Hormontherapie des Prostatakarzinoms im Alter

MEDIZIN
ÜBERSICHTSARBEIT
Hormontherapie des
Prostatakarzinoms im Alter
Jesco Pfitzenmaier, Jens E. Altwein
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Das Prostatakarzinom (PCa) ist der häufigste
Tumor bei Männern in Deutschland. Ziel dieser Übersichtsarbeit
ist es, die Indikation für eine Hormontherapie bei
über 70-Jährigen zu stellen.
Methoden: Übersicht, basierend auf einer selektiven Literatursuche
bis 2008 in Medline und der Cochrane-Datenbank
sowie auf Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Urologie
2008 (EAU) und der Amerikanischen Krebsgesellschaft
2007 (ASCO). Die Suchbegriffe waren „prostate cancer“,
„androgen suppression and deprivation“, „hormone
therapy“, „LHRH analogs“, „antiandrogens“, „active surveillance“,
„watchful waiting“.
Ergebnisse: Beim lokal begrenzten gut bis mäßig differenzierten
PCa und gutem Allgemeinzustand ist eine Hormontherapie
nicht indiziert; demgegenüber ist sie zweckmäßig
bei lokal fortgeschrittenem PCa mit ungünstigem
Gleason-Score. Bei lokal begrenztem PCa und schlechtem
Allgemeinzustand wartet man bis zum Auftreten von Symptomen
mit der Hormontherapie. Liegt ein PSA-Anstieg von
> 1,5 ng/mL nach kurativer Behandlung vor, ist die Hormontherapie
die leitliniengestützte Therapieform. Symptomatische
Metastasen erfordern eine sofortige Hormontherapie.
Eine attraktive Option ist die intermittierende Androgendeprivation.
Schlussfolgerungen: Bei über 70-Jährigen ist ein kurativer
Therapieansatz nur bei einer Lebenserwartung von mehr
als zehn Jahren sinnvoll. Die Hormontherapie dominiert
dagegen bei undifferenziertem lokal fortgeschrittenem
PCa, PSA-Rezidiv und symptomatischen Metastasen.
Dtsch Arztebl Int 2009; 106(14): 242–7
DOI: 10.3238/arztebl.2009.0242
Schlüsselwörter: Prostatakarzinom, Geriatrie, Hormontherapie,
PSA-Test, Überwachung
Urologische Universitätsklinik Heidelberg: PD Dr. med. Pfitzenmaier
Urologische Abteilung, Chirurgische Klinik München-Bogenhausen:
Prof. Dr. med. Altwein
242 Deutsches Ärzteblatt⏐Jg. 106⏐Heft 14⏐3. April 2009
D as
Prostatakarzinom (PCa) wird heutzutage bei
91 Prozent der Patienten in einem lokalen Stadium
diagnostiziert. In diesem Stadium ist eine kurative
Behandlung dann indiziert, wenn man mit einer Lebenserwartung
von mehr als zehn Jahren rechnet. In
einer populationsbasierten Studie mit 6 183 Männern
hatten 40 Prozent der über 70-Jährigen, die für eine radikale
Prostatektomie ausgewählt wurden, keine adäquate
Lebenserwartung. Von den Patienten, die stattdessen
einer lokalen Strahlentherapie zugeführt wurden,
starben sogar 70 Prozent innerhalb von zehn Jahren
(1).
In dieser Altersgruppe ist die Hormontherapie eine
Option. Diese Behandlungsmodalität nutzt die Androgenabhängigkeit
des Prostatakarzinoms. Androgene
stimulieren das Wachstum, die Funktion und die Proliferation
der Prostatazellen. Testosteron ist essenziell
für die Vermehrung der Prostatakarzinomzellen. Die
Hoden sind die Quelle dieses Androgens; fünf bis zehn
Prozent (Androstendion, Dehydroepiandrosteron und
dessen Sulfat) entstammen der Nebenniere. Die
Testosteronsekretion wird hypothalamisch-hypophysär
reguliert: Das Luteinisierungshormon-Releasing-
Hormon (LHRH) stimuliert via LH die Freisetzung
von Testosteron, das in der Prostatazelle durch die 5-α-
Reduktase zum zehnfach wirksameren 5-α-Dihydrotestosteron
reduziert an den Androgenrezeptor andockt.
Wird den Prostatazellen die androgene Stimulation
entzogen, dann resultiert der programmierte Zelltod.
Das ist das Prinzip der androgenentziehenden
Hormontherapie des PCa beispielsweise durch die bilaterale
Orchiektomie.
Anstelle dieses klassischen Prinzips setzt man heute
LHRH-Analoga, Antiandrogene und 5-α-Reduktase-
Inhibitoren ein. Bei über 70-jährigen Patienten stehen
wegen der eingeschränkten Lebenserwartung zwei Behandlungsverfahren
im Vordergrund:
❃ die verzögerte Hormontherapie
❃ die sofortige Hormontherapie.
Im Folgenden werden die Grundlagen für die jeweilige
Indikation dargestellt. Die Übersicht stützt sich
auf eine Literatursuche bis zum Jahr 2008 in PubMed
(der Datenbank von Medline) und in der Cochrane-Datenbank
sowie auf den Leitlinien der Europäischen Gesellschaft
für Urologie 2008 (EAU), der Amerikanischen
Gesellschaft für Onkologie 2007 (ASCO) und
der Amerikanischen Gesellschaft für Urologie 2007
(AUA).

Epidemiologische Daten aus Deutschland
In Deutschland erkranken jährlich mehr als 58 000
Männer an einem PCa (2). Dies entspricht 25,4 Prozent
der Tumorerkrankungen bei Männern. Das PCa ist damit
die häufigste Form einer Krebserkrankung beim
Mann. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 69 Jahren.
Die jährliche Neuerkrankungsrate beträgt bei den
70- bis 74-Jährigen etwa 720/100 000 und gipfelt mit etwa
750/100 000 bei den 75- bis 79-Jährigen. Die relative
5-Jahres-Überlebensrate eines PCa-Patienten beträgt
mittlerweile 87 Prozent (2). Vor diesem epidemiologischen
Hintergrund ist die Wahl der Erstbehandlung
wichtig.
Hormontherapie oder „watchful waiting“
bei über 70-Jährigen
Für eine verzögerte Hormontherapie des PCa-Kranken
hat sich der Begriff „watchful waiting“ eingebürgert.
Erst bei Tumorsymptomen wie Knochenschmerzen
oder Harnstauungsnieren wird palliativ hormonell behandelt.
Davon ist das Prinzip der aktiven Überwachung
zu unterscheiden: Voraussetzung hier ist ein indolentes
PCa (PSA < 15 ng/mL, Gleason-Score ✜ 6 und Stadium
T1c–2a) und eine Lebenserwartung > 15 Jahre (3). Der
Gleason-Score ist nach der europäischen Leitlinie von
2008 das gebräuchlichste Grading System beim PCa:
Im Biopsiezylinder werden auf einer Skala von 1 bis 5
(1 = quasi normal, 5 = entdifferenziert) die zwei häufigsten
Krebsmuster addiert; entsprechend reicht der Score
von 2 bis 10.
Der Gleason-Score war die Kenngröße der unkontrollierten
Conneticut-Beobachtungsstudie zum lokalen
PCa, nach der nur sieben Prozent der Patienten mit einem
Gleason-Score 2 bis 4 tumorspezifisch sterben. Allerings
sterben 45 Prozent bei einem Score von 7 und 66
Prozent von 8 bis 10. Das Alter beeinflusste die Tumortodesrate
nicht; aber fast die Hälfte der Patienten musste
wegen einer Progression hormonell behandelt werden.
Das Ausmaß der Komorbidität, die mit dem Charlson-
Komorbiditätsindex bestimmt wurde (Tabelle 1), erhöhte
die Gesamt-, jedoch nicht die tumorspezifische Letalität
(Evidenzlevel IIa) (Tabellen 1 und 2) (4, 5).
Der Gleason-Score war auch der entscheidende tumorasssoziierte
Faktor bei einer primären Hormontherapie
in einer prospektiven, nicht kontrollierten Studie
mit 227 Patienten (mittleres Alter 72,8 Jahre), von denen
80 Prozent acht Jahre tumorspezifisch überlebten.
Patienten mit einem Gleason-Score = 8 lebten signifikant
kürzer. Der entscheidende patientenassoziierte
Faktor für das Gesamtüberleben war die Komorbidität
des Kranken (Tabelle 1). Patienten mit einem Charlson-
Score 0 bis 1 versus einem Score von 2 überlebten doppelt
so lange (Evidenzlevel IIb) (6).
Eine weitere wichtige Kenngröße ist das Tumorstadium.
Wird bei einem lokal fortgeschrittenen oder asymptomatisch
metastasierten PCa die Hormontherapie erst
nach Auftreten von Tumorsymptomen eingeleitet, sind
tumorbedingte Komplikationen (Tabelle 3), karzinomspezifische
Letalität und Gesamtletalität signifikant
höher. Dies zeigte die Phase-III-Studie des Medical Re-
TABELLE 1
Gewichtung der 19 zum Charlson-Score beitragenden
Krankheitszustände (5)
Gewichtung Komorbidität
TABELLE 2
search Council: karzinomspezifisch starben 203 bei sofortiger
versus 257 bei verzögerter Hormontherapie
(Evidenzlevel Ib) (7). Bei einem Patienten mit fortgeschrittenem
und asymptomatischem PCa, sollte deshalb
eine Hormontherapie eingeleitet werden.
Eignung von über 70-Jährigen
für eine Hormontherapie
Die Indikation zur Hormontherapie steigt zwar mit dem
Alter, aber gänzlich unstrittig ist die Indikation zur Hormontherapie
nur bei Patienten mit symptomatischen
Metastasen (4). Jedoch können auch irritative sowie obstruktive
Miktionsprobleme mit einer Hormontherapie
behandelt werden (8).
Entscheidender als das kalendarische ist das biologische
Alter respektive die Lebenserwartung. Bei Patienten
mit lokalem PCa unterschied sich die tumorspezifische
Überlebensrate zwischen 60 und 80 Jahren nicht,
wenn die Patienten erst bei PCa-Progression hormonell
behandelt wurden. In dieser Altersgruppe war es der
Gleason-Score – somit ein tumorassoziierter Faktor –,
der das metastasenfreie 10-Jahres-Überleben verkürzte:
hoch differenziertes PCa 81 Prozent versus niedrig differenziertes
PCa 26 Prozent (9).
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1 Myokardinfarkt, kongestive Herzinsuffizienz, periphere Gefäßerkrankung,
cerebrovaskuläre Gefäßerkrankung, Demenz, COPD,
Bindegewebserkrankung, Ulcus, leichte Hepatopathie,
Diabetes mellitus Typ II
2 Hemiplegie, mäßig schwere Niereninsuffizienz, schwerer Diabetes,
jeder Tumor, Leukämie, Lymphom
3 mäßig schwere Hepatopathie
6 metastasierender Tumor, Aids
Evidenzlevel
Gebräuchlich ist die Einteilung: 0,1 oder 2+;
Der Charlson-Score entspricht dabei der Summe der Einzelerkrankungen
(zum Beispiel Bindegewebserkrankung und leichte Hepatopathie: Charlson-Score 2);
COPD, chronisch obstruktive Lungenerkrankung
Evidenzlevel Typ der Evidenz
Ia Metaanalyse von randomisierten Studien
Ib mindestens eine randomisierte Studie
IIa eine gut geplante kontrollierte Studie ohne Randomisierung
IIb mindestens eine gut geplante quasi experimentelle Studie
III gut geplante nicht experimentelle Studie
IV Expertenmeinung
Evidenzlevel: US-Department of Health and Human Services 1972
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TABELLE 3
Gesamtzahl der Komplikationen in der Phase-III-Studie des Medical
Research Council (7)
sofortige verzögerte
Hormontherapie Hormontherapie
(N = 469) (N = 465)
pathologische Fraktur 11 21
Rückenmarkskompression* 9 23
Ureterobstruktion* 33 55
extraskeletale Metastasen* 37 55
TABELLE 4
* signifikant
10-Jahres-Überlebensrate für > 70-jährige Männer mit einem lokal
begrenzten Prostatakarzinom (T 1,2) unter konservativer (in der Regel Androgendeprivation)
Behandlung (Exzerpt aus [11])
PSA Charlson-Score 0–1 Charlson-Score ✞ 2
ng/mL Gleason- Gleason- Gleason- Gleason-
Score 7 Score 8–10 Score 7 Score 8–10
0–9,9 59 % (50–68) 51 % (40–64) 24 % (15–38) 16 % (8–32)
10–19,9 41 % (31–54) 32 % (22–48) 9 % (4–21) 5 % (1–16)
✞ 20 35 % (26–47) 26 % (17–40) 6 % (2–15) 3 % (1–10)
in Klammern: Konfidenzintervall
In den genannten Fallstudien, die das Überleben abschätzen,
war stets das kalendarische Alter gelistet. Allerdings
ist zu vermuten, dass sich der behandelnde Arzt
bei seiner Therapiewahl auch von der Komorbidität seiner
Patienten leiten ließ. In einer holländischen, bevölkerungsbezogenen
Studie mit PCa-Patienten hatten lediglich
acht Prozent der unter 60-Jährigen zwei oder mehr
Komorbiditäten versus 27 Prozent der 80-Jährigen (10).
Beim 70- bis 74-jährigen Patienten mit hoher
Lebenserwartung, steigt die karzinomspezifische Letalität
mit zunehmendem Gleason-Score an (11). Das
heißt, auch bei über 70-jährigen Patienten überwiegt bei
entsprechender Lebenserwartung der tumorassoziierte
Faktor (Gleason-Score) den patientenassoziierten Faktor
(Komorbidität/Charlson-Score). Kombiniert man
tumorassoziierte und patientenassoziierte (Charlson-
Score) Faktoren vor Einleitung der Hormontherapie,
eignen sich die aktuellen Überlebenstabellen von Tewari
et al. (11), um den Wert einer hormonellen Behandlung
abzuschätzen (Evidenzlevel III) (Tabelle 4).
Beginn der Hormontherapie –
sofort oder verzögert
Androgenentzug
In der ASCO-Leitlinie werden die sechs randomisierten
Studien, die der Frage nach dem Beginn des Androgenentzugs
(LHRH-Analoga, Orchiektomie) nachgingen,
metaanalysiert. Die tumorspezifische Letalität
nahm zwar um 17 Prozent ab, aber das Gesamtüberle-
ben dieser Prostatakarzinom-Patienten wurde hierdurch
nicht beeinflusst (Evidenzlevel Ia) (12). Allerdings
waren die Patienten nach 7,8 Jahren länger
schmerzfrei (66,5 gegenüber 57,8 Prozent) und hatten
seltener Harnstauungsnieren (4,7 gegenüber 11,4 Prozent)
oder pathologische Frakturen (0,6 gegenüber 3,7
Prozent) unter sofortigem Androgenentzug. Dabei
kommt zum Tragen, dass etwa ein Viertel der Patienten
starben, bevor eine Hormontherapie begonnen werden
musste (Evidenzlevel Ib) (13).
Wenn die Patienten primär kurativ mittels Prostatektomie
behandelt wurden und es zu einem PSA-Rezidiv
kam, steht ein Androgenentzug oder eine Androgenblockade,
zum Beispiel mit Bicalutamid (150 mg/d),
im Einklang mit der EAU-Leitlinie 2008. Eine lokale
Bestrahlung wird nachrangig und nur bei einem PSA-
Wert < 1,5 ng/mL empfohlen. Bei einem PSA-Rezidiv
nach Radiotherapie des Prostatakarzinoms ist ein
Androgenentzug lediglich bei Patienten mit Verdacht
auf eine systemische Progression in Betracht zu ziehen
(EAU-Leitlinie 2008). Bei gesicherten Fernmetastasen
ist der Androgenentzug notwendig.
Antiandrogene Monotherapie
Auch beim über 70-jährigen Patienten kann anstatt der
Injektion eines LHRH-Analogons eine Monotherapie
mit einem Antiandrogen im Stadium T3,4 jedes N oder
T1–4 bei N+ sinnvoll sein (14). Ein Argument gegen
einen sofortigen Androgenentzug beim über 70-jährigen,
multimorbiden Patienten sind dessen Nebenwirkungen.
Im Vergleich zum sofortigen Androgenentzug
ist die antiandrogene Hormontherapie nebenwirkungsärmer
und ein sekundärer Androgenentzug immer noch
wirksam (Tabelle 5).
Die Wirksamkeit des Antiandrogens Bicalutamid im
Vergleich zum „watchful waiting“ wurde in der SP-
CG6-Studie untersucht: Patienten mit einem lokal begrenzten
(T 1,2 N 0-x M 0 ) oder lokal fortgeschrittenen
PCa (T 3,4 N 0-+ M 0 ) erhielten in dieser Phase-III-Studie
150 mg Bicalutamid oder ein Placebo. Nach einer medianen
Nachbeobachtungszeit von 7,1 Jahren senkte
Bicalutamid das Progressionsrisiko relativ um 53 Prozent
bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem PCa
(Progressionsfreiheit 8,8 versus 7,1 Jahre). Das Letalitätsrisiko
fiel um 35 Prozent (105/255 [41,2 Prozent]
mit Bicalutamid versus 131/250 [52,4 Prozent] ohne
Bicalutamid) (Evidenzlevel Ib) (14). Nebenwirkungen
waren Brustschmerzen (63 Prozent), Gynäkomastie
(58 Prozent), seltener Impotenz.
Kontinuierliche oder
intermittierende Hormontherapie
Die Nachteile eines kontinuierlichen Androgenentzugs
sind die Nebenwirkungen und die Kosten. Beim über
70-jährigen Patienten mit einem asymptomatischen
PCa sind die Nebenwirkungen in hohem Maße belastend
(Tabelle 5). Aus den zahlreichen Phase-II-Studien
(15–17) ist bekannt, dass mit zunehmender Behandlungsdauer
beim intermittierenden Androgenentzug
die Behandlungspausen immer kürzer werden.
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Der PSA-Nadir nach eingeleitetem Androgenentzug
ist prognostisch bedeutsam für die Progression und die
Überlebenszeit. Günstig ist ein PSA-Nadir von < 0,2
ng/mL (18). Die Zwischenauswertung der Phase-III-
Studie der Südosteuropäischen Gesellschaft für Urologie
von Calais Da Silva et al. auf der ASCO 2006 (Abstract
4513), zeigte zwischen einer kontinuierlichen
und intermittierenden Hormontherapie keinen Unterschied
hinsichtlich der Progression. Die Lebensqualität
war besser unter intermittierender Behandlung,
beispielsweise waren Hitzewallungen wesentlich seltener.
Die einzige abgeschlossene randomisierte Phase-III-Studie
bei Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen
oder metastasierten Prostatakarzinom unter
Goserelin und Bicalutamid ergab eine längere progressionsfreie
Zeit unter intermittierender Therapie gegenüber
der kontinuierlichen Therapie. Die Ergebnisse
wurden von Miller et al. auf der ASCO 2007 (Abstract
5015) präsentiert. Die Nebenwirkungen waren in beiden
Armen gleich.
Patienten unter intermittierender Androgendeprivation
sollten stets so lange behandelt werden, bis PSA
und Testosteron maximal abgefallen sind; in der Regel
mindestens sieben Monate. Die Therapiepausen werden
von Zyklus zu Zyklus kürzer: zehn Monate im ersten
Zyklus versus drei Monate im achten Zyklus (19).
Art und Nebenwirkungen der
Hormontherapie
Wenn nach der Beratung mit dem über 70-jährigen
Patienten die Einleitung einer Hormontherapie indiziert
ist, dann ist die Gabe eines LHRH-Analogons
Standard. Die simultane Gabe der nichtsteroidalen
Antiandrogene Bicalutamid oder Flutamid (= maximale
Androgenblockade, MAB) senkt nach einer Metaanalyse
von 27 prospektiven Phase-III-Studien die
Gesamtletalität um etwa 2,9 Prozent (72,4 mit MAB
versus 75,3 Prozent ohne MAB bei 6 500 Patienten)
(Evidenzlevel Ia) (12, 20). Daher müssen mit dem Patienten
die nachstehenden Nebenwirkungen ausführlich
diskutiert werden, bevor eine MAB eingeleitet
wird.
Vasomotorische Symptome
Über vasomotorische Symptome (Hitzewallungen)
klagen circa 80 Prozent der über 70-jährigen Männer
nach einem Androgenentzug durch LHRH-Analoga
oder Kastration. Dies ist nach acht Jahren noch bei circa
40 Prozent der Fall. Die symptomatische Therapie
kann mit Clonidin, Zyproteronazetat oder Medroxyproteronazetat
erfolgen (21).
Depressive Verstimmung
Eine depressive Verstimmung ist mit etwa sechs Prozent
eine der regelmäßigen Nebenwirkungen unter einer
Hormontherapie (22). Erschwerend wirkt sich die
Tumordiagnose in Verbindung mit den Nebenwirkungen
unter Androgenentzug aus. Nach Unterbrechen der
Hormontherapie klingt die Depression auch ohne Antidepressiva
ab (23).
TABELLE 5
Nebenwirkungen der Hormontherapie beim PCa
Kastration Antiandrogene
(Orchiektomie, Monotherapie
LHRH-Analoga)
Hitzewallungen +++ (+)
kardiovaskulär* + bis ++
Insulinresistenz* +
Adipositas ++ +
Depression +
Libidoverlust +++ (+)
kognitive Einbußen ++ (+)
Muskelschwäche ++
Osteoporose +++
Gynäkomastie + +++
Brustschmerzen + +++
Kognitive Toxizität
Die kognitive Toxizität einer gonadalen Androgendeprivation
wurde bisher unterschätzt. Ein eingeschränktes
Wahrnehmungs- und Denkvermögen ist bei Männern
über 65 Jahre mit fallenden Testosteronspiegeln ohnehin
problematisch (24). Bei etwa jedem zweiten
PCa-Patienten ist wegen Androgenentzug die kognitive
Funktion eingeschränkt. Dieser Effekt wird durch einen
zusätzlichen/weiteren medikamentös iniziierten Androgenentzug
noch verstärkt (Evidenzlevel Ib) (25). Östrogene
können den kognitiven Defekt bessern, wie in einer
Fall-Kontroll-Studie an 18 Patienten unter Hormontherapie
versus 17 Gesunden gezeigt wurde (e1).
Rückgang der Muskelstärke
Unter Androgendeprivation geht beim Mann die Muskelstärke
um 12 bis 66 Prozent zurück. Außerdem
schrumpft die Muskelmasse bis zum 70. Lebensjahr
um 20 bis 30 Prozent (e2). Da eine Androgendeprivation
die Proteinsynthese sowie die fettfreie Körpermasse
reduziert, ist Adipositas die Folge. Daher sollte
der ältere Patient durch ein gezieltes Krafttraining
dem muskulären Abbau entgegensteuern (Evidenzlevel
IV).
Osteoporose
Generell wird die Knochendichte im Alter geringer.
Die Gabe eines LHRH-Analogons erhöht das Risiko
für einen Knochenbruch im Laufe von fünf Jahren von
12,6 (ohne LHRH-Analoga) auf 19,4 Prozent (e3).
Vergleichende Messungen der Knochendichte unter
dem LHRH-Analogon Leuprorelin und dem Antiandrogen
Bicalutamid zeigten: Unter Leuprorelin nahm
die Knochendichte um 2,5 Prozent ab, wohingegen sie
MEDIZIN
+, schwach; ++, mittel; +++, stark; * nur LHRH-Analoga;
LHRH, Analoga des Neurohormons Gonadotropin-Releasing-Hormon;
Therapieabbruch bei Kastration/Androgenentzug bei 10 % der Fälle,
bei antiandrogener Monotherapie bei 21 % der Fälle (12)
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mit Bicalutamid (150 mg) um 2,5 Prozent zunahm
(e4). Ebenso waren Antriebslosigkeit, der Verlust der
Libido und die Hitzewallungen in der Bicalutamidgruppe
geringer ausgeprägt. Krafttraining und Bisphosphonate
nach Androgenentzug steigern die Knochenmasse
im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant.
Gynäkomastie
Eine Gynäkomastie entwickelt sich nach Androgenentzug
in bis zu 25 Prozent der Fälle, nach Bicalutamid
oder Flutamid bei jedem zweiten Patienten; Brustschmerzen
entstehen in gleicher Häufigkeit. Eine Therapieunterbrechung
wird aber nur selten gewünscht.
Eine Prophylaxe gelingt durch Bestrahlung der Brustdrüsen
vor Therapiebeginn mit (12–15 Gy) oder Tamoxifen
(20 mg), das ebenfalls therapeutisch eingesetzt
werden kann (Evidenzlevel III) (Tabelle 5) (e5).
Kardiovaskuläre Probleme
Kardiovaskuläre Komplikationen sind bekannt aus der
früher praktizierten Östrogentherapie des fortgeschrittenen
PCa, wurden aber nicht mit der Injektion von
LHRH-Agonisten assoziiert. Eine aktuelle Studie an
73 000 Männern mit lokoregionärem PCa ergab ein erhöhtes
Risiko einer koronaren Herzerkrankung (Hazard
Ratio [HR]: 1,16), eines Herzinfarktes (HR: 1,14)
und eines plötzlichen Herztodes (HR: 1,16). Daraus
leiteten die Autoren ab, dass eine lang dauernde Behandlung
mit LHRH-Analoga das PCa-unabhängige
Sterberisiko stärker erhöht als eine kurzzeitige Gabe.
Diabetiker mit einem PCa haben ein 1,44-fach erhöhtes
Risiko einen Insulin-resistenten Diabetes zu entwickeln.
Die chirurgische Kastration geht zwar auch
mit einem höheren Risiko für einen Diabetes mellitus
einher, ist aber im Gegensatz zu den LHRH-Analoga
kardiovaskulär neutral (Evidenzlevel III) (e6).
Schlussfolgerung
Beim über 70-jährigen Patienten ist eine lokale Therapie
mit kurativer Zielsetzung nur dann sinnvoll, wenn
die Lebenserwartung zehn Jahre übersteigt. Darüber
hinaus bestimmt das Verhältnis von tumorassoziierten
zu patientenassoziierten Faktoren und den zu erwartenden
Nebenwirkungen die Indikation für einen Androgenentzug
oder eine antiandrogene Hormontherapie:
Beim lokal begrenzten PCa, günstigem Gleason-Score
✜ 6, einem PSA < 15 ng/mL und gutem Allgemeinzustand
ist eine primäre Hormontherapie nicht indiziert;
alternativ kann eine Radiotherapie bei hoher Lebenserwartung
(> 10 Jahre) und starkem Therapiewunsch des
Patienten gewählt werden. Beim lokal fortgeschrittenen
(T3,4) PCa mit ungünstigem Gleason-Score (7 aus
4+3 statt 3+4 und ✞ 8) ist die Hormontherapie zweckmäßig,
um die Entwicklung von Tumorsymptomen
hinauszuzögern. Bei schlechtem Allgemeinzustand
und lokoregionärem PCa ist eine langfristige Beobachtung
(„watchful waiting“) sinnvoll. Eine hormonelle
Behandlung sollte nur bei einsetzenden Symptomen in
Betracht gezogen werden.
Bei asymptomatischen Metastasen senkt die sofortige
Hormontherapie die Progressionsrate im Vergleich
zu einem Behandlungsbeginn bei Symptomen. Bei
symptomatischen Metastasen ist die Hormontherapie
indiziert. Das PSA-Rezidiv nach radikaler Prostatektomie
sollte primär mittels Hormontherapie behandelt
werden; eine Strahlentherapie ist bei einem Lokalrezidiv
und PSA < 1,5 ng/mL sinnvoll. Bei PSA-Rezidiv
nach primärer Radiotherapie ist die Hormontherapie
eine Option beim systemischen Rückfall.
Klinische Kernaussagen
❃ Bei Prostatakarzinom-Patienten > 70 Jahre mit PSA
< 15, Gleason-Score ✜ 6 und gutem Allgemeinzustand
ist eine primäre Hormontherapie nicht indiziert.
❃ Bei lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom mit ungünstigem
Gleason-Score ist eine Hormontherapie
zweckmäßig.
❃ Bei lokal begrenztem Prostatakarzinom und schlechtem
Allgemeinzustand ist eine Beobachtung bis zur Progression
sinnvoll.
❃ Bei symptomatischen Knochenmetastasen ist eine Hormontherapie
indiziert.
❃ Bei einem PSA-Rezidiv > 1,5 ng/mL nach kurativer Therapie
ist die Hormontherapie die leitliniengestützte Option.
Interessenkonflikt
PD Dr. Pfitzenmaier erhielt als Mitglied des Advisory Board Südwest Prostatakarzinom
finanzielle Unterstützung von der Firma Astra Zeneca. Prof. Altwein
wurde von den Pharmafirmen Astellas, Astra Zeneca, Bayer, GSK, Ipsen, MSD
(USA), Novartis, Pfizer, Sanofi-Aventis und Takeda für Forschungsarbeiten und
Vorträge finanziell unterstützt.
Manuskriptdaten
eingereicht: 25. 2. 2008, revidierte Fassung angenommen: 20. 11. 2008
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Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Jens E. Altwein
Urologische Abteilung
Chirurgische Klinik München Bogenhausen GmbH
Denninger Strasse 44
81679 München
E-Mail: Altwein.Muenchen@t-online.de
SUMMARY
Hormonal Therapy in the Elderly Prostate Cancer Patient
Background: Prostatic cancer (PCa) is the most common cancer in men
in Germany. The goal of this review is to define the indication for hormonal
treatment in patients over age 70.
Methods: A selective search of the literature up to 2008 for the terms
„prostate cancer“, „androgen suppression and deprivation“, „hormone
therapy“, „LHRH analogs“, „antiandrogens“, „active surveillance“, and
„watchful waiting“ was performed in the Medline and Cochrane databases.
The guidelines of the American Society of Clinical Oncology (ASCO,
2007) and the European Society of Urology (EAU, 2008) were also taken
into account.
Results: Hormonal therapy is not indicated for patients with organconfined,
well-differentiated or moderately differentiated tumors who
are otherwise in good health. It is beneficial in the treatment of locally
advanced cancer with an unfavorable Gleason score. For patients with
organ-confined cancers who are in poor general condition, hormonal
therapy is deferred until symptoms arise. The guidelines recommend
hormonal therapy in case of PSA elevations greater than 1.5 ng/mL after
attempted curative treatment. Symptomatic metastases require immediate
hormonal therapy. Intermittent androgen deprivation is an attractive
alternative.
Conclusions: In patients over age 70, an attempt at curative treatment is
only reasonable if the life expectancy exceeds 10 years. Hormonal
therapy is the treatment of choice for patients with undifferentiated,
locally advanced prostate cancer, recurrences as defined by PSA elevation,
and symptomatic metastases.
Dtsch Arztebl 2009 Int; 106(14): 242–7
DOI: 10.3238/arztebl.2009.0242
Key words: prostate cancer, geriatric medicine, hormonal therapy,
PSA testing, surveillance
@
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit1409
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
MEDIZIN
Deutsches Ärzteblatt⏐Jg. 106⏐Heft 14⏐3. April 2009 247

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