Primäre ZNS-Lymphome

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Primäre ZNS-Lymphome

Agnieszka Korfel

Eckhard Thiel

Die Inzidenz primärer ZNS-Lymphome steigt, bedingt nicht

nur durch die Assoziation mit der HIV-Infektion, sondern

auch bei anscheinend immunkompetenten Patienten. Die

schlechte Prognose der Erkrankung (mediane Überlebenszeit

von wenigen Monaten) konnte mit Hilfe der Strahlentherapie

signifikant verbessert werden (mediane Überlebenszeit

von 15 bis 18 Monaten). Durch den kombinierten Einsatz

von Chemotherapie und Strahlentherapie wurden erstmalig

mediane Überlebenszeiten von über 30 Monaten und Fünf-

Jahres-Überlebensraten von über 30 Prozent erreicht. Zwar

konnte das optimale Chemotherapieprotokoll bisher noch

Therapy of Primary CNS Lymphomas

The incidence of the primary CNS lymphoma is increasing,

not only due to its association with the HIV infection, but

also in apparently immunocompetent patients. The poor prognosis

of the disease (median survival time of a few months)

can be significantly improved by ratiotherapy (median survival

of 15 to 18 months). Using the combined treatment

with chemotherapy and radiotherapy median survival of

more than 30 months and a five-year survival rate of more

M E D I Z I N

ZUR FORTBILDUNG

Primäre

ZNS-Lymphome

Pathogenese, Klinik, Therapie

ZUSAMMENFASSUNG

nicht etabliert werden; von entscheidender

Bedeutung ist jedoch die Verwendung

hirngängiger Zytostatika, wie am Beispiel von

höher dosiertem Methotrexat belegt ist. Wegen des Risikos einer

Leukenzephalopathie nach kombinierter Behandlung,

insbesondere bei älteren Patienten, ist die Frage nach dem

Stellenwert der Chemotherapie allein in der Behandlung der

primären ZNS-Lymphome von zunehmendem Interesse.

Schlüsselwörter: Primäre ZNS-Lymphome, Strahlentherapie,

Chemotherapie, Liquorgängigkeit der Zytostatika,

Leukenzephalopathie

SUMMARY

than 30 per cent can be achieved. A prerequisite

to improve the chemotherapy is the use of compounds

which can penetrate the blood brain barrier. This

approach was demonstrated to be successful by high-dose

methotrexate. Since the combined treatment increases the

risk for leukencephalopathy, particularly in the elderly, chemotherapy

alone is gaining more interest.

Key words: Primary CNS lymphoma, radiotherapy, chemotherapy,

blood-brain barrier penetration, leukencephalopathy

Das primäre ZNS-Lymphom

(PZNSL) war bis vor kurzem

mit einer Häufigkeit von

1 bis 2 Prozent aller Non-Hodgkin-

Lymphome und 2 Prozent aller Hirntumoren

(24, 37, 42) eine seltene Erkrankung.

Die Häufigkeit nahm mit Ausbruch

der AIDS-Epidemie in den

80ern drastisch zu, bedingt durch die

steigende Anzahl immunsupprimierter

Patienten (57). Eine Inzidenzzunahme

konnte allerdings aus bisher

unerklärlichen Gründen auch bei Immunkompetenten

beobachtet werden

(15).

Sollte die Inzidenz der primären

ZNS-Lymphome die zuletzt erreichte

Steigerungsrate beibehalten, wird

die Erkrankung bis zum Jahr 2000 die

häufigste primäre maligne Erkrankung

des zentralen Nervensystems

sein.

Das zentrale Nervensystem kann

auch sekundär durch ein systemisches

Tabelle 1

ZNS-Lymphome – klinische Symptomatik

bei Diagnosestellung (nach Hochberg)

Symptom Anteil (in %)

Persönlichkeitsveränderungen

24

zerebelläre Symptome 21

Kopfschmerzen 15

Krampfanfälle 13

motorische Dysfunktion 11

Visusveränderungen 8

Non-Hodgkin-Lymphom befallen

werden. Die Häufigkeit sekundärer

ZNS-Lymphome beträgt 5 bis 29 Prozent

systemischer Non-Hodgkin-

Lymphome und ist üblicherweise mit

einer fortgeschrittenen und disseminierten

Erkrankung assoziiert (7).

Medizinische Klinik III (Direktor: Prof. Dr.

med. Eckhard Thiel), Klinikum Benjamin

Franklin, Freie Universität Berlin

Pathophysiologie

Die Pathogenese der PZNSL verbleibt

Gegenstand von Spekulationen.

Erste Untersuchungen der histogenetischen

Abstammung der PZNSL

erbrachten den Nachweis von Mutationen

des Protoonkogens BCL-6, eines

Markers der Lymphozytenpassage

durch das Follikelzentrum sowie der

Expression des BCL-6-Proteins bei einem

erheblichen Anteil der nicht mit

AIDS assoziierten und der mit AIDS

assoziierten PZNSL. In Kombination

mit der 100prozentigen Expression

des MSH2-Proteins, eines DNA-reparierenden

Enzyms, deuten diese Daten

auf eine Follikelzentrum-Differenzierung

der meisten nicht mit AIDS

assoziierten PZNSL und einer erheblichen

Fraktion der mit AIDS assoziierten

PZNSL hin (20).

Die am weitesten verbreitete

Hypothese zur Entstehung der

PZNSL basiert auf der Annahme,

daß das ZNS eine Art immunologisches

„Sanktuarium“ darstellt, in

dem neoplastisch entartete Lympho-

Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 6, 12. Februar 1999 (45)

A-353


M E D I Z I N

ZUR FORTBILDUNG

zyten, die systemisch durch ein intaktes

Immunsystem eradiziert werden

könnten, geschützt werden. Im Einklang

damit steht die Beobachtung,

daß selbst im fortgeschrittenen Stadium

der Erkrankung keine systemische

Beteiligung der PZNSL beobachtet

wird (45).

Die Rolle des Immunsystems in

der Pathogenese der PZNSL wird

durch die Assoziation mit angeborener

und erworbener Immunsuppression

unterstrichen. Ähnlich anderen

Lymphomen bei immunsupprimierten

Patienten weisen ZNS-Lymphome

in dieser Patientengruppe einige

Charakteristika auf, die sie von ZNS-

Lymphomen der Immunkompetenten

unterscheiden. Typisch sind die Oligooder

Polyklonalität der Lymphomzellen

und die Korrelation mit dem Ausmaß

der Immunsuppression (16). Den

wichtigsten Unterschied stellt der

Nachweis von Ebstein-Barr-Virus-

(EBV-)DNA in nahezu 100 Prozent

der PZNSL-Zellen Immunsupprimierter

dar (2, 26, 27). Wie beim endemischen

Burkitt-Lymphom könnte

das Virus B-Lymphozyten infizieren

und dadurch ihre, zunächst polyklonale

Proliferation induzieren, die bei

Immunkompetenten durch Regulationsmechanismen

eines intakten Immunsystems

limitiert wird. Bei defektem

Immunsystem dagegen ist die

EBV-induzierte B-Lymphozyten-Proliferation

nicht ausreichend kontrolliert,

was zur Entstehung polyklonaler

Tumoren führt. Alternativ könnte es

bei der B-Zell-Proliferation zu genetischen

Alterationen einiger Klone

kommen, was in einem Wachstumsvorteil

und Entstehung oligo- oder

monoklonaler Tumoren resultiert.

Auch das kürzlich in über der Hälfte

der untersuchten PZNL sowohl bei

HIV-positiven als auch HIV-negativen

Patienten entdeckte humane Herpes-Virus-8

(HHV8) könnte pathogenetisch

beteiligt sein (12).

NHL- und T-Zell-Lymphome werden

nur in Einzelfällen diagnostiziert (30,

41, 45, 58).

Klinische Symptomatik

Das mediane Alter der immunkompetenten

Patienten beträgt 55 bis

57 Jahre (16, 49). Es besteht keine Geschlechtsprädisposition.

Die häufigste

Manifestation entspricht einem diffusen,

infiltrativen Wachstum mit zumeist

supratentorieller Lokalisierung.

Das Intervall zwischen Auftreten klinischer

Symptomatik und Diagnosestellung

beträgt Wochen bis zu wenigen

Monaten (29). Im Vordergrund

stehen Persönlichkeitsveränderungen

und zerebelläre Symptomatik (Tabelle

1). Eine häufig asymptomatische

Meningeosis wird mit einer wohl methodisch

bedingt breit gestreuten

Häufigkeit zwischen 30 und 70 Prozent

beobachtet. Das intraokuläre

Lymphom (mit Lokalisation im Glaskörper

oder Netzhaut) stellt eine Sonderform

des PZNSL dar und kann isoliert

oder in Verbindung mit zerebralem

Lymphom mit einer Häufigkeit

von bis zu 25 Prozent auftreten (13,

Tabelle 2

Klinische Studien bei ZNS-Lymphomen: Chemotherapie mit konsolidierender Strahlentherapie

Autor n CHT- Ansprechen Medianes

Protokoll auf CHT Überleben

(PR + CR) (Monate)

McLaughlin, 1988 10 DHAP - RT 7 2–22

Gabbai, 1989 13 HD MTX - RT 12 9 (max. 54)

Chamberlain, 1989 16 RT/HU - PRCB, 16 41

CCNU, VCR

DeAngelis, 1992 31 HD MTX - RT - 27 42,5

HD AraC

Boiardi, 1993 14 M-BACOD - RT 13 –

Glass, 1994 25 HD MTX - RT 19 33

Blay, 1995 25 COP-COPADEM- 18 2 J. Überleben

CYM-RT 70%

5 J. Überleben

56%

Bessel, 1996 34 CHOD oder CHOD/ 22 CR 3 J. Überleben

BVAM - RT 51%

5 J. Überleben

33%

Thiel, 1997 11 BMPD - RT 8 4–42

Abkürzungen: CHT Chemotherapie; PR partielle Remission; CR komplette Remission;

DHAP: Dexamethason, Hochdosis AraC, Cisplatin; RT Radiotherapie; HD Hochdosis;

MTX Methotrexat; HU Hydroxyurea; PRCB Procarbacin; VCR Vincristin;

M-BACOD: HD Methotrexat, Bleomycin, Adriblastin, Cyclophosphamid, Vincristin,

Dexamethason; COP: Cyclophosphamid, Vincristin, Prednisolon; ADEM: Adriblastin,

HD Methotrexat; CYM: AraC, HD Methotrexat; J Jahre; CHOD: Cyclophosphamid,

Adriblastin, Vincristin, Dexamethason; BVAM: BCNU, Vincristin, HD AraC,

HD Methotrexat; BMPD: BCNU, HD Methotrexat, Procarbacin, Dexamethason.

Histologie

Bei den ZNS-Lymphomen handelt

es sich fast ausschließlich um B-

Zell-Lymphome, von denen am häufigsten

(70 bis 90 Prozent) der diffusgroßzellige

Typ diagnostiziert wird

(28, 37, 42, 45, 58). Niedrig maligne

22, 28). Intramedulläre Raumforderungen

treten mit einer Häufigkeit

von unter 1 Prozent auf (30).

Patienten mit AIDS-assoziiertem

PZNSL sind deutlich jünger (medianes

Alter 31 Jahre) und überwiegend

Männer. Das klinische Bild entspricht

in dieser Gruppe eher einer Enzephalopathie

(16).

A-354

(46) Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 6, 12. Februar 1999


M E D I Z I N

ZUR FORTBILDUNG

Diagnosestellung

Bildgebende Verfahren

Das Vorliegen eines ZNS-Lymphoms

kann bereits durch bildgebende

Verfahren suggeriert werden. ZNS-

Lymphome manifestieren sich angiographisch

als avaskuläre und CT-morphologisch

zumeist als iso- oder hyperdense,

ventrikelnahe, kontrastmittelspeichernde

Läsionen mit, im Gegensatz

zu Gliomen oder Hirnmetastasen,

vergleichsweise wenig Begleitödem.

Die Kernspintomographie ist in der

Darstellung der PZNSL der Computertomographie

überlegen. Der Hirnbefall

ist in der optimalen Bildgebung

bei bis zu 50 Prozent multifokal. Am

häufigsten betroffen sind der Frontalund

der Parietallappen; Corpus callosum,

Hypothalamus, Stammhirn und

Occipitallappen stellen eine seltene

Lokalisation dar (60).

Liquoruntersuchung

Eine Diagnosestellung kann in

einigen Fällen durch zytologische

oder immunzytologische Liquoruntersuchung

vermittelt werden. Eine

Meningealbeteiligung wird bei 30 bis

70 Prozent der PZNSL beschrieben

(1, 17, 23–25, 37, 39), wobei die breiten

Unterschiede in den Häufigkeitsangaben

durch methodische Unsicherheit

in der Beurteilung bei niedriger

Zellzahl, veränderter Zellmorphologie

und mangelnde, insbesondere

immunzytologische Expertise bedingt

sind. Eine attraktive Alternative

zu der konventionellen Immunfluoreszenzuntersuchung

an Zellsuspensionen

bietet die immunzytologische

Untersuchung auf Poly-L-Lysin beschichteten

Objektträgern, die mit

wenig Zellen auskommt und den Vorteil

einer besseren Beurteilbarkeit im

Phasenkontrastmikroskop bietet (34).

Eine Meningealbeteiligung eines

ZNS-Lymphoms kann auch durch den

molekulargenetischen Nachweis der

Monoklonalität der B-Zellen gezeigt

werden (21, 50). Von einigen Autoren

wird eine Erhöhung des β-2-Mikroglobulin-Spiegels

sowie der Nachweis

des löslichen CD27-Antigens im Liquor

als Hinweis für eine Meningealbeteiligung

eines ZNS-Lymphoms beschrieben

(32, 33).

Während bei den meisten immunkompetenten

Patienten eine Diagnosestellung

aus dem Liquor nicht

möglich sein wird, ist bei AIDS-Patienten

mit intrakranieller Raumforderung

der Nachweis von Epstein-Barr-

Virus im Liquor zur Sicherung der

Diagnose eines PZNSL ausreichend.

Hirnbiopsie

Die Methode der Wahl zur Diagnosesicherung

bei immunkompetenten

Patienten stellt die Hirnbiopsie

dar. In vielen Zentren kann heutzutage

die stereotaktische Biopsie mit einer

Trefferquote von 98 Prozent und

einer Komplikationsrate von weniger

Tabelle 3

Liquorgängigkeit gebräuchlicher

Zytostatika*

Zytostatikum

als 2 Prozent durchgeführt werden.

Da Steroide die histologische Beurteilung

unmöglich machen, sollte die

Biopsie vor der Gabe von Steroiden

erfolgen. Eine komplette Resektion

eines ZNS-Lymphoms verlängert das

Überleben nicht und sollte wegen des

Risikos neurologischer Ausfälle nicht

durchgeführt werden.

Steroide

Liquorgängigkeit

Nitroseharnstoffe ++

Cytosinarabinosid ++

Thiotepa ++

Ifosfamid ++

Idarubicin +

Methotrexat +

Cyclophosphamid +

Vinca Alkaloide –

Cisplatin –

Doxorubicin –

Paclitaxel –

++ > 30% des Serumspiegels wird im

Liquor erreicht

+ zytotoxischer Spiegel wird im Liquor

erreicht (1–2% des Serumspiegels)

– Liquorspiegel < 1% des Serumspiegels

* nach 48, 53, 56, 61

Typisch für PZNSL ist die

prompte und häufig komplette Rückbildung

des Tumors und der tumorassoziierten

Symptome auf die Gabe

von Steroiden. Da diese Reaktion

nicht lymphomspezifisch ist (sie kann

auch bei Gliomen oder der progressiven

multifokalen Leukenzephalopathie

beobachtet werden), ist sie nicht

sicher diagnostisch verwertbar und

kann nur in Ausnahmefällen, zum

Beispiel bei positivem Liquorbefund,

bestätigend genutzt werden.

Intraokuläres Lymphom

Bei der Mehrheit der Patienten

mit intraokulärem Befall entwickelt

sich dieser einige Monate vor der Diagnosestellung

eines intrazerebralen

Lymphoms (28). Charakteristisch ist

der Nachweis von Präzipitaten in der

vorderen Augenkammer bei der

Spaltlampenuntersuchung. Eine Bestätigung

erfolgt durch den zytologischen

Nachweis von Lymphomzellen

im Aspirat aus dem Glaskörper. Wegen

der daraus resultierenden therapeutischen

Konsequenzen (Bestrahlung

der Augen) sollte eine Spaltlampenuntersuchung

zum Ausschluß des

intraokulären Befalls bei jedem

PZNSL-Patienten durchgeführt werden.

Therapie und Prognose

PZNSL bei immunkompetenten

Patienten

✑ Strahlentherapie

Von allen hochmalignen Non-

Hodgkin-Lymphomen haben die

PZNSL die schlechteste Prognose.

Das mediane Überleben beträgt bei

unbehandelten Patienten nur wenige

Monate (24). Die Beobachtung, daß

durch eine Schädelbestrahlung eine

Verlängerung der medianen Überlebenszeit

bis zu 18 Monaten erreichbar

war (24), führte zur Etablierung

der Strahlentherapie als Standardbehandlung

der PZNSL in den letzten 20

Jahren. Die durch retrospektive Auswertungen

angenommene Dosis-Wirkungs-Beziehung

(42, 51) konnte in

einer von der Radiation Therapy Oncology

Group (RTOG) durchgeführten

prospektiven Phase-II-Studie

nicht bestätigt werden (43). Das mediane

Überleben betrug 11,6 Monate

und die Lokalrezidivrate 92 Prozent.

Das Fehlen eines Plateaus in der

Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 6, 12. Februar 1999 (47)

A-355


M E D I Z I N

ZUR FORTBILDUNG

Überlebenskurve in der RTOG-Studie

korrespondierte mit der in einer

retrospektiven Auswertung von 308

PZNSL-Patienten ermittelten Fünf-

Jahres-Überlebensrate von sieben

Prozent (38) und bestätigte, daß die

Strahlentherapie trotz der Verwendung

maximal tolerabler Dosen in

der Behandlung der PZNSL keinen

kurativen Stellenwert hat. Die Bestrahlung

der Neuroachse verbessert

das Überleben der Patienten nicht

und kann wegen Zerstörung der Knochenmarkreserve

die spätere Durchführung

einer Chemotherapie erschweren

(29, 49).

✑ Chemotherapie mit

Radiotherapie

Der erste erfolgreiche Behandlungsversuch

eines PZNSL mit systemischer

Gabe von hochdosiertem

Methotrexat (MTX) mit Leukovorin-

Rescue wurde 1977 durchgeführt (55).

Seither berichteten mehrere Untersucher

über ihre Erfahrungen mit systemischer

Chemotherapie bei zumeist

kleinen Kollektiven von Patienten

mit primären und sekundären ZNS-

Lymphomen (Tabelle 2) (3, 6, 8, 10, 13,

14, 19, 22, 28, 31, 40, 52, 58). Die Protokolle

enthielten nahezu alle mittelbis

hochdosiertes MTX als Monosubstanz

oder in Kombination mit anderen

Zytostatika und eine konsolidierende

Schädelbestrahlung. Einige

Arbeitsgruppen konnten mediane

Überlebenszeiten von über 40 Monaten

und Fünf-Jahres-Überlebensraten

von über 30 Prozent erzielen. In der

wohl bekanntesten, prospektiven Studie

mit 31 Patienten, durchgeführt

von DeAngelis (14), konnte mit einer

Kombinationstherapie, bestehend

aus mittelhochdosiertem MTX systemisch

und mehrfach wiederholt intrathekal,

Schädelradiatio und anschließend

hochdosiertem Cytosinarabinosid

(AraC) eine mediane Überlebenszeit

von 42,5 Monaten erreicht

werden. In zwei Zusammenfassungen

der bisher publizierten Studien, die jeweils

über 1 000 Patienten umfaßten,

betrugen die medianen Überlebenszeiten

der nur bestrahlten Patienten

16,6 beziehungsweise 16 Monate und

die der kombiniert behandelten Patienten

29,1 beziehungsweise 27 Monate

(16, 49).

Das Design der meisten Therapieprotokolle

ist bisher an die Behandlung

systemischer Lymphome

angelehnt ohne Berücksichtigung

pharmakokinetischer Prinzipien der

Medikamentenaufnahme in das ZNS

(Tabelle 3). Zwar ist bei großen zerebralen

Tumoren initial die Blut-Hirn-

Schranke gestört und der Tumor dadurch

auch nicht hirngängiger Chemotherapie

zugängig. Innerhalb weniger

Wochen nach Beginn der Chemotherapie

kommt es jedoch parallel zur

Rückbildung des Tumors zu einer

vollständigen Restitution der Blut-

Hirn-Schranke, wodurch residuelle

Tabelle 4

BMPD-Protokoll (nach Thiel)

Zytostatikum Dosierung Verabreichung Therapieschema

BCNU 80 mg/m 2 IV Tag 1

Methotrexat 15 mg intrathekal Tag 1 1

Methotrexat 1500 mg/m 2 /24 h IV Tag 2 2

Leukovorin-Rescue 30 mg/m 2 IV 36 h, 42 h, 48 h, 54,

15 mg/m 2 IV 68 und 78 h nach

5 mg/m 2 oral Beginn der

Methotrexat-Infusion

Procarbacin 100 mg/m 2 oral Tag 1–8

Dexamethason 3 x 8 mg oral Tag 1–14 3

1 wiederholt bei positiver Liquorzytologie

2 10% der Dosis über 0,5 h, der Rest über 23,5 h

3 nur im Zyklus 1

BMPD: BCNU, HD Methotrexat, Procarbacin, Dexamethason.

Wiederholung Tag 22

Tumorzellen geschützt werden und

später zu einem Rezidiv führen (46).

Die Bedeutung der Hirngängigkeit

der Zytostatika wird offensichtlich

durch die fehlende Überlebenszeitverlängerung

im Vergleich zur Strahlentherapie

allein in Studien, die ausschließlich

nicht hirngängige Substanzen

verwendeten (9, 35, 54). Eine Verbesserung

der Blut-Hirn-Schranken-

Penetration wurde von Neuwelt

durch die osmotische Disruption mit

Mannitol in einem sehr aufwendigen

Verfahren erreicht (44). Einfacher

und ebenfalls effektiv ist die Verwendung

ausschließlich hirngängiger Zytostatikakombinationen,

wie zum

Beispiel das von uns entwickelte

BMPD-Protokoll (Tabelle 4). Von den

elf auswertbaren Patienten mit primären

und sekundären ZNS-Lymphomen

konnte mit Chemotherapie allein

eine Remission bei acht Patienten erreicht

werden; die Nebenwirkungsrate

war auch bei über 70jährigen Patienten

erstaunlich gering. Nach einer

konsolidierenden Schädelbestrahlung

betrugen die Überlebenszeiten bis zu

vier und 42 Monate (58). Einen CT-

Verlauf nach BMPD-Therapie demonstriert

die Abbildung.

✑ Chemotherapie allein

Mit Verlängerung der Überlebenszeit

der Patienten mit PZNSL gewinnt

das Problem der späten neurologischen

Toxizität in Form von

Ataxie und Demenz an Bedeutung.

Ihre Häufigkeit beträgt bei über

50jährigen bis 41 Prozent (14). Prädisponierend

sind: fortgeschrittenes Alter,

hohe Strahlendosen und Behandlung

mit Chemotherapie nach bereits

erfolgter Schädelbestrahlung (14, 58).

Zwar ist die Leukenzephalopathie

auch nach hochdosiertem MTX allein

berichtet worden, ihre Häufigkeit

steigt jedoch deutlich bei zusätzlicher

Verwendung von Strahlentherapie. Es

wurde daher von einigen Untersuchern

bewußt auf den Einsatz von

Strahlentherapie zur Konsolidierung

des Chemotherapieeffektes verzichtet

(Tabelle 5) (11, 18, 44). In der bereits

erwähnten Studie behandelte Neuwelt

A-356

(48) Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 6, 12. Februar 1999


M E D I Z I N

ZUR FORTBILDUNG

16 Patienten mit einem aufwendigen

Protokoll, das aus hyperosmolarer

Blut-Hirn-Schranken-Disruption in

Verbindung mit hochdosiertem MTX,

Endoxan und Procarbacin bestand,

wodurch eine mediane Überlebenszeit

von 44,5 Monaten erreicht wurde

(44). In den Studien von Freilich und

Cher (11, 18) erhielten die Patienten

mittel- bis hochdosiertes MTX-enthaltende

Chemotherapieprotokolle und

wie bei Neuwelt, Schädelbestrahlung

nur bei keinem Ansprechen oder bei

Rezidiv. Die mediane Überlebenszeit

betrug 30 Monate. Unter

Berücksichtigung der kleinen

Patientenkollektive scheinen

die Therapieergebnisse in diesen

Studien im Hinblick auf

die Remissions- und Überlebenszeiten

mit denen kombinierter

Behandlungsverfahren

vergleichbar zu sein. Eine

randomisierte Überprüfung

dieses Therapiekonzeptes bei

den ZNS-Lymphomen ist das

Ziel einer von uns initiierten

multizentrischen Studie. Das

Behandlungsprotokoll sieht

eine initiale Therapie mit dem

BMPD-Schema (58) und bei

ungenügendem Ansprechen

Umstellung auf das Idarubicin/Ifosfamid-Protokoll

vor.

Alle Patienten, die unter der

Chemotherapie eine komplette

Remission erreichen, erhalten

randomisiert entweder eine

Schädelbestrahlung oder

einen konsolidierenden Chemotherapiezyklus;

die Schädelbestrahlung

wird in jedem Fall bei Versagen

der Chemotherapie und im Rezidiv

durchgeführt. Neben der Effektivität

der Therapie wird in dieser Studie

der Langzeiteinfluß der Therapie

auf die kognitive Leistung mit Hilfe

neuropsychologischer Tests evaluiert

(Näheres zum Studienprotokoll bei

den Autoren).

✑ Intrathekale Chemotherapie

Die intrathekale Zytostatikainstillation

(MTX, AraC) ist wegen der

minimalen Hirnpenetration der Zytostatika

aus dem Liquor zur Behandlung

intrazerebraler Tumoren nicht

geeignet (4). Sie stellt allerdings ein

Standardverfahren zur Behandlung

einer Meningealbeteiligung dar. Da

bei Verwendung entsprechend hoher

CT-Aufnahmen des Schädels einer 72jährigen Patientin mit primärem

ZNS-Lymphom bei Diagnosestellung (am 22. Februar 1994)

und 40 Monate nach der Behandlung mit drei Zyklen des BMPD-

Chemotherapieprotokolls und konsolidierender Schädelbestrahlung

dokumentieren eine lang anhaltende komplette Remission.

Dosierung und optimaler Infusionszeiten

auch nach systemischer Gabe

von MTX oder AraC therapeutische

Spiegel im Liquor erreichbar sind (53,

56) und andererseits intrathekale

MTX-Instillationen das Risiko einer

späteren Leukenzephalopathie

erhöhen, sollte die Notwendigkeit einer

intrathekalen Chemotherapie bei

PZNSL ohne Meningealbeteiligung

kritisch hinterfragt werden.

Intraokuläre Lymphome sollten

analog zu dem intrazerebralen Lymphom

primär mit systemischer Chemotherapie

behandelt werden. Anschließend

sollte eine biokuläre Bestrahlung

durchgeführt werden. Bei

den sehr seltenen intramedullären

Lymphomen ist eine umgehende Involved-field-Bestrahlung

indiziert.

✑ Prognosefaktoren

Eine ungünstige Prognose ist mit

einem Alter über 60 Jahre (3, 5, 6, 22,

47, 59), schlechtem Karnofsky-Index

(5, 44, 47), multifokalem Hirnbefall

(3, 28), tiefer Lokalisierung der Läsionen

(47) und hoher Proteinkonzentration

im Liquor (5) assoziiert.

PZNSL bei HIV-Patienten

Die Fortschritte, die in der Behandlung

der PZNSL bei Immunkompetenten

in den letzten Jahren erreicht

wurden, lassen sich leider bisher nicht

auf die PZNSL der HIV-Patienten

übertragen. Das durchschnittliche

Überleben der Patienten mit AIDSassoziiertem

PZNSL ist mit 2,6 Monaten

unvergleichbar kürzer (16).

Die Mehrzahl der in der Metaanalyse

von Fine erfaßten Patienten

mit AIDS-assoziiertem PZNSL erhielt

eine Schädelbestrahlung und

erreichte darunter eine mediane

Überlebenszeit von drei Monaten,

während die mediane Überlebenszeit

der ebenfalls nur bestrahlten nicht an

AIDS erkrankten Patienten bei 16,6

Monaten lag (16). Möglicherweise ist

die unterschiedliche Biologie der

PZNSL in den beiden Patientengruppen

sowie eventuell auch eine niedriger

dosierte Strahlentherapie in der

AIDS-Gruppe für den Unterschied

verantwortlich. Der wichtigste Faktor

erscheint jedoch die HIV-Infektion

selbst zu sein mit der resultierenden

Immunsuppression. Bei der Mehrzahl

der Patienten mit AIDS-assoziiertem

PZNSL beträgt die CD4-Zellzahl weniger

als 50/mm 3 (36). Da die Todesursache

bei den meisten Patienten mit

AIDS-assoziiertem PZNSL eine opportunistische

Infektion ist, erscheint

es fraglich, ob eine erfolgreiche Behandlung

des Lymphoms das Überleben

dieser Patienten beeinflussen

würde. Eine Ausnahme stellen HIVinfizierte

Patienten dar, bei denen ein

PZNSL die einzige beziehungsweise

primäre AIDS-definierende Erkrankung

darstellt. Diese Patienten sind

die einzigen in der Literatur berichteten

Langzeitüberlebenden. Bei letzteren

ist der Stellenwert der Chemotherapie

aufgrund der nur spärlichen Daten

nicht ausreichend geklärt.

Therapieempfehlung

HIV-negative Patienten sollten initial

eine systemische MTX-haltige

Chemotherapie erhalten. Bei Verwendung

wenig toxischer Protokolle wie

zum Beispiel des BMPD-Protokolls

und Beachtung adäquater Begleitmaßnahmen

ist ein fortgeschrittenes Alter

allein keine Kontraindikation für eine

systemische Chemotherapie. Ob eine

konsolidierende Schädelbestrahlung

notwendig ist, ist zur Zeit Gegenstand

von Untersuchungen. Bei mangelhaf-

Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 6, 12. Februar 1999 (49)

A-357


M E D I Z I N

ZUR FORTBILDUNG/FÜR SIE REFERIERT

tem Ansprechen auf die Chemotherapie

ist die Strahlentherapie des Schädels

mit 40 Gy auf alle Fälle indiziert.

Wegen der Seltenheit des Krankheitsbildes

sollte eine Behandlung im Rahmen

einer klinischen Studie angestrebt

werden. HIV-infizierte Patienten mit

einer CD4-Zellzahl größer als 200/m 3

können mit einer Schädelbestrahlung,

Tabelle 5

Klinische Studien bei ZNS-Lymphomen: Chemotherapie allein

systemischen Chemotherapie und/oder

antiviralen Therapie nach Möglichkeit

ebenfalls im Rahmen einer klinischen

Studie behandelt werden. Welcher dieser

Therapiemodalitäten Vorzug zu geben

ist und in welcher Sequenz sie bei

HIV-Patienten eingesetzt werden sollen,

ist zur Zeit nicht ausreichend geklärt.

Zitierweise dieses Beitrags:

Dt Ärztebl 1999; 96: A-353–358

[Heft 6]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf

das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck

beim Verfasser und über die Internetseiten

(unter http: /www.aerzteblatt.de)

erhältlich ist.

Autor n Protokoll Ansprechen Medianes

(PR + CR) Überleben

(Monate)

Neuwelt, 1991 16 i. a. Mannitol, CTX, 16 44,5

HD MTX, PRCB

Freilich, 1996 13 HD MTX, VCR, 12 30,5

PRCB, (HD AraC)

Cher, 1996 19 HD MTX - Erh. 18 3–122

HD MTX,

M-CHOD

Abkürzungen: PR partielle Remission; CR komplette Remission; i. a. intraarteriell;

CTX Cyclophosphamid; HD Hochdosis; MTX Methotrexat; VCR Vincristin;

PRCB Procarbacin; Erh Erhaltung; M-CHOD: Methotrexat, Cyclophosphamid,

Adriblastin, Vincristin, Dexamethason

Anschrift für die Verfasser

Prof. Dr. med. Eckhard Thiel

Leiter der Medizinischen Klinik III

Hämatologie, Onkologie und

Transfusionsmedizin

Klinikum Benjam Franklin

Freie Universität Berlin

Hindenburgdamm 30

12200 Berlin

Helicobacter-pylori-Prävalenz bei der BASF

Gastritis und Duodenitis waren

1994 für 1 Million Tage Arbeitsunfähigkeit

verantwortlich. Ursache dieser

Beschwerden kann eine Infektion

mit Helicobacter pylori sein. Die Autoren

führten bei 6 143 Beschäftigten

der BASF, Ludwigshafen, eine Untersuchung

auf H.-pylori-Antikörper

durch, wobei insbesondere Personen

mit Oberbauchbeschwerden, Ulkusanamnese

und familiärer Magenkarzinombelastung

zu einer Untersuchung

aufgefordert wurden. IgG-

Antikörper wurden bei 38,2 Prozent

der Untersuchten gefunden, ein Ulkus

bei 4,9 Prozent und eine nicht ulzeröse

Dyspepsie bei 20,4 Prozent. In

12,9 Prozent der Fälle wurde eine

Heblicobacter-pylori-Therapie empfohlen,

die bei 541 Angestellten dann

auch realisiert wurde. Schichtarbeiter

waren häufiger Helicobacter-pyloripositiv

als normal Beschäftigte. w

Zober A, Schilling D, Ott MG, Schauwecker

P, Riemann JF, Messerer P.: Helicobacter-pylori-infection:

prevalence

and clinical relevance in a large company.

Am College of Occupational and Environmental

Medicine 1998; 40: 586–594.

Arbeitsmedizin und Gesundheitsschutz

BASF AG, 67056 Ludwigshafen.

Plazentablut statt

Knochenmark

Die Transplantation von hämatopoetischen

Stammzellen aus Plazentablut

ist ebenso wie die Knochenmark-(KM-)Transplantation

in

der Lage, eine ausreichende Blutbildung

zu restaurieren. Dies trifft sowohl

für verwandte als auch unverwandte

Empfänger zu. Als Vorteile

des auch als Nabelschnurblut bezeichneten

Plazentabluts gelten die

einfache Gewinnung, die rasche Verfügbarkeit,

das fehlende Risiko für

den Spender und die geringe Wahrscheinlichkeit

einer Übertragung klinisch

relevanter Infektionen. Auch

die gefürchtete GVHD (graft versus

host disease) ist weniger ausgeprägt

als bei der KM-Transplantation, so

daß sich dieses Verfahren gerade bei

HLA-Inkompatibilität anbietet.

Eine New Yorker Arbeitsgruppe

wertete die Daten von 562 Patienten

aus, die seit 1992 mit diesem Verfahren

bei verschiedenen Grunderkrankungen

behandelt worden waren.

Die Raten für ein Angehen der

Transplantation lagen mit 81 Prozent

bei den Neutrophilen und 85 Prozent

bei den Thrombozyten hoch und waren

der KM-Transplantation vergleichbar.

Ebenso waren die Zahlen

der akuten- und chronischen GVHD

mit denen der KM-Transplantation

vergleichbar. Als Variablen für das

Gelingen der Tranplantation von

Stammzellen aus Plazentablut erwiesen

sich neben der Leukozytenzahl

im Transplantat vor allem die zugrunde

liegende Erkrankung, das

Patientenalter, der Grad der HLA-

Inkompatibilität sowie das Transplantationszentrum

selbst.

Die Autoren resümieren, daß

Plazentablut eine geeignete Quelle

für hämatopoetische Stammzellen

darstellt und die klinische Wirksamkeit

der einer konventionellen Knochenmarktransplantation

nicht nachsteht.

acc

Rubinstein P et al.: Outcomes among 562

recipients of placental-blood transplants

from unrelated donors. N Eng J Med

1998;339: 1565–1577.

Dr. Rubinstein, New York Blood Center,

310 E. 67 th St., New York, NY 10021, USA.

A-358

(50) Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 6, 12. Februar 1999

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