Primäre ZNS-Lymphome

Agnieszka Korfel
Eckhard Thiel
Die Inzidenz primärer ZNS-Lymphome steigt, bedingt nicht
nur durch die Assoziation mit der HIV-Infektion, sondern
auch bei anscheinend immunkompetenten Patienten. Die
schlechte Prognose der Erkrankung (mediane Überlebenszeit
von wenigen Monaten) konnte mit Hilfe der Strahlentherapie
signifikant verbessert werden (mediane Überlebenszeit
von 15 bis 18 Monaten). Durch den kombinierten Einsatz
von Chemotherapie und Strahlentherapie wurden erstmalig
mediane Überlebenszeiten von über 30 Monaten und Fünf-
Jahres-Überlebensraten von über 30 Prozent erreicht. Zwar
konnte das optimale Chemotherapieprotokoll bisher noch
Therapy of Primary CNS Lymphomas
The incidence of the primary CNS lymphoma is increasing,
not only due to its association with the HIV infection, but
also in apparently immunocompetent patients. The poor prognosis
of the disease (median survival time of a few months)
can be significantly improved by ratiotherapy (median survival
of 15 to 18 months). Using the combined treatment
with chemotherapy and radiotherapy median survival of
more than 30 months and a five-year survival rate of more
M E D I Z I N
ZUR FORTBILDUNG
Primäre
ZNS-Lymphome
Pathogenese, Klinik, Therapie
ZUSAMMENFASSUNG
nicht etabliert werden; von entscheidender
Bedeutung ist jedoch die Verwendung
hirngängiger Zytostatika, wie am Beispiel von
höher dosiertem Methotrexat belegt ist. Wegen des Risikos einer
Leukenzephalopathie nach kombinierter Behandlung,
insbesondere bei älteren Patienten, ist die Frage nach dem
Stellenwert der Chemotherapie allein in der Behandlung der
primären ZNS-Lymphome von zunehmendem Interesse.
Schlüsselwörter: Primäre ZNS-Lymphome, Strahlentherapie,
Chemotherapie, Liquorgängigkeit der Zytostatika,
Leukenzephalopathie
SUMMARY
than 30 per cent can be achieved. A prerequisite
to improve the chemotherapy is the use of compounds
which can penetrate the blood brain barrier. This
approach was demonstrated to be successful by high-dose
methotrexate. Since the combined treatment increases the
risk for leukencephalopathy, particularly in the elderly, chemotherapy
alone is gaining more interest.
Key words: Primary CNS lymphoma, radiotherapy, chemotherapy,
blood-brain barrier penetration, leukencephalopathy
Das primäre ZNS-Lymphom
(PZNSL) war bis vor kurzem
mit einer Häufigkeit von
1 bis 2 Prozent aller Non-Hodgkin-
Lymphome und 2 Prozent aller Hirntumoren
(24, 37, 42) eine seltene Erkrankung.
Die Häufigkeit nahm mit Ausbruch
der AIDS-Epidemie in den
80ern drastisch zu, bedingt durch die
steigende Anzahl immunsupprimierter
Patienten (57). Eine Inzidenzzunahme
konnte allerdings aus bisher
unerklärlichen Gründen auch bei Immunkompetenten
beobachtet werden
(15).
Sollte die Inzidenz der primären
ZNS-Lymphome die zuletzt erreichte
Steigerungsrate beibehalten, wird
die Erkrankung bis zum Jahr 2000 die
häufigste primäre maligne Erkrankung
des zentralen Nervensystems
sein.
Das zentrale Nervensystem kann
auch sekundär durch ein systemisches
Tabelle 1
ZNS-Lymphome – klinische Symptomatik
bei Diagnosestellung (nach Hochberg)
Symptom Anteil (in %)
Persönlichkeitsveränderungen
24
zerebelläre Symptome 21
Kopfschmerzen 15
Krampfanfälle 13
motorische Dysfunktion 11
Visusveränderungen 8
Non-Hodgkin-Lymphom befallen
werden. Die Häufigkeit sekundärer
ZNS-Lymphome beträgt 5 bis 29 Prozent
systemischer Non-Hodgkin-
Lymphome und ist üblicherweise mit
einer fortgeschrittenen und disseminierten
Erkrankung assoziiert (7).
Medizinische Klinik III (Direktor: Prof. Dr.
med. Eckhard Thiel), Klinikum Benjamin
Franklin, Freie Universität Berlin
Pathophysiologie
Die Pathogenese der PZNSL verbleibt
Gegenstand von Spekulationen.
Erste Untersuchungen der histogenetischen
Abstammung der PZNSL
erbrachten den Nachweis von Mutationen
des Protoonkogens BCL-6, eines
Markers der Lymphozytenpassage
durch das Follikelzentrum sowie der
Expression des BCL-6-Proteins bei einem
erheblichen Anteil der nicht mit
AIDS assoziierten und der mit AIDS
assoziierten PZNSL. In Kombination
mit der 100prozentigen Expression
des MSH2-Proteins, eines DNA-reparierenden
Enzyms, deuten diese Daten
auf eine Follikelzentrum-Differenzierung
der meisten nicht mit AIDS
assoziierten PZNSL und einer erheblichen
Fraktion der mit AIDS assoziierten
PZNSL hin (20).
Die am weitesten verbreitete
Hypothese zur Entstehung der
PZNSL basiert auf der Annahme,
daß das ZNS eine Art immunologisches
„Sanktuarium“ darstellt, in
dem neoplastisch entartete Lympho-
Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 6, 12. Februar 1999 (45)
A-353

M E D I Z I N
ZUR FORTBILDUNG
zyten, die systemisch durch ein intaktes
Immunsystem eradiziert werden
könnten, geschützt werden. Im Einklang
damit steht die Beobachtung,
daß selbst im fortgeschrittenen Stadium
der Erkrankung keine systemische
Beteiligung der PZNSL beobachtet
wird (45).
Die Rolle des Immunsystems in
der Pathogenese der PZNSL wird
durch die Assoziation mit angeborener
und erworbener Immunsuppression
unterstrichen. Ähnlich anderen
Lymphomen bei immunsupprimierten
Patienten weisen ZNS-Lymphome
in dieser Patientengruppe einige
Charakteristika auf, die sie von ZNS-
Lymphomen der Immunkompetenten
unterscheiden. Typisch sind die Oligooder
Polyklonalität der Lymphomzellen
und die Korrelation mit dem Ausmaß
der Immunsuppression (16). Den
wichtigsten Unterschied stellt der
Nachweis von Ebstein-Barr-Virus-
(EBV-)DNA in nahezu 100 Prozent
der PZNSL-Zellen Immunsupprimierter
dar (2, 26, 27). Wie beim endemischen
Burkitt-Lymphom könnte
das Virus B-Lymphozyten infizieren
und dadurch ihre, zunächst polyklonale
Proliferation induzieren, die bei
Immunkompetenten durch Regulationsmechanismen
eines intakten Immunsystems
limitiert wird. Bei defektem
Immunsystem dagegen ist die
EBV-induzierte B-Lymphozyten-Proliferation
nicht ausreichend kontrolliert,
was zur Entstehung polyklonaler
Tumoren führt. Alternativ könnte es
bei der B-Zell-Proliferation zu genetischen
Alterationen einiger Klone
kommen, was in einem Wachstumsvorteil
und Entstehung oligo- oder
monoklonaler Tumoren resultiert.
Auch das kürzlich in über der Hälfte
der untersuchten PZNL sowohl bei
HIV-positiven als auch HIV-negativen
Patienten entdeckte humane Herpes-Virus-8
(HHV8) könnte pathogenetisch
beteiligt sein (12).
NHL- und T-Zell-Lymphome werden
nur in Einzelfällen diagnostiziert (30,
41, 45, 58).
Klinische Symptomatik
Das mediane Alter der immunkompetenten
Patienten beträgt 55 bis
57 Jahre (16, 49). Es besteht keine Geschlechtsprädisposition.
Die häufigste
Manifestation entspricht einem diffusen,
infiltrativen Wachstum mit zumeist
supratentorieller Lokalisierung.
Das Intervall zwischen Auftreten klinischer
Symptomatik und Diagnosestellung
beträgt Wochen bis zu wenigen
Monaten (29). Im Vordergrund
stehen Persönlichkeitsveränderungen
und zerebelläre Symptomatik (Tabelle
1). Eine häufig asymptomatische
Meningeosis wird mit einer wohl methodisch
bedingt breit gestreuten
Häufigkeit zwischen 30 und 70 Prozent
beobachtet. Das intraokuläre
Lymphom (mit Lokalisation im Glaskörper
oder Netzhaut) stellt eine Sonderform
des PZNSL dar und kann isoliert
oder in Verbindung mit zerebralem
Lymphom mit einer Häufigkeit
von bis zu 25 Prozent auftreten (13,
Tabelle 2
Klinische Studien bei ZNS-Lymphomen: Chemotherapie mit konsolidierender Strahlentherapie
Autor n CHT- Ansprechen Medianes
Protokoll auf CHT Überleben
(PR + CR) (Monate)
McLaughlin, 1988 10 DHAP - RT 7 2–22
Gabbai, 1989 13 HD MTX - RT 12 9 (max. 54)
Chamberlain, 1989 16 RT/HU - PRCB, 16 41
CCNU, VCR
DeAngelis, 1992 31 HD MTX - RT - 27 42,5
HD AraC
Boiardi, 1993 14 M-BACOD - RT 13 –
Glass, 1994 25 HD MTX - RT 19 33
Blay, 1995 25 COP-COPADEM- 18 2 J. Überleben
CYM-RT 70%
5 J. Überleben
56%
Bessel, 1996 34 CHOD oder CHOD/ 22 CR 3 J. Überleben
BVAM - RT 51%
5 J. Überleben
33%
Thiel, 1997 11 BMPD - RT 8 4–42
Abkürzungen: CHT Chemotherapie; PR partielle Remission; CR komplette Remission;
DHAP: Dexamethason, Hochdosis AraC, Cisplatin; RT Radiotherapie; HD Hochdosis;
MTX Methotrexat; HU Hydroxyurea; PRCB Procarbacin; VCR Vincristin;
M-BACOD: HD Methotrexat, Bleomycin, Adriblastin, Cyclophosphamid, Vincristin,
Dexamethason; COP: Cyclophosphamid, Vincristin, Prednisolon; ADEM: Adriblastin,
HD Methotrexat; CYM: AraC, HD Methotrexat; J Jahre; CHOD: Cyclophosphamid,
Adriblastin, Vincristin, Dexamethason; BVAM: BCNU, Vincristin, HD AraC,
HD Methotrexat; BMPD: BCNU, HD Methotrexat, Procarbacin, Dexamethason.
Histologie
Bei den ZNS-Lymphomen handelt
es sich fast ausschließlich um B-
Zell-Lymphome, von denen am häufigsten
(70 bis 90 Prozent) der diffusgroßzellige
Typ diagnostiziert wird
(28, 37, 42, 45, 58). Niedrig maligne
22, 28). Intramedulläre Raumforderungen
treten mit einer Häufigkeit
von unter 1 Prozent auf (30).
Patienten mit AIDS-assoziiertem
PZNSL sind deutlich jünger (medianes
Alter 31 Jahre) und überwiegend
Männer. Das klinische Bild entspricht
in dieser Gruppe eher einer Enzephalopathie
(16).
A-354
(46) Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 6, 12. Februar 1999

M E D I Z I N
ZUR FORTBILDUNG
Diagnosestellung
Bildgebende Verfahren
Das Vorliegen eines ZNS-Lymphoms
kann bereits durch bildgebende
Verfahren suggeriert werden. ZNS-
Lymphome manifestieren sich angiographisch
als avaskuläre und CT-morphologisch
zumeist als iso- oder hyperdense,
ventrikelnahe, kontrastmittelspeichernde
Läsionen mit, im Gegensatz
zu Gliomen oder Hirnmetastasen,
vergleichsweise wenig Begleitödem.
Die Kernspintomographie ist in der
Darstellung der PZNSL der Computertomographie
überlegen. Der Hirnbefall
ist in der optimalen Bildgebung
bei bis zu 50 Prozent multifokal. Am
häufigsten betroffen sind der Frontalund
der Parietallappen; Corpus callosum,
Hypothalamus, Stammhirn und
Occipitallappen stellen eine seltene
Lokalisation dar (60).
Liquoruntersuchung
Eine Diagnosestellung kann in
einigen Fällen durch zytologische
oder immunzytologische Liquoruntersuchung
vermittelt werden. Eine
Meningealbeteiligung wird bei 30 bis
70 Prozent der PZNSL beschrieben
(1, 17, 23–25, 37, 39), wobei die breiten
Unterschiede in den Häufigkeitsangaben
durch methodische Unsicherheit
in der Beurteilung bei niedriger
Zellzahl, veränderter Zellmorphologie
und mangelnde, insbesondere
immunzytologische Expertise bedingt
sind. Eine attraktive Alternative
zu der konventionellen Immunfluoreszenzuntersuchung
an Zellsuspensionen
bietet die immunzytologische
Untersuchung auf Poly-L-Lysin beschichteten
Objektträgern, die mit
wenig Zellen auskommt und den Vorteil
einer besseren Beurteilbarkeit im
Phasenkontrastmikroskop bietet (34).
Eine Meningealbeteiligung eines
ZNS-Lymphoms kann auch durch den
molekulargenetischen Nachweis der
Monoklonalität der B-Zellen gezeigt
werden (21, 50). Von einigen Autoren
wird eine Erhöhung des β-2-Mikroglobulin-Spiegels
sowie der Nachweis
des löslichen CD27-Antigens im Liquor
als Hinweis für eine Meningealbeteiligung
eines ZNS-Lymphoms beschrieben
(32, 33).
Während bei den meisten immunkompetenten
Patienten eine Diagnosestellung
aus dem Liquor nicht
möglich sein wird, ist bei AIDS-Patienten
mit intrakranieller Raumforderung
der Nachweis von Epstein-Barr-
Virus im Liquor zur Sicherung der
Diagnose eines PZNSL ausreichend.
Hirnbiopsie
Die Methode der Wahl zur Diagnosesicherung
bei immunkompetenten
Patienten stellt die Hirnbiopsie
dar. In vielen Zentren kann heutzutage
die stereotaktische Biopsie mit einer
Trefferquote von 98 Prozent und
einer Komplikationsrate von weniger
Tabelle 3
Liquorgängigkeit gebräuchlicher
Zytostatika*
Zytostatikum
als 2 Prozent durchgeführt werden.
Da Steroide die histologische Beurteilung
unmöglich machen, sollte die
Biopsie vor der Gabe von Steroiden
erfolgen. Eine komplette Resektion
eines ZNS-Lymphoms verlängert das
Überleben nicht und sollte wegen des
Risikos neurologischer Ausfälle nicht
durchgeführt werden.
Steroide
Liquorgängigkeit
Nitroseharnstoffe ++
Cytosinarabinosid ++
Thiotepa ++
Ifosfamid ++
Idarubicin +
Methotrexat +
Cyclophosphamid +
Vinca Alkaloide –
Cisplatin –
Doxorubicin –
Paclitaxel –
++ > 30% des Serumspiegels wird im
Liquor erreicht
+ zytotoxischer Spiegel wird im Liquor
erreicht (1–2% des Serumspiegels)
– Liquorspiegel < 1% des Serumspiegels
* nach 48, 53, 56, 61
Typisch für PZNSL ist die
prompte und häufig komplette Rückbildung
des Tumors und der tumorassoziierten
Symptome auf die Gabe
von Steroiden. Da diese Reaktion
nicht lymphomspezifisch ist (sie kann
auch bei Gliomen oder der progressiven
multifokalen Leukenzephalopathie
beobachtet werden), ist sie nicht
sicher diagnostisch verwertbar und
kann nur in Ausnahmefällen, zum
Beispiel bei positivem Liquorbefund,
bestätigend genutzt werden.
Intraokuläres Lymphom
Bei der Mehrheit der Patienten
mit intraokulärem Befall entwickelt
sich dieser einige Monate vor der Diagnosestellung
eines intrazerebralen
Lymphoms (28). Charakteristisch ist
der Nachweis von Präzipitaten in der
vorderen Augenkammer bei der
Spaltlampenuntersuchung. Eine Bestätigung
erfolgt durch den zytologischen
Nachweis von Lymphomzellen
im Aspirat aus dem Glaskörper. Wegen
der daraus resultierenden therapeutischen
Konsequenzen (Bestrahlung
der Augen) sollte eine Spaltlampenuntersuchung
zum Ausschluß des
intraokulären Befalls bei jedem
PZNSL-Patienten durchgeführt werden.
Therapie und Prognose
PZNSL bei immunkompetenten
Patienten
✑ Strahlentherapie
Von allen hochmalignen Non-
Hodgkin-Lymphomen haben die
PZNSL die schlechteste Prognose.
Das mediane Überleben beträgt bei
unbehandelten Patienten nur wenige
Monate (24). Die Beobachtung, daß
durch eine Schädelbestrahlung eine
Verlängerung der medianen Überlebenszeit
bis zu 18 Monaten erreichbar
war (24), führte zur Etablierung
der Strahlentherapie als Standardbehandlung
der PZNSL in den letzten 20
Jahren. Die durch retrospektive Auswertungen
angenommene Dosis-Wirkungs-Beziehung
(42, 51) konnte in
einer von der Radiation Therapy Oncology
Group (RTOG) durchgeführten
prospektiven Phase-II-Studie
nicht bestätigt werden (43). Das mediane
Überleben betrug 11,6 Monate
und die Lokalrezidivrate 92 Prozent.
Das Fehlen eines Plateaus in der
Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 6, 12. Februar 1999 (47)
A-355

M E D I Z I N
ZUR FORTBILDUNG
Überlebenskurve in der RTOG-Studie
korrespondierte mit der in einer
retrospektiven Auswertung von 308
PZNSL-Patienten ermittelten Fünf-
Jahres-Überlebensrate von sieben
Prozent (38) und bestätigte, daß die
Strahlentherapie trotz der Verwendung
maximal tolerabler Dosen in
der Behandlung der PZNSL keinen
kurativen Stellenwert hat. Die Bestrahlung
der Neuroachse verbessert
das Überleben der Patienten nicht
und kann wegen Zerstörung der Knochenmarkreserve
die spätere Durchführung
einer Chemotherapie erschweren
(29, 49).
✑ Chemotherapie mit
Radiotherapie
Der erste erfolgreiche Behandlungsversuch
eines PZNSL mit systemischer
Gabe von hochdosiertem
Methotrexat (MTX) mit Leukovorin-
Rescue wurde 1977 durchgeführt (55).
Seither berichteten mehrere Untersucher
über ihre Erfahrungen mit systemischer
Chemotherapie bei zumeist
kleinen Kollektiven von Patienten
mit primären und sekundären ZNS-
Lymphomen (Tabelle 2) (3, 6, 8, 10, 13,
14, 19, 22, 28, 31, 40, 52, 58). Die Protokolle
enthielten nahezu alle mittelbis
hochdosiertes MTX als Monosubstanz
oder in Kombination mit anderen
Zytostatika und eine konsolidierende
Schädelbestrahlung. Einige
Arbeitsgruppen konnten mediane
Überlebenszeiten von über 40 Monaten
und Fünf-Jahres-Überlebensraten
von über 30 Prozent erzielen. In der
wohl bekanntesten, prospektiven Studie
mit 31 Patienten, durchgeführt
von DeAngelis (14), konnte mit einer
Kombinationstherapie, bestehend
aus mittelhochdosiertem MTX systemisch
und mehrfach wiederholt intrathekal,
Schädelradiatio und anschließend
hochdosiertem Cytosinarabinosid
(AraC) eine mediane Überlebenszeit
von 42,5 Monaten erreicht
werden. In zwei Zusammenfassungen
der bisher publizierten Studien, die jeweils
über 1 000 Patienten umfaßten,
betrugen die medianen Überlebenszeiten
der nur bestrahlten Patienten
16,6 beziehungsweise 16 Monate und
die der kombiniert behandelten Patienten
29,1 beziehungsweise 27 Monate
(16, 49).
Das Design der meisten Therapieprotokolle
ist bisher an die Behandlung
systemischer Lymphome
angelehnt ohne Berücksichtigung
pharmakokinetischer Prinzipien der
Medikamentenaufnahme in das ZNS
(Tabelle 3). Zwar ist bei großen zerebralen
Tumoren initial die Blut-Hirn-
Schranke gestört und der Tumor dadurch
auch nicht hirngängiger Chemotherapie
zugängig. Innerhalb weniger
Wochen nach Beginn der Chemotherapie
kommt es jedoch parallel zur
Rückbildung des Tumors zu einer
vollständigen Restitution der Blut-
Hirn-Schranke, wodurch residuelle
Tabelle 4
BMPD-Protokoll (nach Thiel)
Zytostatikum Dosierung Verabreichung Therapieschema
BCNU 80 mg/m 2 IV Tag 1
Methotrexat 15 mg intrathekal Tag 1 1
Methotrexat 1500 mg/m 2 /24 h IV Tag 2 2
Leukovorin-Rescue 30 mg/m 2 IV 36 h, 42 h, 48 h, 54,
15 mg/m 2 IV 68 und 78 h nach
5 mg/m 2 oral Beginn der
Methotrexat-Infusion
Procarbacin 100 mg/m 2 oral Tag 1–8
Dexamethason 3 x 8 mg oral Tag 1–14 3
1 wiederholt bei positiver Liquorzytologie
2 10% der Dosis über 0,5 h, der Rest über 23,5 h
3 nur im Zyklus 1
BMPD: BCNU, HD Methotrexat, Procarbacin, Dexamethason.
Wiederholung Tag 22
Tumorzellen geschützt werden und
später zu einem Rezidiv führen (46).
Die Bedeutung der Hirngängigkeit
der Zytostatika wird offensichtlich
durch die fehlende Überlebenszeitverlängerung
im Vergleich zur Strahlentherapie
allein in Studien, die ausschließlich
nicht hirngängige Substanzen
verwendeten (9, 35, 54). Eine Verbesserung
der Blut-Hirn-Schranken-
Penetration wurde von Neuwelt
durch die osmotische Disruption mit
Mannitol in einem sehr aufwendigen
Verfahren erreicht (44). Einfacher
und ebenfalls effektiv ist die Verwendung
ausschließlich hirngängiger Zytostatikakombinationen,
wie zum
Beispiel das von uns entwickelte
BMPD-Protokoll (Tabelle 4). Von den
elf auswertbaren Patienten mit primären
und sekundären ZNS-Lymphomen
konnte mit Chemotherapie allein
eine Remission bei acht Patienten erreicht
werden; die Nebenwirkungsrate
war auch bei über 70jährigen Patienten
erstaunlich gering. Nach einer
konsolidierenden Schädelbestrahlung
betrugen die Überlebenszeiten bis zu
vier und 42 Monate (58). Einen CT-
Verlauf nach BMPD-Therapie demonstriert
die Abbildung.
✑ Chemotherapie allein
Mit Verlängerung der Überlebenszeit
der Patienten mit PZNSL gewinnt
das Problem der späten neurologischen
Toxizität in Form von
Ataxie und Demenz an Bedeutung.
Ihre Häufigkeit beträgt bei über
50jährigen bis 41 Prozent (14). Prädisponierend
sind: fortgeschrittenes Alter,
hohe Strahlendosen und Behandlung
mit Chemotherapie nach bereits
erfolgter Schädelbestrahlung (14, 58).
Zwar ist die Leukenzephalopathie
auch nach hochdosiertem MTX allein
berichtet worden, ihre Häufigkeit
steigt jedoch deutlich bei zusätzlicher
Verwendung von Strahlentherapie. Es
wurde daher von einigen Untersuchern
bewußt auf den Einsatz von
Strahlentherapie zur Konsolidierung
des Chemotherapieeffektes verzichtet
(Tabelle 5) (11, 18, 44). In der bereits
erwähnten Studie behandelte Neuwelt
A-356
(48) Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 6, 12. Februar 1999

M E D I Z I N
ZUR FORTBILDUNG
16 Patienten mit einem aufwendigen
Protokoll, das aus hyperosmolarer
Blut-Hirn-Schranken-Disruption in
Verbindung mit hochdosiertem MTX,
Endoxan und Procarbacin bestand,
wodurch eine mediane Überlebenszeit
von 44,5 Monaten erreicht wurde
(44). In den Studien von Freilich und
Cher (11, 18) erhielten die Patienten
mittel- bis hochdosiertes MTX-enthaltende
Chemotherapieprotokolle und
wie bei Neuwelt, Schädelbestrahlung
nur bei keinem Ansprechen oder bei
Rezidiv. Die mediane Überlebenszeit
betrug 30 Monate. Unter
Berücksichtigung der kleinen
Patientenkollektive scheinen
die Therapieergebnisse in diesen
Studien im Hinblick auf
die Remissions- und Überlebenszeiten
mit denen kombinierter
Behandlungsverfahren
vergleichbar zu sein. Eine
randomisierte Überprüfung
dieses Therapiekonzeptes bei
den ZNS-Lymphomen ist das
Ziel einer von uns initiierten
multizentrischen Studie. Das
Behandlungsprotokoll sieht
eine initiale Therapie mit dem
BMPD-Schema (58) und bei
ungenügendem Ansprechen
Umstellung auf das Idarubicin/Ifosfamid-Protokoll
vor.
Alle Patienten, die unter der
Chemotherapie eine komplette
Remission erreichen, erhalten
randomisiert entweder eine
Schädelbestrahlung oder
einen konsolidierenden Chemotherapiezyklus;
die Schädelbestrahlung
wird in jedem Fall bei Versagen
der Chemotherapie und im Rezidiv
durchgeführt. Neben der Effektivität
der Therapie wird in dieser Studie
der Langzeiteinfluß der Therapie
auf die kognitive Leistung mit Hilfe
neuropsychologischer Tests evaluiert
(Näheres zum Studienprotokoll bei
den Autoren).
✑ Intrathekale Chemotherapie
Die intrathekale Zytostatikainstillation
(MTX, AraC) ist wegen der
minimalen Hirnpenetration der Zytostatika
aus dem Liquor zur Behandlung
intrazerebraler Tumoren nicht
geeignet (4). Sie stellt allerdings ein
Standardverfahren zur Behandlung
einer Meningealbeteiligung dar. Da
bei Verwendung entsprechend hoher
CT-Aufnahmen des Schädels einer 72jährigen Patientin mit primärem
ZNS-Lymphom bei Diagnosestellung (am 22. Februar 1994)
und 40 Monate nach der Behandlung mit drei Zyklen des BMPD-
Chemotherapieprotokolls und konsolidierender Schädelbestrahlung
dokumentieren eine lang anhaltende komplette Remission.
Dosierung und optimaler Infusionszeiten
auch nach systemischer Gabe
von MTX oder AraC therapeutische
Spiegel im Liquor erreichbar sind (53,
56) und andererseits intrathekale
MTX-Instillationen das Risiko einer
späteren Leukenzephalopathie
erhöhen, sollte die Notwendigkeit einer
intrathekalen Chemotherapie bei
PZNSL ohne Meningealbeteiligung
kritisch hinterfragt werden.
Intraokuläre Lymphome sollten
analog zu dem intrazerebralen Lymphom
primär mit systemischer Chemotherapie
behandelt werden. Anschließend
sollte eine biokuläre Bestrahlung
durchgeführt werden. Bei
den sehr seltenen intramedullären
Lymphomen ist eine umgehende Involved-field-Bestrahlung
indiziert.
✑ Prognosefaktoren
Eine ungünstige Prognose ist mit
einem Alter über 60 Jahre (3, 5, 6, 22,
47, 59), schlechtem Karnofsky-Index
(5, 44, 47), multifokalem Hirnbefall
(3, 28), tiefer Lokalisierung der Läsionen
(47) und hoher Proteinkonzentration
im Liquor (5) assoziiert.
PZNSL bei HIV-Patienten
Die Fortschritte, die in der Behandlung
der PZNSL bei Immunkompetenten
in den letzten Jahren erreicht
wurden, lassen sich leider bisher nicht
auf die PZNSL der HIV-Patienten
übertragen. Das durchschnittliche
Überleben der Patienten mit AIDSassoziiertem
PZNSL ist mit 2,6 Monaten
unvergleichbar kürzer (16).
Die Mehrzahl der in der Metaanalyse
von Fine erfaßten Patienten
mit AIDS-assoziiertem PZNSL erhielt
eine Schädelbestrahlung und
erreichte darunter eine mediane
Überlebenszeit von drei Monaten,
während die mediane Überlebenszeit
der ebenfalls nur bestrahlten nicht an
AIDS erkrankten Patienten bei 16,6
Monaten lag (16). Möglicherweise ist
die unterschiedliche Biologie der
PZNSL in den beiden Patientengruppen
sowie eventuell auch eine niedriger
dosierte Strahlentherapie in der
AIDS-Gruppe für den Unterschied
verantwortlich. Der wichtigste Faktor
erscheint jedoch die HIV-Infektion
selbst zu sein mit der resultierenden
Immunsuppression. Bei der Mehrzahl
der Patienten mit AIDS-assoziiertem
PZNSL beträgt die CD4-Zellzahl weniger
als 50/mm 3 (36). Da die Todesursache
bei den meisten Patienten mit
AIDS-assoziiertem PZNSL eine opportunistische
Infektion ist, erscheint
es fraglich, ob eine erfolgreiche Behandlung
des Lymphoms das Überleben
dieser Patienten beeinflussen
würde. Eine Ausnahme stellen HIVinfizierte
Patienten dar, bei denen ein
PZNSL die einzige beziehungsweise
primäre AIDS-definierende Erkrankung
darstellt. Diese Patienten sind
die einzigen in der Literatur berichteten
Langzeitüberlebenden. Bei letzteren
ist der Stellenwert der Chemotherapie
aufgrund der nur spärlichen Daten
nicht ausreichend geklärt.
Therapieempfehlung
HIV-negative Patienten sollten initial
eine systemische MTX-haltige
Chemotherapie erhalten. Bei Verwendung
wenig toxischer Protokolle wie
zum Beispiel des BMPD-Protokolls
und Beachtung adäquater Begleitmaßnahmen
ist ein fortgeschrittenes Alter
allein keine Kontraindikation für eine
systemische Chemotherapie. Ob eine
konsolidierende Schädelbestrahlung
notwendig ist, ist zur Zeit Gegenstand
von Untersuchungen. Bei mangelhaf-
Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 6, 12. Februar 1999 (49)
A-357

M E D I Z I N
ZUR FORTBILDUNG/FÜR SIE REFERIERT
tem Ansprechen auf die Chemotherapie
ist die Strahlentherapie des Schädels
mit 40 Gy auf alle Fälle indiziert.
Wegen der Seltenheit des Krankheitsbildes
sollte eine Behandlung im Rahmen
einer klinischen Studie angestrebt
werden. HIV-infizierte Patienten mit
einer CD4-Zellzahl größer als 200/m 3
können mit einer Schädelbestrahlung,
Tabelle 5
Klinische Studien bei ZNS-Lymphomen: Chemotherapie allein
systemischen Chemotherapie und/oder
antiviralen Therapie nach Möglichkeit
ebenfalls im Rahmen einer klinischen
Studie behandelt werden. Welcher dieser
Therapiemodalitäten Vorzug zu geben
ist und in welcher Sequenz sie bei
HIV-Patienten eingesetzt werden sollen,
ist zur Zeit nicht ausreichend geklärt.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1999; 96: A-353–358
[Heft 6]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf
das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck
beim Verfasser und über die Internetseiten
(unter http: /www.aerzteblatt.de)
erhältlich ist.
Autor n Protokoll Ansprechen Medianes
(PR + CR) Überleben
(Monate)
Neuwelt, 1991 16 i. a. Mannitol, CTX, 16 44,5
HD MTX, PRCB
Freilich, 1996 13 HD MTX, VCR, 12 30,5
PRCB, (HD AraC)
Cher, 1996 19 HD MTX - Erh. 18 3–122
HD MTX,
M-CHOD
Abkürzungen: PR partielle Remission; CR komplette Remission; i. a. intraarteriell;
CTX Cyclophosphamid; HD Hochdosis; MTX Methotrexat; VCR Vincristin;
PRCB Procarbacin; Erh Erhaltung; M-CHOD: Methotrexat, Cyclophosphamid,
Adriblastin, Vincristin, Dexamethason
Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Eckhard Thiel
Leiter der Medizinischen Klinik III
Hämatologie, Onkologie und
Transfusionsmedizin
Klinikum Benjam Franklin
Freie Universität Berlin
Hindenburgdamm 30
12200 Berlin
Helicobacter-pylori-Prävalenz bei der BASF
Gastritis und Duodenitis waren
1994 für 1 Million Tage Arbeitsunfähigkeit
verantwortlich. Ursache dieser
Beschwerden kann eine Infektion
mit Helicobacter pylori sein. Die Autoren
führten bei 6 143 Beschäftigten
der BASF, Ludwigshafen, eine Untersuchung
auf H.-pylori-Antikörper
durch, wobei insbesondere Personen
mit Oberbauchbeschwerden, Ulkusanamnese
und familiärer Magenkarzinombelastung
zu einer Untersuchung
aufgefordert wurden. IgG-
Antikörper wurden bei 38,2 Prozent
der Untersuchten gefunden, ein Ulkus
bei 4,9 Prozent und eine nicht ulzeröse
Dyspepsie bei 20,4 Prozent. In
12,9 Prozent der Fälle wurde eine
Heblicobacter-pylori-Therapie empfohlen,
die bei 541 Angestellten dann
auch realisiert wurde. Schichtarbeiter
waren häufiger Helicobacter-pyloripositiv
als normal Beschäftigte. w
Zober A, Schilling D, Ott MG, Schauwecker
P, Riemann JF, Messerer P.: Helicobacter-pylori-infection:
prevalence
and clinical relevance in a large company.
Am College of Occupational and Environmental
Medicine 1998; 40: 586–594.
Arbeitsmedizin und Gesundheitsschutz
BASF AG, 67056 Ludwigshafen.
Plazentablut statt
Knochenmark
Die Transplantation von hämatopoetischen
Stammzellen aus Plazentablut
ist ebenso wie die Knochenmark-(KM-)Transplantation
in
der Lage, eine ausreichende Blutbildung
zu restaurieren. Dies trifft sowohl
für verwandte als auch unverwandte
Empfänger zu. Als Vorteile
des auch als Nabelschnurblut bezeichneten
Plazentabluts gelten die
einfache Gewinnung, die rasche Verfügbarkeit,
das fehlende Risiko für
den Spender und die geringe Wahrscheinlichkeit
einer Übertragung klinisch
relevanter Infektionen. Auch
die gefürchtete GVHD (graft versus
host disease) ist weniger ausgeprägt
als bei der KM-Transplantation, so
daß sich dieses Verfahren gerade bei
HLA-Inkompatibilität anbietet.
Eine New Yorker Arbeitsgruppe
wertete die Daten von 562 Patienten
aus, die seit 1992 mit diesem Verfahren
bei verschiedenen Grunderkrankungen
behandelt worden waren.
Die Raten für ein Angehen der
Transplantation lagen mit 81 Prozent
bei den Neutrophilen und 85 Prozent
bei den Thrombozyten hoch und waren
der KM-Transplantation vergleichbar.
Ebenso waren die Zahlen
der akuten- und chronischen GVHD
mit denen der KM-Transplantation
vergleichbar. Als Variablen für das
Gelingen der Tranplantation von
Stammzellen aus Plazentablut erwiesen
sich neben der Leukozytenzahl
im Transplantat vor allem die zugrunde
liegende Erkrankung, das
Patientenalter, der Grad der HLA-
Inkompatibilität sowie das Transplantationszentrum
selbst.
Die Autoren resümieren, daß
Plazentablut eine geeignete Quelle
für hämatopoetische Stammzellen
darstellt und die klinische Wirksamkeit
der einer konventionellen Knochenmarktransplantation
nicht nachsteht.
acc
Rubinstein P et al.: Outcomes among 562
recipients of placental-blood transplants
from unrelated donors. N Eng J Med
1998;339: 1565–1577.
Dr. Rubinstein, New York Blood Center,
310 E. 67 th St., New York, NY 10021, USA.
A-358
(50) Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 6, 12. Februar 1999