Primäre ZNS-Lymphome

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M E D I Z I N ZUR FORTBILDUNG zyten, die systemisch durch ein intaktes Immunsystem eradiziert werden könnten, geschützt werden. Im Einklang damit steht die Beobachtung, daß selbst im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung keine systemische Beteiligung der PZNSL beobachtet wird (45). Die Rolle des Immunsystems in der Pathogenese der PZNSL wird durch die Assoziation mit angeborener und erworbener Immunsuppression unterstrichen. Ähnlich anderen Lymphomen bei immunsupprimierten Patienten weisen ZNS-Lymphome in dieser Patientengruppe einige Charakteristika auf, die sie von ZNS- Lymphomen der Immunkompetenten unterscheiden. Typisch sind die Oligooder Polyklonalität der Lymphomzellen und die Korrelation mit dem Ausmaß der Immunsuppression (16). Den wichtigsten Unterschied stellt der Nachweis von Ebstein-Barr-Virus- (EBV-)DNA in nahezu 100 Prozent der PZNSL-Zellen Immunsupprimierter dar (2, 26, 27). Wie beim endemischen Burkitt-Lymphom könnte das Virus B-Lymphozyten infizieren und dadurch ihre, zunächst polyklonale Proliferation induzieren, die bei Immunkompetenten durch Regulationsmechanismen eines intakten Immunsystems limitiert wird. Bei defektem Immunsystem dagegen ist die EBV-induzierte B-Lymphozyten-Proliferation nicht ausreichend kontrolliert, was zur Entstehung polyklonaler Tumoren führt. Alternativ könnte es bei der B-Zell-Proliferation zu genetischen Alterationen einiger Klone kommen, was in einem Wachstumsvorteil und Entstehung oligooder monoklonaler Tumoren resultiert. Auch das kürzlich in über der Hälfte der untersuchten PZNL sowohl bei HIV-positiven als auch HIV-negativen Patienten entdeckte humane Herpes-Virus-8 (HHV8) könnte pathogenetisch beteiligt sein (12). NHL- und T-Zell-Lymphome werden nur in Einzelfällen diagnostiziert (30, 41, 45, 58). Klinische Symptomatik Das mediane Alter der immunkompetenten Patienten beträgt 55 bis 57 Jahre (16, 49). Es besteht keine Geschlechtsprädisposition. Die häufigste Manifestation entspricht einem diffusen, infiltrativen Wachstum mit zumeist supratentorieller Lokalisierung. Das Intervall zwischen Auftreten klinischer Symptomatik und Diagnosestellung beträgt Wochen bis zu wenigen Monaten (29). Im Vordergrund stehen Persönlichkeitsveränderungen und zerebelläre Symptomatik (Tabelle 1). Eine häufig asymptomatische Meningeosis wird mit einer wohl methodisch bedingt breit gestreuten Häufigkeit zwischen 30 und 70 Prozent beobachtet. Das intraokuläre Lymphom (mit Lokalisation im Glaskörper oder Netzhaut) stellt eine Sonderform des PZNSL dar und kann isoliert oder in Verbindung mit zerebralem Lymphom mit einer Häufigkeit von bis zu 25 Prozent auftreten (13, Tabelle 2 Klinische Studien bei ZNS-Lymphomen: Chemotherapie mit konsolidierender Strahlentherapie Autor n CHT- Ansprechen Medianes Protokoll auf CHT Überleben (PR + CR) (Monate) McLaughlin, 1988 10 DHAP - RT 7 2–22 Gabbai, 1989 13 HD MTX - RT 12 9 (max. 54) Chamberlain, 1989 16 RT/HU - PRCB, 16 41 CCNU, VCR DeAngelis, 1992 31 HD MTX - RT - 27 42,5 HD AraC Boiardi, 1993 14 M-BACOD - RT 13 – Glass, 1994 25 HD MTX - RT 19 33 Blay, 1995 25 COP-COPADEM- 18 2 J. Überleben CYM-RT 70% 5 J. Überleben 56% Bessel, 1996 34 CHOD oder CHOD/ 22 CR 3 J. Überleben BVAM - RT 51% 5 J. Überleben 33% Thiel, 1997 11 BMPD - RT 8 4–42 Abkürzungen: CHT Chemotherapie; PR partielle Remission; CR komplette Remission; DHAP: Dexamethason, Hochdosis AraC, Cisplatin; RT Radiotherapie; HD Hochdosis; MTX Methotrexat; HU Hydroxyurea; PRCB Procarbacin; VCR Vincristin; M-BACOD: HD Methotrexat, Bleomycin, Adriblastin, Cyclophosphamid, Vincristin, Dexamethason; COP: Cyclophosphamid, Vincristin, Prednisolon; ADEM: Adriblastin, HD Methotrexat; CYM: AraC, HD Methotrexat; J Jahre; CHOD: Cyclophosphamid, Adriblastin, Vincristin, Dexamethason; BVAM: BCNU, Vincristin, HD AraC, HD Methotrexat; BMPD: BCNU, HD Methotrexat, Procarbacin, Dexamethason. Histologie Bei den ZNS-Lymphomen handelt es sich fast ausschließlich um B- Zell-Lymphome, von denen am häufigsten (70 bis 90 Prozent) der diffusgroßzellige Typ diagnostiziert wird (28, 37, 42, 45, 58). Niedrig maligne 22, 28). Intramedulläre Raumforderungen treten mit einer Häufigkeit von unter 1 Prozent auf (30). Patienten mit AIDS-assoziiertem PZNSL sind deutlich jünger (medianes Alter 31 Jahre) und überwiegend Männer. Das klinische Bild entspricht in dieser Gruppe eher einer Enzephalopathie (16). A-354 (46) Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 6, 12. Februar 1999
M E D I Z I N ZUR FORTBILDUNG Diagnosestellung Bildgebende Verfahren Das Vorliegen eines ZNS-Lymphoms kann bereits durch bildgebende Verfahren suggeriert werden. ZNS- Lymphome manifestieren sich angiographisch als avaskuläre und CT-morphologisch zumeist als iso- oder hyperdense, ventrikelnahe, kontrastmittelspeichernde Läsionen mit, im Gegensatz zu Gliomen oder Hirnmetastasen, vergleichsweise wenig Begleitödem. Die Kernspintomographie ist in der Darstellung der PZNSL der Computertomographie überlegen. Der Hirnbefall ist in der optimalen Bildgebung bei bis zu 50 Prozent multifokal. Am häufigsten betroffen sind der Frontalund der Parietallappen; Corpus callosum, Hypothalamus, Stammhirn und Occipitallappen stellen eine seltene Lokalisation dar (60). Liquoruntersuchung Eine Diagnosestellung kann in einigen Fällen durch zytologische oder immunzytologische Liquoruntersuchung vermittelt werden. Eine Meningealbeteiligung wird bei 30 bis 70 Prozent der PZNSL beschrieben (1, 17, 23–25, 37, 39), wobei die breiten Unterschiede in den Häufigkeitsangaben durch methodische Unsicherheit in der Beurteilung bei niedriger Zellzahl, veränderter Zellmorphologie und mangelnde, insbesondere immunzytologische Expertise bedingt sind. Eine attraktive Alternative zu der konventionellen Immunfluoreszenzuntersuchung an Zellsuspensionen bietet die immunzytologische Untersuchung auf Poly-L-Lysin beschichteten Objektträgern, die mit wenig Zellen auskommt und den Vorteil einer besseren Beurteilbarkeit im Phasenkontrastmikroskop bietet (34). Eine Meningealbeteiligung eines ZNS-Lymphoms kann auch durch den molekulargenetischen Nachweis der Monoklonalität der B-Zellen gezeigt werden (21, 50). Von einigen Autoren wird eine Erhöhung des β-2-Mikroglobulin-Spiegels sowie der Nachweis des löslichen CD27-Antigens im Liquor als Hinweis für eine Meningealbeteiligung eines ZNS-Lymphoms beschrieben (32, 33). Während bei den meisten immunkompetenten Patienten eine Diagnosestellung aus dem Liquor nicht möglich sein wird, ist bei AIDS-Patienten mit intrakranieller Raumforderung der Nachweis von Epstein-Barr- Virus im Liquor zur Sicherung der Diagnose eines PZNSL ausreichend. Hirnbiopsie Die Methode der Wahl zur Diagnosesicherung bei immunkompetenten Patienten stellt die Hirnbiopsie dar. In vielen Zentren kann heutzutage die stereotaktische Biopsie mit einer Trefferquote von 98 Prozent und einer Komplikationsrate von weniger Tabelle 3 Liquorgängigkeit gebräuchlicher Zytostatika* Zytostatikum als 2 Prozent durchgeführt werden. Da Steroide die histologische Beurteilung unmöglich machen, sollte die Biopsie vor der Gabe von Steroiden erfolgen. Eine komplette Resektion eines ZNS-Lymphoms verlängert das Überleben nicht und sollte wegen des Risikos neurologischer Ausfälle nicht durchgeführt werden. Steroide Liquorgängigkeit Nitroseharnstoffe ++ Cytosinarabinosid ++ Thiotepa ++ Ifosfamid ++ Idarubicin + Methotrexat + Cyclophosphamid + Vinca Alkaloide – Cisplatin – Doxorubicin – Paclitaxel – ++ > 30% des Serumspiegels wird im Liquor erreicht + zytotoxischer Spiegel wird im Liquor erreicht (1–2% des Serumspiegels) – Liquorspiegel < 1% des Serumspiegels * nach 48, 53, 56, 61 Typisch für PZNSL ist die prompte und häufig komplette Rückbildung des Tumors und der tumorassoziierten Symptome auf die Gabe von Steroiden. Da diese Reaktion nicht lymphomspezifisch ist (sie kann auch bei Gliomen oder der progressiven multifokalen Leukenzephalopathie beobachtet werden), ist sie nicht sicher diagnostisch verwertbar und kann nur in Ausnahmefällen, zum Beispiel bei positivem Liquorbefund, bestätigend genutzt werden. Intraokuläres Lymphom Bei der Mehrheit der Patienten mit intraokulärem Befall entwickelt sich dieser einige Monate vor der Diagnosestellung eines intrazerebralen Lymphoms (28). Charakteristisch ist der Nachweis von Präzipitaten in der vorderen Augenkammer bei der Spaltlampenuntersuchung. Eine Bestätigung erfolgt durch den zytologischen Nachweis von Lymphomzellen im Aspirat aus dem Glaskörper. Wegen der daraus resultierenden therapeutischen Konsequenzen (Bestrahlung der Augen) sollte eine Spaltlampenuntersuchung zum Ausschluß des intraokulären Befalls bei jedem PZNSL-Patienten durchgeführt werden. Therapie und Prognose PZNSL bei immunkompetenten Patienten ✑ Strahlentherapie Von allen hochmalignen Non- Hodgkin-Lymphomen haben die PZNSL die schlechteste Prognose. Das mediane Überleben beträgt bei unbehandelten Patienten nur wenige Monate (24). Die Beobachtung, daß durch eine Schädelbestrahlung eine Verlängerung der medianen Überlebenszeit bis zu 18 Monaten erreichbar war (24), führte zur Etablierung der Strahlentherapie als Standardbehandlung der PZNSL in den letzten 20 Jahren. Die durch retrospektive Auswertungen angenommene Dosis-Wirkungs-Beziehung (42, 51) konnte in einer von der Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) durchgeführten prospektiven Phase-II-Studie nicht bestätigt werden (43). Das mediane Überleben betrug 11,6 Monate und die Lokalrezidivrate 92 Prozent. Das Fehlen eines Plateaus in der Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 6, 12. Februar 1999 (47) A-355
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