Neoplasien der Cervix uteri:
Neoplasien der Cervix uteri:
Neoplasien der Cervix uteri:
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<strong>Neoplasien</strong> <strong>der</strong> <strong>Cervix</strong> <strong>uteri</strong>:<br />
Was bringt <strong>der</strong> Einsatz neuer<br />
Techniken?<br />
Sigurd Lax<br />
Institut für f r Pathologie, LKH Graz West<br />
sigurd.lax@lkh-grazwest.at<br />
sigurd.lax@lkh grazwest.at<br />
Pathologie
<strong>Neoplasien</strong> <strong>der</strong> Zervix<br />
• Intraepitheliale <strong>Neoplasien</strong><br />
• Invasive Malignome<br />
Der Großteil Gro teil assoziiert mit HPV Infektion und<br />
damit verbundenen genetischen Verän<strong>der</strong>ungen<br />
Ver n<strong>der</strong>ungen
Wesentliche Fragestellungen in <strong>der</strong><br />
Zervixpathologie<br />
• Reaktives /metaplastisches Plattenepithel versus<br />
CIN<br />
• Reaktives /metaplastisches Drüsenepithel<br />
Dr senepithel versus<br />
AIS<br />
• Ausgangspunkt eines Adenokarzinoms (<strong>Cervix</strong> <strong>Cervix</strong><br />
versus Endometrium)<br />
Endometrium<br />
• Mikroinvasion
• Immunhistochemie<br />
• Morphometrie<br />
• In situ Hybridisierung<br />
• PCR<br />
• Zytogenetik<br />
Neue Techniken
Zervix Corpusendometrium<br />
Isthmus
Transformationszone<br />
• Verän<strong>der</strong>ungen Ver n<strong>der</strong>ungen während w hrend des Lebens<br />
(Umbauvorgänge, (Umbauvorg nge, Verschiebung)<br />
• Ort <strong>der</strong> meisten pathologischen Verän<strong>der</strong>ungen<br />
Ver n<strong>der</strong>ungen<br />
• Verän<strong>der</strong>ungen Ver n<strong>der</strong>ungen betreffen Plattenepithel und<br />
Drüsenepithel<br />
Dr senepithel
Plattenepitheliale intraepitheliale<br />
<strong>Neoplasien</strong> versus reaktive<br />
Verän<strong>der</strong>ungen<br />
Ver n<strong>der</strong>ungen
Pathologische Verän<strong>der</strong>ungen Ver n<strong>der</strong>ungen des<br />
Plattenepithels<br />
• Intraepitheliale <strong>Neoplasien</strong> (CIN 1-3) 1 3)<br />
• Reaktive Läsionen sionen<br />
Unreife Unreife Plattenepithelmetaplasie<br />
Atypische Atypische unreife Plattenepithelmetaplasie<br />
Regeneratorisches<br />
Regeneratorisches Plattenepithel
HPV und Zervix<br />
• Praktisch alle Formen <strong>der</strong> “zervikalen zervikalen <strong>Neoplasien</strong>” <strong>Neoplasien</strong><br />
HPV-assoziiert HPV assoziiert (99.7% aller Zervixkarzinome weltweit)<br />
• HPV-Positivit<br />
HPV Positivität t stärkster st rkster unabhängiger unabh ngiger Risikofaktor für f r<br />
Entstehung eines Zervixkarzinoms<br />
• HPV Prävalenz Pr valenz bei 30-40 30 40-jährigen: hrigen: US10-20%; US10 20%; NL 5%<br />
• Abhängig Abh ngig von Sensitivität Sensitivit t <strong>der</strong> verwendeten Methode<br />
• In USA ca. 13000 invasive Zervixkarzinome und<br />
1 000 000 SIL pro Jahr neu
Episomales HPV Genom<br />
L1<br />
L2<br />
URR<br />
HPV Struktur<br />
E2<br />
E4<br />
E5<br />
E6<br />
E7<br />
E1<br />
integriertes HPV Genom<br />
zellulär L1 L2 URR E6 E7 E1 E2/4/5 zellulär
Molekulare Wirkungsmechanismen <strong>der</strong> HPV auf die Wirtszelle<br />
HPV E6<br />
Telomerase<br />
HPV E7<br />
Cyclin E<br />
DNA Schädigung Sch digung<br />
p53<br />
p21<br />
pRB<br />
cdk4<br />
E2F<br />
Apoptose<br />
Cyclin / cdk-Komplexe<br />
cdk Komplexe<br />
p16<br />
G1- G1 Zellzklusarrest DNA Synthese
HPV 16 Infektion<br />
Normale Basalzelle Intraepitheliale Neoplasie<br />
Invasives Karzinom<br />
polyklonal monoklonal unterschiedliche Subklone<br />
diploid aneuploid<br />
Regulierter Zellzyklus <strong>der</strong>egulierter Zellzyklus (hoher Proliferationsindex)<br />
zunehmen<strong>der</strong> Verlust bzw. Gewinn von Allelen<br />
Episomale Virus DNA Integrierte Virus DNA<br />
Regulierte episomale E6/E7 Expression konstitutive E6/E7 Expression<br />
modifiziert nach Crum C et al. Mod Pathol 2000<br />
3q Amplifikation
Zelluläre Zellul re Effekte von HPV: LSIL<br />
• Infektion <strong>der</strong> Basal-(Stamm<br />
Basal (Stamm-) ) zellen<br />
• Suprabasal: Expression <strong>der</strong> E-Proteine E Proteine<br />
• Weitere Differenzierung: Induktion aller Virusgene,<br />
virale DNA Synthese, Virusreplikation<br />
• Kernvergröß<br />
Kernvergrößerung,<br />
erung, Hyperchromasie: direkte Folge <strong>der</strong><br />
E6/E7 mediierten Aktivierung <strong>der</strong> WirtsDNA-Synthese<br />
WirtsDNA Synthese<br />
(ineffektiv, weil exzessiv)<br />
• Koilozyten: Expression des keratinbindenden Protein E4
Zelluläre Zellul re Effekte von HPV: HSIL<br />
• Koordination zwischen Zelldifferenzierung und<br />
Expression <strong>der</strong> viralen E- E Proteine verlorengegangen<br />
• Ursache(n) unklar<br />
• Virusintegration o<strong>der</strong> Mutation in E2? (dadurch Verlust<br />
<strong>der</strong> E2-kontrollierten E2 kontrollierten Regulation <strong>der</strong> E6/E7 Expression)<br />
• Zellproliferation überwiegt berwiegt gegenüber gegen ber Differenzierung<br />
• Begünstigung Beg nstigung durch Kofaktoren? (an<strong>der</strong>e Viren,<br />
Rauchen, Spontanmutationen etc.)<br />
• Selten, da LSIL wesentlich häufiger h ufiger als HSIL
Cell transformation in squamous intraepithelial lesions<br />
LSIL /<br />
CIN 1<br />
HSIL /<br />
CIN 2&3<br />
Terminally differentiated cells<br />
Committed cells<br />
Basal and stem cells<br />
Transformed terminally differentiated cells<br />
Committed cells<br />
Basal and stem cells<br />
Lack of terminal differentiation<br />
Transformed basal/stem and committed cells
Molekulare Wirkungsmechanismen <strong>der</strong> HPV auf die Wirtszelle<br />
HPV E6<br />
Telomerase<br />
HPV E7<br />
Cyclin E<br />
DNA Schädigung Sch digung<br />
p53<br />
p21<br />
pRB<br />
cdk4<br />
E2F<br />
Apoptose<br />
Cyclin / cdk-Komplexe<br />
cdk Komplexe<br />
p16<br />
G1- G1 Zellzklusarrest DNA Synthese
“Molekulare Molekulare Marker” Marker für r die<br />
<strong>Cervix</strong>pathologie<br />
• HPV<br />
• p16<br />
• “Proliferationsmarker<br />
Proliferationsmarker” (Ki-67, (Ki 67, PCNA)<br />
• pRb<br />
• Cytokeratine 13 und 14<br />
• p63<br />
• Telomerase<br />
• CEA
CIN1 Diagnose und HPV<br />
• HPV in situ Hybridisierung zur<br />
Differenzialdiagnose zwischen Koilozyten und<br />
Pseudokoilozyten (CIN 1 versus Metaplasie) Metaplasie<br />
• Nachteile: aufwendigere Methode gegenüber gegen ber<br />
IHc (Ki-67); (Ki 67); wechselnde Kits
Ki-67 Ki 67 (Mib 1)<br />
• Expression in allen Phasen des Zellzyklus<br />
• normalerweise nur suprabasale und vereinzelte basale<br />
Zellen positiv (Hormonabhängigkeit)<br />
(Hormonabh ngigkeit)<br />
• durch HPV Aktivierung des Zellzyklus in infiz. Zellen<br />
• LSIL: positive Zellen im oberen Drittel (nicht bei<br />
reaktiven Verän<strong>der</strong>ungen)<br />
Ver n<strong>der</strong>ungen)<br />
• HSIL: zahlreiche positive Zellen in allen Schichten<br />
• Hilfe bei Unterscheidung SIL versus reaktiv !
Ki-67: Ki 67: Marker für f r CIN-Grading<br />
CIN Grading<br />
Kruse et al. J Pathol 2001<br />
• Auswertung mittels Bildanalyse<br />
• Signifikant zwischen CIN1/2/3:<br />
Prozentsatz Prozentsatz positiver Kerne im basalen bzw. im<br />
oberflächennahen oberfl chennahen Drittel<br />
Dichte Dichte positiver Zellkerne<br />
• Ki-67 Ki 67 soll als Zusatzuntersuchung dienen
Ki-67 Ki 67 Zellcluster diagnostisch für f r CIN<br />
Kruse et al., AJSP 2002; Pirog et al., AJSP 2002<br />
• Cluster von 2 und mehr Ki-67 Ki 67 positiven Kernen<br />
in den oberen 2/3 des Epithels diagnostisch<br />
• Cave: Cave:<br />
Tangentialschnitte; Entzündungszellen<br />
Entz ndungszellen<br />
• Ausnahme: unreife (atypische)<br />
Plattenepithelmetaplasie? Plattenepithelmetaplasie?<br />
(aber keine diffuse,<br />
eher klumpige Färbung; F rbung; Kerne weniger dicht)
Ki-67 Ki 67 und Progression von CIN 1 und 2<br />
Kruse et al., J Pathol 2003<br />
• Kombination des Ki-67 Ki 67 Si90 mit dem Prozentsatz <strong>der</strong><br />
Ki-67 Ki 67 positiven Kerne im mittleren Epitheldrittel:<br />
• Keine Progression wenn Si90
Differenzierung des Progressionsrisikos<br />
einer CIN1 / 2 (Kruse et al. IJGP, 2004)<br />
• Morphometrische Analyse<br />
• Ki-67 Ki 67 Stratifikations Index (Distanz zwischen<br />
Kern und Basalmembran/Epitheldicke), Basalmembran/Epitheldicke),<br />
90 Perc. Perc<br />
• Stärkste St rkste „Marker Marker“ für r Progression: hoher Ki-67 Ki 67<br />
Si90 und Restriktion von pRb auf basales 1/3<br />
• immer Progression wenn zusätzlich zus tzlich Reduktion<br />
von CK13 und CK14 im basalen 1/3
p16 INK4<br />
• Inhibitor einer cyclin-abh cyclin abhängigen ngigen Kinase, daher<br />
Hemmung des Zellzyklus (G1-S (G1 S Übergang) bergang)<br />
• häufige ufige Alteration (homozygote Deletion o<strong>der</strong> Punkt-<br />
mutation in Zelllinien und Tumoren (z.B. Pankreasca)<br />
• Inaktivierung keine Bedeutung beim Zervixkarzinom
p16 INK4<br />
• Überexpression berexpression in meisten Zervixläsionen Zervixl sionen und Ca;<br />
• Zusammenhang mit HPV: RB Inaktivierung ?!<br />
• gute Korrelation mit SIL/CIN<br />
• Detektion dysplastischer Zellen in Pap Smears<br />
(Klaes et al. Int J Cancer 2001)
P16 Immunreaktivität<br />
Immunreaktivit
P16 Immunreaktivität<br />
Immunreaktivit
P16 Immunreaktivität<br />
Immunreaktivit
p16 und Übereinstimmung bereinstimmung bei CIN<br />
Klaes et al., AJSP 2002<br />
• Diffuse positive p16 Immunreaktivität Immunreaktivit t nur in<br />
invasiven Karzinomen, CIN2/3 und CIN1<br />
assoziiert mit Hochrisiko-HPV.<br />
Hochrisiko HPV.<br />
• Dadurch Verbesserung <strong>der</strong> diagnostischen<br />
Übereinstimmung bereinstimmung bei CIN<br />
• Aber Positivität Positivit t auch in „normalem normalem“ Epithel?
p16 und CIN Grad bzw. HPV Typ<br />
Branca et al., IJGP 2004<br />
• p16 Expression immer in CIN<br />
• Starke diffuse p16 Expression typisch für f r CIN3<br />
• Aber 15% <strong>der</strong> CIN3 und 33% <strong>der</strong> CIN2 negativ<br />
• Hochrisiko HPV: 10% <strong>der</strong> Läsionen sionen p16 negativ,<br />
an<strong>der</strong>erseits 20% <strong>der</strong> HR-HPV HR HPV negativen Läsionen sionen<br />
stark p16 positiv<br />
• kein prädiktiver pr diktiver Wert von p16 hinsichtlich HR-HPV HR HPV<br />
Clearance nach Konisation, Konisation,<br />
kein prognostischer Wert<br />
beim <strong>Cervix</strong>carcinom
p16 und pRb<br />
Tringler et al. Hum Pathol 2004<br />
• Starke diffuse p16 Immunreaktivität Immunreaktivit t in allen<br />
CIN2/3, AIS und invasiven Karzinomen<br />
• In benignen und reaktiven Läsionen sionen fokale p16<br />
Reaktivität Reaktivit<br />
• pRb positive Zellen reduziert in prämalignen<br />
pr malignen<br />
und malignen Verän<strong>der</strong>ungen<br />
Ver n<strong>der</strong>ungen<br />
• Inverse Korrelation zwischen p16 und pRb
Risiko <strong>der</strong> Progression von CIN 3<br />
Fonseca-Moutinho<br />
Fonseca Moutinho et al., IJGP 2004<br />
• Vergleich CIN3 mit und ohne Mikrokarzinom<br />
• Kombination von Östrogenrezeptor,<br />
strogenrezeptor,<br />
Progesteronrezeptor und BCL-2 BCL<br />
• ÖR+PR+BCL<br />
R+PR+BCL-2 2 nur in CIN 3 Gruppe<br />
• Möglicher glicher Parameter für f r niedriges<br />
Progressionsrisiko
HPV und p16 in CIN von Adoleszenten<br />
Hu et al. Mod Pathol 2005<br />
• Färbemuster: rbemuster: fokal / diffus basal / diffus gesamt<br />
• Fokale p16 Färbung F rbung häufig h ufig bei CIN 1<br />
• Diffuse p16 Immunreaktivität Immunreaktivit t des gesamten<br />
Epithels charakteristisch für f r CIN 2/3 und<br />
Hochrisiko-HPV<br />
Hochrisiko HPV<br />
• In CIN 1 60% <strong>der</strong> HR-HPV HR HPV Fälle F lle p16 negativ
p63<br />
Quade et al. Gynecol Oncol 2001; Ince et al. AJP, 2002<br />
• homolog zu p53<br />
• Expression in unreifen Plattenepithelien und<br />
Reservezellen <strong>der</strong> <strong>Cervix</strong><br />
• Marker für f r Ausreifung und Differenzierung<br />
• Bedeutende Rolle in Entwicklung des UG-Trakts UG Trakts<br />
• Bei Inaktivierung entstehen Fehlbildungen
p63<br />
• Normales Plattenepithel: Plattenepithel:<br />
Expression in Basal-<br />
und Parabasalzellen<br />
• CIN 1: Basal- Basal und Parabasalzellen<br />
• CIN 2&3:: in höheren h heren Epithelschichten<br />
• Atrophie: Expression im gesamten Epithel<br />
• AIS: keine Expression
P63, CK14 und Bcl-2 Bcl<br />
• CK14 exprimiert in unreifen, determinierten Zellen,<br />
Bcl-2 Bcl 2 in basalen plattenepithelialen Reservezellen<br />
• Normal: CK14, Bcl-2 Bcl 2 nur basal und parabasal<br />
• CIN2&3: CK14, Bcl-2 Bcl 2 unterschiedlich (intensiv bis<br />
fehlend)<br />
• Atrophie: CK14, Bcl-2 Bcl 2 nur basal
p63 und Ki-67 Ki 67<br />
• Korrelation zwischen Ausreifung und<br />
Proliferation<br />
• Normales Plattenepithel: Plattenepithel:<br />
Ki67 suprabasal<br />
• CIN1: Koilozyten Ki-67 Ki 67 positiv, p63 negativ<br />
• CIN2&3: Ki-67 Ki 67 und p63 bis an Oberfläche Oberfl che<br />
• Atrophie: kaum Ki-67 Ki 67 Positivität Positivit t
Glanduläre Glandul re <strong>Neoplasien</strong> versus<br />
reaktive Verän<strong>der</strong>ungen<br />
Ver n<strong>der</strong>ungen
• Reaktiv<br />
Pathologische Verän<strong>der</strong>ungen<br />
Ver n<strong>der</strong>ungen<br />
Entz Entzündlich ndlich<br />
Degenerativ Degenerativ<br />
• Neoplastisch<br />
Nicht Nicht-invasiv invasiv (Vorstufen Vorstufen)<br />
Invasiv Invasiv (Krebs)
Endozervikale Drüsenhyperplasie<br />
Dr senhyperplasie<br />
• Mikroglanduläre<br />
Mikroglandul re Hyperplasie<br />
• Zystische Drüsen Dr sen (-hyperplasie hyperplasie) ) : Tunnel cluster<br />
• Glanduläre Glandul re Hyperplasie<br />
• Mesonephrische Hyperplasie<br />
• Adenoid-basale<br />
Adenoid basale Hyperplasie
Mikroglanduläre<br />
Mikroglandul re Hyperplasie<br />
• Häufig ufig (in 25-30% 25 30% aller Hysterektomie- Hysterektomie bzw. bzw.<br />
Konuspräparate<br />
Konuspr parate)<br />
• Klein (max. 1 cm)<br />
• evtl. evtl.<br />
als Polyp<br />
• Frauen im reproduktiven Alter<br />
• Einfluß Einflu von Hormonen unklar
„Atypische Atypische” Zervixdrüsen<br />
Zervixdr sen<br />
• Reaktive Atypie (Entz Entzündung ndung, , Bestrahlung)<br />
Bestrahlung<br />
• Mikroglanduläre<br />
Mikroglandul re Hyperplasie<br />
• Tubale bzw. bzw.<br />
Tuboendometrioide Metaplasie<br />
• Mesonephrische Drüsenhyperplasie<br />
Dr senhyperplasie<br />
• Arias Stella Reaktion<br />
• Adenokarzinom in situ (AIS)<br />
• (Dysplasie Dysplasie)
Tubenepithelmetaplasie
Adenoid-basale<br />
Adenoid basale Hyperplasie
Glanduläre Glandul re Dysplasie <strong>der</strong> Zervix<br />
• Umstrittene Entität Entit (Problem <strong>der</strong><br />
Reproduzierbarkeit)<br />
Reproduzierbarkeit<br />
• Cave DD von glandulärer glandul rer Atypie (reaktiv reaktiv durch<br />
Entzündung Entz ndung o<strong>der</strong> Bestrahlung!!)<br />
Bestrahlung!!)
Adenokarzinom in situ<br />
• Normale Drüsen Dr sen o<strong>der</strong> Oberfläche Oberfl che teilweise o<strong>der</strong> zur<br />
gänze nze ersetzt durch neoplastisches Epithel<br />
• Keine Invasion<br />
• Verschiedene Zelltypen (endozervikal<br />
endozervikal, , endometrioid,<br />
endometrioid,<br />
intestinal, etc.)<br />
• Cribriformes Muster möglich glich<br />
• Gleichzeitige CIN in ca. 50%<br />
• CEA positiv in ca. 80%
Adenokarzinom <strong>der</strong> <strong>Cervix</strong> (WHO WHO 2003)<br />
• Muzinös Muzin<br />
Endozervikal<br />
Intestinal<br />
Siegelringzellig<br />
Minimal deviation<br />
villoglandulär<br />
villoglandul<br />
• Endometrioid<br />
• Serös Ser<br />
• Klarzellig<br />
• mesonephrisch
Muzinöses Muzin ses Adenokarzinom <strong>der</strong> Zervix<br />
• Häufigster ufigster Typ (bis bis 70%)<br />
• Mindest in einigen Zellen intrazytoplasmatisches<br />
Muzin<br />
• Extrazelluläres<br />
Extrazellul res Muzin (Schleimseen<br />
Schleimseen)<br />
• Meist G1 bis G2<br />
• Koinzidenz mit CIN in bis zu 40%
Differenzialdiagnose Adenokarzinome<br />
<strong>Cervix</strong> / Endometrium<br />
• Ansari-Lari Ansari Lari et al. AJSP 2004<br />
HPV, HPV, p16, ER, PR<br />
• Alkushi et al. Virchows Archiv 2003<br />
ER, ER, CEA, Vimentin, Vimentin,<br />
CK 8/18<br />
• McCluggage et al. IJGP 2002<br />
CEA, CEA, VIM, ER; p16<br />
• Staebler et al. AJSP 2002<br />
HPV, HPV, ER, PR
An<strong>der</strong>e Karzinome (WHO WHO 2003)<br />
• Adenosquamöses<br />
Adenosquam ses Karzinom<br />
Glassy cell Karzinom<br />
• Adenoid-cystisches<br />
Adenoid cystisches Karzinom<br />
• Adenoid-basales<br />
Adenoid basales Karzinom<br />
• Großzellig Gro zellig neuroendokrines Karzinom<br />
• Kleinzelliges Karzinom<br />
• Undifferenziertes Karzinom
Frühe Fr he Invasion
Mikroinvasives Plattenepithelkarzinom <strong>der</strong> <strong>Cervix</strong> <strong>uteri</strong><br />
*<br />
* *<br />
1 mm
Mikroinvasives Plattenepithelkarzinom <strong>der</strong> <strong>Cervix</strong> <strong>uteri</strong>
Frühinvasives<br />
Fr hinvasives Adenokarzinom<br />
• Syn.: Syn.:<br />
Mikroinvasives Adenokarzinom<br />
• Entspricht FIGO IA<br />
• Je<strong>der</strong> histologische Typ möglich glich<br />
• Schwierigkeiten in <strong>der</strong> Bestimmung <strong>der</strong> Invasion<br />
und des Ausmasses <strong>der</strong> Invasion<br />
(Ausgangspunkt<br />
Ausgangspunkt)<br />
• Exzellente Prognose
Adenokarzinom <strong>der</strong> Zervix: Zervix:<br />
Invasion<br />
• Tiefe <strong>der</strong> Drüsen Dr sen (Cave: Variabilität) Variabilit<br />
• Desmoplastische Stromareaktion<br />
• Ausgedehnte Drüsenknospen<br />
Dr senknospen<br />
• Irregularität Irregularit <strong>der</strong> Drüsen Dr sen<br />
• Ausgedehnte cribröse cribr se Strukturen<br />
• Drüsen Dr sen Rücken cken an Rücken cken<br />
• Papillen an <strong>der</strong> Oberfläche Oberfl che<br />
• Beziehung zu Blutgefäß Blutgefäßen<br />
en
Wheeler&Kurman IJGP 2005
Seltene Karzinome <strong>der</strong> Zervix<br />
• Adenosquamöses<br />
Adenosquam ses Karzinom<br />
Glassy Glassy cell Variante<br />
• Adenoid-zystisches<br />
Adenoid zystisches Karzinom<br />
• Adenoid-basales<br />
Adenoid basales Karzinom<br />
• Undifferenziertes Karzinom<br />
• Neuroendokrine Tumoren inkl. inkl.<br />
NE Karzinom
Derzeitiger Einsatz <strong>der</strong> mo<strong>der</strong>nen<br />
Techniken (Take home message)<br />
• Zusatzhilfe bei Unterscheidung reaktiv / neoplastisch<br />
Ki67, Ki67, p16, HPV<br />
pRb, pRb, CK 14?<br />
• Prädiktive Pr diktive Aussagekraft bei <strong>der</strong> CIN (Progression)?<br />
Aber Aber keine praktische Bedeutung<br />
• Differenzialdiagnose von Adenokarzinomen <strong>der</strong> <strong>Cervix</strong><br />
und des Endometrium<br />
p16, p16, HPV, ER, PR, CEA, Vimentin
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