Einsatz der Bisphosphonate in der Orthopädie und Unfallchirurgie

CME
Weiterbildung • Zertifizierte Fortbildung
Orthopäde 2008 · 37:595–614
DOI 10.1007/s00132-008-1280-y
Online publiziert: 6. Juni 2008
© Springer Medizin Verlag 2008
R. Bartl 1 · C. Bartl 2 · R. Gradinger 3
1
Bayerisches Osteoporose-Zentrum, Klinikum der Universität München-Großhadern, München
2
Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie, Zentrum für Chirurgie, Universität Ulm
3
Klinik und Poliklinik für Orthopädie und Unfallchirurgie, Technische Universität München
Rubrikherausgeber
R. Gradinger, München
R. Graf, Stolzalpe
J. Grifka, Bad Abbach
J. Löhr, Hamburg
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Einsatz der Bisphosphonate in der
Orthopädie und Unfallchirurgie
Zusammenfassung
In den letzten 3 Jahrzehnten wird die Substanzgruppe der Bisphosphonate (BP) bei Osteopathien,
die durch eine gesteigerte Osteoklastentätigkeit verursacht werden, mit zunehmendem Erfolg eingesetzt.
Folgende Entwicklungen der BP sind dafür verantwortlich:
F Die modernen BP sind heute schon 20.000-mal potenter als das erstzugelassene Präparat.
F Ihre biochemischen und zellulären Wirkungsmechanismen sind inzwischen aufgeklärt.
F Sie haben keine Hormonwirkung, sodass sie allen Patienten offen stehen.
F Sie sind gut verträglich, die Applikation kann oral oder intravenös erfolgen.
F Sie wurden in multinationalen Studien beispielhaft gründlich geprüft.
F Sie sind der „Goldstandard“ in der Therapie der Volkskrankheit Osteoporose.
F Seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkungen wie die Kieferosteonekrose oder die akute
Niereninsuffizienz können weitgehend vermieden werden.
F BP haben auch tumorizide Eigenschaften und werden zur Suppression des Tumorwachstums
im Knochen eingesetzt.
F Ihre antiinflammatorische Wirkung wird auch bei der Behandlung von Knochenmarködemen
und Knochenschmerzen erfolgreich genutzt.
Schlüsselwörter
Bisphosphonate · Osteoporose · Osteopathien · Knochenmetastasen · Frakturheilung
Use of bisphosphonates in orthopedic surgery
Abstract
Over the past three decades, the members of the substance group called bisphosphonates (BP) have
been employed with growing success to manage osteopathies caused by increased osteoclastic activity.
The following developments in BP are responsible:
F Modern BP are now already 20,000 times more potent than the first preparation approved for
use.
F Their biochemical and cellular mechanisms of action have meanwhile been elucidated.
F They have no effect on hormones so that they are open for all patients.
F They are well tolerated and can be administered orally or intravenously.
F They have admirably been thoroughly studied in multinational trials.
F They are the “gold standard” in the treatment of osteoporosis, a widespread disease.
F Rare but serious side effects such as osteonecrosis of the jaw or acute renal insufficiency can
be avoided to a large extent.
F BP also have tumoricidal properties and are used to suppress tumor growth in bones.
F Their anti-inflammatory activity is also successfully used in the treatment of bone marrow
edema and bone pain.
Keywords
Bisphosphonates · Osteoporosis · Osteopathies · Bone metastases · Fracture healing
Der Orthopäde 6 · 2008 |
595

Bisphosphonate stellen die klinisch
bedeutendste Klasse antiresorptiver
Substanzen dar
Die neuesten BP sind 20.000-mal potenter
als Etidronat, das BP der 1. Generation
7 Mevalonsäurestoffwechsel
BP führen zu einer Hemmung der Osteoklasten
mit Verminderung der
Knochenresorption
Die intestinale Resorption ist gering
7 Plasmaeiweißbindung
Die Halbwertszeit im Knochengewebe
beträgt viele Jahre
Eine neue Ära in der Behandlung von Knochenkrankheiten begann vor 30 Jahren mit der Einführung
der „Bisphosphonate“ [13]. Sie stellen die klinisch bedeutendste Klasse antiresorptiver Substanzen
und werden mit Erfolg bei allen Erkrankungen eingesetzt, die durch einen pathologisch erhöhten
Knochenabbau charakterisiert sind. Die klinisch bedeutendsten Vertreter sind die Osteoporose,
der Morbus Paget, tumorassoziierte Osteopathien und alle lokalen Osteopathien mit erhöhter
Osteoklasie. Auch in der Endoprothetik, bei der Osteonekrose und beim Knochenmarködem erlangen
die Bisphosphonate eine zunehmende Bedeutung [6, 24].
Bisphosphonate (BP) sind Analoga des physiologisch vorkommenden Pyrophosphats, bei dem der
Sauerstoff der zentralen P-O-P-Bindung durch Kohlenstoff ersetzt wird (P-C-P-Bindung; . Abb. 1).
Durch Substitution der beiden Hydrogenatome am C-Atom ist es möglich, verschiedene BP zu synthetisieren.
Jedes der zahlreichen BP hat sein eigenes charakteristisches Wirkungsprofil. Die Dynamik
dieser Substanzgruppen zeigt sich darin, dass die neuesten BP 20.000-mal potenter sind als Etidronat,
das BP der ersten Generation (. Abb. 2). Sie unterscheiden sich durch 2 Seitenketten: eine
bindet sich an die Mineralsubstanz der Knochenoberfläche, die andere bestimmt Klasse und Potenz
des BP (. Abb. 3). Abhängig von letzterer Seitenkette können 4 Gruppen unterschieden werden:
F BP ohne Stickstoffsubstitution: Etidronat, Clodronat, Tiludronat,
F Amino-BP: Pamidronat, Alendronat,
F Am Stickstoff substituierte Amino-BP: Ibandronat,
F BP mit basischen, stickstoffhaltigen Heterozyklen: Risedronat, Zoledronat.
Während die stickstofffreien BP eine Apoptose der Osteoklasten toxisch induzieren, interagieren die
stickstoffhaltigen BP mit dem 7 Mevalonsäurestoffwechsel und bewirken eine Hemmung der Prenylierung
und Aktivierung verschiedener GPTasen [6]. Nach den Wirkungsmechanismen werden
die BP in 3 Generationen eingeteilt (. Abb. 4).
BP haben eine hohe Affinität zu Strukturen der Knochenoberfläche. Der Großteil der resorbierten
Menge wird innerhalb von Stunden auf der Oberfläche des Knochens abgelagert. Vor allem in
den Resorptionslakunen, also auf der „wunden“, arrodierten Knochenoberfläche und im sauren Milieu
unter den Osteoklasten finden sich hohe Konzentrationen der BP. Die Aufnahme der BP führt
zu einer wirksamen Hemmung der Osteoklasten mit Verminderung der Knochenresorption und damit
über die Jahre zu einer positiven Knochenbilanz.
Auch wenn alle Wirkungsmechanismen noch nicht vollständig aufgeklärt sind, so sind doch folgende
experimentell und klinisch belegt [6]:
F Verminderte Rekrutierung und Fusionierung der Osteoklastenvorläufer (direkter Einfluss auf
das Monozyten-Makrophagen-System),
F Hemmung der Osteoklastenaktivität, insbesondere durch Hemmung der Protonen-ATPase (direkt-toxischer
Effekt der stickstofffreien BP),
F Hemmung der Enzyme des Mevalonsäurestoffwechsels (wichtigster Wirkungsmechanismus bei
den stickstoffhaltigen BP),
F Verkürzung der osteoklastären Lebensdauer durch Induktion der Apoptose, wahrscheinlich
verbunden mit einer Verlängerung der osteoblastären Lebensdauer,
F Hemmung von Prostazyklinen und anderen Zytokinen im Knochengewebe.
BP werden im Magen-Darm-Trakt schlecht resorbiert, über die Blutbahn systemisch verteilt, im Knochengewebe
über Jahre gespeichert und später unverändert über die Niere ausgeschieden (. Abb. 5).
BP werden oral als Tabletten oder intravenös als Infusionen oder Injektionen verabreicht. Die intestinale
Resorption ist gering und beträgt zwischen

CME
O - O -
O - O -
O
P
O
P
O
O
P
C P O
R 1
Abb. 1 7 Chemische Struktur von
Pyrophosphat und Bisphosphonat:
von P-O-P zu P-C-P – ein chemischer
wie medizinischer „Quantensprung“
O - O -
Pyrophosphat
O - O -
R 2
Geminales Bisphosphonat
Substanz Handelsnahme Applikation R2 R1 Relative Potenz
Etidronat Didronel® oral -OH -CH 3
1x
Clodronat Ostac® oral, i.v.
-CI
-CI
10x
Pamidronat Aredia® i.v.
-OH
-CH 2
-CH 2
-NH 2
100x
Alendronat
Fosamax®
Fosavance®
oral
-OH
-CH 2
-CH 2
-CH 2
-NH 2
1.000x
Risedronat Actonel® oral
-OH
-CH 2 -
N
5.000x
Ibandronat
Bondronat®
Bonviva®
oral, i.v.
-OH
-CH 2
-CH 2
-NH 2
-CH 3
C 5
H 11
10.000x
Zoledronat
Zometa®
Aclasta®
i.v.
-OH
-CH 2
-N
N
20.000x
Abb. 2 8 Einteilung der Bisphosphonate entsprechend der Seitenketten
Abb. 3 7 Räumliche Struktur der Bisphosphonate
mit Bindung an die
Knochenoberfläche
kann normal resorbiert werden. Es ist noch unklar, ob das später im Rahmen der Knochenerneuerung
freigesetzte BP wieder klinisch wirksam werden kann.
Die BP zeigen unterschiedlich starke Affinitäten zum Knochen (. Tab. 1). Die geringere Affinität
von Risedronat gegenüber Alendronat wird für das schnellere Ansprechen und den rascheren
Anstieg der Knochendichte bei Risedronat verantwortlich gemacht. Die längere terminale Knochenhalbwertszeit
bei Alendronat führt dagegen zu einem längeren Nachwirken nach Absetzen des Medikaments.
Der Einstrom aus dem Plasma in die Tubuluszelle der Niere erfolgt passiv und ist abhängig von
Plasmakonzentration und Eiweißbindung (. Abb. 6). Der Transport in das Tubuluslumen ist energieabhängig
und in der Kapazität begrenzt (aktiver Pumpmechanismus). BP mit geringer Albuminbindung
(z. B. Zoledronat oder Pamidronat) müssen daher mit reichlich Flüssigkeit und langsam in-
Die BP zeigen unterschiedlich starke
Affinitäten zum Knochen
Durch langsame Infusion mit reichlich
Flüssigkeit ist eine Nierenschädigung
zu vermeiden
Der Orthopäde 6 · 2008 |
597

Tab. 1
Relative Affinitäten der Bisphosphonate zum Knochen
Clodronat Etidronat Risedronat Ibandronat Alendronat Zoledronat
0,6 1,1 2,1 2,3 2,8 3,4
fundiert werden, um hohe Konzentrationsspitzen des BP in den Tubuluszellen und damit einen möglichen
Tubulusschaden mit der Folge einer akuten Niereninsuffizienz zu vermeiden.
Nebenwirkungen und Kontraindikationen
7 Gastrointestinale Beschwerden
7 Akute-Phase-Reaktion
Vor jeder intravenösen BP-Infusion
muss die Nierenfunktion abgeklärt
sein
Die Kieferosteonekrose wird fast ausschließlich
bei immunsupprimierten
Tumorpatienten beobachtet
7 Schlechte Zahnhygiene
Im Rahmen einer Osteoporosetherapie
ist eine Kiefernekrose eine Rarität
Zur Messung der Knochendichte wird
in allen Leitlinien die DXA-Messung
empfohlen
BP sind gut verträglich, wenn die Einnahmevorschriften genau eingehalten werden [6, 13]. Die wichtigsten
Nebenwirkungen sind:
7 Gastrointestinale Beschwerden werden in 2–10% der Patienten berichtet, mit Übelkeit, Bauchschmerzen,
Erbrechen und Durchfall. Die vereinzelt berichteten Entzündungen und Ulzerationen der
Speiseröhre können bei Einhaltung der Einnahmevorschriften vermieden werden.
Eine 7 Akute-Phase-Reaktion kann innerhalb von 24 h nach erstmaliger intravenöser Gabe eines
stickstoffhaltigen BP auftreten, mit Temperaturerhöhung, Gliederschmerzen, Myalgien und Knochenschmerzen.
BP können zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen. Vor jeder intravenösen BP-Infusion
muss die Nierenfunktion abgeklärt sein. Eine bestehende Exsikkose muss vor der intravenösen
Gabe von BP ausgeglichen sein, um ein akutes Nierenversagen zu vermeiden. Vorschriften der Firmen
zum Einsatz der BP bei eingeschränkter Nierenfunktion sind im Beipackzettel zu beachten.
Bisphosphonat-assoziierte Kieferosteonekrose
Diese schwerwiegende Nebenwirkung („osteonecrosis of the jaw“, BP-ONJ) wird fast ausschließlich
unter hochdosierter intravenöser BP-Therapie bei immunsupprimierten Tumorpatienten beobachtet
(siehe „Zentralregister für Osteonekrosen des Kiefers unter Bisphosphonat-Therapie“; . Abb. 7).
Besonders häufig wurde diese Komplikation unter hoch dosierter Langzeittherapie mit Zoledronat
und Pamidronat bei Patienten mit metastasiertem Karzinom (Mammakarzinom 44%, Prostatakarzinom
15%) und multiplem Myelom (33%) berichtet [12]. Unter dem Einsatz von Ibandronat dagegen
war die Inzidenz einer Kiefernekrose um einen Zehnerfaktor niedriger.
Pathogenetisch wird eine Kumulation des BP im Kiefer mit Suppression der Osteoklasten und benachbarter
Makrophagen angenommen [7]. Die kumulative Anreicherung hochdosierter Bisphosphonate
bei Tumorpatienten führt zu einer Hemmung des Monozyten/Makrophagen-Abwehrsystems
im Kieferknochen mit folgender Exazerbation einer vorbestehenden Osteomyelitis. Zur Vermeidung
dieser Nebenwirkung müssen bei einer Hochdosistherapie mit BP immer die pharmakokinetischen
Eigenheiten des jeweiligen BP berücksichtigt werden. Bei fast allen betroffenen Patienten
gehen zahnärztliche Eingriffe, Implantate, Parodontose oder 7 schlechte Zahnhygiene voraus. Als
weitere Risikofaktoren für das Auftreten der BP-ONJ gelten:
F Tumorkrankheiten mit begleitender Abwehrschwäche,
F Strahlentherapie im Kieferbereich,
F begleitende Chemo- und/oder Kortisontherapie,
F Alkoholismus, Nikotinabusus,
F Gefäßerkrankungen.
Im Rahmen einer Osteoporosetherapie ist aber eine BP-ONJ mit einer Inzidenz unter 1:100.000 eine
Rarität, ein kausaler Zusammenhang ist bisher nicht belegt [12]. Eine routinemäßige fachärztliche
Abklärung des Zahnstatus vor Beginn einer Osteoporosetherapie wird daher von Experten nicht gefordert
[12, 15].
Beurteilung der Effektivität der Bisphosphonattherapie
Die Surrogatmarker für die Beurteilung der Effektivität eines BP sind Veränderungen der Knochendichte,
der biochemischen Marker, die Normalisierung des Kalziumwerts im Serum bzw. die Reduktion
der Knochenschmerzen und der Schwund des Knochenmarködems. Zur Messung der Kno-
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CME
Aktiver
Osteoklast
Clodronat
Pamidronat
Zoledronat
Ibandronat
Inaktiver
Osteoklast
Bisphosphonate
Citrat
i. v. Gabe
Ibandronat
HMG - Co A
STATINE
Apoptotischer
Osteoklast
ATP
ADP
Mevalonat
CLODRONAT
ETIDRONAT
TILUDRONAT
1
Blut
70%
1%
1%
< 1%
30%
Urin
Dimethylallyl-PP
Isopentenyl-PP
2
PAMIDRONAT
IBANDRONAT
ALENDRONAT
RISEDRONAT
ZOLEDRONAT
Farnesyl-PP
Geranyl-PP
IBANDRONAT
RISEDRONAT
ZOLEDRONAT
Geranylgeranyl-PP
3
orale Gabe
98%
Stuhl
Squalen
Cholesterin
Prenylierte Proteine
(Rho, Rab, Rac, cdc 42)
Etidronat, Clodronat, Tiludronat,
Alendronat, Risedronat, Ibandronat
Abb. 5 8 Pharmakokinetik der BP bei oraler und intravenöser Gabe
Östrogen Cortison Vitamin D
Abb. 4 8 Zelluläre und biochemische Wirkmechanismen der 3 Generationen
der Bisphosphonate im Osteoklasten
chendichte wird in allen Leitlinien die DXA-Messung empfohlen [3, 6, 15]. Sie ist strahlenarm und
erlaubt Messungen an den wichtigsten Skelettarealen sowie in periprothetischen Bereichen. Der am
häufigsten benutzte Marker für die Knochenformation ist die knochenspezifische alkalische Phosphatase
und die bekanntesten Marker für die Knochenresorption sind Kollagen-crosslinks, N-Telopeptide
(NTx) und C-Telopeptide (CTx). Die Verbesserung der Knochenfestigkeit („bone strength“)
und damit die 7 Reduktion der Frakturrate unter antiresorptiven Substanzen ist nur zum Teil mit
der Zunahme der Knochendichte zu erklären (. Abb. 8). Qualitative Strukturveränderungen unter
einer BP-Therapie sind ebenfalls beschrieben, die aber mit den bisherigen Messmethoden in der
Praxis nur ungenügend erfasst werden können.
7 Reduktion der Frakturrate
Osteoklastenhemmung als Therapiebasis bei Osteopathien
Der Knochen unterliegt einer ständigen Formgebung, Anpassung und Reparatur. Anomalien und
Fehlsteuerung der Knochenzellen führen zu einem pathologischen Knochenumbau mit Destruktion
der Knochenstruktur. Klinisch manifestieren sich diese Störungen in Form von
F Skelettdeformierungen,
F Osteonekrosen,
F pathologischen Frakturen,
F Knochenschmerzen,
F Hyperkalzämiesyndrom.
Die Fehlsteuerung der Knochenzellen
führt zu einem pathologischen Knochenumbau
Der Orthopäde 6 · 2008 |
599

Tubulus proximalis, Pars convoluta
passiver
Einstrom
Tubuluslumen
Plasmakonzentration
aktiver
Transport
Bisphosphonatstau
= Bisphosphonatmolekül
Abb. 6 9 Renale Ausscheidung der
Bisphosphonate im proximalen Tubulus
Abb. 7 8 a Kieferosteonekrose mit nekrotischen Spongiosabälkchen (leere osteozytäre Lakunen), zahlreichen Resorptionslakunen
und massiver entzündlicher Reaktion in den benachbarten Knochenmarkräumen (beachte den
Gefäßreichtum). b Bei stärkerer Vergrößerung finden sich Zeichen einer Osteomyelitis mit zahlreichen atypischen
Makrophagen, Osteoklasten und nekrotischem Knochengewebe (Plastikeinbettung, Giemsa)
7 Hyperaktive Osteoklasten
Bei rund 90% aller Osteopathien liegt
die Ursache in einer systemischen
oder fokalen Fehlsteuerung des Osteoklastentätigkeit
Bei diesen Veränderungen und Symptomen, die uns überwiegend im Fachbereich der Orthopädie
und Unfallchirurgie begegnen, spielt der fehlgesteuerte Osteoklast die Schlüsselrolle (. Abb. 9; [5,
29]). 7 Hyperaktive Osteoklasten zeichnen sich durch ein ausgeprägtes knochenzerstörerisches Potenzial
aus. Während wenige Osteoklasten in einer Woche ganze Knochenbälkchen auflösen können,
benötigen Hunderte von Osteoblasten Monate, um das Knochendefizit wieder aufzufüllen. Beim
Morbus Paget kann sogar ein einziger Osteoklast zu einer Riesenzelle mit mehr als 100 Kernen anwachsen,
mit entsprechend hohem Zerstörungspotenzial. Warum sich Osteoklasten wie z. B. beim
Morbus Paget oder Morbus Gorham lokal einer Überwachung entziehen und planlos den Knochen
zerstören, ist noch unbekannt. Bei rund 90% aller Osteopathien liegt in der Tat die Ursache
in einer systemischen oder fokalen Fehlsteuerung des Osteoklastentätigkeit. Folgen der fehlenden
Abstimmung im Knochenumbau sind Osteoporose (systemisch) und/oder Osteolysen (lokal) mit
Spontanfrakturen und Hyperkalzämie. Auch bei den entzündlichen und tumorbedingten Knochenschmerzen
spielt die Interaktion der Osteoklasten mit Lymphozyten und Nervenzellen im Knochengewebe
die Schlüsselrolle.
600 | Der Orthopäde 6 · 2008

CME
%Änderung zu Nulllinie
4
Trend: L1-L4
L1
L2
L3
L4
3
2
1
0
-1
-2
65 66 67 68 69
Alter (Jahre)
Abb. 8 8 DXA-Kontrollen im Bereich der Lendenwirbelsäule vor und während einer Bisphosphonattherapie eines
Patienten mit Osteoporose
Abb. 9 7 Überstürzte Osteoklastenaktivität
mit Destruktion des Knochens
(Plastikeinbettung, Gomori)
Nur zwei Osteopathien haben primär nichts mit einer erhöhten Osteoklastenaktivität zu tun: die
Osteosklerose (Osteopetrose) im Rahmen einer Insuffizienz der Osteoklasten und die Osteomalazie
als Ausdruck einer Mineralisationsstörung durch Vitamin-D-Mangel. Aber selbst die Osteomalazie
ist zumindest sekundär mit einer erhöhten Osteoklastentätigkeit verknüpft: dem 7 sekundären
Hyperparathyreoidismus.
Vorrangig für die Prävention und Therapie der Knochenkrankheiten sind daher Hormone oder
Medikamente, die vor allem die erhöhte Osteoklastentätigkeit reduzieren bzw. normalisieren. Die
modernen BP kommen wegen ihrer hohen Effektivität, der einfachen Applikation, der hohen Knochenspezifität
und der wenigen bekannten Nebenwirkungen zunehmend zum Einsatz. Sie sind vor
allem unter dem Gesichtspunkt der Kosten-Nutzen-Rechnung Marktführer in der Behandlung der
volkswirtschaftlich bedeutendsten Osteopathie, der Osteoporose. Die ersten Zulassungen der BP erfolgten
bei der postmenopausalen Osteoporose und dem Morbus Paget. Wegen des überzeugenden
Erfolges der BP folgten in kurzer Zeit weitere klinische Studien mit ihren Zulassungen wie z. B. bei
der Osteoporose des Mannes, der glukokortikoidinduzierten Osteoporose, der Osteogenesis imperfecta,
in der Onkologie bei Hyperkalzämie, Knochenschmerz und Knochenmetastasen. Auch bei vielen
lokalen Osteopathien und Knochenschmerzsyndromen haben Studien unterschiedlicher Qualität
den klinischen Nutzen der BP belegt.
7 Sekundärer Hyperparathyreoidismus
BP sind Marktführer in der Behandlung
der Osteoporose
Osteoporose
Die Osteoporose ist eine unterdiagnostizierte und – trotz effektiver Medikamente – immer noch eine
untertherapierte Volkskrankheit [3]. In Deutschland leiden von den insgesamt 7 Mio. Osteoporosepatienten
2 Mio. Frauen und 800.000 Männer unter den Folgen von Wirbelkörperfrakturen. 90% aller
Oberschenkelhals- und Wirbelkörperfrakturen (. Abb. 10) und 70% aller distalen Radiusfrak-
Der Orthopäde 6 · 2008 |
601

Abb. 10 9Osteoporose-assoziierte Wirbelfrakturen mit operativer
Versorgung und Kyphoplastie eines total zerstörten Wirbelkörpers
einschließlich eines Einbruchs der Hinterkante
Die Osteoporose verursacht in
Deutschland Kosten in Höhe von
5 Mrd. € jährlich
Die „European Guidance“ 2008 gibt
weitere Sicherheit im Management
der Osteoporose
Die modernen stickstoffhaltigen BP
sind heute der „Goldstandard“ in der
Behandlung der Osteoporose
Auch bei langjähriger Therapie
kommt es zu keiner klinisch relevanten
Qualitätseinbuße des Knochengewebes
turen sind bei postmenopausalen Frauen auf eine Osteoporose zurückzuführen [4]. Schenkelhalsfrakturen
werden auf 150.000 pro Jahr geschätzt. Diese allein verursachen Kosten in Höhe von mehr
als 2 Mrd. €. Insgesamt verursacht die Osteoporose in Deutschland Kosten in Höhe von 5 Mrd. €
jährlich – die aber nicht nötig wären. Mit einer leitliniengerechten Therapie wären etwa 50% der
Frakturen, also etwa 2 Mrd. € einzusparen. Demgegenüber stehen jährliche BP-Kosten von etwa
500 € pro Patient. Selbst bei Vorliegen einer manifesten Osteoporose werden aber heute gerade 10%
der Patienten mit einem BP leitliniengerecht versorgt [4]. Etwa die Hälfte dieser Patienten brechen
die Behandlung bereits nach einem halben Jahr ab – obwohl die Leitlinien eine Behandlungsdauer
von mindestens 3–5 Jahre anmahnen. Hinsichtlich dieser großen Zahl an unbehandelten (aber eigentlich
gut behandelbaren) Patienten sowie der hohen Rate an Therapieabbrüchen ergibt sich dringender
Bedarf für die Entwicklung und Umsetzung optimierter Behandlungsstrategien [3, 4]. Im
April 2008 wurde die „European Guidance“ zum Management der postmenopausalen Osteoporose
veröffentlicht, die weitere Sicherheit im Management der Osteoporose gibt [15].
Die modernen stickstoffhaltigen BP sind heute der „Goldstandard“ in der Behandlung der Osteoporose
[3, 4, 15]. Die Einführung der Wochen- und Monatstabletten hat entscheidend für die Akzeptanz
dieser Medikamentengruppe beigetragen. Intravenöse Applikationsformen erlauben den Einsatz
auch bei Problempatienten. Eine Jahresinfusion mit 5 mg Zoledronat konnte in Studien über einen
Zeitraum von 3 Jahren eindrucksvoll eine signifikante Senkung des Frakturrisikos bei vertebralen
(70%) und extravertebralen Frakturen (bis zu 40%) erreichen [9]. Auch konnte die Mortalitätsrate
nach einer erlittenen hüftnahen Fraktur im Verlauf von 3 Jahren um 28% im Vergleich zur Placebogruppe
gesenkt werden [19].
Die medikamentöse Therapie sollte leitliniengerecht mindestens 3–5 Jahre erfolgen. Die Effektivität
einer antiresorptiven Therapie ist in Langzeitzeitstudien bis zu 10 Jahren belegt. Die Behauptung,
BP dürfe man nur 2 Jahre geben, da sonst der Knochen brüchig werde, ist in großen Langzeitstudien
eindeutig widerlegt worden [3]. Auch bei langjähriger Therapie kommt es zu keiner klinisch relevanten
Qualitätseinbuße des Knochengewebes. Ein Basisumbau des Knochens bleibt unter BP-Gabe
bestehen, sodass die Darstellung eines „eingefrorenen Knochens“ unter BP nicht zutrifft. Auch nach
einer 10-jährigen BP-Therapie steigen die Knochendichtewerte jährlich um etwa 1% weiter an, ein
klarer Hinweis für einen stets aufrechterhaltenen Knochenumbau mit positiver Knochenbilanz.
Die modernen stickstoffhaltigen BP haben in zahlreichen Studien folgende Wirkungen gezeigt
[15]:
F schnelle Reduktion von Wirbelkörperfrakturen bereits nach 6 Monaten,
F Reduktion des Frakturrisikos innerhalb von 3 Jahren um etwa 50%,
F signifikante Reduktion vertebraler und nicht-vertebraler Frakturen,
F langfristig anhaltende Reduktion des Frakturrisikos über 10 Jahre hinaus.
Eine Unterscheidung der Osteoporose nach dem Knochenumbau in „high“ und „low turnover“ ist
derzeit für die Wahl des BP noch nicht relevant. Nach Absetzen einer BP-Therapie ist bezüglich einer
Frakturreduktion mit einem positiven Nachwirken von mehreren Jahren zu rechnen.
602 | Der Orthopäde 6 · 2008

CME
Alendronat und Risedronat sind inzwischen auch bei der Osteoporose des Mannes sowie bei der
glukokortikoidinduzierten Osteoporose zugelassen. Auch bei 7 sekundären Osteoporosen unterschiedlicher
Grundkrankheiten und unter bestimmten Medikamenten werden BP erfolgreich eingesetzt
[6]. Hervorzuheben sind Osteoporosen unter Antiepileptika, Aromatasehemmern und Langzeittherapie
mit Antikoagulanzien [6]. In schweren Fällen mit Osteoporose-assoziierten Frakturen ist ihr
Einsatz trotz fehlender Zulassung auch bei Kindern und prämenopausalen Frauen (nach Ausschluss
einer Sch wangerschaft!) zu verantworten, um insbesondere weitere Frakturen zu vermeiden.
7 Sekundäre Osteoporosen
Morbus Paget
Beim Morbus Paget (7 Osteodystrophia deformans) bewirken pathologisch veränderte Osteoklasten
einen lokal extrem gesteigerten Knochenabbau, der wiederum zu einer überhasteten, ungeordneten
Osteoneogenese führt (. Abb. 11; [5, 6]). Dadurch entsteht ein dichter, aber mechanisch insuffizienter
Knochen. Der gesteigerte Knochenumbau geht mit einer Hypervaskularisierung in diesem
Bereich einher. Deformierungen der betroffenen Knochen sind die Regel. Unterschieden werden
mono- und polyostotische Formen. Als Ursachen der Erkrankung werden eine „Slow-virus-Infektion“
der Osteoklasten und eine Aberration des Chromosoms 18q angeschuldigt, die zur Bildung
vielkerniger, hyperaktiver und fehlregulierter Osteoklasten führen. Der Verlauf der Erkrankungen
kann in 3 Stadien eingeteilt werden: lytisch, gemischt und sklerotisch (. Abb. 12). Die Gefahr der
späteren sarkomatösen Entartung ist unter BP sehr gering (500 U/l). Therapie
der Wahl sind heute die BP, Zulassung haben in Deutschland Etidronat, Risedronat, Pamidronat
und Zoledronat. Für eine rasche Schmerzlinderung, bei einem ausgedehnten Befall und bei hohen
Serumwerten der alkalischen Phosphatase ist die intravenöse Applikation (einmalige Infusion mit
5 mg Zoledronat) vorzuziehen [25].
BP bewirken einen Stillstand und sogar eine Rückbildung der Erkrankung. Eine Normalisierung
der Beschwerden und der Laborbefunde wird innerhalb von 2–6 Monaten je nach Intensität der Therapie
erreicht. Der Therapieeffekt kann mehrere Jahre anhalten, wobei die längsten Remissionszeiten
beim Zoledronat berichtet werden [25]. Eine Wiederholung der Therapie erfolgt bei Wiederanstieg
der alkalischen Phosphatase oder bei Wiederauftreten von Knochenschmerzen.
7 Osteodystrophia deformans
Der gesteigerte Knochenumbau geht
mit einer Hypervaskularisierung einher
Für eine rasche Schmerzlinderung ist
die intravenöse Applikation vorzuziehen
Die längsten Remissionszeiten werden
beim Zoledronat berichtet
Andere lokale Osteopathien
Bei folgenden lokalen Osteopathien mit gesteigertem osteoklastischem Knochenabbau hat sich der
intravenöse Einsatz von BP bewährt:
F fibröse Dysplasie,
F SAPHO-Syndrom,
F Morbus Gorham-Stout („vanishing bone disease“)
Zulassungen für die BP liegen zwar nicht vor, aber zahlreiche klinische Studien haben deren rasche
und effektive Wirkung belegt. Insbesondere die Ausdehnung der Erkrankung sowie die Schmerzsymptomatik
kann mit der Hemmung der Osteoklasten erfolgreich beeinflusst werden. Folgende BP
werden eingesetzt:
F Zoledronat (Aclasta ® ): 5 mg jährliche Infusion,
F Ibandronat (Bondronat ® ): 6 mg 2- bis 3-malige Infusion.
Die Ausdehnung der Erkrankung sowie
die Schmerzsymptomatik kann
mit BP erfolgreich beeinflusst werden
Knochenmarködem-Syndrom
Das Knochenmarködem ist ein zunehmend häufiger Befund bei der Abklärung schmerzhafter Gelenkprozesse
mittels MRT, in der Regel bei unauffälligem Röntgen- und CT-Befund. Das Knochenmarködem
kann daher nur mit der MRT sicher diagnostiziert werden. Das typische Signalverhalten
des Knochenmarködems ist jedoch unspezifisch und tritt bei vielen Krankheitsbildern auf. Die
Patienten klagen über heftige, therapieresistente Schmerzen und über Bewegungseinschränkung in
den betroffenen Gelenken.
Das Knochenmarködem-Syndrom wird heute ätiologisch in 3 klinische Gruppen aufgeteilt [6]:
Das Knochenmarködem kann nur mit
der MRT sicher diagnostiziert werden
Der Orthopäde 6 · 2008 |
603

Abb. 11 9Unkontrollierter und
überstürzter Knochenumbau mit
Mosaikstruktur, zahlreichen „Riesenosteoklasten“
und Fibrosierung
in den Knochenmarkräumen bei
Morbus Paget (Plastikeinbettung,
Gomori)
Abb. 12 9 Morbus Paget mit Deformierung
und Sklerosierung der linken
Beckenhälfte und des 5. LWK.
Nach Rezidiv unter einer langjährigen
Bisphosphonattherapie mit Pamidronat
nochmaliges Ansprechen
unter einer einmaligen Gabe von Zoledronat
5 mg (Aclasta ® ) mit vollständiger
Schmerzfreiheit und Normalisierung
der alkalischen Phosphatase
im Serum
Abb. 13 8 a und b. Massives schmerzhaftes Knochenmarködem des Talus nach einer Verletzung des Sprunggelenks
beim Fußballspielen vor 1/2 Jahr: Schwund des Knochenmarködems nach 3-maliger Ibandronatgabe
F ischämisch (Osteonekrose, Osteochondrosis dissecans und CRPS),
F mechanisch (Kontusionen, Mikro- und Stressfrakturen),
F reaktiv (Arthrose, postoperativ und Tumore).
Als weitere Gruppen gelten noch eine idiopathische Form ohne Nachweis eines Gelenkschadens
sowie das Knochenmarködem im Femurbereich nach einer Schwangerschaft. Diese beiden Formen
wurden früher als „transitorische Osteoporose“ bezeichnet. Neben einer konsequenten mecha-
604 | Der Orthopäde 6 · 2008

CME
Abb. 14 8 a und b. Chronisches schmerzhaftes Knochenmarködem im Femurkondylus: völlige Ausheilung nach einer
intravenösen Bisphosphonattherapie mit Ibandronat
nischen Entlastung bzw. einer 7 Entlastungsbohrung wurden bisher konventionelle Analgetika und
neuerdings auch das Prostazyklinanalogon Iloprost eingesetzt. Dabei sind allerdings spezifische Nebenwirkungen
und die nötige mehrtägige stationäre Behandlung einschränkend.
Als erfolgreiche und extrem nebenwirkungsarme neue Option erwies sich in unserer Beobachtungsstudie
die ambulante Therapie mit intravenös applizierten BP [2]: insgesamt 3–4 monatliche Infusionen
Ibandronat (Bondronat ® ) 6 mg in 250 ml NaCl Lösung über 20 min. Alternativ verwendeten
wir eine einmalige Infusion von Zoledronat (Aclasta ® ) 5 mg. In einem Zeitraum von 4 Jahren behandelten
wir 200 Patienten mit Knochenmarködem. Am häufigsten traten die Ödeme im Bereich des
Kniegelenks (. Abb. 13), am oberen Sprunggelenk (. Abb. 14) und am Hüftgelenk (Femurkopf)
auf. Vor und nach der BP-Behandlung wurden der klinische Befund (Schmerz-Score) und der MRT-
Befund erhoben. Eine rasche Schmerzlinderung trat bei den meisten Patienten bereits nach der ersten
Infusion auf. Eine komplette Remission mit völligem Schwund des Knochenmarködem in der
MRT und Beschwerdefreiheit war bei 80% aller Patienten nach Abschluss des Protokolls zu verzeichnen.
Bei 15% der Patienten zeigte sich eine deutliche Reduktion des Knochenmarködems, jedoch bei
einem vorhandenen Restödem. Als typische BP-Nebenwirkung war nach der ersten Infusion bei 10%
der Patienten eine unterschiedlich starke „Akute-Phase-Reaktion“ mit Gliederschmerzen, Temperaturerhöhung
und Krankheitsgefühl zu beobachten, die aber in keinem Falle einer speziellen Therapie
bedurfte oder bleibende Schäden verursachte. Eine Nierenschädigung oder Kiefernekrosen waren
wegen des kurzen Behandlungszeitraums nicht zu erwarten und traten in keinem der behandelten
Fälle auf. Ibandronat oder Zoledronat können zur Behandlung des Knochenmarködems ambulant
eingesetzt werden. Vor Therapiebeginn sind Informationen über die Nierenfunktion und den
Zahnstatus einzuholen. Als Kontraindikationen gelten lediglich Schwangerschaft und Stillzeit.
Komplexes regionales Schmerzsyndrom
Der 7 „Morbus Sudeck“ (Algodystrophie, sympathische Reflexdystrophie, „complex regional pain
syndrome“, CRPS) wird heute als eine Unterform des Knochenmarködem-Syndroms eingeordnet.
Das CRPS Typ I entwickelt sich nach einem initialen, schädigenden Ereignis und unterscheidet sich
vom CRPS Typ II, das nach einer peripheren Nervenverletzung auftritt. Die Klinik wird von der Trias
sympathischer, motorischer und sensibler Störungen bestimmt. Die Erkrankung kann in 3 Stadien
eingeteilt werden: Entzündung, Dystrophie und Atrophie (. Abb. 15; [6, 16]).
Bisher wurden 4 Therapiestudien mit intravenösem Pamidronat durchgeführt [26]. Alle belegen
eine deutliche Schmerzmilderung und in vielen Fällen auch eine Heilung. Weitere Studien waren mit
Clodronat und Alendronat erfolgreich. Seit 1998 setzen wir monatliche Infusionen eines Amino-BP
ein [6]. Bereits mehrere Tage nach der ersten Infusion berichten die meisten Patienten eine deutliche
7 Entlastungsbohrung
Eine rasche Schmerzlinderung trat bei
den meisten Patienten bereits nach
der 1. BP-Infusion auf
Ibandronat oder Zoledronat sind in
der ambulanten Behandlung des
Knochenmarködems in 80% der Fälle
erfolgreich
7 „Morbus Sudeck“
Die Klinik wird von der Trias sympathischer,
motorischer und sensibler
Störungen bestimmt
Der Orthopäde 6 · 2008 |
605

Abb. 15 9 Komplexes regionales Schmerzsyndrom im Stadium
III mit schwerer Entmineralisierung des betroffenen Skelettareals.
Eine Bisphosphonatgabe in diesem Stadium dient zur
Schmerzreduktion und zur Behandlung des lokalen überstürzten
Knochenabbaus
Wegen fehlender Indikation der BP
für das CRPS muss die Behandlung
mit dem Patienten besprochen werden
7 Implantatversagen
7 Verbesserte Osseointegration
Nach BP-Gabe konnte ein verbesserter
Erhalt der periprothetischen
Knochendichte nachgewiesen werden
Schmerzlinderung sowie eine Verbesserung der Beweglichkeit. Nach weiteren 3 Infusionen in monatlichen
Abständen kam es zur Heilung oder zumindest zur deutlichen Schmerzlinderung mit Verbesserung
der Knochenstruktur. Inzwischen verwenden wir nur noch intravenöse BP der 3. Generation:
Zoledronat oder Ibandronat. Da die BP für diese Indikation noch nicht zugelassen sind, muss
die Behandlung mit dem Patienten besprochen werden.
Aseptische Prothesenlockerung und periprothetische Osteoporose
Die Endoprothetik ist zu einer der häufigsten und erfolgreichsten Operationen der Orthopädie geworden.
Weltweit werden pro Jahr mehr als 1,5 Mio. Hüftendoprothesen und eine steigende Anzahl
von Knieprothesen implantiert. In Deutschland werden jährlich mehr als 170.000 Hüftgelenkendoprothesen
und ca. 70.000 Kniegelenkendoprothesen implantiert. Mit steigendem Patientenalter wird
in Zukunft auch die Anzahl der Revisionsoperationen ansteigen. Die häufigsten Gründe für 7 Implantatversagen
und Implantatkomplikationen sind die aseptische Prothesenlockerung, die periprothetische
Osteoporose („stress shielding“), durch Abriebpartikel induzierte Osteolysen und periprothetische
Frakturen [27].
Die Grundlage für eine erfolgreiche endoprothetische Versorgung mit einer langen Standzeit ist eine
stabile Verankerung des Implantats im Knochen. Neben einer Verbesserung des Prothesendesigns
mit einer optimierten Krafteinleitung haben auch bessere Materialien mit einer reduzierten Abriebrate
zu einer 7 besseren Osseointegration beigetragen. Zur Behandlung der periprothetischen Osteopenie
haben sich die BP nach dem erfolgreichen Einsatz bei der Osteoporose angeboten.
In klinischen Studien konnte nach oral oder lokal applizierter Bisphosphonatgabe ein verbesserter
Erhalt der periprothetischen Knochendichte mit Reduktion des „stress-shieldings“ sowie eine
verminderte Migrationsrate der Implantate nachgewiesen werden [8, 14, 28, 30]. BP können auch
eine durch Entzündungsmediatoren vermittelte, durch Abriebpartikel induzierte Osteoklastenaktivierung
unterdrücken und somit periprothetische Osteolysen verhindern. Die bisherigen klinischen
und experimentellen Ergebnisse sprechen für den Einsatz von BP in der Endoprothetik. In weiteren
klinischen Studien mit größeren Fallzahlen muss noch nachgewiesen werden, ob sich unter einer BP-
Gabe eine erhöhte periprothetische Knochendichte (. Abb. 16) und eine niedrigere Prothesenmigrationsrate
auch langfristig in längeren Prothesenstandzeiten, niedrigeren Revisionsraten und besseren
klinischen Ergebnissen niederschlagen.
Folgende Behandlungsprotokolle sind zu empfehlen:
F Alendronat (Fosamax ® ): 70 mg oral wöchentlich,
606 | Der Orthopäde 6 · 2008

CME
Ortho links Knochendichte
%Änderung zu NuIIIinie
10
8
Trend: 1
6
1
4
2
0
6
5
7
2
3
Bereich
1 0,617
2
3
4
5
6
7
-2
69 70
71 72
Alter (Jahre)
BMD
(g/cm 2 )
1,022
1,686
1,479
1,725
1,001
0,795
BMC
(g)
Fläche
(cm 2 )
3,66 5,94
2,99
5,82
7,95
6,73
3,78
0,75
2,92
3,45
5,37
3,90
3,77
0,95
4
Trend: 1
Ändern gegenüber
Gemessen
Datum
Alter
(Jahre)
BMD
(g/cm 2 )
NuIIIinie
(%)
NuIIIinie
(%/Jahr)
21.04.2008
71,5
0,617
9,3 5,2
Kommentare:
13.07.2006
69,7
0,565
Basislinie
Basislinie
Abb. 16 8 DXA-Kontrollmessungen der Knochendichte im periprothetischen Bereich (Aufteilung in 7 Zonen nach
Gruen): Zunahme der Knochendichte postoperativ unter Alendronat
F Risedronat (Actonel ® ): 35 mg oral wöchentlich,
F Pamidronat (Aredia ® ): 60 mg i. v. vierteljährlich,
F Ibandronat (Bondronat ® ): 6 mg i. v. vierteljährlich,
F Zoledronat (Aclasta ® ): 5 mg i. v. jährlich.
Knochenmetastasen
Die Knochenmetastasierung ist ein fundamentales Problem der klinischen Onkologie [6]. Mit dem
Nachweis eines Skelettbefalls ist die Tumorkrankheit systemisch und damit operativ nicht mehr heilbar.
Skelettmetastasen können lange asymptomatisch bleiben, verursachen mit ihrer weiteren Ausbreitung
aber eine erhebliche Einschränkung der Lebensqualität in Form von Immobilität, Knochenschmerz,
Frakturen, Querschnittsymptomatik, Hyperkalzämie und Knochenmarkinsuffizienz. Da eine
Streuung von Tumorzellen bereits vor Diagnosestellung des Primärtumors stattfinden kann, ist die
Prävention von Tumormetastasen so schwierig. Verlaufsstudien haben gezeigt, dass 10% der Patientinnen
mit Mammakarzinom über einen Zeitraum von mehr als 10 Jahren „schlafende Metastasen“
beherbergen. Das Funktionssystem Knochen/Knochenmark ist nach den klassischen Filterorganen
Lunge und Leber das dritthäufigste Zielorgan hämatogener Metastasierung. Man kann davon ausgehen,
dass bis zu 90% der Patienten, die an einem Tumorleiden sterben, Knochenmetastasen haben.
Karzinome der Mamma, Prostata, Lunge, Niere und Schilddrüse zeigen eine besondere Affinität zum
Skelett („ 7 Osteotropismus „) und verursachen mehr als 80% aller Knochenmetastasen.
Skelettmetastasen verursachen eine
erhebliche Einschränkung der Lebensqualität
7 Osteotropismus
Der Orthopäde 6 · 2008 |
607

Knochenmark
Blut
BIS
1
?
2
TUMOR
9
BIS
Nerven
BIS
3
8
Immunsystem
BIS
BIS 10
BIS
Hämatopoese
5
4 7
BIS
6
BIS
Stroma
Gefässe
Osteoblasten
BIS
BIS
Knochen
BIS
Abb. 17 9 10 Wirkmechanismen der
Bisphosphonate (BIS) bei Knochenmetastasen
Invasion, Adhäsion, Stroma-Induktion, Wachstum und Skelettdestruktion sind die wesentlichen
Schritte in der Metastasenentstehung. Alle diese kaskadenartig ablaufenden Schritte können mit BP
gehemmt werden (. Abb. 17; [6]):
F Blockierung von Adhäsionsmolekülen,
F Hemmung von Proteinasen, Wachstumsfaktoren und Prostaglandinen,
F Hemmung der Angioneogenese und des Stromas im Metastasenbereich,
F direkter antiproliferativer Effekt auf die Tumorzellen.
Eine direkte Antitumorwirkung gegen
Tumorzelllinien ist belegt
Der hemmende Einfluss der BP auf Knochenmetastasen ist inzwischen unbestritten [10]. Auch eine
direkte Antitumorwirkung gegen eine Reihe von Tumorzell-Linien sowie ein synergistischer Effekt
mit bestimmten Chemotherapeutika sind belegt [24]. Ob BP auch viszerale Metastasen hemmen
und damit Morbidität und Überleben verbessern können, wird in großen klinischen Studien geprüft.
Die derzeit potentesten BP in der Onkologie sind Ibandronat und Zoledronat.
Multiples Myelom
Das multiple Myelom ist auch eine
generalisierte Knochenkrankheit mit
Skelettdestruktion
Myelomformen mit endostalem und
nodulärem Wachstum sprechen besonders
gut auf BP an
Das multiple Myelom (MM) ist nicht nur eine maligne Erkrankung des Knochenmarks, es ist auch
eine generalisierte Knochenkrankheit mit folgenschwerer Skelettdestruktion (. Abb. 18). Zum Zeitpunkt
der Diagnose fanden wir folgende knochenspezifische Befunde und Symptome:
F Knochenschmerz: 55%,
F Osteolysen: 45%,
F Osteoporose: 40%,
F Spontanfrakturen: 18%,
F Hyperkalzämie: 16%.
Obwohl die Chemotherapie die Tumormasse deutlich reduzieren kann, so hat sie doch wenig Einfluss
auf die Ausheilung der Knochenläsionen und das Fortschreiten des Knochenschwunds. Die intravenös
applizierten BP haben sich in der Prävention und bei der Behandlung von „skeletal-related
events“ als effektiv erwiesen [6, 10]. Vor allem Myelomformen mit endostalem und nodulärem
Wachstum sprechen bezüglich Progression und Skelettdestruktion besonders gut auf BP an. Folgende
BP werden beim multiplem Myelom eingesetzt:
F Pamidronat (Aredia ® ): 60–120 mg i. v. alle 3–4 Wochen,
F Clodronat (Ostac ® , Bonefos ® ): 600–900 mg i. v. alle 3–4 Wochen,
608 | Der Orthopäde 6 · 2008

CME
Abb. 18 8 Multiples Myelom. a Nodulärer Befall der Wirbelsäule. Eine frühzeitige Bisphosphonatgabe und/oder Bestrahlung
im Bereich der größeren Noduli tragen zu einer Verhinderung der Skelettdestruktion in diesem Bereich
bei. b Endostaler Myelombefall des Knochenmarks mit Aktivierung der Osteoklasten, ein Beleg für die gegenseitige
Stimulierung von Myelomzellen und Osteoklasten. Bisphosphonate hemmen die Osteoklastenaktivität und damit
auch die Proliferation benachbarter Myelomzellen (Plastikeinbettung, Giemsa)
F Zoledronat (Zometa ® ): 4 mg i. v. alle 3–4 Wochen,
F Ibandronat (Bondronat ® ): 2–6 mg i. v. alle 3–4 Wochen.
Eine hochdosierte BP-Therapie des MM sollte nicht länger als 2 Jahre erfolgen, um die Gefahr einer
Kieferosteonekrose (derzeit in 6–10% der Myelompatienten berichtet) und einer Niereninsuffizienz
zu minimieren. Ibandronat hat gegenüber Zoledronat den Vorteil, seltener Kiefernekrosen bzw. eine
akute Niereninsuffizienz zu verursachen.
Der zukünftige Schwerpunkt der BP beim MM wird in der Prävention der Skelettkomplikationen
liegen. Der frühe Einsatz der BP ab Diagnosestellung ermöglicht eine weitgehende Vermeidung oder
zumindest ein deutlich verzögertes Auftreten der gefürchteten Spätkomplikationen. Amino-BP haben
auch einen antiproliferativen Effekt auf das Wachstum der Myelomzellen. Ob der Einsatz von
BP bei Patienten mit „monoklonaler Gammopathie unklarer Signifikanz“ (MGUS) den Übergang
in ein MM verzögern oder gar vermeiden kann, ist Ziel künftiger Studien [6].
Eine hochdosierte langfristige BP-
Therapie des MM birgt die Gefahr einer
Kieferosteonekrose und Niereninsuffizienz
Amino-BP haben auch einen antiproliferativen
Effekt auf das Wachstum
der Myelomzellen
Hyperkalzämie
Eine Hyperkalzämie wird bei Krankenhauspatienten mit einer Häufigkeit von ungefähr 1% gefunden.
Häufige Ursachen einer Hyperkalzämie sind:
F Fehlbestimmungen,
F Knochenmetastasen,
F multiples Myelom,
F primärer Hyperparathyreoidismus.
Das Management der Hyperkalzämie richtet sich nach dem Schweregrad der Kalziumerhöhung, den
Symptomen und der zugrunde liegenden Erkrankung. Hauptziel ist die Hemmung der osteoklastären
Der Orthopäde 6 · 2008 |
609

Bei den Amino-BP reicht i. d. R. eine 1-
malige Infusion, um eine Normokalzämie
zu erreichen
7 Kalzitonin
Knochenresorption. Dies geschieht heute effektiv und zuverlässig mit den intravenösen BP der 3. Generation.
Bei den Amino-BP reicht in der Regel eine einmalige Infusion aus, um nach 2–3 Tagen eine
Normokalzämie zu erreichen. Bei Zoledronat wird in 88% der Fälle eine Normalisierung zum Tag 10
erreicht [20]. Eine erneute Behandlung kann erfolgen, wenn der Kalziumwert im Serum wieder ansteigt.
Die Dauer einer normokalzämischen Phase hängt von der Grundkrankheit ab und beträgt etwa
2 Wochen. Will man bei lebensbedrohlichen Situationen eine rasche Normalisierung der Hyperkalzämie
erreichen, so empfiehlt sich eine Kombination des BP mit 7 Kalzitonin. Es senkt den Kalziumspiegel
innerhalb von Stunden über eine Erhöhung der renalen Kalziumausscheidung.
Knochenschmerz
Die Pathogenese des Knochenschmerzes
ist komplex und noch wenig
erforscht
7 Osteoblastische Metastasen
7 Osteomyelosklerose
Knochenschmerz ist das häufigste Symptom bei Patienten mit Knochenmetastasen und beim multiplen
Myelom. Mehr als die Hälfte der betroffenen Patienten klagen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung
bereits über Knochenschmerz, der im weiteren Verlauf ein konstantes und an Intensität zunehmendes
Symptom bleibt. Die Pathogenese des Knochenschmerzes ist komplex und noch wenig
erforscht. Neben mechanischen Faktoren wie erhöhter Druck in den Markräumen („Knochenmarködem“),
Dehnung des Periosts/Endosts und Zerstörung von Knochengewebe spielen humorale,
entzündliche und nervale Faktoren eine Rolle. Neue Untersuchungen haben gezeigt, dass vor allem
dem RANK/RANKL/OPG-System eine wichtige Rolle bei der Entstehung des Knochenschmerzes
zukommt [6].
In zahlreichen Studien ist der schmerzlindernde Effekt der BP belegt und kann bei allen Karzinomen
mit allen Formen schmerzhafter Knochenmetastasen eingesetzt werden. Ihre Wirkung setzt
häufig bereits nach einem Tag ein und kann je nach Dosierung mehrere Wochen bis Monate anhalten.
Ibandronat und Zoledronat sind die BP der ersten Wahl. Bisher wurden BP vor allem bei Knochenschmerzen
im Rahmen osteolytischer Knochenläsionen eingesetzt. Schmerzen bei 7 osteoblastischen
Metastasen (z. B. Prostatakarzinom), 7 Osteomyelosklerose und systemischer Mastozytose
sprechen ebenfalls rasch und nachhaltig auf BP an. Dies zeigt, dass die schmerzlindernde Wirkung
der BP wahrscheinlich nicht allein über Osteoklastenhemmung zu erklären ist, sondern dass
BP auch auf andere Zellsysteme wie Osteoblasten, Stromazellen und T-Lymphozyten wirken und damit
das RANK/RANKL/OPG System beeinflussen [6].
Heterotope Kalzifikation und Ossifikation
Etidronat könnte die Verkalkungen bioprothetischer
Herzklappen verhindern
Unter heterotoper oder ektopischer Kalzifikation versteht man eine Ablagerung von Kalziumphosphat
an Stellen, die normalerweise keine Verkalkung aufweisen. Tritt knochenähnliches Gewebe (Geflechtknochen)
auf, so spricht man von heterotoper Ossifikation. Die Behandlung ist sehr unbefriedigend.
In Frage kommen eine operative Entfernung großer Kalkspangen, nichtsteroidale Antiphlogistika,
Bestrahlung, Lithotripsie und lokale Glukokortikoidinjektionen.
Experimentell hemmen BP die Mineralisation, die Kalzifikation vieler Weichteile und die heterotope
Ossifikation. Leider sind die Erfolge bei klinischer Anwendung nur gering. Bisher wurde nur
Etidronat in klinischen Studien untersucht. Ein mögliches Einsatzgebiet von Etidronat könnte die
Verhinderung von Verkalkungen bioprothetischer Herzklappen werden. Unter bestimmten Umständen
sollte der präventive Einsatz von Etidronat zur Vermeidung einer heterotopen Ossifikation diskutiert
werden. Als Dosierung wird 2 g Etidronat oral täglich über maximal 4 Monate vorgeschlagen
[13]. Für die Prophylaxe und Therapie der heterotopen Ossifikation stehen heute aber Radiatio und
die Gabe von Indometazin im Vordergrund.
Pädiatrische Knochenerkrankungen
BP dürfen bei Kindern und Jugendlichen
nur nach sorgfältiger Abwägung
verordnet werden
Der Einsatz von BP während der Wachstumsphase des Skelettes wird immer noch kontrovers diskutiert
[21]. In der Wachstumsphase reagiert der Knochen besonders sensibel auf äußere und pharmakologische
Einflüsse. Dies gilt besonders für die BP mit ihrer jahrelangen Speicherung im Knochengewebe
und einer denkbaren protrahierten Beeinträchtigung des Knochenumbaus. Befürchtet
wurden eine Retardierung des Knochenwachstums (insbesondere der Röhrenknochen) sowie eine
zunehmende Knochenbrüchigkeit („brittle bone“). Trotz bisher fehlenden Nachweises schwerwiegender
Nebenwirkungen am kindlichen Skelett dürfen BP bei Kindern und Jugendlichen nur bei
610 | Der Orthopäde 6 · 2008

CME
Abb. 19 7 Zonen der Ausheilung
eines Bohrzylinderdefekts im Beckenkamm
(von links nach rechts):
Blutkoagel, fibröse Bindegewebsreaktion,
ungeordneter Geflechtknochen
und lamellärer Knochen mit
umgebendem Knochenmark. Unter
Bisphosphonatgabe kommt es zu einer
leicht verzögerten Durchbauung,
aber nicht zu einer Fehlbildung des
lamellären Knochens. (Plastikeinbettung,
Gomori)
schweren Krankheitsbildern und nach sorgfältiger Abwägung interdisziplinär von Experten verordnet
werden. Alle Studien an Kindern haben gezeigt, dass BP in der Pädiatrie gut vertragen werden
und die Knochenmasse anheben können. Viele Fragen haben aber in der Pädiatrie noch Klärungsbedarf:
F Ab welchem Alter und wie lange können BP in welcher Dosierung gegeben werden?
F Ab welchem Alter sind Wachstumsstörungen ausgeschlossen?
F Nimmt neben der Knochendichte auch die Knochenfestigkeit zu?
F Bestehen bei Mädchen im späteren gebärfähigen Alter Gefahren für das kindliche Skelett?
F Sind Langzeitschäden außerhalb des Skelettes sicher ausgeschlossen?
F Sind die modernen BP sicherer und effektiver?
Die Formulierung von Leitlinien bezüglich des Einsatzes von BP in der Pädiatrie ist daher dringend
zu fordern [24].
Osteogenesis imperfecta
Diese Erbkrankheit muss bei jeder schweren kindlichen Osteoporose in Erwägung gezogen werden.
Der Krankheit liegen unterschiedliche Mutationen des 7 Kollagen-Typ-I-Gens zugrunde. Wenn
auch nur eine Aminosäure des Kollagenmoleküls vertauscht oder falsch eingebaut ist, kann es zu einer
defekten Struktur kommen. Die Folge ist eine gestörte Helixstruktur des Kollagens und damit eine
minderwertige Qualität des Knochens (fehlende lamelläre Strukturierung) mit raschem Abbau
durch Kollagenasen. Neben den Knochen sind auch andere Organe betroffen, die Kollagen Typ I
einbauen [6].
Die Therapie der Wahl ist heute die frühe Behandlung mit BP, entweder oral oder bei schweren
Fällen mit Infusionen. Eine zusätzliche Therapie mit Vitamin D und Kalzium verbessert die Mineralisation
des neuen Knochens. In der Literatur sind bereits mehrere klinische Studien mit BP bei
Kindern und Erwachsenen mit Osteogenesis imperfecta zu finden. Nach 4 Jahren Therapie mit Pamidronat
nahm die Knochendichte um 65% gegenüber dem Kontrollkollektiv zu. Nebenwirkungen
wie Wachstumsstörungen, Mineralisationsstörungen oder andere Langzeitnebenwirkungen wurden
nicht beobachtet [17]. Auch bei stillenden Frauen mit Osteogenesis imperfecta wurden keine ernsten
Nebenwirkungen am Kind festgestellt. In der Brustmilch, die 48 h nach Infusion von Pamidronat
gesammelt wurde, konnte kein BP nachgewiesen werden.
7 Kollagen-Typ-I-Gen
Eine zusätzliche Therapie mit Vitamin
D und Kalzium verbessert die Mineralisation
des neuen Knochens
Femurkopfnekrose
Neben operativen Methoden wird auch die Pharmakotherapie der Femurkopfnekrose (FKN) des Erwachsenen
diskutiert [1, 22, 24]. Es wird ein möglichst früher Therapiebeginn angestrebt, um das
Fortschreiten bis zur vollständigen Zerstörung zu verhindern. In randomisierten klinischen Studien
konnte nachgewiesen werden, dass 70 mg/Woche oral verabreichtes Alendronat den Kollaps des nekrotischen
Kopfareals signifikant hinauszögern konnte, und im Beobachtungszeitraum die Rate der
Patienten, die aufgrund progredienter Schmerzen mit einer Endoprothese versorgt werden mussten,
Alendronat konnte den Kollaps des
nekrotischen Kopfareals signifikant
hinauszögern
Der Orthopäde 6 · 2008 |
611

7 Morbus Perthes
im Vergleich zur Kontrollgruppe um über 90% gesenkt werden konnte. Eine Ausheilung einer FKN
unter Anwendung einer Pharmakotherapie konnte bisher noch nicht beobachtet werden.
Eine BP-Gabe ist auch bei der kindlichen Form der FKN, dem 7 Morbus Perthes zu diskutieren.
Eine gefürchtete Komplikation ist die Deformierung des Femurkopfs und die Entwicklung einer Arthrose
im frühen Erwachsenenalter. Tierversuche mit Zoledronat und Ibandronat haben gezeigt, dass
damit ein Erhalt der Kopfgeometrie erreicht werden kann. Im weiteren Studien muss die Wirksamkeit
und klinische Sicherheit beim Einsatz der BP im Kindesalter belegt werden.
Frakturheilung
Die Zeit der Durchbauung des Kallus
zum geordneten lamellären Knochen
wird durch BP verlängert
Mit BP beschichtete Schrauben bzw.
Implantate wiesen eine höhere Festigkeit
im Knochen auf
Wachstum, Umbau und Reparatur des Knochengewebes setzen eine normale Osteoklastenaktivität
voraus. Die Frage ist daher nahe liegend, ob die gewollte antiresorptive Wirkung der BP einen negativen
Einfluss auf die Abläufe der Frakturheilung haben könnte. Trotz des verbreiteten Einsatzes der
BP liegen zu dieser Fragestellung immer noch keine systematischen Untersuchungen an Patienten
vor. Von Tierexperimenten wissen wir, dass die modernen stickstoffhaltigen BP keinen negativen
Einfluss auf die Frakturheilung haben [11, 24]. Im Gegenteil, experimentelle Versuche mit Alendronat
haben gezeigt, dass die Kallusbildung angeregt wird und dessen Mineralisation ungestört abläuft.
Lediglich die Zeit der Durchbauung des Kallus zum geordneten lamellären Knochen wird auf
Grund der reduzierten Osteoklastenaktivität verlängert. Tierversuche mit Alendronat im Rahmen
eines Osteotomiemodells zeigten keinen negativen Effekt auf Frakturheilung, Knochenfestigkeit und
Kallusmineralisation. Lediglich die Remodellierung des Kallus zum belastungsadaptierten lamellären
Knochen war verlängert (. Abb. 19). Die mechanische Integrität des Kallus war abschließend
aber nicht gestört. Im Gegenteil, es zeigte sich 2 Monate nach Fraktur unter Alendronattherapie eine
Zunahme der Knochendichte im Bereich der Fraktur um 20%. Auch konnte eine erhöhte Steifigkeit
und Bruchfestigkeit in der biomechanischen Analyse im Vergleich zur Placebogruppe nachgewiesen
werden [18, 23].
Eine neue experimentelle Studie konnte zeigen, dass mit BP beschichtete Schrauben bzw. Implantate
eine höhere Festigkeit im Knochen sowie eine gesteigerte Knochendichte im perioperativen Knochenareal
aufwiesen [23]. Bei der Diskussion um den Einfluss der BP auf die Frakturheilung ist auch
zu berücksichtigen, dass der Knochenumbau unter einer Osteoporosetherapie mit BP nur um 50–
70% reduziert wird. Ein Basisumbau des Knochens von etwa 20–40% des Ausgangswerts wird immer
noch aufrechterhalten und ist für die Integrität des mit BP behandelten Knochens ausreichend
und essenziell. Somit gibt es keinen „eingefrorenen, toten BP-Knochen“ im Rahmen der leitliniengerechten
Osteoporosetherapie.
Derzeit gibt es keine Hinweise, dass unter Bisphosphonatgabe Frakturen schlechter abheilen oder
mit einer erhöhten Komplikationsrate verbunden sind. Eine bestehende BP-Therapie bei Patienten
mit neu aufgetretenen osteoporotischen Frakturen, die operativ oder nicht operativ behandelt werden,
muss deshalb nicht abgesetzt werden [24].
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. R. Bartl
Bayerisches Osteoporose-Zentrum, Klinikum der Universität München-Großhadern
Marchioninistraße 15, 81377 München
Reiner.Bartl@med.uni-muenchen.de
Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
612 | Der Orthopäde 6 · 2008

CME
Literatur
1. Aspenberg P (2006) Pharmacological
treatment of osteonecrosis. Acta
Orthop 77: 175–176
2. Bartl C, Bartl R, Salzmann G, Imhoff
A (2008) Treatment of painful bone
marrow edema syndrome with intravenous
ibandronate. Bone (Suppl
1) 42: 112
3. Bartl R (2007) Leitliniengerechtes
Management der Osteoporose: Rationell
– kostensparend – effektiv.
Dtsch Med Wochenschr 132: 995–
999
4. Bartl R, Bartl C, Mutschler W (2002)
Diagnostik und Therapie der Osteoporose:
Strategie für eine effiziente
Prävention von Folgefrakturen.
Unfallchirurg 106: 526–1543
5. Bartl R, Frisch B (1993) Biopsy of
bone in internal medicine – An atlas
and sourcebook. Kluwer Academic,
Dordrecht Boston London
6. Bartl R, Frisch B, Tresckow E von,
Bartl C (2007) Bisphosphonates in
medical practice. Springer, Berlin
Heidelberg New York
7. Bartl R, Mast G (2008) Bisphosphonate-associated
osteonecrosis of
the jaw: a pathophysiologic approach.
Bone (Suppl 1) 42: 165
8. Bhandari M, Bajammal S, Guyatt G
et al. (2005) Effect of bisphosphonates
on periprosthetic bone mineral
density after total joint arthroplasty.
J Bone Joint Surg Am A-87:
293–301
9. Black D, Delmas P, Eastell R et al.
(2007) Once-yearly zoledronic acid
for treatment of postmenopausal
osteoporosis. N Engl J Med 356:
1809–1822
10. Body J, Bartl R, Burckhardt P et al.
(1998) Current use of bisphosphonates
in oncology: International Bone
and Cancer Study Group. J Clin
Oncol 16: 3890–3899
11. Cao Y, Mori S, Mashiba T et al.
(2002) Raloxifene, estrogen, and
alendronate affect the processes
of fracture repair differently in ovariectomized
rats. J Bone Miner Res
17: 2237–2246
12. Felsenberg D, Hoffmeister B, Amling
M et al. (2006) Kiefernekrosen
nach hoch dosierter Bisphosphonattherapie.
Dtsch Arztebl 103:
2681–2682
13. Fleisch H (2000) Bisphosphonates
in bone disease, 4th edn. Academic
Press, San Diego
14. Hilding M, Aspenberg P (2007) Local
perioperative treatment with a
bisphosphonate improves the fixation
of total knee prostheses: a randomized,
double-blind radiostereometric
study of 50 patients. Acta
Orthop 78: 795–799
15. Kanis J, Burlet N, Cooper C et al.
(2008) European guidance for the
diagnosis and management of osteoporosis
in postmenopausal osteoporosis.
Osteoporos Int 19: 399–
428
16. Köck F, Borisch N, Koester B, Grifka
J (2003) Das komplexe regionale
Schmerzsyndrom Typ I (CRPS I): Ursachen,
Diagnostik und Therapie.
Orthopade 32: 418–431
17. Lee Y, Low S, Lim L et al. (2001) Cyclic
pamidronate infusion improves
bone mineralization and reduces
fracture incidence in osteogenesis
imperfecta. Eur J Pediatr 160: 641–
644
18. Little D, Cornell M, Briody J et al.
(2001) Intravenous pamidronate
reduces osteoporosis and improves
formation of the regenerate during
distraction osteogenesis. J Bone
Joint Surg Br 83: 1069–1074
19. Lyles K, Conon-Emeric C, Magaziner
J et al. (2007) Zoledronic acid and
clinical fractures and mortality after
hip fracture. N Engl J Med 357:
1799–1809
20. Major P, Lortholary A, Hon J et al.
(2001) Zoledronic acid is superior
to pamidronate in the treatment
of hypercalcemia of malignancy: a
pooled analysis of two randomized,
controlled clinical trial. J Clin Oncol
19: 558–567
21. Marini J (2003) Do bisphosphonates
make children’s bones better
or brittle? N Engl J Med 349: 423–
426
22. Mont M, Jones L, Hungerford D
(2006) Nontraumatic osteonecrosis
of the femoral head: ten years later.
J Bone Joint Surg Am 88: 1117–
1132
23. Moroni A, Faldini C, Hoang-Kim A
et al. (2007) Alendronate improves
screw fixation in osteoporotic bone.
J Bone Miner Res 89-A: 96–101
24. Morris C, Einhorn T (2005) Bisphosphonates
in orthopedic surgery. J
Bone Joint Surg Am 87: 1609–1618
25. Reid I, Miller P, Lyles K et al. (2005)
A single infusion of zoledronic acid
improves remission rates in Paget’s
disease. A randomized controlled
comparison with risedronate. N
Engl J Med 353: 898–908
26. Schott G (1997) Bisphosphonates
for pain relief in reflex sympathetic
dystrophy? Lancet 350: 1117
27. Sundfeldt M, Carlsson L, Johansson
C et al. (2006) Aseptic loosening,
not only a question of wear. A review
of different theories. Acta Orthop
77: 177–197
28. Tanzer M, Kerabasz D, Krygier J et al.
(2005) Bone augmentation around
and within porous implants by local
bisphosphonate elution. Clin
Orthop 441: 30–39
29. Teitelbaum S (2000) Bone resorption
by osteoclasts. Science 289:
1504–1508
30. Wang C, Wang J, Weng L (2003) The
effect of alendronate on bone mineral
density in the distal part of
the femur and proximal part of the
tibia after total knee arthroplasty. J
Bone Joint Surg Am 85: 2121–2126
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Der Orthopäde 6 · 2008 |
613

CME-Fragebogen
Bitte beachten Sie:
F Antwortmöglichkeit nur online unter: CME.springer.de
F Die Frage-Antwort-Kombinationen werden online individuell zusammengestellt.
F Es ist immer nur eine Antwort möglich.
Hinweis für Leser aus Österreich und der Schweiz
Österreich : Gemäß dem Diplom-Fortbildungs-Programm (DFP) der Österreichischen
Ärztekammer werden die auf CME.springer.de erworbenen
CME-Punkte hierfür 1:1 als fachspezifische Fortbildung anerkannt.
Schweiz: Der Orthopäde ist durch die Schweizerische Gesellschaft für
Orthopädie mit 1 Credit pro Modul anerkannt.
Welche Aussage zu den Wirkungen
der modernen Bisphosphonate
trifft zu?
Dualer Wirkungsmechanismus
Hemmung der Osteoklastenaktivität
Steigerung der Osteoblastenaktivität
Physikalisch-chemische Wirkung
im Hydroxyapatitkristall
Steigerung des Osteoidanteils
Welche Nebenwirkungen der
intravenös verabreichten Bisphosphonate
sind zu beachten?
I. Beeinträchtigung der Nierenfunktion
II. Gliederschmerzen am nächsten
Tag
III. Kiefernekrosen
IV. Ulzeration der Speiseröhre
V. Lungenfibrose
Aussagen III und IV sind richtig.
Aussagen I und V sind richtig.
Aussagen I, II und III sind richtig.
Aussage IV ist richtig.
Aussage V ist richtig.
Welche Symptome können
hyperaktive Osteoklasten nicht
verursachen?
Skelettdeformierungen
Knochenschmerz
Osteoporose
Osteomalazie
Hyperkalzämiesyndrom
Welche Aussage trifft bei der
Behandlung der Osteoporose
mit Bisphosphonaten zu?
Nur orale Bisphosphonate sind
zugelassen.
Die Behandlungsdauer darf
höchstens 2 Jahre betragen.
Nur postmenopausale Frauen
dürfen mit Bisphosphonaten
behandelt werden.
Eine gleichzeitige Kombination
der Bisphosphonate mit Teriparatid
steigert die Frakturreduktion.
Die Behandlungsdauer sollte
mindestens 3–5 Jahre betragen.
Welches Medikament hat bei
Morbus Paget die besten Behandlungsergebnisse
gezeigt?
Kalzitonin
Etidronat
Strontium Ranelat
Teriparatid
Zoledronsäure
Welches Bisphosphonat kann
oral und intravenös eingesetzt
werden?
Zoledronat
Ibandronat
Risedronat
Alendronat
Pamidronat
Welche Aussagen zum Knochenmarködem
treffen zu?
I. Das Knochenmarködem kann
nur mit der MRT diagnostiziert
werden.
II. Das Knochenmarködem tritt
häufig ohne erkennbaren
Grund auf.
III. Das Knochenmarködem geht
unbehandelt immer in eine
Osteonekrose über.
IV. Das Knochenmarködem ist
identisch mit dem früher verwendeten
Begriff „transitorische
Osteoporose“.
V. Das Knochenmarködem wird
nach Datenlage am besten
mit Kalzitoninnasenspray behandelt.
Nur Aussage I ist richtig.
Alle Aussagen sind richtig.
Nur Aussage II und IV sind
richtig.
Aussagen I, II und IV sind richtig.
Aussagen III, IV und V sind
richtig.
Welche Aussage über die
Therapie periprothetischer
Frakturen mit Bisphosphonaten
trifft nicht zu?
Die Osteoklastenaktivierung
wird unterdrückt.
Die Lockerungsrate kann reduziert
werden.
Die periprothetische Knochendichte
kann verbessert werden.
Bisphosphonate dürfen nur lokal
appliziert werden.
Bisphosphonate reduzieren
das „stress shielding“.
Eine Patientin mit Knochenmetastasen
profitiert von Bisphosphonaten.
Welche Antworten
sind richtig?
I. Bisphosphonate haben einen
direkten Antitumoreffekt.
II. Bisphosphonate verhindern das
Hyperkalzämiesyndrom.
III. Bisphosphonate dürfen nicht
gleichzeitig mit einer Chemotherapie
gegeben werden.
IV. Bisphosphonate reduzieren
den Knochenschmerz.
V. Bisphosphonate verhindern
den Knochenschwund im Rahmen
einer Chemotherapie.
Alle Aussagen sind richtig.
Nur Aussage I, II und IV sind
richtig.
Aussagen III, IV und V sind
richtig.
Nur Aussage III ist richtig.
Aussagen I, II, IV und V sind
richtig.
Welche Aussage über den Einfluss
von Bisphosphonaten auf
die Frakturheilung trifft zu?
Bei Frakturen dürfen keine Bisphosphonate
gegeben werden.
Bei Frakturen dürfen Bisphosphonate
nur oral geben werden.
Bei Frakturen müssen Bisphosphonate
2 Monate ausgesetzt
werden.
Bei Frakturen kommt es unter
Bisphosphonaten zu einer Verzögerung
der Durchbauung
des neuen Knochens.
Frakturen heilen unter Bisphosphonaten
nicht aus.
Diese Fortbildungseinheit ist
12 Monate auf
CME.springer.de verfügbar.
Den genauen Einsendeschluss
erfahren Sie unter
CME.springer.de
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614 | Der Orthopäde 6 · 2008