Vortrag - Tumorzentrum Erlangen-Nürnberg - Universitätsklinikum ...

Infektion und Krebs
Prof. Dr. med. Bernhard Fleckenstein
Virologisches Institut, Universitätsklinikum Erlangen
Lebensstil und Krebs
7. Onkologische Jahrestagung des Tumorzentrums
der Universität Erlangen-Nürnberg
28. April 2007

Helicobacter pylori:
Ursache von Ulkuskrankheit und Magenkrebs
Magenbiopsie aus Selbstversuch
von Barry Marshall
Kolonien von H. pylori
Nobelpreis 2005
J. Robin Warren Barry J. Marshall
Quelle: www.medizin.de, 9.2.2007
2

Humanes T-Zell-Leukämie-Virus
Zellzyklus-
Stimulation
Chromosomenschäden
Infizierte T-Zelle
Klonale Expansion
ATL
3

Adulte T-Zell-Leukämie (ATL)
Alter: 40 - 70
Lebenszeitrisiko: 1 - 3%
Generalisierte
Lymphadenopathie
Hepatosplenomegalie
Haut-Läsionen
Knochenlyse
Hyperkalzaemie
Schlechte Prognose
CD4+ T-Zellen
Hautläsionen
4

Endemie-Regionen von HTLV-1
über 1%
0,1-1%
0,01- 0,1%
unter 0,01%
unbekannt
Weltweit 10-20 Millionen Infizierte
5

Human pathogenic herpesviruses
common morphology
linear double-stranded
DNA (125 - 240 kb)
herpesvirus
subgroup
virus type
primary infection
endogenous reactivation
alpha 1
herpes simplex virus type 1 (HSV-1)
stomatitis aphthosa
recurrent herpes labialis
herpes simplex virus type 2 (HSV-2)
primary herpes genitalis
recurrent herpes genitalis
alpha 2
varizella-zoster virus (VZV)
chickenpox
herpes zoster
beta 1
human cytomegalovirus (HCMV)
mononucleosis
pneumonia, sepsis in
immunosuppression
beta 2
human herpesvirus type 6 (HHV-6)
exanthema subitum
human herpesvirus type 7 (HHV-7)
exanthema subitum
gamma 1
Epstein-Barr virus (EBV)
infectious mononucleosis
B cell lymphoma
Burkitt‘s lymphoma
nasopharyngeal carcinoma
gamma 2
human herpesvirus type 8 (HHV-8)
Kaposi‘s sarcoma
Castleman‘s disease
primary effusion lymphoma

7
Kaposi-Sarkom

Specific traits of HHV-8 genome organization
Immunomodulatory proteins encoded by HHV-8
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140
TR
CCPH
ORF4-11 K2 - 7 ORF16 - 57 K9-11 ORF58 - 69 K12 71-75 K15 TR
20 30 85 90
125 130
FGAM
vIL-6
DHFR
TS
vMIP-1alpha
vMIP-1beta
vMIP-1alpha
vBcl-2
vIRFs
vFlip
vCyc
vOx-2
vIL-8R
K2 K3 K4 K5 K6 K7 16
02 70 K4.1
K9 K10 K10.5 K11
71/K13
72
73 K14 74
Genome structure
HHV-8 specific areas
conserved areas
host-cell homologous genes
present in both H. saimiri and HHV-8
anti-complement
apoptosis inhibition
growth stimulation
not found in H. saimiri
MHC-I downregulation
interferon system
intercellular signalling (cytokines, receptors)

Hepatitis-B-Virus (HBV)
Sehr kleines DNA-Virus: ca. 3.200 Basenpaare, Hepadna-Virus
Infiziert nur Mensch und Schimpansen
Replikation über RNA-Intermediat durch Reverse Transkriptase
Pararetrovirus
9

Effekt der generellen Hepatitis-B-Impfung im
Kindesalter auf die HBV-Inzidenz
Akute Hepatitis (USA)
Carrier-Status und HCC
(Taiwan)
10
9
8
7
6
5
4
1966-1984
1984-1994
3
2
1
0
HBs-Ag-Carrier
HCC
(%) (Fälle/Mio. PJ)
Quelle: MMWR 56 (2007), SS-3 Quelle: Chang et al, Clin Cancer Res 11(2005), 7953-7
10

Krebsimpfung? Gibt´s doch schon!
Primäres Leberzellkarzinom (HCC) durch HBV
HCC-Mortalität in Taiwan nach Einführung
eines Hepatitis-B-Impfprogramms
1,60
1,40
rel. Mortalität (1980-83 = 1)
1,20
1,00
0,80
0,60
0,40
0,20
< 15 Jahre
> 14 Jahre
Quelle:
www.robertsreview.com/ cancer_pictures.html
Quelle: Lee et al, Cancer Epidemiology,
Biomarkers & Prevention 12 (2003), S. 57-59
0,00
1980-
1983
1984-
1987
1988-
1991
1992-
1995
1996-
1999
11

Harald zur Hausen
12

Menschliche Papillomviren (HPV)
Weit über 100 verschiedene Typen
ca. 90 vollständig sequenziert und charakterisiert
> 50 weitere teilweise charakterisiert
infizieren und vermehren sich nur in
Epithelzellen
Verursachen verschiedenste Haut- und
Schleimhautläsionen
sehr resistent gegenüber Umwelteinflüssen
Übertragung durch "Schmierinfektion"
sexuelle Übertragung
Quelle/Copyright: Fa. Sanofi Pasteur MSD
15

Klassifikationen der humanen Papillomviren
Nach dem (hauptsächlichen) Infektionsort:
Kutane HPV-Typen: (Warzen & Co.)
Genitale HPV-Typen: Schleimhautinfektionen
Nach dem Risiko für maligne Entartung:
High-risk-Typen
Low -risk-Typen
Nach der Sequenzhomologie:
Einteilung in 5 “Supergruppen” möglich (Mehrzahl der humanen
Viren in Supergruppe A und B)
Definition eines (neuen) HPV-Typs: Weniger als 90 % DNA-
Sequenzhomologie in den E6-, E7- und L1-Leserahmen
16

Epidemiologische Klassifikation der mit dem
Zervixkarzinom assoziierten HPV-Typen
Munoz et al., N Engl J Med 2003; 348:518-27
Gepoolte Daten aus 11 Fall-Kontroll-Studien, 9 Länder
1918 Frauen mit histologisch gesichertem Zervixkarzinom
1928 Frauen ohne Zervixkarzinom (Kontrollgruppe)
einheitliches Studienprotokoll und Fragebögen zu
Risikofaktoren etc.
Nachweis und Typisierung von HPV-DNA mittels PCR nach
einheitlichem Verfahren
17

Ergebnisse
HPV-DNA-positiv:
Zervixkarzinom: 96.6%
Kontrollen: 15.6 %
high-risk-Typen (n = 15):
16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,
58,59,68,73,82
„mögliche“ high-risk-Typen:
26, 53, 66
low-risk-Typen:
6,11,40,42,43,44,54,61,70,72,81
18
Andere „high risk“-Typen: < 1%
Infektion mit zwei Typen: 6%

Pathogenese der HPV-Infektion der Zervix
Uninfiziertes
Zervixepithel
HPV-16
Infektion
Clearance
Viruspersistenz 8-13%
CIN I
11%
CIN II/III
40%
Zervixkarzinom
90%
Regression durch
Immunantwort
60%
19

HPV-Impfung
NEJM 347 (2002), S. 1645-51
• Virusähnliche Partikel aus HPV-16 L1
• Doppelblindstudie
• 2392 junge Frauen (16 - 23 Jahre)
• Einschluß zwischen Oktober 1998 und November 1999
• 16 Zentren in den USA
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Der Impfstoff
Virusähnliche Partikel (VLP) aus
dem L1 Kapsidprotein von HPV-16
(Merck Research Laboratories)
Hergestellt in Saccharomyces
cerevisae
Reinheit über 97 Prozent
Adsorbiert an amorphes Aluminiumhydroxyphosphat-Sulfat-Adjuvans
40 µg HPV-16 L1 Virusähnliche
Partikel und 225 µg Adjuvans pro
Impfdosis (0.5 ml)
Placebo: nur 225 µg Adjuvans pro
Impfdosis (0.5 ml)
Elektronenmikroskopische Aufnahme
von HPV virus-like particles (VLP)
Quelle: J.T. Schiller, Laboratory of Cellular Oncology,
National Cancer Institute Bethesda, MD
21

Primärer Endpunkt:
Persistierende HPV-16-Infektion
Inzidenz der persistierenden HPV-16-Infektion:
(bei Einschluß und nach 6 Monaten HPV-16-negativ, später in
min. 2 Proben positiv)
HPV-VLP-Gruppe:
0 per 100 woman-years at risk (100 % efficacy; P

Immunogenität und Verträglichkeit der
Impfung
Verträglichkeit:
keine schwerwiegenden unerwünschten Effekte
Häufigkeit unerwünschter Effekte in beiden Gruppen annähernd
gleich
häufigster unerwünschter Effekt: Schmerzen an der
Injektionsstelle
Serokonversionsrate:
99.7 %
Geometrisches Mittel der HPV-16-Antikörper [Merck Units/ml]:
HPV-16 VLP-Gruppe (n = 619) nach 3. Dosis: 1510 mMU/ml
(fast 60 x höher als die HPV-Positiven bei Einschluß)
Placebo-Gruppe (n = 631): < 6 mMU/ml
HPV16-Positive am Tag 0 (n = 337): 25.7 mMU/ml
23

Weiterentwicklung – 2 Strategien
Cervarix (GSK)
Bivalente Vakzine (HPV-16 und HPV-18)
Ziel: Verhinderung der häufigsten „high-risk“-HPV-Infektionen
Cervixkarzinom
Gardasil TM (Merck)
Tetravalente Vakzine (HPV-16, HPV-18, zusätzlich HPV-6, HPV-11)
Weiteres Ziel: Verhinderung von Genitalwarzen/Condylomata
acuminata
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Phase II-Studie, randomisiert, doppelblind, Placebokontrolliert
552 junge Frauen (mittl. Alter 20 Jahre)
3 x Impfung (VLP oder Placebo)
30 Monate Nachbeobachtungszeit
Endpunkt: persistierende Infektion oder Erkrankung mit den
4 HPV-Typen im Impfstoff
25

Ergebnisse
Alle Ereignisse:
90 % Reduktion (95% CI 71-97%)
Art des Ereignisses zugrundeliegender HPV-Typ
Ereignis
VLP
Placebo
HPV-Typ
VLP
Placebo
Alle
4
36
HPV-6
0
13
Infektion
4
35
HPV-11
HPV-16
0
3
3
21
Erkrankung
0
6*
HPV-18
1
9
* 3 externe genitale Läsionen, 3 CIN
26

Phase III
FUTURE II
Merck 4-fach Impfstoff
Ca. 12.000 Probandinnen
13 Länder
Nachbeobachtungszeit 18 Monate
Endpunkt: HPV-16/18-assoz. CIN-2/3 u. CIS
Daten vorgestellt auf IDSA-Meeting Oktober 2005
27

Vorgestellte Ergebnisse der FUTURE II-Studie
CIN 2/3 oder CIS
HPV-16-assoziiert
HPV-18-assoziiert
Verum
0/5301
0/4552
0/5051
Placebo
21/5258
16/4405
8/4968
Schutzrate 97 – 100 % je nach Analyse
Impfung sicher und gut verträglich
Reduktion der Inzidenz des Zervixkarzinoms zu erwarten
Weitere Analysen (Condylomata etc.) stehen noch aus
Quelle:
Kjeldestad et al.: Phase III trial of prophylactic quadrivalent HPV VLP vaccine …,
IDSA 43rd Annual Meeting, San Francisco, October 6-9, 2005
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Weitere Perspektiven
Fünffach-Impfstoff (HPV 16,18,31,33,45)
diese 5 HPV-Typen sind verantwortlich für:
ca. 70 % aller auffälligen zytologischen Befunde
ca. 85 % aller Cervix-Ca.-Fälle
> 90 % aller Cervix-Ca.-Todesfälle
Langzeit-follow-Up
Zulassung des tetravalenten Impfstoffes durch EMEA
September 2006
Finanzierung der Impfung durch TKK Dezember 2006
STIKO-Empfehlungen
29

Offene Fragen
Dauer des Impfschutzes (Ak-Titer) ?
Langzeiteffekt auf klinische Läsionen ?
Zunahme von Infektionen mit anderen „high-risk“-HPV-Typen ?
Auswirkung auf schon bestehende HPV-Infektion ?
Mit den Typen im Impfstoff ?
Mit anderen HPV-Typen ?
Wen am besten impfen ?
Universell oder nur besonders Exponierte ?
Welches Alter ?
Evtl. auch Männer ?
Änderungen in der Krebsvorsorge nötig/möglich ?
Kosten ?
Sind kreuz-protektive Impfstoffe möglich ?
Andere Applikationswege (oral, nasal) ?
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