Kutane Nebenwirkungen neuer Onkologika

Kutane Nebenwirkungen 

neuer Onkologika 

Lisa Zimmer

Onkologische Substanzen 

• EGFRi (Epidermal Growth Factor Receptor-Inhibitoren) 

• Multikinase-Inhibitoren 

• BRAF-Inhibitoren 

• MEK-Inhibitoren 

• CTLA4-Antagonisten 

Folie 2 

L.Zimmer 

Titel Kutane Nebenwirkungen neuer Onkologika

Wachstumsfaktoren 

CTLA4-AK 

MAPK-Signalweg 

APC 

T-Zelle 

EGFRi 

Sorafenib 

EGFR 

Gesteigerte Immunantwort 

cKIT 

PI3K 

RAS 

Imatinib/Sunitinib/ 

Nilotinib 

PDK1 

AKT 

RAF 

MEK 

Vemurafenib (Zelboraf®) 

Dabrafenib 

Trametinib (GSK1120212) 

MEK162 

RO4987655 

Folie 3 

mTOR 

L.Zimmer 

ERK 

Titel Kutane Nebenwirkungen neuer Onkologika 

Zellwachstum 

Apoptoseresistenz 

Angiogenese

Neue onkologische Substanzen – Bedeutung 

• Breiter Einsatz von zielgerichteten Therapeutika 

• teilweise Langzeittherapien 

• Insgesamt weniger NW als konventionelle Therapeutika, ABER: 

Kutane Nebenwirkungen häufigstes Adverse Event einiger 

Substanzen!!! 

• hohe psychische und physische Belastung der Patienten durch 

a) Stigmatisierung 

b) Beeinträchtigung im alltäglichen Leben 

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L.Zimmer 


EGFR-Inhibitoren 

Monoklonale Antikörper 

Cetuximab (Erbitux®) EGFR Kolorektales CA, Plattenepithel CA 

Kopf/Halsbereich 

Trastuzumab (Herceptin®) HER2 Mamma CA 

Panitimumab (Vectibix®) EGFR Kolorektales CA 

Pertuzumab (Omnitarg®) HER2 Ovarial CA, Mamma CA, Bronchial CA, 

Prostata CA 

Tyrosinkinase-Inhibitoren 

Gefitinib (Iressa®) EGFR Nichtkleinzelliges Lungen CA 

Erlotinib (Tarceva®) EGFR Nichtkleinzelliges Lungen CA, Pankreas CA 

Lapatinib (Tyverb®) EGFR+HER2 Mamma CA 

Vandetanib (Zactima®) 

EGFR+HER2+ 

VEGFR 

Nichtkleinzelliges Lungen CA 

Afatinib (BIBW2992) EGFR+HER2 Nichtkleinzelliges Lungen CA 

Folie 5 

L.Zimmer 


Pathogenese der EGFRi-vermittelten Hautreaktionen (I) 

Physiologische EGFR-Expression 

• Undifferenzierten, proliferierende Keratinozyten 

der epidermalen Basalzellschicht und der 

äußeren Haarfollikelscheide 

• Talgdrüsen- u. Schweißdrüsen-Epithel 

• Dendritischen Antigen-präsentierenden Zellen 

• Verschiedenen Bindegewebszellen 

Funktion in der Haut 

• Stimulation des epidermalen Wachstums 

• Hemmung der Differenzierung 

• Beschleunigung der Wundheilung 

• Stimulation der Keratinozytenmigration 

Lacouture ME. Nat Rev Cancer. 2006 

Peréz-Soler R J Clin Oncol 2005 

Folie 6 

L.Zimmer 


Übernommen aus Lacouture ME. Nat Rev Cancer. 2006;6:803-812.

Pathogenese der EGFRi-vermittelten Hautreaktionen (II) 

Wirkung der EGFR-Inhibition in der Haut 

• Wachstumsstillstand und verfrühte 

Differenzierung der basalen 

Keratinozyten 

• Proinflammatorische Zytokine führen 

zur Entzündungsreaktion, zur 

gesteigerte Apoptoserate und zur 

Gewebeschädigung 

• Verschmälerung des Stratum corneum 

mit Hyperkeratose und Desquamation 

Lacouture ME. Nat Rev Cancer. 2006;6:803-12 

Folie 7 

L.Zimmer 


Übernommen aus: Lacouture ME. Nat Rev Cancer. 2006;6:803-812.

EGFR-Inhibitor-vermittelte Hautreaktionen 

Haarveränderungen 

Alopezie 

Trichomegalie 

Hypertrichose 

Schleimhautveränderungen 

Schleimhauttrockenheit und 

Mukositis/Stomatitis 

Nagel-/Nagelbettveränderungen 

Paronychie 

Hautveränderungen 

Papulopustulöses Exanthem 

Xerose, Ekzeme, Pruritus 

Fissuren 

Hyperpigmentierung 

Pérez-Soler R et al. J Clin Oncol. 2005 

Mitchell EP et al. Oncology. 2007 

Segaert S & Van Cutsem E. Ann Oncol. 2005 

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L.Zimmer 


Zeit bis zum Auftreten spezifischer Hautreaktionen 

Modifiziert nach Gutzmer R. JDDG 2010 

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L.Zimmer 


Akneiformes/Papulopustulöses Exanthem 

• 43-100% aller Patienten bei allen EGFRi 1,2,3 

•7-10 Tage nach Beginn der Therapie 

• V.a. Gesicht, Capillitium, Dekolleté und Rücken 

• Kein spez. Bakteriennachweis, im Verlauf häufig 

Superinfektion mit Staph. aureus (auch MRSA) 4 

• Starke psychische Belastung der Patienten 

• Heilt nach Behandlungsabbruch für gewöhnlich innerhalb 

weniger Wochen ab 

1 

Perez-Soler R, Oncology 2003, 2 Busam et al, Br J Dermatol 2001, 3 Jacot et al, Br J Dermatol 2004, 4 Eilers RE et al, J Natl Cancer Inst 2010 

Folie 10 

L.Zimmer Titel Kutane Nebenwirkungen neuer Onkologika

Akneiformes Exanthem/Papulopustulöser Rash 

Folie 11 

L.Zimmer 


Akneiformes Exanthem/Papulopustulöser Rash 

Folie 12 

L.Zimmer 


Schweregradeinteilung 

Klassifikation des papulopustulösen Exanthems (nach NCI-CTCAE Version 4.02) 

(CTCAE= Common terminology criteria for adverse events) 

Grad 1 Grad 2 Grad 3 Grad 4 

Papeln und/oder 

Pusteln (30% der 

KOF, mit oder ohne 

Pruritus oder 

Schmerzen; 

Beeinträchtigung der 

Selbstversorgung, 

lokale Superinfektionen, 

mit Indikation einer 

systemischen Antibiose 

Papeln u/od Pusteln 

(unabhängig von der 

Größe der betroffenen 

KOF), mit oder ohne 

Pruritus oder 

Schmerzen; extensive 

Super-infektionen, mit 

Indikation einer i.v.- 

Antibiose; 

lebensbedrohliche 

Verläufe 

Gutzmer el al., JDDG 2010 

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L.Zimmer 


Prophylaxe und Therapie 

• Patientenaufklärung, Aushändigung Patienteninformation 

• Anwendung ph-neutraler Seifen und Shampoos (z.B. 

Dermowas ® -Seife) 

• Gesicht: 1x tgl. Anwendung eines O/W-Systems (z.B. 

Hydroderm ® Gesichtsfluid) 

• Vermeidung von Sonnenexposition und Sonnenschutz (LSF 30) 

• Ganzkörper: konsequente rückfettende Hautpflege z.B. Urea 

10% in Unguentum leniens, Excipial ® U 10 Lipolotio 

• Vorsichtiges Abtrocknen der Haut nach dem Waschen 

• Vermeidung von Wasserexposition und Exposition von toxischirritativen 

Substanzen an den Händen 

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L.Zimmer 


Prophylaxe und Therapie 

• Vermeidung von Druck / Reibung Füßen und Händen und v.a. 

der Nägel (z.B. Vermeidung von engem Schuhwerk, weiche 

weite Schuhe tragen, ggf. Dämpfung und Polsterung durch 

Einlagesohlen) 

• Nägel gerade schneiden, Nagelhäutchen nicht entfernen oder 

kürzen 

• ggf. Vorstellung bei Podologen zur Behandlung bereits 

existierender Druckstellen/Hyperkeratosen 

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L.Zimmer 


Therapie papulopustulöses Exanthem 

STADIENADAPTIERTE THERAPIE (CTCAE v4) 

Grad 1: 

• Antibiotika-haltige Creme 2 x täglich, z.B. Metronidazol 

(z.B. Metrocreme ® ) oder Nadifloxacin (Nadixa ® ) oder Erythromycin 

topisch (z.B Aknemycin ® , Aknefug ® EL) 

Grad 2: 

• Oral: Minocyclin 50 mg 2x/Tag oder Doxycyclin 100 mg 2x/Tag 

• Topisch: Metrocreme 1x/Tag im Wechsel mit Methylprednisolonaceponat 

(Advantan Milch ® ) 

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L.Zimmer 


Therapie papulopustulöses Exanthem 

STADIENADAPTIERTE THERAPIE (CTCAE v4) 

Grad 3: 

• wie Grad 2 

• Zusätzlich systemisch Steroide 0,5 mg/kg KG, 

• Dosisreduktion/Therapiepause des EGFR-Inhibitors nach jeweiliger 

Fachinfo und Rücksprache mit Onkologen 

• ggf. Isotretinoin systemisch oder Antibiotika nach Antibiogramm 

• bei V.a. bakterielle Superinfekton: Fusidinsäure+ Betamethasonvalerat 2x 

Tag (Fucicort®) 

Grad 4: 

• Wie Grad 3 

• Gezielte Antibiotika-Therapie nach Antibiogramm 

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L.Zimmer 


Paronychie (Nagelfalzentzündung) 

• bis zu 25% 1 

• Auftreten nach 4-8 Wochen bis 6 

Monate nach Therapiebeginn 1 

• Erytheme bis zu schmerzhaften 

Entzündungen mit Granuloma 

pyogenicum-ähnlichen Läsionen 

• Primär nicht infektiös 2,3 , 

Superinfektion mit Staphylokokken 

gram - Keimen und Pilzen möglich 4,5 

1 

Balagula et al. Int J Dermatol 2011, 2 Lacouture ME Nat Rev Cancer 2006, 3 Konheim 

et al. Clin Exp Dermatol 2008, 4 Eames et al. JEADV 2010 5 Eilers et al. J Natl Cancer 

Inst 2010 

Foto aus Robert et al., Lancet Onocol 2005 

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L.Zimmer 


Paronychie 

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L.Zimmer 


Paronychie: Prophylaxe und Therapie 

•antiseptische Fußbäder mit Betaisodona® Lösung (Polyvidon-Iod) 2x/Tag 

• Kombinationspräparate Antibiotika/Steroide/ Antimykotika z.B. Batrafen 

Creme (Ciclopirox-Olamin) i. Wechsel mit Fucicort Creme (Fusidinsäure+ 

Betamethasonvalerat) 

• System. Antibiotika z.B. Doxycyclin 100 mg 2x/Tag, Anpassung an 

Antibiogramm nach Abstrichen z.B. Ciprofloxacin 2x 500 mg bei gramneg. 

Erregern oder Cefuroxim 2x500 mg bei Nachweis von Staph. aureus 

• Granulationsgewebe im Vordergrund 

- Silbernitrat 

- Chirurgisch 

• Bei Einwachsen des Nagels: Nagelkeratolyse mit Urea 40% z.B. Onyster 

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L.Zimmer 


Rhagaden/Fissuren 

• V.a. Fingerbeeren, Fersen: Starke Beeinträchtigung im 

alltäglichen Leben 

• Auftreten nach ca. 4 Wochen 

• Vermeidung mechanischer Arbeit 

• Regelmäßige medizinische Fußpflege zum Abtragen von 

Hyperkeratosen 

• Weite, weiche gepolsterte Schuhe 

• Gute Hautpflege mit harnstoffhaltigen Externa 

Folie 21 

L.Zimmer 



Folie 22 

L.Zimmer 



Folie 23 

L.Zimmer 



• Hautpflege mit 10% Urea in Unguentum leniens 

• Baumwollhandschuhe oder Socken 

• Antiseptische Hand- und Fußbäder mit Betaisodona® Lösung (Polyvidon- 

Iod) 2x/Tag 

• Kombinationspräparate wie z.B. Fucicort® Creme (Fusidinsäure+ 

Betamethasonvalerat) oder Diprogenta® Salbe (Betamethasondiproprionat + 

Gentamycinsulfat) 

• Touchieren mit Silbernitratlösung 

• 5-10% Salicylvaseline zur Keratolyse 

• Verklebung (Acrylkleber wie Dermabond®, Truglue®) 

• Urgo direct® (flüssiger Filmverband) 

• Hydrokolloidpflaster 

Folie 24 

L.Zimmer 


Xerosis/Pruritus 

Folie 25 

L.Zimmer 



• bei bis zu 35% 

• rückfettende Hautpflege mit 10% Urea 

• Ölbäder z.B. Balneum Hermal 

• Polidocanol-haltige Externa z.B. Optiderm® 

• Steroide (Klasse II-III) z.B. Dermatop® Salbe (Prednicarbat) oder 

Ecural® Salbe (Mometasonfuroat) 

• System. Antihistaminika z.B. Diphenhydramin, Dimetinden, Cetrizin, 

Levocetrizin, Desloratadin, Fexofenadin, Clemastin 

• Aprepitant? 1,2,3 

1 

Vincenzi et al., NEJM 2010, 2 Mir et al., NEJM 2011, 3 Gerber et al., NEJM 2011 

Folie 26 

L.Zimmer 



• Alternierend 125/80 mg 

Aprepitant (Neurokinin-1 

Rezeptor-Antagonist) 

• Fallberichte von Patienten 

unter Erlotinib-Therapie: 2/2 1, 

1/1 2 

• auch wirksam bei Patienten 

mit Sézary Syndrom 3 

• Einfluss Aprepitant auf 

Therapieansprechen? 

1 

Vincenzi et al., NEJM 2010, 2 Mir et al., NEJM 2011, 3 Torres et al., JAAD 2012 4 

Gerber et al., NEJM 2011 

Folie 27 

L.Zimmer 



• Auftreten von Haarveränderungen bei ca. 88% der Patienten, die 

länger als 6 Monate mit EGFR-Inhibitoren behandelt werden 1 

•Androgene frontale Alopezie (zu Behandlungsbeginn), Haar dünner, 

spröde, kraus 2 

• Trichomegalie (63%) 1 und faziale Hypertrichose (56%) 1 (2-3 

Monate nach Beginn) 2,3 

1 

Balagula et al. 2011, 2 Van Doorn et al, Br J Dermatol 2002, 3 Dueland et al, Acta Oncol 2003, 4 Robert et al., Lancet Oncol 2005 

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L.Zimmer 



• Stutzen der Wimpern zur Vermeidung von Trichiasis 1 

• Eflornithin Creme (Vaniqa®), ggf. in Kombination mit Laser 1 

• Keine effiziente Therapie der Alopezie bekannt, bei gleichzeitig 

bestehenden Papeln/Pusteln am Capillitium topische Steroide 

1 

Lacouture et al. 2011, Support Care Cancer 

Folie 29 

L.Zimmer 


Weitere Nebenwirkungen EGFRi 

• Teleangiektasien, häufig in 

ehemaligem Rashbereich (ggf. 

Lasertherapie, wenn EGFRi- 

Therapie beendet ist; 

Camouflage) 

• Seborrhoisches Ekzem 

• Mundschleimhauterosionen 

• Hyperpigmentierungen, meist 

postinflammatorisch oder nach 

Sonnenexposition 1 

1 

Chang et al, J Clin Oncol 2004 

Folie 30 

L.Zimmer 


Therapie Stomatitis/Mukositis 

• Stomatitis Mundspüllösung (Hydrocortisonacetat 1g, Propylenglycol 

37,3g, Tetracainhydrochlorid 2g, Guaj-Azolen 25% wasserlöslich 

0,05g,Cremophor RH 40 0,4g, Pfefferminzöl 0,3g, Dexpanthenol- 

Lösung 5% 40g,Destilliertes Wasser ad 285 g) 

• Diehl´sche Lösung (Maaloxan Susp. 250 ml, Xylocain viskös 2%100 

ml, Moronal susp. 24 ml) 

• Dynexan® Mundgel (Lidocain) 4-8x/Tag 

• Volan® A Haftsalbe (Triamcinolonacetonid) 1-2x/Tag 

• ggf. erregerspezifische Therapie je nach Abstrichergebnis z.B. Ampho- 

Moronal® Suspension (Amphotericin B) 4x/Tag 1 ml bei Mundsoor, oder 

Aciclovir i.v. bei entsprechender Klinik bzw. positiver HSV-PCR 

Folie 31 

L.Zimmer 


Multikinase-Inhibitoren 

Sorafenib (Nexavar®) 

VEGFR-2 u.-3, PDGFR, 

RAF, FLT3 

Sunitinib (Sutent®) VEGFR2, PDGFR, c- 

KIT, FLT3 

Nierenzell CA, 

Hepatocelluläres CA, 

Melanom 

GIST, Nierenzell CA 

Imatinib (Glivec®) 

Nilotinib (Tasigna®) 

PDGFR, c-KIT, BCR- 

ABL 

PDGFR, c-KIT, BCR- 

ABL 

CML, GIST, DFSP 

CML 

Folie 32 

L.Zimmer 


Sorafenib/Sunitinib 

Hand-Fuß-Hautreaktionen (9-62%) 1 : 

• im Vergleich zu HFS bei 

Chemotherapie mehr lokalisiert und 

hyperkeratotisch 

• innerhalb der ersten 2-4 Wochen 

nach Therapiebeginn in 

druckbelasteten Arealen 

• zunächst schmerzhafte, schuppende 

Makulae mit rotem Randerythem 

• im Anschluss Blasen und kallusartige 

Hyperkeratosen 

1 

Lacouture et al. Oncologist 2008 

Folie 33 

L.Zimmer 



Degen et al. JDDG 2010 

Folie 34 

L.Zimmer 



• Prophylaxe: Entfernung von 

Hyperkeratosen, kein heißes Wasser, 

Druckentlastung (weiche, weite Schuhe, 

Einlagen) 

Therapie: 20-40% ureahaltige Externa, 

Salicylvaseline, gerbstoffhaltige 

Externa, topische Steroide z.B. Ecural ® 

oder Dermoxin ® , Therapiereduktion/Therapiepause 

Folie 35 

L.Zimmer 



• Makulöse, papulöse oder 

vesikulöse Exantheme 

• Gesichtserythem (2-gipfeliger 

Verlauf, initial flächige Rötung, 

Juckreiz und Schuppung, 

Abheilungsphase) 

• Xerosis cutis, Pruritus 

• Subunguale Splitterblutungen 


Folie 36 

L.Zimmer 


Foto aus Wollenberg et al., Hautarzt 2010

Sorafenib und Sunitib 

• Haarausfall 

• Pigmentverschiebungen von Haut (Gelbfärbung) und Haaren 

(Depigmentierung) durch Sunitinib durch Inhibierung von c-Kit 

Folie 37 


L.Zimmer 


Sorafenib 

• 6-7% Auftreten von Keratoakanthomen und 

Keratoakanthom-ähnlichen 

Plattenepithelkarzinomen (SCC) 1,2,3 

• Pathophysiologie? 

–Sonnenexponierte Areale 

– Präkanzerose? 

– paradoxe Aktivierung des MAPK- 

Signalweges 4,5 

– Exzision empfohlen 

1 

Kwon et al., J Am Acad Dermatol 2009, 2 Kong et al., J Am Acad Dermatol 2007, 3 Arnault et al., J Clin Oncol 2009, 

4 

Arnault et al. Clin Cancer Res 2011, 5 Oberholzer et al. JCO 2011, 

Foto aus Kong et al., J Am Acad Dermatol 2007 

Degen et al. JDDG 2010 

Folie 38 

L.Zimmer 


B-Raf-Inhibitoren 

• Vemurafenib (Zelboraf®) 

• Dabrafenib 

Häufigste Haut-Nebenwirkungen 1 : 

Nebenwirkung Vemurafenib Dabrafenib 

Alopezie 8-36% 20% 

Rash 41% 27% 

Photosensitivität 41% 3% 

SCC/KA 4-31% 6-11% 

H-F-Syndrom 9-10% 8-21% 

1 

Anforth et al. Lancet Oncol 2013 

Folie 39 

L.Zimmer 


Folie 40 

Photosensitivität 

• 41% der Pat. in Phase III Studie mit 

Vemurafenib 

• UVA-Photosensitivität 1 

• Sonne meiden 

• Lichtschutz mit 50+ (UVA/UVB), 

sonnendichte Kleidung und 

Hut/Sonnenbrille 

• keine Anwendung weiterer 

Photosensitizer 

• bei Dermatitis solaris: 

Symptomatische Behandlung mit 

Steroiden, ggf. NSAR 1 

Dummer et al. N Eng J Med 2012 

L.Zimmer 


Photosensitivität 

Folie 41 

L.Zimmer 


Exantheme 

• 41% der Pat. in Phase III Studie 

mit Vemurafenib 

• gesamtes Integument, obere 

Extremität, Körperstamm 

• Makulopapulös, papulokeratotisch 

• topisch mit Steroiden z.B. 

Methylprednisolon (Advantan®), 

ggf. Mometasonfuroat (Ecural®), 

Antihistaminika bei Juckreiz 

• ggf. Steroide oral (1-2 mg/kg 

KG/d), Therapiepause BRAFi 

Folie 42 

L.Zimmer 


Rash 

Folie 43 

L.Zimmer 


Hand-Fuß-Syndrom 

• 10-20% unter BRAF-Inhibitor-Therapie 

an mechanisch belasteten Stellen 

• Behandlung analog Hand-Fuß-Haut- 

Syndrom unter Sorafenib 

• Prophylaxe: Entfernung von 

Hyperkeratosen vor Therapie, 

rückfettende Hautpflege, Druckentlastung 

• Therapie: 20-40% ureahaltige 

Externa, Salicylvaseline, topische 

Steroide (Ecural®, Dermoxin®), ggf. 

Therapiepause 

Folie 44 

L.Zimmer 


Milien, epidermale Zysten 

• Milien: Gesicht, v.a. Wangen; Zysten: Körperstamm 

• ggf. Anritzen und Exprimierung von Milien, Exzision von Zysten 

Folie 45 

L.Zimmer 



• diffuser Haarausfall, Veränderungen Haarstruktur 

Folie 46 

L.Zimmer 


Keratinozytenproliferationen 

• in >30% 

• einzelstehend, beetartig oder flächig 

• Hyperkeratotische Fibrome, seborrhoische Keratosen oder 

Verrucae vulgares (a.e. keine HPV-Assoziation) 1 

• follikuläre Hyperkeratosen wie Keratosis pilaris 

• Hyperkeratotische Mamillenauflagerungen 

• Therapie: Curettage, Exzision bei V.a. Malignität 

Anforth et al. Br J Dermatol 2012 

Folie 47 

L.Zimmer 


Hyperkeratotische Mamillenauflagerungen 

• selbstlimitierender Verlauf 

• kein therapeutischer Handlungsbedarf 

• bei suspekten nicht abheilenden Befunden, PE zum Ausschluss Malignität 

Folie 48 

L.Zimmer 


Keratosis pilaris 

• Verhornungsstörung der Haarfollikel 

• v.a. Streckseiten der Arme 

(OA), Oberschenkel 

• Ureahaltige Externa, z.B. 10% 

Urea oder Vitamin-A-Säurehaltige 

Externa 

Folie 49 

L.Zimmer 


Hyperkeratosen, Verruca-ähnliche Läsionen 

• Curettage, Exzision bei V.a. Malignität 

Folie 50 

L.Zimmer 


Plattenepithelkarzinome(SCC)/Keratoakanthome 

• 19% SCC, 11% Keratoakanthome 

in Phase III Studie mit 

Vemurafenib 

• V.a. sonnenexponierte Haut oder 

in Arealen mit chronischer 

Lichtschädigung 1 

• Entstehung nach mehrwöchiger 

Therapiedauer (8-16 Wochen) 2 

• Hochdifferenziert, bisher keine 

Metastasierung 

• Therapie: Exzision 

• Monatliche klinische Kontrollen 

des gesamten Integumentes 

Plattenepithelkarziom 

1 

Su et al. NEJM 2012, 2 Anforth et al. Lancet Oncol 2013 

Folie 51 

L.Zimmer 


Pathomechanismus SCC/KA 

• Blockade von BRAF-mutierten 

Tumoren durch RAF-Inhibitoren, 

aber: paradoxe Aktivierung von 

BRAFwt-Zellen 1,2 

• HRAS mutations in 21,1% of 

SCC/KA (nur bei 3,2% der Pat. 

ohne BRAFi) 3, 60% RAS- 

Mutationen, v.a. HRAS Q61L 4 

• RAS Mutationen bei akt. 

Keratosen (1-12%), Vorläufer? 

• Kombination mit MEK-Inhibitor 4,5 

1 

Poulikakos et al. Nature 2010 2 Hatzivassiliou et al. Nature 2010 3 Oberholzer 

et al. JCO 2011, 4 Su et al. NEJM 2012, 5 Flaherty et al. NEJM 2012 

Folie 52 

L.Zimmer Titel Kutane Nebenwirkungen neuer Onkologika 

Lacouture, J Clin Oncol 2011 (epub ahead of print)

Neue und atypische Nävi 

• Veränderungen von Nävi 

• Auftreten neuer Nävi 

Folie 53 

L.Zimmer 


Haenssle et al. Arch Dermatol 2012

Melanome 

• Auftreten von sekundären 

Melanomen unter Therapie mit 

BRAFi in Melanom-Zentren 

weltweit 1,2,3,4,5 

→ alle MM BRAFwt! NRAS- 

Mutationen 

→ paradoxe Aktivierung 

MAPK-Signalweg 

• MM unter Vemurafenib 3 : 

2.4% (8/337) 

• MM unter Dabrafenib 4 : 

1.6% (3/187) 

2 MM, TD 0.35 und 0.7 mm, 

Woche 26 unter Therapie 

1 

Dalle et al, NEJM. 2011, 2 Zimmer et al., JCO 2012, 3 Chapmann et al. 2011,2012, 

4 

Hauschild et al.2012, 5 Debarbieux et al. Br J Dermatol 2013 

Folie 54 

L.Zimmer 


Pannikulitis 

• Panniculitis alleine oder mit 

Arthralgie 1,2,3 

• Subkutane schmerzhafte 

erythematös-livide Nodi 

• V.a. obere und untere 

Extremität 

• Therapie: COX-2-Hemmer z.B. 

Etoricoxib, ggf. zusätzlich 

Steroide 

1 

Zimmer et al., Arch Dermatol 2012, 2 Monfort et al Melanoma Res 

2012, 3 Anforth et al Br J Dermatol 2012 

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L.Zimmer 


CTLA4-Antagonisten 

• Ipilimumab/Tremelimumab 

• metast. Melanom, second line 

• v.a. immunvermittelte NW 

Kutane Nebenwirkungen: 

• makulöse/urtikarielle Exantheme 

(47-68%) 1 mit Pruritus 

• v.a. Exantheme bis CTCAE Grad 2 

dann meist Therapie mit topischen 

Steroiden, Polidocanol ausreichend 

• selten schwerwiegende Exantheme 

Grad 3 und 4 

Foto aus Kähler K.C:, Semin Oncol 2010 

Folie 56 

L.Zimmer 


1 

Kähler KC Semin Oncol 2010

Seltene NW unter Ipilimumab 

• DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) 1 

‣ makulopapulöses Exanthem 

‣ Hypereosinophilie 2300/mm 3 

‣ Nierenversagen 

Therapie mit Steroiden 1mg/kg KG 

• Radiation Recall 1 

‣ lokale Dermatitis nach Einnahme von Medikamenten bei 

vorangegangener Bestrahlungstherapie 

‣ Auftreten nur in den bestrahlten Arealen 

Folie 57 

L.Zimmer 


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Voskens et al., PLOS one, 2013

Fazit 

• Große Bandbreite an kutaner Nebenwirkungen 

• Regelmäßiges Hautscreening unter BRAF-Inhibitor- 

Therapie 

• Bei Auftreten unklarer Hautveränderungen: nach 

Möglichkeit Biopsie! 

• Schneller dermatologischer Interventionsbedarf und 

teils engmaschige Begleitung der Patienten wichtig, um 

optimale Patientenversorgung bei maximalem Erhalt 

der Lebensqualität zu gewährleisten 

Folie 58 

L.Zimmer

Kutane Nebenwirkungen neuer Onkologika

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