Jahrgang 150, Heft 15/16 (2000) - Magnesium Gesellschaft

150 .. Jahrgang
Heft 15/16, 2000
Aus der Universitätsklinik für Innere Medizin IV. Wien
Herausgegeben von Blackwell Wissenschafts­
Venag unter Mitwirkung der
Institute und Kliniken der Medizinischen Fakultät
in Graz und der Wissenschaftlichen Gesellschaft
der Ärzte in der Steiermark
R. Smetana
in der
REDAKTION:
Prof. Dr. G. Hitzenberger,
Prof. Dr. G. S. Barolin, Dr. H. Kurz,
Doz. Dr. J. G. Meran,
Prof. Dr. P. Pietschmann, Prof. Dr. G. P. Tilz
ANSCHRIFT DER REDAKTION:
Die
dinieren. Darüber hinaus
sium essentielle Kofaktor von
ATP für die
GesmbH.
müssen im wesentlichen den
der
dizin. sowohl durch den
nellen Herzkatheterismus in Form
wer­
Trotz all dieser Maßnahmen
bleibt aber immer noeh eine Morialitätsrate
von 12,5 bis 25% beim akuten
bestehen. womit
sich weiterhin die
er-
Einsatzmcthoden zu fin-
in
membran stabilisiert und sowohl auf
die Koronararterien als auch auf die
Arterien einen vasodilatorisehen
r-:ffekt ausübt.
vvurde
venous
al
umfaßte
und irn
gegangenen
erste. in der eHe
Therapie neben der
rapie ein Bestandteil der
Wird erlaßt in ADONIS,
CAB ABSTRACTS,
ziumbloeker, hemmt
einstrom in die
latur und
vor eventuellen Einsatz einer
verabreieht werden
Die Studiendaten erbrachten
eindrucksvolle
SUBIS Curren! Awareness in Biomedicine,
VINITY·RUSSIAN ACADEMY OF SCIENCE
gncsium ischämische
vor der KalziumaJ,kumuJation. besonders
zum
der
Prof. Dr. R Smetana, Universitätsklinik für Innere
Gürtel 18-20. A-l 090 Wien.
11
Ll.S. Clearance Center Statement: 0043-5:341/2000/5015-0319 $15.00/0

320
WMW . 15/16/2000 . Themenheft "Magnesium in der Kardiologie"
Reduktion der Langzeitmortalität von durchschnittlich
4,5 Jahren ermittelt.
Unter Bezug auf die Ergebnisse von LIMIT -2 wurde die
intravenöse Applikation von Magnesium beim akuten
Myokardinfarkt im Rahmen der 4 th International Study
on Infarct Survival (ISIS-4) gemeinsam mit CaptopIiI und
Isosorbid-Mononitrat untersucht, wobei die Thrombolyseintervention
auch Bestandteil des Studienprotokolls
gewesen ist. ISIS-4 wurde weltweit multizentrisch angelegt
und umfaßte m ehr a ls 58.000 Patienten. Die Veröffentlichung
der Studienergebnisse löste die "ISrS-Crisis"
aus. da die Resultate ergaben, daß die Anwendung von
Magnesium keinerlei günstigen Effekt auf die Mortalität
ausübte und darüber hinaus Risikogrößen wie das Auftreten
von Bradykardie und Hypotonie ergab.
Die unterschiedlichen Ergebnisse aus LIMIT -2 und
ISIS-4 wurden retrospektiv einem Protokollvergleich unterzogen,
der folgende Erklärungsvarianten eröffnete:
Die Applikation von Magnesium nach Auftreten der
Myokardinfarktsymptomatik erfolgte in LIMIT -2 etwa 5
Stunden früher; ungefähr doppelt so viele Patienten aus
ISIS-4 wurden thrombolysiert, wobei das rsrS-4 Protokoll
verlangte, daß die Thrombolyse vor der Gabe von Magnesium
durchzuführen ist; die Gesamtdosis über 24 Stunden
von Magnesium wa r in ISIS-4 höher als in LIMIT -2.
Die globale Schlußfolgerung daraus ist, daß die Anwendung
von intravenösem Magnesium sowohl einem Zeitfenster
als auch einem Dosisfenster unterliegt, um die
höchstmögliche Effektivität der Magnesiumintervention
am ischämischen Myokard zu erreichen. Die Ergebnisse
aus LIMIT -2 stehen im Einklang mit der Hypothese, daß
die frühest mögliche Anwendung von Magnesium vor
dem Einsatz einer Thrombolyseintervention in Beziehung
steht mit der Reduktion d er Mortalität beim akuten Myokardinfarkt.
Das National Heart. Lung and Blood Institute des National
Institute of Health in den Vereinigten Staaten hat
in der Folge das klinische Projekt "Magnesium in CoronaIies"
(MAGIC) der Harvard Medical School approbiert.
MAGIC soll n euerlich die Effektivität der intravenösen
Magnesiumgabe beim akuten Myokardinfarkt in Bezug
a uf die 30-Tage-Mortalität überprüfen. MAGIC wird weltweit
multizentrisch als doppelblind plazebokontrollierte
Studie angelegt werden und soll 10.500 Patienten mit
akutem Myokardinfarkt einschließen. Zielgruppe ist der
Hochrisikopatient. Die Magnesium- oder Plazebogabe
muß innerha lb von 6 Stunden nach Auftreten der Myokardinfa
rktsymptome in Form eines 15-Minuten-Infusionsbolus
und einer nachfolgenden 24-Stunden-Dauer ­
infusion verabreicht werden. MAGIC wurde mittlerweile
initiiert und ist in Österreich durch 10 prominente Herzzentren
repräsentiert. Die ersten Ergebnisse aus MAGIC
sind im Verlaufe des Folgejahres zu erwarten.
Die grundsätzliche klinische Akzeptanz von Magnesium
als therapeutisches Agens ist bereits in den BehandlungsIichtlinien
für den akuten Myokardinfarkt des
American College of Cardiology und der American Hea rt
Association festgehalten. Das Rationale bezieht sich a uf
die günstige Wirkung der intravenösen Magnesiu mtherapie
in Bezug auf die Reduktion von lebensbedrohlichen
Arrhythmien und Linksherzversagen durch die Membra n
stabilisierende Wirkung als ATP-Kofaktor und Mediator
der Katecholamin-induzierten energie abhängigen Metabolismusprozesse
im Myokard sowie die vasodilatoIische
Wirkung, besonders an den Koronararterien, welche konsekutiv
den koronaren Blutfluß erhöht und somit für
eine Verbesserung der myokardialen Sauerstoffversor ­
gung den Weg bereitet. Der Einsatz von intravenösem
Magnesium in pharmakologischer Dosis b eim akuten
Myokardinfarkt ist somit eine stimulierende Option für
die Erweiterung der therapeutischen Strategien . Wunsch
und Wirklichkeit befinden sich in Form einer asymptotisch
en Annäherung.
{

WMW . 15/16/2000 . Themenheft "Magnesium in der 321
....................................... ~~_ .....
Aus der Klinischen für der Medizinische Universätsklinik. Graz
intrazelluläres Magnesium im
Messung und physiologische Rolle
State of the Art
H. Köppe/.. R. Gasser und Ursula
Schlüsselwörter: -- intrazelluläres
ionensensitive Mikroelektrode.
sensitive microelectrode.
inlracellular - ion
Zusammenfassung:
ist ein wesentliches
intrazelluläres Kation. an über 300 Ul~I1Uis''''Ll
Reaktionen Zelle teilnimmt. Der Großteil des intrazellulären
ist an intrazelluläre Strukturen gebunden
und nur 5 % sind und bio­
Klinische Daten über Sinn und Unsinn
verschiedenen Krankheitsbilsind
derzeit noch
da weder die Werte von
noch das Verhalten von
Ischämie oder extrabekannt
sind. Versensitive
Farbstoffe,
oder ionenselektive
um diese
beinhaltet
[Wien. Med. Wschr 2000:
Free Intracellular Magnesium in Myocardium
Measurement and Physiological Role -
aState ofthe Art
Probleme und Methodik der Messung
intrazellulären
(Mg 2 +)i
freies
Gasser,
UniversätskUnik. Auenionen
stellen nur einen kleinen Teil 5 %) des Gesamtder
Zelle dar, das bei rund [7 mmol
Diese Tatsaehe zeigt. daß intrazelluläres
sium sehr
ist und das meiste des
lären
an andere intrazelluläre Strukturen
ist. Eine Methodik, die die
der
trazellulären
erla ubt. ist
ein absolutes
Holle von intrazellulärem
zu können. Dies
äußerst
Alle Teehniken, die bis
entvviekelt wurden. um intrazelluläres
Muskelzellen genau zu bestimmen, haben
taUonen,
Magnesiumsensitive Farbstoffe
Um intrazelluläres Magnesium zu messen, wurden verschiedene
Farbstoffe, wie Arsenazo I!l Azo 1 (1)
verw'endet. Die Limitationen dieser Techniken werden in
einer Publikation
etaL (I) beschrieben. wo die
daß in derselben
(Frosehdie
Werte von
zwischen 0.2 und 6 mmol, in
deten Farbstoff und des
schwanken um einen Faktor
werden kann. Die Limitatio­
Farbstoffen zum
der Farbstoffe, um ein
zu
an intrazelluläres
muß. und dadurch die
verändert, Dieser
des Farbstofres ab ent·
\viekelte, Iluoreszierende Farbstoffe hoher Affinität
einen sehr viel kleineren Fehler). Die
in der Aktivität intrazellulären
wiedCI1J111
beeinllußt die Prozesse, die mit intrazellulärem
wodurch deren
zu untersuchen ist.
Farbstoffe, auch wenn sie für
an andere intrazelluläre Strukturen,
chondrien, Proteine oder andere Ionen,
binden, Es ist auch bemerkenswert. die
konstante des Farbstoffes von anderen Ionen
Auch durch
des intrazellulären
les (vvic etwa während
(7), Eine
die
(NMR)
vielver-
Resonanz-Spektroskopie
Seide
(14) und
verwendet, um intrazelluläre
nen mittels
(NMR) zu bestimmen, Die Resonanzen
vom Ausmaß der zV,fisehen
U,S, Clearance Center Code Statement: 0043-5341/2000/5015-0321 $15,00/0

322
WMW . 15/16/2000 . Themenheft "Magnesium in der Kardiologie"
ab. Daraus läßt sich leicht schließen, daß genaue Magnesiummessungen
von der Wahl einer Stabilitätskonstante
für MgATP abhängt, die immer noch Gegenstand von Diskussionen
ist. (14). Es sollte hier auch erwähnt werden,
daß Veränderungen intrazellulären von ATP oder des intrazellulären
pH die Bindung zwischen Magnesium und
ATP beeinflussen und daher auch falsche bzw. ungenaue
Messungen entstehen können. Diese spezielle Charakteristik
macht diese Technik für Messungen während
Ischämie. wo sowohl der intrazelluläre pH-Wert als auch
das intrazelluläre ATP verändert sind, schwierig. Die
Messungen von Veränderungen intrazellulären Magnesiums
während Ischämie, wie sie kürzlich von Borchgrevink
eta!. (4) und KirkeLs eta!. (20) durchgeführt wurden,
sind daher mit Vorsicht zu betrachten.
Magnesiumselektive Mikroelektroden
Ionenselektive Mikroelektroden stellen eine bessere Methode
dar, um intrazelluläres Magnesium zu messen. Unglücklicherweise
haben einige kommerziell erhältliche
Träger, wie etwa ETH 1117, keine ausreichende Selektivität
gegenüber anderen Ionen. Bei mmolaren Konzentrationen
ist die Sensitivität zu Kalzium sogar höher als zu
Magnesium, was toleriert werden könnte, weil intrazelluläres
Kalzium vernachlässigbar niedrig ist . Die Selektivität
von ETH 1117 für Magnesium gegenüber Kalium ist
aber auch nur 25fach höher und für Magnesium gegenüber
Natrium sogar nur 12fach höher (21). Wichtig dabei
ist es daran zu denken, daß die intrazelluläre Kaliumkonzentration
über 100fach höher ist als j ene von Magnesium.
Außerdem kommt es während Ischämie zu
einem starken Ausstrom von Kalium aus der Zelle,
wodurch es zu einem signifikanten Abfall von intrazellulärem
Kalium kommt. Das wiederum führt zu falschen
Messungen an der Magnesiumelektrode. Aufgrund der
geringen Selektivität hängen die Ergebnisse, die durch
ionenselektive Mikroelektroden erzielt werden, stark von
Annahmen über die Höhe interferierender a nderer Ionenkonzentrationen
ab. Kürzlich wurde ein neuer magnesiumselektiver
Sensor (ETH 5214) entwickelt. der vielversprechende
Ergebnisse zeigt. McGuigan eta!. haben in
einer detaillierten Studie die Anwendung dieses neuen
magnesiumselektiven Trägers untersucht und sie mit der
alten Trägersubstanz (ETH 11 17) verglichen. Sie zeigen
darin, daß Änderungen in der intrazellulären Natrium-,
Kalium- und Kalziumkonzentration, die im Zytoplasma
auftreten können, die Antwort bei dieser Art magnesiumselektiver
Mikroelektroden nicht beeinflusst. Diese Eigenschaften
machen diese Elektroden besonders gut geeignet
für Messungen während myokardialer Ischämie.
Mit der älteren magnesiumselektiven Mikroelektrode
ETH 11 17 wurden im Papillarmuskel intrazelluläre Magnesiumspiegel
von 3 mmol gemessen (15). Mit der neuen
Mikroelektrode, ETH 5214, hingegen wurden sehr viel
niedrigere Werte (0.4-1 mmol) gemessen (3) . Abb. I zeigt
ein typisches Experiment mit einer ionenselektiven Mikroelektrode,
wo eine neue Trägersubstanz (ETH 7025)
verwendet wurde.
Andere Methoden zur Magnesiummessung
Andere Methoden der Magnesiummessung basieren auf
chemischer Analyse oder eiern radioaktiven Nachweis von
transmembranären Magnesiumbewegungen. Diese Techniken
messen z. B. den Magnesiumeflux nach Zugabe
von Ca 2 + und K+freier Lösung, Magnesiumabhängigkeit
der Glykolyse oder Magnesiumaufnahme etc. Anhand
dieser Messungen wird dann auf die intrazellulären Magnesiumspiegel
hochgerechnet (22). Obwohl die direkte
Messung intrazellulären Magnesiums schwierig ist, ist
genaue Kenntnis über intrazeIluläl-e Magnesiumspiegel
doch notwendig , um Einblick in die entsprechenden Kontrollmechanismen
zu erlangen.
Die physiologische Rolle von intrazellulärem
Magnesium im Herzmuskel
Freies intrazelluläres Magnesium
im ruhenden Herzen
Die Werte, die in der Literatur über intrazelluläres myokardiales
MagneSium angegeben werden, variieren um
einen Faktor von bis zu 7 (22). In Purkinje-Fasern von
Schafen wird heute ein Wert von 3,5 mmol intrazellulärem
Magnesium a ngenommen (15). In Herzmuskelzellen
wurde aufgrund von Messungen mittels fluoreszierender
Farbstoffe (Furaptral. 31 P-nmr oder ETH 5214 ein Wert
von elwa 1 mmol intrazellulärem Magnesium angenommen.
Anhand der Daten von 18 verschiedenen Publikationen
haben wir einen Mittelwert von 1.4 ± 0,2 mmol
intrazellulärem Magnesium errechnet. Dieser Wert entspricht
weitgehend jenen, die in der jüngeren Literatur
angegeben werden. Die große Bandbreite der Werte bezüglich
intrazellulären myokardialen Magnesiums zeigt.
wie wichtig die Ermittlung eines richtigen Referenzwertes
ist.
Transport von Magnesium
durch die Zellmembran
Die Mechanismen, die an dem Magnesiumtransport
durch die Zellmembran von Myokardiozyten beteiligt
sind, sind immer noch weitgehend unbekannt. Man geht
heule davon aus, daß es mindestens einen aktiven
Magnesiumtransport durch die Zellmembran gibt, durch
den die Spiegel intrazellulären MagneSium durch Hinauspumpen
von Magnesium aus der Zelle kontrolliert
werden (I 1). Diese Annahme beruht auf der Tatsache.
daß das Equilibrium-Potential für Magnesium bei +3 mV
liegt. Bei einem Membranpotential von -70 mV entsteht
daher ein passiver Magnesiumionenstrom in die Zelle. Es
ist bekannt, daß die austauschbare Fraktion des gesamten
zellulären Magnesiums etwa 98 % ausmacht und daß
die Austauscmate von Magnesium bei einer Flußrate von
0.21 pmol/cm 2 182 min beträgt (24). Der Mechanismus
--
V(Mg);
in rruV1
"[
,
l
OA
-80
I ETH 7025 CaJibra.ion I I Original Trace I
mV mM ,-
I~~l~
I
I
V(Mg), \
O,J
\-
10 70 ''1''
V(Mg)i in rnV 60 O.J ~
V m in rnV [
l
-100
-
Mgo 10 2.0 5.0 0.0 7.0 1.0
inmM I I ,
I \ I I
30 min
---
Abb. 1. Typisches Experiment mit einer Magnesium-seLektiven
Mikroelektrode, wo ETH 7025 als Trägersubstanz verwendet
wurde.
), I

WMW ,15/16/2000 Themenheft
,---"""""",,""""""""'"
in der Kardiologie"
323
nären Ionenflusses stellt den
trazellulären
Zusammenfassend kann man daß trotz der Ent,
neuer Techniken die
intrazellulären
immer noch
ist; auch in der
Literatur schwanken die die für Herz,
werden, beträchtlich,
z, B, eine
von l'iutzen ist oder nicht.
werden, wenn die tatsächlichen intrazelluläbekannt
sind und das Verhalten
Ischämie
Literatur
(I)
Diese Beobach'
Magnesium
IP'I1,m,r. Am
von Herzmuskeln un,
auch untersucht. \:vie sich
extrazelluläre
von Kalium, Kalzium, Ma,
gnesium und pH auf das intrazelluläre
aus,
wirkerL
Effekt von Magnesium auf Ionenkanäle
kardialer Ionenkanäle
1m besonderen werden
das kardiale
wortlich durch intrazelluläre
in der Konzentration sowohl intra,
extrazellulären
können
Effekte auf die
haben und
Aus\:virkungen, \lJie
Herztod oder
verschiedene von Arrmnn
kontrollieren dabei erster Linie die
unterschiedlicher kardialer Kalium,
das intrazelluläre
auf 0 sinkt,
werden Kaliumionen
in beicle
der
Metabolism in HealUl and
Ion
or (he available colorimetric
experiment

324
WMW . 15/16/2000 . Themenheft "Magnesium in der Kardiologie"
(22) McGuigan JAS. Blatter LA, Buri A: The use of ion-seJective
microelectrocles to measure intracellular free magnesium. Proceeclings
of the satellite symposium on magnesium helcl in Turin,
1990.
(23) Murphy E, Steenbergen C, Levy LA, Raju B. Lonclon RE: Cytosolic
free magnesium levels in ischernic rat heart. J Biolog Chem
1989:264:5622-5627.
(24) Page E, Polimeni PI: Magnesium exchange in ral ventriele. J
PhysioI1972;224:121-139.
(25) Roclen DM: Magnesium treatment of ventricular arrhythmias.
Am J Carcliol 1989;63:43G-46 G
(26) Rose DM, Bleam ML. Recorcl MT: 25MgNMR in DNA solutions:
clominance of site bincling effeets. Proceeclings of the National Acaclemy
of the Sciences of the USA 1980;77:6289-6292.
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carcliac ventricular cells clepencls on internal magnesium ions.
Proceeclings of the National Acaclemy of the Sciences of the USA
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(28) White RE, Hartzell HC: Effects of intracelluJar free magnesium
on calcium cUITent in isolatecl carcliac myocytes. Science 1988:
239:778-780.
(29) WinegaHI S, Shanes AN1: Calcium f1ux ancl contractility in
guinea-pig atria. J Physiol 1962:45:371-394.
Mitteilung
Erstes Lebensstil-Zentrum Österreichs
Das Moorheilbad Harbach gründete in Kooperation mit
dem Institut für Sozialmedizin der Universität Wien das
erste Lebensstil-Zentrum Österreichs, Der ärztliche
Leiter des Hauses. Prim. Oe Harmes püspölc. und die
Geschäftsführerin. Frau Karin Weissenböclc, luden zu
einer Pressefahrt. um vorzustellen. worum es im Rahmen
dieses Konzeptes geht.
Es ist bekannt, daß in Industrieländern die Lebenserwartung
in den vergangenen hundert Jahren deutlich
zugenommen hat. Die demographische Entwicklung
erfordert aus gesundheitspolitischer Sicht Maßnahmen
im Bereich Gesundheitsvorsorge und Gesundheitsförderung,
Viele Gesundheitsstörungen stehen mit unserem
Lebensstil in enger Beziehung. Gesundheitsförderung
hat sich zum Ziel gesetzt. die Menschen zu
befähigen, größeren Einfluß auf Erhaltung und Verbesserung
ihrer Gesundheit zu nehmen,
Die Lebensstilmedizin beschreibt Prof. Oe Kunze
(Institut für Sozialmedizin der Universität Wien) als
"Gesamtschwerpunkt in der Vorsorgemedizin und kurativen
Medizin. der alle Risikofaktoren (z, B. falsche
Ernährung. mangelnde Bewegung, RauchverhaJten)
einschließt, die zu lebensstilassoziierten Krankheiten
(z. B. Bluthochdruck) führen",
Umfassende Information und Beratung spielen eine
entscheidende Rolle für eine "klientenzentrierte" Auffassung:
Was will der/die Rat-und Hilfesuchende? Wie
kann der persönliche Wunsch in das bestehende Angebot
integriert werden? Gefangen in Lebensgewohnhei-
ten? Sie fühlen sich ausgebrannt? Erschöpft? Hektik
und Leistungsdruck bestimmen Ihren Alltag? Schlafstörungen?
Einige Kilo zu viel? Sie haben keine Zeit.
auf Ihren Körper und seine Signale zu achten? Das
Lebensstil-Zentrum hat es sich zum Ziel gesetzt, ein
ganzheitliches, medizinisches Gesundheitsprogramm
anzubieten. das individuell abgestimmt wird. Wenn
notwendig. wird die Vorsorgemedizin mit medizinischer
Therapie kombiniert.
Das medizinische Angebot bezieht sich auf folgenden
Indikationsbereiche: chronische Herzkrankheiten.
Behandlung nach Herzinfarkten, Vor- und Nachbehandlung
bei chirurgischen Eingriffen, Durchblutungsstörungen,
chronische Lungenerkrankungen,
Rheumaerkrankungen,
Die vom 16. bis 18. Juni '00 zur Pressefahrt Eingeladenen
wurden hervorragend betreut, angefangen von
ernährungsbewußt hergestellten ausgezeichneten
Mahlzeiten bis zu den wahlweise angebotenen "Kostproben"
aus der Lebensstil-Medizin (Entspannungsgymnastik.
Autogenes Training, Powerwalking. Ergometertraining.
Biofeedback) und Therapien wie
Massage, Moorheilbad ,
Den Bedürfnissen entsprechend kann also ausgewählt
werden: Bewegungsprogramm für Ausdauer und
Kraft, Ernährungsprogramm für ausgewogenes Essen
und Gewichtsreduktion. Techniken zum Abbau von
Stress.
Das Moorheilbad liegt inmitten der sanften Hügellandschaft
des WaIdviertIer Oberlandes zwischen Mandelstein
und Nebelstein,
Johanna Kindermann, Wien

WMW . 15/16/2000 . Themenheft 325
Aus der Klinischen für der Universilätsklinik für Innere Medizin In und und der
tätsklinik für Notfallmedizin, Wien
.
In
Evidence?
Kath.arina I. H.-G. .HD. und R.
Herzkrankheit -
Schlüsselwörter:
akutes
mischer Streß.
- koronare Herzkrankheit
syste
- coronary artery disease acute
Einleitung
Die myokardiale Durchblutung wird vor allem durch
Faktoren arterieller Blu tdruck sowie diastolische Koro
determiniert. Während der Ischämie im
eines akuten
oder
maler
im Rahmen des
es,
hängig vom Zeitfaktor, zur fortschreitenden Zellnekrose.
Der Ansatz, daß es durch
Aktivermehrte
weise im Pathomechanismus des
dens zu, des 'vveiteren eine Redul

326
WMW ' 15/16/2000 ' Themenheft "Magnesium in der Kardiologie"
nCfcits lL'ilwl! i,1.:
Cillkertcr. fupl uriuter
lipidl\.:ichcr I)laqtrl..'
Abb, 1, Lipidreicher; instabiler Plaque,
gCI IlI'dHtf. eher flhnlli ::'l: hi:J'
IJlaqueal1lcil
LtJ1ll~n
Tcil \\ei:,e intakle I ',hl oos l ;lP
dürfte in den bei oraler Substitution angewandten lowdose
Bereichen von untergeordneter Bedeutung sein
(23),
Magnesium im akuten Koronarsyndrom
Der Überbegriff eies akuten Koronarsyndroms umfaßt
nach heutiger Definition die Symptomatik der instabilen
Angina pectoris im Sinne eines in der Ruhe persistierenden,
nitrosensiblen thorakalen Druckgefühls. begleitet
von EKG-Veränderungen und - im prognostisch ungünstigeren
Fall - verbunden mit erhöhten Troponin T oder
I-Werten bis hin zum "klassischen" Infarkt. Da die Pathophysiologie
einen Oießenden Übergang darstellt, ist auch
das Behandlungsschema der jeweiligen Ausprägung angepaßt.
Pathophysiologisch steht die Ruptur eines meist
lipid reichen. instabilen Plaque im Vordergrund (Abb. 1);
an auslösenden Mechanismen wurden neben den klassischen
Risikofa ktoren, welche die Bildung solcher Plaques
fördern, auch infektiologische und inOammatorisehe
Trigger diskutiert.
Im Rahmen einer Plaqueruptur kommt es zur Präsentation
thrombogenen Materials (Abb, 2), zur Bildung eines
Thrombus, und in weiterer Folge zur Minderperfusion
des nachgeschalteten Myokards und zur Ischämie
der Myokardzellen,
Der akute Myokardinfarkt
Der akute Myokardinfarkt repräsentiert ein klinisches
Syndrom aus Angina pectoris, Myokardischämie und
konsekutiven Folgeerscheinungen. "ITie Herzrhythmusstörungen
und Herzinsuffizienz, Die pathophysiologische
Basis ist eine Limitierung eier myokardia len Sauerstoffverfügbarkeit
durch Einschränkung ei er Koronarreserve
une! eier regionalen sowie globalen myokardialen Sauerstoffzufuhr.
Ursächlich liegt in eier Mehrzahl der Fälle
eine Plaqueruptur bei stenosierender Koronarsklerose
der großen extramuralen Koronararterien zugrunde, In
einer geringeren Anzahl sine! Gefäßerkrankungen der
kleinen, intramura len Arterien une! Arteriolen sowie extrakoronare
Ursachen ausschlaggebend. Durch Unterbrechung
d er myokardialen Sauersioffzufuhr kommt es
nach etwa 20 Minuten zu mehr oeler weniger irreversiblen
Myoka rdläsionen, Der Herzinfarkt erreicht nicht
sofort nach dem Überschreiten der Zeilschere seine endgültige
Größe, er breitet sich von endokardial hin zu epikardial
aus und erreicht sein endgültiges Ausmaß erst
nach 4-8 Stunden (17),
Pathomechanismus der Ischämie
Da die Koronararterie als funktionelle Enda rterie fungiert.
führen Verschlüsse oder Passagehindernisse derselben
zu Ischämie und fortschreitender Zellnekrose in
den nachgescha lteten Myokardarealen, Im Rahmen
dieser Vorgänge kommt es anfänglich a ls protektiver
Mecha nismus zur Aktivierung des sympathischen
Nervensystems und damit zur Ausschüttung von Katecholaminen
(1, 6, 7), Es folgt eine Aktivierung der zellulären
ATP-abhä ngigen Energieversorgung und ein gleichzeitiges
Ansteigen des Bedarfes an dem ATP-Co-Faktor Magnesium
so\vie eine Zunahme der lnotropie des Herzens
elurch Ansalz der ausgeschütteten Katecholamine an elen
ß I -Rezeptoren und einer elara us resultierenden Steigerung
der intrazellulären Kalziumkonzentration,
Dieser körpereigene "Alarm"-Mechanismus kann bei
Fortbestehen der adrenergen Stimulation zur Aggravierung
der intrazellulären Situation führen : Um den gesteigerten
Bedarf an Magnesium zur Aufrechterhaltung eies
Energiestoffwechsel auszugleichen. werden primär die
intrazellulären Magnesiumreserven herangezogen. Bei
Anda uern des Beelarfes kommt es zu ei nem Ungleichgewicht
der inlra/e:\.rtrazellulären Ionenkonzentration. in
eier weiteren Folge zu einer Aktivitätsmine!erung eier
magnesi u ma bhängigen memb rans tänel igen Kali u m / Na ­
trium-Ionenpumpen unel zu einem vermehrten Einstrom
von Kalzium in elie Zelle, Hierdurch entsteht eine Akkumula
tion von Kalzium im Zellinneren, es kommt zum
Kippen des intrazellulären Gleichgewichtes, zum weitgehenel
en Funktionsverlust der Zelle und zum fortschreitenden
Integritätsverlust d er Zellmembran. dem sogenannten
"Leakage" (Abb. 3), Dieses Undichtwerden der
Zellmembran führt zu einem Verlust von intrazellulärem
Magnesium in elas extrazelluläre Kompartment. womit
der Co-Faktor für den Energiestoffwechsel verloren geht
(4. 20, 22). Schlußendlich kommt es durch Weiterbestehen
der adrenergen Stimulation zum kontinuierlichen
Funktionsverlust der Zelle und zur Entwicklung eines
Abb, 2, Thrombusjormation,
Abb. 3, Pathophysiologie des systemischen Stresses,

WMW . 15/16/2000 . Themenhefl
........_-_......
in der Kardiologie"
327
Circulus vitiosus, der in Zellnekrose und
schaden enden kann.
Durch die
ausreichender
über die von intravenösem
sium kann dieser Circulus vitiosus durchbrochen werden
und einem Funktionsverlust der Zelle
werden (3.8, 10, 16, 19). In seiner
dilatator führt Magnesium
zu einer Reduktion
der venösen Nachlast und so zu einer verbesserten Ausdes
Herzens.
eine
mit dem Ziel, den
aufrechtzuerhalten.
von
oder
Adenosin soll hier zu einer der
Mikrovaskulatur sO\vie zu einer verbesserten MikrozirkulaUon
führen. Die dem
zu Grunde
vor nicht
doch
Aktivierung des Komplementsystems
führen zum Aufvon
und zur
In Gewebe
führen durch
Sauerstoffradikalen zu einer weiteren
Herzmuskels. Es kommt zur Bildung eies
als Mediator der
welcher durch
Einschneiden einer Pore zur
tät und in weiterer zur der betroffenen Zelle
führt.
Bildung von freien Sauerstoffradikalen
Drei mögliche wurden bis für die
von freien Sauerstoffradikalen
Xanthinoxiwelches
während
I zwei
entsteht. Ein weiteres
das stark vasodilatatorisch wirksame
Bradykinin bei vermehrtem Vorhandensein von
ACE kommt es daher zu einer vermehrten des
stark vasokonstriktoriseh \virksamen
auch zu einer verminderten
risch wirkenden und somit
kinins. Des weiteren ist
sten Slimulantien für die
der Nebennierenrinde. Dieses
der Zona
und reguliert entscheidend
die renale 'Jatriumresorption. über diesen Mechanismus
führt eine
der Aldosteronsekretion
durch Kalecholamine auch zu einem
von Magnesium im Rahmen des
Ein weiteres, in den
fendes Hormon ist das in
bildete ANP, das einen
diuretischen Effekt auf die entfaltet. Vorhenschender
Sekretionsstimulus ist eine Zunahme des intravasalen
Volumens, eine Vasodilatation durch indirekte
der
Störung des Kalziummetabolismus
Zusätzlich zu den oben genannten Mechanismen ist eine
der zellulären Ionensträme mit der daraus resul­
Akkumulation von intrazellulärem Kalzium als
ursächlich am
anzusehen.
Durch den
versorgung der Zelle kommt es zu einem unkontroIlierten
Einstrom von extrazellulärem Kalzium der
len Kalziumakkumulation in die Zelle. Der resultierende,
irreversible Funktionsverlust der Zelle trotz
PerfUSion des Herzmuskels würde
schwer zu terminierenden
Funktionsverlust
Apoptose
Pathophysiologie des paradoxen
Reperfusionsschadens
ren ventrikulären
und
trotz Wiedereröffung
eines okkludierten Gefäßes
kation (2, 5, 9. 13). In der
Phänomen mit einem
trastmittels ohne
der

328
WMW . 15/16/2000 . Themenheft "Magnesium in der Kardiologie"
gerte adrenerge Stimulation zu einer Aggravierung der
Symptomatik zu führen
Die Applikation von intravenösem Magnesium vor und
im Rahmen der Reperfusionstherapie soll hier durch Ansatz
am Elektrolythaushalt sowie durch Vermindenmg
des adrenergen Stimulus eine deutliche Verbesserung erwirken
[14, 24) In einem Modell am isolierten Rattenherz
konnte eine signifikante Verminderung des Auftretens,
des Schweregrades sowie der Dauer von ventrikulären
Arrhythmien durch Anheben der Magnesium-Konzentration
vor und während der Reperfusionsphase erreicht
werden. Nachdem die Reperfusionsarrhythmie durch
Kalzium Anreicherung in der Zelle getriggert werden
dürfte, ist hier auch der Ansatzpunkt in der Wirksamkeit
von Magnesium zu sehen, da Magnesium der physiologische
Kalzium-Antagonist ist.
Is there evidence?
Die intravenöse Applikation von Magnesium gilt heute
als anerkannte Begleitmedikation im akuten Myokardinfarkt
und wird in den Guidelines der ACC/ AHA als Class
11 Evidence eingestuft (18). In der Behandlung von
Arrhythmien gilt Magnesium schon seit längerem als etablierte
Therapie. bei Torsades des pointes ist Magnesium
das Mittel der Wahl.
Die ermutigenden Ergebnisse kleinerer, nur teilweise
randomisierter Studien führten Anfang dieses Jahrzehnts
zu einer groß angelegten, randomisierten Studie -
LIMIT 2. Bei 2.316 randomisierten Palienlen und einer
durchschnittlichen Behandlungsdosis von 73 mmol/
über 24 h Std. konnte eine signifikante Reduktion des
Auftretens von malignen ArThythmien sowie eine signifikante
Verminderung des Linksventrikelversagens (24%)
im Vergleich zum Kontrollkollektiv erzielt werden (29).
Die 30-Tage-Mortalität konnte im Vergleich zur Plazebogruppe
um 36 % Prozent gesenkt werden, im Langzeitverlauf
blieb eine um 16 %1 verminderte Mortalität gegenüber
der Plazebogruppe erhalten (30) Weniger konklusive Ergebnisse
brachte ISIS·4 (11). Diese groß angelegte Studie
über Behandlungsstrategien im akuten Myokardinfarkt
an 58.050 Patienten zeigte keinen positiven Effekt für die
Applikation von intravenösem Magnesium, im Gegenteil
war tendentiell eher eine Verschlechterung der Prognose
unter Magnesiumtherapie zu erkennen. Die Gründe für
diese Unterschiede wie unterschiedliche Dosisanpassung
sowie Beginn der Therapie nach Heperfusionsphase
wurden mannigfach diskutiert. Während die Anwendung
von intravenösem Magnesium in L1MIT2 bereits im
Durchschnitt 3,5 Stunden nach Schmerzbeginn einsetzte,
verzögerte sich der Beginn der Behandlung bei
ISIS-4 im Durchschnitt bis über 8 Stunden, zumeist
wurde hier auch erst nach Lysebeginn und eingesetzter
Reperfusion mit der Magnesiuminfusion begonnen. Ein
weiterer Unterschied lag in der Dosierung - 73 mmol/24
hin LlMIT-2 vs. 80 mmol/24 h in ISIS-4 - in den beiden
Studienprotokollen. Die höhere Dosierung in ISIS-4, die
auch über der empfohlenen Höchstdosis von 77,8 mmol/
24 h liegt, ist weiters als Ursache für die vermehrt beschriebene
Hypotonie als Nebenwirkung der intravenösen
Magnesiumtherapie in dieser Studie zu sehen. Die
errechnete optimale Dosierung im Rahmen eines therapeutischen
Fensters beträgt 52,2 mmol/24h Magnesium.
Die gerade erst in den USA und auch in Österreich angelaufene
doppelblind randomisierte Multicenterstudie
MAGIC (Magnesium in Coronaries) mit einem geplanten
Patientenkollektiv von 10.500 Patienten soll hier nun
endgültig Klarheit bringen (25). Hier wird vor allem das
Kollektiv der Patienten mit Kontraindikationen gegen
eine thrombolytische Therapie bzw. der älteren Patienten
(> 65 Jahre) als Zielgruppe gesetzt. Die Überlegung, das
gerade dieser, von anderen Reperfusionsstrategien ausgeschlossene
Anteil an Infarktpatienten von einer additiven.
nebenwirkungsarmen Therapie profitieren wird,
zielt natürlich auch auf die prirnären und sekundären
Versorgungsspitäler, in denen eine Akutangioplastie im
Falle einer Kontraindikation gegen die Lysetherapie nicht
zur Verfügung steht (21).
Zusammenfassend ist Magnesium auch auf Grund der
heute zur Verfügung steherIden Evidence als gesicherte
und nebem'lirkungsarme Begleittherapie in der koronaren
Herzkrankheit zu beurteilen.
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WMW . 15/16/2000 . Themenheft "Magnesium in der Kardiologie"
329
magnesium
Heart J 1996:

.....
330 WMW . 15/16/2000 . Themenheft "Magnesium in der
.... ~-_ .... ~ .
Aus der Universitätsklinik für Nofallmedizin, Wien
Der Stellenwert von Magnesium
bei Herzrhythmusstörungen
H.-G.
Katharina Kiss und R. Smetana
Schlüsselwörter:
is of
in cardiac
increases the
threshold for
Sinus node refractoriness and conduction in
the AV node are both prolonged. Main indications for
of
are Torsade de
induced
Additiondue
to overmay
ventricular
to
have been shown to to
have documented
that pelioperative use of
can reduce the incidence
oi arrhythmie events on the atrial and ventricular
level. Oral magnesium has been used for
with symptomatic
that the incidence of
lllUH)I"" are reduced
Einleitung
The Significance of Magnesium
in Cardiac "'--'-·· .... :"u ........ .,,,,,
die elektrischen Ei-
T -Wellenabnormitäten, Auftreten von U-Wellen
Verminderte VorhofflimmerschwelJe
~ ............_~~.... ~.j
Kammerillmmerschwelle
Dr. H.-G.
für Notfallmedizin,
A-I090 Wien.
Fax: ++43/1/40400-1965
E-mail:
Univer-
18-20.
Arrhythmien
... _~_................
U.S. Clearanee Center Code Statement: 0043-5341/2000/50150330 $15.00/0

WMW . 15/16/2000 . Themenheft
331
einer Diuretika - oder
sekundärer
Herzinsuffizienz.
Bei Durchsicht eier Publikationen fällt auf
bei bestimmten
Aus methodischen GrCmden
Notfallsituationen bei
meist handelt es
der Kammer-
\Ilire! eme besondere Form der
bezeichnet. Es handelt sich um
Sind frühe
unterdrücken lassen (34). In zahlreichen Studien wnrde
elie Wirksamkeit von
Indikation
dokumenliert (47. 60, 6 . ist
heute zweifellos das "Medikament der
allen
[2. 40, 68). Auch in
den Richtlinien der American Heart Association llnden
sich klare
für den Einsatz von
in dieser
Einsatz von
sinnvoll [37, 38, 48). Auch wenn hierzu, aus nachvollziehbaren
Gründen, nur Fallberiehte und keine kontrollierten
Studien
ist in dieser Indikation der
nicht zuletzt auf Grund theoresinnvoll
(40).
unterschiedli-
I ncl ika tion t'ine
40).
der Einsatz von parentera-
Indikation wissenschaftlich
36). Da die elektrische
ventriku lären
ist und
sondern auch
der Inzidenz
werden.
Diese eher seltene
von mehr als 100
unterschiedliche
de PP- LInd

332
WMW . 15/16/2000 . Themenheft
in der
finden sich vor allem
rischer
abnorme Automatie angenommen. die durch
les
bei einer
Patienten durehbrochen werden kann (31. 32).
Supraventrikuläre Tachykardien
zeigen. dass Ma-
(11, 39). Es ist dabei
supravenwurde.
Zwei nicht
kamen zu sehr unterschiedliche Ereinen
fand sich eine
von 70°i() (64). in der anderen konnte
das AuJlreLen eines unter in
20% der Patienten beobachtet werden (50).
können mit der unterschiedlichen i\dministratioo
des
in elen zwci Studien
erklärt werden. In Studien wurden mrnol Maals
Bolus verabreicht: einmal in 5 Sekun·
(641. in der zweiten in 10
(50). In einer in der der
lus in einem Zeit.raum von 15 Sekunden
de. konnten mit Adenosin deuUieh höhere KardicJVer
erzielt werden (63). Diese
Schluß. dass der Einsatz von
Herzinsuffizienz
Bei Patienten mit einer manifesten HerzinsufCiziC'nz finden
sieh deutliehe Hinweise auf
\Virkeines
erhöhten (67).
Korrelation Z\vischen
tration und
wurde von Gott.lieb bei
Patienten mit Ilerzinsuffizienz beschrieben (23). Enttäuschend
war die Jahre
ncueren Studien \vl.ude
mit Herzinsuffizienz auf
ugt (7 55).
Digitalis- und/oder Diuretikatherapie
Sowohl
auch Diuretika. hier vor allem
Schleifendiuretika und Thiazide. rühren. bei chronische
(12).
(18).
Vorhofflimmern
Orales Magnesium bei supraventrikulären
und ventrikulären Extrasystolen
zeigt werden. dass sich mit
gut senken lässt. eine
der Kardioversionsrate
konnte nicht beobachtet
neue Publikation
untersucht die Rolle von oralem
bei
Vorhofllimmern (21). rn dieser Studie sich keine
auf die Inzidenz von wiederkehrenden Flimmer-
Es
Reihe
Werten und
unter
zeigte 1995 in einer kontrollierten
eine orale Gabe von I mmol Maüber
randomisierten und
1997 nach
,,,rochen zu einer Reduktion der
um 57 0 /ö führt (19). In einer
wenden (18).
Therapierefraktäres Kammerflimmern
In den Richtlinien der Ameriean Heart i\ssocialion wird
Kammert1immern
wir auf keine kontrolliel-ten
Studien
können. slelH
sium in solchen. sehr kritischen klinischen Situationen
eine sinnvolle dar (3. 58J.
In einzelnen Fallberieh len wurde
bei IIerz-
Kreislaufstillstand scheinbar eingesetzt [9.
58). Diese Beriehte in kontrollierten
Unlersuehungen keine
(17. 57J. Der Einsatz
bei der Reanimation beschränkt sieh auf
Kammerf1immern (15).
rasche Kardioversion.
rung Jassen sich keine exakten
linien erstellen. Klar scheinl. nicht
bett von Toivonnen (59). dass ein
nicht sinnvoll ist. Über elen
unter mmol
Zeitraum der Bolussagen
(64 50).
kurz. etwa

WMW . 15/16/2000 . Themenheft "Magnesium in der Kardiologie"
333
Tab. 2. lndikationenjür parenterales Magnesium als Antiarrhythmikum.
Indikation gesichert:
Torsa de-de-pointe s -Tachykardien
Digita lisassozierLe venlrikuläre Tachyarrhythmien
Multifokale alriale Tachykardien
Perioperativ
Indikation sinnvoll:
Ventrikuläre Arrhy thmien infolge von Neuroleptika- oder
TrizykJ ika -Überclosierungen / Vergiftu ngen
Ventrikuläre Arrhythmien nach Gabe von
Klasse-lIl-Antiarrhyt.hmika als "Ultima-Ratio-Therapie"
Therapiere[raktäres KammerJ1immern
Indikation möglich:
Monomorphe Kammertachykardien
Supravenlrilculäre Tachykardien nach ,,Adenosinversagen"
Ventrikuläre Arrhythmien mit Herzinsuffizienz,
Diuretika- und/ode r Digitalistherapie
Keine Indikation:
Vorhofflimmern
Herz-Kreislaufs tillstcmd
Tab. 3. Indikationen jür orales Magnesium als Antiarrhythmikum.
Indikation gesichert:
Supraventrikuläre und ventrikuläre Ektopien bei
khlender oder s tabiler k a rdialer Grunderkrankung
Indikation möglich:
Diuretika und/oder Digitalistherapie
Keine Indikation:
Vorhofflimmern
Herzinsuffiz ienz
Die orale Magnesiumthera pie s ollte sicher nicht unter
6 mmol pro Tag li egen und im Idealfall auch eine Kaliumsubstitution
umfassen (66) .
Schlussfolgerungen
Die Gabe von Magnesium im Sinne eines antiarrhythmischen
Thera pieansatzes bei s upraventrikulä ren und ventJikulären
Herzrhythmusstörungen hat in den letzten
Jahren ein a llgemein zunehmendes, gleichzeitig aber
auch sehr kontroverses Interesse gefunden. Betrachtet
man den - seitens der Grundlagenforschung seit la ngem
bekannten - direkten und indirekten EinOuss von Magnesium
auf die elektrische Stabilität und Funktions ­
fähigkeil d er einzelnen Myoka rdzelle, ebenso wie des
myokardialen Zellverbandes, so erscheint es durchaus
verständlich, dass Magnesium bei einer Reihe von Rhythmusstörungen
thera peutisch genutzt werden kann.
Zudem besticht dieses Therapiekonzept durch seinen
physiologischen Ansa tz, wie auch durch seine therapeutische
Breite und Sicherheit. Auch die sehr einfache und
vor allem kostengünstige Handhabung von Magnesium
rechtfertigen das steigende Interesse an dieser Substanz
sowohl in Hinblick auf den klinischen Einsatz, als auch
als Gegenstand wissenschaftlicher Untersuchungen. Die
Indika tionen fü r Magnesium a ls Antia rrhyU1mikum sind
in Tab. 2 und Tab. 3 zusammengefasst.
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ment of \'~nlriclliar fibrillalion in
,j I 1815):881
[38) Krahenbuhl S,
Meier
treal­
Heart

WMW 15/16/2000, Themenheft
From the An1erican
of Nutrition, Decatur, U.S,A
conditions the
cium is a
in the increased
cardial contraction (74), Thc carcliotonic
is rnediated its inf1uenee on calcium
Mildred S.
American
North Jamestown
U,S,A.
++1/404/31
!VI.
Code Statement 0043-5341/2000/5015-0335 $15,00/0

336
WMW . 15/16/2000 . Themenheft "Magnesium in der Kardiologie"
Ircardlac decompensatlon
I I r Increasedl,mpedenc e
Magnesium dellclenc~
---------- Decreased c~rdlac
E
output
System act,vat,on ~
________ Na retention
1 / Decreased renal blood Ilow
_________ t Ca uptake ~ 1
~ Increased ECV {K
VasoconstrlCllOn
10SS'~
Mg loss . ----L-]1-
Increased renal excretion ~ CI loss
01 Na, CI, K, Mg
Arrhythmias
I
,
Tre atment wlth d,uretics, digitalis ----'
TYPE A BEHAVIOR PATIENTS
HAVE HIGH CATECHOLAMINE
LOW CELL Mg LEVELS
• ARE AT HIGH RISK OF
CARDIOVASCULAR DISEASE
• - THAT CAN LEAD TO CHF -
• HYPERTENSION
• ARTERIOSCLEROSIS
• ISCHEMIC HEART DISEASE
• MYOCARDIAL INFACTION
Fig, 1, MagnesiLLm intelTelations with congestiue heartjailure
and its treatment, Roles oj electroLyte disturbances caLLsed by
compensatory hormonal responses,
Ca = calciLLm; Cl = chloride; ECV = extracellular uolume;
K = potassium; Mg = magnesium; Na = sodium
of in vitra preparations of adrenergic cells (of nerve
ganglia or adrenal gland) increase secretion of catecholamines
(98), ADH secretion, that is enhanceel by the aldosteronism
that is associated \vith CHF [31, 33, 120) also
increases magnesium lass (77), as eloes alelosterone [52,
120),
Fig, 1 depicts interrelationships among hormonal responses
to cardiac elecompensation, and elepicts how
magnesium inaelequacy intensifies the elisturbances associateel
with CHF (fig, 1) (97),
Heart failure [through elecrease of cardiac output anel
systemic blooel 110w) causes eelema of the gastrointestinal
tract, as weil as in the periphery, Intestinal mucosal edema
interfere \vith the normal absorptive capacity of the
proximal small intestine, where about a third of elietal-Y
Mg is absorbed (28), In addition, decreased renal function
in patients \vith CHF interferes with renal tubular reabsorption
of magnesium (28), Thus, such patients are
prone to magnesium eleficiency causeel by decompensation,
apart from the effects of hormonal response anel
elrug treatment.
Angiotensin 11, possibly through enhancement of glomerular
filtration rate, or through its stimulation of
alelosterone secretion [12, 109) also ineluces renal magnesium
loss, Angiotensin also increases sensitivity to
sympathetic nervous system arousal anel thus plays a
role in the elevateel plasma norepinephrine levels encountered
in CHF (12), Angiotensin converting enzyme
inhibitors [ACE-I) spare magnesium [78, 106, 109),
Compensatory mechanisms in CHF can raise catecholamine
levels, and thus adverse effects of stress - the
principal elevator of secretion of "stress hormones" (both
catecholamines and the corticosteroids - interact \vith
heart disease, CI IF can intensifY adverse effects of stress,
which in turn has been implicateel in the pathogenesis of
cardiac failure (49, 98). Subjects with the type A behavior
pattern, who react unfavorably to stress, are more likely
to develop cardiovascular diseases than are those \vith
mOl-e phlegmatic dispositions. They also have been
shown to have subnormal magnesium levels (49) (fig. 2).
A vicious cycle is established in stress-exposed inelivieluals
who have suboptimal magnesium intakes/levels,
especially in association \vith high calcium intakes/
levels, since low magnesium increases catecholamine release,
as do high calcium concentrations, and catecholamines
increase magnesium mobilization and excretion
Fig. 2. Pattern ojtype A behauior patients.
(98). High catecholamine levels adversely affect careliac
function, and ineluce morphological myocardial changes
that are associated vvith elepletion of aelenosine triphosphate
(ATP) and creatine phosphate, abnormal mitochondrial
structure and function, anel calcium overloael
(13,48). The inward shift of calcium that catecholamines
stimulate is important in the normal inotropic response
anel strengtheneel cont1'action of the myocardium (75),
that is neeeleel in the presence of stresses that evoke
"l1ight 01' fight" responses. However, when catecholamine
secretion is excessive, as in ischemic heart disease (IHD)
patients - who have low magnesium levels - the chronotropic
response to catecholamines preelominates, and
there is risk of further myocardial damage, that can give
rise to arrhythmias (75), that can result in sudelen careliac
death, or to cardiomyopathy (stemming from multifocalmyocarelial
necrosis) (13, 48) thai can predispose to
careliac failure.
Loss of magnesium induced by the mechanisms activated
during CHF can aggravate the underlying pathology
by causing vasoconstricLion (3, 4, 7, 90) (shown in
e:?,.rperimental magnesium deficiency) since magnesium is
a vasoelilator (120). Vasoconstriction in the peripheral
circulation intensifies hypertension, which is a common
precursor of CHF, and increases careliac impeelence.
Constriction of the coronary arteries contlibutes to angina
pectoris, a clinical expression of coronary insufficiency.
Considered elsewhere (99) is the evidence that
low magnesium/calcium intakes ancl blood levels increase
risk of intmvascular blood coagulation. a major
factor in thrombotic disease that can give rise to myocardial
infarction. The resultant careliac ischemia predisposes
to CHF - thereby activating the magnesiumwasting
mechanisms, setting up a vicious cycle that can
be interrupted, or even prevented, by magnesium repletion.
Drug treatment of CHF
intensifies magnesium 10ss
Therapy of cardiac decompensation intensifies the magnesium
eleficiency that is associated \vith the magnesium-losing
compensative mechanisms in CI-IF, since
most diuretics and cardiotonics are known to increase
renal magnesium excretion (11, 16,21,23,31,32,42,
46,47,86,91,92, 103, 113, 115, 116) (fig. 3). A British
Meelical Journal editorial, in 1975, stateel that long-term
diuretic treatment of patients \vith CHF or hypertension
cont1'ibutes to disorders such as diabetes mellitus, ele-

WMW . 15/16/2000 . Themenheft "Magnesium in der Kardiologie"
337
Mg-WASTING TREATMENT OF CHF
CARDIOTONICS
• SHIFT Ca INTO; Mg OUT OF CELLS
• INCREASE RENAL Mg OUTPUT
DIURETICS
THIAZIDES- LONG-TERM USAGE
CAUSE Ca RETENTION
AND Mg LOSS
• MAJOR Mg DEPLETE R: LOOP DIURETICS
• ALLH: ascending limb of loop of Henle
L Is site of most Mg tabular reabsorption
Fig. 3. Magnesium wasting treatment oJ congestive heartjailure.
vation of b lood uric acid, and renal damage (113). lt
pointed out. also, thaL the thiazides cause calcium retention,
and Lhat they and the loop diuretics cause magnesium
loss, which is involved in increased risk of an-hythmia,
a nd in digitalis tox:icity. The editorial concluded that
patients receiving diuretics need supplements of magnesium,
as weil as of potassium. Even ammonium chloride
and mercurials. largely suppla nted diuretics, are wasters
of magnesium (l15) . Two of the three types of diuretics in
common use today for management of CHF or hyperte n­
sion (a frequent precursor of CHF) cause magnesium
loss. Since most magnesium, reaching the r enal tubules,
is reabsorbed in the thick ascending !imb of the loop of
HenLe (ALLH). the diuretics that inhibit reabsorption at
that site (termed loop dillretics: furosemide, ethacrynic
aCid) are the greatest m"gllesium-wasLers. Those that inhibit
rea hsorption of magnesium mostly in the dislai convoluted
segment of the rena l tubule (thiazides, chlortha ­
lidone, indapamide). cause less magnesium-Ioss. The
calcium retention caused by thiazide diuretics (29. 92,
113) can increase cardiotonicity of digitalis, which entails
calcium entry into myocardial cells while it shifts magnesium
out. Thiazide diuretics' induclion of renal excreLion
of magnesium (60) inCl-ease the lisk of toxicity of digitalis
(21 , 23.31,42,86, 103,113).
(ATP) , and of the activity of adenosine triphospl1atase
(ATPase) - that is magnesium-dependent and that
catalyzes sodium-potassium exchange across the cell
membrane, enhancing transport of potassium into and
sodium out the cell (114). Clinical expressions of inadequacy
of magnesium to maintain ATPase function are: 1)
hyponatremia, a nd diure tic-refractory edema and 2) refractOJiness
to potassium repletion of patients who develop
hypokalemia during therapy. Both are corrected by
magnesium repletion or by drugs that spare magnesium
(28.31,32,33,79.97, 116, 117, 11 8). Arrhythmias.
which can terminate in sudden cardiac deaths, among
hyperiensive patients maintained on diuretic treatment.
have b een related to both potassium and magnes ium
losses. Their prevalence has been lowered in controlJed
studies and in populations receiVing long-term diuretic
therapy. with potassium- and magnesium-sparing dillretics,
and/or with a ddition of magnesium supplements
to the regimen (27, 41 , 47, 50,51,59,67, 11 6). These
findings further subsLantiate the premise that adequate
magnesium intake/levels are important in prevention
and m a nagement of cardiovascular diseases that predispose
to CHI". and in LreatmenL of cardiac decompensation
(31,41 , 50.59.67,79).
Diagnosis of magnesium deficiency
In view of the long known risk of serious toxicity of cardiotonic
agents when magnesium levels are low (11, 21,
31,32.42. 115, 11 6), (a likely evenL, in view of the magnesium
losses resulting from compensatory mechanisms
in CHF), the hazard ofwhich is increased by the intensilkation
01' magnesium loss caused by most diuretics, it is
important Lo monitor the magnesium sLatus of patients
under treatment for CHF (fig. 4. 5). Low serum values of
magnesium are not reliable indices of deficiency in most
conditions, because not more than 1 % of the total body
magnesium is in the serum (37) , and tissue stores of
magnesium are mobilized when serum levels fall. But
when more sensitive assay methods are not available,
measurement of serum magnesium should not be neglec
ted. since the low tissue magnesium levels prevalent
in CHF are likely to be ref1ected a lso by low enough serum
values to be meaningful. More reliable tests include determinations
of cellular magnesium values: of erythrocyLes
(37. 91), lymphocytes (4. 16. 21. 23. 78, 92, 94), or
mononuclear white blood cells that include lymphocytes
(36, 37,82, 83,95), and skeletal museie (27, 46). Newer
Magnesium repletion reduces adverse effects
of drug treatment
In view of the magnesium deficit associated with CHF, it
is not surprising Lhat magnesium repletion, or diuretics
that spare magnesium as well as potassium [spironolactone,
amiloride, triamtere ne), or other drugs - such as
angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE-I) that
also spare magnesium (l06,109), are effective in reducing
the incidence of a dverse reactions to the magnesium-losing
drugs used in treatment of CHF (4, 11, 12,
16.21.23,31,32,33, 41 , 42,46,47.50,59.67, 79,86,
91, 92, 97, 103.109, 113, 115, 116,117.118). The hypokalemia
that is caused by the magnesium-wasting diuretics
is usually incriminated as the principal factor in
diuretic-induced arrhythmias (75). However, underlying
the potassium loss is magnesuresis, whic h intensifies
the harm caused by potassium loss, since optimal magnesium
levels are neecled to maintain potassium homeostasis
(97. 103). As the magnesium tissue levels fall,
there is reduclion 01' the level of adenosine tri phosphate
TESTS OF MAGNESIUM STATUS
THAT ARE IN USE;
BUT THAT HAVE PROBLEMS
SERUM Mg: EASI EST AND MOST COMMONLY USED,
BUT CONSTITUTES ONLY 1 % OF BODY Mg
• SERUM Mg Valid - only if very low or very high
"NORMAL" RANGE (1.8-2.5 mEq/L)
- CAN BE FOUND DESPITE TISSUE DEFICIENCY
• Erythrocyte Mg: Young rbcs have more Mg
t han old rbcs.
• Mononuclear Blood Cells: Procedure difficult;
also errors in presence of acute infection
Fig. 4. Conuentionaltesls oimagnesium status.

338
WMW . 15/16/2000 . Themenheft "Magnesium in der Kardiologie"
Fig, 5, Otl1er tests oI magnesium stalus,
melhoclology, such as rneasurement 01' ionized magnesium
shows promise, but is still largely limited to research.
and the most reliable instrument is controversial
(5,6,8,9,24,35,58,73,85), Anolher approach to determination
01' magnesium (and other mineral) C'ontenl oe
who1e c:ells is by energy-dispersive
01' sublingual
cells, that may expedite study
the rol(· of magnesium
cardiovascular disease, is under investigation,
and available commercially (47,
104), Low 24-hour
urinary excrelion o[ magnesium is a clue to
c1cficiency, especially in the presence of marginally low
serum magnesium (62, 109),
Percenlage retenlion of Cl
loaeling dose o[ magnesium,
given either intravenously by slow elrip or intramuscularly
is an old, but very useful inclicator oi magnesium
(34, 69, 81. 93, 96, 112), The amount given,
anel the eluraUon 01' the intravenous elrip has varied, Proceclllres
incluc1e use 01' inlravenOllS (i, v,) 30 mM MgS04
in 500 0,5 % D /W (dextrose in water) over 12 hrs. \\ilh 24
hr urine collecteel from slart of infusion; retention of
more Lhan 30 % o[ the
dose mdicates tissue denciency
of magnesium (34). A stucly o[ 1. v, magnesium
load (30 mM/L:73 mg/dL) in 600 ml 5 0 ;(, glucose solution,
at the rale 01' 0,8 mL/minute over 12 hours, \vith
urine collected over 24 hours) was unc1ertaken in 38 IHD
patients admitlecl lo carcliac intensive care unH with sus
pectecl A1\11l (81) 80th 16 with proven AMI. anel J 2 without
retaineel significantly more
(34 '/0) Lhan
elicl controls (10 healthy volunleers, who retained little) ,
Patients given long-term diuretic treatment had 39 %
magnesium retenlion, in comparison witJ:l 29 % in 19 patients
not
diuretics, Chronic slable lHD patienls retained
most rnagnesiurn (57%), indicating severe deficiency,
Loading i. v, elosage oi 0,2 mEq/kg lean body
has also been utilizeel, with the 24 hour magne­
SiUITl anel crealirune excrelion colleclec1 in 8 hour aliquols
(93), Those wilhouL magnesium deficit retain 40 7'l!rlOf
the load, in cornparison Lo relention 01" 67 ± 5 % o! the
load in those who are magnesium c1eficienL Patients \\ith
eliseases associatecl wilh magnesium loss, but whose serum
levels were norITlal, relainecl signilkanlly more mag~
nesium (63 C jb) chan did normal subjecls al 8 l'lOurs. Patients
restueliecl alter having been provicled
repleiion: three clays o! intramuscular magnesium, (16
mEqJ, expeliencecl normalization of the retention of magnesium.
In a stuely o[ hyperi.ensive patients who hael receivec!
at leasl six monl:hs of thiazicle eliurelic trealment.
80 % exhibitecl high magnesium Tt'tention altt'!' altn magnesium
loaeling, elespite normal serum levels (96), Three
quarters of 100 elderly palienls wilh CHF. hypertension
anci/or diabetes rnellilus wert'
delkient dclkient
the magnesium load-retention test
Another stllcly of Cl comparable elderly patienl populalion
similarly c1isclosec1 lhat 75(/i! were deficient in response
tu a loading elose of magnesium of 0,:1 mEq/kg
body weight in 125 ml of dextrose and water, in!used at a
rate of 3,5 mEq/hour. with 24 hour urine magnesium
measurecl (22), oe 70 elderly rnen, 20 retaineel morE' than
ancl 30 more Chan 20%, lhe iclrnOLlnl arnounl thal was eonsielered
indicative of magnesium cleficiency 01':30
women, 5 retaineel over 40% and 20 retained more (han
20 of the load,
The load-test was useel to magnesium
c1elkiency in 661 hospitalizeel patienls wiih medical
conditions that interfere wilh magnesium Llptake anel
excrelion (45), Thirty mrnoles of magnesium sulfale were
given i. v, over 8 hours, and the 24 hour urinary magnesium
excrelion cietcrmined, Thirty palienLs vlith 110
known preclisposiliol1 preclisposilion für magnesium deficiel1cy deficiency ancl 27
heallhy volunteers were conlrols, anel exhibilecl a mean
01' 4 Gib anel 3 % retention of the load, Signilicanl1y higher
retention was seen in all patients: atrial fibrillation anel
othe'!' clysrhyLhmias (18 %: range 01' 20-33 %), hypertt'nsion
(27 %; range 01' 20-33 %), coronary artery elisease
(25 %; range o[ 20-30 %), CUP (3 1 %: range 01' 26-37 'lob) ,
cerebrovascular accidents (:38 %; of 24-51 ,diabetes
melliLus (10 q'b; range of
anel alcoholics
(33 %; range of 29,36 %)
Adaptation ofthe inlravenous
load-Ies!. lo
make it more practica[ for out-patient evaluation,
eollecting
overnight, ralher than 24-hour urine collection
has
been reportccl (88). The amounl oC magnesium
in lhe 12-hour urine colIcction
was founc1 Lo
correlate weIl \vilh the reslII!s of
The
val Lies or % retenlion (mean oC 41 82 %, SD 26.19 wne were
cornparable lo data in the lileralure, Adelilionally, Lhere
was gooel corrclation bctween bctwcen low bone levels of magnesium
anc1 high percentage magnesium retention anel a
markeel decrease in percentage retention in paiients after
magnesium rC'plelion,
Diseases thal have long been known to be characLcrized
characLcrizC'd
magnesium wasting. such as diabetes mellitus (30,
l19) anel alcoholism (2, 15, 43, 44), to
carcliovascular lesions, lhat resernble [hose
in
experimental animal models by magnesium eleficiency,
elcficiency,
ThaL c1ielary magnesium cIelkiency clelkiency can elama,ge the
hearl, especially with high dielary inlakes of dietalY consti1uents
that inierfcre wilh magnesium utilization, has
been c1emollst mteel rateel in differenl animal models of carc1iovascular
elamage that produce dillerenl
of
clamage to arteries ancl heart. These models include
induced dietary imbalances thal cause magnesium
deficiency, use 01' strains of animals Lhat are genelically
vulnerable (0
carcliovascular elisease (earlv cardiac
lesions 01' which incluelc c1ecreaseel myocardi;,ll magnesium
levels (10), or lhal are slressed (80, 102), or lhat are
given calecholamines or lheir agonisls, corticosleroids,
or cligitalis - agents lhal 100ver lissue magnesium levels,
E;xperimenlal pure magnesium deficiency (,vilh oLherwise
normal eliets) causes microvascular lesio!1s that
rise
lo multi[ocal perivascular microseopie lesions
- as
fibrosis replaces myocarclial cells - eslablish cardiomyopathy
(fig, 5) (13, 48), Tl1e pathologie finclings resemble
those seen in heart cliseast' 01' conditions that cause magnesium
loss: clinical chroni(' alc:oholism (1. 19, 25, 38.
39), lale in complicaLed pregnancy or in lhe puerpelium
(26, 40, 110), in diabetics (14, 55, 89). ancl in infanls

WMW . 15/16/2000 . Themenhefl 339
CORONARY ARTERIAL & CARDIAC LESIONS
Edema
OF "PURE" Mg DEFICIENCY
IN RODENTS, DOGS, RUMINANTS
!!;I1~ML ~Thjm"1"11. Fragmented
droplets
::.11"7'11>" Plaques
Edema
Hyperplasia
Necrosis
6. A11erial alld car-diac
and ruminanls.
"pu.re" Magnesium
Edema
Infiltration
Necrosis
in roctenls,
born to mothers who had
pregnancy Iikely to be associated
deficiency. such diabetes
or toxemia (55, 84, 100). Cardiohas
been lermcel
(1 . anel has also been
clirectly to clinical
(61). artery atheroscJerosis that is
seen most commonly in humans. rcsembles
Lhat proelucecl in animals whose
is inclucecl in
cliets 6), or \vith
min and calcium intakes
three forms of
laI' elisease.
intake
has been
In ca se of
cocks. rats and fed an inlarctoiel diet
(rich in saturated
vitamin D, sodium
low in magnesium.
and chlor-
ide) - a diet that resembles ehe
ciclenLal diet - thc
infarcts that
ARTE RIAL & CARDIAC LESIONS
OF HIGH FAT, lOW Mg DIU: RODENTS, FOWl, DOGS, MONKEYS
• INTIMA_
Fibroblastic thickening
Fatty streaks
• SUBINTINA Degeneration
• MEDIA
• e!'!lfl:llb~I!!lm
Plaques
Atheromata
Fragmentation
Thickening
Ischemia
Necrosis
Fibrosis
Fig, 7. EAperimenl.al cardiovasculw lesions of high Jot, Low
magnesium die/so Lesions are
againsl by magnesium
supplements.
more
Irom
(l~i, 48, 101, 107, 108) aod from human
surveys (56. 57, 62. 65, 66, 68, 7 , 76,
can eause carcliovascular such as can give rise
to heart rauUI-e. Thc current recommendations
that intakes be increased to protect against osdo
noL simuHaneously considcr the dcsimbilmagnesium
as weIl. so not to procluce a
Ca/Mg ratio Lo risk of complications
by magnesium (99), CHF is most
common in the elderlv, who are most to be at risk or
and tht'Js risk 01'
wh ich constitutes a
under treatment for heart
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CARDIOVASCULAR LESIONS
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EXCESSIVE VITAMIN D AND CALCIUM
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Cakification
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WMW . 15/16/2000 . Themenheft "Magnesium in der Kardiologie" 343
From the Heart Institute. Chaim Sheba Medical Center. Tel Bashomer. and the Sackler School of Medicine.
Tel Aviv University. Israel
The Role of Magnesium as Antithrombotic Therapy
M. Sl1ecl1Ler
Keywords: Platelets - magnesium - coronary disease -
thrombosis - endothel.
Scl1Wsselwörter: Plättchen - Magnesium - koronare
Herzkrankheit - Thrombose - Endothel.
Summary: Meta-analysis of previous relalively small
clinical trials, comparing intravenous m agnesium
with placebo in acu te myocardial infarction (AMI)
patients, mainly without thrombolytic therapy, demonstrated
that magnesium reduced in-hospital mortality
by 19 %, mainly by reducing the incidence of
serious arrhythmias and left ventricular heali failure
by one quarter. These findings have led us to hypothesize
thal magnesium treatment inhibits platelet-dependent
thrombosis in patients "vith coronary artery
disease (CAD). In a prospective, double blind, and
crossover study, we have recently demonstrated that
oral magnesium treatment inhibits thrombus formation
measured by platelet-dcpendent thrombosis in
slable CAD patients by 35%. Tllis effect appears to be
independent of platelet aggregation and activation,
and is additive to that of aspirin. High dose of intravenous
magnesium can inhibit thrombus formation and
is associated with suppression of platelet aggregation.
Magnesium treatment can dose - dependently inhibil
a wide variety of agonists of platelet aggregation, such
as thromboxane A 2 and stimulate prostacycline synthesis.
The moleculaI' basis for these effects is likely
modulated via reduction ofintracellular calcium mobilization.
Hypomagnesemia also selectively impaired
the release of nitric oxide from the coronary endothelium.
We have recently demonstraled lhat oral
magnesium treatment can improve endotheliumdependent
vasodilation in CAD patients with optimal
lipid values. Because nitric oxide is a pOlent endogenous
vasodilator and inhibitor of platelet aggregation
and adhesion, hypomagnesemia could promote
vasoconstricjjon and coronary thrombosis in hypomagnesemic
states. These findings suggest a potential
mechanism whereby magnesium may beneficially
alter outcomes in CAD patients.
(Wien. Med. Wschr. 2000: j 50:343-347)
Die Rolle von Magnesium
als antithrombotische Therapie
Zusamme nfassung: In Meta-Analysen von vorangegangenen,
relativ kleinen klinischen Studien über die
Vl"irksamkeit von intravenösem Magnesium im Vergleich
mit Plazebogabe im akuten Myokardinfarkt. hier hauptsächlich
bei Lysetherapie, konnte eine Verminderung der
In-Hospital-Mortalität um 19 % in der Verumgruppe dargestellt
werden. Diese Quote ist vor allem auf die Reduktion
von schweren Arrhythmien und Linksherzversagen
Corresponding address: M. Shechter, M.D., M.A., The
Heart Institute. Chaim Sheba Medical Center, 52621 Tel
Hashomer, Israel.
Fax: 972/3/5343888
E-mail: shechtes@netvision.netil
bei einem Viertel der Patienten zurückzuführen. Diese
Beobachtungen haben zu der Hypothese geführt, d aß
Magnesium bei Patienten mit koronal'er Herzkrankh eit
die Plättchen-induzierte Thrombose inhibiert. In ein r
doppelblinden, randomisiel1:en Cross-over-Sludie konnten
wir kürzlich demonstrieren, daß die Plättchen-abhängige
Thrombose bei Pa tienten mit stabiler KHK durch
orale Magnesiumgabe um 35 % reduziert werelen konnte.
Dieser Effekl scheint unabhängig von der l'1:1ttchena~gregation
und -aktivierung zu seill und isL additiv zu dem
Effekt von Aspirin. In hohen Dosen vermag Magnesium
elie Thrombusformation zu verhil1dern und die I'lättchenaggregation
zu unterdrücken. 7:usiitzlich kann
Magnesium eine große Anzahl von Agoni~tr'll der Plättchenaggregation
hemmen, z. B. Thromboxan A 2 , unel die
Prostazyklinsynthese stimulieren. Die molekulare Basis
scheint auf einer Reduktion der intrazellulären Kalziummobilisation
zu beruhen, im Rahmen der Hypomagnesämie
scheint die Freisetzun g von NO aus dem Endothel
ebenfalls vermindert. Wir haben zusätzlich gezeigt, daß
durch orale Magnesiumsubstitution eine Verbesserung
der Endothel-abhängigen Vasodilatation unter Voraussetzung
von norma len Lipidwel1:en erreicht werden konnte.
Da NO ein pOlen ler endogene r Vasodilatator u n d Inhibitor
der P lättchenaggregation und -adhäsion ist, könnte
eine Hypomagnesämie die Vasokonstriktion und koronare
Thrombusbildung fördern. Diese Ergebnisse legen einen
potentiellen Mechanismus nahe, wodurch Magnesium
einen positiven Einf1uß auf die Prognose von KHK
Patienten haben könnte.
Introduction
Thrombolytic therapy inducing early reperfusion in humans
is associated with limitation of infarct size, preservation
of ventricula r function and improved survival (16).
The in-hospital mortality of patients with acute myocardial
infarction (A.NIl) has been reduced to between 6
and 8 % since the advent of thromb olytic therapy (19).
However, it is estimated that only 15 to 35 % (9, 25) of
AMI patients receive lhrombolytic lherapy. Aboul lwü
thirds of AMI patients are still not being treated with
thrombolytic agents for a valiety of reasons. Their in-hospital
morlality rate of these patients, particularly the elderly,
is high, in the range ofbet\:veen 14 and 25% (9).
The risk of death after AlVII increases with advancing
age: from 3 % among persons < 65 years to 14 % in those
between 65 and 74 years, and 29 % for those > 75 years
(18). Although the number of elderly patients who pxperiell.ce
AM I is growing, and a,t;e per -se is no longc!' a contraindication
to reperfusion lherapy. studies have shown
that reperfusion therapy is far less Iikely to be used in the
management of older patients with AM! (6, 45).
During lhe last decade efforts have been made to find
alternative tIlerapies for those patients unable to receive
thrombolytic agenls (such as ß-blockers and aspirin). Adjuvant
pharmacological measures such as nitrates, angiotensin-converting
enzyme inhilJitors and more recently
magnesium, have all been evaluated to determine
their potential for reducing mortality even further.
Platelet activation is a key element in acute vascular
thrombosis, which is important in the pathogenesis of
U.S. Copyright Clearance Center Code Statement: 0043-5341/2000/5015-0343 $15.00/0

344
WMW . 15/16/2000 . Themenheft "Magnesium in der Kardiologie"
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acute myocardial myocarelial infarction and complications of coron
ary a balloon angioplasty. Studies have demonstrated elemonstrateel that
magnesium can suppress plaLelet plalelet activation by either inhibiting
platelet-stimulating factors such as thromboxane
A2. A 2 . or by stimulating synthesis s)fTIthesis of platelet-inhibitory
plate1et-inhibitory
factors such as prostacyclin (PGI2) 2 ) (14, 15, 26). It is the
purpose of this review to summarize the effecis effects of the
magnesium ion as antithrombotic agent in patients with
coronary artery disease (CAD).
The rationale for administering magnesium
in patients with AMI
The available data sugges t that a combination of mechanisms
may act additively or even synergistically to protect
myocytes (41. 42):
• Hypomagnesemia increases coronary ry and systemic vasoconstriction
and afterload (2, 29).
• Soon after the ollset onset of myocardial ischemia, s infusion may limit the progression of ischemia to
the infarcted infarcteel myocardium, which in turn could reduce
the risk of arrhythmias as a r esult of raisecl raiseel local concentrations
of catecholamines (44).
magnesium
• The role magnesium plays in lipid regulation is interesting,
although not yet weil understood. Some laboratory
and clinical trials have elemonstrated clemonstrated that magnesium
reduces total and a low-density lipoprotein
cholesterol, cholesterol. while increasing high-density high-elensity lipoprotein
cholesterol (30).
• Low concentrations of magnesium in laboratory animals
seem to potentiate catecholamine-induced cardial carelial necrosis (44).
myo­
• Magnesium eleficiency deficiency might advers aelversely ely influence the
healing anel anc1 re-endothelialization re-enelothelialization of vascular injuries,
the healing 01' myocarc1ial myocardial infarction, and might also
o
result in delayed delayeel or inadequate inaelequate angiogenesis (7). Such
effects could potentially lead to inaelequate inadequate collateral
el c1 evelopment and infarct expansion.
• Magnesium reduces vulnerability to Q).,)'gen-elerived
oxygen-derived
free radicals raelicals (12), , reperfusion injury (8) and anc1 s tunlling tunning
ofthe myocardium (4,21).
• Experimental work has shown hypercoagulability and a increased reaseel platelet aggregation during hypomagnesemia,
which could coulel contribute to thrombus formation
(15).. High magnesium supplementation s is inversely
related Lo to platelet aggregation and ATP release (22); lt It
can dose-depencle dose-depenel e ntly inhibit a wide variety of platelet
aggregation agonists. such as thromboxane Az and
s timulate prostacyclin (PGI2) (PGlz) synthesis [26)..
Clinical trials using magnesium in AMI
patients
Meta-ana lysis of previous relatively small clinical trials,
which compareel compared intravenous magnesium wiLh wilh placebo in
AMI patients, the majority of whom elid clid not receive
thrombolytic therapy, demonstrated el emonstrateel that magnesium ducecl in-hospital mortality by 19%. mainly by reclucing reelucing
the incielence incidence of serious arrhythmias and left ventriculalheart
failure by one quarter (42, 43).
In 1990 we re porteel ported the results of a magn esium trial,
reduceel
conducted conducteel prior to routine initiation of thrombolytic a in 103 AMI patients in the intensive care carcliac careliac unit
therapy
(34). . We demonstrated elemonstrated that 22 gm of intravenous magnesium
sulfate, aclministered administered immediately after admission
and continuing over a 48 hour period, perioel, reeluced reduced in-hospital
mortality from 17 to 2 % . These results were mostly
due d to hemodynamic hemoelynamic factors.
In a prospective, elouble-blind, double-blind, placebo-controlled placebo-controlJeel trial,
our group recently ra nelomly ndomly assigned 194 patients with
Al\11, AMI, considered consielered unsuitable candidates for thrombolytic
therapy at the time of enrollment, enrollment. to receive inlrave inLravenous nous
magnesium (96 patients) or iso tonic glucose as placebo
(98 patients) [37). (37). One third thirel ofthe study stuely population were
over the age of 70 years: Of them, 33 pa tienls received receiveel
magnesium and 44 placebo.
The striking finding fineling of our study was the reduction of
in-hospital mortality: Only 4 patients on magnesium clied died
compared to 17 on placebo. The outcome of 01' the s ubgroup
of patients over the age of 70 years was markeclly markeelly similar.
The s triking finding in this high-risk, older olcler age group
(38 % of the study population) was a reduction in the inhospital
morta lity rate of patients who receivecl receiveel magnesium
compared with those who received placebo: 9 % vs
23% % (38).
All-cause mortality was s ignifiC'antly ignificantly lower after a m ean
follow-up of 4.5 years in the magnesium versus s placebo
group (18 vs 33 patients, p < 0.01: 0.0l: respeciively) respeclively) (35). Rest
left ventricular ejection fraction, measured measureel in all pa tients
who survived surviveel the last year of follow-up, was significantly
higher in pa tients who received receiveel magnesium versus placebo
(0.51 ± 0.10 . vs 0.44 ± 0.14, p < 0.05; respectively).
Thus, the favorable effects of inlravenous magnesium
therapy can last several years after acute a treatment,
probably due to preserved left ventricular ejection fraction.
Clinical trials of magnesium and thrombosis
In 1943 Greuille GreuiLle and Lel1mann Lel1mar1n (17) found that a small
amount a of or magnesium added aclded to fresh unclolted human
plasma prolonged the clotting time. In Germany during
and shortly after the 2 nd World War, magnes ium sulfate
was widely usecl useel as a muscle relaxant, and it was s seen
that the blood blooel of patients examined post mortem after
s uch treatment was unclotted (33). In 1959 Anstall et e t al.
(3) demonstrale cl el that magnesium inhibits human blood
coagula tion.
Adams and Mitcl1el Mitchel (1) found that magnesium, both
topically and anel parentera lly, suppressed s thrombus formation
and increased the concentration of ADP which
was required to iniliate thrombus procluction proeluction at minor
human injury sites. Some experimental works have monstra trated ted the antiplatelet effects of magnesium, which
may prevent the propagation of coronary artery thrombi
or reocclusion of the infarct-rela infarcl-rela ted corona ry artery after
spontaneous s or fibrinolysis-induced fibrinolysis-inducecl recanalization (l, (1,
10, 14,22)
These findings finclings lecl leel us to hypothes ize that hypomagnesemia
can promole thrombosis, and therefore we con­
deducteclucted
a study to test lhe the hypothesis that reduced intracellular
levels of magnesium enhance pla telet-dependent
telet-depenelent
thrombosis thrombosi::; in s table CAD pa tients (36).
The study popula tion was comprised of 42 s table corona
ry patients , 37 men and 5 women, with a mean age of
68 ( 9 years (ra nge 48 to 83 years), enrolled enrolleel in a cardiac
rehabilitation program at Cedars-Sinai Medica l Center.
All patients had stable coronary artery disease as enced by a previous myocardial myocarelial infarction, coronary
artery bypass grafting or coronary angioplasty.
evidcl
The following m ethods were used u in the study: cl ependent thrombosis was evaluated by ex-vivo p erfusion
model; platelet aggregation was evaluated by collagen-induced
whole blood impedance aggregometry;
etry;
plateletel
and ancl intracellular magnesium concentration by atomic
absorption spectrophotometry.
Ex-vivo thrombus model
(Badimon perfusion chamber)
A butterfly catheter was inserted atraumatically a without
a tourniquet into an antecubital vein. Flowing non-anticoagulated
venous blood bIooel from the patient was drawn

WMW . 15/16/2000 . Themenheft "Magnesium in der Kardiologie"
345
over a segment of prepared porcine aortic media held in a
Lubular superfus ion flow chamber, by a perista ltic pump
placed distal Lo the chamber (35, 36). The chamber was
des igned Lo mimic Lhe cylindrical s hape 01' blood vessels
and conta ined a window that permitted direct exposure
01' the aortic media to the flowing venous blood. All measurements
were made in a blinded fashion by one of the
study auLhors. Platelet thrombus formation on the aortic
media was quantified by computer-assisted morphometry,
using image analysis software. Thrombus size measurements
were expressed as the average 01' six a nalyzed
sections per tissue. expressed as thrombus area in
square micrometers per mm 01' Lhe exposed media.
Intracellular magnesium concentration
Mononuclear cells were isolated from the whole blood by
modified Elin's method (13). The intracellular levels 01'
magnesium in isolated mononuclear cells were measured
by atomic absorption spectrophotometry (normal value:
1.23 ± 0.02 ~lg/mg protein) (32).
Correlation analys is between baseline characteristics
a nd platelet-dependent thrombosis demonstrated Lhree
s ignificant variables: intracellular magnesium level , resting
systolic blood pressure and total cholesterol level.
Using a multivariate Stepwise Regression model, inLracellular
magnesium level was Lhe only independent
predictor 01' platelet-dependenL thrombosis. Patients v.rith
intracellular magnesium concenLralions above Lhe
median of 1.12 ~g/mg pro tein had the lowest thrombus
volume when compared to patien ts wiLh values below or
equal to the m edian magnesium level.
Accordingly, we divided the patients inLo two groups:
below or equal to (n = 22). a nd above (n = 20) Lh e median
intracellular magnesium level 01' 1.12 ~g/mg protein.
Both groups were similar with respect to gender, age,
body mass index, clinical characterisUcs. and cardiac
medications. All patients received aspirin, a nd Lwo-Lhirds
used lipid lowering medications. The two groups were
also simila r with regard to their baseline lipid values, as
weil as fibrinogen. plateleL count, and serum magnesium
levels.
Platelet-dependent thrombosis was significantly higher
in pa tients with intracellular magnesium levels below
ra ther than a bove median levels (150 ± 128 vs 45 ± 28
~m2 /mm, p < 0.005: respectively). Platelet aggregation ,
however, was n oL significantly differenL between the t\;vo
groups (10.0± 5.4 vs 8.4± 5.2 ohms, p = 0.37; respectively).
Thus, this s tudy demonsLrates that platele t-dependent
thrombosis is significantly increased in stable CAD patients
\"lith low intracellular levels 01' magnesium, despite
a ntiplatelet treatment \vith aspirin.
Furthermore, we wanted to determine whether oral
magnes ium treatment inhibits platelet-dependent
thrombos is in patients with coronary artery disease and
therefore conducLed a randomized, prospective. doubleblind,
crossO\'er placebo conLrolled trial.
Forty-two patients with stable CAD were randomized Lo
receive either magnesium oxide tablets (800-1200 mg/
day, MAG-OX 400, Blaine Pharmaceulicals, Inc .. Kentucky,
USA) or placebo for 3 months (Phase I), fo llowed
by a 4-week washouL period . a nd the alternative LreaLmenL
for 3 months (Phase 2) (39).
The following methods were used: platelet-dependent
th rombosis - using an ex-vivo perfusion model; platelet
P-selectin expression (the CD62P antigen) using whole
blood flow cytometry (11); and platelet aggregation by
us ing whole blood impedance aggregometry (23). In addition,
monocyte adhesion molecules (very late after activation
antigen-4, plalelel endothelial cell adhesion mole-
cule-l, macrophage antigen-l a nd sialylaled Lewis-x),
lissue factor procoagulant activity , lipids, blood cell
count a nd electrolytes were measured. The ex-vivo Badimon
perfusion chamber was used as described a bove.
The sludy population was comprised of 42 stable CAD
patients, with a mean age 01' 68 years: 63 % \vith prior
myocardial infa rction, 55 % percuLaneous transluminal
coronary angioplas ty and 64 % pos t coronary bypass
grafling operation. All patients received aspirin , 75% lipid
lowering Lherapy, and 14% diurelics.
Afler 3 months 01' oral magnesium lreatment. Lhe media
n plalelet-dependenL thrombosis was s ignificanLly reduced
by 35 %, however, there was no s ignificant change
in patients who received placebo (6 median plalele t­
dependenl lhrombosis change from baseline: - 24 vs
26 ,um 2 /mm, p = 0.02; respeetively). The antithrombotic
effect of magnesium lreaLmenl was seen despite 100 %
utilization 01' aspirin lherapy. There was no significant
effect of magnesium treatment on lipids, platelet aggregation,
P-selectin expression, and monoeyle-derived tissue
factor procoagulant aetivity.
In an in-vitro model 01' platelet-dependenl lhrombos is
in rats. Raun a nd co-workers (3 1) recently reported th a L
early administration 01' inLravenous magnesium inhibited
arterial thrombus formation. The inhibiLory effect 01' intravenous
magnesium on lhrombus forma tion was associated
\vith suppression of platelet aggregation only at
higher doses. Other investigaLors have a lso demonslraled
thaL administration 01' intravenous magnesium sulfate
reduces platelet aggregation in healthy volunleers (14).
The molec ular basis for these effecls is probably modula
ted via reduction of inLraeellular calcium mobilizalion
(26).
Platelet adhesion is likely to be much more sensitive to
suppression wiLh lower magnesium concentration (as
aehieved via ora l magnesium) Lhan aggregation. Thus.
lhe antiplatelet adh esion effects 01' magnesium may aecounL
for ils significant effecls on plalelet-dependent
lhrombosis formation wilh minima l elTects on in vit.ro
platelet aggregation and ex-granule release reaction (P-selectin
expression) .
In concJusion, our sludy (39) demonslra led that oral
magnesium treatmenl inhibiLs lhrombus formalion meas ­
ured by platelet-dependenl thrombosis in stable CAD patienls.
This effecl appears lo be independent 01' pl atelet
aggregation ancl activation, and is a dditive lo lhe effecLs
01' aspirin.
Gawaz el al. (15) have demonsLraled that platelet aggregation,
fibrinogen binding. and expression 01' P-seleclin
on the platelet surface are all effe ctively inhibited by
inlravenous magnesium supplementation. Since glycoprotein
IIb- III a is lhe only glycoprolein on the plalelel
s urface that binds fibrinogen, Gawaz et al. speeulated
that magnesium supplementation directIy impairs fibrinogen
interaction \vith the glycoprotein IIb-IIla complex
(15). Since fibrinogen binding to lhe platelet membrane
and surface expression 01' P-selectin requires previous
cellular activation (28)' the inhibilory effecL 01' magnes
ium might be a consequence 01' direcl inlerference 01' the
cation with Lhe agonis t-recepLor inLeraction or with intracellular
s ignal tra nsduction evenl. Fibrinogen-glyeoprotein
IIb-IIl a interaclion is regulatecl by diva lent cations
and aL pharmacological levels magnesium may inhibil
binding of fibrinogen to glycoprotein IIb-IJI a by altering
receplor conformalion. This might be caused by compelilion
of magnesium with calcium ions for calcium-binding
sites in the glycoprolein IIb subunil (28).
Hypomagnesemia a lso selectively impaired the release
of nilric oxide from coronary endoLhelium. Because nitric
oxide is a potent endogenous nitro-vasodilator a nd inhibitor
01' plalelel aggregation a nd adhesion, hypomagnese-

346
WMW . 15/16/2000 . Themenheft
bosis in
In a
trial,
vasoconstriclion ane!
states .
. e!ouble-bline!
Magnesiurn
, Chrislianscn L vkNair P:
funclion: In ,,11'0 miluence on
release hcallhv volunlrrrs.
N
Hill JD,
thrombosis
Thc accumulatcd theoreLicaL
[hat magnesium
inhibils thrombus formation
rcacLivity ane! improves endothcliaJ function.
Lo
lhrombus formation.
für
L.G"''''''''!.'''W: inDuence 01' e"tri)­
ccU proliferation ancl

WMW . 15/16/2000 . Themenheft "Magnesium in der Kardiologie"
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- is the re a role fo r magnesium in a eule myoeardia l infa relion
Buchbesprechungen
A. Heller, K. H e imerl, S. [-hLSebö (Hrsg.): Wenn nichts me/1r
ZLl machen ist, ist noch viel z u tun. Wie alte Me nschen
würdig ste rben können. La mbertus-Verlag. Freiburg
im Breisgau, 1999.217 Seiten.
Da s Buch hat 14 verschiedene Autoren, d eren Beiträge
eigentlich einzeln besprochen werden müßten, denn alles
Gesagte is t überdurchschnittlich gut sowohl erns t gem
eint wi e erns t zu nehmen.
Herausragende Beiträge stammen von KOJer (Primaria
am Geriatriezentrum Wien), HLlsebö und Bettina Sandgathe-Husebö
(a us Norwegen), Fässler-Weibel (Freiburg)
und Schüller (aus d en Niederlanden). Das Institut für interdisziplinä
re Forschung und Fortbildung der Universitäten
Klagenfurt, Wien. Innsbruck und Graz steht als
Organisator dahinter und zeichnel für j en e glückliche internationale
Auswahl der Referenten.
Die Pa lliativmedizin ist ein a uch von der Vv'HO speziell
definierter Begriff und hat heute längst nicht nur m ehr
auf die schwerst unheilbar Kranken Bezug, sondern
durch das unerhörte AmNachsen des Lebensalters s ind
auch viel e Hochbetagte ohne wesenUiche zusätzliche Erkra
nkung nicht mehr in der Lage . s ich selbs t zu versorgen,
und bedürfen so einer Betreuung, in welcher das
würdige Sterben miteingeschlossen is t. Die Medizin führt
aber - weil sie keine gesundmachende Therapie mehr zu
bieten hat - unsinnige Maßnahmen weiter, stalt sich a uf
ein s innvolles Begleiten beim Sterben zu konzentlieren.
80 % aller Menschen in unserem Kulturkreis s terben
h eute in Ins titutionen und es wird a uch von der überwiegenden
Anzahl hochbetagter Mens chen h eu te als Wunsch
ausgesprochen, in der Institution einen a däquaten Platz
zu haben. All erdings is t bei der überwiegenden Anzahl
der Krankenhä user und Heime die perim ortale Organisa ­
tion und Einrichtung noch weitgehend unzulä nglich. Der
vordringlichste Wunsch alter Menschen, die sich dem
Sterben n ä hern, ist es, keine Schmerzen zu haben. und
m a n muß wis sen, d aß etwa 2 / 3 der Menschen - wenn sie
nicht entsprechend beha ndelt werden - mit schweren
Schmerzen ihrem Sterben entgegengehen . Hier hat das
Morphium einen wichtigen Einsa tz, und es muß in zureichender
Dos ierung gegeben werden. 50 % d er Pfleglinge
des norwegischen Rotkreuz-Pflegeheims erha lten es über
eine subl

WMW . 15/16/2000 . Themenheft
Maria-
/2000/501

WMW . 1
6/2000 . Themenheft
in der
349
Was nach
zungen der
sowie einen oder
schiectensten
gen dieser feinen
Ihre Kundendaten
dann werden auch diese
der
Prozentrechnen kann. überfordern.
Wie man sinnvolle Werte für Menschen für unser L und
andere Kennwerte der Schafl1erde definieren kann,
ich Ihnen gerne
und nur
daß" in dieser Modellecke mit
mineller Unfug werden kann, ich nicht mitverantworten
Und wenn Sie als i'uzt
biete solche