Indolente und intermediÃ¤re Lymphome - Klinik fÃ¼r HÃ¤matologie und ...

Indolente und intermediäre Lymphome 

Deutsche niedrigmaligne Lymphome Studiengruppe - GLSG 

Studienleitung 

Prof. Dr. W. Hiddemann, Dr. M. Unterhalt, Medizinische Klinik III, Universitätsklinikum Großhadern 

Tegernseer Landstr. 243, 81549 München 

Tel.: 089-6995-83-0 /-10, Fax: 089-6995-83-12 

Frühe Stadien I,II; limitiert III (nur follikuläres Lymphom) 

Essener 

Radiotherapie 

Studie 

Block 1 

Block 2 

≤ 65 Jahre 

66-75 Jahre: 

≥76 Jahre: 

Extended field + Boost 

Total-lymphatische Bestrahlung + Boost 

wie Block1, Arm A 

Involved field 40-44 Gy 

Indolente Lymphome, Stad. III, IV (ausser follikuläres L. limitiert Stad.III) 

GLSG- 

Studien 

≤ 60 Jahre 

≥ 61 Jahre 

R-CHOP x 2-4 + Ifn-Erhaltung 

R-CHOP x 4 

Dexa-BEAM + TBI/HD-Cyclo+PBSCT 

R-CHOP x 6-8 + Ifn-Erhaltung 

StiL-Studie ≥ 18 Jahre R-CHOP x 6 (maximal) vs R-Bendamustin 

Mantelzell-Lymphome, Stad. III, IV 

MCL- 

Network 

Studie 

2003 

≤ 65 Jahre 

≥ 66 Jahre 

R-CHOP x 6 + Dexa-BEAM + TBI/HD-Cyclo 

R-CHOP/R-DHAP x 3 + TBI/HD-AraC/Melphalan 

R-CHOP x 8 

Interferon-Erhaltung 

R-FC x 6 

Rituximab-Erhaltung 

Rezidivtherapie, indolente und Mantelzell-Lymphome 

Mitoxantron x 4 

144

Indolente Lymphome 

Therapiegrundsätze 

Prinzip 

Die Therapie kann häufig nur ein palliatives, zytoreduktives Ziel verfolgen, da niedrigmaligne NHL 

ganz überwiegend in einem bereits fortgeschrittenen Stadium (III, IV) diagnostiziert werden, das mit 

den heute verfügbaren Standardtherapien nicht heilbar ist. 

Ein kurativer Anspruch besteht lediglich im Stad. I und mit Einschränkung im Stad. II. 

Eine Heilung ist nur erreichbar mit einer Radiotherapie. 

Die Bestrahlung muß in kurativer Intention als Total-Nodale-Bestrahlung (TNI) oder als Extended- 

Field-Bestrahlung (EF) mit einem Linearbeschleuniger oder mit einem Telekobaltgerät in 

Großfeldtechnik erfolgen. Die Dosis hat mindestens 30 Gy zu betragen. Die lymphombefallenen 

Areale erhalten einen zusätzlichen Boost mit 10 Gy. 

Beim Keimzentrumslymphom kann strahlentherapeutisch ausnahmsweise noch im Stad. III eine 

Kuration erzielt werden, wenn keine lymphomabhängigen Risikofaktoren vorhanden sind. 

Spezifische Risikofaktoren CB/CC-Lymphom im Stad. III 

• > 6 Lnn-Regionen befallen, die zueinander in Kontinuität stehen. Definition einer Lnn-Region siehe 

Blatt: NHL, Strahlentherapie, Definition Lnn-Regionen. 

• Bulky disease ( d.h. Lnn > 5 cm, Mediastinal-TU > 7,5 cm ) mit mindestens einem Lnn, der im 

größten Durchmesser > 5 cm mißt. 

• Mediastinaltumor mit einem Durchmesser größer als 1/3 des Thoraxdurchmessers 

in Höhe von Th 5/6. 

Therapiebedürftigkeit 

Für die Stadien III, IV besteht mit Stellung der Diagnose nicht automatisch die Notwendigkeit einer 

Behandlung, da bei diesem Grad der Lymphomausbreitung gewöhnlich eine Heilung nicht erreicht 

werden kann und ein frühzeitiger Therapiebeginn das Gesamtüberleben nicht beeinflußt. 

Ausnahme: Stad. III CB/CC-Lymphome ohne Risikofaktoren. Siehe oben. 

Für alle übrigen niedrigmalignen Lymphome im fortgeschrittenen Stadium ist nach der Empfehlung 

von W.Hiddemann (Deutsche niedrigmaligne Non-Hodgkin-Lymphom-Studiengruppe) die Indikation 

für die Einleitung einer zytoreduktiven Chemotherapie gegeben, wenn mindestens eines der folgenden 

Kriterien erfüllt ist: 

- B-Symptomatik 

- Lymphombedingte Zytopenien, d.h. Granulozyten < 1500/ul, Hb < 10 g/dl, 

Thrombozyten < 100.000/ul 

- Objektivierbare Tumorprogredienz, d.h. > 50% Zunahme der Produkte der beiden größten, 

senkrecht aufeinander stehenden Durchmesser der evaluierbaren Lnn innerhalb eines halben 

Jahres 

- Bulky disease, d.h. Lnn > 5 cm, Mediastinaltumor > 7,5 cm 

- Dringender Therapiewunsch des Patienten 

- Kompression oder drohende Kompression lebenswichtiger Organe 

Beachte 

Für die obligat leukämisch verlaufenden Lymphome wie die chronische lymphatische Leukämie und 

die Haarzellen-Leukämie, die primär extranodal auftretenden Lymphome, wie die vom MALT 

ausgehenden lymphatischen Neoplasien und auch für die kutanen Lymphome gelten spezifische 

Therapieempfehlungen, siehe dort. 

145


Therapiestrategie 

Das Behandlungskonzept legt zugrunde, dass niedrigmaligne NHL in den Stadien I und II durch eine 

Strahlentherapie heilbar sind.. Beim follikulären Lymphom ist auch noch im limitiertem Stad. III eine 

Kuration durch eine alleinige Radiatio möglich. 

Indolente Lymphome, Mantelzell-Lymphome 

Stadium 

Therapie 

Follikuläre L. 

Stad. I, II, und 

limitiertes 

Stad.III* 

IC,MZL, MCL 

Stad. I, II 

Stad. III, IV 

Individuelle 

Therapie 

Stad. III,IV 

CB/CC, IC 

Pat. < 60 Jahre 

Pat. ≥ 60 Jahre 

MCL 

≤ 65 Jahre 

Rezidive 

> 65 Jahre 

≥ 2. Rezidiv 

Möglichst Therapie in der altersadaptierten Essener Radiotherapiestudie, sonst 

Pat. 18-65 Jahre: Total-Nodale Bestrahlung (TNI) 30 Gy + Boost 10 Gy (14-20) 

Pat. 66-75 Jahre: Extended field (EF) 

Pat. >75 Jahre: Involved field (IF) 40-44 Gy 

Pat. 18-75 Jahre EF 30 Gy + Boost 10 Gy (14-20) nur eine Seite des Zwerchfells 

Pat. > 75 Jahre IF 40-44 Gy 

Eine zytoreduktive Therapie ist nicht unbedingt mit Stellung der Diagnose 

erforderlich, sondern nur dann, wenn der Pat. nach individuellem Entscheid 

von einer spezifischen Behandlung profitieren wird. Therapie möglichst im Rahmen 

c klinischer Studien durchführen. Siehe untere Spalte, sonst individuell, z.B. 

Chemotherapie: Leukeran-Monotherapie, Leukeran+Prednison, Rituximab-Mono, 

COP±, CHOP±, MCP±Rituximab, Bendamustin±R oder andere Kombinationen. 

Interferon: Indiziert nach Erreichen einer CR oder PR. Dauer der Ifn-Therapie bis 

zum Nachweis eines Rezidivs, Progresses oder bis zum Abbruch wegen 

Unverträglichkeit. 

Strahlentherapie, wenn indiziert als IF oder EF-Bestrahlung. 

Therapie in Studien: Prospektiv randomisierte kooperative GLSG-Studie 

Therapieteil 1 : CHOP + Rituximab. 

Therapieteil 2 : Myeloablative Radio-Chemotherapie mit peripherer 

Stammzellentransplantation vs Interferon-Erhaltungstherapie 

CHOP + Rituximab + Alpha-Interferon 

STiL-Studie: R-CHOP vs R-Bendamustin 

European MCL-Studie: R-CHOP x 6 + Dexa-BEAM + HD-Cyclo/TBI+PBSCT vs 

R-CHOP/R-DHAP x 3 + HD-AraC/Melph/TBI+PBSCT 

2003 

European MCL-Studie: R-CHOP x 8 vs R-FC x 6 + Erhaltung Ifn vs Rituximab 

GLSG-Studie: FCM+Rituximab ± Rituximab-Erhaltung 

StiL-Studie: 

R+Bendamustin vs R+Fludarabin 

GLSG-Studie: R2A – Bendamustin+Mitoxantron+Rituximab x 4 

R2B – Gemcitabin+Oxaliplatin 

R2C – Zevalin beim Mantelzell-Lymphom 

R2D – Allogene Transplantation mit dosisreduzierter Konditonierung. 

* Follikuläres Lymphom, Definition limitiertes klinisches Stad. III 

Befall auf einer Seite des Zwerchfells nur in einer, insgesamt nur in ≤ 4 Regionen. 

Grösster Tumor ≤ 10 cm Ø. 

146


Prognosefaktoren 

Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI), bcl-2 

Follikuläre Lymphome (FL) sprechen gewöhnlich auf die Primärtherapie an, weisen aber im weiteren Verlauf 

häufig Rezidive auf, die nach einem medianen Verlauf von ungefähr 10 Jahren zum Tode führen. Ein Teil der 

Patienten überlebt sehr lange, während andere nach kürzerer Zeit, häufig infolge einer Transformation in ein 

hochmalignes Lymphom versterben. 

Aufgrund dieser sehr unterschiedlichen Verläufe, wurde nach prognostischen Faktoren gesucht. Eine 

interationale kooperative Gruppe begann 1999 die Arbeit. Es wurden 4.167 Patienten mit FL aus 27 

Zentren in Europa und den USA analysiert. 

Ungünstige Prognosefaktoren - Univariatanalyse 

Die folgenden Parameter hatten einen ungünstigen Einfluss auf das Gesamtüberleben: 

Alter ≥60 Jahre, männliches Geschlecht, Ann Arbor Stad III,IV, Knochenmarkbefall, Splenomegalie, ≥5 nodale 

Lokalisationen, ≥2 extranodale Manifestationen, Performance status ≥2, Vorhandensein von B-Symptomen, 

Hämoglobin ≤12 g/dl, Thrombozyten

Indolente L, Mantelzell-Lymphome, frühe Stadien 

Essener Studie, Radiotherapie 

Ein-, Ausschlusskriterien 

Therapie der niedrigmalignen nodalen Non-Hodgkin-Lymphome in frühen Stadien mit alleiniger 

Strahlentherapie 

In der Vorläuferstudie waren Patienten mit CB/CC-Lymphom im Stadium I/II mit einem modifizierten 

Extended-field, Patienten im Stadium III mit begrenzter Tumormasse modifiziert total-lymphatisch 

bestrahlt worden. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 5 ½ Jahren waren 31% Rezidive zu 

verzeichnen, davon lagen 52% außerhalb des Strahlenfeldes, 40% im Strahlenfeld. 

Auf der Grundlage dieser Erkenntnisse wurde die aktuelle Therapiestudie erstellt. Sie sieht vor: 

Eine Erhöhung der Strahlendosis im Extended field-Arm. Für Patienten 18-65 Jahre Randomisation 

zwischen Extended field-Radiatio [A] und Total-lymphatischer Bestrahlung [B]. Es soll die Frage 

beantwortet werden, ob eine intensivierte Extended field-Bestrahlung kurativ sein kann oder ob eine 

total-lymphatische Bestrahlung zur Heilung niedrigmaligner Lymphome in frühen Stadien erforderlich 

ist. 

Die Studie wird in Abhängigkeit vom Lebensalter der Patienten und von histologischen Typen in zwei 

Blöcken durchgeführt, siehe Studiendesign. 

Zielkriterien 

Hauptkriteriun: Rezidivfreies Überleben. Nebenkriterien: Gesamt-Überleben, Rezidivmuster, 

Toxizitätsbeurteilung 

Ärztliche Koordination/Studiensekretariat/Randomisation 

Frau Dr. med. M. Engelhard 

Strahlenklinik und Poliklinik 

Universitätsklinikum Essen, Hufelandstraße 55, 

45122 Essen, 

Tel.: 0201 / 7232056, Fax: 0201 / 7235910 

Einschlusskriterien 

Follikuläre Lymphome (FL) der REAL-Klassifikation bzw. zentroblastisch-zentrozytische Lymphome 

(CB-CC) der Kiel-Klassifikation 

Nicht vorbehandelte nodale Lymphome einschl. Manifestation im Waldeyer’schen Rachenring 

Alter 18 bis 65 Jahre 

Stadium CS I und II, limitiertes CS III (Ann-Arbor-Klassifikation) 

Definition des limitierten Stadium III: Befall auf einer Seite des Zwerchfelles nur in einer, insgesamt in maximal 

4 Regionen 

Größter Tumor < 10 cm im Durchmesser 

Schriftliche Einverständniserklärung, keine Teilnahme an einer anderen Studie 

Ausschlusskriterien 

Allgemeinzustand WHO > 2 

Follikuläres Lymphom Grad III (REAL-Klassifikation) bzw. CB-CC diffuser Subtyp (Kiel-Klass.) 

Lymphomdurchmesser > 10 cm (Bulky disease) 

Milzbefall 

Strahlentherapeutische oder zytostatische Vorbehandlung 

Relevante Funktionseinschränkung vitaler Organe (Lunge, Leber, Herz) 

Zweitneoplasie 

Schwere Begleiterkrankungen, z.B. kongenitale oder erworbene Immundefizienzsyndrome, 

Schwere psychiatrische Erkrankungen 

Schwangerschaft 

148



Staging 

Histologie und Diagnosesicherung 

Voraussetzung zur Aufnahme in die Studie ist eine neu entdeckte, noch nicht vorbehandelte NHL- 

Erkrankung, deren Diagnose durch eine aktuelle, ausreichende Biopsie festgestellt und durch einen der 

Referenzpathologen bestätigt worden ist. Dabei wird die NHL-Entität sowohl nach Kriterien der 

WHO-, der REAL- oder auch nach der Kiel-Klassifikation definiert. Dazu ist die 

Immunphänotypisierung der Biopsate zwingend erforderlich. Zusätzlich werden die zytogenetische 

und molekularbiologische Charakterisierung des Lymphoms und möglichst auch der peripheren 

Blutlymphozyten angestrebt. 

Staging – Diagnostik 

Das Ausbreitungsstadium nach der Ann-Arbor-Klassifikation wird durch klinische Staging- 

Untersuchungen ermittelt. Ein pathologisches Staging (Staging-Laparotomie) ist nicht erforderlich. 

Sollte diese etwa im Rahmen einer Probe- oder Notfalllaparotomie erfolgt sein, steht der 

Studienteilnahme des Patienten nichts im Wege. 

Obligate Untersuchungen 

Erhebung der Anamnese (einschl. Erfassung der B-Symptomatik) 

Klinische Untersuchung (einschl. genauer Erfassung des Lymphknotenstatus) 

Laboruntersuchungen 

Blut-/Differentialblutbild, Elektrolyte, Kreatinin, Harnsäure, Harnstoff-N, Transaminasen, LDH, 

Bilirubin, alk. Phosphatase, Gesamteiweiß, Elektrophorese, quantitative Immunglobuline, 

Immunelektrophorese, β 2 m, Harnstatus, Hepatitis- und HIV-Serologie 

Schilddrüsenfunktionsparameter T3, T4, TSH 

Seitengetrennte Nierenclearance 

EKG, Echokardiogramm 

Röntgen-Thorax (in zwei Ebenen), Sonographie Hals und Abdomen 

CT-Gesichtsschädel, -Hals, -Thorax, -Abdomen, -Beckenregion 

HNO-fachärztlicher Konsiliarbefund 

Oesophago-Gastro-Duodenoskopie 

Knochenmark-Zytologie und –Biopsie beidseits 

Leberblindpunktion 

Lungenfunktionsprüfung 

Symptomabhängige zusätzliche Untersuchungen 

z.B. Kolon-Kontrasteinlauf, Skelettszintigramm 

Definition der Lymphknotenregionen 

1- Waldeyerscher Rachenring u. hochzervikale Lnn bds 

2- Zervikale und supraklavikuläre Lymphknoten rechts 

3- Zervikale und supraklavikuläre Lymphknoten links 

4- Axilläre Lymphknoten rechts 

5- Axilläre Lymphknoten links 

6- Mediastinum und Hili 

7- Paraaortale abdominelle Lymphknoten 

8- Parailiakale Lymphknoten rechts 

9- Parailiakale Lymphknoten links 

10- Inguinale Lymphkoten rechts 

11- Inguinale Lymphknoten links 

4 

2 

1 1 

3 

6 

7 

8 9 

10 11 

5 

149



Übersicht, Studienblock 1, 2 

Die Studie zur alleinigen Strahlentherapie der frühen Stadien der niedrigmalignen Lymphome wird in 

zwei Blöcken durchgeführt. Im Block 1 wird im randomisierten Vergleich geprüft, ob die Totallymphatische 

Bestrahlung einen Vorteil gegenüber einer Extended field Bestrahlung aufweist. Der 

Block 2 stellt eine prospektive Beobachtungsstudie dar. 

Studienblock 1 

Multizentrische, randomisierte Phase III-Therapiestudie 

Patienten 18-65 Jahre 

Follikuläres Lymphom 

Stad. I,II, limiert III* 

R 

Extended field Bestrahlung + Boost 

Total-lymphatische Bestrahlung + Boost 

Arm A 

Arm B 


Multizentrische, nicht randomisierte, prospektive Beobachtungsstudie 

Dieser Block umfasst in Abhängigkeit von Histologie und dem Lebensalter der Patienten drei 

verschiedene Therapieoptionen. 

Follikuläre Lymphome 

Follikuläres Lymphom, Stad. I, II, limitiert III* 

Patienten 66-75 Jahre: Extended-field-Bestrahlung + Boost, wie Arm A, Studienblock 1 

Patienten ≥ 76 Jahre: 

Involved-field-Bestrahlung 40-44 Gy 

Nichtfollikuläre indolente L und Mantelzell-Lymphome 

IC / MZL / MCL**, Stad. I,II 

Modifizierte Extended field Bestrahlung, nur die befallenene Zwerchfellseite wird bestrahlt. 

Pat. 18-75 Jahre 

Supradiaphragmale Manifestation 

Mantelfeld 30 Gy, Waldeyer (nur bei Befall hochzervikal): 30 Gy 

Boost: Lymphome



Bestrahlungstechnik, Kontrolluntersuchungen 

Apparative Voraussetzungen, Zielvolumina, Bestrahlungstechnik 

Die protokollgerechte Strahlentherapie erfolgt unter Einsatz von Linearbeschleunigern und unter Anwendung 

der Großfeldtechnik mit individuellen Abschirmblöcken. Die Bestrahlungsplanung und –technik entspricht dem 

Standardvorgehen. Dies gilt auch für die Definition der Zielvolumina für die Total-lymphatische Bestrahlung. 

Das bekannte „Extended field“ wurde für diese Studie gesondert definiert (siehe Therapieplan). 

Dosierung und Fraktionierung 

Die Strahlendosis im Mantelfeld, Minimantelfeld und Waldeyer‘schen Feld, im Supraklavikular-, Paraaortalund 

im umgekehrten Y-Feld sowie im Inguinal-/Hochfemoralfeld beträgt 30 Gy mit einer täglichen Einzeldosis 

von 2 Gy und einer Fraktionierung von 5x2 Gy/Woche. 

Die Strahlendosis im gesamten Abdomen (sog. Abdominelles Bad) beträgt 25,5 Gy mit einer täglichen 

Einzeldosis von 1,5 Gy und einer Fraktionierung von 5x1 Gy/Woche. 

Die Boostdosis beträgt für Lymphome mit einem Durchmesser von < 3 cm 10 Gy (supradiaphragmal) bzw. 16 

Gy (infradiaphragmal). Für Lymphome von 3-10 cm Durchmesser beträgt die Boostdosis 14 Gy 

(supradiaphragmal) bzw. 20 Gy (infradiaphragmal). Die tägliche Einzeldosis beträgt 2 Gy, die Fraktionierung 

5x2 Gy/Woche. Durch die Erhöhung der Boostdosis im Abdomen wird der geringeren Einzeldosis im Rahmen 

des Abdominellen Bades Rechnung getragen. Für paraaortale Lymphome von 3.000/ul und Thrombozyten > 150.000/ul: 

Leukozyten < 3.000/ul oder Thrombozyten < 150.000/ul: 

Falls nach 1 Woche Pause: 

Leukozyten > 3.000/ul und Thrombozyten > 100.000/ul: 

Leukozyten < 3.000/ul und Thrombozyten < 100.000/ul: 

Blutbild 2x/Woche 


Fortsetzung d. Therapie 

1 Woche Therapiepause 


Rücksprache mit der Studienzentrale 

Bestrahlung während des zweiten Großfeldes 

Thrombozyten < 75.000/ul: 

Thrombozyten < 25.000/ul: 

Bei Wiederanstieg > 100.000/ul: 

Bei fehlendem Wiederanstieg nach 7 Tagen: 

Bei fehlendem Wiederanstieg nach 14 Tagen: 


Blutbild täglich 

Therapiepause, Blutbild täglich 


Rücksprache / Studienzentrale 

Therapieabbruch 

Im Falle von Unklarheiten bitte mit der Studienzentrale in 

Verbindung setzen. Tel. 0201/723-2056 

151



Studienblock 1, Therapie 


Therapiearm A: Extended-field-Bestrahlung Stadium I/II lim. Stad III 

Therapieplan bei supradiaphragmaler Manifestation 

Kein Mediastinalbefall: Mini-Mantelfeld 30 Gy 30 Gy 

Mediastinalbefall: Mantelfeld 30 Gy 30 Gy 

Befall hochzervikal: Waldeyer 30 Gy 30 Gy 

Immer: Boost auf befallene Lnn: < 3 cm Ø 10 Gy 10 Gy 

3 – 10 cm Ø 14 Gy 14 Gy 

Paraaortalfeld 

30 Gy 

Therapieplan bei infradiaphragmaler Manifestation 

Befall paraaortal/mesenterial 

Abdominelles Bad 25,5 Gy 25,5 Gy 

Boost auf Lymphome: < 3 cm Ø 16 Gy 16 Gy 

3 – 10 cm Ø 20 Gy 20 Gy 

Supraclavicularfeld 

30 Gy 

Befall iliakal/inguinal 

Umgekehrtes Y-Feld 30 Gy 30 Gy 

Boost auf Lymphome < 3 cm Ø 10 Gy 10 Gy 

3 – 10 cm Ø 14 Gy 14 Gy 

Supraclavicularfeld 

30 Gy 

Therapiearm B: Total-lymphatische Bestrahlung Stadium I/I lim. Stad III 

Therapiebeginn auf der Zwerchfellseite der Lymphommanifestation 

Mantelfeld 30 Gy 30 Gy 

Waldeyer’scher Rachenring 30 Gy 30 Gy 

Abdominelles Bad 25,5 Gy 25,5 Gy 

Inguinale und hochfemorale Lymphknoten 30 Gy 30 Gy 

Boost auf Lymphome < 3 cm Ø 10 o. 16* Gy 10 o. 16* Gy 

3 – 10 cm Ø 14 o. 20* Gy 14 o. 20* Gy 

* Infradiaphragmale Boost-Regionen 

Der Boost wird supra- und infradiaphragmal mit unterschiedlichen Dosen appliziert. Die Bestrahlung des 

Mantelfeldes erfolgt gleichzeitig mit der des Waldeyer-Feldes. In beiden Therapiearmen beginnt die Bestrahlung 

in der Region der Lymphom-(Stad. I/II) bzw. der Hauptlymphom-Manifestation (Stad.III) supra- oder 

infradiaphragmal und wird nach einer Therapiepause von 3 Wo. in der Gegenregion fortgesetzt. Bei Leukopenie 

< 3 G/l und/oder Thrombopenie < 100 G/l kann dieses Intervall auf max. 4 Wochen verlängert werden. 

Bei persistierender Myelosuppression: Rücksprache mit der Studienzentrale 

152



Studienblock 2, Therapie 


In dem zweiten Studienblock soll bei älteren Patienten altersadaptiert der Effekt einer intensivierten Extended 

field-Bestrahlung (Alter 66 – 75 Jahre) bzw. einer Involved field-Bestrahlung (über 75 Jahre) prospektiv 

untersucht werden. Eine Randomisation findet nicht statt. 

Die Ein- und Ausschlusskriterien entsprechen denen des Studienblocks 1. Zusätzlich werden Patienten mit 

Immunozytom (IC) und Mantelzell-Lymphom bzw. zentrozytischem Lymphom (MZ/CC) in den Stadien I und II 

eingeschlossen. 

Therapie 

Follikuläres Lymphom, Stad I/II, limitiert Stad III, 66 bis 75 Jahre 

Extended field-Bestrahlung wie im Block 1, Arm A 

FL/CB-CC Stadium I/II, limitiert III, > 75 Jahre 

Involved field-Bestrahlung 

Standard-Zielvolumen 

30 Gy 

Boost auf Lymphome



Remissionsbeurteilung, Rezidivtherapie 

Erfolgsbeurteilung 

Die Bewertung des Therapieerfolges geschieht nach folgenden Kriterien. 

Vollremission: 

vollständige Rückbildung aller initialen Lymphommanifestationen 

Teilremission: Rückbildung aller Lymphommanifestationen um > 50% 

Minimales Ansprechen: Rückbildung aller Lymphommanifestationen um < 50% 

Progression: 

Größenzunahme residualer Lymphome um > 25% und/oder 

Auftreten von Neumanifestationen 

Rezidiv: 

Erneute Progression initialer Lymphome und/oder Auftreten 

von Neumanifestationen bei Patienten in Vollremission 

Zusätzliche Untersuchungen zur Ermittlung der Langzeittoxizität 

1. – 4. Jahr Nach Bestrahlung des gesamten Abdomens (abdominelles Bad): 

seitengetrennte Nierenclearance 1x /Jahr 

2. und 5. Jahr Nach Bestrahlung des Mini-Mantel- oder Mantelfeldes: 

Schilddrüsenfunktion 

Lungenfunktionsprüfung, EKG, Echokardiogramm 

Dabei sind folgende kardiopulmonale Risikofaktoren und Begleiterkrankungen zu erfassen: 

Rauchen, Diabetes mellitus, Hyperlipoproteinämie, arterielle Hypertonie, Asthma bronchiale, COPD, 

Tuberkulose, Silikose. 

Vorgehen bei Rezidiv 

Bei Auftreten eines suspekten klinischen Sonographie- oder Röntgenbefundes muss ein vollständiges 

Restaging einschliesslich der HNO-Untersuchung, der Computertomographien und evtl. der 

symptomorientierten Diagnostik (z.B. Magen-Darm-Untersuchung) veranlasst werden. Ausserdem 

sollte - wenn irgend möglich - eine bioptische Sicherung erfolgen. 


Rezidiv-Histologie: FL / CB-CC 

Initial Therapiearm A, Rezidiv als nodales Stadium I/II ausserhalb des initialen Strahlenfeldes 

/Zielvolumens 

Involved-field-Bestrahlung 

Alle anderen Patienten < 65 Jahre 

Einleitung einer standardisierten systemischen Rezidivtherapie. 

Alle anderen Patienten ≥ 66 Jahre 

Expektativ-palliative Strategie, d.h. Beobachtung „watch and wait“, bei Entwicklung einer 

Behandlungsindikation (Lymphomprogression, B-Symptomatik, Anämie/Leuko- oder 

Thrombozytopenie). Einleitung einer standardisierten systemischen Rezidivtherapie. 

Rezidiv-Histologie: hochmaliges NHL 

Stadium I ausserhalb des initialen Strahlenfeldes / Zielvolumens 

Chemotherapie mit 3 – 4 Zyklen CHOP, dann Involved-field Radiotherapie 

Stadium I innerhalb des initialen Strahlenfeldes, Stadium II-IV 

Chemotherapie mit 6 Zyklen CHOP 

Während der Chemotherapie ist dabei u.U. eine ausgeprägte Myelosuppression zu erwarten, die 

engere Kontrollen und evtl. Dosisanpassungen erfordert. 

154

Indolente L, Mantelzell-Lymphome, Stad. III, IV 

Deutsche niedrigmaligne Lymphomstudie (GLSG) 

Übersicht 

Als Ergebnis der bisherigen Studien sowie aufgrund weiterer Daten ergeben sich für die künftige 

Studie die folgenden Fragestellungen: 

1. Kann das Ergebnis der Erhaltungstherapie mit Interferon alpha und der Hochdosistherapie mit 

Stammzellensupport durch eine Intensivierung der initialen zytoreduktiven Chemotherapie durch 

die Kombination von CHOP mit Rituximab weiter verbessert werden? 

2. Wie ist der Stellenwert der myeloablativen Radio-Chemotherapie mit nachfolgender Stammzell- 

Transplantation im Vergleich zu einer Erhaltungstherapie mit Interferon alpha in Bezug auf das 

Gesamtüberleben? 

Da die Studienziele vom Lebensalter der Patienten abhängen, ergibt sich ein Unterschied für die zwei 

Patientengruppen: 60 Jahre 

Dementsprechend wurde das Studienkonzept modifiziert. Auf die weitere Prüfung der Dosis und der 

Applikationsweise von Interferon konnte verzichtet werden, nachdem die intensivierte 

Interferontherapie keinen Vorteil gegenüber der Standarddosis erbracht hatte. Damit entfällt für die 

Pat. >60 Jahre die zweite Randomisation. 

Studienkonzept der GLSG zur Behandlung niedrigmaligner Lymphome 

* 

* 

* 

Achtung 

Seit * 8/2003 wird nicht mehr randomisiert CHOP vs R-CHOP, sondern alle Patienten erhalten 

wegen der signifikant besseren Ergebnisse einheitlich R-CHOP. 

Künftig werden die MCL wegen ihrer ungünstigen Prognose nach einem eigenem, intensiveren 

Protokoll behandelt. 

155


Deutsche niedrigmaligne Lymphomstudie (GLSG) 

Studienergebnisse 

Ergebnisse früherer Studien 

Nach Abschluß der Studie 1/88 wurde im April 1996 die Nachfolgestudie 3/96 begonnen, die in einer ersten 

Randomisation die Wirkung der Therapieschemata CHOP und MCP auf die Remissionsrate prüfen sollte. In 

einer zweiten Randomisation wurden Pat. < 60 Jahre entweder einer Hochdosistherapie mit 

Stammzelltransplantation oder einer Standard-Interferontherapie zugeführt. Pat. > 60 Jahre oder Patienten mit 

Kontraindikationen gegen eine Hochdosistherapie erhielten entweder eine Standard- oder eine intensivierte 

Interferontherapie. 

Eine Zwischenauswertung der Studie 3/96 stellte fest, dass in der Induktionsphase die CHOP-Therapie 

bezüglich der Gesamtremissionsrate gegenüber dem MCP-Schema einen deutlichen Vorteil aufweist 

(Ansprechrate 91% vs. 78%). Außerdem ist die Stammzellausbeute nach CHOP deutlich besser als nach MCP. 

Somit wurde entschieden, die Studie 3/96 dahingehend zu modifizieren, den MCP-Arm zu streichen und die 

Randomisation gegen CHOP+CD20–Antikörper (Rituximab) vorzunehmen. Diese Modifikation trat ab Herbst 

1999 in Kraft. Die zweite Randomisation blieb zunächst unverändert. Eine erneute Zwischenauswertung im 

Frühjahr 2001 konnte zeigen, dass die intensivierte IFN-Therapie keinen signifikanten Vorteil für die Patienten 

ergab. Daher wurde von der Studiengruppe beschlossen, die zweite Randomisation bei Patienten > 60 Jahren zu 

verlassen und die Erhaltungstherapie in der Standarddosis mit 3 x 5 Mio. IE IFN / Woche fortzuführen. 

Interferon alpha 

Mit Interferon-Alpha konnte eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Intervalls erreicht werden, 

jedoch keine Verlängerung des Gesamtüberlebens. Die Effektivität der Ifn-Behandlung scheint von der Qualität 

der initialen Zytoreduktion abzuhängen. Bei der Mehrzahl der Pat. ist die Ifn-Therapie über einen mehr als 

dreijährigen Zeitraum durchführbar. 

Hochdosistherapie vs Ifn-Erhaltung 

Bei Pat.


GLSG-Studien 

Zytogenetische Untersuchung 

Im Rahmen der Studie „Niedrigmaligne Lymphome“ werden wissenschaftliche Begleitprogramme 

durchgeführt, insbesondere zytogenetische Untersuchungen. Dazu kann folgendes Material eingesandt 

werden. 

Lymphknoten 

anderes Tumorgewebe 

Pleuraerguß 

Ascites 

Blut und Knochenmark (hieraus Chromosomenanalyse nur bei zytologisch gesicherter 

Infiltration durch Blasten oder mehr als 10% Tumorzellen). 

Die Versendung erfolgt an ein regional zuständiges Referenzzentrum. Die Zuordnung der 

teilnehmenden Kliniken zum jeweiligen regionalen Referenzzentrum wird noch festgelegt werden. 

Vorerst soll die Materialversendung über das Institut für Humangenetik in Kiel organisiert werden. 

Anmeldung von Frischmaterial für zytogenetische Untersuchungen: 

Tumorzytogenetische Arbeitsgruppe 

PD Dr. R. Siebert 

Frau PD Dr. Harder 

Institut für Humangenetik 

Schwanenweg 24, 24105 Kiel 

Tel.: 0431 / 597 – 1784 ( Fr. Schneider, Fr. Jäger) 

Rückfragen: PD Dr. R. Siebert 

Tel.: 0431 / 597 – 1781 

0431 / 597 – 1787 ( Frau Dr. Harder) 

Fax: 0431 / 597 / 1880 

Ablauf 

Anmeldung des Materials per Telefon oder Fax im zuständigen Referenzzentrum (z.Zt. in Kiel) unter 

genauer Angabe von Datum, Uhrzeit und Ort, wo das Material abgeholt werden kann. Verpackung und 

Bereitlegung des Materials an den angegebenen Ort in der Klinik. Der Transportauftrag an den 

Transportdienst erfolgt durch das zuständige Referenzzentrum. 

Versand- und Transportkosten können im Einzelfall nach telefonischer Rücksprache mit der 

Studienzentrale übernommen werden. 

157


GLSG, Myeloablative Radio-Chemotherapie, Pat < 60 Jahre 

Behandlungsplan 

Grundlagen 

Im Gegensatz zu besseren Kenntnissen über die Biologie und die Pathogenese niedrigmaligner NHL 

sind die therapeutischen Möglichkeiten besonders der fortgeschrittenen Krankheitsstadien noch immer 

unbefriedigend. Dementsprechend besitzen die bisher verfügbaren zytostatischen 

Kombinationstherapien kein kuratives Potential. Auch der Einsatz intensiverer Regime, wie sie für die 

hochmalignen NHL zur Anwendung kommen, hat daran nichts grundsätzliches geändert. 

Myeloablative Radio - Chemotherapie mit Stammzellensupport 

Eine Intensivierung der Chemo- und der Radiotherapie mit einer nachfolgenden Reinfusion von 

prätherapeutisch aus dem peripheren Blut gewonnenen autologen hämatopoetischen Stammzellen läßt 

es denkbar erscheinen, auch in fortgeschrittenen Stadien niedrigmaligner NHL eine Kuration zu 

erreichen. 

Da es sich um einen experimentellen Therapieansatz handelt, ist ein prospektiv randomisierter 

Vergleich mit einer Standardbehandlung erforderlich. 

Die Deutsche niedrigmaligne Non-Hodgkin-Lymphom-Studiengruppe hat ein Therapieprotokoll 

erarbeitet, das für Patienten bis maximal 60 Jahre mit den NHL-Typen CB/CC, CC, IC der Stadien III, 

IV bestimmt ist und in Anlehnung an die frühere NHL 01/89 Studie aus zwei Therapiephasen besteht. 

Therapieablauf 

Induktionsbehandlung - Therapie 1 

1. Randomisation: 

4 x CHOP 

4 x CHOP+Rituximab 

Restaging: CR: → Therapie 2; 

PR, MR, SD: 

zwei zusätzliche Zyklen CHOP oder CHOP+Rituximab 

Konsolidierungsbehandlung - Therapie 2 

2. Randomisation: 

Myeloablative Radio-Chemotherapie 

(Dexa-BEAM+HD-Endoxan + Ganzkörper RT) + PBSC-Support 

Konventionelle Therapie: 

2 x CHOP oder 2 x CHOP+Rituximab 

Entsprechend der 1. Randomisation. 

Nachfolgend Interferon-Alpha 

Achtung 

Seit 

* 

8/2003 wird nicht mehr randomisiert CHOP CHOP vs R-CHOP, vs R-CHOP, sondern sondern alle alle Patienten Patienten erhalten erhalten 




158


GLSG, Myeloablative Radio-Chemotherapie, Pat. < 60 Jahre 

Flussdiagramm 

Patienten 

Patienten 

< 

< 

60 

60 

Jahre 

Jahre 

und 

und 

qualifiziert 

qualifiziert 

für 

für 

Stammzelltransplantation 

Stammzelltransplantation 

Prüfung Prüfung des des kurativen kurativen Potentials Potentials von von myeloablativer 

myeloablativer 

Radio-Chemotherapie mit mit peripherer peripherer 

Stammzelltransplantation in in erster erster Remission Remission 

Randomisation CHOP CHOP vs. vs. CHOP+Rituximab 

Therapie 

für 

refraktäre 

Lymphome 

PD, SD 

2 

2 

Kurse 

Kurse 

CHOP 

CHOP 

o. 

o. 

CHOP+Rituxi. 

CHOP+Rituxi. 

CR, PR, MR, SD 

Randomisation Stammzelltransplantation 

versus versus alpha-Interferon Erhaltung 

2 

2 

Kurse 

Kurse 

CHOP 

CHOP 

o. 

o. 

CHOP+Rit. 

CHOP+Rit. 

PD SD 

PR, MR SD 

Therapie 

für 

refraktäre 


CR 

MR SD, PD 

2 

2 

Kurse 

Kurse 

CHOP 

CHOP 

o. 

o. 

CHOP+Rit. 

CHOP+Rit. 

PR 

CR 

Dexa-BEAM 

Dexa-BEAM 

mit 

mit 

anschließender 

anschließender 

Separation 

Separation 

periph. 

periph. 

Stammzellen 

Stammzellen 

2 

2 

Kurse 

Kurse 

CHOP 

CHOP 

o. 

o. 

CHOP+Rit. 

CHOP+Rit. 

PR, MR SD 

2 

2 

Kurse 

Kurse 

CHOP 

CHOP 

o. 

o. 

CHOP+Rit. 

CHOP+Rit. 

PR 

CR 

CR 

MR, SD PD 

PD SD 

Therapie 

für 

refraktäre 


2 

2 

Kurse 

Kurse 

CHOP 

CHOP 

o. 

o. 

CHOP+Rit. 

CHOP+Rit. 

als 

als 

Konsolidierungstherapie 

Konsolidierungstherapie 

myeloablative 

myeloablative 

Radio- 

Radio- 

Chemotherapie 

Chemotherapie 

mit 

mit 

Stammzellsupport 

Stammzellsupport 

Erhaltungstherapie 

Erhaltungstherapie 

mit 

mit 

alphaalpha- 

Interferon 

Interferon 

(3 

(3 

x 

x 

5 

5 

Mio. 

Mio. 

/ 

/ 

Woche) 

Woche) 

Beobachtung bis zum Rezidiv 

Beobachtung bis zum Rezidiv 

* 

Achtung 

Seit 8/2003 wird nicht mehr randomisiert CHOP vs R-CHOP, sondern alle Patienten erhalten 




159




Durchführung der Behandlung 

1. Prüfen, ob die Einschluß- und Ausschlusskriterien erfüllt sind. Die Frage der Therapiebedürfigkeit 

relativiert sich für jüngere Patienten, bei denen die Kuration das angestrebte Behandlungsziel 

dargestellt. 

2. Erläuterung des Behandlungskonzeptes und Einverständniserklärung zur Teilnahme an der 

Studie vom Patienten unterschreiben lassen. 

3. Den Patienten der Studienzentrale melden und randomisieren lassen. 

4. Durchführung der initialen zytoreduktiven Chemotherapie entsprechend der Randomisation mit 

CHOP oder CHOP + Rituximab. 

Für die Patienten, die im Behandlungsteil 2 auf den Arm der myeloablativen Radio-Chemotherapie 

randomisiert wurden, ist eine frühzeitige Kontaktaufnahme zu einem Zentrum herzustellen, das die 

Kollektion der peripheren Blutstammzellen, deren Krypkonservierung und die Phase-2- 

Chemotherapie mit der Ganzkörperbestrahlung sicherstellen kann. 

Nach jeweils 2 Zyklen der CHOP- oder CHOP + Anti CD20 - Therapie ist ein Restaging 

erforderlich. 

Patienten, die bereits nach 4 Zyklen der Initialtherapie eine komplette Remission erreicht haben, 

erhalten keine weitere CHOP- oder CHOP + Anti CD20 - Therapie, sondern bekommen innerhalb 

von 4 - 6 Wochen nach Abschluß dieser Behandlung eine intensivierte Chemotherapie mit Dexa 

BEAM. Für Patienten, die nach 4 Zyklen noch keine CR erreicht haben, werden noch zwei weitere 

identische Zyklen angeschlossen. Ergibt das Restaging nach spätestens 6 Zyklen eine CR oder eine 

PR, erfolgt die Konsolidierungstherapie, die randomisiert vergleicht 

Arm A 

Dexa-BEAM mit anschließender PBSC-Gewinnung und anschließender myeloablativer Radio- 

Chemotherapie mit PBSC-Support. 

Arm B 

Noch zwei weitere Zyklen der Induktionschemotherapie. Anschließend Erhaltungstherapie mit 

Alpha-Interferon 

Wird nicht mindestens eine PR festgestellt, gilt der Patient als Therapieversager und fällt aus der 

Studie heraus. Der Pat. wird in diesem Falle als therapierefraktär eingestuft und symptomorientiert 

betreut. 

Arm A 

Myeloablative Radio-Chemotherapie 

Voraussetzung für diese Behandlung: 

Sorgfältiges Restaging wie oben beschrieben mit Überprüfung aller primären lymphombedingten 

Veränderungen. 

Außerdem Funktionsdiagnostik: EKG, Lungenfunktionsanalyse, Echokardiographie. 

Nach Feststellung der Erfüllung der Kriterien zur myeloablativen Radio-Chemotherapie Überweisung 

des Patienten in das Zentrum, das diesen Therapieteil durchführt. 

Arm B 

Alpha-Interferon-Erhaltungstherapie 

Restaging wie oben, aber ohne die zusätzliche Funktionsdiagnostik. 

Konsolidierungstherapie mit zwei Zyklen CHOP + Anti CD20. 

Einleitung der subkutanen Alpha-Interferontherapie mit 5 Mio. IE 3x pro Woche als Selbstmedikation 

durch den Patienten. 

160


GLSG, Myeloablative Radio-Chemotherapie, Pat. 1 G/l beträgt. Es müssen mindestens zwei 

Asservate (zur Transplantation und als Back-up) gewonnen werden. 

Wenn nicht genügend CD34 + Zellen zu gewinnen waren, wird 2-3 Wochen später ein erneuter 

Separationsversuch unternommen. Zur Stammzellmobilisierung erhalten die Pat. dann eine alleinige 

G-CSF-Stimulation in einer Dosierung von 2 x 10 – 15 μg/kg/KG/d. 

Mit der Separation kann begonnen werden, wenn die CD34+Zellen mehr als 20/μl ausmachen. Eine 

Bestimmung der CD34+Zellen ist erforderlich, da trotz hoher Leukozytenzahlen von >50 G/l der 

Stammzellenanteil



HD-Endoxan, Ganzkörperbestrahlung, PBSC-R 

Voraussetzung 

Die kombinierte Radio-Chemotherapie mit peripherer Blutstammzellen-Reinfusion wird innerhalb von 

zwei Monaten nach Abschluß der Dexa-BEAM-Therapie durchgeführt. Voraussetzung ist: 

• eine anhaltende CR oder PR, 

• ein suffizientes Leukapheresat mit 2,5 - 4,0 x 10 6 /kg/KG CD34+Stammzellen, 

• keine Kontraindikation gegen die myeloablative Kombinationstherapie. 

Therapieplan 

Tag -6, -5, -4 : Fraktionierte Ganzkörperbestrahlung 

Tag -3, -2 : Chemotherapie mit Endoxan 

Tag 0 : Reinfusion der peripheren Stammzellen 

Fraktionierte Ganzkörperbestrahlung 

Diese Bestrahlungsart ist apparativ und personell anspruchsvoll. Die therapieführende Klinik muß mit 

der Technik der Ganzkörperbestrahlung vertraut sein. 

Es werden an Tagen -6, -5, -4 je 2 Fraktionen pro Tag mit jeweils 2 Gy appliziert mit Reduktion der 

Lungendosis auf 2/3 der Körperdosis. Gesamtdosis an den drei Tagen 12 Gy. 

Die Bestrahlungstechnik wie bilaterale Gegenfelder mit oder ohne Kombination der Anterior- 

Posterior-Bestrahlung bleibt der jeweiligen Klinik überlassen. Vorzugsweise wird eine a.-p./p.-a.- 

Bestrahlung gewählt. 

Hochdosis-Endoxantherapie 

Endoxan 60 mg/kg/KG/d Inf. 1h Tag -3, -2 

Uromitexan 20 mg/kg/KG/d h: 0, 4, 8, 12 Tag -3, -2 

Für ausreichende Diurese (> 100 ml/h) sorgen. Dafür ist mit mindestens 2000 ml/m²/d Ringer-Lösung 

für 72 Stunden zu wässern. 6-stündlich Einfuhr-, Ausfuhrbilanz machen. Bei einem 

Ausscheidungsdefizit > 1000 ml 20 mg Furosemid i.v.. Urin-pH > 7 halten, gegebenenfalls NaHCO 3 

hinzufügen. Siehe Blatt: Plasmozytom, Düsseldorfer Studie, Therapieprotokoll 1, Therapieregime. 

Antiemese mit einem Serotonin-Antagonisten sicherstellen. 

Stammzellen-Reinfusion (PBSC-R) 

Reinfusion der autologen peripheren Stammzellen als Kurzinfusion am Tag 0. 

Im Anschluß an die PBSC-R-Therapie Gabe von G-CSF 5 µg/kg/KG/d s.c. bis zum Erreichen einer 

Granulozytenzahl von > 1000/µl. 

162


GLSG-Studie, Patienten ≥ 60 Jahre 


Grundlagen 

Für die Mehrzahl der Patienten mit niedrigmalignem NHL im Stad. III oder IV ist eine auf Kuration 

angelegte Therapie nicht durchführbar oder nicht sinnvoll. Patienten, die nicht myeloablativ behandelt 

werden können, erhalten im Rahmen der Hiddemann-Studie eine konventionelle Chemotherapie 

CHOP + Rituximab mit jeweils 6-8 Zyklen. Anschließend erfolgt eine Erhaltungstherapie mit 

Interferon in Standarddosis. Eine Zwischenauswertung in 2001 hatte keinen signifikanten Vorteil für 

den ursprünglich bestehenden Randomisationsarm mit intensivierter Interferonerhaltung gezeigt. 

Studiensekretariat 

Prof. Dr. W. Hiddemann, Dr. M. Unterhalt 

Ludwig-Maximilian-Universität München, Klinikum Großhadern, Medizinische Klinik III, 

Tegenseer Landstraße 243, 81549 München, Tel. 089 / 6995830, Fax: 089 / 69958312. 

Einschluss-, Ausschlusskriterien; Definition der Therapiebedürftigkeit 

Entsprechen dem myeloablativen Therapieprotokoll (Siehe Blatt: indolente Lymphome, Mantelzell-L, 

Stad. III, IV, Myeloablative Radio-Chemotherapie). 

Ausnahme: Mantelzelllymphome, sie werden allein aufgrund der Diagnose behandelt, wiesen in einer 

Zwischenauswertung von 5/2002 ein signifikant besseres Ansprechen im CHOP – Rituximab – Arm 

auf (OR 97% vs. 69%) und sollen zukünftig einheitlich mit CHOP + Rituximab behandelt werden. * 

Referenzpathologie 

Die Teilnahme an der Studie setzt eine histologische Reevaluation des Lymphknotenmaterials durch einen der 

drei Referenzpathologen voraus: 

Prof. Dr. R. Parwaresch, Kiel 

Prof. Dr. H. Stein, Berlin 

Prof. Dr. K. Müller-Hermelink, Würzburg 

Konventionelle Therapie 

Erhalten Pat. > 60 Jahre oder wenn eine relevante Komorbidität eine myeloablative Therapie ausschließt. 


R 

4 x CHOP * Nach Restaging: noch 2 – 4 x CHOP 

4 x CHOP + Rituximab Nach Restaging: noch 2 – 4 x CHOP + 

Rituximab 

Die weitere Therapie hängt von dem Behandlungsergebnis ab, das beim Restaging nach 4 Zyklen 

festgestellt wird. 

Restagingergebnis: CR : 2 x CHOP + Rituximab 

PR : 4 x CHOP + Rituximab 

Pat. mit minor response oder mit Progress 

scheiden aus der Studie aus. 

Erhaltung mit Alpha-Interferon 5 Mio IE 3x/Woche s.c. unlimitiert bis zum Rezidiv 

* 

Achtung 

Seit 8/2003 wird nicht mehr randomisiert CHOP vs R-CHOP, sondern alle Patienten erhalten wegen 

der signifikant besseren Ergebnisse einheitlich R-CHOP. 



163


GLSG-Studie, Pat. ≥ 60 Jahre 

Flussdiagramm 

Studiendesign zur Behandlung therapiebedürftiger NHL vom niedrigen Malignitätsgrad. Dieses 

Therapieregime ist vorgesehen für Pat. > 60 Jahre und für die Pat., bei denen eine myeloablative 

Therapie wegen patientenseitiger Gründe nicht durchführbar ist. 

Gegenüber der ursprünglichen Fassung des Studienablaufes wurde die zweite Randomisation, die eine 

Unterschiedlichkeit der Interferondosierung betraf, weggelassen. 

* 

Erhaltungstherapie mit 


3 x 5 Mio. / Woche 

* 

Achtung 

Seit 8/2003 wird nicht mehr randomisiert CHOP vs R-CHOP, sondern alle Patienten erhalten 




164


GLSG – Studien, Pat. < 60 Jahre, Pat. ≥ 60 Jahre 

CHOP vs. CHOP + Rituximab 

Entsprechend der Randomisation erhalten die für die Studie qualifizierten Patienten eine Chemotherapie 

entweder nach dem CHOP- oder dem CHOP Anti CD20-Protokoll. Im konventionellen Arm werden 6 – 8 

Chemotherapiezyklen mit oder ohne Rituximab durchgeführt und als Erhaltungstherapie Interferon in 

Standarddosierung gegeben. 

CHOP 

Cyclophosphamid 750 mg/m 2 1000 ml NaCl Tag 1 

Uromitexan 300 mg (abs.) i.v. h 0,4,8 Tag 1 

Adriamycin 50 mg/m 2 i.v. Bypass Tag 1 

Vincristin 2 mg (abs.) i.v. Bypass Tag 1 

Prednison 100 mg/ m 2 /d p.o. Tag 1 - 5 

Wiederholung: Tag 22 

CHOP + Rituximab –Therapie 

Der oben genannten Therapie wird einen Tag vorher, also am Tag 0 eine Antikörpertherapie mit Mabthera® 

vorangestellt. Dosierung 375 mg/m 2 . Zur besseren Handhabung eines evtl. auftretenden cytokine-releasingsyndromes 

sollte zumindest der erste Zyklus dieser Therapie unter krankenhausähnlichen Bedingungen gegeben 

werden. (Anwendungsmodus, Begleitmedikation siehe Manualblatt Mabthera). Ab Zyklus 2 kann Rituximab am 

gleichen Tag, vor der CHOP-Medikation gegeben werden. 

R-CHOP 

Rituximab 375 mg/m² i.v. Inf. Tag 0* 

Cyclophosphamid 750 mg/m 2 1000 ml NaCl Tag 1 

Uromitexan 300 mg (abs.) i.v. h 0,4,8 Tag 1 

Adriamycin 50 mg/m 2 i.v. Bypass Tag 1 


Prednison 100 mg/ m²/d p.o. Tag 1 – 5 


Mabthera® als Kombinationspartner für CHOP wurde auf der Grundlage internationaler Daten ausgewählt. Es 

besteht ein synergistischer Effekt zwischen Rituximab und den Zytostatika des CHOP-Schemas. 

Monotherapiestudien mit Mabthera bei vorbehandelten follikulären Lymphomen zeigen eine Ansprechrate 

zwischen 43% und 50%. Begrenzte Erfahrungen bei nicht vorbehandelten follikulären Lymphomen zeigen eine 

Gesamtansprechrate von 65%. In Kombination mit CHOP sind diese Ansprechraten noch weiter steigerbar wie 

die bisherigen Ergebnisse der randomisierten Studien der GLSG zeigen. Die Responseraten der Rituximabhaltigen 

Arme waren sowohl in der First-line- als auch in der Rezidivtherapie signifikant überlegen, so dass die 

Randomisation beendet und die Behandlung nur mit dem Rituximab-Arm weitergeführt wurde. Am 

markantesten waren die Unterschiede in der Therapie der Mantelzell-Lymphome. 


Wird als Erhaltungstherapie gegeben für alle Patienten, die durch die Induktionschemotherapie mindestens eine 

PR erreicht haben. 

Dosierung 

Interferon 5 Mio. IE s.c. 3x/Woche 

Erlaubt ist auch ein Beginn mit 3 x 3 Mio. E s.c. /Woche, um das Nebenwirkungsprofil klein zu halten. Im 

Verlauf sollte dann sukzessive auf 5 Mio. E pro Gabe gesteigert werden. 

Die Interferontherapie ist zeitlich nicht limitiert. Bei Auftreten eines Rezidivs oder einer Progression wird die 

Ifn-Therapie beendet. 

165


GLSG-Studien 

Restagingdiagnostik 

Zwischenstaging nach 2 Zyklen Chemotherapie 

- Anamnese und körperliche Untersuchung mit genauer Dokumentation der Lymphommanifestationen 

- Abdomen-Sonogramm, Röntgen-Thorax 

- Laboruntersuchungen (vollständiges Blutbild, LDH, Kreatinin, Transaminasen, Bilirubin, 

Gesamteiweiß, Elektrophorese, Immunglobuline quantitativ, Cholestaseparameter, Urinstatus) 

Zwischenstaging nach 4 Zyklen 

Überprüfung aller lymphombedingten Veränderungen vor Therapie. 

- Anamnese und körperliche Untersuchung mit genauer Dokumentation der Lymphommanifestationen 

(Therapieverlaufsbogen) 

- Röntgen-Thorax p.a. und seitlich, fakultativ Thorax-CT 

- Abdomen-Sonogramm, fakultativ Abdomen-CT 

- Knochenszintigramm, wenn primär pathologisch verändert 

- Knochenmarkzytologie und -histologie, wenn primär befallen 

- ggf. weitere Diagnostik zur Verlaufsbeurteilung von anderen Lymphommanifestationen 

- Laboruntersuchungen wie oben, EKG 

Definitives Restaging nach 6 oder 8 Zyklen 

- wie Zwischenstaging nach 4 Zyklen 

Diagnostik vor myeloablativer Radio-Chemotherapie 

Ergänzend zum definitiven Restaging : 

- EKG, Echokardiographie, Lungenfunktionstest. 

166

Mantelzell-Lymphome 

EORTC, MCL-Studien 06-97; 2003 

Übersicht 

Sonderstellung des MCL unter den indolenten Lymphomen 

Mantelzell-Lymphome (MCL) zählten lange zu einer 

klinisch und morphologisch nur eingeschränkt 

einzuordnenden Entität, die den niedrigmalignen 

Lymphomen zugeordnet wurde. Die MCL weisen eine 

schlechte Prognose mit einem mittleren Überleben von 

nur 3-4 Jahren auf. Die Einstufung als ein indolentes 

Lymphom ist deshalb problematisch. Die Biologie des 

MCL wird treffender mit der Bezeichnung intermediärmalignes 

Lymphom wiedergegeben. Die 

Deutsche Studiengruppe für niedrigmaligne Lymphome 

MCL. Sehr geringe Raten progressionsfreiem Überlebens 

mit koventioneller Therapie. EORTC-Daten. 

(GLSG) hat der Sonderstellung der MCL bereits in den 

ersten Studiengenerationen Rechnung getragen. Anders 

als bei den übrigen niedrigmalignen Lymphomen stellte 

die Diagnose eines MCL an sich bereits eine Behandlungsindikation 

dar. Erste Daten zeigten zwar einen Erfolg einer anthrazyklinhaltigen Chemotherapie und der 

Interferon-Erhaltungstherapie. Kurative Ansätze waren nur in den Stadien I, II mittels Bestrahlung möglich. 

Auch bei diesen Patienten kam es häufiger zu Rezidiven. Somit stellen MCL eine Lymphomentität mit noch 

unbefriedigendem Verlauf dar. 

Hochdosistherapie 

Eine Verbesserung der Therapieergebnisse ist ein vordringliches Ziel der Lymphomforschung. Eine 

Hochdosistherapie mit darauffolgender Stammzelltransfusion erscheint als eine Erfolg versprechende 

Möglichkeit. Bei aggressiven Lymphomen im Rezidiv und indolenten Lymphomen in der Erstlinientherapie 

konnte ein Vorteil für die Hochdosistherapie gezeigt werden. 

In einer Vorläuferstudie, die von der German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG) in Kooperation mit 

der EORTC Lymphoma Study Group, der Groupe D'Etudes des Lymphomes De l' Adulte und der Italian 

Lymphoma Intergroup durchgeführt wurde, zeigte sich in einer Zwischenauswertung nach 130 von geplanten 

180 Patienten ein signifikanter Vorteil für eine Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation nach 

Remissionsinduktion durch ein CHOP-ähnliches Protokoll in Bezug auf progressionsfreies Überleben. Für das 

Overall Survival ist dieser Unterschied derzeit nicht nachzuweisen. 

Der CD20-Antikörper Rituximab hat in der Studie der GLSG einen signifikanten Vorteil für R-CHOP 

gegenüber CHOP gezeigt, der sich bei den, meist hoch CD20-positiven, MCL besonders ausgeprägt war. 

European MCL Network 

Aus diesem Grund soll in einer neu aufgelegten Studie des jetzt umbenannten ‚European MCL Network’ die 

Therapie mit R-CHOP, gefolgt von Ganzkörperbestrahlung + HD-Endoxan und ASZT verglichen werden mit 

einer Therapie aus 3 Zyklen CHOP/DHAP + Rituximab mit nachfolgender HD-Ara-C/Melphalan-Therapie und 

Ganzkörperbestrahlung. 

Die Studie wird im Folgenden vorgestellt, auch wenn das Protokoll noch nicht in der endgültigen Form vorliegt, 

die Aktivierung ist für das Frühjahr 2004 geplant. 

MCL bei älteren Patienten 

Da eine Hochdosis für ältere Patienten meist zu toxisch ist, wurde in einer neuen Studiengeneration des 

European MCL Network eine gesonderte Studie aufgelegt, in der R-CHOP mit R-FC (Fludarabin, 

Cyclophosphamid) randomisiert verglichen werden soll, gefolgt von alternativ Rituximab- oder IFN-Erhaltung. 

Grund für diesen Vergleich sind vielversprechende Ergebnisse der GLSG mit FCM in der Rezidivtherapie bei 

gleichzeitig guter Verträglichkeit. 

EORTC und European MCL Network 

Bis zur Aktivierung des European MCL Network Trial, der die zweite Generation der MCL-Protokolle darstellt, 

bleibt die EORTC-Studie der MCL noch offen. In Deutschland erhalten die Patienten eine 

Induktionschemotherapie mit R-CHOP, die Randomisation zwischen IFN-Erhaltung und Hochdosistherapie 

bleibt bestehen, zumal im Rezidivfall ohnehin ein Crossover vorgesehen ist. 

167


EORTC, MCL-Studie 06-97 


Studienziele 

Prospektiv randomisierte Prüfung von myeloablativer Radio-Chemotherapie mit peripherer 

Stammzelltransplantation im Vergleich zu konventioneller Erhaltungstherapie mit Interferon-alpha 

nach initialer zytoreduktiver Chemotherapie mit einem anthracyclinhaltigen oder anthrachinonhaltigen 

Schema bei Patienten mit gesichertem Mantelzell-Lymphom anhand folgender Parameter: 

Vergleich der Zeit des krankheitsfreien Überlebens nach erster Remission, Vergleich der 

Überlebenszeit bei initialer Stammzelltransplantation in erster Remission versus Stammzelltransplantation 

in zweiter oder späterer Remission, Vergleich der Überlebenszeit mit einer historischen 

Kontrollgruppe. 

Patientenkollektiv und Einschlusskriterien 

Νicht vorbehandelte Patienten mit Mantelzell-Lymphom nach der R.E.A.L.-Klassifikation (nach Kiel- 

Klassifikation: centrocytisches Lymphom oder centroblastisches Lymphom vom centrocytoiden 

Subtyp, welches der blastoiden Variante des Mantelzell-Lymphoms entspricht.) 

Stadium III oder IV 

Alter > 18 Jahre und ≤ 65 Jahre 


- Option einer primären, potentiell kurativen Strahlentherapie 

- Alter < 18 oder > 65 Jahre 

- ECOG Performance Status > 2 

- Schwere Begleiterkrankungen, die keine protokollgerechte Therapiedurchführung erlauben. 

Behandlungsplan 

Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen, werden initial randomisiert für eine Therapie in 

Remission mit myeloablativer Radio-Chemotherapie und Stammzelltransplantation versus 

konventionelle Erhaltungstherapie mit Interferon alpha. Zunächst wird entsprechend den Vorgaben des 

behandelnden Zentrums bzw. der teilnehmenden Studiengruppe eine initiale zytoreduktive 

Chemotherapie eingeleitet. 

Alle Patienten erhalten im Rahmen dieser initialen Therapie zunächst vier Therapiekurse, soweit keine 

Progredienz des Lymphoms unter Therapie auftritt. Bei Patienten, die nach vier Zyklen eine komplette 

Remission (keine nachweisbaren Lymphommanifestationen mehr) erreicht haben, wird nach diesen 

vier Zyklen die initial durch Randomisation zugeordnete Therapie in Remission eingeleitet; wurde 

keine komplette Remission erreicht, so erhalten die Patienten zwei weitere Kurse der initialen 

Therapie. Wird hiermit mindestens eine partielle Remission (mindestens 50% Reduktion der initialen 

Tumormasse, maximal 20% Knochenmarkinfiltration und keine peripher zirkulierenden 

Lymphomzellen im Ausstrich) erreicht, so wird ebenfalls anschließend die initial durch Randomisation 

zugeordnete Therapie in Remission eingeleitet. 

Patienten, bei denen nach sechs Therapiezyklen die Kriterien einer partiellen Remission nicht erreicht 

sind, werden wie Patienten mit Progredienz des Lymphoms außerhalb der Studie behandelt. Patienten, 

die initial für eine konventionelle Erhaltungstherapie mit Interferon alpha randomisiert wurden, 

erhalten zwei weitere Therapiezyklen der initialen zytoreduktiven Chemotherapie als Konsolidierung 

und anschließend eine Erhaltungstherapie mit Interferon alpha. Bei Patienten, die initial für 

myeloablative Radio-Chemotherapie und Stammzelltransplantation randomisiert wurden, wird nach 

vier bis acht Wochen die intensivierte Chemotherapie mit Stammzellseparation eingeleitet. Nach 

erfolgreicher Stammzellseparation erfolgt anschließend die myeloablative Radio-Chemotherapie mit 

Stammzellretransfusion. 

Bei Patienten, die unter Interferon-Erhaltungstherapie einen Progreß des Lymphoms aufweisen, soll 

eine erneute Remission des Lymphoms durch eine zytoreduktive Chemotherapie angestrebt werden. In 

zweiter Remission soll dann geprüft werden, ob eine myeloablative Radio-Chemotherapie und 

Stammzelltransplantation entsprechend der Vorgehensweise in dieser Studie durchgeführt werden 

kann. 

168

Flussdiagramm MCL-Studie 



Flussdiagramm 

169



Therapieschemata 

Die initiale Therapie wird durch das behandelnde Zentrum innerhalb der Studie festgelegt; dabei sollten nur 

Therapieschemata mit vergleichbarer Intensität zu den unten genannten Schemata zur Anwendung kommen. Im 

Rahmen der Deutschen Studiengruppe für niedrig maligne Lymphome sollte die Therapie innerhalb der 

aktuellen Studie für nicht vorbehandelte niedrig maligne Lymphome randomisiert mit CHOP oder MCP 

erfolgen. Da diese Randomisation nach einem signifikanten Vorteil im Juli 1998 bei Patienten mit geplanter 

Stammzelltransplantation beendet wurde, werden alle Patienten der Deutschen Studiengruppe, die für diese 

Studie qualifizieren, der CHOP-Therapie zugeordnet. 

CHOP-21 

Cyclophosphamid * 750 mg/m 2 i.v. Tag 1 

Uromitexan 300 mg/m 2 0, 4 und 8 h nach Cyclophosphamid 

Doxorubicin 50 mg/m 2 i.v. Tag 1 

Vincristin 2 mg i.v. Tag 1 

Prednison 100 mg/m 2 p.o. Tag 1-5 

Wiederholung Tag 22 

Außerdem sind bei der international angelegten Studie folgende Protokolle zugelassen: 

CNOP 

Cyclophosphamid * 750 mg/m 2 i.v. Tag 1 


Mitoxantron 12 mg/m 2 i.v. Tag 1 


Prednison 100 mg p.o. Tag 1-5 

Wiederholung Tag 22-29 

* Uroprotektion mit Mesna 20% der Cyclophosphamiddosis 

MCP 

Mitoxantron 8 mg/m 2 i.v. Tag 1 und 2 

Chlorambucil 3x3 mg/m 2 p.o. Tag 1-5 (alle 8h) 

Prednison ** 25 mg p.o. Tag 1-5 


Behandlungsschemata für die Therapie in Remission 

Intensivierte Chemotherapie und Stammzellseparation 

Die intensivierte Chemotherapie mit Dexa-BEAM soll innerhalb von 4 bis 8 Wochen nach Abschluß der 

initialen zytoreduktiven Therapie erfolgen. 

Dexa-BEAM 

Dexamethason 3 x 8 mg p.o. Tag 1-10 

BCNU 60 mg/m 2 i.v. (30min) Tag 2 

Melphalan 20 mg/m 2 i.v. (5min) Tag 3 

Ara-C 2 x 100 mg/m 2 i.v. Tag 4-7 alle 12h 

Etoposid 75/m 2 mg p.o. Tag 4-7 

G-CSF 5-10µg/kg Ab Tag 8 bis zur Leukapherese 

** Künftig wird in allen Studien der GLSG und der europäischen MCL-Gruppe die Standarddosis von 100 mg 

Prednison absolut verwendet. 

170




Myeloablative Radio-Chemotherapie mit peripherer Stammzelltransplantation 

Die myeloablative Radio-Chemotherapie mit peripherer Stammzelltransplantation soll innerhalb von 

zwei Monaten nach Abschluß der intensivierten Chemotherapie mit Stammzellgewinnung 

durchgeführt werden. 

Voraussetzungen 

Anhaltende komplette bzw. partielle Remission des Lymphoms 

Asservation von mindestens 2,0 - 2,5 x 10 6 /kg Körpergewicht CD 34+ Stammzellen zur 

Transplantation und als "Back-up" 

Keine Kontraindikationen gegen das konzipierte Therapiekonzept 

Durchführung 

- Fraktionierte Ganzkörperbestrahlung mit 12 Gy an den Tagen -6 bis -4 

- Cyclophosphamid 60mg/kg KG pro Tag an den Tagen -3 und -2, 

- Stammzell-Retransfusion Tag 0 (2,0 – 2,5 x 10 6 /kg KG CD 34+ Zellen) 

- G-CSF 5 µg/kg ab Tag 1 tägl., bis Leukozyten > 1000/m3 

Erhaltungstherapie mit Interferon alpha 

Konventionelle, intermittierende Erhaltungstherapie mit Interferon alpha: 

Anfangsdosis: 3 x 5 Mio. IE absolut pro Woche 

Dosisreduktion: In Abhängigkeit von therapieassoziierten Nebenwirkungen 

Hierzu sollte, zumindest in der Anfangsphase, eine Begleitmedikation mit Paracetamol erfolgen, die 

Interferon-Injektion erfolgt zweckmäßig in den Abendstunden. 

Randomisation 

Randomisiert wird stratifiziert nach Risikofaktoren und Institution per Telefon und Fax vor 

Therapiebeginn: 

Dr. M. Unterhalt 

Medizinische Klinik III 

Universitätsklinikum Großhadern 

Tegernseer Landstr. 243 

81549 München 

Tel.: 089-6995-83-0 /-10 

Fax: 089-6995-83-12 

171


European MCL Network-Studien 2003 

Übersicht, Patienten 18-65 Jahre 

European Intergroup on Mantle cell lymphoma 

Zweiarmige multizentrische prospektive Phase III-Studie der deutschen GLSG, der französischen 

GELA, der niederländischen HOVON und der EORTC Lymphoma group. 

Voraussetzung: Referenz-pathologisch bestätigte Diagnose eines Mantelzell-Lymphoms. Stadien IE 

und ≥ II. In Abhängigkeit vom Lebensalter wird die Studie in zwei unterschiedlichen Formen 

durchgeführt. 

Zwei Studien des European MCL Network 2003 

Patienten 18 –64 Jahre 

Immuno-Chemotherapie + myeloablative Radio-Chemotherapie mit autologem Stammzellsupport. 

Patienten ≥ 65 Jahre und 60-65 Jahre, nicht geeignet für eine Hochdosistherapie 

Immuno-Chemotherapie + Interferon oder Rituximab 

Hochdosistherapie, Patienten 18-65 Jahre 

Flussdiagramm 

Mantelzell-Lymphom, Stadium IE und ≥2, Alter 18-65 Jahre 

R-CHOP21 x 3 

Woche 0, 3, 6 

R-CHOP / R-DHAP x 2 

Alle 7 Wochen 

Evaluation 

Woche 8 

SD, PD 

Evaluation 

Woche 12-14 

MRD 

MRD 

Response 

Response >50% 

R-CHOP21 x 3 

Woche 9, 12, 15 

Off 

Study 

R-CHOP / R-DHAP 

Woche 21 

MRD 

Evaluation 

Woche 18 

Response >50% 

Response 

50% 


TBI 10 Gy + Ara-C + Melphalan 

Woche 25-30 


Cyclophosphamid +TBI 

Woche 25-30 

172


European MCL Network, Pat. 18-65 Jahre, Studie 2003 


Studiendesign 

In dieser Studie wird bei Patienten zwischen 18 und 65 Jahren eine Induktionstherapie aus 8 Zyklen R-CHOP 

verglichen mit 3 Zyklen R-CHOP/DHAP, es folgt grundsätzlich eine Hochdosistherapie mit autologer 

Stammzelltransplantation, wobei zur Mobilisierung im Arm 1 Dexa-BEAM, im Arm 2 der 3. Zyklus R- 

CHOP/DHAP zur Anwendung kommt, transplantiert wird im Arm 1 nach HD-Endoxan, im Arm 2 nach HD 

Ara-C + Melphalan, beide kombiniert mit Ganzkörperbestrahlung. 

In dieser Phase III-Studie sollen insgesamt etwa 270 Patienten randomisiert werden, die geplante Dauer der 

multinationalen Studie wird etwa 3 Jahre sein. 

Studienziele: Time To Treatment Failure (TTTF), CR-Rate und Overall Survival 

Studienzentrale für Deutschland 

PD Dr. M. Dreyling, Prof. Dr. W. Hiddemann, Dr. M. Unterhalt, GLSG 

Universitätsklinikum Großhadern / LMU, III. Medizinische Klinik, Marchioninistr. 15 


Telefonnummer für Randomisation: 089-6995-830, Fax 089 / 6995-8312 


Histologischer Nachweis eines MCL nach der WHO-Klassifikation 

Klinische Stadien II, III, IV 

Patienten mit multipler Polyposis und alleiniger KM-Beteiligung sind randomisierbar, werden jedoch nur bei 

Erreichen einer CR(u) nach der Induktion ausgewertet. 

Keine Vorbehandlung 

WHO Performance Status 0-2 

Alter 18-65 Jahre 

Einverständniserklärung des Patienten 


WHO-Performance Status 3 oder höher 

Bekannte Reaktivität von Anti-murinen Antikörpern oder bekannte Überempfindlichkeit 

Nicht eindeutig lymphombedingte Leukopenie 2,5x ONW, wenn nicht lymphombedingt 

Kreatinin >2xONW, alters- und gewichtskorrigiert, wenn nicht lymphombedingt 

Chronische Hepatitis B oder C Infektion oder bekannte HIV-Positivität 

Nicht kontrollierte Infektion 

Schwerwiegende Depression, die in den letzten 5 Jahren therapiebedürftig war 

Jedwede psychologische, soziologische oder geographische Situation, die die Therapiecompliance zum 

Studienprotokoll oder der Nachsorge verhindern könnte. 


Koronare Herzerkrankung 

Stadium I außer Multipler Polyposis 

Z.n. Stammzelltransplantation oder KMT 

Gleichzeitige oder vorbestehende Malignome außer Basalzellkarzinome, In situ Cervixkarzinom oder andere 

Tumore mit mindestens 5 Jahren Krankheitsfreiheit 

Die Referenzzentren für Pathologie sind identisch mit denen der GLSG-Studien. 

173



Diagnostik, Staging 

Histologie 

Eine Bestätigung der Diagnose eines MCL durch eines der für die GLSG-Studien ausgewiesenen 

Pathologischen Institute ist zwingend erforderlich. 

Staginguntersuchungen 

(Müssen innerhalb von 6 Wochen vor Therapiebeginn durchgeführt sein) 

Anamnese inclusive Gewicht und Größe 

Körperliche Untersuchung mit HNO-Konsil, WHO-Performance Status 

EKG, evtl. UKG 

Röntgen Thorax 

CT Hals bis Becken 

Evtl. Abdomensonographie 

Endoskopie nach klinischer Indikation 

Knochenmarkspunktion mit Zytologie und Histologie, ggf. Immunphänotypisierung (CD 5, 20) 

Labor: Differentialblutbild, Immunphänotypisierung (CD19,CD20,CD5), Glukose, K + , Na + , Kreatinin, 

Harnstoff, Harnsäure, ASAT, ALAT, AP, GGT, Bilirubin, LDH, Gesamteiweiß, Albumin, 

Immunglobuline (IgG, IgA, IgM); Direkter Coombs-Test, Urinstatus, Serologie: HIV, HBV, HCV. 

10ml EDTA-Blut /5ml EDTA-KM und 10ml Heparinblut/5ml Heparin-KM für MRD-Diagnostik und 

biologische Studien (t(11;14)(q13;q32), Immunglobulinrearrangierungen). 

Erneute Untersuchung obligat zu den Zeitpunkten der festgelegten MRD-Diagnostik, siehe Graphik 

oben und nach hämatologischer Rekonstitution im Anschluss an die Hochdosistherapie. 

Prüfung der Ein- und Ausschlusskriterien 


Materialgewinnung für Begleituntersuchungen 

Je 10ml EDTA-Blut/ 5ml EDTA-KM werden zu folgenden Zeitpunkten verschickt: 

Primärstaging 

Zwischenstaging 

Abschluss-Staging 

Danach alle 6 Monate 

Einsendeadresse: 

Staging: PD Dr. M. Dreyling 

Universitätsklinikum Großhadern/LMU, 

III. Medizinische Klinik 

Marchioninistr. 15 


Follow-Up: 

Dr. C. Pott 

Universitätsklinikum Kiel 

II. Medizinische Klinik 

Chemnitzstr. 33 

24116 Kiel 

Verlaufsuntersuchungen 

Das Zwischenstaging erfolgt zweimal und ist im Arm 1 und 2 verschieden. Die Graphik oben weist die 

Zeitpunkte für die Therapiebewertung mit Evaluation aus (siehe S.172). Restaging 4 Wochen nach 

Therapieabschluss zur Determinierung CR, CRu und PR. CRu heisst komplette Remission mit einer 

Unsicherheit und wird inhaltlich als PR gewertet. 

174




R-CHOP21 

Rituximab 375 mg/m 2 i.v. Tag 1 (eventuell Tag 0) 

Cyclophosphamid 750 mg/m 2 i.v. Tag 1 


Doxorubicin 50 mg/m 2 i.v. Tag 1 


Prednison 100 mg total Tag 1-5 


Dexa BEAM 

Dexamethason 3 x 8 mg p.o. Tag 1-10 

BCNU 60 mg/m 2 i.v. Tag 2 

Melphalan 20 mg/m 2 Tag 3 

Etoposid 75 mg/m 2 i.v. Tag 4-7 

Cytarabin 2 x 100mg/m 2 i.v. q 12h Tag 4-7 

R-CHOP/DHAP 

Rituximab 375 mg/m 2 i.v. Tag 1, wenn 3 x 10 9 /l >100 x 10 9 /l 100% 100% 100% 100% 100% 

2-3 x 10 9 /l >100 x 10 9 /l 75% 75% 100% 100% 100% 

1-2 x 10 9 /l 50-100 x 10 9 /l 50% 50% 100% 100% 100% 

100 x 10 9 /l 100% 100% 100% 100% 100% 

2-3 x 10 9 /l >100 x 10 9 /l 75% 75% 100% 100% 100% 

1-2 x 10 9 /l 50-100 x 10 9 /l 50% 50% 100% 100% 100% 




Stammzell-Apherese 

Zur Stammzellapherese wird im Arm 1, wie bislang üblich, eine Mobilisierungstherapie mit Dexa 

BEAM unter G-CSF-Gabe (5-10µg/kg KG) ab Tag 1 durchgeführt, nach Beendigung der Therapie 

wird dann nach Anstieg der Leukozyten bei Nachweis ausreichender CD34 + Zellen in der FACS- 

Analyse die Apherese mit dem Ziel von >2,0-2,5x10 6 /kg KG CD34 + Zellen in entsprechenden Zentren 

durchgeführt. Hierbei ist auf eine frühzeitige Anmeldung (möglichst vor Therapiebeginn) sowie das 

Vorliegen der Virusausschlussdiagnostik (insbesondere HIV, Hepatitis B und C – die Apharesatbeutel 

sind nicht virendicht, Lagerungsproblem) zu achten. 

Der Patient sollte darauf hingewiesen werden, das an den Apheresetagen die G-CSF-Applikation 

möglichst früh und unbedingt vor Apherese erfolgen soll. 

Im Arm 2 wird ein 3. Zyklus R-CHOP/DHAP zur Mobilisierung verwendet (Ergebnisse aus 

Frankreich zeigen, dass die Therapie nur relativ gering toxisch ist und eine ausreichende Apherese gut 

durchführbar war). Die G-CSF-Gabe erfolgt ab Tag 6 nach Beendigung der Chemotherapie. 

Voraussetzungen 

Die Hochdosistherapie sollte möglichst innerhalb von 6 Wochen nach Mobilisationstherapie erfolgen, 

wenn: 

Weiterhin eine CR oder PR besteht 

Ausreichend Stammzellen gewonnen werden konnten 

Keine medizinischen Kontraindikationen für die myeloablative Radio-Chemotherapie bestehen 

Durchführung 

Therapiearm 1 

Im Arm 1 folgt auf eine Ganzkörperbestrahlung (Total Body Irradiation, TBI) von 2 x 2Gy/Tag mit 

einer Gesamtdosis von 10-12 Gy an den Tagen -6 bis -4, gerechnet auf das Stammzelltransplantationsdatum, 

die Hochdosistherapie mit 

Cyclophosphamid 60mg/kg KG/Tag i.v. Inf. Tag -3 und -2 

Eine umgekehrte Reihenfolge ist prinzipiell erlaubt. 

Therapiearm 2 

Im Arm 2 erfolgt die TBI auch innerhalb von 6 Wochen, sofern klinisch nicht kontraindiziert (vgl. 

Voraussetzungen), hier an den Tagen -9 bis -7 in Dosen von 2 x 2Gy/Tag mit einer Gesamtdosis von 

10-12 Gy. 

Als Hochdosistherapie werden appliziert: 

Cytarabin 1500 mg/m 2 /12h i.v. Inf. Tag -5 und -4 

Melphalan 140 mg/m 2 i.v. Inf. Tag -2 

Die Applikation von G-CSF nach Stammzelltransplantation (5µg/kg KG) wird in beiden Armen 

empfohlen, obliegt aber der Handhabe im Transplantationszentrum. 

Weitere Therapie 

Nach Abschluss der Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation ist keine weitere Therapie 

innerhalb des Studienprotokolls vorgesehen. 

176



Kontrolluntersuchungen 

Verlaufsuntersuchungsschema 

Untersuchung Staging 1 jedem 

Vor 

Zyklus 

Nach 

3.R- 

CHOP 

oder 2. R- 

CHOP/D 

HAP 

Vor 

Hochdosisther 

apie 

Alle 3 

Monate 

nach 

Transplan 

tation 

Halbjährl 

ich 

Bei 

Progress 

Einschluss-, 

Ausschlusskriterien? 

Einverständniserklärung 

X 

X 

Anamnese X X 

Körperl. 

Untersuchung 

X 2 X 2 X 2 X 2 X 2 X 2 X 2 

EKG/UKG X X 

Rö-Thorax X X 3 X 3 

Abdomensonographie X X 3 

CT X X 3 X 3 X X 

KM-Stanze X X 4 X 4 X 4 X 

Labor X 5 X 6 X 6 X 6 X 6 X 6 X 6 

Direkter Coombs 

Anti HIV, HBV, 

HCV 

X 

X 

Urinuntersuchung X X X 

FACS-Analyse X X X X 

MRD-Diagnostik 

X 

X 

X 

X 

X 

Biolog. Programm 

(PB+KM) 

(PB+KM) 

PB 

(PB+KM) 

(PB+KM) 

Endoskopie X 7 X 7 X 7 

1- Innerhalb von 14 Tagen vor Therapiebeginn 

2- Inclusive Symptome/NW, WHO-Performance Status 

3- Wenn klinisch Partielle/Komplette Remission 

4- Wenn initialer Befall, Immunphänotypische Analyse initial und bei Befall siehe MRD 

5- BB+Diff, LDH, ß2-MG, Kreatinin, Harnsäure, Glucose, Calzium, AP, Transaminasen, Serumeiweiß, Albumin, 

Immunglobuline quantitativ, Bilirubin. 

6-BB+Diff, Kreatinin, Bilirubin, AP, GGT, Transaminasen, LDH, Albumin, ß2MG+Gesamteiweiß vor und nach 

ASZT 

7- Wenn ein klinischer Verdacht besteht 

177


European MCL Network, Pat. ≥ 66 Jahre, Studie 03-2003 


Fragestellung der Studie 

Lässt sich, gemessen an der CR-Rate, mit einer Kombination aus 6 Zyklen Rituximab, Fludarabin und 

Cyclophosphamid eine bessere Reduktion der Lymphommasse erreichen, als mit 8 Zyklen R-CHOP? 

Bietet eine Erhaltungstherapie mit Rituximab im Vergleich zu einer Interferonerhaltung (incl. PEG- 

IFN) einen Vorteil für das progressionsfreie Überleben? 

Patientenrekrutierung 

Erwartete Patientenzahl: 570 innerhalb von 4-6 Jahren. 

Studienzentrale für Deutschland 

PD Dr. M. Dreyling, Prof. Dr. W. Hiddemann, Dr. M. Unterhalt, GLSG 

Universitätsklinikum Großhadern / LMU, III. Medizinische Klinik, Marchioninistr. 15 


Telefonnummer für Randomisation: 089 / 6995-830, Fax 089 / 6995-8312 


Histologische Sicherung eines Mantelzell-Lymphoms, bestätigt durch die Referenzpathologie 

Klinische Stadien II-IV 

Keine Vorbehandlung 

Alter >65 Jahre 

WHO-Performance Status ≤2 


Messbare Erkrankung, bei ausschließlichem KM-Befall kann nur bei Erreichen einer CR die 

zweite Randomisation erfolgen. 


WHO-Performance Status 3 oder höher 

Bekannte Reaktivität von Anti-murinen Antikörpern oder bekannte Überempfindlichkeit 

Nicht eindeutig lymphombedingte Leukopenie 2,5x ONW, wenn nicht lymphombedingt 

Kreatinin >2xONW, alters- und gewichtskorrigiert, wenn nicht lymphombedingt 

Chronische Hepatitis B oder C Infektion oder bekannte HIV-Positivität 

Nicht kontrollierte Infektion 

Schwerwiegende Depression, die in den letzten 5 Jahren therapiebedürftig war 

Jedwede psychologische, soziologische oder geographische Situation, die die Therapiecompliance zum 

Studienprotokoll oder der Nachsorge verhindern könnte. 

Gleichzeitige oder vorbestehende Malignome außer Basalzellkarzinome, In situ Cervixkarzinom oder 

andere Tumore mit mindestens 5 Jahren Krankheitsfreiheit 

178



Therapie, Flussdiagramm 

Diagnostik, Staging 

Wie MCL-Studie der Patienten < 66 Jahre siehe dort. 

Therapie 

Die Behandlung erfolgt im randomisierten Vergleich zweier Rituximab-enthaltender 

Chemotherapieregime unter Verzicht auf eine Hochdosistherapie. 

Flussdiagramm 

179




R-CHOP21 

Rituximab 375 mg/m 2 i.v. Tag 0, wenn 100 x 10 9 /l 100% 100% 100% 100% 100% 

2-3 x 10 9 /l >100 x 10 9 /l 75% 75% 100% 100% 100% 

1-2 x 10 9 /l 50-100 x 10 9 /l 50% 50% 100% 100% 100% 

100 x 10 9 /l 100% 100% 100% 

2-3 x 10 9 /l >100 x 10 9 /l 75% 75% 100% 

1-2 x 10 9 /l 50-100 x 10 9 /l 50% 50% 100% 



Randomisation, Remissionsbeurteilung, Toxizität 

Studienzentrale und Randomisation 

M. Dreyling, W. Hiddemann 

German Low Grade Lymphoma Study Group 


Universitätsklinikum Großhadern/LMU 

III. Medizinische Klinik 

Marchioninistr. 15 


Telefonnummer für Randomisation: 089-6995-830/ Fax -8312 

Referenzpathologien 

Prof. Feller, Lübeck 

Prof. Hansmann, Frankfurt 

Prof. Möller, Ulm 

Prof. Müller-Hermelink, Würzburg 

Prof. Parwaresch, Kiel 

Prof. Stein, Berlin 

Remissionsbeurteilung 

Die Remissionskriterien entsprechen denen der anderen Lymphomstudien, wichtig ist jedoch, dass 

eine CRu (CR mit kontrollbedürftigem Residualbefund) als partielle Remission gewertet wird. 

Als Rezidiv gilt ein Wiederauftreten der Erkrankung in zuvor befallenen Arealen, als Progrediente 

Erkrankung (PD) wird definiert, wenn mindestens 50% Lymphomzunahme nach dem Nadir oder 

Neuauftreten von Befällen während oder zum Ende der Therapie zu verzeichnen sind. 

Schwere unerwünschte Wirkungen 

Schwere unerwünschte Wirkungen (Serious Adverse Events, SAE) werden definiert als jeder 

beobachtete medizinische Zustand, der: 

Zum Tode führt 

Lebensbedrohlich ist 

Zu permanenter oder wesentlicher Behinderung führt. 

Diese SAE’s müssen innerhalb von 48 Stunden der Studienzentrale gemeldet werden, danach 

entsprechend dokumentiert werden. Folgende Informationen sind erforderlich: 

Datum, Uhrzeit des Beginns 

Dauer (Datum Beginn und Ende) 

Maximale Intensität (nach CTC-Kriterien) 

Zusammenhang mit der Medikation (s.u.) 

Outcome 

Beurteilung der Schwere der Nebenwirkung 

Gründe für eine Beendigung der Studientherapie 

Progress der Erkrankung unter Therapie 

Schwere Nebenwirkungen 

Begleiterkrankungen 

Tod 

Andere Gründe müssen dargelegt werden 

Die Kriterien zur Evaluation eines Zusammenhangs einer Komplikation mit der Studienmedikation 

entsprechen denen der klinischen Evaluation, unterschieden wird zwischen einem fehlendem, einem 

unwahrscheinlichen, einem möglichen, einem wahrscheinlichen und einem sicheren Zusammenhang. 

181





Untersuchung Staging 1 jedem 

Vor 

Zyklus 

Einschluss-, 

Ausschlusskriterien? 

Einverständniserklärung 

X 

Nach 

3.R-FC 

oder 4. R- 

CHOP 

Restaging 

X 

Alle 2 

Monate 

Halbjährlich 

Bei 

Progress 

Anamnese 

X 

Körperl. Untersuchung X X X X X X X 

EKG/UKG X X 

Rö-Thorax X X 

CT X X 3 X 3 X 3 X 

KM-Stanze X X 4 X 4 X 4 X 

Labor (s.u.) X 5 X 5 X 5 X 5 X 5 X 5 X 5 

Direkter Coombs 

Anti HIV, HBV, HCV 

Urinuntersuchung 

X 

X 

X 

FACS-Analyse X 6 X 6 X 6 X 6 

MRD-Diagnostik 

Biologisches 

Programm 

X 

(PB+KM) 

X 

(PB+KM) 

X 

PB 

X 

(PB+KM) 

X 

PB+KM) 

Häusl. Medikation X X X X X X 

Nebenwirkungen X X X X X 

1- Innerhalb von 14 Tagen vor Therapiebeginn 

2- Inclusive Symptome/NW, WHO-Performance Status 

3- Kontrolle aller befallenen Regionen 

4- Wenn initial befallen 

5- BB+Diff, Na + , K + , Kreatinin, Transaminasen, AP,GGT, Bilirubin, LDH 

Staging zusätzlich: Glucose, Harnstoff, Harnsäure, IgG, IgA, IgM, Gesamteiweiß, Albumin 

6- Quantitative Bestimmung zirkulierender B-Lymphozyten/MCL-Zellen (zB. CD19/20/CD5) 

182

Indolente L, Mantelzell-Lymphome 

STIL*, Primärtherapie, R-CHOP vs R-B-Studie 


Phase III-Protokoll der Studiengruppe indolente Lymphome 

Im Rahmen dieser Phase III-Studie soll primär die Frage beantwortet werden, ob in der Primärtherapie 

niedrigmaligner und Mantelzell Lymphome die Monotherapie mit Bendamustin der etablierten 

Polychemotherapie mit CHOP, jeweils in Kombination mit Rituximab, in Bezug auf die ereignisfreie 

Überlebenszeit (EFS) gleichwertig ist. 

Studienzentrale 

Dr. M. Rummel Tel.: 069 / 6301 - 7319 email: rummel@em.uni-frankfurt.de 

Dr. St. Krüger Tel.: 069 / 6301 - 5976 email: krueger.stefan@gmx.de 

B. Kosleck-Pikowsk Tel.: 069 / 6301 - 4039 email: barbara.kosleck-pikowski@kgu.de 

Med. Klinik III, Universitätsklinik Fax: 069 / 6301 - 5038 

Theodor-Stern-Kai, 760590 Frankfurt/Main 


Patienten mit histologisch verifizierten B-Zell-Lymphomen folgender Entitäten: 

a) Follikuläres Lymphom Grad 1 und 2 (cb-cc nach der Kiel-Klassifikation) 

b) Lymphoplasmazytisches Lymphom / Immunozytom (inkl. M. Waldenström) 

c) Lymphozytisches Lymphom (CLL ohne Leukämie) (lymphoplasmazytoid Kiel) 

d) Nodales und generalisiertes (nodal und extranodal) Marginalzonen Lymphom 

e) Mantelzell- Lymphom (cc nach der Kiel-Klassifikation) 

f) nicht weiter oder näher klassifizierbare niedrigmaligne Lymphome 

(z.B., wenn nicht genügend Biopsiematerial gewonnen werden konnte, oder wenn kein 

Lymphknoten exstirpiert werden konnte und die Diagnose anhand einer Knochenmark- oder 

anderen Biopsie gestellt wurde, das Gewebe trotz vollständiger Untersuchung nicht in eine 

der histologischen Kategorien der WHO-Klassifikation zugeordnet werden konnte und es sich 

sicher um ein niedrigmalignes B-Zell Lymphom handelt. Bitte in diesem Fall Rücksprache mit 

der Studienzentrale) 

Histologie positiv für CD20 

Keine Vorbehandlung mit Zytostatika, Interferonen oder monoklonalen Antikörpern 

Therapiebedürftigkeit (siehe folgende Seite unter 4.3), außer bei Mantelzell Lymphomen 

Stadium III oder IV 

Alter mindestens 18 Jahre 

Allgemeinzustand nach WHO 0-2 

Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten 

Eine aktuelle Histologie, die nicht älter als 6 Monate sein sollte, ist erforderlich. 


Patienten, die die Einschlusskriterien unter nicht erfüllen 

Möglichkeit einer primären, potentiell kurativen Strahlentherapie 

Vorbehandlung, außer mit einer einmaligen lokal begrenzten Strahlentherapie (Strahlenfeld nicht 

größer als zwei benachbarte Lymphknotenregionen) 

Begleiterkrankungen, die eine studiengerechte Therapiedurchführung ausschließen: 

Herzinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, schwere medikamentös nicht einstellbare Hypertonie, 

schwere Funktionseinschränkungen des Herzens nach NYHA III oder IV, der Lunge WHO-Grad III 

oder IV, der Leber und der Niere (Kreatinin > 2 mg/dl, GOT und GPT oder Bilirubin über 3-faches der 

Norm), außer wenn lymphombedingt 

Patienten mit nachgewiesener HIV-Infektion 

Aktive Hepatitis-Infektion 


Fehlende oder nicht zu erwartende Compliance 

Schwangere oder stillende Frauen 

Patienten mit einem Zweitmalignom oder einer malignen Erkrankung in der Vorgeschichte, wenn 

nicht von einer sicheren chirurgischen Kuration ausgegangen werden kann 

183 

* Studiengruppe indolente Lymphome



Indikation, Diagnostik 

Indikation zur Therapie 

Bei den aggressiveren und prognostisch ungünstigen Mantelzell Lymphomen ist die Indikation zur Therapie 

stets gegeben. 

Bei den anderen niedrigmalignen Lymphomentitäten besteht eine Therapiebedürftigkeit, wenn eines der 

folgenden Kriterien erfüllt ist: 

B-Symptomatik: 

- Fieber unklarer Ätiologie > 38 °C 

- Nachtschweiß 

- Gewichtsverlust > 10% des Ausgangsgewichtes innerhalb von 6 Monaten 

Hämatopoetische Insuffizienz: 

Periphere Zytopenie, nicht durch eine Splenomegalie bedingt 

(Granulozyten < 1.500 /µl, Hb < 10 g/dl, Thrombozyten < 100.000 /µl) 

Objektivierbare, rasche Tumorprogredienz: 

- Zunahme der Zahl oder Größe von Lymphommanifestationen um > 50% innerhalb eines halben Jahres 

Große Tumormasse („bulky disease“): 

Lymphome > 5 cm Durchmesser in 3 und mehr Regionen oder > 7,5 cm in einer Region 

Lymphombedingte Komplikationen, wie Einengung von Ureteren oder Gallengängen, rezidivierende 

Milzinfarkte, tumorbedingte Kompression eines lebenswichtigen Organs, lymphominduzierte Schmerzen, etc. 

Hyperviskositätssyndrom durch monoklonale Gammopathie 

Diagnostik vor Therapiebeginn 

Zur genauen Stadieneinteilung vor Therapiebeginn gehören folgende Untersuchungen: 

Anamnese und körperliche Untersuchung 

Palpation der peripheren Lymphknotenregionen 

Knochenmark-Zytologie (Aspiration) und -Histologie (Stanze) 

Lymphknotenexstirpation bei Befall von peripheren Lymphknoten 

Bei leukämischer Ausschwemmung (> 4.000 Lymphozyten /µl) immunologische Charakterisierung (CD3, CD4, 

CD5, CD8, CD10, CD19, CD20, CD23, FMC7, Doppelmarkierung CD5/CD19 oder CD5/CD20) 

CT-Thorax und röntgenologische Untersuchung der Thoraxorgane 

CT-Abdomen und Sonographie des Abdomens 

Laboruntersuchungen: 

Blutbild, Diff., Reti., CD4-/CD8-Lymphozyten, Coombs-Test, BSG, biochemisches Profil, Gerinnung, 

Immunglobuline, Immunelektrophorese, Beta-2-Mikroglobulin 

EKG und Echokardiographie 

Histologie: Eine aktuelle Histologie, die nicht älter als 6 Monate sein sollte, ist erforderlich. 

Diagnostik während der Therapie 

Vor jedem Therapiezyklus 

Blutbild und Diff., biochemisches Profil, FACS-Analyse CD4- /CD8-Lymphozyten 

Zwischen den Therapiezyklen 

1 x wöchentlich Bestimmung des Blutbildes und Differentialblutbildes. 

Während der Phthise können Blutbildkontrollen in kürzeren Abständen indiziert sein. 

* Studiengruppe indolente Lymphome 

Nach dem 3. Zyklus 

Eine Reevaluation der Tumorparameter erfolgt nach dem 3. Therapiezyklus mit Wieder-holung aller 

entsprechenden Untersuchungen. Die Knochenmarkbiopsie sollte jedoch erst nach Abschluß der Chemotherapie 

(spätestens nach dem 6. Therapiezyklus) durchgeführt werden, sofern die anderen Untersuchungen auf eine 

Remission des Lymphoms hinweisen. 

Diagnostik nach Abschluß der Therapie 

Nach dem letzten bzw. 6. Therapiezyklus erfolgt ein komplettes Restaging mit Wiederholung aller Eingangsuntersuchungen, 

inklusive Knochenmark-Zytologie (Aspiration) und -Histologie (Stanze). Dabei sollen 

apparative bzw. invasive diagnostische Maßnahmen nur bei positivem (pathologischen) Befund des letzten 

Stagings erfolgen. 

184





Behandlungsstrategie 

Die Monotherapie Bendamustin plus Rituximab (B-R) wird gegen die Polychemotherapie CHOP plus 

Rituximab (CHOP-R) prospektiv randomisiert bei Patienten mit follikulären, lymphoplasmozytischen 

(Immunozytomen), lymphozytischen, Marginalzonen-, nicht näher klassifizierbaren niedrigmalignen 

sowie Mantelzell-Lymphomen als Primärtherapie geprüft. 

Bendamustin plus Rituximab (B-R) 

R 

B B-R B-R B-R 

B-R 

B-R 

Tag 

0 1 29 57 85 113 141 

B = Bendamustin 90 mg/qm Tag 1+2 29+30 57+58 85+86 113+114 141+142 

R = Rituximab 375 mg/qm Tag 0 29 57 85 113 141 

Randomisation 

CHOP plus Rituximab (CHOP-R) 

R 

CHOP CHOP-R CHOP-R CHOP-R 

CHOP-R 

CHOP-R 

Tag 

0 1 22 43 64 85 106 

CHOP Tag 1 22 43 64 85 106 

Rituximab 375 mg/qm Tag 0 22 43 64 85 106 

Beim 1. Zyklus erfolgt die Gabe von Rituximab einen Tag vor Bendamustin. Bendamustin als 30-Minuten-Infusion. Rituximab stets vor 

Bendamustin geben. CHOP wird in der Standarddosierung gegeben. Siehe CHOP-Therapie. 

Beachte: R-CHOP wird im Abstand von 3 Wochen, , R-Bendamustin im Abstand von 4 Wochen wiederholt. 

Maximal 6 Zyklen. Bei früher eintretender CR oder bei Progression Reduktion der Zahl der Zyklen. Bei früher 

eintretender CR oder sehr guter PR können 2 weitere konsolidierende Zyklen verabreicht werden, jedoch 

insgesamt maximal nur 6 Zyklen. 

Nach dem 3. Zyklus erfolgt ein Zwischenstaging. Wenn ein Ansprechen auf die Therapie zu beobachten ist, 

Therapiefortführung bis zum max. Ansprechen, jedoch maximal 6 Zyklen. 

Zellzahlen vor Fortsetzung der Therapie 

Vor Beginn eines neuen Chemotherapiezyklus sollen Werte für Leukozyten > 2.000 /µl und Thrombozyten > 

100.000 /µl vorliegen. Sind diese Grenzwerte 3 Wochen nach CHOP-R bzw. 4 Wochen nach B-R nicht erreicht, 

wird der nächste Zyklus um eine Woche verschoben. Bei persistierender Leukozytopenie oder 

Thrombozytopenie kann die Therapie mit einer reduzierten Dosis fortgeführt werden. 

Stammzellsammlung 

Für die möglichen Rezidive der Erkrankung bei Patienten, die bezüglich ihres Alters und ihrer Compliance für 

eine spätere Rezidiv-Hochdosischemotherapie mit Stammzellsupport in Frage kommen, können nach 

abgeschlossener Therapie CD34-positive Stammzellen gesammelt werden, um dann in einer späteren 

Rezidivsituation die Hochdosistherapie mit autologem Stammzellsupport als therapeutische Option nutzen zu 

können. Dazu wird ca. 8 Wochen nach Abschluß der Therapie ein „Endoxanstoß“ mit nachfolgend G-CSF 

appliziert, wenn auf die initiale Therapie zumindest eine „gute“ Remission (CR oder PR > 75%) erreicht wurde. 

In der Regenerationsphase nach Endoxan sollen Stammzellen gesammelt werden. 

185



Dosisreduktion, 

Dosisreduktion bei therapieinduzierter Myelosuppression 

Bei höhergradiger therapieinduzierter Myelosuppression mit einem der folgenden Parameter wird in den 

nachfolgenden Zyklen die Dosis wie folgt reduziert unter Beibehaltung der vollenRituximabdosis: 

Leukozyten < 1.000 /µl gemessen an 2 Tagen 

Thrombozyten < 75.000 /µl (außer wenn lymphombedingt) gemessen an 2 Tagen 

1. Reduktionsstufe CHOP-R: Doxorubicin 40 mg/m 2 i.v. Tag 1 


1. Reduktionsstufe B-R: Bendamustin 70 mg/m 2 i.v. Tag 1+2 

Tritt unter reduzierter Dosis gemäß 1. Reduktionsstufe eine erneute Myelosuppression mit Unterschreiten der 

oben genannten Leukozyten- oder Thrombozytenwerten auf, erfolgt eine weitere Dosisreduktion auf die 2. und 

ggf. auf die 3. Reduktionsstufe: 







Unerwünschte Wirkungen 

Bendamustin (Ribomustin® ) 

Die hauptsächliche Toxizität von Bendamustin ist die Myelotoxizität, wobei die Leukozytopenie meist stärker 

ausgeprägt ist als die Thrombozytopenie und die Anämie. Abhängig von Dosierung, Vorbehandlungen und 

Krankheitsentität wird eine Myelotoxizität WHO Grad 3 und 4 in 0-50% der Patienten angegeben, wobei Grad 4 

selten beschrieben wird. 

Seltenere Nebenwirkungen sind Venenreizungen (Thrombophlebitiden) an der Applikationsstelle, 

Abgeschlagenheit, Mundtrockenheit, Geschmacksveränderungen, Haut- und Schleimhautreizungen und 

Haarausfall, wobei letzterer kaum eine Rolle spielt. 

Dosierung, Verabreichung 

Bendamustin soll als Kurzinfusion verabreicht werden, um Venenreizungen zu vermeiden. 

Die Dosis beträgt 90 mg/qm an zwei aufeinanderfolgenden Tagen. Ein solcher Zyklus wird maximal 6 x alle 28 

Tage verabreicht. 

Rituximab 

Rituximab kann ambulant verabreicht werden, es wird jedoch empfohlen, die erste Gabe unter zumindest 

teilstationären Bedingungen zu infundieren, Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit nach Schema. 

Bei Rituximab tritt ein infusionsbedingter Symptomkomplex, der hauptsächlich aus Fieber und 

Schüttelfrost/Zittern besteht, zumeist während der ersten Infusion auf, in der Regel innerhalb der ersten zwei 

Stunden. Andere häufige, infusionsbedingte Symptome sind Übelkeit, Urtikaria/Exanthem, Müdigkeit, 

Kopfschmerz, Juckreiz, Bronchospasmus/Dyspnoe, Zungenbrennen oder Rachenschwellung (Angioödem), 

Rhinitis, Erbrechen, vorübergehende Hypotension, Gesichtsrötung und Schmerz an den Erkrankungsorten. Die 

Häufigkeit der infusionsbedingten Ereignisse nimmt mit zunehmender Anzahl an Infusionen drastisch ab. Die 

Mehrheit der Nebenwirkungen ist in der Regel leicht und begrenzt und verhindert im Allgemeinen nicht die 

Fortführung der Behandlung. Hämatologische Nebenwirkungen der Schweregrade 3 und 4 treten bei weniger als 

3% der Patienten auf. 

Vor Beginn der Infusion, insbesondere vor der ersten Gabe, sollten für den Fall eines anaphylaktischen Schocks 

Notfallmed. und ein Notfallset zur Akutintervention bereitstehen. 

Bei akuten Nebenwirkungen (WHO-Grad II/III) wird die Rituximab-Applikation unterbrochen. Es erfolgt in 

diesem Falle eine symptomorientierte Therapie sowie die Verabreichung von 100 mg Solu-Decortin plus 

Antihistaminikum. Nach Verschwinden der Nebenwirkungen kann die Weitergabe der Medikation erfolgen. 

Eine Reduktion der Dosis von Rituximab erfolgt nicht. 

Beim ersten Zyklus soll Rituximab einen Tag vor der Chemotherapie verabreicht werden. 

Ab dem zweiten Therapiezyklus wird Rituximab zusammen mit der Chemotherapie am gleichen Tag, und zwar 

vor der Chemotherapie, verabreicht. 

186 

* Studiengruppe indolente Lymphome


MCP vs MCP + Rituximab 

Erfurter Studie 

Studientitel 

Multizentrische, randomisierte Phase III-Studie zur Primärtherapie von Patienten mit niedrigmalignen Non- 

Hodgkin-Lymphomen in fortgeschrittenen Stadien. Chemotherapie vs. Chemotherapie plus Rituximab. Da 

Mitoxantron deutlich geringer kardiotoxisch als Doxorubicin wirkt, kann eine Optimierung des MCP-Schemas 

vor allem für ältere und kardial vorbelastete Patienten ohne Therapieoptionen eine Möglichkeit eröffnen. 


Therapiebedürftige Patienten mit CD20-positivem follikulären Non-Hodgkin-Lymphom 

(Kiel-Klassifikation: CB-CC-Lymphom), Immunozytom sowie CD20-positivem 

Mantelzell-Lymphom (Zentrozytom), jeweils im Stadium III oder IV 

Alter 18 – 75 Jahre 

Keine zytostatische oder radiologische Vorbehandlung 

WHO-Zustand < 2 

Schriftliche Einwilligung des Patienten 


Möglichkeiten einer kurativen Strahlentherapie 

Teilnahme an einer anderen klinischen Prüfung, z.B. mit zytostatischer Chemotherapie oder Zytokinen 

Vorbehandlung mit murinen Antikörpern oder Hypersensitivität gegenüber murinem Eiweiß 

Schwere Begleiterkrankungen (Herz, Lunge, Niere, Hirn), nicht einstellbarer Hypertonus, nicht einstellbarer 

Diabetes mellitus 

Schwangerschaft und Stillzeit 

HIV-Positivität 


PD Dr.med.M.Herold 

Klinikum Erfurt GmbH, 2. Medizinische Klinik 

Nordhäuser Str. 74, 99089 Erfurt 

Tel.: 0361 / 781-3502 oder 781-2566, Fax: 0361 / 781-4803 

Studienablauf 

Nach Prüfung von Ein- und Ausschlusskriterien erfolgt die telefonische Randomisation in Erfurt. Die Patienten 

werden randomisiert auf den Arm: 

Dosierungen 

Rituximab 375 mg/m 2 /d i.v. Tag 1 

Mitoxantron 8 mg/m 2 /d i.v. Tag 1, 2 

Chlorambucil 3 x 3 mg/m 2 /d per os Tag 1 – 5 

Prednison 25 mg/m 2 /d per os Tag 1 – 5 

Wiederholung Tag 29, maximal 8 Zyklen 

MCP-Protokoll 

oder 

Rituximab + MCP 

Die Rekrutierung der 

Studie ist inzwischen 

beendet. Eine erste 

Auswertung ist für das 

ASH-Meeting 2004 geplant. 

Der Antikörper Rituximab wird für diese Studie zur Verfügung gestellt. Bei CR oder PR nach maximal 8 

Kursen wird eine Erhaltungstherapie mit Interferon 4,5 Mio. i.E. s.c. 3x pro Woche bis zum Rezidiv verabreicht. 

Im Falle eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses (SUE; z.B. Tod des Patienten, lebensbedrohliche 

Ereignisse, unvorhergesehene Hospitalisation, Ereignisse mit nachfolgender dauerhafter und signifikanter 

körperlicher Schädigung) muß innerhalb eines Arbeitstages telefonisch oder per Fax eine Meldung an den 

Monitor Verum staticon erfolgen. Verum staticon (clinical research organization), Behringerstr. 12, 

82152 Planegg, Tel.: 089 / 895780, Fax: 089 / 8957811. 

187

Indolente L, Mantelzell-L, Rezidiv/refraktär 


Morphologie 

Wenn klinisch vertretbar, soll ein Rezidiv morphologisch gesichert werden. Gewünscht ist eine histologische 

Bestätigung, ist diese unter zumutbaren Bedingungen nicht erreichbar, kann eine eine Feinnadelaspirations- 

Zytologie eine sinnvolle und in vielen Fällen eine ausreichende Alternative sein. 

Stagingdiagnostik 

Der Umfang hängt ab von der beabsichtigten Behandlungsstrategie. Erscheint eine Kuration möglich, ist ein 

vollständiges Diagnostikprogramm wie bei der Ersterkrankung erforderlich, einschließlich der 

Knochenmarkbiopsie. Siehe Blatt: NHL, Diagnostik. 

Therapieindikation 

Die Entscheidung für eine lymphomspezifische Behandlung wird von mehreren Faktoren bestimmt. 

Grundsätzlich gelten die gleichen Regeln wie für die Primärtherapie. Folgende Fragen müssen vorab 

beantwortet werden: 

Wie vieltes Rezidiv 

Besteht die Möglichkeit einer Kuration 

Histologischer Typ, CD20-Expression 

Liegt eine Therapiebedürftigkeit vor 

Lebensalter 

Allgemeinzustand 

Leidensdruck durch das Lymphom 

Therapieverlangen durch den Patienten 

Art der Vorbehandlung 

Besteht die Notwendigkeit 

charakterisiert werden: 

Art des Rezidivs 

einer Behandlung, muss das Rezidiv nach klinischen Gesichtspunkten 

Rein nodales Rezidiv in nicht oder nicht ausreichend bestrahlter Region (selten) 

Therapie: Bestrahlung in kurativer Intention nach dem Essener Protokoll 

Rezidiv nach vorangegangener Chemotherapie 

Therapiebedürftigkeit prüfen. Notwendigkeit einer lymphomspezifischen Behandlung besteht: 

Bei gutem AZ, keine relevante Komorbidität und Alter ≤ 65 Jahre: 

Intensive Chemotherapie in Abhängigkeit von der Vortherapie und dem gewünschten Behandlungsergebnis, 

bei CD20-positiven B-Zell-Lymphom Rituximab + Chemotherapie, siehe Kasten unten 

Bei schlechtem AZ, relevanter Komorbidität oder Alter > 75 Jahre: 

Milde, symptomorientierte, zytoreduktive Therapie, bei einem CD20-positivem Lymphom mit Rituximab, 

entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Zytostatika in Abhängigkeit von der Primärbehandlung. 


1. Rezidiv 

GLSG-Studie: FCM + Rituximab ± Rituximab-Erhaltung 

R2D - Allogene PBSCT mit dosisreduzierter Konditionierung 

StiL-Studie: R+Bendamustin vs R+Fludarabin 

≥2. Rezidiv 

GLSG-Studie: R2A – Bendamustin + Mitoxantron + Rituximab x 4 

R2B – Gemcitabin + Oxaliplatin 

R2C – Zevalin beim Mantelzell-Lymphom 

R2D – Allogene PBSCT mit dosisreduzierter Konditionierung 

Individuelle, milde palliative Therapie ausserhalb einer Studie 

188

Rezidive: Indolente L, Mantelzell-Lymphome 

GLSG-Studien 

Therapieindikation, Diagnostik 

Voraussetzung 

Histologie: Keimzentrums-Lymphom (CB/CC), Mantelzell-Lymphom (CC), Immunozytom (IC). 

Spätrezidiv (> 6 Monate) nach first-line-Therapie mit Prednimustin + Mitoxantron beziehungsweise 

MCP oder COP. Zweites oder nachfolgendes Rezidiv nach Radiotherapie oder Knospe-Behandlung 

nach einer Remission ≥ 6 Monate. 

Die Diagnose eines niedrigmalignen Lymphoms im fortgeschrittenen Stadium ergibt nicht automatisch 

die Notwendigkeit zu einer Behandlung. Eine Therapiebedürftigkeit besteht bei folgenden Situationen: 

Therapieindikation 

Die Feststellung eines Rezidivs bedingt nicht zwangsläufig die Notwendigkeit einer Therapie. Die 

Entscheidung ist individuell zu treffen. Allgemein anerkannte Kriterien zur Einleitung einer 

Behandlung sind: 

- B-Symptome 

- Granulozyten < 1.500/µl, Hb < 10 g/dl, Thrombo < 100.000/µl. 

- Bei Immunozytom Gesamteiweiß > 9,5 g/dl 

- Bulky disease mediastinal > 7,5 cm, Lnn > 5 cm. 

- Vermehrung der Lymphomzellmasse > 50% innerhalb von 6 Monaten. 

- Kompression oder drohende Kompression eines lebenswichtigen Organs 

Diagnostik 

Grundsätzlich wie bei einer Erstmanifestation. Wenn klinisch vertretbar, möglichst eine histologische 

(zytologische) Sicherung der Rezidivdiagnose erreichen. 

Anamnese, körperliche Untersuchung inclusive Lnn-Dokumentation. 

Rö-Thorax 

CT-Thorax, CT-Abdomen 

Abdominelle Sonographie 

Knochenszintigraphie 

KM-Zytologie und -Histologie. 

Optional weitere symptomorientierte Diagnostik gegebenenfalls mit Einbeziehung endoskopischer 

Untersuchungen. Laborroutine einschließlich Immunglobuline quantitativ, optional Immunfixation. 


Allgemeinzustand: WHO-Grad > 3. Schwerwiegende Begleiterkrankungen: Herzinsuffizienz, 

Kardiomyopathie, Herzinfarkt in den letzten 6 Monaten, chronische Lungenerkrankung mit 

Hypoxämie, schwere, nicht kontrollierte Hypertension. Schwerer, nicht kontrollierbarer Diabetes 

mellitus. Niereninsuffizienz, nicht durch das Lymphom bedingt, Kreatinin > 2 mg/dl. Schwere 

Leberfunktionsstörung, nicht durch das Lymphom verursacht. Transaminasenerhöhung > 3fach der 

Norm, oder Bilirubin > 2,0 mg/dl. Klinische Zeichen einer ausgeprägten vaskulären zerebralen 

Erkrankung, psychiatrische Veränderungen. 

Schwangerschaft. 

189


GLSG-Studie, FCM vs FCM + Rituximab 


Dieses Protokoll ist vorgesehen für Patienten mit zentroblastisch/zentrozytischem oder immunozytischem 

Lymphom mit histologisch nachgewiesenem Stadium III oder IV im ersten Rezidiv nach Chemotherapie oder 

Stammzelltransplantation. 


Deutsche Studiengruppe für niedrigmaligne Non-Hodgkin-Lymphome 

Prof.Dr.med.W.Hiddemann / Dr.med. M. Unterhalt, 

Universitätsklinikum Großhadern, Abteilung Innere Medizin III, 

Marchioninistraße 15, 81377 München, 

Tel.: 089 / 699 583 10, 699 583 11, 699 5830, Fax: 089 / 699 583 12 


Pat. > 18 Jahre 

Gesichertes Rezidiv nach o.g. Kriterien 

Zweidimensional meßbare Läsion außerhalb einer vorbestrahlten Region (osteoblastische Knochenläsionen, 

Ascites und Pleuraergüsse gelten als nicht messbar). 

Karnofsky-Index > 60 

Lebenserwartung mindestens 3 Monate 

Effektive Kontrazeption bei Frauen im gebärfähigen Alter 

Schriftliche Einverständniserklärung 


Patienten jünger als 18 Jahre 

Karnofsky-Index < 60 

Primär refraktäre Erkrankung 

Behandlung mit Fludarabin oder Mitoxantron innerhalb von drei Monaten vor Therapie 

Aktive autoimmunhämolytische Anämie bei geplantem Therapiebeginn 

Vorherige Therapie mit murinen Antikörpern 

Begleiterkrankung: Herzinsuffizienz NYHA Grad III – IV, dilatative Kardiomyopathie. KHK mit ST- 

Senkungen, Myokardinfarkt während der letzten 6 Monate; chronische Lungenerkrankung mit Hypoxie, 

schwerer, nicht einstellbarer Hypertonus, schwerer, nicht einstellbarer Diabetes; Niereninsuffizienz mit 

Kreatinin > 2 mg/dl, nicht ausgelöst durch das Lymphom; Leberinsuffizienz mit mehr als dreifacher 

Transaminasenerhöhung oder Bilirubin > 2 mg/dl; zerebrovaskuläre Insuffizienz. 

Schwangerschaft, Stillzeit- oder unzureichende Kontrazeption 


Seropositivität für HBV, HCV, HIV 

Frühere Organtransplantationen mit Ausnahme von autologer Stammzelltransplantation 

Fehlende schriftliche Einverständniserklärung 

Die histologische Untersuchung des repräsentativen Materials (Lymphknoten, Knochenmark) sollte bei 

geplantem Studienbeginn nicht älter als 8 Wochen sein. Der Nachweis CD20-positiver Zellen muss geführt 

werden. Innerhalb von 4 Wochen nach Diagnose des Rezidivs muss das Material einem Referenzpathologen 

zugeschickt werden 

. 

Referenzpathologen sind: 

Prof.Dr.R.Parwaresch / Dr.M.Tiemann, Lymphknotenregister, Niemannsweg 11, 24105 Kiel 

Prof.Dr.Stein, Uniklinik Benjamin Franklin, Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin 

Prof.Dr.K.Müller-Hermelink, Universität Würzburg, Josef-Schneider-Straße 2, 97080 Würzburg 

Prof.Dr.M.Hansmann, Universität Frankfurt, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt 

Prof.Dr.A.C.Feller, Universitätsklinikum, Ratzeburger Allee 160, 23538 Lübeck 

Prof.Dr.P.Möller, Universität Ulm, Albert-Einstein-Allee 11, 89091 Ulm 

190



Ergebnisse 

Das Therapiekonzept der Rezidivbehandlung indolenter Lymphome bestand in einer zweifachen Randomisation. Im ersten 

Teil sollte geprüft werden, welchen Einfluss Rituximab auf die Remissionsrate der in der Studie eingeschlossenen 

niedrigmalignen Lymphome hat. Zweitens sollte eine Antwort gegeben werden, ob eine Erhaltungstherapie mit dem CD20- 

Antikörper das progressionsfreie und das Gesamtüberleben verlängern kann. 

Studiendesign 

Ergebnisse einer Interimsanalyse 

Die Rezidivstudie der GLSG verglich als 

zytoreduktive Initialtherapie die Kombination 

Fludarabin / Cyclophosphamid / Mitoxantron (FCM) 

mit der gleichen Chemotherapie, die zusätzlich 

Rituximab (FCMR) enthielt. 

Für die follikulären Lymphome ergaben sich 

signifikant höhere Ansprechraten mit 92% vs 75% 

und eine höhere Rate an kompletten Remissionen von 

40 vs 21% gegenüber der nur mit FCM behandelten 

Gruppe. Besonders ausgeprägt war der Unterschied 

bei den Mantelzell-Lymphomen. Die Remissionsrate 

konnte hier durch die Hinzunahme von Rituximab 

zum FCM-Schema von 33 auf 64% gesteigert 

werden. Hinsichtlich der Nebenwirkungen war kein 

wesentlicher Unterschied festzustellen. Allerdings 

fanden sich im FCMR-Arm häufiger Lymphopenien, 

die aber nicht mit einer erhöhten Rate an Infektionen 

einhergingen. 

Die Überlegenheit des FCMR-Armes gegenüber der 

FCM-Therapie war so überzeugend, dass die 

Studienleitung beschloss, die primäre Randomisation 

zu beenden und initial allen Pat. die Kombination 

FCMR zu geben. Nach der Interimsanalyse erfolgt 

eine Randomisation nur für die Erhaltungstherapie mit 

oder ohne den CD20-Antikörper. Details siehe das 

Flussdiagramm auf der folgenden Seite. 

Ansprechrate Ansprechrate 

Follikuläres Lymphom 

Mantelzell-Lymphom 

Vergleich der Ansprechraten FCM vs R-FCM beim 

follikulären und beim Mantelzell-Lymphom. Interim- 

Analyse, Studie der GLSG 

191



Flussdiagramm 

Das ursprüngliche Studiendesign sah zwei Randomisationen vor. Die initiale Chemotherapie bestand aus zwei 

Armen: FCM vs FCM+Rituximab. Eine Interimsanalyse ergab für die Ansprechraten einen signifikanten Vorteil 

der Kombination FCM+R gegenüber der alleinigen Chemotherapie. Darauf hin wurde der Arm A geschlossen 

und die primäre Randomisation weg gelassen. Daraus ergibt sich der nun veränderte Studienablauf. 

. 

Beachte: Schwerwiegende Zwischenfälle (Severe adverse events, SAE), d.h. Medikamentenunverträglichkeit, Toxizität 

mit Komplikationen, auch krankheits- und therapieunabhängige schwerwiegende Erkrankungen müssen der 

Studienzentrale innerhalb eines Arbeitstages umgehend mitgeteilt werden. 

192



Staging, Therapieschemata 

Staging vor Studienbeginn 

Anamnese und sorgfältige klinische Untersuchung zur Dokumentation der Lymphomlokalisation 

Röntgen Thorax in 2 Ebenen, CT Thorax 

Abdomensonogramm, CT Abdomen 

Optional Knochenszintigramm, Röntgenuntersuchung klinisch suspekter Knochenareale 

Knochenmarkzytologie und -histologie 

HNO-Konsil 

Bei klinisch suspekten extranodalen Manifestationen: gezielte bildgebende Diagnostik, Endoskopie 

EKG, UKG 

Routinelabor einschl. Beta2-Mikroglobulin, Immunglobuline 

Blut und KM auf chromosomale Aberrationen t (14;18), t (11;14), bcl 2, bcl 1 

Vor jedem Chemotherapiezyklus 

Anamnese und klinische Untersuchung 

Labor mit BB, Diff. BB, LDH, Kreatinin, Harnsäure, Transaminasen, Bilirubin, Gamma GT, 

alk. Phosphatase, Elektrolyte, Urinstatus. 

Restaging nach initialer Chemotherapie 

Anamnese und klinische Untersuchung mit Lymphomdokumentation 

Knochenmarkzytologie und –histologie, wenn primär ein Befall vorlag. 

PCR von Blut und Knochenmark auf t (14;18), t (11;14), bcl 2, bcl 1 

Komplettes Labor 

Bildgebende Diagnostik nur von Orten der initialen Manifestation 

Diagnostik in Remission 

Alle 3 Monate, Umfang wie beim Restaging nach initialer Chemotherapie 

Therapieschema FCM + R 

Rituximab 375 mg/m 2 d 0, 7, 14, 21 

Fludarabin 25 mg/m 2 /d als 30 min.-Inf. d 1-3 

Cyclophosphamid 200 mg/m 2 /d als 30 min-Inf. d 1-3 

Mitoxantron 8 mg/m 2 /d als 30 min.-Inf. d 1 

Wiederholung d 29 

Voraussetzung: Granulozyten > 2000/μl, Thrombozyten > 75.000/μl, wenn diese Werte nicht erreicht werden 

⇒ Therapieverzögerung um eine Woche. 

Bei weiterhin zu geringen Werten: Dosisreduktion wie folgt: 

Fludarabin 15 mg/m 2 /d über 30 min. d 1 – 3 

Cyclophosphamid 200 mg/m 2 /d über 60 min. d 1 – 3 

Mitoxantron 5 mg/m 2 über 30 min. d 1 

Rituximab 375 mg/m 2 d 0, 7, 14, 21 

Rituximabgabe: soll am Tag vor FCM erfolgen. Prämedikation, Modus der Verabreichung, Verhalten bei 

Infusionszwischenfällen siehe Manualblatt : Mabthera. 

Vorphasetherapie: bei Patienten mit peripheren Lymphozytenwerten > 20.000/μl und großer Tumormasse, 

z.B. bulky disease > 10 cm, soll eine Vorphasetherapie durchgeführt werden mit 

Cyclophosphamid 200 mg/m 2 /d über 60 min. d 1 – 3 

max. d 1 – 5 

Danach erfolgt die FCM bzw. FCM + Rituximab-Gabe in voller Dosierung. 

193


GLSG, R2A-Studie, BMR 

Einschluss-, Ausschlusskriterien 

Prospektive, nicht-randomisierte, multizentrische Phase II-Studie. Therapie des 

rezidivierten/refraktären, indolenten B-Zell-Lymphoms mit Bendamustin/Mitoxantron/Rituximab 


Patienten > 18 Jahre 

Histologisch gesicherte Diagnose eines indolenten B-Zell-Lymphoms nach WHO-Klassifikation der 

folgenden Typen: 

Follikuläres Lymphom Grad I oder II 

Mantelzell-Lymphom 

Lymphoplasmozytisches Lymphom (Immunozytom) 

Nodales, extranodales oder splenisches Marginalzonenlymphom 

Lymphozytisches Lymphom mit plasmozytischer Differenzierung 

Sekundär hochmalignes Lymphom der o.g. Lymphome 

Vorliegen einer Therapiebedürftigkeit 

Positiver CD20-Nachweis im Lymphomgewebe 

Die Lymphomerkrankung muss rezidiviert oder refraktär sein 

Es muss eine Lymphomerkrankung im Stadium III oder IV nach Ann Arbor-Kriterien vorliegen 

Sonographisch und/oder radiologisch messbare Läsion 

Bei Frauen im gebärfähigen Alter: Vorliegen eines negativen Schwangerschaftstests binnen 72 

Stunden vor Beginn der Studienmedikation 

WHO-Performace Score < 3 

Ausreichende hämatologische Funktionen: 

Absolute Neutrophilenzahl > 1,5 G/l x 10 9 / l 

Thrombozyten 

> 100 G/l x 10 9 / l 

Ausnahmen: - Immunthrombozytopenie, Thrombozytopenie und Granulozytopenie bei 

ausgedehnter Knochenmarkinfiltration durch das maligne Lymphom 

Vorliegen einer schriftlichen Einverständniserklärung. 


Patienten mit einer nicht-kontrollierten Infektion oder einer nicht-kontrollierten Hyperkalzämie 

Patienten mit einer bekannten Unverträglichkeit gegenüber Bendamustin, Mitoxantron oder 

Rituximab. 

Patienten, die über keine ausreichende hepatische oder renale Funktion verfügen, sofern kein 

Zusammenhang zum malignen Lymphom besteht: 

- Gesamtbilirubin > 2,0 mg/dl 

- Transaminasen > 3 x obere Normwertgrenze 

- Serumkreatinin > 2,0 mg/dl 

Patienten, die gesundheitlich instabil sind (z.B. nicht eingestellter Diabetes mellitus, unkontrollierte 

arterielle Hypertonie oder akute respiratorische Erkrankung, akute Lebererkrankung, akute 

Nierenerkrankung). 

Schwangere oder stillende Frauen sowie gebärfähige Frauen, die keine angemessenen Kontrazeptiva 

benutzen. 

Psychische Erkrankungen, Suchtformen oder sonstige Erkrankungen, welche die Fähigkeit des 

Patienten zur Einverständniserklärung oder zur Teilnahme an der Studie einschränken. 

Gleichzeitige oder nicht weniger als 28 Tage zurückliegende Teilnahme an einer anderen klinischen 

Studie. 

Patienten, bei denen eine HIV-Infektion diagnostiziert wurde. 

194



Staging 

Primäres Ziel der Studie 

Abschätzung des Therapieerfolges, d.h. der Gesamtremissionsrate (CR+PR) bei Patienten mit 

rezidivierten oder therapierefraktären niedrigmalignen Lymphomen 

Sekundäre Ziele der Studie: Verträglichkeit und Sicherheit, Gesamtüberleben, Time to progression, 

Lebensqualität 



PD Dr. R. Weide , PD Dr. H. Köppler 

Med. Klinik III, Klinikum Großhadern 

Praxisklinik für Hämatologie und Onkologie Tegernseer Landstrasse 243 

Neversstr. 5 


56068 Koblenz Tel.: 089-6995830, Fax: 089-69958312 

Tel. 0261-304930, Fax: 0261-3049333 

Zeitplan 

Der Start der Studie erfolgte 2003, mit einer anschließenden zweijährigen Rekrutierungsphase. 

Ethikvotum 

Liegt von zahlreichen Ärztekammern vor. 

Staging 

Standarddiagnostik wie in anderen GSLG-Studien. Dazu gehören initial: 

Laborroutine 

EKG, UKG 

CT-Hals, -Thorax, -Abdomen und –Becken 

Zweidimensionale Vermessung der Referenzläsion 

KM-Histologie/-Zytologie 

Untersuchung/ 

Maßnahme 

Patienteneinverständnis 

Schwangerschaftstest 

(wenn nötig) 

Anamnese 

Körperliche 

Untersuchung 

Körpergewicht 

Performance Status 

Differentialblutbild, 

Thrombozyten, Hb 

Serumchemie 

Vor 

Studienbeginn 

a) nur beim initialen Staging erhoben 

b) Laboruntersuchungen nur am Tag 1+8, nicht am Tag 2 

X 

X 

X 

In der Behandlungsphase 

vor jeder vor jedem nach 2 

Applikation Zyklus Zyklen 

Abschlussuntersuchung 

In der 

Nachsorge 

X X X X 

X X a X a 

X X X X 

X X b X X 

X X b X X 

Nach dem zweiten Zyklus findet ein Zwischenstaging statt, hierbei wird neben der körperlichen Untersuchung 

eine Sonographie oder Computertomographie der befallenen Region(en) durchgeführt. Die im Rahmen des 

Abschlussstagings vorzunehmenden Untersuchungen entsprechen denen des initialen Stagings. 

195



Therapie 

Prämedikation 

Vor Bendamustin: (z.B.) 3 mg Granisetron i.v. Kurzinfusion, 8 mg Dexamethason i.v. Kurzinfusion 

Ondansetron 8 mg p.o. Stunde 8 nach Beginn Chemotherapie sowie am Chemotherapie-Folgetag morgens, mittags und 

abends 30 Minuten. 

Vor Rituximab: 50 mg Ranitidin (Kurzinfusion), 4 mg Dimentiden (Kurzinfusion), 8 mg Dexamethason (Kurzinfusion) 

BMR-Therapie 

Bendamustin (B) 90 mg/m²/d 60min.-Inf. Tag 1, 2 

Mitoxantron (M) 10 mg/m² 30 min.-Inf. Tag 1 

Rituximab (R) 375 mg/m² 6h-Inf Tag 8 

ab Zyklus 2: 

4h-Inf. 

Die Zyklen 2-4 erfolgen im vierwöchigen Abstand. Dies entspricht Behandlungen an den folgenden Tagen: 

Bendamustin (B): Tag 29, 30, 57, 58, 85 und 86 

Mitoxantron (M): Tag 29, 57, 85 

Rituximab (R): Tag 36, 64 und 92 

Schematischer Ablauf der Studie 

Medikament B B B B B B B B 

Medikament M M M M 

Medikament R R R R 

Staging 

Tag 1 2 8 29 30 36 57 58 64 85 86 92 

Abschlussstaging 

Nach dem zweiten Zyklus findet ein Zwischenstaging statt, hierbei wird neben der körperlichen Untersuchung eine 

Sonographie oder Computertomographie der befallenen Region(en) durchgeführt. Die im Rahmen des Abschlussstagings 

vorzunehmenden Untersuchungen entsprechen denen des initialen Stagings. 

Kontrolluntersuchungen 

Untersuchung/ Vor 

Maßnahme Studienbeginn 

In der Behandlungsphase 

vor jeder vor jedem nach 2 

Applikation Zyklus Zyklen 

Abschlussuntersuchung 

In der 

Nachsorge 

CT-Hals, -Thorax, CT- 

Abdomen, CT-Becken 

X X X 

Skelettszintigraphie 

(fakultativ) 

X 

X 

Abdomensonographie X X X 

2 D Vermessung der 

Referenzläsion 

X e X e X e X e 

KM-Histologie/- 

Zytologie 

X 

X 

EKG, Echokardiographie 

X 

X 

Beschwerden und 

Symptome 

X X X 

Nebenwirkungen und 

Toxizitäten 

X 

X c 

Beurteilung d. Lebensqualität 

(mittels Frage- 

X X X X f 

bogen LQ-30) 

c Nebenwirkungen und Toxizitäten müssen zusätzlich im Falle ausserplanmäßiger Kontrollen erhoben und dokumentiert werden. 

d 

e 

f 

Obligat nur bei initialem Knochenmarksbefall. 

Sonographie oder Computertomographie 

2 x jährlich 

196


GSLG, Gemzar/Oxaliplatin, R2B-Studie 


Multizentrische Phase I/II-Studie zur Wirksamkeit einer kombinierten Gemcitabin/Oxaliplatin- 

Therapie bei rezidivierten indolenten Lymphomen. 

Zielstellung 

Das Ziel der Studie ist die Etablierung eines nicht kreuzresistenten Therapieregimes beim rezidivierten 

indolenten Lymphom 



Dr.M. Hoffmann 

Dr. M.Unterhalt 

Medizinische Klinik A 

Klinikum Großhadern, München 

Klinikum der Stadt Ludwigshaften 

Medizinische Klinik III 

Bremserstr. 79 Tegernseer Landstr. 243 

67063 Ludwigshafen 81549 München 

Tel.: 0621/503-0 Tel.: 089 / 6995-830 

Fax. 0621/503-3918 Fax: 089 / 6995-8312 

Emal: HoffmannM@KliLu.de 


Therapiebedürftige Patienten mit rezidiviertem oder therapierefraktärem indolentem NHL, 

histologisch gesicherte Erkrankung 

(WHO-Klassifikation: Follikuläres Lymphom Grad I oder II, Mantelzell-Lymphom, Lymphoplasmozytisches 

Lymphom (Immunozytom), nodales oder splenisches Marginalzonenlymphom, lymphozytisches 

Lymphom mit plasmozytischer Differenzierung) 

messbare Tumormanifestation 

keine zytotoxische Therapie in den letzten vier Wochen vor Studienbeginn 

ECOG-Status 0-2 

geschätzte Lebenserwartung mindestens 12 Wochen 

Alter > 18 Jahre 

schriftliche Patienteneinwilligung 

Vorliegen des Ethikvotums der Landes-Ärztekammer 


Patienten, die für eine Hochdosistherapie in Betracht kommen 

sekundär hochmalignes Lymphom 

andere maligne Vorerkrankung in der Anamnese, soweit nicht nach allgemeiner Kenntnis von einer 

sicheren Heilung ausgegangen werden kann 

schwere Allgemeinerkrankungen (nach Einschätzung der Prüfarztes) 

nicht Lymphom-bedingte Leberschädigung mit Transaminasen-Werten über dem Dreifachen der Norm 

und/oder Bilirubinwerten > 2,0 mg/dl 

nicht Lymphom-bedingte Niereninsuffizienz (Serumkreatinin > 2,0 mg/dl) 

Schwangerschaft und Stillzeit 

Neutrophile < 1,5/nl oder Thrombozyten < 100/nl, wenn nicht als Folge des Lymphoms 

ZNS-Erkrankung (z.B. Metastasen, therapierefraktäres Krampfleiden) 

schwere psychiatrische Erkrankung 

HIV-Infektion 

akute nicht beherrschbare Infektionen 

197


GSLG, Gemzar/Oxaliplatin, R2B-Studie 

Diagnostik, Therapie 

Eingangsuntersuchungen 

körperliche Untersuchung, Karnofsky-Index, Körpergewicht, 

Großes Blutbild, Na, K, Ca, Kreatinin, Harnstoff, Harnsäure, LDH, GOT, GPT, 

γGT, AP, Bilirubin, Quick, PTT, BZ, Gesamt-Eiweiß, Serum-Elektrophorese, β2-Mikroglobulin, 

Urinstatus, Schwangerschaftstest 

HIV- und Hepatitis-Serologie (B+C) 

EKG, Herzecho, 

RöThorax, Abdomen-Sono, bildgebende Diagnostik der Lymphom-Manifestationen (bevorzugt CT) 

Knochenmarkzytologie und –histologie 

Therapie 

Gemcitabin 1.000 mg/m² 30 Min-Inf. Tag 1 und 15 

Oxaliplatin 70 mg/ m² 120 Min. Tag 1 und 15 

Wiederholung der Therapie am Tag 29, insgesamt 4 Zyklen 

Interindividuelle Dosissteigerung 

Oxaliplatin wird in Schritten von 10 mg/ m² nach folgendem Plan gesteigert: 

Dosisstufe 

Oxaliplatindosis 

1 70 mg/m² 

2 80 mg/m² 

3 90 mg/m² 

4 100 mg/m² 

Ablauf 

Gabe von 2 Zyklen, danach Restaging 

Fortsetzung der Therapie bei CR, PR oder SD 

Abbruch bei Progression oder Toxizität WHO-Grad IV 

Kontrolluntersuchungen während der Therapie wöchentlich 

wöchentlich Blutbild, Elektrolyte, Nieren- und Leberwerte 

Zwischenuntersuchung 

Erfolgt nach jeweils zwei Zyklen direkt vor dem Folgezyklus 

Labor wie Eingangsuntersuchung (kein Schwangerschaftstest) und sonstige vorher pathologisch 

veränderte Befunde, bildgebende Diagnostik der Lymphom-Manifestationen 

Knochenmarkzytologie und –histologie (nur bei vorherigem Befall) 

Abschlussuntersuchung (nach Therapieende unabhängig vom Grund) 

Parameter s. Eingangsuntersuchung 

Knochenmarkzytologie und –histologie (nur bei vorherigem Befall) 

Nachsorge 

Parameter s. Zwischenuntersuchung 

sonstige Untersuchungen 

Studiendauer 

die Behandlung erfolgt über maximal 4 Zyklen 

Abbruchkriterien für den einzelnen Patienten 

messbarer Progress (> 25% des Basiswertes) 

oder nicht-hämatologische Toxizitäten Grad IV der WHO-Klassifikation (mit Ausnahme von 

Erbrechen, Übelkeit oder Haarausfall) 

Therapienebenwirkungen müssen im Falle von SAE sofort gemeldet werden (Anhang L), bei 

einem therapiebedingtem Todesfall überprüft die Studienleitung das Protokoll, ob wegen des Todesfalls 

Protokolländerungen erfolgen müssen. 

198


STIL*, Rezidivtherapie, R-B vs R-F-Studie 



Phase III-Protokoll der Studiengruppe indolente Lymphome. 

Es soll primär die Frage beantwortet werden, ob in der Rezidivtherapie niedrigmaligner und Mantelzell- 

Lymphome die Chemo-/Immuntherapie mit Bendamustin und Rituximab der bereits erprobten Anwendung von 

Fludarabin plus Rituximab bezüglich der ereignisfreien Überlebenszeit (EFS) gleichwertig ist. 


Dr. M. Rummel, Dr. St. Krüger, B. Kosleck-Pikowski 

Medizinische Klinik III, Universitätsklinikum, Theodor-Stern-Kai 7 

60590 Frankfurt, Tel.: 069 / 6301 – 4039, Fax: 069 / 6301 - 5038 


Rezidiv der nachstehenden histologischen Entitäten 

a) Follikuläres Lymphom Grad 1 und 2 (cb-cc nach der Kiel-Klassifikation) 

b) Lymphoplasmozytisches Lymphom / Immunozytom (inkl. M. Waldenström) 

c) Lymphozytisches Lymphom (CLL ohne Leukämie) (lymphoplasmozytoid Kiel) 

d) Nodales und generalisiertes (nodal und extranodal) Marginalzonen Lymphom 

e) Mantelzell Lymphom (CC nach der Kiel-Klassifikation) 

f) nicht weiter oder näher klassifizierbare niedrigmaligne Lymphome 

(z.B., wenn nicht genügend Biopsiematerial gewonnen werden konnte, oder wenn kein 

Lymphknoten exstirpiert werden konnte und die Diagnose anhand einer Knochenmark- oder 

anderen Biopsie gestellt wurde, das Gewebe trotz vollständiger Untersuchung nicht in eine 

der histologischen Kategorien der WHO-Klassifikation zugeordnet werden konnte und es sich 

sicher um ein niedrigmalignes B-Zell Lymphom handelt. Bitte in diesem Fall Rücksprache mit 

der Studienzentrale) 

Histologie positiv für CD20 

Klinisch mindestens 3 Monate Remissionsdauer: 

- unabhängig von der Art und der Anzahl der Vortherapien, wenn bisher noch keine Therapie mit 

Rituximab erfolgt ist oder 

- nach vorheriger Rituximab-haltiger Therapie bei einer Remissionsdauer > 1 Jahr 

oder 

- therapierefraktär auf die Vortherapie (Progression unter der Therapie oder innerhalb 3 Monate nach 

Ende der vorherigen Therapie), außer Therapierefraktärität auf Purinanaloga oder Bendamustin 

Therapiebedürftigkeit (siehe unten), bei Mantelzell Lymphomen immer gegeben. 

Stadium II (bulky disease 7,5 cm), III oder IV 

Alter mindestens 18 Jahre 

Allgemeinzustand nach WHO 0-2 

Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten 

Eine aktuelle Histologie, die nicht älter als 6 Monate sein sollte, ist erforderlich. 


Möglichkeit einer potentiell kurativen Strahlentherapie 

Patienten, die therapierefraktär auf eine Rituximab-haltige Therapie sind 

Begleiterkrankungen, die eine studiengerechte Therapiedurchführung ausschließen: 

Herzinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, schwere medikamentös nicht einstellbare Hypertonie, schwere 

Funktionseinschränkungen des Herzens nach NYHA III oder IV, der Lunge WHO-Grad III oder IV, der Leber 

und der Niere (Kreatinin > 2 mg/dl, GOT und GPT oder Bilirubin über 3-faches der Norm), außer wenn 

lymphombedingt 

Aktive autoimmunhämolytische Anämie (AIHA) 

Patienten mit nachgewiesener HIV-Infektion 

Aktive Hepatitis-Infektion 


Fehlende oder nicht zu erwartende Compliance 

Schwangere oder stillende Frauen 

Patienten mit Zweitmalignom oder einer malignen Erkrankung in der Vorgeschichte, wenn nicht von einer 

sicheren chirurgischen Kuration ausgegangen werden kann 

199


STIL*, Rezidivtherapie, RB vs RF-Studie 


Indikation zur Therapie 

Bei den aggressiveren und prognostisch ungünstigen Mantelzell Lymphomen ist die Indikation zur Therapie 

stets gegeben. Bei den anderen niedrigmalignen Lymphomentitäten besteht eine Therapiebedürftigkeit, wenn 

eines der folgenden Kriterien erfüllt ist: 

B-Symptomatik: 

- Fieber unklarer Ätiologie > 38 °C 

- Nachtschweiß 

- Gewichtsverlust > 10% des Ausgangsgewichtes innerhalb von 6 Monaten 

Hämatopoetische Insuffizienz: 

Periphere Zytopenie, nicht durch eine Splenomegalie bedingt 

(Granulozyten < 1.500 /µl, Hb < 10 g/dl, Thrombozyten < 100.000 /µl) 

Objektivierbare, rasche Tumorprogredienz: 

Zunahme der Zahl oder Größe von Lymphommanifestationen um > 50% innerhalb eines halben Jahres 

Große Tumormasse („bulky disease“): 

Lymphome > 5 cm Durchmesser in 3 und mehr Regionen oder > 7,5 cm in einer Region 

Lymphombedingte Komplikationen, wie Einengung von Ureteren oder Gallengängen, rezidivierende 

Milzinfarkte, tumorbedingte Kompression eines lebenswichtigen Organs, lymphominduzierte Schmerzen, etc. 

Hyperviskositätssyndrom durch monoklonale Gammopathie 

Diagnostik vor Therapiebeginn 

Zur genauen Stadieneinteilung und Statuserhebung vor Therapiebeginn gehören folgende Untersuchungen: 

Anamnese und körperliche Untersuchung 

Palpation der peripheren Lymphknotenregionen 

Knochenmark-Zytologie (Aspiration) und -Histologie (Stanze) 

Lymphknotenexstirpation bei Befall von peripheren Lymphknoten 

Bei leukämischer Ausschwemmung (> 4.000 Lymphozyten/µl) immunologische Charakterisierung der 

Lymphomzellen (CD3, CD4, CD5, CD8, CD10, CD19, CD20, CD23, FMC7, Doppelmarkierung CD5/CD19 

oder CD5/CD20) 

CT-Thorax und röntgenologische Untersuchung der Thoraxorgane 

CT-Abdomen und Sonographie des Abdomens 

Laboruntersuchungen: 

Blutbild, Diff., Reti., CD4-/CD8-Lymphozyten, Coombs-Test, BSG, biochemisches Profil, Gerinnung, 

quantitativ Immunglobuline, Immunelektrophorese, Beta-2-Mikroglobulin 

EKG 

Diagnostik während der Therapie 

Vor jedem Therapiezyklus 

Blutbild und Differentialblutbild, biochemisches Profil, CD4-/CD8-Lymphozyten 

Zwischen den Therapiezyklen 

1 x wöchentlich Bestimmung des Blutbildes und Differentialblutbildes. 

Während der Phthise können Blutbildkontrollen in kürzeren Abständen indiziert sein. 


Nach dem 3. Zyklus 

Eine Reevaluation der Tumorparameter erfolgt nach dem 3. Therapiezyklus mit Wiederholung aller 

entsprechenden Untersuchungen. Die Knochenmarkbiopsie sollte jedoch erst nach Abschluß der Chemotherapie 

(spätestens nach dem 6. Therapiezyklus) durchgeführt werden, sofern die anderen Untersuchungen auf eine 

Remission des Lymphoms hinweisen. 

Diagnostik bei Abschluß der Therapie 

Nach dem letzten bzw. 6. Therapiezyklus erfolgt ein komplettes Restaging mit Wiederholung aller 

Eingangsuntersuchungen, inklusive Knochenmark-Zytologie (Aspiration) und -Histologie (Stanze). Dabei 

sollen apparative bzw. invasive diagnostische Maßnahmen nur bei positivem (pathologischen) Befund des 

letzten Stagings erfolgen. 

200


STIL*, Rezidivtherapie, R-B vs R-F-Studie 

Therapie 


Therapieplan 

Bendamustin plus Rituximab (B-R) 

R 

B B-R B-R B-R 

B-R 

B-R 

Tag 

0 1 29 57 85 113 141 

B = Bendamustin 90 mg/qm Tag 1+2 29+30 57+58 85+86 113+114 141+142 


Randomisation 

Fludarabin plus Rituximab (F-R) 

R 

F F-R F-R F-R 

F-R 

F-R 

Tag 

0 1 29 57 85 113 141 

F = Fludarabin 25 mg/qm Tag 1-3 29-31 57-59 85-87 113-115 141-143 


Therapiedauer 

Maximal 6 Zyklen. Bei früher eintretender CR oder bei Progression Reduktion der Zahl der Zyklen. Bei früher 

eintretender CR oder sehr guter PR können 2 weitere konsolidierende Zyklen verabreicht werden, jedoch 

insgesamt maximal nur 6 Zyklen. 

Nach dem 3. Zyklus erfolgt ein Zwischenstaging. Wenn ein Ansprechen auf die Therapie zu beobachten ist, 

Therapiefortführung bis zum max. Ansprechen, jedoch maximal 6 Zyklen. 

Zellzahlen vor Fortsetzung der Therapie 

Vor Beginn eines neuen Chemotherapiezyklus sollen Werte für Leukozyten > 2.000 /µl und Thrombozyten > 

100.000 /µl vorliegen. Sind diese Grenzwerte 4 Wochen nach B-R oder F-R nicht erreicht, wird der nächste 

Zyklus um eine Woche verschoben. Bei persistierender Leukozytopenie oder Thrombozytopenie kann die 

Therapie mit einer reduzierten Dosis (siehe nachfolgenden Punkt) fortgeführt werden. 

Dosisreduktion bei therapieinduzierter Myelosuppression 

Bei höhergradiger therapieinduzierter Myelosuppression mit einem der folgenden Parameter wird in den 

nachfolgenden Zyklen die Dosis wie folgt reduziert bei voller Rituximabdoserung: 

Leukozyten < 1 G/l gemessen an 2 Tagen 

Thrombozyten < 75 G/l (außer wenn lymphombedingt) gemessen an 2 Tagen 


1. Reduktionsstufe F-R: Fludarabin 20 mg/m 2 i.v. Tag 1-3 

Tritt unter reduzierter Dosis gemäß 1. Reduktionsstufe eine erneute Myelosuppression 

mit Unterschreiten der oben genannten Leukozyten- oder Thrombozytenwerten auf, 

erfolgt eine weitere Dosisreduktion auf die 2. und ggf. auf die 3. Reduktionsstufe: 


2. Reduktionsstufe F-R: Fludarabin 25 mg/m 2 i.v. Tag 1+2 


3. Reduktionsstufe F-R: Fludarabin 20 mg/m 2 i.v. Tag 1+2 

Strahlentherapie ist nicht vorgesehen, kann jedoch nach Beendigung der 

Chemotherapie zur Elimination verbliebener größerer Tumorherde oder bei 

Krankheitsprogression durchgeführt werden. 

Fludarabin: 

Beachte die 

Notwendigkeit der 

Dosisreduktion bei 

eingeschränkter 

Nierenfunktion! 

Siehe: Fludarabin 

Infektionsprophylaxe: 

eine Pneumocystiscarinii-Prophylaxe 

mit Cotrim forte 2x1Tbl 

3x/ Woche (Mo- Mi-Fr) 

ist erforderlich 

201


Allogene PBSCT, R2D-Studie 


Prospektive, multizentrische Phase II-Studie. Allogene Blutstammzell-Transplantation mit 

dosisreduzierter Konditionierung bei Patienten mit fortgeschrittenem follikulärem und Mantelzell- 

Lymphom (MCL). 

Primäres Studienziel 

Ansprechrate (best response) innerhalb eines Jahres. 

Sekundäres Studienziel: Therapieassoziierte Mortalität, progressionsfreies Überleben, 

Gesamtüberleben, molekulare Remission, Chimärismus 



Prof. Dr. W.Hiddemann, München 


Prof. Dr. H.-J- Kolb, München Tegernseer Landstr. 243 

Prof. Dr. A.Neubauer, Marburg 


Prof. Dr. N. Schmitz, Hamburg Tel.: 089 / 6995-830 

Fax: 089 / 6995-8312 

Medizinische Nachfragen: Dr. M. Weisser 

III. Med. Klinik, Klinikum Großhadern, München, Tel.: 089 / 7095-4241 


histologisch erneut gesichertes follikuläres Lymphom Grad I/II oder Mantelzell-Lymphom 

(Primärerkrankung < 6 Monate zurückliegend) 

zweites oder höheres Rezidiv (follikuläres Lymphom) bzw. rezidiviertes Mantelzell-Lymphom 

Z.n. Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation oder Z.n. erfolgloser 

Stammzellmobilisation 

Behandlungsbedürftigkeit 

Vorhandensein eines HLA-identischen Familien- oder Fremdspenders (1 Mismatch erlaubt) 

Alter 18-60 Jahre (Fremdspender) bzw. 18-65 Jahre (Familienspender) 

Karnofsky-Index > 70% 

keine Interferongabe in den letzten 3 Monaten 



sekundär hochmalignes Lymphom 

ZNS-Befall durch das Lymphom 

Coombs-positive hämolytische Anämie 

kardiale Erkrankungen (therapiebedürftige kardiale Arrhythmien, Verringerung der Auswurffraktion 

auf < 30%, höhergradige KHK) 

schwere Lungenerkrankungen (Einschränkung der Lungenfunktion mit Reduktion der DLCO auf 

< 60% oder VK < 60% des Sollwertes) 

Lebererkrankungen (Erhöhung der Serumwerte der Transaminasen und/oder des Bilirubins auf das 

> 2.0-fache des oberen Normwertes, nicht Lymphom-bedingt) 

deutliche Nierenfunktionseinschränkungen (Kreatininclearance < 50 ml/min, nicht lymphom-bedingt) 

Infektionen mit Hepatitis B, Hepatitis C oder HIV 

aktive Zweitmalignome (ausgenommen Basaliom der Haut, Cervix-Ca in situ) 

schwerwiegende neurologische oder psychiatrische Erkrankungen 


Lebenserwartung weniger als 6 Monate nach klinischer Einschätzung 

Fehlende Einverständniserklärung 

202


Allogene PBSCT, R2D-Studie 

Flussdiagramm 

Flussdiagramm 

Behandlungsschemata für die initiale zytoreduktive Therapie 

Vor der allogenen Transplantation werden die Patienten bezüglich des geschätzten Tumorloads in zwei 

Gruppen eingeteilt: einen Hochrisiko- und einen Standardrisikoarm. Kriterien für eine 

Hochrisikokonstellation sind: 

Lymphom-Bulk > 5 cm 

oder 3 Lymphome > 3 cm 

oder LDH > 1.5 x Normwert 

oder KM-Infiltration > 20% 

oder Lymphom-bedingte hämatopoetische Insuffizienz 

203


Palliative Chemotherapie I 

Chlorambucil + Prednison stellt noch immer den Goldstandard in der Chemotherapie der CLL dar. Die 

Ansprechraten liegen bei 60 - 80 %. 

Knospe-Schema 1974 

Leukeran 5 mg/m 2 /d p.o. d 1-3 

Prednison 75 mg, absolut p.o. d 1 

50 mg, absolut p.o. d 2 

25 mg, absolut p.o. d 3 


Leukeran kann um 1,3 mg/m 2 gesteigert werden, bis eine Wirksamkeit erreicht ist oder eine Toxizität 

auftritt. Praktikabler als das Original-Knospe-Schema ist diese Modifikation. 

Leukeran + Prednison 

Leukeran 10-15 mg (abs.)/d p.o. d 1-7 

Prednison 60 mg (abs.)/d p.o. d 1-7 

Beachte: 

Die Therapie ist gut verträglich. Initial kommt es häufig zu einem vorübergehenden Leukozytenanstieg 

infolge eines kortisonbedingten Poolshifts. Bei sehr hohen Lymphozytenzahlen einer CLL kann die 

Therapie initial auch bis zum Tag 14, im Einzelfall sogar noch länger durchgeführt werden. Die 

Möglichkeit einer KM-Depression ist jedoch zu beachten. 

Die Therapie kann auch als alleinige Leukeranbehandlung durchgeführt werden. 

L+P stellt die Standardtherapie der CLL und des Immunozytoms dar. 

Weitere Therapieschemata: 

Endoxan + Prednison (mod. Ezdinli et al. 1980) 

Endoxan 600 mg/m 2 /d Inf. d 1, 8 

Prednison 100 mg/m 2 /d i.v. d 1, 8 

100 mg/m 2 /d p.o. d 2 - 7 

Uromitexan 200 mg abs./d h 0, 4, (8) d 1, 8 

Wiederholung: Tag 22 - 29 

COP 

Endoxan 400 mg/m²/d 1h-Inf. Tag 1 - 5 


Prednison 40 mg/m²/d p.o. Tag 1 - 5 

Wiederholung: Tag 22 – 29 

CAP 

Endoxan 750 mg/m² 1h-Inf. Tag 1 

Adriamycin 50 mg/m² i.v. Bypass Tag 1 

Prednison 40 mg/m² p.o. Tag 1-5 


chop (induvidualisierte Variante von CHOP) 

Wie COP zusätzlich 

Adriamycin 25 mg/m² i.v. Bypass Tag 1 


204


Palliative Chemotherapie II 

Kommt bei einem Rezidiv oder bei einem primären Therapieversagen nach einer CHOP-Behandlung 

eines hochmalignen NHL keine kurativ-intentionierte Therapie in Frage, empfiehlt sich eine 

zytoreduktive, auf Palliation orientierte Behandlung, die definitionsgemäß nur eine geringe Toxizität 

aufweisen darf. Mit einer solchen Behandlung läßt sich bei einem Teil der Patienten eine subjektive 

Besserung erreichen und für eine Zeit ein Fortschreiten der Erkrankung vermeiden. 

Palliativtherapien 

IMEP - Siehe Blatt: NHL - hochmaligne, Rezidivtherapie IMVP-16, IMEP. 

Senioren - CHOP - Siehe Blatt: NHL - hochmaligne, Senioren - CHOP. 

VCR - BLEO - PRED 

Vincristin 0,5 - 1 mg i.v. Bypass Tag 1 

Bleomycin 15 mg Inf. Tag 1 

Decortilen 90 mg i.v. Tag 1 

Decortin 60 mg p.o. Tag 2 - 5 

Wiederholung: alle 14 Tage. 

VP-16 + DEXA 

Vepesid 100 mg (abs.)/d Inf. / 250 ml NaCl Tag 1 - 3 

Dexamethason 40 mg (abs.)/d Inf. / 250 ml NaCl Tag 1 - 3 

Wiederholung: Tag 22. 

Vepesid oral: Siehe Blatt: NHL, CB/CC, CC, IC, Rezidivtherapie, orales Vepesid 

CYT + PRED 

Endoxan 500 mg Inf. / 500 ml NaCl Tag 1 

Decortilen 90 mg i.v. Tag 1 

Wiederholung: wöchentlich 

VBL - PRED 

Vinblastin 5 - 10 mg (abs.) i.v. Bypass Tag 1 

Decortilen 90 mg (abs.) i.v. Tag 1 


205


Rituximab, Fludarabin 

Rituximab 

Aufgrund der ausgezeichneten Ansprechraten von z. B. 67% (CR 11%, PR 45%, MR 11%) in der 

skandinavischen Nordic Group bei den indolenten Lymphomen auf eine Monotherapie mit dem 

CD20-Antikörper, hat die Substanz einen festen Platz in der Rezidivtherapie, wenn Mabthera in der 

Ersttherapie nicht zum Einsatz gekommen war. Rituximab kann sowohl als Einzelsubstanz als auch in 

einer Kombination gegeben werden, z.B. zusammen mit Interferon oder mit Bendamustin (siehe R-B- 

Studie). Rituximab+Interferon erhöhte in der Studie der Nordic Group die Responserate signifikant 

gegenüber einer alleinigen Mabtheratherapie (Kimby E. Evolution und Revolution in NHL Therapy, Monaco 31.10.- 

2.11.2003). 

Mabthera 375 mg/m² i.v. Inf. wöchentlich x 4 

Wiederholung wöchentlich, 4 Applikationen für einen Zyklus 

Fludarabin 

Voraussetzung:Histologische Sicherung des Rezidivs. Spätrezidiv > 6 Monate nach Ende einer COPoder 

PmM- bzw. einer vergleichbaren Therapie. Eine Interferonbehandlung während der Remission 

hat keinen Einfluß auf den Therapieentscheid. Einverständniserklärung. 

Dosierung 

Fludarabin 25 mg/m 2 /d 30 min. Inf. Tag 1 – 5 

Wiederholung Tag 29. Zahl der Zyklen: 4 

Beachte 

Fludarabin darf nicht gegeben werden, wenn eine Coombs-positive autoimmunhämolytische Anämie 

vorliegt. In der Literatur sind bei lymphom-assoziierter AIHA und Fludarabin hämolytische Krisen mit 

letalem Ausgang beschrieben worden. 

Auf die Dosisreduktion bei eingeschränkter Nierenfunktion ist unbedingt zu achten. Details siehe Blatt 

Fludarabin. 

Nebenwirkungen: Siehe Blatt: NHL, Fludarabin. 

Dosismodifikationen 

Dosisreduktion auf 20 mg/m 2 für alle nachfolgenden Zyklen, wenn eine der folgenden 

hämatologischen Toxizitäten auftrat: 

- Leukozytennadir < 1.000/µl 

- Thrombozytennadir < 20.000/µl 

- Verzögerte Recovery: Erst nach Tag 35 Granulozyten > 1 G/l, 

Thrombozyten > 100 G/l. 

Dies gilt nicht, wenn die Zytopenie lymphombedingt ist. 

Eine Einschränkung der Nierenfunktion verlangt eine Dosisreduktion. Siehe Blatt Fludarabin 

Zahl der Zyklen 

Hängt vom Therapieergebnis ab. 

CR nach 4 Zyklen: zwei weitere Zyklen zur Konsolidierung 

CR oder PR nach 6 Zyklen: keine weitere Behandlung. 

PD: Beendigung der Behandlung. 

206


IMEP-Schema 

Zielgruppe 

Patienten mit primärer Resistenz oder mit Frührezidiv (< 6 Monate) nach COP oder PmM bzw. MCP. 

Therapieerforderlichkeit 

B-Symptome. 

Granulozyten < 1500/µl, Hb < 10 g/dl, Thrombo < 100.000/µl. 

Bei Immunozytom Gesamteiweiß > 9,5 g/dl. 

Bulky disease mediastinal ≥ 7,5 cm, Lnn ≥ 5 cm. 

Vermehrung der Lymphomzellmasse ≥ 50 % innerhalb von 6 Monaten. 

Kontraindikationen 

Manifeste Herzinsuffizienz. Kreatinin > 2.0 mg/dl. Sonstige Gegebenheiten, die eine intensive 

Chemotherapie nicht sinnvoll erscheinen lassen. 

IMEP 

Ifosfamid 1000 mg/m 2 /d Infusion Tag 1-5 

Mesna 200 mg/m 2 /d h 0,4,8 Inf. Tag 1-5 

Methotrexat 30 mg/m 2 /d i.v. Tag 3 

Etoposid 100 mg/m 2 /d Infusion Tag 1-3 

Prednison 40 mg/m 2 /d po. (i.v.) Tag 1-7 

Wiederholung Tag 14 (-21). Zahl der Zyklen: 6 + 2 

Zahl der Zyklen 

Hängt von dem Therapieergebnis nach 4 Zyklen ab: 

Im Falle einer CR: Gesamtzahl der Zyklen 6 

Im Falle einer PR: Gesamtzahl der Zyklen 8 

Bei fehlender PR oder CR: Beendigung der IMEP-Therapie. 

Durchführung 

Die Therapie wird dosis- und zeitgerecht bei Leuko > 2.5 G/l und Thrombo > 80 G/l nach 

Durchschreiten des Nadirs fortgesetzt. Sind die Grenzwerte nicht erreicht, wird bis zur Rekonstitution 

gewartet. Geht die Verzögerung über den Tag 21 hinaus, dann Dosisreduktion aller Zytostatika auf 

75 % mit Ausnahme des Prednison. 

Radiatio 

Erreicht der Patient nach 8 Zyklen lediglich eine PR, so wird bei nodalen Manifestationen eine 

involved field-Bestrahlung (40 Gy) empfohlen. 

Beachte 

Nephro-, Myelotoxizität, emetogene Wirkung, besonders des Ifosfamid, Alopezie Grad 3. 

Berücksichtige Dosierungsökonomie des Vepesid. Eine Ampulle enthält 100 mg. 

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Orales Vepesid 

Die orale Vepesidtherapie kann in sinnvoller Weise eingesetzt werden, wenn es nach mehreren 

Standardrezidivtherapien erneut zu einer Progression kommt und eine wenig toxische zytoreduktive, 

ambulant durchführbare Behandlung gewünscht wird. 

Therapie 

Vepesid 50 mg/m 2 /d p.o. Tag 1 – 21 

Bei stärkerer Knochenmarktoxizität kann die Therapie auf 14 Tage verkürzt werden. 

Wiederholung: Tag 29, vorausgesetzt die Leuko sind > 3000/µl, Thrombo > 100.000 u/l 

Dauer 

Mindestens 4 Zyklen, falls keine schwerwiegenden Nebenwirkungen oder ein Krankheitsprogreß zum 

Abbruch zwingen. 

PR nach 4 Zyklen: zwei weitere Therapien, dann Ende der Behandlung, unabhängig vom erreichten 

Ergebnis. 

MR nach 6 Zyklen: Ende der Therapie. 

Progrediente Erkrankung: Ende der Therapie nach Feststellung der PD. 

Hinweis 

Vepesid Oral steht als unteilbare 50 mg und 100 mg Kapseln zur Verfügung. Die Therapie ist gut 

verträglich, problemlos ambulant durchführbar, jedoch teuer (10 Kps. à 100 mg = € 594,55). Diese 

Therapie verursacht regelmäßig eine Alopezie vom Schweregrad 3. 

Beachte 

Die Therapie ist myelotoxisch. BB-Kontrollen zweimal pro Woche sind erforderlich. 

Ein Abfall der Leuko < 2 G/l, der Thrombo 3 G/l und die Thrombo > 100 G/l betragen. 

Kontrollen 

Kleines Blutbild zweimal wöchentlich. Zusätzliche Untersuchungen nach klinischer Erforderlichkeit. 

Zwischenstaging 

nach je zwei Therapiezyklen: 

Laborroutine und Evaluation der Tumorparameter zur Beurteilung des Therapieergebnisses mit Hilfe 

bildgebender Verfahren. 

Restaging 

nach Therapieende. Überprüfung aller ursprünglich pathologisch veränderten Parameter. 

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Indolente und intermediÃ¤re Lymphome - Klinik fÃ¼r HÃ¤matologie und ...

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