1.2. Vorbereitende und begleitende Arbeiten 1.2.1 Herstellung von ...

1.2. Vorbereitende und begleitende Arbeiten
1.2.1 Herstellung von Polymerlösungen mit organischen Lösungsmitteln
Auflösung von EUDRAGIT ® E 100 in Aceton/Isopropanol
EUDRAGIT ® E 100 125 g
Aceton 340 g
Isopropanol 510 g
Wasser 25 g
1000 g
Das Lösungsmittelgemisch wird in einem 2 l VA-Gefäß vorgelegt und bei
Raumtemperatur mit einem Rührer (z. B. Propellerrührer mit Druckluftantrieb)
bewegt. EUDRAGIT ® E 100 wird portionsweise eingegeben. Es ist so stark zu
rühren, dass sich kein Bodensatz aus noch nicht gelöstem Granulat bilden kann, da
eine derartige Schicht sonst stark verklebt und sich nur langsam auflöst. Nach etwa
40-50 Minuten ist der Feststoff klar gelöst und die Lösung gebrauchsfähig. Sie
entspricht in der Zusammensetzung, abgesehen vom Wassergehalt, dem
Handelsprodukt EUDRAGIT ® E 12,5.
Werden völlig wasserfreie Lösungsmittel verwendet, so kann eine stärkere, nicht
filtrierbare Trübung der Lösung eintreten. Um dies zu vermeiden, soll das
Lösungsmittelgemisch etwa 3 Gewichtsteile Wasser enthalten.
Auflösung von EUDRAGIT ® L 100 in Ethanol/Wasser
EUDRAGIT ® L 100 125 g
Ethanol 525 g
Wasser 350 g
1000 g
Das Lösungsmittelgemisch wird bei Raumtemperatur mit einem Druckluftrührer wie
oben bewegt. Das feinpulvrige EUDRAGIT ® L 100 wird langsam portionsweise
eingegeben, so dass das Pulver sofort vollständig benetzt wird und sich keine
Klumpen bilden oder am Boden absetzen oder zusammenballen. Nach 45-60
Minuten ist der Feststoff klar gelöst. In den folgenden Tabellen sind die
Löslichkeitseigenschaften aller handelsüblichen EUDRAGIT ® Feststoffe in weiteren
Lösungsmitteln mit den unter Standardbedingungen erforderlichen Lösungszeiten
angegeben (Tabellen Seite 14).
Bermerkung:
Grundsätzlich sollen bei den Rezepturen Substanzen mit Pharmaqualitäten
eingesetzt werden.
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Löslichkeit von EUDRAGIT ® Feststoffen in organischen Lösungsmitteln
15 g in 100 g Lösungsmittel bei 20 °C auf dem Schütteltisch
E 100 RL 100 RS 100
Lösungsmittel Auflösungszeit Viskosität Auflösungszeit Auflösungszeit
[min] mPa*s/20°C [min]
[min]
Methanol 30 5-10 120 25
Ethanol 70 10-20 - 105
Ethanol/Wasser 6:4 5 - -
Isopropanol 150 10-20 - -
n-Butanol 160 20-30 - -
Methylglykol 60 20-30 120 60
Butylglykol 130 40-50 840 210
Aceton 15 2-5 45 20
Methylethylketon 10 840
Methylglykolacetat 60 10-20 60 90
Toluol 20 5-10 720 150
Lösungsbenzin gequollen - -
100-140°C nicht gelöst - -
EUDRAGIT ® RL 100 und RS 100 sind unlöslich in Petrolether, Tetrachlorkohlenstoff,
Perchlorethylen und in Lösungsbenzin 100-140 ºC. Ethanol und Isopropanol sind in
Gemischen mit Aceton oder Methylenchlorid verwendbar.
Lösungsmittel Auflösungszeit
[min]
L 100 S 100 L 100-55
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Auflösungszeit
[min]
Auflösungszeit
[min]
Methanol 30 75 10
Ethanol 15 50 20
Ethanol/Wasser 6:4 60 130 -
Isopropanol 80 30 45
Isopropanol/Wasser 9:1 - - 30
Isopropanol/Wasser 6:4 - - 30
n-Butanol 15 gequollen -
Butanol - - 45
Methylglykol 120 20 -
Butylglykol 110 15 -
Aceton - 5 30
Aceton (mit 2 % Wasser) 15 - -
Aceton/Wasser 9:1 - - 15
Aceton/Isopropanol 4:6 30 5 -
Aceton/Isopropanol 6:4 - - 15
Cyclohexanon gequollen - gequollen
Methylglykolacetat gequollen 10 gequollen
Butylacetat - - unlöslich
Methylenchlorid - - unlöslich
EUDRAGIT ® L 100, S 100 und L 100-55 sind unlöslich in Ethylacetat, Butylacetat,
Metylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethylen, Toluol und
Lösungsbenzin 100-140 °C.

1.2.2 Herstellung einer Polymerdispersion in Wasser
Redispergieren von EUDRAGIT ® L 100-55 zu einem Latex
EUDRAGIT ® L 100-55 ist die redispergierbare Trockensubstanz von EUDRAGIT ®
L 30 D-55. Die Redispergierung wird durch Zusatz von geringen Mengen Alkali oder
organischer Basen zur wässrigen Aufschlämmung des Pulvers bewirkt. Dabei
werden etwa 6-Mol% der im Polymerisat enthaltenen Carboxylgruppen neutralisiert.
Es entsteht eine latexartige Kunststoffdispersion mit einem pH um 5,0, die wie
EUDRAGIT ® L 30 D-55 gehandhabt und verarbeitet werden kann. Die
Magensaftresistenz des aus der Redispersion herstellbaren Films wird dadurch nicht
beeinträchtigt. Oberhalb pH 5,5 löst sich der Film wie üblich durch Salzbildung
vollständig auf.
Dispergiervorschrift
Am besten geeignet sind einfache Rührer mit mittlerer, regulierbarer
Rührgeschwindigkeit, ähnlich der Abbildung Seite 22. Beim Suspendieren des
Pulvers in Wasser soll die Durchmischung so intensiv sein, dass sich kein Bodensatz
bilden kann, aber auch möglichst wenig Luft mit eingerührt wird. Die in der Abbildung
gezeigte Anordnung der Rührstäbe hat sich bei Ansätzen mit mehreren Kilogramm
Pulver als besonders günstig erwiesen.
Die nachstehend beschriebene Rezeptur zur Redispersion reicht für einen
magensaftresistenten Überzug auf 10 kg Tabletten mittlerer Größe aus:
EUDRAGIT ® L 100-55 300 g 30,0 %
Natronlauge 1 M 100 g 0,4 % 1)
Wasser 600 g 69,6 %
Feststoffgehalt der Redispersion: 30,4 %
Die Natronlauge kann man durch Auflösen von 4 g Natriumhydroxidplätzchen
in 96 ml Wasser herstellen.
600 g Wasser werden in einem 1,5-2 l-Gefäß vorgelegt und unter Rühren 300 g
EUDRAGIT ® L 100-55 portionsweise eingetragen, wobei das Pulver zügig benetzt
und ohne Klumpenbildung verrührt werden soll. Nach etwa 5-10 Minuten Rührzeit
wird Natronlauge aus einem Vorratsgefäß tropfenweise innerhalb von 5 Minuten
unter Rühren zugetropft und noch etwa 30 Minuten nachgerührt.
1) Feststoff
Die fortschreitende Dispergierung ist daran zu erkennen, dass die zunächst noch am
Rand der Suspension sichtbaren Partikeln langsam verschwinden und schließlich
eine milchartige, niedrigviskose Flüssigkeit entstanden ist. Man filtert durch ein
0,25 mm-Sieb und setzt bei stärkerer Schaumbildung noch 2-3 Tropfen Silikon-
Antischaumemulsion zu. Nach weiteren 30 Minuten Standzeit ist die Dispersion
verarbeitungsfähig. Diese Dispersion ist beim Verarbeiten zusammen mit
Weichmachern, Talkum, Titandioxid sowie Farbpolymeren entsprechend den
Anweisungen für EUDRAGIT ® L 30 D-55 zu behandeln.
Abbildung 5 Redispergierung von EUDRAGIT ® L 100-55
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Aufsicht auf den
Querstabrührer
1.2.3 Verfahrensprüfung bei magensaftresistenten Überzügen
1. Prinzip
Durch die Prüfung soll sichergestellt werden, dass während des
Polymerauftragsverfahrens die Polymerhüllen gleichmäßig bis zur vollen
Magensaftresistenz aufgebaut werden und keine groben Fehler, z. B. durch
Aufreißen der Polymerhüllen oder starken Abrieb, unterlaufen. Der frisch
aufgebrachte Polymerfilm ist grundsätzlich noch etwas permeabel in Magensaft und
leichter löslich in Darmsaft. Die endgültige Prüfung kann daher erst nach dem
vollständigen Austrocknen der überzogenen Formlinge erfolgen.
2. Material
Künstl. Magensaft Ph. Eur. (0,1 M Salzsäure, pH 1,0)
Künstl. Darmsaft Ph. Eur. (Phosphat-Pufferlösung, pH 6,8)
3. Geräte
Bechergläser 200 ml
4. Arbeitsvorschrift

Nach Auftrag von jeweils 3-5 Polymerschichten oder in Abständen von jeweils
10-20 % des Gesamtpolymerauftrags werden Proben von je 10 Tabletten
entnommen, im Becherglas mit etwa 100 ml künstl. Magensaft übergossen und
gelegentlich umgeschwenkt. Die Zerfallszeiten der einzelnen Tabletten werden
notiert und auf Millimeterpapier gegen die aufgetragene Polymermenge eingetragen.
Tabletten, die mehr als 60 Minuten magensaftresistent waren, werden anschließend
in Darmsaft geprüft und die Zerfallszeiten ebenfalls eingetragen. Verbindet man die
Werte für die jeweils kürzesten und längsten Zerfallszeiten in Magensaft und später
die längsten Zerfallszeiten in Darmsaft, so erhält man Kurven, ähnlich wie in Abb. 6
(Seite 23) dargestellt. Verzögert sich der Zerfall in Magensaft bei den meisten
Proben zunehmend, während einige Tabletten stets sehr schnell zerfallen, ist der
Polymerauftrag ungleichmäßig oder die Polymerschicht wird immer wieder
aufgerissen.
Die exakte Prüfung ist einer abschließenden Beurteilung der vollständig getrockneten
Filmtabletten in den arzneibuchüblichen Apparaturen vorbehalten. Dazu kann
ebenfalls das Diagramm Abbildung 6 benutzt werden. Es werden dann alle
Zerfallszeiten der Zwischenproben und der fertigen Filmdragées in Abhängigkeit von
der Auftragsmenge eingetragen und die jeweils kürzesten und längsten Zerfallszeiten
zu einer Kurve verbunden. Auch bei guter Arbeitsweise können die Zerfallszeiten in
Magensaft bei geringen Auftragsmengen streuen, liegen aber bei einer
Auftragsmenge von ca. 3 mg/cm² durchweg oberhalb 120 Minuten. Die Zerfallszeiten
in Darmsaft sollen unter 30 Minuten bleiben und wenig streuen.
Abbildung 6
Die Kurven A, B und C sind typische Einzelergebnisse bei üblichen
Standardverfahren und stellen keine Normgrenzen dar.
Zerfallszeit [min]
120
90
60
30
0
0 1 2
Polymerauftrag [mg/cm²]
3 4
A = Längste Zerfallszeit im Magensaft
B = Kürzeste Zerfallszeit im Magensaft
C= Längste Zerfallszeit in Darmsaft
A B
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C

5. Zerfallszeit von magensaftresistent überzogenen Tabletten nach
DAB / Ph. Eur. / USP
Für magensaftresistent überzogene Tabletten gibt es in den Arzneibüchern
vorgeschriebene Prüfungen auf "Zerfallszeit" und /oder "Wirkstoffauflösung", die in
den Grundbedingungen und verwendeten Apparaturen sehr ähnlich sind. Als
Prüfflüssigkeit wird zunächst 0,1 M Salzsäure als künstlicher Magensaft verwendet.
Die Apparatur wird 2 Stunden lang ohne Scheiben in Betrieb gehalten. Das starre
Gestell wird herausgenommen und der Zustand der Tabletten geprüft. Die Tabletten
dürfen weder Zeichen eines Zerfalls zeigen, Bruchstücke des Überzugs
ausgenommen, noch Risse, die zu einer Freisetzung der Wirkstoffe führen könnten.
Die Flüssigkeit wird dann durch Phosphat-Pufferlösung pH 6,8 als künstlicher
Darmsaft ersetzt, eine Scheibe in jedes Röhrchen gegeben. Die Apparatur wird
60 Minuten lang in Betrieb gehalten, danach wird der Zustand der Tabletten geprüft.
Wenn die Tabletten der Prüfung nicht entsprechen, weil sie an den Scheiben kleben,
wird an 6 anderen Tabletten die Prüfung ohne Scheibe wiederholt. Die Tabletten
entsprechen der Prüfung, wenn alle 6 zerfallen sind.
Das Gerät wird in einem geeigneten Gefäß, vorzugsweise in einem 1-Liter-
Becherglas, aufgehängt, das die vorgeschriebene Flüssigkeit enthält. Das Gefäß
sollte so viel Flüssigkeit enthalten, dass das Drahtnetz am obersten Punkt seines
Weges noch mindestens 15 mm unter die Flüssigkeitsoberfläche eintaucht und am
untersten Punkt mindestens 25 mm vom Gefäßboden entfernt ist und die Öffnungen
der Röhrchen über der Flüssigkeitsoberfläche bleiben. Mit Hilfe eines Thermostaten
wird die Flüssigkeit bei einer Temperatur zwischen 36 °C und 38 °C gehalten.
6. Arbeitsvorschrift
In jedes der 6 Röhrchen wird eine Tablette oder eine Kapsel und darauf, falls
vorgeschrieben, eine Scheibe gelegt; das Gerät wird dann in das Becherglas mit der
vorgeschriebenen Flüssigkeit gehängt und während der vorgeschriebenen Zeit auf-
und abbewegt. Anschließend wird das Gerät herausgenommen und der Zustand der
Tabletten oder Kapseln untersucht. Die Anforderungen der Prüfung sind erfüllt, wenn
alle Prüflinge zerfallen sind.
7. Apparatur
Zerfallszeit von Tabletten und Kapseln (DAB V.5.1.1.)
Abbildung 7
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Abmessungen in Millimeter
Ergebnisse
Beständig in künstlichem Magensaft ja / nein
Zerfallen in künstlichem Darmsaft ja / nein
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schließt die Verwendung anderer gleichartiger Produkte nicht aus.
® = reg. Marke
EUDRAGIT = reg. Marke der Röhm GmbH & Co. KG, Darmstadt.
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