Management der zervikalen HPV-Infektion und Dysplasie
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<strong>Management</strong> <strong>der</strong> <strong>zervikalen</strong><br />
<strong>HPV</strong>-<strong>Infektion</strong> <strong>und</strong> <strong>Dysplasie</strong><br />
1. Grevenbroicher Neujahrssymposium<br />
Kloster Langwaden, 15. Januar 2011<br />
H. Griesser, MVZ für <strong>Dysplasie</strong>-Diagnostik,<br />
Zentrum für Pathologie <strong>und</strong> Zytodiagnostik in Köln
WHO/ICO <strong>HPV</strong> Information Centre, 2010
IIID / LSIL<br />
IIID / HSIL IVa / HSIL<br />
Histologischer Bef<strong>und</strong> (p16 Immunhistochemie)<br />
CIN1 CIN2 CIN3
� <strong>HPV</strong> vom Hochrisiko-Typ<br />
� Hohe Viruslast<br />
� Persistenz viraler DNS<br />
� Integration viraler DNS in das Wirtszellgenom<br />
� Imm<strong>und</strong>efekt<br />
� Rauchen, an<strong>der</strong>e Schadstoffe
Spontane<br />
Regression<br />
(2 Jahre)<br />
Karzinom, in situ<br />
o<strong>der</strong> invasiv<br />
(10 Jahre)<br />
Invasives<br />
Karzinom<br />
(10 Jahre)<br />
CIN 1 (57 %) 2.8 % 0.4 %<br />
CIN 2 (43 %) 10.3 % 1.2 %<br />
CIN 3 (32 %) 20.7 % 3.9 %<br />
(Östör, 1993); Holowaty et al., 1999
Diagnostik: Ziele <strong>und</strong> Mittel<br />
• <strong>Dysplasie</strong>-Diagnostik<br />
– Methode <strong>der</strong> Wahl: Abstrichzytologie<br />
• Konventionell<br />
• Dünnschichtzytologie mit Computerassistenz<br />
• Additiv <strong>HPV</strong>-Diagnostik, p16/Ki67 Immunchemie<br />
• <strong>HPV</strong>-Diagnostik<br />
– Methode <strong>der</strong> Wahl: genetischer Erregernachweis<br />
• Klassifizierung (low risk / high risk Typen)<br />
• Typisierung (exakte <strong>HPV</strong>-Typenbestimmung)<br />
• Prognose-Abschätzung<br />
– Zytologischer Abstrichbef<strong>und</strong><br />
– <strong>HPV</strong>-Bestimmung (Persistenz, Typisierung)<br />
– <strong>HPV</strong> L1 – Immunchemie (Gruppe IIID)<br />
– Klinisch-anamnestische Daten
Computer-assistierte<br />
Dünnschichtzytologie<br />
Zytologisches Screening- <strong>und</strong> Triageverfahren
Rhein - Saar - Studie Abstrichergebnisse<br />
Gruppe<br />
Konventionell ThinPrep Imager<br />
n % n %<br />
I-II 9025 97.06 10448 92.21<br />
II W 176 1.89 238 2.10<br />
III 19 0.20 28 0.25<br />
III D 62 0.67 261 2.30<br />
IV a/b 10 0.11 30 0.26<br />
V 2 0.02 2 0.02<br />
Nicht beurteilbar 4 0.04 324 2.86
ThinPrep: Gruppe IVa Konventionell : Gruppe IIID
Diagnostik: Ziele <strong>und</strong> Mittel<br />
• <strong>Dysplasie</strong>-Diagnostik<br />
– Methode <strong>der</strong> Wahl: Abstrichzytologie<br />
• Konventionell<br />
• Dünnschichtzytologie mit Computerassistenz<br />
• Additiv <strong>HPV</strong>-Diagnostik, p16/Ki67 Immunchemie<br />
• <strong>HPV</strong>-Diagnostik<br />
– Methode <strong>der</strong> Wahl: genetischer Erregernachweis<br />
• Klassifizierung (low risk / high risk Typen)<br />
• Typisierung (exakte <strong>HPV</strong>-Typenbestimmung)<br />
• Prognose-Abschätzung<br />
– Zytologischer Abstrichbef<strong>und</strong><br />
– <strong>HPV</strong>-Bestimmung (Persistenz, Typisierung)<br />
– <strong>HPV</strong> L1 – Immunchemie (Gruppe IIID)<br />
– Klinisch-anamnestische Daten
Definitiv karzinogene <strong>HPV</strong>-Typen<br />
Alpha Spezies <strong>HPV</strong>-Typen<br />
5 51<br />
6 56, 66<br />
7 18, 45, 39, 59<br />
9 16, 31, 33, 35, 52, 58<br />
Grün: relativ häufig in Adenokarzinomen<br />
Rot: häufigste acht Typen<br />
Schiffman M et al., 2009
Inzidenzverlauf von CIN3+ bei Hochrisiko-<strong>HPV</strong><br />
Khan MJ et al., JNCI 2005
ATHENA-Trial<br />
<strong>HPV</strong>-Screening Studie mit Einzeltypisierung<br />
47 000 Frauen (USA)<br />
3 Jahre Nachbeobachtung<br />
Absolutes Risiko für CIN3+ Läsion 9,8%<br />
bei negativer Zytologie o<strong>der</strong> ASC-US<br />
<strong>und</strong> Nachweis von <strong>HPV</strong>16 <strong>und</strong>/o<strong>der</strong> <strong>HPV</strong>18.<br />
(Dritthöchstes Risiko für <strong>HPV</strong> 31)<br />
Wright Jr T. et al., Abstr. EUROGIN 2010<br />
Blakebrough J., Abstr. BSCC 2010
Hochrisiko <strong>HPV</strong> PCR-Typisierung<br />
Molekulargenetischer Risikomarker<br />
<strong>HPV</strong> type 16 18 26 31 33 35 39 45 51 52 53 56 58 59 66 68 73 82<br />
Conj. control<br />
<strong>HPV</strong>16<br />
<strong>HPV</strong>18<br />
<strong>HPV</strong>26<br />
<strong>HPV</strong>31<br />
<strong>HPV</strong>33<br />
<strong>HPV</strong>35<br />
<strong>HPV</strong>39<br />
<strong>HPV</strong>45<br />
<strong>HPV</strong>51<br />
<strong>HPV</strong>52<br />
<strong>HPV</strong>53<br />
<strong>HPV</strong>56<br />
<strong>HPV</strong>58<br />
<strong>HPV</strong>59<br />
<strong>HPV</strong>66<br />
<strong>HPV</strong>68<br />
<strong>HPV</strong>73<br />
<strong>HPV</strong>82<br />
GP5+/GP6+ Primer, RH
Stufenweise Zervixkarzinom-<br />
Entwicklung durch Hochrisiko-<strong>HPV</strong><br />
<strong>HPV</strong><br />
infection<br />
Immunologic<br />
factors<br />
Persistent <strong>HPV</strong><br />
infection<br />
p16 Expression↑<br />
Funktion ↓<br />
Cellular<br />
dysregulation<br />
E7<br />
E7<br />
E7<br />
Abnormal <strong>HPV</strong><br />
gene activation<br />
High grade<br />
CIN<br />
Co-carcinogens<br />
Invasive<br />
cancer
Zellzyklusregulation<br />
physiologisch<br />
o<strong>der</strong><br />
P16 / INK4a<br />
Ki67<br />
Zellzyklusregulation<br />
unphysiologisch
PALM-Studie<br />
Primary, ASC-US, LSIL, Marker Studie<br />
Screening Triage von<br />
LSIL<br />
Triage von<br />
ASC-US<br />
Triage von<br />
<strong>HPV</strong> pos<br />
Zyto neg<br />
Sensitivität 90% 85% 92% 92%<br />
Spezifität 95% 54% 78% 85%<br />
Diagnostische Wertigkeit <strong>der</strong> p16/Ki67 Doppelfärbung<br />
beim Nachweis von CIN2+ Läsionen
Diagnostik: Ziele <strong>und</strong> Mittel<br />
• <strong>Dysplasie</strong>-Diagnostik<br />
– Methode <strong>der</strong> Wahl: Abstrichzytologie<br />
• Konventionell<br />
• Dünnschichtzytologie mit Computerassistenz<br />
• Additiv <strong>HPV</strong>-Diagnostik, p16/Ki67 Immunchemie<br />
• <strong>HPV</strong>-Diagnostik<br />
– Methode <strong>der</strong> Wahl: genetischer Erregernachweis<br />
• Klassifizierung (low risk / high risk Typen)<br />
• Typisierung (exakte <strong>HPV</strong>-Typenbestimmung)<br />
• Prognose-Abschätzung<br />
– Zytologischer Abstrichbef<strong>und</strong><br />
– <strong>HPV</strong>-Bestimmung (Persistenz, Typisierung)<br />
– <strong>HPV</strong> L1 – Immunchemie (Gruppe IIID)<br />
– Klinisch-anamnestische Daten
Tumorabwehr<br />
Immunreaktion<br />
Zellzyklusregulation
L1 - Hauptkapsidprotein des <strong>HPV</strong><br />
Kapsid besteht aus 72 L1-Pentameren<br />
� L1 Proteine bilden Virushülle auch ohne DNS<br />
(virusartige Partikel = VLPs)
S100 (Langerhanszellen)<br />
CD 3 (T-Lymphozyten) CD 20 (B-Lymphozyten)
*<br />
*<br />
* Mäßige <strong>Dysplasie</strong>
Progressionsrisiko hr<strong>HPV</strong>- positiver<br />
leichter / mäßiger <strong>Dysplasie</strong>n<br />
22% / 28%* 58% / 79 %*<br />
<strong>HPV</strong> L1-Protein + <strong>HPV</strong> L1-Protein –<br />
* Griesser, San<strong>der</strong>, Walczak, Hilfrich, AJCP 2009 (24-36 Monate Nachbeobachtung)
Cytoactiv Study<br />
Prospektive Internationale multizentrische Studie<br />
Teilnehmer<br />
Cologne, Germany Basel, Switzerland<br />
H. Griesser, University Hospital<br />
A. Weiss L. Bubendorf, E. Obermann<br />
Einbeck, Germany Stockholm, Sweden<br />
H. San<strong>der</strong>, C. Walczak Karolinska Institut<br />
A. Hjerpe, S. An<strong>der</strong>sson<br />
Erlangen, Germany<br />
University Hospital Bolzano, Italy<br />
M. Beckmann, G. Mehlhorn G. Negri , Chr. Mian<br />
Salzgitter, Germany Brisbane, Australia<br />
M. Lütge, C. Banrevi J. Duhig<br />
Nordhorn, Germany Sydney, Australia<br />
H. Neumann M. Greenberg
Cytoactiv Study<br />
Nachbeobachtung (vorläufig)<br />
1.) L1 Positiv Niedriges Progressionsrisiko ~ 20%<br />
2.) L1 Negativ Hohes Progressionsrisiko<br />
<strong>HPV</strong> High risk + ~ 80%<br />
(Für LSIL niedriger wenn <strong>HPV</strong>-Test nicht durchgeführt)
Zusatzmarker für Einschätzung<br />
Einsch tzung<br />
�� Besteht<br />
von <strong>Dysplasie</strong>n <strong>der</strong> Gruppe IIID<br />
Besteht ein Progressionsrisiko ?<br />
�� Ist<br />
�� Risikomarker<br />
Ist bereits eine Zelltransformation erfolgt? erfolgt<br />
�� Transformationsmarker<br />
Fehlen Antigene für eine effektive Immunantwort ?<br />
�� Fehlen<br />
�� Prognosemarker<br />
<strong>HPV</strong> Klassifizierung / Typisierung<br />
P16 / Ki67 Proteinnachweis<br />
<strong>HPV</strong> L1 Proteinnachweis
• Patientin<br />
– 26 Jahre alt, Nullipara, feste Beziehung, späterer<br />
Kin<strong>der</strong>wunsch<br />
• Vorgeschichte<br />
– Seit 08 persistierende erst leichte, dann mäßige<br />
<strong>Dysplasie</strong>, <strong>HPV</strong>33 +<br />
– <strong>Dysplasie</strong>sprechst<strong>und</strong>e (extern), CIN2<br />
– Sept. 09 Koni, histol. Bef<strong>und</strong>: CIN2, Resektaträn<strong>der</strong><br />
frei (ZPZ Köln)<br />
• Verlauf<br />
– Dez. 09 Kontrollabstrich mäßige <strong>Dysplasie</strong><br />
– Jan. 10 Wie<strong>der</strong>vorstellung in <strong>Dysplasie</strong>sprechst<strong>und</strong>e<br />
des ZPZ Köln (ThinPrep, L1-Test, <strong>HPV</strong>-PCR)
Immunzytochemische Färbung für <strong>HPV</strong> L1<br />
„Field of View“ des Imagers beim ThinPrep - Abstrich
KB<br />
KB
Zytologie: HSIL (mäßige <strong>Dysplasie</strong>), HC2 positiv - PCR: <strong>HPV</strong>73
<strong>HPV</strong> <strong>HPV</strong> <strong>HPV</strong> L1 L1<br />
L1<br />
Ki67 Ki67 Ki67<br />
p16<br />
p16
Bef<strong>und</strong>e: Zytologie – mäßige <strong>Dysplasie</strong> (Gruppe IIID)<br />
Immunzytochemie – <strong>HPV</strong> L1 positiv<br />
<strong>HPV</strong>-PCR – high risk Typ 73 (prä-Koni Typ 33)<br />
Kolposkopie – passend zu CIN1/2 Läsion, kleine Kondylome<br />
Histologie (KB) - CIN2; p16-Immunreaktion wie bei low-grade Läsion<br />
Proce<strong>der</strong>e: Watch & Wait<br />
Differentialkolposkopie vom Juni 2010 - Abstrich negativ, hc2 Test negativ
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