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Hepatolienale Candidose
Meinolf Karthaus
Med. Klinik II
Ev. Johannes-Krankenhaus

Hepatolienale Candidose
• Epidemiologie und Risikofaktoren
• Prävention von Candidainfektionen
– Candidämie, ZVK-Management
• Diagnostik der hepatolienalen Candidose
• Therapie der hepatolienalen Candidose

Zahl/1.000 KH-Entlassungen
5
4
3
2
1
0
Candida — Infektionen
1980 1982 1984 1986 1988 1990
Candida
Infektionen
Gram-negative
Bakteriämien
Candidämie
Bannerjee, Am J Med 1991; Beck-Sagué, J Infect Dis 1993

Spektrum der Infektionen mit Candida
Candidämie
Katheterassoziierte
Candidämie
Akute
disseminierte
Candidiasis
Invasive Mykose
Hepatolienale
Candidose
(CDC)
Weiterer
disseminierter
Organbefall

Risikofaktoren - Invasive Candidiainfektion
• Neutropenie
• Tage unter Antibiotika
• Steroide
• Hämodialyse, Azotämie
• Diabetes mellitus
• Beatmung
• Katheter:ZVK, DK
• parenterale Ernährung
• Mukositis Grad
• Kolonisationsgrad
• KMT, GvHD
• Verbrennung
• Zeit in der IT (>7d)
• Anzahl der Antibiotika
• Bauchchirurgie
• GI- Perforationen

Eintrittspforte: Mucositis/Ösophagitis

Eintrittspforte: ZVK-Katheter
• Nicht-neutropene Patienten auf ICU
– Hauptquelle einer Candidämie ist der ZVK ! !
• Hämato-onkologische Patienten
– Der GI-Takt bei Patienten mit Mucositis ist
Haupteintrittspforte der Infektion
– ZVK sind seltener die Ursache

Antimykotische Prophylaxe
• Korrelation zwischen dem Grad einer Kolonisation
durch Candida und Nachweis invasiver Mykosen
• Eine hepatolienale Candidose kann eine weitere
Behandlung der Grunderkrankung gefährden
• Eine hepatolienale Candidose weis trotz adäquater
Therapie eine Mortalität von etwa 40-60% auf
• Effektivität einer Prophylaxe nur für allo SCT belegt
• SCT konnten nach CDC unter einer Sekundärprophylaxe
erfolgreich durchgeführt werden

Hepatolienale Candidose(CDC)
• Vorkommen: Immunsuppression mit langer und
schwerer Neutropenie (M 28,5d)
• Erkrankungen: akute Leukämien (3-5%)
allogene PBSCT und KMT
HIV-Infektionen
• Klinik: Fieber trotz Antibiotika
unspez. abdom. Beschwerden
• Labor: AP, GGT
• Mikrobiologie: ED positive BK in

Hepatolienale Mykosen
• Es überwiegen Infektionen durch Candida spp
• Selten auch Nachweis von Fadenpilzen
• Befall vor allem von Leber oder Milz seltener auch
Nieren (chronisch disseminierte Candidiasis/CDC)
• Diagnostik durch
– Laparoskopie/Endoskopie
– Sonographie
– Radiologische Verfahren (CT-/MRT-Diagnostik)

Sicherung einer hepatolienalen Candidose
Gemäß Kriterien der EORTC/MSG:
• Kultureller Nachweis aus Leber/Milz (schwierig)
• Histologischer Nachweis aus Leber oder Milz
• Nachweis einer Candidämie bleibt oft der einzige
Hinweis auf eine invasive Mykose
• Nicht-kulturelle Testverfahren nicht ausreichend
– bildgebende Verfahren Sonographie, CT, MRT
– Antikörper, Antigene, PCR-Verfahren
• Häufig: Diagnose ohne Sicherung (probable IFI)

Bildgebende Diagnostik der CDC
• Sono, CT und MRT verfügbar
• In Neutropenie keine typischen Veränderungen
• Typ. Klinik: Fieberpersistenz nach der Aplasie
• Typisch: Mikroabszesse mit Ende Neutropenie
• Vorsicht: Initial negative bildgebende Befunde
• Erforderlich: Wiederholungen der Bildgebung bei
refraktärem Fieber
> CDC Herausforderung an Diagnostik

Vorteile der abdominellen Sonographie
• Nachweis kleiner Veränderungen bis unter < 5mm
• Sensitive Diagnostik
• Kostengünstiges diagnostisches Verfahren
• Untersuchung jederzeit verfügbar
• Durchführung am Krankenbett möglich
• Keine Kontrastmittel erforderlich
• Fehlende Strahlenbelastung im Vergleich zum CT
• Für enge Verlaufskontrollen hervorragend geeignet

Nachteile der abdominellen Sonographie
• Fehlende Standardisierung von Schnittbildern
• Geringe Größe von Videoprint-Bildern
• Zeitlicher Qualitätsverlust der Videoprintbilder
• Aufwendiger Vergleich von Printbildern
• Untersucherabhängiges Verfahren
• Dies spielt insbesondere bei der Interpretation von
Befunden eine wichtige Rolle

Hepatolienale Candidose
Organbefallsmuster bei Candidose
Leber 40-70%
Milz 40-70%
Nieren 35%
Lunge 40%
Retina 3-40%
Pathologie bei hepatolienaler Candidose
Dreischichtige Abszesse
äußerer Fibrosesaum
mittlere Schicht aus neutrophilen Granulozyten
Zentrum aus Pseudohyphen

Nativ CT
Candidaherd in der Leber
CT mit Kontrastmittel

Candida: Befall der Leber

Chronische disseminierte Candidose
Chemnitz J et al. www.dgho.de 7/02

Milzbefall bei Candidose - Hyperämie
Chemnitz J et al. www.dgho.de 7/02

Milzbefall bei Candidose

Milzbefall bei Candidose - Hyperämie?

Milzbefall bei Candidose - Hyperämie?

Bildgebende Diagnostik der CDC
Autor Studien N Diagnostik Serielle Nachweis
Design
Untersu. Dauer
Thaler
1988
retro 8+ US + CT NA NA
v. Eiff
1990
retro 27+ US + CT NA NA
Grois
1991
prosp 16+/55 US NA NA
Semelka
1992
NA 11+ CT + MRI NA NA
Antilla prosp 21+/28 US vs CT vs MRI NA NA
1996
33% /57%/95%
Semelka prosp 22+/69 Serielle MRI Ja NA
1997
11+/60 Sens. 100%
Karthaus prosp 13+/180 Serielle US Ja Ja
2001
Sens. 100%

Therapie der hepatolienalen Candidose
• Daten aus randomisierten Studien stehen bislang
nur für akute hämatogene Candidose beim nicht
neutropenen Patienten zur Verfügung
• Empfehlungen zur Therapie der hepatolienalen
Candiose basieren auf kleinen Serien von
Fallberichten oder Erfahrungen von Experten

Therapie der hepatolienalen Candidose
• Alle sollten behandelt werden (case-fatality 40-50%)
• CDC-Therapie : „Art, not precise science“
– Spezies Nachweis schwierig, Gewebe häufig „steril“
– Nachweis ohne Vortherapie bis 50%, mit 2 Organen bei Autopsie

Dosierung und Therapiedauer der CDC
• Fluconazol 6 mg/kg/d (klinisch stabiler Patient)
• AmB 0,6-0,7 mg/kg/d (instabiler oder refraktärer Patient)
• lAmB 3-5 mg/kg/d (instabiler oder refraktärer Patient)
• initial 1-2 Wochen AmB dann Fluconazol
• Caspofungin 70/50 mg/d
• Empirisch: L-AmB = Azole = Candine
• Dauer 3-6 Monate bei Auflösung der Klinik und Herde
• Aber Herde im Sono/CT z.T. noch viele Monate und bis
zu >2Jahren nachweisbar
Pappas CID, 2004

Refraktäre Candida Infektionen
• ABLC (Abelcet)
– Candida: Ansprechen 71% (65/91) 1
• Voriconazol (Vfend)
– Candida: Ansprechen 57,5% (50/87)²
• Posaconazol
– Candida: Ansprechen 50-70%³
1 Walsh CID 1998;26:1382
² Perfect et al ASH 2002
³ Hachem et al 40th ICAAC 2002

ntimykotische Kombination bei Candida
„Wirkt eins gut, müss(t)en zwei besser wirken“
• Amphotericin B und 5-Flucytosin
• Amphotericin B (0,7 mg/kg) + Fluconazol (800
mg) vs Fluconazol Mono (800 mg)*
– ↑Erfolg Kombination (68%) vs Mono (56%)
– Kombination führt zu schnellerer Eradikation
– Kombination weist Toxizität höhere auf
– Bei ZVK Entfernung schnellere Eradikation
• Fluconazol und Caspofungin im Mausmodell mit
Candidiasis kein Vorteil# *Rex et al 2002
#Bocanegra et al 42st ICAAC 2002: M864

Zusammenfassung: Hepatolienale Candidose
• Hepatolienale Candidose späte Infektions Komplikation
• Candida spp häufigste Erreger bei Leber und Milzbefall
• Aber: Ein Erregernachweis gelingt selten
• Eckpfeiler für Diagnostik und Therapie ist die Bildgebung
• Bei stabiler Klinik und C. albicans ist Fluconazol 1.Wahl
• Aber Beachtung lokaler epidemiologischer Risiken ist
essentiell für eine Therapie gegen Candida spp
• Die Behandlung der CDC richtet sich nach der Klinik und
der Entwicklung der bildgebenden Befunde
• Therapie der CDC 12-24 Wochen, z.T. deutlich länger

Candidurie:
ehandlung bei fehlenden oder geringen Symptomen?
• Nur eine große rd, db Studie (n=316)
• Fluconazol (200 mg/d) vs Placebo
• Effektivität: Fluconazol 50% vs Placebo 29%
• ca. 20% Effekt durch DK-Entfernung allein
• S-Kreatinin umgekehrt zur Eradikationsrate
• 2 Wochen nach Ende der Therapie gleiche Rate
Candidurie in beiden Behandlungsarmen

Management der Candidurie
• Keine Therapie asymptomatischer Patienten bei
fehlenden Risikofaktoren
• Therapie der Candidurie bei
– Symptomatischen Patienten
– Neutropenen Patienten
– Frühgeborenen
– Nierentransplantierten
– Pathologischen Harnwegsveränderungen
– Diabetischen Patienten

Behandlung der Candidurie
• Entfernung von Kathetern
• Fluconazol 200 - 400 mg/d
• Amphotericin Blasen-Spülung 50 mg/Liter
• Die neuen Breitspektrum Azole und Echinocandine
weisen keine gute/geeignete Pharmakokinetik für die
Therapie von HW-Infektionen auf

Antimykotische Prophylaxe in der Chirurgie
bei Patienten mit hohem Risiko
• DB randomisierte Placebo-kontrollierte Studie
• 2 Universitätskliniken in der Schweiz
• 49 Patienten mit GI-Perforationen oder
Anastomoseninsuffizienz
• Prophylaxe: Fluconazol 400 mg i.v./d vs Placebo
Eggimann P Crit Care Med 1999: 1066

Candida: Caspofungin vs cAmB
• Rd, db Studie (n=224)
• 70/50 mg Caspo vs 0,6-1,0 mg AmB
• Design: Step down auf Fluconazol nach Tag 10
oder i.v. Therapie bis Behandlungsende
• ZVK-Wechsel bei 90% innerhalb von 72 h
• 3,7% Inzidenz einer Endophtalmitis
• Nur wenige Patienten mit Neutropenie
Mora-Durate NEJM 2002

Therapiestudien bei Candidämie
• Überwiegend C. albicans Fungämie (Nicht Neutropenie)
• Flu (400/d) vs. AmB (0.5-0.6 mg/kg/d)
– Randomisiert, N=206, Flu 70%, AmB 79%, P = 0.22
– Randomisiert N=103, Flu 56%, AmB 60%, P = 0.80
– Observational, N=294, Flu 73%, AmB 69%, P = 0.58
– Observational, N=479, Flu 71%, AmB 73%, P > 0.38
• ABLC (5 mg/kg/d) vs. AmB (0.6-1 mg/kg/d)
– Randomisiert, N=194, ABLC 65%, AmB 61%, P = 0.64
Rex, 1994; Phillips 1997; Nguyen, 1995; Anaissie, 1998

aspo vs AmB: Ursache für Versagen/Rückfall
Caspofungin 70/ AmB 0,6 - 1,0 mg
50 mg (n=109) /kg (n=115)
Versagen der Therapie 29 29,6% 44 38,2%
Persistierend + Kulturen 9 8,3% 10 8,7%
Neue Herde an weiteren
Stellen
6 5,5% 5 4,3%
Rückfall (6-8 Wo später) 7 6,4% 5 4,3%
Neuerliche Candidämie 7 6,4% 8 7,0%
Anderweitige Infektion 3 2,7% 2 1,7%
Mora-Durate NEJM 2002

Caspo vs AmB: Erreger-Effektivität
Pathogen Caspofungin 70/50 Amphotericin B 0,6-1,0
C. albicans 23/36 63,9% 34/59 57,6%
C. glabrata 10/13 76,9% 8/10 80%
C. guilliermondii 3/3 100% 1/1 100%
C. krusei 4/4 100% 0/1 0%
C. parapsilosis 14/20 70% 13/20 65,5%
C. tropicalis 17/20 85% 10/14 71,4%
Mischinfektion 3/3 100% 2/4 50%
Mora-Durate NEJM 2002

aspo vs AmB: Response am Infektionsort
Caspo 70/50 mg AmB 0,6-1,0 mg/kg
Blut 66/92 71,7% 55/94 62,8%
Peritonealflüssigkeit 11/12 91,7% 9/10 90%
Abszesse
Abdomen/subphren.
Leber/Milz
Andere
4/5
1 /1
2/2
1/1
80% 4/10
4/6
0/1
0/3
Haut _ _ 0/1
Urin _ _ 1/1
40%
Pleura 3/4 75% 2/3 66,7%

Fluconazolprophylaxe bei chirurgischen
Patienten mit hohem Risiko
Fluco (n=23) Plac (n=23) p=
Candida Peritonitis 1 (4%) 7 (35%) .02
ZVK-ass. Sepsis 1 0
Alle Candida Infekte 2 (9%)
7 (35%) .06
isolierte Candida spp
C.albicans 2 * 5
C.tropicalis 0 1
C.krusei 1 * 0
*Doppelinfektion C.albicans und C. krusei
C.glabrata Eggimann 0 P Crit Care Med 1 1999: 1066

Fluconazol zur Prävention von Candida-Infektionen
bei kritisch kranken chirurgischen Patienten
• 260 kritisch kranke Patienten auf chirurgischer ICU
• Länge ICU Aufenthaltes > 3 Tage auf chirurgischer ICU
• Design: DB placebo-kontrollierte Studie
• Arm A: Fluconazol 400 mg/d enteral
vs
• Arm B: Placebo enteral
• Prim. Endpunkt: Zeit des Nachweises einer Pilzinfektion
Pelz, RK (2001): Ann. Surg. 233(4, Apr), 542-58

Fluconazol zur Prävention von Candida-Infektionen
bei kritisch kranken chirurgischen Patienten
Kumulative Pilzinfektionen (n=30/260)
Tage nach Randomisaton Fuconazol Placebo
(n=130) (n=130)
Infektionen im Intervall
Tag 1 4 (0.03) 0
Tag 7 4 (0.06) 6 (0.06)
Tag 14 2 (0.13) 11 (0.40)
Tag 21 0 (0.13) 3 (0.61)
Gesamt 10 20
Pelz, RK (2001): Ann. Surg. 233(4, Apr), 542-58

Fluconazol zur Prävention von Candida-Infektionen
bei kritisch kranken chirurgischen Patienten
• 50% Reduktion (10 vs 20) von gesicherten oder
wahrscheinlichen Pilzinfektionen unter Fluconazol
• Kein Unterschied im Überleben zwischen den Armen
(14 im Fluconazol-Arm vs 16 Placebo)
• Kein Shift zu non-C.albicans Erregern im Verumarm
• Kein Korrelation zwischen Fluconazol-Einsatz und
Kolonisation mit non-C.albicans im Verumarm
Pelz,RK (2001): Ann. Surg. 233(4, Apr), 542-58

Persistierende Fungämie
• Mediane Zeit bis zur negativen Blutkultur nach
Antimykotika beträgt 2.6 d mit ZVK-Wechsel, 5.6 d
ohne ZVK Wechsel
• Bei Fungämie die länger anhält denken an:
– Infizierte ZVK, Endocarditis, septische Phlebitis
– Persistierende Neutropenie
• Therapieoptionen
– Resistenztestung - MIC?
– Azol der II. Generation, Echinocandin
– 5-Flucytosin ergänzend zu AmB einsetzen

Antimykotische Kombinationen
bei Candida spp
„Wirkt eins gut, müss(t)en zwei besser wirken“
• Amphotericin B und 5-Flucytosin
• Amphotericin B (0,7 mg/kg) + Fluconazol (800
mg) vs Fluconazol Mono (800 mg)*
– ↑Erfolg Kombination (68%) vs Mono (56%)
– Kombination führt zu schnellerer Eradikation
– Kombination weist Toxizität höhere auf
– Bei ZVK Entfernung schnellere Eradikation
• Fluconazol und Caspofungin im Mausmodell mit
Candidiasis kein Vorteil# *Rex et al 41st ICAAC 2001: J681a
#Bocanegra et al 42st ICAAC 2002: M864

EBM-Candidämie: Effektivität
• AmB (0,5-0,6 mg/kg/d) 79% vergleichbar
Fluconazol (400 mg/d) 70% (n=206)*
• AmB (0,6 mg/kg/d) 62% vergleichbar
Fluconazol (400 mg/d) 57% (n=84)#
• Wenige Infektionen durch C. non-albicans
• ZVK sollte entfernt werden
• Behandlung >2Wo über letzte positive Kultur
*Rex NEJM 1994