Manfred Gross, München - DDW Update 2013

Manfred Gross, München

MagenHCC/CCCPankreasCRC incl. Vorsorge/FrüherkennungVaria

MagenHCC/CCCPankreasCRC incl. Vorsorge/FrüherkennungVaria

Hp‐Eradikation und prämaligne Veränderungender Magenschleimhaut19 RCTs mit 5087 Patienten2604 x Eradikation, 1764 keine Eradikation, 719 x SäurehemmungFollow‐up: 8 Wo bis 12 JahreEffekt auf atrophische Gastritis:17 Studien: 10 x weniger Progression oder Regression7 x kein VorteilEffekt auf intestinale Metaplasie:14 Studien: 4 x weniger Progression10 x kein EffektDysplasie:3 Studien: 1 x sig. Reduktion der Progression nach 9 Jahren FU2 Studien: kein sig. Effekt nach 5 und 6 JahrenFazit: gesichert ist nur der Vorteil bzgl. atrophische Gastritis#Mo1579, de Vries et al., Niederlande

Metachrones Magen‐Ca nach ESD:164 konsekutive Patienten mit mukosalem Magen‐Ca und ESDmed. Follow‐up 3,8 Jahrebei 23/164 Pat. (3,7%/Jahr) metachrones Magen‐Ca (kein Lokalrezidiv)Risikofaktoren:• intestinale Metaplasie• Neutrophileninfiltrationim Corpus#Mo1567, Sugimoto et al., Japan

LK‐Metastasen bei sm1‐Magenfrühkarzinom5005 Fälle mit Gastrektomie bei EGC 2000‐2008ein einzelnes Zentrum in Korea342 Patienten mit sm1‐EGCbei OP im Median 34 LKs entferntN+ bei 41 Fällen (12%)Risikofaktoren univariate Analysen:• Tumorgröße > 2 cm p=0,009• endokop. Erscheinung (ulcerös)• lymphatische und Gefäßinvasion p=0,014Risikofaktoren multivariate Analyse:• Tumorgröße OR 3,7 p=0,046• Lymphgefäßinvasion OR 13,0 p

Hormonersatztherapie und Magen‐Ca‐Risiko:Meta‐Analyse3 Fall-Kontroll-Studien mit 1334 Magen-Ca-Fälle4 Kohortenstudien (818 Fälle)pooled RR für Magen-Ca:jemals HRT: RR 0,77 (0,64-0,92)Dose-Response-Analyse:pro 10 Jahre HRT -14% Magen-CaRR=0,86 (0,60-1,23) n.s.Su1023, Goto et al., USA

Hormonersatztherapie und Magen‐Ca‐Risiko:Meta‐AnalyseSu1023, Goto et al., USA

MagenHCC/CCCPankreasCRC incl. Vorsorge/FrüherkennungVaria

Hemmung von mTOR unterdrückt dasWachstum von Lebertumor‐ZelllinienUnterdrückung des Wachstums von Tumorzelllinien durch denmTOR‐Inhibitor Rapamycin und durch IL‐29,mTOR‐Inhibition auch bei Sorafenib‐Resistenz wirksamMo1950, Schwarz et al., München

Fortgeschrittenes und metastatisches HCC:Therapie mit Bevacizumab und EverolimusMo OP695, Treiber, Deutschland

Fortgeschrittenes und metastatisches HCC:Therapie mit Bevacizumab und EverolimusMo OP695, Treiber, Deutschland

HCC: Metformin protektiv bei DiabetikernMo, AASLD Plenary Session, OP596, Wu et al., Taiwan

HCC: Metformin protektiv bei Diabetikern• 97.430 HCC‐Pat, 194.869 Kontrollpersonen• Metformin‐Therapie versus keine Metformingabe:• RR 0,79 multivariat (0,75‐0,83), p

HCC: Metformin protektiv bei DiabetikernHemmung des Wachstums von Leberzelltumoren durch MetforminMo, AASLD Plenary Session, OP596, Wu et al., Taiwan

Cholangiozelluläres KarzinomMetformin senkt das Ca‐RisikoMo, AASLD Plenary Session, OP597, Chaiteerakij et al., USA

Cholangiozelluläres KarzinomMetformin senkt das Ca‐RisikoFall‐Kontroll‐Studie, 612 Fälle, 594 Kontrollpersonen• Unabhängige Risikofaktoren:• Diabetes und Rauchen• Metformin:• senkt das Risiko von Diabetikern auf das von nicht‐Diabetikern• Statine:• Kein EffektÜbergewicht und metabol. Syndrom sind nicht mit Cholangiozellulären KarzinomassoziiertMo, AASLD Plenary Session, OP597, Chaiteerakij et al., USA

Cholangiozelluläres KarzinomMetformin senkt das Ca‐RisikoMo, AASLD Plenary Session, OP597, Chaiteerakij et al., USA

Fazit: HCC und CCC:• Der mTOR‐Pathway spielt eine wichtige Rolle beim HCC• mTOR‐Inhibitoren hemmen HCC‐Zellwachstum• Chemotherapie des HCC mit mTOR‐Inhibitor Everolimus undBevacizumab scheinen erfolgsversprechend• Metformin senkt das HCC und das CCC Risiko beiDiabetikern

HCC: Langzeitüberleben nach großer Resektion539 Patienten mit Resektion von mindestens 4 Lebersegmenten• mediane Tumorgröße 10 cm (1‐27 cm), 22% bilateral• bei 35% chronische Lebererkrankung• Follow‐up 63 Monate, 5 J‐ÜR 40%Erweiterte oder rechtsseitige Hepatektomie:• Kein signifikanter Unterschied in 90 Tage‐Mortalität und 5 J‐ÜRNegative Faktoren für Langzeitüberleben:• AFP > 1000 ng/ml, Tumor > 5 cm , major vascular Invasion, extrahep.Metastasen, R1‐ResektionMo, SSAT Plenary Session V, OP810, Andreou et al., Frankreich, China, USA

HCC: Langzeitüberleben nach großer ResektionVerbesserung der Prognose nach großer ResektionMo, SSAT Plenary Session V, OP810, Andreou et al., Frankreich, China, USA

HCC: Langzeitüberleben nach großer ResektionFazit:erweiterte Leberresektion verschlechtern nicht die PrognoseVerbesserung der Prognose nach großer ResektionMo, SSAT Plenary Session V, OP810, Andreou et al., Frankreich, China, USA

HCC: Metastasierung und ÜberlebenDatenbankanalyse: University Health Consortium• 27.741 HCC‐Patienten• 17% Metastasen (15% bei Indexuntersuchung)8% solitär, 9% multipleExtrahepatische Metastasen:• Lunge 5%• GI‐Trakt und Milz 4%• LK 3%• Knochen 3%• Nebenniere 1%• Peritonealkarzinose 1%• sonstige Metastasen: 6%Su2032, Abbas et al., USA

HCC: Metastasierung und ÜberlebenSu2032, Abbas et al., USA

HCC: Zunahme der ResektionenDatenbankanalyse: University Health Consortium27.244 HCC‐Patienten, 15.571 BehandlungenSu2033, Abbas et al., USA

HCC: Zunahme der ResektionenDatenbankanalyse: University Health Consortium27.244 HCC‐Patienten, 15.571 BehandlungenFazit:die Resektion ersetzt zunehmend die AblationSu2033, Abbas et al., USA

HCC: Zunahme der ResektionenDatenbankanalyse University Health Consortium:27.244 HCC‐Patienten, 15.571 BehandlungenFazit:die Resektion ersetzt zunehmend die AblationSu2033, Abbas et al., USA

MagenHCC/CCCPankreasCRC incl. Vorsorge/FrüherkennungVaria

Pankreaskarzinom:Eine Stoffwechselerkrankung?European Prospective Investigation into Cancer EPIC‐Norfolk25.639 Männer und Frauen 45‐74 Jahre (1993‐1997)93 neu aufgetretene Pankreas‐Ca‐Fälle (47% Männer), Alter 72,3 JahreRisikofaktor: HR 95%‐CI• erhöhter diastol. RR 1,91 1,15‐3,16• systol RR 1,43 0,70‐2,93• HbA1c erhöht 5,86 1,29‐26,65• erhöhtes HDL 0,40 0,18‐0,92• BMI, Triglycerideohne EffektFazit:Alle Risikofaktoren sind Komponenten des metabolischen Syndroms. Eineätiologische Rolle der Insulinresistenz beim Pankreaskarzinom erscheintwahrscheinlich.Tu, OP1015, Banim et al., UK

Metabolomic AnalyseChronische Pankreatitis versus PankreaskarzinomMetabolom‐Analysen31 Patienten mit Pankreaskarzinom,7 Patienten mit chronischer PankreatitisErgebnisse• 450 Metabolite im Blut• 150 identifiziert• 16 diskriminiert#Mo1213, Umeda et al., Japan

Metabolomic AnalyseChronische Pankreatitis versus PankreaskarzinomFazit:Die Kombination aus Metabolomic‐ und Tumormarkeranalyseverbessert die Diskrimination zwischen Entzündung und Malignom.#Mo1213, Umeda et al., Japan

Risiko für Pankreas‐Cabei Peutz‐Jeghers‐Patienten144 PJS‐Patienten (49% Männer) aus 61 Familien• 5.640 Personenjahre• 7 Pat (6 Männer) aus 7 Familien Pankreas‐Ca mit 54 Jahren• 6 x ductales Pankreas‐Ca, 1x Azinuszell‐Ca• medianes Überleben 5 Monate• zudem 2 distale CC‐Ca , 2 ampullläre CarcinomeKumulatives Pankreas‐Ca‐Risiko 23%• 4,1‐41,3 bis zum 70. LJ• im Vgl zur Normalbevölkerung: HR 76,2• kumulatives Risiko bis zum 70. LJ: 23% (95% CI 4.1;41.3)#Mo1208, Harinck et al., Niederlande

Risiko für Pankreas‐Cabei Peutz‐Jeghers‐Patienten#Mo1208, Harinck et al., Niederlande

MagenHCC/CCCPankreasCRC inkl. Vorsorge/FrüherkennungVaria

Orale Bisphosphonate und KolonkarzinomrisikoSystematisches Review und Meta‐Analyse3 Studien, 16.998 Fälle, 108.197 Kontrollen; OR bei jeglicher Einnahme: 0,830,75‐0,93, signifikante Effekt ab 1 JahrSu1012, Thosani et al., USA

Colitis ulcerosa und CRC:Wird das Karzinomrisiko überschätzt? Eine Meta‐Analyse67 Studien, 57.391 Patienten• kumulative Inzidenz CRC 18,8/1000 Patienten• Inzidenz 1,67/1000 Patientenjahre• Pat. mit ausgedehnter Colitis: 3,7/1000 Pat.‐Jahre20 Studien mit Stratifizierung nach Krankheitsdauer:• erste Dekade: 1,01/1000 Patientenjahre• zweite: 3,75/1000• dritte: 5,85/1000#Sa1237, Castano‐Milla et al., Spanien

Colitis ulcerosa und CRC:Wird das Karzinomrisiko überschätzt? Eine Meta‐AnalyseKlassifizierung nach Jahr der Publikation• 1950er 4,29 pro 1000 Patientenjahre• 1960er 3,70• 1970er 3,86• 1980er 2,67• 1090er 1,16• 2000er 1,09Fazit:Das Karzinomrisiko bei Patienten mit Colitis ulcerosa ist weiterhinsubstantiell nimmt aber ab.#Sa1237, Castano‐Milla et al., Spanien

Serratiertes Polyposis SyndromAssoziation mit extrakolonischen Malignomen ?Serratiertes Polyposis‐Syndrom105 Patienten (57% Männer) und 341 FDR aus 53 Familien6.423 bzw. 18.935 PersonenjahreMalignome außerhalb Colorektum:• 9 SPS Patienten (9%)• 44 FDR (13%)• Kein statistischer UnterschiedFazit:Das Serratierte Polyposis Syndrom ist nur mitKolonkarzinomen assoziiert.Su1811, Hazewinkel et al., Niederlande

Diabetes mellitus und KolonkarzinomEine Meta‐Analyse33 Studien: 24 Kohorten‐, 9 Fall‐Kontroll‐Studien9.346.835 PatientenDM und CRC: RR 1,28 (95%: 1,23‐1,34) p

Metabolisches Syndrom (MS)Risikofaktor für Kolonkarzinom bei bestehendem MagenkarzinomFall‐Kontroll‐Studie514 Pat. mit Magen‐Ca oder ‐Adenom, 520 KontrollenSynchrone kolorektale Neoplasien:• 40,9% ohne MS• 63,8% mit MS p=0,003Synchrone Kolonkarzinome:• 7,1% ohne MS• 25,5 % mit MS p

Screening‐Koloskopie

Unzureichende Teilnahme an FOBT‐Tests:Telefonische Einladung effektiver als BriefePersonen, die noch nie oder vor > 30 Mo einen FOBT durchführen ließenEinladungsschreiben mit FOBT oder telefonisch kontaktiert.CATI: computer‐assistiertes Tel.‐InterviewMI: motivational interviewCATI MI Anschreibenrandomisiert (n) 7757 7756 9881Tel‐Nr. verfügbar 63,7% 63,7%Tel. erreicht 22,4% 24,0%FOBT durchgeführt 23,9% 24,6% 9,7%#Tu1181, Denis et al., Frankreich

StuhltestKombination Genmarker und FITMulti‐Marker‐Stuhltest:• FIT (immunochemischer Elisa)• 4 Genmarker (mutiertes KRAS, BMP3, NDRG4, ß‐Actin)Ergebnis:355 Patienten, 46 CRC, 32 adv. AdenomeSensitivität: 98% (45/46), 59% fortgeschrittene AdenomeSpezifität 91%Stadium I‐II: alle detektiert, III: 92% detektiert, IV: alle detektiert#Tu1189, Lidgard et al., USA

Leitlinie zur Vorsorge‐ und ÜberwachungskoloskopieWie gut wird sie von US‐Gastroenterologen befolgt?2008 Leitlinie der AGA, ACG, ASGE, ACS, ACRschriftliche anonyme multiple‐Choice‐Befragung von US‐GastroenterologenFrage nach Koloskopieintervallen bei verschiedenen Szenarien306 zurückgeschickte Fragebögen86% gaben an, die Leitlinie zu befolgen18% gaben an, davon abzuweichen:• 62%: Intervalle der Leitlinie sind zu lang• 27%: häufig unzureichende Darmreinigung• 21%: Patientenwunsch• 17%: Leitlinie nicht gut evidenzbasiert• 12%: Leitlinie schwer zu merkenSa1168, Iskandar et al., USA

CRC‐InzidenzAnstieg bei jungen US‐BürgernNIS: US inpatient database20% stratifizierte repräsentative Stichprobe der US‐KrankenhäuserCRC‐Resektionszahlen pro 100.000 Personen1993 200918‐39 J 2,5 (2,1‐2,9) 3,1 (2,7‐3,5) + 2,4%/Jahr40‐49 16,0 (14,0‐17,9) 18,9 (16,8‐21,0) + 1,3%/Jahr50‐75 128,8 (119,5‐138,0) 87,5 (80,0‐94,3)>75 384,3 (359,4‐409,2) 216,4 (199,2‐233,6)Abfall > 50 J nach 2000 , Männer > Frauen ab 50 J, darunter gleichSa1783, Myer et al., USA

CRC‐InzidenzAnstieg bei jungen US‐BürgernColorectal Cancer Resection RatesSa1783, Myer et al., USA

CRC‐InzidenzRückgang bei älteren US‐BürgernSu1825, Myer et al., USA

MagenHCC/CCCPankreasCRC incl. Vorsorge/FrüherkennungVaria

Science?Fiction?Science Fiction?

Feldeffekttheorie:Ein Tumor wächst in einem breiten Feldabnormalen Gewebes.Das Gewebe um einen Tumor herum scheintnormal, kann aber erkennbare Veränderungenseiner Mikroarchitektur aufweisenKim et al., J of Quant Electronics 2003Roy et al., Gastroenterology 2004Liu et al., Clinical Cancer Res 2007

Polarization Gating SpectroscopyFelddiagnostik bei PankreaskarzinomMo, ASGE Presidential Plenary Session, OP722, Patel et al., USA

Polarization Gating SpectroscopyFelddiagnostik bei PankreaskarzinomMo, ASGE Presidential Plenary Session, OP722, Patel et al., USA

Polarization Gating SpectroscopyFelddiagnostik bei PankreaskarzinomProspektive offene Pilotstudie12 Pat. mit Pankreas‐Ca, 9 KontrollenBestimmung von Deoxyhämoglobin und BlutgefäßdurchmesserMo, ASGE Presidential Plenary Session, OP722, Patel et al., USA

Polarization Gating SpectroscopyFelddiagnostik bei PankreaskarzinomMo, ASGE Presidential Plenary Session, OP722, Patel et al., USA

Polarization Gating SpectroscopyFelddiagnostik bei PankreaskarzinomMo, ASGE Presidential Plenary Session, OP722, Patel et al., USA

Polarization Gating SpectroscopyFelddiagnostik bei PankreaskarzinomMo, ASGE Presidential Plenary Session, OP722, Patel et al., USA

Polarization Gating SpectroscopyFelddiagnostik bei PankreaskarzinomMo, ASGE Presidential Plenary Session, OP722, Patel et al., USA

Umfelddiagnostik bei Pat. mit Pankreas‐CaLow Coherence Enhanced Backscattering Spectroscopy(LEBS) der normalen duodenalen Mukosa102 Pat. mit EGD, EUS, ERCPMessung an normaler periampullärer Mukosaerst ex vivo Parameter etabliert,dann in vivo‐Messungen von 4 ParameternNachweis eines Pankreas‐Ca:88% Sensitivität, 75% SpezifitätTu OP1133, Roy et al., USA, University Chicago, Southern California

Umfelddiagnostik bei Pat. mit Pankreas‐CaLow Coherence Enhanced Backscattering Spectroscopy(LEBS) der normalen duodenalen MukosaLEBS Marker from Duodenal Interrogation Via FiberOptic ProbeTu OP1133, Roy et al., USA, University Chicago, Southern California

LEBS bei Pankreas‐CaDuodenalbiopsien von 22 Gesunden und 6 Pankreas‐Ca‐PatientenVeränderungen der LEBS‐Analysenhistolog. Aufarbeitung:Zunahme der Länge der Mikrovilli um 24%Zunahme der Länge der Crypten um 47%FAK (focal adhesion kinase) auf 130% hochreguliert#Mo1956, Stypula et al., USA

Umfelddiagnostik bei Pat. mit Pankreas‐CaVeränderungen mikroRNA in normaler duodenaler Mukosa16 Pat. mit Pankreas‐Ca, 16 KontrollenBiopsien aus der periampullären Regionvergleichende Analyse der mRNA‐Profile.18 mRNA signifikant hochreguliert, 8 herunterreguliertGenexpressionsanalyse: 14 Biomarker signifikant hochreguliertFazit der Auotoren:We provide, for the first time, powerful genetic and epigeneticevidence that the duodenum is a site of extended fieldcarcinogenesis of pancreatic cancer.Tu, OP1061, Kunte et al., USA, University of Pittsburgh

CRC‐Screening durch AtemluftanalyseVolatile organic compounds (VOCs)Gaschromatographie, Atemluft von Nicht‐RauchernVOCs von 34 CRC‐Patienten und 36 KontrollpersonenSensitivität: 83%Spezifität: 88%Prospektive Phase mit 10 Patienten und 10 Kontrollen:Testgenauigkeit (Accuracy) 80%Su1890, Di Lena et al., Italien

nicht‐invasiver Test auf Adenome und CRC:MetabolomicsUrinanalysen mittels nuclear magnetic resonance (NMR)‐Spektroskopie, „metabolic fingerprint“139 Personen mit Urinprobenvor einer Adenomabtragungund nach 30 Monaten (22‐39 Monate)Veränderung des metabolomic profile#Tu1196, Wang et al., UK

nicht‐invasiver Test auf Adenome und CRC:MetabolomicsFigure 1: OPLS scatter plot of adenoma urine metabolomicfingerprint before polypectomy (solid triangles) compared to thepost-polypectomy urine metabolomic fingerprint (open triangles)#Tu1196, Wang et al., UK

Meine Zusammenfassung der Highlights I:Magen:Atrophie bessert sich meist nach Hp‐Eradikation, intestinaleMetaplasie und Dysplasie (Cave Magen‐Ca) meist nichtHCC/CCC:Metformin scheint protektiv zu seinmTOR‐Hemmung als künftige Option beim HCCResektionen verdrängen Ablationen beim HCCPankreas:Diabetes / metabolisches Syndrom als Risikofaktor fürPankreas‐Ca fest etabliert

Meine Zusammenfassung der Highlights II:CRC incl. Vorsorge/Früherkennung:Diabetes und metabol. Syndrom etablierte RisikofaktorenCRC‐Risiko bei Colitis ulcerosa fällt von Dekade zu DekadeCRC‐Inzidenz steigt bei Personen unter 50 J. anVaria:Feldeffektforschung ist seriösDie GI‐Karzinomdiagnostik der Zukunft ist nicht‐invasiv