(GBS) Chronisch Demyelinsierende Polyneuropathie
(GBS) Chronisch Demyelinsierende Polyneuropathie
(GBS) Chronisch Demyelinsierende Polyneuropathie
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Immunglobuline und ihre<br />
klinische Anwendung<br />
Dr. med. Irmgard Andresen,<br />
CSL Behring, Research & Development, Bern<br />
<strong>GBS</strong> & CIDP Initiative<br />
Luzern, 24. Oktober 2009
Agenda<br />
�� Was sind Immunglobuline?<br />
�� Herstellung und Sicherheit von therapeutischen<br />
Immunglobulinen<br />
�� Therapeutische Anwendung von<br />
Immunglobulinen<br />
�� Therapeutische Anwendung bei <strong>GBS</strong> & CIDP
Was sind Immunglobuline?<br />
�� Immunglobuline (Ig) sind Abwehrproteine (Antikörper), die als<br />
Plasmaproteine im Blut zirkulieren, aber sich auch auch in der Lymphe<br />
und den Gewebsflüssigkeiten nachweisen lassen, sowie in den<br />
Sekreten wie Milch, Bronchial Bronchial- und Darmtrakt<br />
�� Die Immunglobuline werden Kontakt der BB-Lymphozyten<br />
Lymphozyten mit<br />
einem Antigen von den Plasmazellen synthetisiert<br />
�� Als Antigen bezeichnet bezeichnet man Stoffe, die eine spezifische<br />
immunologische Reaktion des Organismus provozieren, z.B Viren,<br />
Mikroorganismen etc<br />
�� Eine Plasmazelle Plasmazelle bildet pro Sekunde ca. 2000 Moleküle identischer<br />
Antikörper<br />
�� Mengenmässig machen sie ca. 20% des gesamten Plasmaproteins<br />
aus
Was sind Immunglobuline?<br />
�� Die Immungobuline oder Antikörper lassen sich in 5<br />
Hauptklassen einteilen: IgA, IgD, IgE, IgG und IgM<br />
�� Die einzelnen Klassen unterscheiden sich im Bau,<br />
Molekulargewicht, Zeitpunkt des Auftretens nach<br />
Antigenkontakt und in gewissen biologischen Eigenschaften<br />
�� Die Hauptklassen IgA und IgG lassen sich noch in<br />
Subklassen unterteilen (z.B. IgA1, IgA2)<br />
�� Die Vielfalt der Immunglobulin<br />
Immunglobulin-Klassen Klassen und -Unterklassen<br />
Unterklassen<br />
sowie deren vielfältige unterschiedliche Spezifität in der<br />
Bindung von Antigenen kommt durch Kombination<br />
verschiedener genetischer Bauteile zustande
Schematische Darstellung der<br />
5<br />
Immunglobulinklassen<br />
IgA ist ein<br />
dimer<br />
IgA, IgD, IgE, IgG und IgM<br />
IgD, IgE und IgG<br />
sind Momomere<br />
IgM ist ein<br />
Pentamer
Immunglobulin G<br />
�� Der im im menschlichen Blut vorherrschende Antikörpertyp ist<br />
das Immunglobulin G (IgG)<br />
�� Beim Erwachsenen beträgt die Serumkonzentration im<br />
Mittel 11g/l (8 (8-18g/l) 18g/l)<br />
�� Es ist als einzige Ig Ig-Klasse Klasse fähig, die Plazenta zu passieren<br />
�� Zu seinen wichtigsten Aufgaben gehört das Abfangen von in<br />
den Körper eingedrungenen Viren, Bakterien, von<br />
bakteriellen Stoffwechselprodukten und von Stoffen, die<br />
während einer Entzündung im Körper oder bei der<br />
Zerstörung von Zellen (Autoimmunerkrankungen)<br />
entstehen
Immunglobulin G<br />
�� Das IgG ist aufgrund seines Aufbaus in der Lage, sich über<br />
so genannte Rezeptoren (Bindungsstellen) an der<br />
Oberfläche von Blutzellen oder auf bestimmten Organzellen<br />
zu binden und das Verhalten dieser Zellen zu beeinflussen<br />
�� �� Auf Auf diese diese Weise Weise werden Zellvermehrung und Zellreifung,<br />
aber auch die Aktivität von Zellen unseres Immunsystems<br />
reguliert
Struktur des Immunglobulin G<br />
Moleküls
Herstellung und Sicherheit von<br />
therapeutischen<br />
Immunglobulinen<br />
�� Immunglobuline werden in einer Vielzahl von<br />
produktionstechnischen Einzelschritten aus den gepoolten<br />
Seren von bis zu 60.000 Spendern hergestellt<br />
�� Damit wird im ersten Schritt das Plasma von den Blutzellen<br />
getrennt<br />
�� Das Plasma enthält neben Wasser, Proteine und Elektrolyte<br />
�� Die Proteinfraktion wird aufgetrennt in Albumin, α-, , β- und<br />
γ- Globuline und Gerinnungsfaktoren
Herstellung als Beispiel eines<br />
IVIG Herstellprozesses<br />
Purpose<br />
Delipidierung /Fällung von<br />
kontaminierenden Proteinen<br />
Viren Inaktivierung<br />
Polishing<br />
Viren Entfernung<br />
Ethanol Fraktionierung<br />
Plasma<br />
NA-/II+III-PPT<br />
OA Fraktionierung<br />
& CH9 Filtration<br />
pH 4.0 Inkubation<br />
Tiefenfiltration<br />
Chromatographie<br />
Nanofiltration<br />
Formulierung<br />
Abfüllung<br />
IVIG<br />
IgG Reinigung<br />
IgG in % des Gesamtproteins)<br />
> 50% IgG<br />
> 90% IgG<br />
> 98% IgG
KILO LAB<br />
(100 (100 L L PEQ)<br />
PEQ)<br />
Produkt Entwicklung:<br />
Scale Scale-up up<br />
PILOTPRODUKTION<br />
(300 (300 (300 L L L PEQ)<br />
PEQ)<br />
PRODUKTION<br />
(4800 L PEQ)
Eindrücke einer „State of the<br />
Art“ Produktionsanlage
Hauptanbieter von<br />
Immunglobulin Präparaten<br />
– Baxter - Gammagard Liquid/Kiovig (EU)<br />
– Biotest – Intratect<br />
– CSL Behring – Privigen/Redimune<br />
– Grifols - Flebogamma DIF<br />
– Octapharma - Octagam<br />
– Talecris - Gamunex<br />
(in alphabetischer Reihenfolge)<br />
Flebogamma ® DIF
Zusammensetzung von<br />
Immunglobulinpräparaten<br />
�� Immunglobulinpräparate bestehen fast<br />
ausschliesslich aus IgG und enthalten nur Spuren<br />
von anderen Immunglobulinen oder Aggregaten<br />
�� Die IgG IgG–Subklassenverteilung Subklassenverteilung entspricht meist<br />
der des normalen Serums<br />
�� Ca. 64%IgG1, 20%IgG2 und geringe Anteile von<br />
IgG3 und IgG4
Zusammensetzung von<br />
Immunglobulinpräparaten<br />
�� Die IgG Subklassen haben eine in vivo Halbwertzeit von 3<br />
Wochen (Ausnahme das rasch abgebaute IgG3)<br />
�� Durch die hohe Anzahl von Spendern enthalten die<br />
gepoolten polyvalenten Präparationen eine Vielfalt von<br />
Antikörpern, die das Repertoire eines einzelnen Menschen<br />
bei weitem übersteigt
Sicherheit von Immunglobulin<br />
Produkten<br />
�� Um ein hohes Qualitätsniveau und eine maximale Sicherheit<br />
hinsichtlich der Übertragung von latenten<br />
Krankheitserregern zu gewährleisten, hat jeder Hersteller<br />
von Präparaten aus menschlichem Plasma bei deren<br />
Gewinnung und Verarbeitung von Plasmen Europäische<br />
Richtlinien zu beachten
Sicherheit von Immunglobulin<br />
Produkten<br />
�� In diesen Richtlinien und Empfehlungen wird folgendes<br />
geregelt: Gewinnung des Plasmas, Screening der Spender<br />
und des Spenderplasmas, Maßnahmen zur Eliminierung<br />
bzw. bzw. Inaktivierung Inaktivierung von Viren, Methoden zur biologischen<br />
und pharmakologischen Charakterisierung sowie Testung<br />
der Endprodukte auf klinische Wirksamkeit
Pathogensicherheit basiert<br />
auf drei Säulen<br />
�� Spender Selektion<br />
�� Spender Testung<br />
�� Herstellungsprozess
Spender Selektion<br />
Auswahlkriterien, die sicherstellen, dass Spender mit hohem Risiko<br />
ausgeschlossen werden:<br />
• Spender Aufklärung<br />
• Fragebogen<br />
• Medizinische<br />
Untersuchung
Wirkungsmechanismen der<br />
Immunglobulinpräparate<br />
�� In experimentellen und klinischen Studien konnte gezeigt<br />
werden, dass exogen zugeführte Immunglobuline in dem<br />
fehlgesteuerten Netzwerk aus TT-Lymphozyten<br />
Lymphozyten und davon<br />
abhängigen BB-Zellen<br />
Zellen mit fast allen Komponenten des<br />
Immunsystems Immunsystems interagieren und so auf mehreren Stufen<br />
modulierend eingreifen
Wirkungsmechanismen der<br />
Immunglobulinpräparate<br />
Substitutionstherapie<br />
�� Infektionsprävention<br />
Immunmodulierender Effekt<br />
�� Anti Anti-inflammatorische inflammatorische Effekte<br />
Neutralisation pro pro-inflammatorischer inflammatorischer Zytokine<br />
Neutralisation bakterieller Toxine<br />
Reduktion der Immunkomplex<br />
Immunkomplex-vermittelter<br />
vermittelter<br />
Entzündung
Klinische Anwendung von<br />
intravenösen Immunglobulinen<br />
�� IVIg als Subsitutionstherapie<br />
Dosierung: 0.2 0.2-0.8g/kg 0.8g/kg KG in 3-4 3 4 wöchentlichen<br />
Intervallen, um einen IgG Serum Spiegel von 5g/l oder<br />
mehr mehr zu zu erreichen erreichen damit damit pulmonale pulmonale Infektionen Infektionen verhindert<br />
verhindert<br />
oder zumindest substantiell reduziert werden<br />
(Niedrigdosis<br />
(Niedrigdosis-IVIg) IVIg)<br />
�� IVIg als immunmodulatorische Therapie<br />
Dosierung: 2g/kg KG als einmalige Infusion oder aufgeteilt<br />
in 22-5<br />
5 Tagen (Hochdosis-IVIg)<br />
(Hochdosis IVIg)
Etablierte Indikationen von IVIg<br />
Primäre Immunodefekte (PIDs)<br />
Sekundäre Immundefekte und rezidivierende Infekte<br />
aufgrund von Myelom /chronisch lymphatischer<br />
Leukämie (CLL)<br />
Kinder mit kongenitaler HIV-Infektion<br />
Immunthrombozytopenie (ITP)<br />
Guillain-Barré-Syndrom (<strong>GBS</strong>)<br />
<strong>Chronisch</strong> <strong>Demyelinsierende</strong> <strong>Polyneuropathie</strong><br />
(CIDP)<br />
Kawasaki-Syndrom<br />
Allogene Knochenmarktransplantation<br />
(Behandlung von Infektionen & Prophylaxe von Graftversus-Host-Disease)
Guillain Guillain-Barrè Barrè-Syndrom Syndrom (<strong>GBS</strong>) und<br />
Therapie mit Immunglobulinen<br />
�� 1978 wurde die die Plasmapherese, 1988 die Behandlung mit<br />
intravenösen Immunglobulinen (IVIg) eingeführt<br />
�� �� Eine Eine Metaanalyse Metaanalyse bestehend bestehend aus aus 5 5 kontrollierten kontrollierten Studien<br />
Studien<br />
mit 536 erwachsenden Patienten zeigte die vergleichbare<br />
Wirksamkeit von IVIg und Plasmapherese ( (Hughes, Hughes, R et al,<br />
2005)<br />
�� Beide Therapien gelten heute als Goldstandard ( (Hughes Hughes et<br />
al, 2007)
Guillain Guillain-Barrè Barrè-Syndrom Syndrom (<strong>GBS</strong>) und<br />
Therapie mit Immunglobulinen<br />
�� Die Dosis betrug in den Studien 0.4g/kg KG pro Tag über 5<br />
Tage<br />
�� �� Eine Eine Kombination Kombination aus aus Plasmapherese und Immunglobulinen<br />
erbrachte keinen zusätzlichen Effekt ( (Hughes Hughes et al, 1997 1997)<br />
�� Kortikosteroide als Montherapie sind nicht wirksam ( (Hughes Hughes<br />
et al, 2007; Van Koningsveld et al, 2004)
Mögliche Wirkmechanismen von<br />
Immunglobulinen bei <strong>GBS</strong> und<br />
CIDP<br />
�� Neutralisierung funktionell blockierender Antikörper<br />
�� Verminderung der Serumspiegel an proinflammatorischen<br />
Zytokinen<br />
�� Erkenntnisse aus dem Tiermodell weisen daraufhin, dass<br />
eine Verbesserung der Remyelinisierung/Verminderung der<br />
Demyelinsierung vermittelt wird
CIDP und Therapie mit<br />
intravenösen Immunglobulinen<br />
�� Mehrere kleine Studien mit kurzer Beobachtungsdauer (bis<br />
6 Wochen) zeigten eine signifikante Verbesserung mit<br />
Immunglobulinen gegenüber Placebo ( (Hahn Hahn et al, 1996;<br />
Hughes et al, 1997; Mendell et al, 2001 2001)<br />
�� Die Wirksamkeit ist vergleichbar mit der von oralem<br />
Kortison und Plasmapherese<br />
�� Ein Therapieerfolg ist bis zu 70 70-80% 80% erzielbar
CIDP und Therapie mit<br />
intravenösen Immunglobulinen<br />
�� 2008 wurden von Hughes et al die Ergebnisse einer grossen<br />
Placebo kontrollierten Studie veröffentlicht<br />
�� In einem Zeitraum Zeitraum von 2x24 Wochen wurde IVIg initial in<br />
einer Dosierung von 2g/kg KG über 22-4<br />
22-4<br />
4 Tage gegeben, die<br />
Erhaltungstherapie erfolgte mit 1g/kg KG über 11-2<br />
2 Tage<br />
alle 3 Wochen<br />
�� Die Patienten, Patienten, die IVIg erhielten, erhielten, zeigten eine klinisch<br />
signifikante Verbesserung gegenüber Placebo
CIDP und Therapie mit<br />
intravenösen Immunglobulinen<br />
�� Erstmals konnte damit neben der Kurzwirksamkeit auch die<br />
Langzeitwirksamkeit von IVIg bei CIDP nachgewiesen<br />
werden<br />
�� Der primäre Einsatz von IVIg ist aus<br />
pharmakoökonomischer Sicht zwar teuerer als der von<br />
Steroiden, doch durch die Nebenwirkungen der Steroide<br />
verursachten Folgekosten, rechtfertigen langfristig gesehen,<br />
den Einsatz der nebenwirkungsärmeren Immunglobuline bei<br />
CIDP
CIDP und Therapie mit<br />
intravenösen Immunglobulinen<br />
�� Eine interessante Alternative zur intravenösen<br />
Verabreichung stellt die subkutane Gabe von<br />
Immunglobulinen dar ( (Lee Lee et al, 2008 2008)<br />
�� Positive Fallberichte und Ergebnisse aus kleinen Studien<br />
liegen vor ( (Magy Magy et al 2009), doch müssen diese zur<br />
endgültigen Beurteilung noch durch grössere Studien<br />
bestätigt werden
Zusammenfassung<br />
�� Immunglobuline sind wichtig für die Abwehr von<br />
Antigenen und wichtig als Immunglobulin<br />
Präparat für verschiedene Erkrankungen<br />
�� Immunglobulin Präparate sind aufgrund der<br />
heutigen hohen Qualitätsansprüche im<br />
Herstellungsprozess sichere Arzneimittel<br />
�� Immunglobulin Präparate sind breit verfügbar,<br />
einfach anwendbar und mit weniger haben<br />
Nebenwirkungen als die anderen Therapien bei<br />
<strong>GBS</strong> und CIDP
Vielen Dank für Ihre<br />
Aufmerksamkeit
… und einen Gruss aus Bern
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