Die neuen oralen Antikoagulantien - Spital Uster

Die neuen oralen Antikoagulanzien-ein Jahr nach der Einführung-PD Dr. med. E. BächliMedizinische Klinik Spital Uster

Inhalt• die neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK)– Wirkung/Präparate/Indikationen/Dosierungen• Die Unterschiede der NOAK/Vitamin KAntagonisten• Die Gerinnungswerte unter NOAK• Die Blutungskomplikation und NOAK• Die Niereninsuffizienz und die NOAK• Die Kontrollen beim HA: was istsinnvoll/notwendig unter den NOAKs

NOAKWirkung/Präparate/Indikationen/Dosierungen

neue orale Antikoagulantien (NOAK)WirkungsweiseThrombinhemmungorale Form:Dabigatran (Pradaxa®)Direkte FXa HemmungOrale FXa HemmerRivaraxoban(Xarelto®)Apixaban (Eliquis®)…

neue orale Antikoagulanzien (NOAK)PharmakokinetikApixaban Rivaroxaban Dabigatran etexilate(Eliquis®) (Xarelto®) (Pradaxa®)WM FXa-Inhibitor FXa-Inhibitor direkter FIIa-inhibitort½ 8-15h 9-13h 12-14hCmax 1-3h 2-4h 1.25-3hBV 60% 60-80% 6%Elim. 25% renal 1/3 renal (unveränd.) 80% renal (aktive)75% biliär 1/3 renal (metabol.) 20% biliär1/3 biliär

neue orale Antikoagulanzien (NOAK)Pharmakokinetiktake home messageRivaroxaban (Xarelto®) mit der MahlzeiteinnehmenNierenfunktion relevantLeberinsuffizienz ab Child B relevant

neue orale Antikoagulanzien (NOAK)Pharmakodynamik-60%-50%Blood 2012; 119: 3016; Europace 2013; 15: 615

neue orale Antikoagulanzien (NOAK)Pharmakodynamik-Erfahrungen fehlen

neue orale Antikoagulanzien (NOAK)die StudienAlles „Non Inferiority Trials“neue orale Antikoagulanzien vs. VKA (Warfarin) / LMWHProphylaxe bezüglich VTE nach Hüft und Knie TPApixaban (ADVANCE 1-3), Dabigatran (REMODEL etc) , Rivaroxaban (RECORD 1-4)Prophylaxe bezüglich VTE bei medizinischen PatientenRivaroxaban (MAGGELAN), Apixaban (ADOPT)Nicht-valvuläres VorhofflimmernApixaban (ARISTOTELE), Dabigatran (RELY-Studie), Rivaroxaban (Rocket -AF)Beinvenenthrombose mit/ohne LungenembolieApixaban (AMPLIFY), Dabigatran (RECOVER), Rivaroxaban (EINSTEIN-VTE,-PE)Akutes koronares SyndromApixaban (APPRAISE), Rivaroxban (ATLAS ACS)KEINE STUDIEN IN ANDEREN INDIKATIONEN(inkl mechanische Herzklappen, Trippeltherapie (2xTc-Aggregationshemmung und OAK,Vergleich zwischen den NOAKs, Karzinompatienten etc)Thrombosis 2013; 183616

neue orale Antikoagulanzien (NOAK)die Studien/Zulassung in der CHAlles „Non Inferiority Trials“neue orale Antikoagulanzien vs. VKA (Warfarin) / LMWHProphylaxe bezüglich VTE nach Hüft und Knie TPApixaban (ADVANCE 1-3), Dabigatran (REMODEL etc) , Rivaroxaban (RECORD 1-4)Prophylaxe bezüglich VTE bei medizinischen PatientenRivaroxaban (MAGGELAN), Apixaban (ADOPT)Nicht-valvuläres VorhofflimmernApixaban (ARISTOTELE), Dabigatran (RELY-Studie), Rivaroxaban (Rocket -AF)Beinvenenthrombose mit/ohne LungenembolieApixaban (AMPLIFY), Dabigatran (RECOVER), Rivaroxaban (EINSTEIN-VTE,-PE)Akutes koronares SyndromApixaban (APPRAISE), Rivaroxban (ATLAS ACS)KEINE STUDIEN IN ANDEREN INDIKATIONEN(inkl mechanische Herzklappen, Trippeltherapie (2xTc-Aggregationshemmung und OAK,Vergleich zwischen den NOAK, Karzinompatienten etc)Thrombosis 2013; 183616

neue orale Antikoagulanzien (NOAK)Indikationen und DosierungenVTE-Prophylaxe nach Hüft- und Knie TPRivaroxaban (Xarelto®): 10 mg po. täglichApixaban (Eliquis®): 2 mal 2.5 mg po. täglichNicht valvuläres VorhofflimmernRivaroxaban (Xarelto®): 1 mal 20 mg po.(Kreatininclearance: >50 ml/min)1 mal 15 mg po.(Kreatininclearance: 30-50 ml/min)Dabigatran (Pradaxa®): 2 mal 150 mg po.(Kreatininclearance: >50 ml/min)2 mal 110 mg po.(Kreatininclearance: 30-50 ml/min)>75-80y: max 2 mal 110 mg poTiefe BeinvenenthromboseRivaroxaban (Xarelto®)2 mal 15 mg po. für 3 Wochendann 1 mal 20 mg po.Thrombosis 2013; 183616

KEINE Indikationen/Zulassung für NOAKVTE-Prophylaxe bei stationären/medizinischen PatientenVorhofflimmern bei Mitralstenose/MitralinsuffizienzThrombus im linken VentrikelKarzinompatienten mit venösen/arteriellem ThrombosenMechanische HerzklappenOberflächliche VenenthrombosePatienten mit Leberzirrhose (>Child B)„Trippeltherapie“Kombinationen mit hoher BN (z.B. Prasugrel/Aspirin und OAK)KEINE ANWENDUNG AUSSERHALB DERSTUDIENINDIKATIONEN (keine Anwendungen OFF-LABEL)Thrombosis 2013; 183616

Neue Orale Antikoagulanzien (NOAK)Unterschiede NOAKs - Vitamin K-Antagonisten

orale AntikoagulantienVitamin K Antagonisten und die NOAKDirekteThrombinhemmungperorale Form:Dabigatran (Pradaxa®)LeberVitamin KVitamin K AntagonistenMarcoumar® (t½:168h)Sintrom® (t½:24h)Direkte FXa Hemmungperorale FXa HemmerRivaraxoban(Xarelto®)Apixaban (Eliquis®)…

VergleichVitamin K Antagonisten (VKA) vs. neue oraleAntikoagulanzen (NOAK)VKANOAKWirkungsbeginn langsam raschDosis variabel fixNahrungsmittelinteraktionen ja neinMedikam. Interaktionen viele wenigeLabortests zur Kontrolle ja neinWirkungsende langsam kürzerIntrinsische Aktivität keine jaAnpassungen bei Niereninsuff. nein ja

NOAK oder VKA ?sicher VKAMechanische Herzklappevalvuläres VorhofflimmernLeberinsuffizenz mit path. INR/Blutungsneigungstabil gut eingestellt mit VKA ohne KomplikationenKreatininclearance unter 50 ml/minschlechte Compliance : INR messen...keine NOAK

Neue orale Antikoagulanzien (NOAK)-generelles aus den Studien-KlasseneffektUnterschiedemind. gleich effizient wie Vitamin K Antagonistenin den studierten Indikationen (VKA)weniger intrakranielle Blutungen vs. VKAkeine Hepatotoxizitätkleines erhöhtes Risiko für Myokardinfarkt beiDabigatran vs VKAmehr GI-Blutungen mit Dabigatran undRivaroxaban vs VKAnur Dabigatran (2x150 mg po) mittieferem Risiko fürischäm. Stroke vs VKA(nur Apixaban mit tieferem Strokerisiko undweniger Blutungen vs VKA)

NOAK und anderes…-kleiner Ausblick in Gerinnungsphysiologie-NEJM 2006; OASIS 5Diskrepanz zwischen Blutungsneigung und Thromboseneigungabh. vom Stimulus der Thrombose (Plaque bei KHK/Katheteroberfläche)abh. vom Gefässbett/Organ (cerebral/koronar)Geschwindigkeit der Thrombusformation (venös/arteriell) etc….

Neue Orale Antikoagulanzien (NOAK)Gerinnungstest

NOAKetablierteTestsystemeKeine Tests zur TherapiekontrollenotwendigABER: Testsysteme werden beeinflusstEur Heart J 2012, Dez online

NOAKRivaroxaban (Xarelto®) und INR ReagenzienunterschiedlicheEmpfindlichkeitder TestssystemeThrom Haemost 2012: 107: 985

NOAKDabigatran (Pradaxa®) und Zeitverlauf/HämoclotZeitpunkt der Einnahme der NOAK zuziehen zur InterpretationHaemoclot TT Assay (Pradaxa®); FXa-Test (Xarelto®/Eliquis®)

Neue orale Antikoagulanzien (NOAK)Niereninsuffizienz

NOAKKreatininclearance und HalbwertszeitenClin Pharmacokinet 2010; 49: 259; B J Pharmacol 2010;70: 703

NOAKNiereninsuffizienz/Blutungsrisiko/elektive OperationBlood 2012; 119: 3016

NOAKProblem periperatives ManagementBlood 2012; 120: 2954

NOAKProblem periperatives ManagementBlood 2012; 120: 2954

NOAKProblem periperatives Management

Neue Orale Antikoagulanzien (NOAK)„es blutet“

Nicht lebensbedrohlichZeitpunkt der letzten Dosis ?Welches Präparat ?Wie ist die Nierenfunktion ?Was ist die Leberfunktion?Thrombozytenzahl oder Funktion ?(NSAR/Tc-Aggregationshemmer) ?Lebensbedrohliche BlutungKein bekanntes „Antidot“HospitalisationNOAKes blutet: wo und wie?

NOAKRivaroxaban (Xarelto®) und schwere BlutungenKeine klinische Studien zum Management der BlutungenWhat to do?Rivaroxabankonz./spezifischer FXa-TestHalbwertszeit „errechnen/schätzen“ nach EinnahmezeitOrt der Blutung (?), Nierenfunktionwsh 4-Faktoren Konzentrat und „Optimierung“ derGerinnung (Tc-Funktion etc)Kein FVIIa (Novoseven) etc..Hohe Plasmaeiweissbindung: nicht dialysierbarCirculation 2011; 124: 1573; abstracts ISTH 2013

NOAKDabigatran (Pradaxa®) und schwere BlutungenKeine klinische Studien zum Management der BlutungenWhat to do?bestimmen des Dabigatrankonz/spezifischer Test/TTHalbwertszeit „errechnen/schätzen“Ort der Blutung (?), Nierenfunktion„Optimierung“ der Gerinnung (Tc-Funktion etc)Kein FVIIa, Keine Hämate, Kein 4-Faktorenkonzentratetc geben: keine Hinweise für die WirksamkeitTiefe Plasmaeiweissbindung: dialysierbarCirculation 2011; 124: 1573; abstracts ISTH 2013

NOAK: Problem BlutungenLeichte und schwere Blutungen; Guidelines ohne Guidelines

NOAK„Expertenrichtlinien“t½ wie NiedermolekulareHeparine bei normalerNierenfunktionMärz 2013www.sgar-ssar.ch

NOAKBlutungen ausserhalb der Studien, Dabigatran (Pradaxa®)Neuseeland nach der Einführung von Dabigatran (Pradaxa®)7000 Patienten in den ersten 2 Monaten nach Zulassung78 Blutungen wurden gemeldet44 Pat. in NEJM beschrieben12 Pat major bleedingsUrsache:Verschreibungsfehler (INR nicht unter 2)NiereninsuffizienzAlter der Patienten (>80y, tiefes Körpergewicht

NOAKAntiodot/Antagonist, „there is hope“• Antiköper gg. FXa und gg. FIIa Hemmer– z.T nur gegen eine Substanz wirksam– z.T nur kurze Halbwertszeit– Phase II und eine Phase III-Studie– alle parenteral• Peptide oder kleine Moleküle– z.B. PER-977: hebt FXa und FII auf– spezifisch gg. FXa oder FIIa– alle parenteralCirculation 2011; 124: 1573; Abstracts und OC ISTH 2013

NOAKKontrollen beim HausarztESC 2013

NOAKKontrollen beim HausarztInformation des Patienten:– ohne Einnahme keine Wirkung– „ NOAK- Ausweis“ tragen; ist die Dosierung korrekt?– Was ist zu tun bei Erbrechen und Durchfall?– Was ist zu tun bei Blutungen?– Was ist zu tun bei Eingriffen oder Aufgeboten zur Operation?Compliance überprüfen:– Blister bringen lassen– Rezept aktuell etc.Blutungen abfragen:– v.a. auch „triviale“ Blutungen erfragen– GI Blutungen erfragenNebenwirkungen abfragen:– Refluxbeschwerden ? Braucht der Patient einen PPI ?Co-Medikation erfragen:– va Tc-Aggegationshemmer (NSAR), Johanniskraut etc– va auch rezeptfreie Medikamente, auch kurzzeitige Interaktionen relevant

vor operativen Eingriffen:NOAKKontrollen beim HausarztBlutungsrisiko abschätzen ( tief/hoch)Thromboserisiko abschätzenam mittlerem Risiko: Nierenfunktion mit aktuellem Kreatinin berechnenInformation an Patient wieviele Tage vor dem Eingriff er stoppen sollgrosszügige Information an Chirurgen/OrthopädenRückfragen an Internisten, der sich mit den Fragen auskenntLaborkontrollenmindestens jährlich:Hämoglobin (Eisenmangel ?)Kreatininwert und berechnen der KreatininclearanceLeberfunktion6-monatliche bei:Kreatinin Clearance 30-60 ml/hüber 75 Jahre alten Patienten3-monatliche bei:Kreatinin Clearance 15-30 ml/h (KEINE ZULASSUNG in der Schweiz)

NOAKdie Kapsel und die TablettenXarelto®Eliquis®Xarelto®Xarelto®Pradaxa®Pradaxa®

Worauf muss ich achten?NOAKPatientenedukationDabigatran (Pradaxa®) ist eine Kapsel und darf nicht in Dosetten abgefülltwerden, in Blisterpackung belassen, ansonsten verliert sich die Wirkung(Kaps in Flaschen, nur 60 Tage gültig, in den USA)Rivaroxaban (Xarelto®) in der 15mg und 20mg Dosis am besten MIT derMahlzeit einnehmenfixe Zeiten der Medikamenteneinnahme sind einzuhalten/vergessene Dosisbekannte Laktoseintoleranz: kein RivaroxabanBekomme ich auch eine Ausweis?bestellen über Firmen (Bayer und Boehringer Ingelheim)

NOAKWelches? Wann? Wie? NW?

Die neuen oralen AntikoagulanzienFRAGEN ?More NEWs zu NOAKsAerztefortbildung Davos, Lunge Zürich9-11.1.2014PD Dr. med. E. BächliMedizinische Klinik Spital Uster