Mitotane - Medizinische Klinik

Operative Therapieoptionenbeim NebennierenkarzinomCh. Jurowich

Operative Therapieoptionenbeim NebennierenkarzinomEpidemiologieseltener, hochmaligner Tumorjährliche Inzidenz: ca. 1-2 / Mio. Einwohner0,2% der Krebstodesfällebei Diagnose meist fortgeschrittener Tumor5-JÜL insgesamt: 19-58%

Operative Therapieoptionenbeim NebennierenkarzinomKlinikkann in jedem Lebensalter auftreten, v.a.Kindesalter und 4./5. Lebensjahrzehntendokrin aktiv vs. inaktivhormonelle Aktivität (nach Häufigkeit)Hyperkortisolismus, Östrogenexzess, Testosteronexzess, Hyperaldosteronismusunspezifische Beschwerden durchLokalsymptomatik (bei DiagnosestellungTumorgröße durchschnittlich >11cm)

Operative Therapieoptionenbeim NebennierenkarzinomKlinikkann in jedem Lebensalter auftreten, v.a.Kindesalter und 4./5. LebensjahrzehntBei Patienten mit endokrin aktivenTumoren steht die endokrine Symptomatikendokrin aktiv vs. inaktivim Vordergrundhormonelle Aktivität (nach Häufigkeit)Patienten mit endokrin inaktiven Tumorenwerden erst spät mit Oberbauch-/ RückenschmerzensymptomatischHyperkortisolismus, Östrogene , Testosteron , Hyperaldosteronismusunspezifische Beschwerden durchLokalsymptomatik (bei DiagnosestellungTumorgröße durchschnittlich >11cm)

Operative Therapieoptionenbeim NebennierenkarzinomDiagnostikBildgebende Diagnostik:Wenn Patienten durch die Symptome der Raumforderung auffälligwerden, liegt initial / bei chirurgischer Vorstellung meist bildgebendeDiagnostik vor. Der Tumor kann mit allen Verfahren gut dargestelltwerden.Sonographie: variable Echotextur, heterogenes MusterTumornekrosen, Einblutungen, KalzifizierungenCT:Inhomogenität nach KM, wechselnde Dichtewerte, irreguläreBegrenzung, KalzifikationenMRT: hohe Signalintensität in der T2-Wichtung, langsamer KMwashoutnach Gadolinium-Gabe

Operative Therapieoptionenbeim NebennierenkarzinomDiagnostik

Operative Therapieoptionenbeim NebennierenkarzinomDiagnostikM e r k e:Die Größe einer Nebennieren-Raumforderung (CT- oder MRgraphischgemessen) bleibteiner der besten Indikatorenfür Malignität!

Operative Therapieoptionenbeim NebennierenkarzinomDiagnostikhormonelle Diagnostik:Endokrine Diagnostik ist unabdingbar vor operativer Therapie.Art der Hormonsektionsmuster kann Hinweiseauf Malignität geben (z.B. Östrogensekretion beim Mann)Vermeidung einer postoperativer Nebenniereninsuffizienz(bei autonomer Cortisol-Produktion)Hormonwerte als Tumormarker im VerlaufAusschluß eines Phäochromozytoms

Operative Therapieoptionenbeim NebennierenkarzinomDiagnostikweitere Diagnostik:Feinnadelpunktion:Tumorgröße i. d. R. ohnehin eine Indikation zurOP, pathologische Differenzierung am Biopsatunsicher, StichkanalmetastasenNur indiziert zur Diagnosesicherung vormedikamentöser Therapie, wenn operativeVerfahren ausscheidenStaging: CT-Thorax/Abdomen, Knochenszintiseitengetrennte Nierenclearence (bei ggf. Nephrektomie!)

Operative Therapieoptionenbeim NebennierenkarzinomKlassifikationNieren, Retroperitoneum,Pankreas, Zwerchfell, Nierenvene,V. cava. inf.Lunge (47-97%), Leber (53-68%),Knochen (11-33%)

Operative Therapieoptionenbeim NebennierenkarzinomKlassifikationWHO 20045cmN1Infiltration benachbarterOrgane, M1Operation alseinzigeBehandlungsmöglichkeitmitAnspruch aufKurationOperation nur als Ausnahmeindikationzur Symptomkontrolledurch Tumordebulking

Operative Therapieoptionenbeim NebennierenkarzinomOperationWahl des Zugangs prinzipiell abhängig von...Grösse und Dignität des NN-ProzessesHormoneller AktivitätLokalisation (ein- oder beidseitig)VoroperationenKörperlicher Konstitution

Operative Therapieoptionenbeim NebennierenkarzinomOperationKonventionell‣ ventral transabdominell‣ thorakoabdominell‣ Lumbal‣ dorsal„Minimal-invasiv“‣ transabdominell -laparoskopisch‣ retroperitoneoskopisch

Operative Therapieoptionenbeim NebennierenkarzinomOperationWahl Operatives des Zugangs Vorgehen, prinzipiell Operationsziele...abhängig von...Konventionell‣ ventral transabdominellGrösse R0-Resektion und Dignität verbessert des NN-ProzessesPrognose‣ thorakoabdominell‣ Lumbal‣ dorsalHormoneller Vermeidung einer Aktivität TumoreröffnungLokalisation Notwendigkeit (ein- multivisceraler oder beidseitig) ResektionenVoroperationenstandardmäßig LNEKörperlicher offene Operation Konstitution„Minimal-invasiv“‣ transabdominell -laparoskopisch‣ retroperitoneoskopisch

Operative Therapieoptionenbeim NebennierenkarzinomOperationventral transabdomineller Zugang

Operative Therapieoptionenbeim NebennierenkarzinomOperationventral transabdomineller Zugang links

Operative Therapieoptionenbeim NebennierenkarzinomOperationventral transabdomineller Zugang rechts

Operative Therapieoptionenbeim NebennierenkarzinomOperationventral transabdomineller Zugang rechts

Operative Therapieoptionenbeim NebennierenkarzinomOperationTumorpräparat

Operative Therapieoptionenbeim NebennierenkarzinomOperationventral transabdomineller ZugangVorteile‣ Exploration beider beider Nebennierenüber über einen einen Zugang möglich‣ Frühzeitiges Unterbinden der derNebennierenvenen technischeinfach (Phäochromozytom)‣ Kaum Kaum Beschränkung durch durchGrösse der der NebenniereNachteile‣ Potentielle Verletzungsgefahrintraabdomineller Organe‣ Verlängerte Darmatonie‣ Adhäsionsbildung‣ Kosmetisches Ergebnis

Operative Therapieoptionenbeim NebennierenkarzinomOperationthorakoabdomineller Zugang

Operative Therapieoptionenbeim NebennierenkarzinomOperationthorakoabdomineller Zugang

Operative Therapieoptionenbeim NebennierenkarzinomOperationthorakoabdomineller ZugangVorteile‣ Beste Beste Explorationder der Nebennierenlogen‣ Optimaler Situs Situs für für radikaleLymphadenektomie‣ Optimale GefäßkontrolleNachteile‣ Nur Nur einseitige Exploration möglich‣ Potentielle Verletzungsgefahrintraabdomineller Organe‣ Kombiniert mögliche Probleme der derLaparotomie mit mit denen denen der derThorakotomie

Operative Therapieoptionenbeim NebennierenkarzinomOperationChirurgie des Lokalrezidivs / Metastasenchirurgie...Retrospektive Auswertung von 113 behandelten Patienten mit ACC des MSKCCSchulick et al., Ann Surg Oncol, 1999MedianesÜL5-JahresÜLGesamtN=113PrimärresektionR0N=68PrimärresektionR1/2N=45ResektionLokalrezidiv / MetastaseN=47R0 R1/238 Mo 74 Mo 12 Mo 74 Mo 16 Mo37% 55% 5% 57% 0%Bei R0-Resektion eines Lokalrezidivs / Fermetastase ist die Prognosevergleichbar derer nach Primärresektion

Operative Therapieoptionenbeim NebennierenkarzinomRezidiv/Metastasen

Operative Therapieoptionenbeim NebennierenkarzinomRezidiv/Metastasen

Operative Therapieoptionenbeim NebennierenkarzinomRezidiv/Metastasen

Operative Therapieoptionenbeim NebennierenkarzinomZusammenfasssungseltener, hochmaligner Tumorentscheidendes Prognosekriterium: TumorstadiumStadium I-III: Operation als einziges Verfahren mitAussicht auf Kurationhäufig Notwendigkeit ausgedehnter (multivisceraler)ResektionenStadium IV: Operation in Einzelfällen zur SymptomkontrolleResektion von Rezidiv oder Metastasen gerechtfertigt

Operative Therapieoptionenbeim NebennierenkarzinomVielen Dank

Mitotane bei NebennierenkarzinomMarcus QuinklerKlinische EndokrinologieCharité Campus MitteBerlinmarcus.quinkler@charite.de

Fragen• Was ist Mitotane ?• Wie wirkt es ?• „Bringt es was ?“• Wie wird es eingenommen ?• Was ist zu beachten ?• Was sind die Nebenwirkungen ?

Was ist Mitotane ?DDT -Dichloro-Diphenyl-Trichloroethan

Was ist Mitotane ?AktivierungAbbauH 2 OUrin und GalleLysodren ® = Mitotane = o.p´-DDD(seit 1959 verfügbar; seit 2004 in Europa zugelassen)

Wie wirkt es ?• Wirkung:- hemmt Hormonbildung, v.a. von Kortisol und auch andererSteroidhormone- Zerstörung von Nebennieren-Zellen (Mitochondrien-Schädigung)- Erhöht Eiweisse im Blut, die Hormone binden• Speicherung:- überwiegend im Fettgewebe• Abbau:- überwiegend über die Leber (Niere nur 10%)• Halbwertszeit:- 18 bis 159 Tage

„Bringt es was ?“Überleben von NNR-CA Zellen (%)140120100806040200Im Reagenzglas !!******0 10 20 40 60 80 KontrolleMitotane (µM)p

„Bringt es was ?“Mitotane Therapie im Stadium 41Überleben0,80,60,40,20MitotaneKein Mitotane0 0,5 1 1,5 2Zeit (Jahre)p < 0.01Deutsches Nebennieren-Karzinom-Register 11/2005

„Bringt es was ?“Krankheits-freies Überleben in %10,80,60,40,20Mitotane Gruppe (n=42)Beobachtungsgruppe Italien (n=55)Beobachtungsgruppe Deutschland (n=75)0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Zeit (Jahren)p

„Bringt es was ?“1177 Patienten nach radikaler OPÜberleben in %0,80,60,40,20Mitotane Gruppe (n=42)Beobachtungsgruppe Italien (n=55)Beobachtungsgruppe Deutschland (n=75)0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Zeit (Jahren)p=0.03Terzolo et al. NEJM 2007

„Bringt es was ?“Studienzentrum Anzahl der AnsprechenPatienten CR (n) PR (n) Total (%)MD Anderson Cancer Center, USA 72 - 21 29Hôpital Cochin, Paris, France 37 - 8 22ECOG (multicenter), USA 36 2 6 22University Hospital Leiden, NL 55 8 7 27University of Padova, Italy 11 - 2 18SWOG (multicenter), USA 16 - 2 13University of Heidelberg, Germany 6 - 3 50IGR, Villejuif, France 13 1 3 31Gesamt 246 11 52 26%Hahner & Fassnacht, COID, 2005fortgeschrittenes NNR- Karzinom

„Bringt es was ?“Wann spricht der Tumor an ?Mitotane Spiegel> 14 mg/l < 14mg/lHaak et al. 1994 55% 0%Baudin et al. 2001 31% 0%

„Bringt es was ?“Mitotane-induzierte Rückbildung vonLebermetastasen beim NNR-KarzinomKornely and Schlaghecke ECED, 1994

Wie wird es eingenommen ?1 Tablette: 500 mg Mitotane (Maisstärke, mikrokristalline Cellulose(E460), Macrogol 3350, hochdispersesSiliciumdioxid)Schneller Startab Tag 1 ab Tag 2 ab Tag 3 ab Tag 41.5 g 3 g 4.5 g 6 gLangsamer Startab Tag 1 ab Tag 3 ab Tag 6 ab Tag 9 ab Tag 121 g 1.5 g 2 g 2.5 g 3 gEinnahme zu den Mahlzeiten – ca 40% werden aufgenommen(möglichst mit etwas Fettigem, z.B. 3,5% Yoghurt)

Wie wird es eingenommen ?Zielbereich des Mitotanespiegels im Blut: 14-20 mg/l regelmässige Spiegelbestimmungen notwendig(mind. alle 4 Wochen)Achtung:- Mitotane kann Reaktionsfähigkeitbeeinträchtigen (Maschinen, Auto, …)- Nicht für Schwangere oder Stillende auf geeignete Verhütungsmethode achten !

Wie wird es eingenommen ?Achtung mit anderen Medikamenten:- Spironolacton kann die Wirkung von Mitotane blockieren- Marcumar, Warfarin werden in ihrer Wirkung abgeschwächt- Mitotane wird beeinflusst durch:SubstanzCurcuminEGCGGinkgoenthalten inNahrungsergänzungsmittelnExtrakt aus Grünem TeeQuercetin Nahrungsmitteln mit sekundärenPflanzenstoffenScutellaria barbata Asiatischen KräutermischungenZitrusflavonoide (z. B.Naringin, d-Limonen,Tangeritin)Nahrungsmitteln mit sekundärenPflanzenstoffen

Wie wird es eingenommen ?Ungefähr 60% der Proben liegen unter dem 14mg/l Grenzwert !% der Proben / total30%20%10%0%16%23%20%26%< 5 5 to 10 10 to 14 14 to 20 20 to 25 25 to 30 30 to 40 > 408%4%Mitotane Plasmaspiegel (mg/l)Auch bei Patienten mit >6 MonatenBehandlung – die meisten Probensind < 10 mg/lSpiegel über 25 mg/l - meistin den ersten Wochen derBehandlung2%1%HRA Pharma

Was ist zu beachten ?Achtung !!!- Mitotane blockiert die Kortisol-Bildung Die verbleibende Nebennierearbeitet nicht mehr Der Patient braucht Hydrocortison(= Kortisol)- Mitotane baut Kortisol schneller ab !- Mitotane kann die Schilddrüsenfunktionbeeinflussen

Glukokortikoid-Substitution(Kortisol = Hydrocortison)• Normale tägliche Kortisol-Produktionsrate: 10-20 mg (=1-2 Tbl)Mitotane baut Kortisol schneller ab !Daher Substitutionsdosis:mind. 30-40 mg Hydrocortison/Tagz.B. 20-10-0 mg, 15-10-5 mg,20-10-10 mg

Glukokortikoid-SubstitutionTherapiekontrolle• Serum-Kortisol eignet sich nicht!!!• Freies Kortisol im Urin eignet sich nicht!!!• Plasma-ACTH nur bedingt geeignet !!!Klinik!(Beschwerden und Symptome desPatienten)

Klinische Beurteilung derGlukokortikoid-Hormonersatztherapiebei Patienten mit NNR-InsuffizienzUnterdosierung ÜberdosierungMüdigkeit, SchwächeSchlaflosigkeit, UnruheAntriebslosigkeitRezidivierende InfekteKraftlosigkeitLumbale RückenschmerzenMuskelschmerzenErhöhter AppetitÜbelkeitStammfettsuchtGewichtsverlust (>3kg)Gewichtszunahme (> 3kg)HyperpigmentierungPeriphere ÖdemeNüchtern-Glukose < 3.3mmol/lNüchtern-Glukose >5,6mmol/lHypoglykämische SymptomeSerum-Na ↓ oder K ↑Serum-Na ↑ oder K ↓Blutdruck unter 100/60 mmHgBlutdruck über 140/90 mmHgAbdominelle Schmerzen

Zusätzliche Abdeckung mitHydrocortison in Stressituationen?• Verdoppelung der Tagesdosis bei Fieber, Infekt• bei Erbrechen: Gabe von Prednisolon-Zäpfchen(Rectodelt © )• bei Erbrechen und Diarrhoe: Gabe in die Vene• Gabe in die Vene bei Operationen, Entbindung,etc

Was sind die Nebenwirkungen ?Magen-Darm-Trakt:sehr häufig (80%): Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen, Durchfallhäufig: Erhöhung der γ-GT im Blutselten: schwere LeberschädenNervensystem:häufig (40%): Antriebslosigkeit, Müdigkeit, Benommenheit und SchwindelMissempfindung, Konzentrationsschwierigkeiten,Sprachschwierigkeitenselten: Doppelbilder, SehverschlechterungStoffwechsel:sehr häufig: Cholesterin und Triglycerid Erhöhunghäufig: Abschwächung von Schilddrüsenhormonen, bei MännernVergrösserung der BrustdrüseHaut:selten: Hautausschlag

Herzlichen Dank !!Priv.-Doz. Dr. med. Marcus QuinklerAmbulantes GesundheitszentrumFachrichtung EndokrinologieCharité – Universitätsmedizin BerlinCampus Mitte GmbHTel. (030) 450 614 284Fax (030) 450 514 974Klinische EndokrinologieCharité Campus MitteTel. (030) 450 514 259Fax (030) 450 514 958marcus.quinkler@charite.de

Medizinische Klinik und Poliklinik I – Schwerpunkt EndokrinologieStellenwert der ChemotherapieundNeue Therapiekonzeptebeim NebennierenkarzinomMartin FassnachtSchwerpunkt Endokrinologie & DiabetologieMedizinische Klinik IUniversitätsklinik Würzburg

• Definition:Allgemeines über Chemotherapien– Der umgangsprachliche Begriff“Chemotherapie” bezieht sichmeist auf eine medikamentöseAnti-Tumortherapie mitzytotoxischen (=zellzerstörenden)Substanzen• Beginn der “modernenChemotherapeutika-Ära”: 1942• Allein von den “klassischen”Chemotherapeutika gibt esinsgesamt mehr als 10verschiedenen Hauptgruppen mit> 50 Substanzen

Wirkweise von Chemotherapeutika• Hemmung der Zellteilung durch Behinderung wichtigerStoffwechselvorgänge in der Zelle.• Grundsätzlich werden alle sich teilenden Zellen geschädigt.• Schädigung trifft auch gesunde, schnell wachsenden Zellen(Blutzellen, Schleimhautzellen, Haarwurzelzellen etc.)• Tumorzellen sind in der Regel “anfälliger” als gesundeZellen, da Reparaturmechanismen defekt.

Nebenwirkungen von Chemotherapien• NW unterscheiden sich deutlich zwischenden einzelnen Chemotherapeutika• Typische Nebenwirkungen– Übelkeit und Erbrechen– Haarausfall– Verminderung der Blutzellen: roteBlutzellen (Erythrozyten – Hb),Abwehrzellen (Leukozyten) undBlutplättchen (Thrombozyten)– Schädigung von Niere, Leber undweiteren Organen– Beeinträchtigung derFortpflanzungsfähigkeit

• Initial oft ZufallEntwicklung von Chemotherapien– Beispiel: Platinelektrode beeinflusste Zellwachstum in Zellkultur (1965)=> Cisplatin, Carboplat, Oxaliplat etc.• Dann folgen meist Zellkulturexperimente und Tierversuche, um dieWirkweise für bestimmte Tumoren zu testen• Schließlich Anwendung beim Menschen (Klinische Studien)Phase Ziel Personenca.I Verträglichkeit/Sicherheit des Medikaments 20-100II Überprüfung des Therapiekonzepts 50-200III Wirksamskeitsbeweis (=> notwendig für 200-10.000Marktzulassung)

Übersicht über Chemotherapiestudien beimNebennieren-KarzinomChemo- Mitotane Pat Ansprech- LiteraturTherapie zahl rateIrinitecan - 12 0 % Baudin, et al. 2002Cisplatin+Etoposid - 45 11% Williamson, et al 2000Doxorub., Vincristin, Etop. + 35 14% Abraham, et al 2002Cisplat, Cyclophos, Doxorub - 11 18% van Slooten et al. 1983Doxorubicin - 16 19% Decker, et al 1991Doxorub, Cisplat, 5-FU - 13 23% Schlumberger, 1991Cisplatin + 37 30% Bukowski, et al 1993Cisplatin + 18 33% Bonacci, et al 1998Streptozotocin + 22 36% Khan, et al 2000Etop, Doxorub, Cispl. + 72 48% Berruti, et al 2005GESAMT 281 25%

Die aktuell besten StudienergebnisseEtoposideDoxorubicin StreptozotocinCisPlatin +Mitotane MitotaneGesamtzahl der Patienten 72 22Ansprechrate vollständig/teilweise 35 (48 %) 8 (36 %)Stabilisierung der Erkrankung 20 (27 %) 4 (18 %)Nebenwirkungen 41 % 16 %(WHO Grad 3+4)Berruti et al. Endocr Rel Cancer 2005 & Khan et al. Ann Oncol 2000

First International Randomized trial in locally advanced andMetastatic Adrenocortical Carcinoma TreatmentStudien-Design:• randomisierte• prospektive• internationale• Multicenter• Phase III-StudieFI R M – A C T StudiePrimärer Endpunkt: ÜberlebenStudienbeginn 2004Geplante Studiendauer: 7 JahreBenötigte Patientenzahl: 300

Anzahl der FIRM-ACT Patienten pro LandA AUS CAN GER France Italy NL Norweg. Poland SWEUSAGesamtBevölkerung8 mio28 mio33 mio82 mio64 mio60 mio16 mio5 mio38 mio9 mio220 mioAnzahlderZentren1 1 1 10 9 4 3 2 1 4 2 39AnzahlderPatienten 1 3 8 103 71 35 28 5 6 26 17 303• Rekrutierungsziel erreicht => ab 3.Oktober 2009 kein Patienteneinschlussmehr möglich• Ergebnisse wird es aber frühstens Ende 2010 geben…Stand 15.9.09

Beispielfall 1: Ansprechen auf EDP + MitotaneCT: vorund nach 6 Zylen EDP8.4cm5.1cm12 / 2005 06 / 2006CT Bilder Radiologie Würzburg

Beispielfall 2: Ansprechen aufStreptozotocin + MitotaneCT: vorund nach 6 Zylen Strepto10.1cm4,9cm06 / 2005 10 / 2005CT Bilder Radiologie Würzburg

Beispielfall 3: Ansprechen aufStreptozotocin + Mitotane• Fortschreiten der Erkrankung trotz Therapie mit Mitotane• Zusätzlich Streptozotocin ab 08/20063.6cmCT Bilder Radiologie Würzburg=> Partielle Remission (Teilansprechen) 10/2006=> Komplette Remission 2/2007 => 3 weitere Zyklen Strepto, aktuellimmer noch tumorfrei

Standard-ChemotherapieAber: Komplettes Ansprechen istleider die Ausnahme…=> Bedarf an neuen Medikamentenoffensichtlich

Neue Medikamente “revolutionierten” dieTumortherapie einiger anderer Tumorarten• Diese sog. zielgerichteten Therapien (“targeted therapies”)attackieren nur spezielle Moleküle der Zellen (z.B.Wachstumsfaktoren bzw. deren Rezeptoren)• Die Nebenwirkungen unterscheiden sich damit teilweisedeutlich von “klassischen Chemotherapie”; dennoch sind sienicht nebenwirkungsfrei!• Inzwischen sind zahlreiche dieser neuen Medikamente fürverschiedene Tumorerkrankungen zugelassen.Beispiele:– Imatinib (Glivec®) bei GIST-Tumoren– Trastuzumab (Herceptin®) bei Brustkrebs– Sunitinib (Sutent®) bei Nieren-Karzinom– Sorafenib (Nexavar®) bei Leberzell-Karzinom

Suche nach neuen Therapie-ZielstrukturenEGFR Score 0EGFR Score 3HE-FärbungExpressionScore 0 1 2 3EGFR 50 28 30 58 78% positivVEGF 45 59 45 11 73% positivVEGF-R2 16 21 68 9 88% positivSurvivin 13 57 54 16 91% positivDeutsches Nebennieren-Karzinom-Register (Würzburg)

Testung “neuer” Medikamente• Wir haben in Deutschland in den letzten Jahren mehrereMedikamente systematisch untersucht……leider mit nur begrenztem Erfolg• Folgende Kombinationen erwiesen sich (zumindest beiPatienten mit sehr fortgeschrittenem NN-Ca) als wenighilfreich:– Erlotinib (Tarceva) + Gemcitabine (Gemzar)– Bevacizumab (Avastin) + Capecitabine (Xeloda)

Italienische Erfahrung mitCapecitabine + Gemcitabine• 26 Patienten mit fortgeschrittenem NN-Karzinom– Capecitabine (Xeloda) 1500 mg/Tagplus– Gemcitabine (Gemzar) 800 mg/m2 (Tag1+8, alle 21Tage)• AnsprechratenKomplettes Ansprechen 1 (3.8%)Teil-Ansprechen 1 (3.8%)Stabilisierung (mind. 4 Monate) 10 (38.5%)Sperone... Berruti, abstract AIOM 2008

• ThalidomideErfahrung mit Thalidomide– wurde vor über 40 Jahren als Contagan® vom Marktgenommen– Ist inzwischen wieder “modern”, da es in der Tumortherapie als“Anti-Blutgefäßfaktor” wirksam ist (z.B. Multiplen Myelom)– Beim NN-Karzinom ist EIN Fall veröffentlicht:

“Multi-Tyrosin-Kinase-Hemmer” hemmengleich an mehreren Stellen im Tumor• Vorteil: wirken nicht nur über Blockade eines Molekülssondern gleich über Hemmung mehrerer Zielstrukturen• Mit Unterstützung der Firma Pfizer haben wir zwischenSommer 2007 und Herbst 2009 40 Patienten mitSunitinib in der sog. SIRAC-Studie behandelt.Tumorcellsc-KITFLT-3PDGFInhibition oftumor cellsPDGFpericytesEndothelialcellFGFVEGFAng-1PDGFVEGFInhibition ofangiogenesis

Aber auch hier gilt:Sunitinib ist kein “Wundermedikament”Fallbeispiel 4: Ansprechen auf SunitinibNov 2008 Feb 20098.8cm6.5cm

Nachweis von NN-Ca-Gewebe mittelsJod-Metomidat-SzintigraphieMetomidate ist ein Medikament, das direkt ein Enzymder Cortisol-Herstellung bindet (11β-Hydroxylase)Patientin mit metastasiertemNebennieren-KarzinomIdee: Einsatz als Radiojod-Therapie (ähnlichwie beim Schilddrüsen-Karzinom)R V LHahner, Stuermer, Kreissl et al. JCE&M 2008

Fallbeispiel 5: Jod-Metomidate-TherapieSPECT/CT 5 d p. i.20 GBq [131I]IMTOVor Behandlung2 Monatenach Therapie[18F]FDG-PET4 Monatenach Therapie⇒Ergebnisse mit Jod-Metomidate sind vielversprechendAber: wahrscheinlich profitiert nur ein kleiner Teil der NN-BilderKarzinom-PatientenM.Kreissl, Nuklearmedizin Würzburg

IGF-2 ist das Molekül, dass beim NN-Karziomrelativ gesehen am meisten vorkommtIGF-2 ist im NN-Ca 100-fach mehr vorhandenals in normaler NebennierenGiordano et al., Am J Pathology 2003 & Giordano et al. Clin Cancer Res 2009

Zellkultur-Experimente und Maus-Versuchebestätigen die Wirksamkeit einer IGF-Blockade-80%-70%NN-Ca ZellkulturNN-Ca MausmodellBarlaskar et al. J Clin Endo Metab 2009

IGF-Hemmer OSI-90621. Juli 2008 9. März 2009Insgesamt konnte bei 5/8 Patienten die Erkrankungfür mindestens 10 Wochen stabilisiert werden.Bilder von Firma OSI Pharma zur Verfügung gestellt

Der Beginn der ersten großenIGF-Hemmer-Studie…• …ist für Anfang 2010 geplant• getestet wird das Medikament OSI-906 (Tabletten)• Studie ist für folgende Patienten geplant:– mit fortgeschrittener Erkrankung– bereits mit Mitotane behandelt– zusätzlich maximal eine bisherige Chemotherapie• 1/3 der Patienten wird nach einem Losverfahren allerdingsPlacebo (Tablette ohne Wirkstoff) erhalten.

“Zukunftsmusik…”• Immuntherapie mit Dendritischen Zellen• Unterdrückungen der regulatorischen T-Zellen• Hemmung von SF-1• GentherapieCD4FoxP3

Zusammenfassung• Therapie der fortgeschrittenen NN-Karzioms ist leider nochlange nicht zufriedenstellend.• Die FIRM-ACT Studie ist die erste große Studie beim NN-Karzinom überhaupt; Ergebnisse gibt es aber wahrscheinlicherst 2011.• Zwischenauswertungen zeigen, dass neuere, bessereTherapien notwendig sind.• Die ersten untersuchten,“neuen” Medikamente haben leidernicht gehalten, was sie versprochen haben.• Mehrere Substanzen befinden sich aktuell noch in derTestung.• Weitere Fortschritte wird es nur geben, wenn wir dieErkrankung besser verstehen (mehr Forschung notwendig)und die neuen Therapien (möglichst in Studien) genauausgewertet werden.

Vielen Dank• An alle Patienten, die unsere Forschung unterstützen• An alle Kooperationspartner (NKR, FIRM-ACT und ENS@T)Bruno Allolio“Adrenalists” from WürzburgUnterstützung durch• European Union• Deutsche Krebshilfe• Deutsche Forschungsgemeinschaft

Medizinische KlinikDirektor: Prof. Dr. G. ErtlWas sollte manzum neuen Gesetzzur Patientenverfügung wissen?Jürgen SchiemannMedizinische Universitätsklinik Würzburg

Medizinische KlinikDirektor: Prof. Dr. G. Ertlbisherige Problematik:Keine einheitliche Regelung, keine umfassendeRechtsverbindlichkeitJedes Bundesland, viele Versicherungen und fast jedeVereinigung hatten bisher ein eigenes Konzept(von A wie Aidshilfe bis Z wie Zeugen Jehovas)Folge:keine Übersichtlichkeit für Patienten, Angehörige, behandelteÄrzte und RichterKein ausreichender Schutz für den Patienten!

Medizinische KlinikDirektor: Prof. Dr. G. Ertlca. 800 000 Einträge

Medizinische KlinikDirektor: Prof. Dr. G. ErtlAm 01.09.2009 ist der Gesetzesbeschluss vom Bundestagzur Änderung desBetreuungsgesetzes § 1901 und § 1904Neues Gesetz Patientenverfügung.pdf(BGB: Buch 4 Familienrecht - Abschnitt 3 -Titel 2)in Kraft getreten.

Medizinische KlinikDirektor: Prof. Dr. G. ErtlWas ist im neuen Gesetz wichtig?Klare, einheitliche Regelungen von Seiten des Gesetzes- dadurch Entlastung und Absicherung für alle BeteiligtenSchriftlich abgefasste Patientenverfügungen sind rechtsgültig undbindend

Medizinische KlinikDirektor: Prof. Dr. G. ErtlHintergrundwissen• Wie kommt es zu einem „Behandlungsvertrag“ zwischen Patientund Arzt ?• Begriffsdefinition:- Patientenverfügung- Vorsorgevollmacht- Betreuungsverfügung

Medizinische KlinikDirektor: Prof. Dr. G. ErtlRechtliche Grundlage für den „Behandlungsvertrag“Strafrechtlich gilt:Grundsätzlich bedarf jede medizinische Maßnahme (bei Beginn oderFortsetzung) der Einwilligung des betroffenen Patienten bzw. seinesrechtlichen Vertreters.Jede Behandlung und jeder Eingriff gegen den Willendes Patienten bzw. seines Bevollmächtigten oder Betreuersstellt sich juristisch als Eingriff in die körperliche Unversehrtheit dar(Art. 2 Abs. 1 Grundgesetz) und kannden Tatbestand der Körperverletzung (§ 223 Strafgesetzbuch)erfüllen.

Medizinische KlinikDirektor: Prof. Dr. G. ErtlWas ist eine Patientenverfügung?Eine Patientenverfügung ist eine Willenserklärung zurmedizinischen Behandlung für den Fall, dass in unbestimmterZukunft keine Einwilligungsfähigkeit mehr bestehen wird.· Patient benennt eine Vertrauensperson(= Bevollmächtigter für Gesundheitssorge)· Die Patientenverfügung ist rechtswirksam bei Einwilligungsfähigkeit.Einwilligungsfähig ist, wer Art, Bedeutung und Tragweite (Risiken) erfassen kann.Info:Einwilligungsfähigkeit ist die grundsätzliche Voraussetzung,dass korrekt durchgeführtes ärztliches Handeln straffrei bleibt!

Medizinische KlinikDirektor: Prof. Dr. G. ErtlWas ist eine Vorsorgevollmacht?Mit einer Vorsorgevollmacht bevollmächtigt nach deutschem Rechteine Person eine andere Person, im Falle einer Notsituation alle oderbestimmte Aufgaben für den Vollmachtgeber zu erledigen.- Eine rechtswirksame Vorsorgevollmacht setzt voraus, dass derVollmachtgeber bei der Beurkundung über seinen freien Willenverfügte, also geschäftsfähig war (§104 BGB)-Die Vorsorgevollmacht sollte notariell beglaubigt werden(Notar prüft auch die Geschäftsfähigkeit)Info: weittragende gefährliche medizinische Behandlungen und eine freiheitsentziehendeUnterbringung (z.B. Psychiatrie) muss nach dem geltenden Betreuungsrecht vomVormundschaftsgericht genehmigt werden (gesetzlicher Betreuer)Außerdem: Gericht regelt/ kontrolliert nicht die finanziellen Angelegenheiten!

Medizinische KlinikDirektor: Prof. Dr. G. ErtlWas ist eine Betreuungsverfügung?Eine Betreuungsverfügung ist eine für das Vormundschaftsgerichtbestimmte Willensäußerung einer Person für den Fall der Anordnungeiner Betreuung.- eine gesetzliche Betreuung wird immer bei Geschäftsunfähigkeit angeordnet- durch das Vormundschaftsgericht wird, soweit möglich, im Bedarfsfall der vom Patientenempfohlene Betreuer eingesetzt.- Dieser hat nach dem Betreuungsgesetz „strikte“ AuflagenInfo: bei einer Betreuungsverfügung muss keine Geschäftsfähigkeit (BGB §104) gegebenseinHier werden neben medizinischen auch finanzielle Angelegenheiten vom Gericht geregelt

Medizinische KlinikDirektor: Prof. Dr. G. ErtlDie wichtigsten Fragen:- Wer sollte eine Patientenverfügung erstellen?- Welche Form sollte gewählt werden?- Was soll sie beinhalten?- Wie verhält sich der Arzt beim Vorliegen einerPatientenverfügung?- Wie werden Interessenkonflikte bei Betreuernund Ärzten geregelt?

Medizinische KlinikDirektor: Prof. Dr. G. ErtlWer sollte eine Patientenverfügung erstellen?Eigentlich Jeder (Volljährige), der sein Lebenselbstverantwortlich regeln möchte!sinnvoll aber bei:Erkrankungen, geplanten Operationen, im „hohen“ AlterWichtig: Patientenverfügungen dürfen nicht erzwungen werden oderdürfen Gegenstand eines Vertragsabschlusses sein

Medizinische KlinikDirektor: Prof. Dr. G. Ertl

Medizinische KlinikDirektor: Prof. Dr. G. ErtlWelche Form sollte gewählt werden?- aus Gründen der Klarheit und Beweiskraft ist eine schriftliche Formnotwendig- die handschriftliche Form ist am wenigsten anzweifelbar (z.B.Geschäftsfähigkeit) und ist weitgehend fälschungssicher- Vordrucksmuster sind rechtsgültig- eine notarielle Beglaubigung ist nicht zwingend notwendig- obligat: eigenhändige Unterschrift, Ort, Datum- bereits bestehende schriftliche Patientenverfügungen bleibenrechtsgültig- Erneuerungen und Zusätze können auf bestehenden Verfügungennachgetragen werden

Medizinische KlinikDirektor: Prof. Dr. G. ErtlWelche Form sollte gewählt werden?

Medizinische KlinikDirektor: Prof. Dr. G. ErtlWas soll sie beinhalten?-Beschreibung der Situation in der die Verfügung gelten soll(unmittelbarer Sterbeprozess, unheilbare Erkrankung, Demenz, Unfall, etc.)- den Therapiewunsch in dieser Situation(schmerzlindernde oder beruhigende Medikamente, „Maximaltherapie“, etc.)- Therapien oder Maßnahmen die man in dieser Situation ablehnt(keine Wiederbelebungsmaßnahmen, keine künstliche Ernährung, etc.)- Benennung der Vertrauenspersonen (Freunde, Arzt, Angehörige)- wenn möglich eigene Wertvorstellungen(religiöse Anschauung, Einstellung zum Leben und Sterben, Ängste)- Bereitschaft/ Ablehnung zur Organspende

Medizinische KlinikDirektor: Prof. Dr. G. ErtlWie verhält sich der Arzt beim Vorliegen einerPatientenverfügung?- Ausgangspunkt ist der Patient (noch einwilligungsfähig?)der aktueller Wille ist immer vorrangig zu früheren Erklärungen- Ist der aktuelle Wille nicht eruierbar, orientiert sich dieBehandlung am mutmaßlichen Willen(hierzu soll –soweit ohne wesentliche zeitliche Verzögerung möglich –Vertrauenspersonen des Patienten Gelegenheit zu Äußerung gegeben werden)-Der in der Patientenverfügung geäußerte Wille ist verbindlich,es sei denn der Betreuer/ Vorsorgebevollmächtigte gelangt zurAuffassung, dass die Festlegung nicht auf die aktuelle Situationzutrifft

Medizinische KlinikDirektor: Prof. Dr. G. ErtlWie verhält sich der Arzt beim Vorliegen einerPatientenverfügung?-Nach Festlegung der Behandlungsstrategie, erörtert der Arzt mitdem Betreuer/ Vorsorgebevollmächtigten die Maßnahmen unterBerücksichtigung des Patientenwillens als Grundlage für dieEntscheidung über die weitere Behandlung-Ausnahme: akute lebensbedrohliche Situationen!(solange der Patientenwillen nicht bekannt ist)

Medizinische KlinikDirektor: Prof. Dr. G. ErtlWie werden Interessenkonflikte bei Betreuern undÄrzten geregelt?● Absicherung des Arztes und des Betreuers:Dies gilt auch wenn der Betreuer in eine Untersuchung,Heilbehandlung oder Eingriff nicht einwilligt.● Absicherung des Betreuers:Bei begründeter Gefahr, dass der Betreute auf Grund derMaßnahme stirbt oder einen schweren gesundheitlichen Schadenerleidet,bedarf die Einwilligung des Betreuers der Genehmigung durchdas Betreuungsgericht.

Medizinische KlinikDirektor: Prof. Dr. G. ErtlWie verhält sich der Arzt beim Vorliegen einerPatientenverfügung?Bei Konsens:Einer gerichtlichen Genehmigung bedarf es nicht,wenn zwischen Betreuer/ Vorsorgebevollmächtigten undbehandelndem Arzt Einvernehmen darüber besteht,dass die Erteilung,die Nichterteilung oderder Widerruf der Einwilligungdem Willen des Betreuten entspricht.

Medizinische KlinikDirektor: Prof. Dr. G. ErtlWie verhält sich der Arzt beim Vorliegen einerPatientenverfügung?Der behandelte Arzt hat die Aufgabe zu prüfen:- Gültigkeit(Name, Datum, Ort, Unterschrift)- Aktualität(geänderte Lebensumstände: akute Erkrankung, neue Partnerschaft, Tod desEhepartners, etc.)- Einwilligungsfähigkeit(Anamnese: Demenz, etc.)Info:1) notariell beglaubigt = einwilligungs-/ geschäftsfähig2) bei Zweifeln Anrufung des Gerichtes zur Beweissicherung- Situationsangemessenheit(Pat. derzeit nicht entscheidungsfähig? Entspricht die Gesundheitsstörung derPatientenverfügung ?)

Medizinische KlinikDirektor: Prof. Dr. G. ErtlWeitere Fragen sind zu beantworten und mit derPatientenverfügung abzugleichen:Besteht eine Indikation für die geplante Behandlung?Ist diese in der Patientenverfügung konkret benannt?(OP, Dialyse, PEG-Anlage,etc.)Ist es legal, die Maßnahme wie gewünscht durchzuführen oder zuunterlassen?

Medizinische KlinikDirektor: Prof. Dr. G. ErtlIst es legal, die Maßnahme wie gewünscht durchzuführenoder zu unterlassen?Passive Sterbehilfe - Beendigung/ Nichteinleitung lebenserhaltenderMaßnahmen ist bei eindeutigem Patientenwillen erlaubt (BGH 1994, 2003, 2005)Aktive Sterbehilfe – Lebenskürzung durch Tötung des Patienten istverboten (§ 216 des StGB)Indirekte Sterbehilfe – Lebensverkürzung als Nebenwirkung einerpalliativen Maßnahme ist zulässig (BGH 1996)Beihilfe zum Suizid – Bereitstellen des Mittels für Suizid ist nichtstrafbar, widerspricht aber dem ärztlichen Ethos (BÄK 2004)

Medizinische KlinikDirektor: Prof. Dr. G. ErtlKurze Zusammenfassung• Das neue Gesetz regelt die Patientenverfügung• Die Patientenverfügung sollte schriftlich verfasst und „griffbereit“vorliegen• Der Betreuer/ Vorsorgebevollmächtigte muss „eingeweiht“ sein• Die Patientenverfügung sollte möglichst detailliert verfasst werden• Auf pauschale Floskeln (z.B. humanes Streben, etc.) sollteverzichtet werden• Bestehende Patientenverfügungen sollten aktualisiert werden• Unterschied:Patientenverfügung - Vorsorgevollmacht - Betreuungsverfügung

Medizinische KlinikDirektor: Prof. Dr. G. ErtlInformationsmaterialBundesjustizministerium:www.bmj.bund.de

Medizinische KlinikDirektor: Prof. Dr. G. Ertl

Medizinische KlinikDirektor: Prof. Dr. G. ErtlVielen Dank für IhreAufmerksamkeit

Ohne Schilddrüse leben e.V.www.sd-krebs.deBundesweites Selbsthilfe-Forum SchilddrüsenkrebsVorstellung durch Harald Rimmele (Vorstand)

Gliederung• Warum Selbsthilfe?• Was kann Selbsthilfe leisten?• Geschichte - www.sd-krebs.de• Bundesweite Projekte:• GruppenleiterInnen-Treffen• Workshop und Symposium zur Nachsorge• Öffentlichkeitsarbeit / Forschungsförderung• Vereinsgründung?

Warum Selbsthilfe? - Krebs...• ... löst bei jedem Menschen Ängste aus, unabhängigdavon, ob der Krebs gut therapierbar ist oder nicht.• ... erschüttert zutiefst das Vertrauen in den eigenenKörper.• ... wirft Fragen nach dem Warum und Wieso auf.• Verlust eines Organs und der körperlichenUnversehrtheit• Nebenwirkungen:• ....• ...• .....

Wann braucht es Selbsthilfe?• körperliche und/oder psychische Probleme, dienach einer Therapie zurückbleiben (- andauern)=> Erfarhungs- und Infromationsaustausch=> Interessenvertretung• Leitlinienentwicklung• Forschungsförderung• Gesundheitspolitik – Erstattung von Therapien ,Diagnostiken und Medikamenten

Was ist Selbsthilfe?Was kann Selbsthilfe leisten?• Erfahrungsaustausch• Informationsaustausch 1999 Gründung des Online-Selbsthilfe-Forumsauf www.sd-krebs.de• Wahrnehmung eigener Interessen(u. a. Einbindung in die Leitlinienkonferenz) 2005 Gründung eines bundesweiten Vereins

• täglich ca. 2.400 Besucherwww.sd-krebs.de• davon ca. 85-90 % regelmäßige Besucher• über 3.300 registrierte Foren-Mitglieder, der größte Teildavon SchilddrüsenkrebspatientInnen• aktiv am Erfahrungsaustausch beteiligen sich pro Wocheca. 150 bis 200 registrierte Foren-Mitglieder• 28 Hilfs-ModeratorInnen• seit 2000 „Großes Herbsttreffen“ in verschiedenenStädten• 14 (18) unterschiedliche regionale Gruppen und Treffen• Karte mit ca. 360 Forums-Mitgliedern• Online-Gruppen für spezielle Therapien/Probleme

Ohne Schilddrüse leben e.V.• 2005 eingetragener Verein=> Förderung durch die Krankenkassen• seit 2007 gefördert durch die Deutsche Krebshilfeunter Patenschaft desBundesverbands der Kehlkopfoperierten• seit September 2008 eigene Geschäftsstelle in Berlin

Ohne Schilddrüse leben e.V.Mitglied in:• Allianz Chronisch Seltener Erkrankungen (ACHSE) e.V.• Thyroid Federation International (TFI)• Landesvereinigung Selbsthilfe Berlin e.V.• noch nicht: BAG Selbsthilfe(Patientenvertreter in der AG-PET)

Ohne Schilddrüse leben e.V.• Vorstand• Mitglieder-Beirat• wissenschaftlicher Beirat• (Online-)Mitgliederversammlungen• ordentliche Mitglieder (einklagbares Stimmrecht)• aktive Vereinsmitglieder• Fördermitglieder (nur finanzielle Unterstützung)

VorstandHarald Rimmele, Berlin(1. Vorstandsvorsitzender)Dr. Heike Steinhorst, Wolmirstedt(2. Vorstandsvorsitzende)Maria Feuerer, Burglegenfeld

GruppenleiterInnen-TreffenFindet einmal jährlich in einer anderen RegionDeutschlands statt.Ziel:• Gründung neuer regionaler Gruppen• Erfahrungsaustausch bei der Gruppengründung undGruppenführung• gemeinsame Diskussion von gesundheitspolitischenThemen: Leitlinien, Forderungen, ....• Vernetzung der regionalen Gruppen untereinandersowie mit dem Online-Selbsthilfe-Forum

Workshop NachsorgeUnterschiedliche Fachrichtungen und Patientenzusammenbringen:• (‏Patienten(vertreter • Endokrinologen• Nuklearmediziner• Ärzte mit dem Schwerpunkt Fatigue• Reha-Ärzte• Psycho-Onkologen• Sozialmediziner• Sozialdienst-Mitarbeiter

Öffentlichkeitnicht-jod-speichender SD-Krebs• Zusammenarbeit mit der ACHSE• Zentrenbildung• Vernetzung und Datenbanken• Einbindung von niedergelassenen Onkologen

Vorrausetzungen/Probleme fürdas Entstehen von Selbsthilfe?• Häufigkeit einer Erkrankung• Schwere der gesundheitliche und/oderpsychischen Probleme• Zeitliche Dauer der gesundheitlichen und/oderpsychischen Probleme= chronische Erkrankung

Warum eingetragener Verein?Interessenvertretung und finanz. Förderung =>• Satzung− Ziele des Vereins => vorher dem Finanzamtvorlegen, wegen der Gemeinnützigkeit− regelt Außenbeziehung => Vorstand alleinvertretungsberechtigt− Konflikte im Verein (juristische Auseinandersetzung)=> nicht alles in die Satzung schreiben, weil dies nurzu noch mehr verschiedenen Interpretationen führt,aber ......

Interne Regelndemokratische und transparente Vereinsführung− Einhaltung von Einladungsfristen (Satzung)− Wie gewählt wird ...Vertretungsberechtigte, Online,...Empfehlung: Personenwahlen immer geheim− Aufgabenverteilung− Verpflichtung alle direkten und indirektenZuwendungen der Industrie im Tätigkeitbericht undJahresabschluss zu veröffentlichen.

Verbündete suchen?• Lokal:− Bayerische Krebsgesellschaft / SelbsthilfeKontaktstellen− Landesvereinigungen der BAG Selbsthilfe• Bundesweit:− Allianz Chronisch Seltener Erkrankungen (ACHSE)e.V.− Bundes Arbeitsgemeinschaft (BAG) Selbsthilfe e.V.(‏Vereinsmitglieder (mindestens 250

Verbündete suchen?• andere Krankheiten: (Selbsthilfevereine zu(“‏Krankheiten „verwandten− Frauen Selbsthilfe nach Krebs− Verein für von der von-Hippel-Lindau (VHL)Erkrankung betroffener Familien e.V.− ....− ....− Ohne Schilddrüse leben e.V. (Patenschaft bei der(‏Krebshilfe Deutschen

Ohne Schilddrüse leben e.V.www.sd-krebs.deDanke für die Aufmerksamkeit!