Hämochromatose (hereditäre, «primäre» Hämochromatose)

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PRAXIS Continuous Medical Education Praxis 2007; 96: 2029–2036 2032Hämochromatose (hereditäre, «primäre» Hämochromatose)Diagnosekriterien/Pathophysiologie/DifferentialdiagnoseDiagnosekriterienDie hier besprochenen Diagnosekriterien beziehen sich aufeine «manifeste» hereditäre Hämochromatose.1. Transferrinsättigung 60% bei Männern, 50% bei Frauen:Bei jüngeren Patienten mit hereditärer Hämochromatose kanndie Transferrinsättigung schon erhöht sein, das Ferritin abernoch normal. Die Bestimmung der Transferrinsättigung ist nahrungsabhängigund einem starken zirkadianen Rhythmus unterworfen.Meist ist das Eisen aber bei Patienten mit hereditärer Hämochromatoseüber der Norm ( 28 µmol/l) und das Transferrinunter der Norm ( 25 µmol/l). Die Transferrinsättigungkann leicht aus Eisen und Transferrin berechnet werden = Eisen 0.5 / Transferrin (da 2 Eisenmoleküle an 1 Transferrinmolekülbinden).2. Serumferritin-Erhöhung 300 µg/l bei Männern, 200 µg/lbei Frauen: Widerspiegelt den Eisenspeicher. Da es aber auch einAkutphasenprotein ist, kann es z.B. bei Entzündungen oder Neoplasienerhöht sein. Deshalb sollte unbedingt CRP mitbestimmtwerden. Ebenfalls kann eine starke Hämolyse (Freisetzung vonFerritin der Erythrozyten) zu einem erhöhten Serumferritin führen.3. Leberwerte: Typischerweise zeigen Patienten mit hereditärerHämochromatose mit Eisenüberladung eine Transaminasenerhöhung(meist isolierte ALT-Erhöhung).4. Genotypenbestimmung: HFE-Mutation C282Y und H63D.Ohne klinische und laborchemische Anhaltspunkte für eine sekundäreUrsache einer Eisenüberladung (z.B. Thalassämie, vgl.Differentialdiagnose unten) sollte die HFE-Mutation bestimmtwerden.C282Y homozygot (C282Y/C282Y): In ca. 86% der Patienten(Schweizer Bevölkerung) mit hereditärer Hämochromatosenachweisbar. Bei erhöhten Eisenparameter und C282Y-Homozygotieist die Diagnose gesichert.C282Y heterozygot und H63D heterozygot (= Compound Heterozygotie):In ca. 4% der Patienten (Schweizer Bevölkerung) mit hereditärerHämochromatose nachweisbar. Die Eisenüberladung indiesen Patienten ist aber meist milder.Andere HFE-Genmutation-Konstellationen: H63D homozygotund C282Y wildtyp / C282Y heterozygot und H63D wildtyp /C282Y wildtyp und H63D heterozygot: Wird selten (wenige Prozente)auch bei Patienten mit hereditärer Hämochromatose gefunden,es ist aber unklar, ob diese Mutationskonstellationen perse zu einer Eisenüberladung führen. Man geht eher davon aus,dass andere Genmutationen allenfalls bei diesen Patienten eineRolle spielen.5. Leberbiopsie: Mit der Leberbiopsie kann die tatsächliche Eisenmengein der Leber mittels Eisenfärbung mikroskopisch undmittels Bestimmung der Eisenkonzentration im entnommenenLeberbiopsiezylinder biochemisch beurteilt werden. Bei Patientenmit hereditärer Hämochromatose mit Ferritinwerten über 1000µg/l und erhöhten Transaminasen ist eine Leberbiopsie zu erwägen,um den Fibrosegrad zu bestimmen, da bei ausgeprägter Fibroseoder Zirrhose das HCC-Risiko deutlich erhöht ist und engmaschigeUltraschall- und Alpha1-Feto-Protein-Untersuchungen(AFP) nötig sind. Bei Patienten ohne homozygote oder CompoundHFE-Genmutation und Verdacht auf Eisenüberladungsollte zur Diagnosesicherung eine Leberbiopsie durchgeführtwerden.6. Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie(MRI): Bei Kontraindikation für eine Leberbiopsie und Unsicherheitbezüglich der Diagnose einer Eisenüberladung kann eineCT des Abdomens (hyperdense Leber), vorzugsweise aber MRIder Leber (hypointense Leber) in Erwägung gezogen werden.PathophysiologieDie übliche Eisenmenge pro Tag in der (ausgewogenen) Nahrungbeträgt zirka 1–2 mg Häm-Eisen (Fleisch) und 10–15 mg nicht-Häm-Eisen (z.B. Eisensalze). Davon werden pro Tag ca. 1 mgbeim Mann und 1.5 mg bei der Frau absorbiert, was den täglichenEisen-Verlust (Darmepithel, Haut, Schweiss, Urin) ausgleicht.Bei Patienten mit hereditärer Hämochromatose jedochwerden bis zu 2–4 mg pro Tag aufgenommen (je nach Penetranzder Erkrankung), was somit zur progressiven Eisenüberladungführt. Bei der Aufnahme des Eisens im Duodenum/Jejunumspielen eine Vielzahl von Regulationsproteinen eine Rolle. DieFunktion des HFE-Proteins ist diesbezüglich noch nicht ganzklar. Das HFG-Gen liegt in der Membran der Darmzelle indirekter Nachbarschaft zum Transferrinrezeptor, scheint eineSensing-Funktion zu haben und informiert die Eisen-absorbierendeDarmzelle über das Körpereisen. Die C282Y- und H63D-Mutationen (s.u.) führen zu verminderter/fehlender Expressiondieses HFE-Proteins auf der Membranoberfläche, sodass die Eisen-absorbierendeDarmzelle von einem tiefen Körpereisen aus-
PRAXIS Continuous Medical Education Praxis 2007; 96: 2029–2036 2033Hämochromatose (hereditäre, «primäre» Hämochromatose)geht und vermehrt Eisen aufnimmt. Mit zunehmender Eisenaufnahmesättigt sich das zirkulierende Transferrin mit Eisen (steigendeTransferrinsättigung) und in der Folge wird das Eisen vorallem in Leber, Pankreas, Herz, Gelenken, Haut abgelagert, was zuBeschwerden führen kann (steigendes Ferritin).DifferentialdiagnoseAndere hereditäre Hämochromatoseformen (primäre Formen)Es gibt weitere hereditäre Hämochromatoseformen ohne HFE-Assoziation (z.B. juvenile Hämochromatose), welche hier wegenihrer Seltenheit nicht besprochen werden.Andere Erkrankungen mit möglicher Eisenüberladung (sekundäreFormen):Anämien und/oder repetitive Transfusionen: schwere Thalassämieformen,sideroblastische Anämien, chronische hämolytischeAnämien, myelodysplastisches SyndromLebererkrankungen: Hepatitis B und C, alkoholische Lebererkrankung,FettlebererkrankungPorphyria cutanea tardaSelten: Vermehrte Eiseneinnahme (z.B. «Bantusiderose», wobeizusätzlich eine genetische Prädisposition zur vermehrten Eisenaufnahmenötig ist), AceruloplasminämieTherapieTherapieAderlasstherapie: Die Aderlasstherapie ist die effektivste und billigsteTherapie. Die Frequenz der Aderlässe und die Menge anBlut, die pro Aderlass entzogen wird, sollten je nach Wohlbefinden,der Verträglichkeit der Therapie und den Komorbiditäten(z.B. KHK) individuell angepasst werden. Die initiale Aderlasstherapiesollte wenn möglich 1/Woche durchgeführt werden mitEntnahme von 450–500 ml Vollblut (entsprechend ca. 250 mg Eisen).Bei Patienten mit sehr hohen Ferritinwerten resp. Eisenüberladungkann die Aderlasstherapie auch alle fünf Tage durchgeführtwerden. Die Patienten sollten jeweils angehalten werden, vor undnach dem Aderlass auf eine gute Hydrierung zu achten und gleichentagsnicht vigorösen Sport zu betreiben. Als Verlaufskontrolledient das Ferritin. Ziel ist, das Ferritin auf 50–100 µg/l zu senken.Während Ferritin nur gelegentlich kontrolliert werden muss(nach jeweils 6–10 Aderlässen, je nach Ausgangswert), empfehlenwir eine häufigere Hämoglobin-Kontrolle. Erfahrungsgemäss führenauch wöchentliche Aderlässe äusserst selten zu einer symptomatischenAnämie (bei Hb-Werten z.B. unter 11.0 g/dl sollten jedochdie Intervalle verlängert werden).Nach Erreichen des Zielferritins kann auf eine Erhaltungstherapieumgestellt werden, je nach Patient reichen 1–6 Aderlässe/Jahraus. Sollte das Ferritin auch ohne Aderlass nicht mehr ansteigen,ist an eine okkulte Blutung zu denken (z.B. Kolontumor).Ernährung: Spezielle, eisenarme Diät ist nicht notwendig. Patientensollten aber nicht exzessiv rotes Fleisch, Innereien, Vitamin C-Supplemente und Rotwein konsumieren. Multivitaminpräparatemit Vitamin C und Eisen sollten nicht eingenommen werden.Chelatbildner: Die Therapie mit Desferroxamin, einem Chelatbinderzur Eisenentfernung, ist bei der hereditären Hämochromatosenur indiziert bei Begleiterkrankungen, die eine Aderlasstherapieverunmöglichen (z.B. Anämie aus anderen Gründen).Desferroxamin spielt v.a. bei der sekundären Hämochromatose(z.B. bei Thalassaemia maior etc.) eine Rolle.Symptomatische Therapie der Gelenkschmerzen und anderermanifester Organschädigungen (z.B. Leberzirrhose, Herzinsuffizienz);Lebertransplantation bei terminaler Leberzirrhose istebenfalls zu diskutieren.PrognoseEntscheidend ist die Schwere des Organbefalls, insbesondere derLeber. Bei Patienten mit ausgeprägter Leberfibrose oder Zirrhoseund Diabetes scheint die Lebenserwartung verkürzt zu sein.Ansonsten ist die Lebenserwartung normal. Infolge beträchtlichenRisikos für ein HCC bei Patienten mit ausgeprägter Fibroseoder Zirrhose sollte bei diesen Patienten alle sechs Monate eineSonographie der Leber mit gleichzeitiger AFP-Bestimmungerfolgen. Mit der (vor allem initialen) Aderlasstherapie besserndie Beschwerden (Müdigkeit, Oberbauschmerzen sowie die Laborparameterwie Transaminasen oder Glukose); mit der Erhaltungstherapiewird eine erneute Eisenakkumulation verhindert.Manifeste Organschäden sind nur teilweise reversibel, Gelenkschmerzensprechen in der Regel nicht auf die Aderlasstherapiean.
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