Forschungsschwerpunkt Radiologische Diagnostik und ... - Dkfz

Forschungsschwerpunkt E 

Radiologische Diagnostik und Therapie Übersicht 

Forschungsschwerpunkt Radiologische Diagnostik und Therapie 

Sprecher: Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Wolfhard Semmler 

Onkologische Diagnostik und Therapie (E0100) 

Prof. Dr. med. Gerhard van Kaick 

06221 42-2563, FAX 06221 42-2595 

e-mail: G.vanKaick@DKFZ.de 

Biophysik und medizinische Strahlenphysik (E0200) 

Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Wolfhard Semmler 

06221 42-2550, FAX 06221 42-2572 

e-mail: Wolfhart.Semmler@DKFZ.de 

Radiochemie und Radiopharmakologie (E0300) 

Prof. Dr. rer. nat. Michael Eisenhut 

06221 42-2443, FAX 06221 42-2572 

e-mail: M.Eisenhut@DKFZ.de 

Medizinische Physik (E0400) 

Prof. Dr. rer. nat. Wolfgang Schlegel 

06221 42-2551, FAX 06221 42-2561 

e-mail: W.Schlegel@DKFZ.de 

Klinische Kooperationseinheit Strahlentherapeutische 

Onkologie (E0500) 

PD Dr. med. Dr. rer. nat. Jürgen Debus 

06221 42-2516, FAX 06221 42-2514 

e-mail: J.Debus@DKFZ.de 

Klinische Kooperationseinheit Nuklearmedizin (E0600) 

Prof. Dr. med. Uwe Haberkorn 

06221 56-7732, FAX 06221 56-5473 

06221 42-2477 

e-mail: uwe.haberkorn@ukl.uni-heidelberg.de 

DKFZ 2002: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2000/2001 

Ziel"des Forschungsschwerpunktes Radiologische Diagnostik 

und Therapie ist es, neue Erkenntnisse, Methoden 

und Techniken in die onkologische Diagnostik und Therapie 

einzuführen, um die Tumorbehandlung individuell an 

den Patienten anzupassen und die lokale Tumorkontrolle 

zu verbessern. Das multidisziplinäre Forschungsprogramm 

wird getragen von vier Abteilungen und von zwei klinischen 

Kooperationseinheiten. Entsprechend der komplexen 

Thematik arbeiten im Forschungsschwerpunkt Ärzte 

verschiedener Fachrichtungen, Physiker, Mathematiker, 

Informatiker, Ingenieure, Radiochemiker und Biologen zusammen. 

Die Zielvorgaben der Abteilung Onkologische Diagnostik 

und Therapie (E0100) sind: 

1. Möglichst frühe Erkennung des Tumors, 

2. Feststellung des Ausbreitungsgrades, 

3. Prognostische Beurteilung, 

4. Unterstützung der Therapieplanung, 

5. Therapie-Monitoring und Beurteilung des Therapieerfolgs, 

6. Nachsorgediagnostik, 

7. Präventives diagnostisches Screening (bei Hochrisikopersonen 

mit genetischer Disposition oder entsprechender 

Exposition.) 

Neben verbesserter Visualisierung des Tumors spielt die 

Erforschung funktioneller Parameter des Tumorgewebes 

(z. B. zur Mikrozirkulation oder zum Metabolismus) eine 

zunehmend wichtige Rolle für die Beurteilung der individuellen 

Krebserkrankung. Diese werden zunehmend in die 

Strahlentherapie und in das Therapie-Monitoring einbezogen. 

In Begleitung dieser klinisch-wissenschaftlichen Projekte 

werden in Zusammenarbeit mit den grundlagenorientierten 

Abteilungen des DKFZ auch experimentelle Studien 

durchgeführt. 

Für diese genannten Aufgaben werden die modernen 

Schnittbildtechniken wie Mehrschicht-Spiral-CT, Magnetresonanztomographie, 

Magnetresonanz-Spektroskopie, 

Computerunterstützte Sonographie sowie Farbdoppler- 

Sonographie eingesetzt. Technische Verbesserungen und 

Innovationen erfolgen in enger Zusammenarbeit mit der 

Abteilung für Biophysik und Medizinische Strahlenphysik 

des FS E. Die klinische Erprobung und kritische Evaluation 

erfolgt in Zusammenarbeit mit den Klinischen Kooperationseinheiten 

für Strahlentherpeutische Onkologie und 

Nuklearmedizin sowie den Kliniken des Tumorzentrums 

Heidelberg/Mannheim. 

Das Forschungsprogramm der Abteilung Biophysik und 

medizinische Strahlenphysik (E0200) ist multidisziplinär 

ausgerichtet und umfaßt physikalische, technische und 

biologische Forschungsarbeiten auf den Gebieten Tumordiagnostik 

und Tumortherapie. Ziel dieser Arbeiten ist die 

Individualisierung der Tumortherapie unter Einbeziehung 

morphologischer, funktioneller und biochemischer Parameter. 

Die in der Abteilung Onkologische Diagnostik und 

Therapie eingesetzten Verfahren (Magnetresonanz-Tomo- 

209

210 


Radiologische Diagnostik und Therapie Übersicht 

graphie (MRT), Magnetresonanz-Spektroskopie (MRS), 

Positronen-Emissions-Tomographie (PET), Computer- 

Tomographie (CT), Ultraschall-Diagnostik (US) werden in 

der Abteilung Biophysik und medizinische Strahlenphysik 

(E0200) weiterentwickelt und optimiert. Dafür sind grundlegende 

Forschungsarbeiten auf den genannten Gebieten 

die Basis für die Weiterentwicklung der Verfahren. Neue 

Arbeitsbereiche erschließen sich auf dem Gebiet der interventionellen 

Verfahren, insbesondere der interventionellen 

MRT, die neue Möglichkeiten bieten, z. B. zuverlässig 

Biopsien zu gewinnen und die onkologische Therapie via 

Gefäßzugang oder perkutanem Zugang zu verbessern 

und gleichzeitig die Belastung für den Patienten zu verringern. 

Die diagnostische Wertigkeit der PET soll durch 

Anwendung von tracerspezifischen Modellen der kinetischen 

Bildanalyse verbessert werden und diese durch 

optimierte Korrektur- und Bildrekonstruktionsverfahren als 

ein Eckpfeiler in der Tumordiagnostik zu etablieren. Zur 

Zeit wird eine neue Arbeitsgruppe „Molekulare Diagnostik“, 

aufgebaut, die neue Ansätze für eine organ- und krankheitsspezifische 

Diagnostik verfolgen wird. 

In der Abteilung Radiochemie und Radiopharmakologie 

(E0300) werden verschiedene Forschungsschwerpunkte 

bearbeitet, die mit nachfolgenden Überschriften thematisch 

charakterisiert sind: 1. Entwicklung und präklinische 

Testung neuer niedermolekularer Radiopharmaka, die zur 

klinischen Anwendung für die Positron-Emissions-Tomography 

(PET) und Single-Photon-Emissions-Computer 

Tomography (SPECT) geeignet sind. 2. Radiopharmakaherstellung 

nach GMP-Richtlinien. Dazu gehört neben der 

Herstellung auch die Qualitätsprüfung der hergestellten 

Präparate, die Validierung von Herstellungsverfahren und 

Qualitätsprüfung sowie die Ausarbeitung der Dokumentation 

für behördliche Genehmigungen. 3. Die Entwicklung 

von Pretargeting-Methoden für die Immunszintigraphie (IS) 

und die Radioimmuntherapie (RIT) unter Verwendung bispezifischer 

Antikörper und radioaktiv markierter Metallkomplexe. 

4. Entwicklung von Trägermolekülen für den 

zielgerichteten Transport von Wirkstoffen in Tumorzellen. 

Dazu gehören radioaktive Partikelstrahler, Zytostatika, 

Antisense-Oligonukleotide und andere zytotoxische 

Agentien. 

Die Strahlentherapie der nächsten Jahrzehnte wird sich in 

einem verstärkten Maße auf eine effizientere, nebenwirkungsfreie 

Behandlung lokal wachsender Tumoren konzentrieren. 

Besonders erfolgversprechend sind hierbei 

physikalisch technische Konzepte einer sogenannten 

tumorkonformen Strahlentherapie. Ziel dieser Ansätze und 

damit der Abteilung Medizinische Physik (E0400) ist eine 

Konzentration der Energiedosis im Tumor- bzw. Zielvolumen. 

Dies gelingt beispielsweise durch individuelle Anpassung 

der Strahlenfeldform zusammen mit komplizierten 

computerunterstützten Planungs- und Bestrahlungstechniken, 

wobei davon ausgegangen wird, daß die Strahlenbehandlung 

mit Hilfe ultraharter Röntgenstrahlen (Photonen) 

aus Elektronen-Linearbeschleunigern auch in den 

nächsten 20 Jahren die Bestrahlungstechnik mit der weitaus 

größten Verbreitung bleiben wird. Die Forschungsund 

Entwicklungsarbeit der Abteilung konzentriert sich da- 


bei auf die Art und Weise, wie diese Strahlen zukünftig im 

Zielvolumen appliziert werden. Das wichtigste Ziel ist in 

diesem Zusammenhang die Verbesserung lokaler Strahlentherapieverfahren. 

Zurückgegriffen wird dabei auf mathematische, 

physikalische und ingenieurwissenschaftliche 

Verfahren sowie Methoden der modernen angewandten 

Informatik. Mit Hilfe klinischer Studien, die in Zusammenarbeit 

mit der Radiologischen Klinik der Universität Heidelberg 

durchgeführt werden, wird die Praktikabilität der Verfahren 

und die zu erwartende Wirkungssteigerung untersucht. 

Dabei werden nicht nur kurative Ansätze verfolgt, 

sondern auch die Einschränkung der Metastasierung, sowie 

verbesserte palliative Behandlungskonzepte. 

Die wissenschaftliche Zielsetzung der neuen Klinischen 

Kooperationseinheit Strahlentherapeutische Onkologie 

(E0500), die in enger Zusammenarbeit mit der 

Strahlenklinik der Universität und den Abteilungen des 

Forschungsschwerpunktes steht, umfaßt neben der Radiochirurgie 

die konformierende fraktionierte Strahlentherapie 

von Hirntumoren, insbesondere der Schädelbasis. Ein 

neuer Anwendungsbereich für diese Methode ist die extracranielle 

Strahlentherapie von Leber- und Lungenmetastasen 

sowie paraspinal gelegner strahlenresistenter Tumoren. 

Durch eine spezielle Form der Fixierung und durch 

Einsatz komplexer Bestrahlungsplanungssysteme wird ein 

enger Dosisgradient zu strahlenempfindlichen Strukturen 

möglich. Ziel ist eine verbesserte lokale Tumorkontrolle bei 

gleichzeitiger Schonung des Normalgewebes. 

Die intensitätsmodulierte Strahlentherapie als neues Bestrahlungsverfahren 

wird mit dem Ziel der weiteren Verbesserung 

der Dosisapplikation im Tumor eingesetzt. 

Darüberhinaus wird neben der Anwendung ultraharter 

Röntgenstrahlung auch die Strahlentherapie mit Kohlenstoffionen 

in Zusammenarbeit mit der GSI in Darmstadt erfolgen. 

Ergänzend zu den klinischen Projekten werden 

molekularbiologische und strahlenbiologische Untersuchungen 

durchgeführt. 

Die Klinischen Kooperationseinheit Nuklearmedizin 

(E0600) verbindet Aktivitäten in der Universitätsklink Heidelberg 

und dem DKFZ bei der Nutzung nuklearmedizinischer 

Methoden wie Positronen-Emissions-Tomographie 

(PET) und Single Photon Emission Tomography (SPECT), 

um biochemische und physiologische Prozesse in Tumoren 

im Rahmen klinischer, tierexperimenteller und zellbiologischer 

Studien zu erforschen. 

Ein weiterer Ansatz ist die Untersuchung von Gentherapie 

maligner Tumoren: Konstruktion gewebespezifische viraler 

Vektoren, Antiangiogenese Therapieansätze und die Überwachung 

solcher gentherapeutischer Versuche. 

Andere Projekte betreffen radioaktiv markierte antisense 

Oligonukleotide, radioaktiv markierte Chemotherapeutika, 

die Verfolgung von Apoptose sowie die Entwicklung neuer 

nuklearmedizinischer Therapien.

Wissenschaftler 

Leitender OA PD Dr. Stefan Delorme 

OA Dr. Marco Essig 

OA Dr. Heinz-Peter Schlemmer 

Dr. Ljubica Dukic 

Dr. Christian Fink 

Dr. Stefan Heckl 

Dr. Fabian Kiessling 

Dr. Martin Krix 

Dr. Mathias Lichy 

Dr. Cornelia Rehm 

Dr. Stefan Schönberg (- 10/01) 

Dr. Klaus Wasser 


Radiologische Diagnostik und Therapie 

Abteilung Onkologische Diagnostik und Therapie (E0100) 

Leiter: Prof. Dr. med. Gerhard van Kaick 

Gastwissenschaftler 

Dr. Lin Jiang (China, Shanghai, -02/02) 

Dr. Maria-Katherina Ganten 

Techn. Assistenten 

Peter Bontzol Jürgen Heiss 

Adelheid Fuxa Martina Jochim 

Marlies Leissner Barbara Rimmler (- 02/02) 

Heike Streib-Retzbach (½) Marie Zuna (½) 

Susanne Wetzel 

Die Arbeitsgruppe „Prognostische und prädiktive Faktoren 

von Tumoren“ wurde mit dem altersbedingten Ausscheiden 

von Herrn Prof. Dr. Manfred Volm im Januar 2000 aufgelöst. 

Die Veröffentlichungen von Prof. Volm und seinen 

Mitarbeitern sind im Literaturanhang ausgewiesen. 

Die Arbeitsgruppe Positronenemissionstomographie unter 

der Leitung von Prof. Dr. Ludwig Strauß wurde am 

01.01.2002 mit der klinischen Kooperationseinheit Nuklearmedizin 

verbunden. Die Veröffentlichungen bis zu diesem 

Zeitpunkt sind ebenfalls im Anhang aufgelistet, die Arbeitsberichte 

erscheinen jedoch im Beitrag der klinischen 

Kooperationseinheit Nuklearmedizin. 

Im Rahmen der eingangs genannten Zielsetzungen der 

Abteilung befassen sich mehrere klinische Projekte mit der 

Evaluation technischer Verbesserungen der magnetresonanz-tomographischen 

Diagnostik, die in Zusammenarbeit 

mit der Abteilung für Biophysik entwickelt wurde. Dabei 

stehen funktionelle Untersuchungen, z. B. der Perfusion, 

der Diffusion und der Erfassung verschiedener Stoffwechselmetabolite, 

im Vordergrund des Interesses. Auswirkungen 

neuer strahlentherapeutischer Techniken auf diese 

funktionellen Parameter (z. B. bei der stereotaktischen Bestrahlung 

von Leber- oder Lungenmetastasen) werden gemessen, 

ebenso die Effekte von antiangiogener Therapie 

auf hämatologische Neoplasien, z.B. das multiple Myelom. 

Neben der MR-Diagnostik haben sich auch die Mehrschicht-Spiralcomputertomographie 

und spezielle Techniken 

der Farbdoppler-Sonographie für eine zuverlässige 

Messung der Gewebeperfusion bei experimentellen Tumoren 

bewährt und stehen vor dem klinischen Einsatz. Neue 

Kontrastmittel aus den Entwicklungslabors der Pharmaindustrie 

kommen für spezielle onkologische Fragen in klinischen 

Studien zur Anwendung. 

Abteilung E0100 

Onkologische Diagnostik und Therapie 


Die zunehmende Verbesserung der Gerätetechnik hat es 

ermöglicht, auch Kleintiere wie Ratten und Mäuse nichtinvasiv 

mit den Schnittbildtechniken der Magnetresonanztomographie 

der Mehrschicht-Spiralcomputertomographie 

und der Farbdoppler-Sonographie zu untersuchen. Damit 

wurde eine wichtige Verbindung zu den grundlagenorientierten 

Abteilungen des DKFZ geschaffen. 

Besonders erwähnenswert ist, dass sich die wissenschaftliche 

Arbeit der Abteilung im vergangenen Jahr in vier eingereichten 

Habilitationsschriften von langjährigen Mitarbeitern 

(M. Bahner, M. Essig, H.-P. Schlemmer, 

St. Schönberg) niedergeschlagen hat. 

Publikationen der Arbeitsgruppe Prof. Strauss (* = externe 

Koautoren) 

[1] Dimitrakopoulou-Strauss A: Applications of PET in clinical 

oncology. Greek Journal of Nuclear Medicine, 2 (2000) 134-144. 

[2] Dimitrakopoulou-Strauss A; Strauss LG; Gutzler F*; Rudi J*: 

Parametric PET imaging in patients with hepatocellular carcinomas 

scheduled for percutaneous ethanol injection: current and 

potential applications of C-11-ethanol. Medical Imaging International, 

10 (2000) 6-11. 

[3] Dimitrakopoulou-Strauss A; Strauss LG; Heichel T*; Wu H*; 

Burger C*; Bernd L*; Ewerbeck V*: The role of quantitative PET- 

FDG studies for the differentiation of malignant and benign bone 

lesions. Journal of Nuclear Medicine, 43 (2002) 510-518. 

[4] Schwarzbach MHM*; Dimitrakopoulou-Strauss A; Willeke F*; 

Hinz U*; Strauss LG; Zhang YM; Mechtersheimer G*; Attigha N*; 

Lehnert T*; Herfahrt C*: Clinical value of [18-F] 

fluorodeoxyglucose positron-emission-tomography imaging in 

soft-tissue sarcomas. Annals of Surgery, 231 (2000) 380-386. 

[5] Strauss LG: Sensitivity and specificity of positron emission 

tomography (PET) for the diagnosis of lymph node metastases. 

Recent Results in Cancer Research, 157 (2000) 12-19. 

[6] Strauss LG; Kontaxakis G; Dimitrakopoulou-Strauss A: Performance 

characteristics of iterative image reconstruction for routine 

use in positron emission tomography. Alasbimn 3 (13) October 

2001, www.alasbimnjournals.cl/revistas/13/strauss.html. 

[7] Dimitrakopoulou-Strauss A; Strauss LG; Burger C*: Quantitative 

PET-studies in pretreated melanoma patients: a comparison of 

F-18-DOPA to F-18-FDG and O-15-water using compartment and 

non-compartment analysis. Journal of Nuclear Medicine, 42 

(2001) 248-256. 

[8] Dimitrakopoulou-Strauss A; Strauss LG; Schwarzbach M*; 

Burger C*; Heichel T*; Willeke F*; Mechtersheimer G*; Lehnert T*: 

Dynamic PET 18F-FDG studies in patients with primary and 

recurrent soft tissue sarcomas: impact on diagnosis and correlation 

with grading. Journal of Nuclear Medicine, 42 (2001) 713- 

720. 

[9] Kontaxakis G*; Strauss LG; Thireou T*; Ledesma-Carbayo 

MJ*; Santos A*; Pavlopoulos S*; Dimitrakopoulou-Strauss A: Iterative 

image reconstruction for clinical PET using ordered subsets, 

median root prior and a web-based interface. Molecular Imaging 

and Biology (2002) in press. 

[10] Schwarzbach M*; Dimitrakopoulou-Strauss A; 

Mechtersheimer G*; Hinz U*; Willeke F*; Cardona S*; Attigah N*; 

Strauss LG; Herfarth C*; Lehnert T: Assesment of soft tissue 

lesions suspicious for liposarcoma by F18- deoxyglucose (FDG) 

positron emission tomography (PET). Anticancer Research, 21 

(2001) 3609-3614. 

211

212 



[11] Wu H; Dimitrakopoulou-Strauss A; Heichel TO*; Lehner B*; 

Bernd L*; Ewerbeck V*; Burger C*; Strauss LG: Quantitative evaluation 

of skeletal tumours with dynamic FDG PET: SUV in comparison 

to patlak analysis. European Journal of Nuclear Medicine, 

28 (2001) 704-710. 

Publikationen der Arbeitsgruppe Prof. Dr. M. Volm 

(* = externe Koautoren) 

[1] Koomägi R; Volm M: Relationship between the expression of 

caspase-3 and the clinical outcome of patients with non-small cell 

lung cancer. Anticancer Research 20 (2000) 493-496. 

[2] Schneider J*; Pollán M*; Jiménez E*; Marenbach K*; Martinez 

N*; Volm M; Marx D*; Medem H*: nm23-H1 expression defines a 

high-risk subpopulation of patients with early-stage epithelial ovarian 

carcinoma. British Journal of Cancer 82 (2000) 1662-1670. 

[3] Volm M; Koomägi R: Hypoxia-inducible factor (HIF-1) and its 

relationship to apoptosis and proliferation in lung cancer. 

Anticancer Research 20 (2000) 1527-1534. 

[4] Volm M; Koomägi R: Prognostic relevance of c-Myc and caspase-3 

for patients with non-small cell lung cancer. Oncology Reports 

7 (2000) 95-98. 

[5] Volm M; Koomägi R: Relevance of proliferative and pro-apoptotic 

factors in non-small cell lung cancer for patient survival. British 

Journal of Cancer 82 (2000) 1747-1754. 

[6] Volm M; Mattern J; Koomägi R: Association of telomerase expression 

with successful heterotransplantation of lung cancer. International 

Journal of Oncology 16 (2000) 31-35. 

[7] Volm M; Mattern J; Koomägi R: Angiostatin expression in nonsmall 

cell lung cancer. Clinical Cancer Research 6 (2000) 3236- 

3240. 

[8] Volm M; Rittgen W: Cellular predictive factors for the drug response 

of lung cancer. Anticancer Research 20 (2000) 3449-3458. 

[9] Efferth T*; Koomägi R; Mattern J; Volm M: Expression profiles 

of proteins involved in the xenotransplantability of non-small cell 

lung cancer. International Journal of Oncology 20 (2002) 391-395 

[10] Mattern J; Volm M: Clinical estomation of the rate of lung 

cancer. Anticancer Research 21 (2001) 4067-4070. 

[11] Volm M; Koomägi R; Mattern J; Efferth T*: Expression profile 

of genes in non-small cell lung carcinomas long-term surviving 

patients. Clinical Cancer Research (2002) in press. 

[12] Volm M; Koomägi R; Mattern J; Efferth T*: Protein expression 

profile of primary squamous cell lung carcinomas indicative for the 

incidence of metastases. Clinical Experimental Metast (2002) in 

press. 

[13] Mattern J, Koomägi, R, Volm M: Characteristics of long-term 

survivors of untreated lung cancer. Lung cancer (2002) in press. 

[14] Mattern J: Role of angiogenesis in drug resistance. 

Anticancer Research 21 (2001) 4265-4270 

Magnetresonanztomographie in der 

Krebsforschung (E0101) 

S. Delorme, L. Dukic, M. Essig, Ch. Fink, S. Heckl, 

C. Rehm, H.-P. Schlemmer, K. Wasser 

Die Magnetresonanztomographie stellt inzwischen eine 

unverzichtbare Untersuchungsmethode in der Onkologie 

dar und erlaubt in vielen Fällen eine rasche, richtungsweisende 

Diagnose [6, 8, 9, 23, 24, 42]. Im Vordergrund unserer 

Arbeiten steht die funktionelle Tumordiagnostik zur 

Charakterisierung der biologischen Eigenschaften eines 

Tumors, Beurteilung seiner Prognose, Unterstützung der 

Therapieplanung und zur Einschätzung des Therapieerfolgs. 

Wir untersuchen z.B. die Makrozirkulation mit der 

MR-Angiographie, die Mikrozirkulation mit der dynami- 




schen Magnetresonanztomographie, die Aktivität eloquenter 

Hirnareale in der Nachbarschaft von Tumoren mit der 

funktionellen MRT, und den Tumormetabolismus mit der 

MR-Spektroskopie. Die Entwicklung, Erprobung und Verbesserung 

neuer Untersuchungsmethoden im Bereich der 

MRT erfolgt in enger Zusammenarbeit mit der Abteilung 

Biophysik und Medizinische Strahlenphysik (E0200) und 

der Klinischen Kooperationseinheit Strahlentherapeutische 

Onkologie (E0500). Einen großen Teil unserer Aktivitäten 

nehmen Untersuchungen zur Planung, Evaluation und 

Nachsorge der stereotaktischen Strahlentherapie ein [6, 

24]. Die derzeit laufenden Studien umfassen unter anderem 

Tumoren des Gehirns, der Schädelbasis und des 

Achsenskeletts, des blutbildenden und des lymphatischen 

Systems, das Mammakarzinom, Bronchialkarzinom, Lebertumoren, 

Nierentumoren und gynäkologische Tumoren. 

Hinzu kommen kleinere Projekte im Bereich der neurofunktionellen 

Hirndiagnostik und der Diagnostik großer 

Gefäße, in deren Rahmen modellhaft neue Techniken evaluiert 

werden, die künftig in der onkologischen Diagnostik 

eingesetzt werden sollen. Neu hinzugekommen sind Projekte 

an experimentellen, murinen Tumoren, u.a. in Zusammenarbeit 

mit der Abteilung Differenzierung und Carcinogenese 

in vitro (B0600), in denen nichtinvasiv Wachstum 

und Angiogenese beobachtet und die Wirkung antiangiogentischer 

Therapieverfahren evaluiert wird. 

1 Dynamische MR-Tomographie 

Die Dichte der Gefäße, die Gefäßwandpermeabilität und 

der Blutfluß sind die entscheidenden Faktoren, die den 

zeitlichen Verlauf der Signalintensität in einem Tumor nach 

intravenöser Infusion eines Gadolinium-haltigen Kontrastmittels 

bestimmen. Dieser wird untersucht, indem Bilder in 

rascher Folge aufgenommen werden. Mit Hilfe pharmakokinetischer 

Modelle kann die Mikrozirkulation in einem Tumor 

parametrisiert und visualisiert werden [30, 41]. Umfangreiche 

Erfahrungen hierzu liegen bereits in der Diagnostik 

des Mammakarzinoms, Hirntumoren, Schädelbasistumoren, 

gynäkologischer Tumoren und des Multiplen 

Myeloms vor. 

1.1 Dynamische MR-Mammographie (dMRM) zum 

Therapiemonitoring des Mammakarzinoms unter 

neoadjuvanter Chemotherapie. 

Bei der neoadjuvanten Chemotherapie erhalten Patientinnen 

mit Brustkrebs mehreren Behandlungszyklen, noch 

bevor der Tumor operativ entfernt wird. Dies dient dazu, 

den Tumor zunächst zu verkleinern und somit die Aussichten 

auf eine vollständige operative Resektion zu verbessern, 

nach Möglichkeit unter Erhaltung der Brust. Um neben 

der Tumorgröße auch Veränderungen der Tumordurchblutung 

im Verlauf der Therapie zu beurteilen, setzen 

wir bei diesen Patientinnen die dynamische Magnetresonanzmammographie 

(dMRM) ein. Schnelle T1-gewichtete 

Sequenzen erlauben es, Signaländerungen nach Kontrastmittelinfusion 

engmaschig zu erfassen. Bei der von 

uns angewendeten Technik werden über eine Zeitraum 

von 12 Minuten 32 Messungen vorgenommen. Die durch 

diese hohe zeitliche Auflösung gewonnenen Signal-Zeit- 

Verläufe lassen sich mittels eines Zwei-Kompartimente- 

Modells mit den Parametern Amplitude A und Austausch-

A 

A 



ratenkonstante k ep quantifizieren. Diese Parameter werden 

farbkodiert und den konventionellen T1-gewichteten Bildern 

überlagert. 

Es konnte gezeigt werden, dass die mit Hilfe der dynamischen 

MRM ermittelte Tumorgröße nach Abschluss der 

neoadjuvanten Chemotherapie, also vor der Operation, 

gut mit der histopathologisch bestimmten Tumorgröße korrelierte 

(r=0,7; p

214 



mark infiltrieren. Dies geht einher mit einer zum großen 

Teil durch den Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) 

vermittelten, verstärkten Gefäßneubildung (Neoangiogenese) 

innerhalb des Knochenmarks. An der Medizinischen 

Klinik V der Universität Heidelberg werden in Abhängigkeit 

vom Stadium der Erkrankung neben der Chemotherapie 

auch antiangiogene Substanzen eingesetzt. Derzeit wird 

eine Thalidomidtherapie alleine oder in Kombination mit 

CED (Cyclophosphamit, Etoposid, Dexamethason) evaluiert. 

Im Rahmen von Studien soll geprüft werden, ob mit 

Hilfe der dynamischen MRT (dMRT) bei Patienten mit Multiplem 

Myelom unter antiangiogener Therapie charakteristische 

Veränderungen der Durchblutung des Knochenmarks 

nachweisbar sind. Wie bei der dynamischen MRT 

der Brust wird eine schnelle, T1-gewichtete Sequenz eingesetzt, 

hier allerdings mit 22 Messungen innerhalb von 6 

Minuten. Auch hier erlaubt die hohe zeitliche Auflösung 

eine Quantifizierung anhand des 2-Kompartimente-Modells 

mit den entsprechenden Mikrozirkulationsparametern 

Amplitude A und k ep (Austauschratenkonstante). Mit Hilfe 

dieser Technik konnte bereits gezeigt werden, dass die 

Mikrozirkulationsparameter bei Patienten mit Multiplem 

Myelom signifikant höher sind als beim Gesunden und im 

Verlauf einer Chemotherapie mit Vincristin, Adriamycin 

und Dexamethason (VAD) abfallen (Abb. 3 und 4) [28, 29]. 

Die bisherigen Auswertungen zum Monitoring der antiangiogenen 

Therapie werden in Abhängigkeit vom Befallsmuster 

vorgenommen, d.h. es wird zwischen einem diffusen 

Befall und einem fokalen Befall des Knochenmarks 

unterschieden. Unter Kombinationstherapie, also Thalidomid 

und CED, konnte beim diffusen Befall ein signifikan- 

Abbildung 3 (unten): Farbkodierte, dynamische 

MRT der Lendenwirbelsäule eines 

gesunden Probanden (a), eines Patienten 

mit Multiplem Myelom und diffusem 

(b) bzw. fokalem Befall (c) des Knochenmarks. 

Die Mikrozirkulationsparameter 

sind bei den Patienten mit Multiplem 

Myelom gegenüber dem Normalbefund 

deutlich erhöht und die Signal- 

Zeit-Kurven weisen einen steilen und 

hohen Anstieg auf. Die “Region Of 

Interest” (ROI) zur Bestimmung der Parameter 

umfasst beim diffusen Befall einen 

ganzen Wirbel, beim fokalen Befall 

die entsprechende Läsion. 




ter Rückgang der Amplitude (p



T1+CM FLAIR+KM T2 FSE 



Abbildung 5: Kontrastmittelunterstütze T1w, kontrastmittelunterstützte FLAIR und T2 gewichtete 

MRT bei einem Patienten mit malignem Gliom. Die T2 gewichtete FLAIR erzeugt 

auch einen geringen T1-Effekt, der sich als eine Anreicherung auf dem Bild zeigt. Durch 

diesen Doppelkontrast können die einzelnen Tumoranteile besser voneinander differenziert 

werden, was insbesondere die Therapieplanung deutlich vereinfacht. 

Resektionshöhle hatten. Hier war eine Unterdrückung des 

Liquorsignals mit den Standardeinstellungen der Sequenz 

nicht möglich. Durch die Verkürzung der T1-Relaxationszeit 

änderte sich die Einstellung der zu wählenden Inversionszeiten. 

Um dieses Problem zu beheben, wurde eine 

schnelle Meßmethode auf spektroskopischer Basis entwikkelt, 

welche es ermöglicht, die Veränderung der T1-Relaxationszeit 

zu quantifizieren und die Inversionszeiten entsprechend 

anzupassen [11]. 

Eine mögliche Fehlinterpretation resultierte bei Patienten 

mit gering anreichernden Tumoren. Aufgrund der Kontrastmittelanreicherung 

wurde der auf den nativen FLAIR Aufnahmen 

vorhandene Kontrast zwischen gering anreichernden 

Arealen und dem umgebenden Tumorödem verschleiert. 

Auf die möglichen Fehlinterpretationen durch die alleinige 

Verwendung von kontrastmittelunterstützten FLAIR 

Aufnahmen wurde in einer technischen Mitteilung hingewiesen 

[18]. 

2.2 FLAIR bei zerebralen arteriovenösen Malformationen 

(AVM) 

Es wurden in einem prospektiven Protokoll 45 Patienten 

mit angiographisch gesicherten AVM untersucht. Die erhobenen 

Bilddaten wurden auf Erkennbarkeit und Abgrenzung 

glial oder ischämisch veränderten Gewebes untersucht. 

Die FLAIR-Bilder zeigten sich den T2-gewichteten 

Aufnahmen in der Erkennbarkeit und auch der Abgrenzung 

dieser Veränderungen deutlich überlegen [20]. 

2.3 HIRE bei zerebralen Gliomen 

Die HIRE (High Intensity Reduction) Sequenz ist eine weitere 

liquorunterdrückte T2-gewichtete Sequenz, die in Zusammenarbeit 

mit der Firma Siemens entwickelt und für 

den Einsatz in der Hirntumordiagnostik optimiert wurde. 

Überprüft wurde ihre diagnostische Wirksamkeit und der 

Effekt von Kontrastmittel auf diese ebenfalls T2-gewichtete 

Bildgebungssequenz [13, 14]. 

In der Diagnostik von intraaxialen Hirntumoren wurde die 

HIRE Sequenz nach Abschluss der Probandenstudien 

erstmals klinisch eingesetzt. 


2.4 MR-Venographie bei zerebralen 

arteriovenösen Malformationen 

(AVM) 

Für die hochaufgelöste MR- 

Venographie wurde eine in alle drei 

Richtungen flusskompensierte, stark 

T2*-gewichtete 3D FLASH-Sequenz 

mit geringer Bandbreite (78 Hertz/ 

Pixel) eingesetzt. Diese ermöglicht 

die spezifische Darstellung kleinster 

venöser Strukturen innerhalb des 

Hirnparenchyms. Die MR Venographie 

wurde bei Patienten mit angiographisch 

gesicherten AVM parallel 

zur Time-of-flight- (TOF-) Technik angewandt. 

Es erfolgte eine vergleichende 

anatomische Darstellung der 

einzelnen Gefäßkompartimente 

Feeder, Nidus und drainierender Venen. 

Von Interesse war die Abgrenzung 

der venösen Drainage, da diese vom Bestrahlungsvolumen 

ausgeschlossen werden sollte, und des Nidus, 

des Zielvolumens, welcher gemischt venöses und arterielles, 

langsam fließendes Blut enthält. [16]. 

2.5 Ultraschnelle MR-DSA bei zerebralen arteriovenösen 

Malformationen 

In einer Pilotstudie wurde eine ultraschnelle, kontrastmittelunterstützte 

MRA-Sequenz in der Diagnostik von zerebralen 

arteriovenösen Malformationen (AVM) evaluiert. Die 

Methodik basiert auf einer Gradientenecho-MR-Signalauslese 

unter Verwendung von kurzen Relaxations- und 

Echozeiten. Nach intravenöser Applikation eines Kontrastmittelbolus 

wird dieser zum Zeitpunkt der Passage durch 

das zu untersuchende Hirnareal aufgenommen. 

Die kontrastmittelunterstützte 3D MR-DSA wurde der konventionellen 

TOF-MRA als überlegen in der Definition der 

AVM Angioarchitektur gewertet, da besonders die venösen 

Bestandteile besser definierbar waren [51]. 

2.6 Neurofunktionelle MRT in der neurochirurgischen 

Navigation und in der Strahlentherapieplanung 

Mit funktioneller MRT in der neurochirurgischen Navigation 

wurden bislang mehr als 100 Patienten in Kooperation mit 

den Neurochirurgischen Kliniken der Universität Heidelberg 

und Giessen untersucht. 

Durch die funktionelle Information wurde sowohl die Therapiefindung, 

als auch die Therapieplanung entscheidend 

verbessert. Patienten, die zuvor als nicht operabel eingestuft 

waren, konnten einer neurochirurgischen Therapie 

zugeführt werden. In anderen Fällen mußte eine Operation 

abgelehnt werden, um somit ein bleibendes, nicht verantwortbares 

neurologisches Defizit zu verhindern [19,39]. 

2.7 Dynamische pharmakokinetische MR-Bildgebung 

bei Patienten mit zerebralen Gliomen und 

Meningeomen 

Die dynamische Bildgebung beschreibt das Kontrastmittel- 

Aufnahmeverhalten eines Tumors und kann daher nur bei 

Läsionen mit einer Störung der Bluthirnschranke eingesetzt 

werden. Bei Patienten mit malignen Gliomen war 

215

216 



eine Voraussage über die Tumoraggressivität und das 

hierdurch bedingte Ansprechen auf eine Therapie möglich. 

Bei voroperierten Patienten unterschieden sich Resttumor 

und operativ bedingte Schrankenstörung hinsichtlich des 

Kontrastmittel-Aufnahmeverhaltens in der dynamischen 

MRT. 

Bei Patienten mit zerebralen Meningeomen wurde die dynamische 

MR-Bildgebung ebenfalls zum Therapiemonitoring 

eingesetzt. Hierdurch werden wichtige Einblicke in die 

pathophysiologischen Veränderungen des Tumorstromas 

durch die Strahlentherapie erzielt. 

2.8 Perfusions-MRT in der Diagnostik zerebraler Gliome 

und Metastasen 

Für die Einstufung zerebraler Gliome kommt der Perfusions-MRT 

eine wichtige Rolle zu. Sie kam zunächst in der 

Diagnostik niedergradiger, nicht kontrastmittelaufnehmender 

Tumoren zum Einsatz. Diese sind bei intakter Bluthirnschranke 

nicht mit der dynamischen MRT zu untersuchen. 

Wie die anaplastischen Tumoren weisen sie jedoch eine 

ausgeprägte histologische Heterogenität auf, die sich entscheidend 

auf den weiteren Verlauf und die Prognose auswirkt, 

wie Verlaufsuntersuchungen zeigten. Eine Untersuchung 

an fibrillären, niedergradigen Astrozytomen nach 

Strahlentherapie ergab, dass Patienten mit Tumoren, die 

bereits vor Therapie hohe relative Blutvolumenwerte aufwiesen, 

eine deutlich schlechtere Prognose hatten [22]. 

Diese Ergebnisse bestätigten weitere Untersuchungen, 

die in Zusammenarbeit mit zwei Kliniken in München (Klinikum 

Grosshadern) und London (Maudsley Hospital) erhoben 

wurden. In einer klinischen Studie Phase III B wurden 

über 100 Patienten mit histologisch gesicherten 

Astrozytomen der Grade II-IV mit der Perfusions-MRT untersucht. 

Hierbei ließ sich eine klare Trennung zwischen 

niedergradigen Gliomen (Grad II) und anaplastischen Gliomen 

(Grad III und Grad IV) auf der Basis der Perfusionsdaten 

erreichen [4]. 

2.9 Dynamische MR-Angiographie (MRA) bei Patienten 

mit zerebralen arteriovenösen Malformationen 

(AVM) 

Diese nicht kontrastmittelunterstützte Technik wurde im 

DKFZ entwickelt und erlaubt eine zeitabhängige Charakterisierung 

der makrovaskulären Gefäße und des Blutflusses. 

Sie basiert auf dem Prinzip einer Blutbolusmarkierung, 

auch Bolus-Tagging oder STAR (signal-targeting with 

alternating radiofrequency) genannt. Nach Optimierung 

der Sequenz am Phantom und bei Probandenmessungen 

wurde die Meßmethode in der Diagnostik von Patienten 

mit intrazerebralen arteriovenösen Malformationen 

(AVM)eingesetzt. 

Hierbei zeigte sich die dynamische MRA der konventionellen 

MRA in der Diagnostik und Therapieplanung überlegen. 

Insbesondere in der Abbildung der venösen Drainage 

ergaben sich signifikante Vorteile. Auf der Basis dieser 

Patientengruppe wurde eine hämodynamische Charakterisierung 

in der oben beschriebenen Weise vorgenommen. 

In der Gruppe der unbehandelten Patienten ergab sich ein 

signifikanter Zusammenhang zwischen der AVM-Shunt- 

Zeit, der Größe und der klinischen Symptomatik. 




Zusammengefasst sollte, aufgrund der Ergebnisse unserer 

Untersuchungen, die Shunt-Zeit in das Grading-System 

zerebraler AVM aufgenommen werden, da sie neben den 

Aussagen über eine Blutungswahrscheinlichkeit auch Angaben 

über die Risiken einzelner Therapiemodalitäten zulassen 

könnte. 

Die Untersuchungen nach Strahlentherapie zeigten nach 

den bislang vorliegenden Ergebnissen bei 70% der Patienten 

innerhalb von 6 Monaten eine signifikante Veränderung 

der hämodynamischen Charakteristika. Bei AVM, die 

morphologisch auf die Therapie ansprachen, wurde, noch 

bevor faßbare Veränderungen in der Größe eintraten, eine 

Verkürzung der Shunt-Zeit gemessen. 

3 Magnetresonanz-Spektroskopie 

Die MR-Spektroskopie eröffnet aus wissenschaftlicher und 

klinischer Perspektive die faszinierende Möglichkeit, pathobiochemische 

Tumoreigenschaften in vivo und nichtinvasiv 

zu erfassen. Klinische sowie tierexperimentelle 

MRS-Studien der vergangenen Jahre deuten darauf hin, 

dass die Veränderungen des Tumorstoffwechsels während 

und nach Therapie denen der Tumormorphologie vorausgehen. 

Ein Schwerpunkt waren Anwendungen der Protonen-MRS 

auf neuroonkologische Fragestellungen, da die 

Strahlentherapie eine große Bedeutung bei der Behandlung 

nichtresektabler Hirntumoren hat. Es wurde ein Verfahren 

zur quantitativen Bestimmung von Metabolitkonzentrationen 

im Gehirn entwickelt und bei 24 Probanden 

angewandt. Die Ergebnisse wurden mit einem semiquantiven 

Verfahren verglichen (14 Probanden). Ziel des klinischen 

Teilprojektes war es zu prüfen, ob mit der Protonen- 

MRS maligne und benigne zerebrale Raumforderungen 

vor und nach einer Strahlentherapie unterschieden werden 

können. Die Studie zur prätherapeutischen Diagnostik 

umfasste 29 Patienten mit neu aufgetretenen zerebralen 

Raumforderungen. Das Ergebnis war, dass sich extra- und 

intraaxiale Tumoren sowie niedrig- und höhergradige 

gliale Tumoren anhand charakteristischer Muster in den 

MR-Spektren differenzieren lassen. Die Durchführung zeitaufwendiger 

Methoden zur Quantifizierung von Metabolitkonzentrationen 

erbrachte keinen diagnostischen Zugewinn 

gegenüber der messtechnisch viel einfacheren Bestimmung 

relativer Signalintensitäten. 

In der Studie zur Bestimmung der Wertigkeit der Protonen- 

MRS für die Differenzialdiagnostik nach Strahlentherapie 

(98 Patienten) konnte nachgewiesen werden, dass die 

Methode eine diagnostische Treffsicherheit von etwa 80% 

bei der Abgrenzung radiogener Gewebeveränderungen 

von einem Tumorprogress besitzt. Die vergleichende Auswertung 

der Protonen-MRS und der Positronen-Emissions-Tomographie 

mit [2- 18 F]Fluoro-2-Deoxy-D-Glukose 

(FDG-PET) bei 42 von 98 Patienten der gleichen Studie 

zeigte zudem eine Korrelation der relativen Signalintensität 

der Cholin-Resonanz mit der FDG-Speicherung. Die 

Protonen-MRS kann demnach für die Bestimmung der 

proliferativen Tumoraktivität bei Gliomen herangezogen 

werden. Die Technik des 1 H-Chemical-Shift-Imagings hatte 

gegenüber der Einzelvolumen-MRS den deutlichen Vorteil, 

dass Unterschiede des Tumorstoffwechsels in MR-tomo-



graphisch nicht differenzierbaren Regionen mit einer 

räumlichen Auflösung von etwa 1,5 ml erfassbar waren [5, 

6, 27, 31-33, 49, 50]. 

Die Protonen-MRS könnte eine klinische Relevanz bei der 

Diagnostik des Prostata-Karzinoms erlangen. Im Rahmen 

eines laufenden Teilprojektes, in das bislang 8 Patienten 

und 10 Probandenuntersuchungen einbezogen sind, konnte 

eine 2D-Untersuchungsstrategie der Prostata mit der 

Körperarray-Spule entwickelt werden. Damit gelang es, 

charakteristische Veränderungen des Karzinomstoffwechsels 

mit einer räumlichen Auflösung von etwa 1,3 ml in der 

peripheren Zone der Prostata aufzunehmen (Abb. 6). Die 

Methode besitzt zwar gegenüber bislang publizierten Studien 

den Nachteil der unvollständigen Erfassung des gesamten 

Prostatavolumens, dafür kann sie aber ohne Endorektalspule 

vorgenommen werden. Der Einsatz dieser 

Spule führt häufig zu Veränderungen der Lagebeziehung 

von Rektum, Blase und Prostata, was sich ungünstig auf 

die MR-basierte Strahlentherapieplanung auswirkt. Zudem 

ist der Einsatz der Endorektalspule oft mit Schmerzen für 

den Patienten verbunden, und Verlaufskontrollen nach 

Strahlentherapie würden nur schwer toleriert werden. 

Die MR-Spektroskopie hat das Potential, in vivo die individuelle 

metabolische Tumoraktivität und deren Veränderungen 

während Therapie frühzeitig zu erfassen. Die Einsichten 

in den Tumorstoffwechsel in vivo können für die Planung, 

das Monitoring und die Verlaufskontrolle einer 

Strahlentherapie bedeutend sein. 

4 Magnetresonanz-Angiographie (MRA) 

Mit modernen, schnellen MRT-Techniken können mehrere 

hochaufgelöste, dreidimensionale Bild-Datensätze während 

eines Atemanhaltezyklus aufgenommen werden. So 

erhält man nach rascher Infusion gadoliniumhaltiger Kontrastmittel 

Angiographien in verschiedenen Phasen: 3D- 

Gd-MR-Angiographie (3D-Gd-MRA). Dank der Zeitauflösung 

können z.B. Arterien und Venen sowie die von ihnen 

versorgten Organe auf nacheinander aufgenommenen Bildern 

getrennt kontrastiert aufgenommen werden [38, 43]. 

Im Thorax, wo die Kontrastierung von Pulmonalarterien 

und Pulmonalvenen auch mit schnellen Techniken schwer 

zu separieren ist, hat sich das Verfahren der Korrelationsanalyse 

bewährt, bei dem die Kontrastmittelapplikation in 

mehreren Phasen erfolgt und der zeitliche Verlauf der 




Kontrastierung in Gefäßen analysiert wird. Hiermit ist es 

möglich, im Thorax Arterien und Venen praktisch überlagerungsfrei 

darzustellen [1]. Darüber hinaus ist es möglich, 

die Gewebedurchblutung zu beurteilen, wenn auch 

nicht quantitativ. 3D-Gd-MRA ist beispielsweise beim 

Bronchialkarzinom und beim Nierenzellkarzinom eingesetzt 

worden. Beide Tumoren gehen häufig mit einem Befall 

größerer Gefäße einher. Die Befundung der Bilder 

durch den Radiologen erfolgt nach wie vor an den Einzelbildern, 

die an einer geeigneten Workstation in rascher 

Folge hintereinander, wie in einem Film betrachtet werden. 

Auf diese Weise ist es möglich, auch komplexe anatomische 

Zusammenhänge mit dem Auge zu erfassen. Um die 

Befunde jedoch Kollegen zu übermitteln und zu demonstrieren, 

die mit dieser Art der Befundung nicht vertraut 

sind, haben sich Techniken der modernen Bildverarbeitung 

bewährt, mit denen z.B. Projektionsbilder erstellt werden, 

die den klassischen Blattfilmangiographien ähneln, oder 

auch dreidimensionale “Beleuchtungsmodelle”, die interaktiv 

am Bildschirm gedreht und aus verschiedenen Blickrichtungen 

betrachtet werden können [21, 25]. Solche Bilder 

dienen aber nur der Demonstration, nicht der Befundung 

selbst, und müssen stets durch einen erfahrenen 

Diagnostiker erzeugt werden. Eine völlige Automatisierung 

dieses Prozesses ist heute auch mit “intelligenten” Techniken 

noch nicht empfehlenswert. In Verbindung mit der MR- 

Angiographie sind zusätzliche, funktionelle Messungen 

möglich, wie z.B. Bestimmung der Gefäßwand-Elastizität 

[2], des Flußvolumens [35] oder der Durchblutung nachgeschalteter 

Organe [34, 37, 44], und nicht zuletzt die Führung 

interventioneller Maßnahmen [40]. 

4.1 Kontrastverstärkte 3D-MR-Angiographie und MR- 

Flussmessung zur Beurteilung von Aortenisthmusstenosen 

nach chirurgischer Therapie 

Zielsetzung der in Kooperation mit der Universitäts-Kinderklinik 

durchgeführten Studie war die klinische Evaluation 

der kontrastverstärkten 3D-MR-Angiographie (MRA) und 

MR-Flussmessung zur Beurteilung von Aortenisthmusstenosen 

nach chirurgischer Therapie. Hierzu wurden 32 Kinder 

und jugendliche Patienten mit Aortenisthmusstenose 

nach chirurgischer Therapie (mittleres Alter 18 Jahre, Min. 

6 J., Max. 26 J.) in der MRT (1,5 T) untersucht. Das Untersuchungsprotokoll 

beinhaltete neben morphologischen 

zweidimensionalen T1 und T2 gewichteten Aufnahmen 

Abbildung 6: 

1 H-Spektroskopie der Prostata. 

Das korrespondierende 

T2w Querschnittsbild 

zeigt ein linksseitiges Prostatakarzinom 

(rechts im 

Bild) In der normalen peripheren 

Zone rechts findet 

man den charakteristischen 

Phosphat-Peak (links im 

Bild). In dem über dem Karzinom 

plazierten Voxel 

(rechts im Bild) ist die Konzentration 

des Zitrats erniedrigt, 

die des Cholins erhöht. 

217

218 



eine 3D-MRA (FLASH 3D, TE/TR=8/4,6 ms, Matrix 

215x512, Schichtdicke 1,25 mm, 0,2 mmol/kg Gd-DTPA) 

sowie Phasenkontrast-Flussmessungen (FLASH 2D, TE/ 

TR=4/18 ms, Matrix 192x256). Anhand der in der MRT ermittelten 

Flussgeschwindigkeiten erfolgte eine Abschätzung 

des transstenotischen Druckgradienten unter Verwendung 

einer vereinfachten Bernoulli-Gleichung 

(,P MR ~4V 2 ) . Die Ergebnisse wurden mit der Dopplersonographie, 

dem Restenosegrad und dem in der Katheterangiographie 

invasiv ermittelten Druckgradienten korreliert. 

Die kontrastverstärkte 3D-MRA konnte alle morphologischen 

Veränderungen mit guter Bildqualität nachweisen 

(Abb. 7). Hierzu zählten 9 relevante Einengungen der Aorta. 

Bei 23 Patienten konnte anhand der MRA-Daten ein 

relevanter Befund ausgeschlossen werden und somit eine 

invasive Kathetermessung vermieden werden. Die anhand 

der MR-Flussmessung ermittelten Druckgradienten zeigten 

keine Korrelation mit den invasiv ermittelten Druckgradienten 

in 7 Patienten. Die Korrelation mit den dopplersonographisch 

geschätzten Gradienten war mäßig. Aus den 

Ergebnissen der Studie kann geschlossen werden, dass 

die kontrastverstärkte 3D-MRA sich als nichtinvasive Methode 

zur Beurteilung der Aortenisthmusstenose nach chirurgischer 

Therapie eignet. Die mit der vereinfachten 

Bernoulli Gleichung ermittelten Druckgradienten erscheinen, 

nicht zuletzt aus methodischen Gesichtspunkten, problematisch 

zur Beurteilung der hämodynamischen Relevanz 

von Restenosen der thorakalen Aorta. 

5 Tierexperimentelle Untersuchung von 

Tumorangiogenese mit dynamischer MRT 

Die Studie erfolgt in enger Zusammenarbeit mit den Abteilungen 

für “Carcinogenese und Zelldiffeenzierung” 

(B0600) und “Biophysik und medizinische Strahlenphysik” 

(E0200). Ziel der Studie ist die Erfassung der 

Tumorvaskularisation und Angiogenese an Nacktmäusen 

mit dynamischer kontrastmittelunterstützter MRT in einem 

klinischen 1.5 T Ganzkörper-Scanner. 

Zehn Nacktmäuse mit subkutan gewachsenen humanen 

Plattenepithelkarzinomen (HaCaT-ras-RT3) wurden über 

einen Zeitraum von 16 Tagen fünf mal mit mophologischer 

T1w- und T2w-Bildgebung sowie mit dynamischen kontrastmittelunterstützten 

T1w-Dynamiksequenzen unter- 

Abbildung 7: A: Konventionelle 

Katheterangiographie; B, C: 

Kontrastverstärkte MR-Angiographie 

bei einem 26-jährigen 

Patienten. Neben einer der 

konventionellen Angiographie 

vergleichbaren Darstellung der 

Restenose (Pfeil) erlaubt die 

MRA eine exzellente Darstellung 

des Kollateralkreislaufs 

(offene Pfeile). 




sucht. Jeweils eine Maus wurde pro Zeitpunkt für die histologische 

Korrelation getötet. Die dynamischen MR-Parameter 

wurden mit Tumorgröße, Tumoralter und Histologie 

korreliert und als farbkodierte Karten den MR-Bildern 

überlagert. 

Das Vorhaben erforderte hochaufgelöste Bildgebung bei 

Kleintieren auch mit einem 1.5 T Ganzkörper-MRT. Hierfür 

wurde eine spezielle Sende-Empfangsspule für Kleintiere 

entwickelt (H.-J. Zabel, E0200). Morphologische und dynamische 

MR-Sequenzen wurden von M. Heilmann (E0200) 

an die Spule adaptiert. 

Die Sende-Empfangsspule erlaubte eine detaillierte Abbildung 

der Mäuse und der Tumoren. Innerhalb der Tumoren 

konnten vitale und nekrotische Tumorareale unterschieden 

werden. Nach Kontrastmittelgabe (Gd-DTPA) wurden Signal-Zeit-Kurven 

in Tumor und verschiedenen Normalgeweben 

(Muskel, Niere, Aorta) erstellt. Aus den Signal-Zeit- 

Kurven wurden die dynamischen Parameter Amplitude (relatives 

Maß der Vaskularisation) und k ep (stark beeinflußt 

von der Gefäßpermeabilität) errechnet, welche sich in den 

Referenzorganen bei wiederholter Messung als stabil und 

zuverlässig erwiesen. 

Die farbkodierten Parameterkarten erleichterten die Erfassung 

regionärer Durchblutungsunterschiede und die zeitliche 

Verlaufsbeobachtung. Der Entstehung regionärer Nekrosezonen 

ging an entsprechender Lokalisation eine Abnahme 

der Amplituden und k ep -Werte voraus. Die Parameterkarten 

zeigten verglichen mit den Doppelimmunfluoreszenzbildern 

eine hohe Übereinstimmung. 

Zwischen Tumorgröße und Amplitude wurde eine inverse 

Korrelation gefunden, die am ehesten durch mit der Größe 

zunehmende zentrale Nekrotisierung zustande kommt. Im 

Gegensatz dazu wurde zwischen Tumoralter und Amplitude 

kein Zusammenhang beobachtet. Dies ist erklärbar 

durch ein interindividuell stark unterschiedliches Tumorwachstum. 

Die bisher erzielten Ergebnissen legen nahe, 

daß sich mit dem hier etablierten Nacktmausmodell für T1- 

Dynamiken charakteristische Parameter der Durchblutung 

quantitativ bestimmen lassen, die bei der Erforschung der 

Tumorvaskularisation und dem Monitoring antiangiogener 

Therapien wertvolle Informationen liefern können.



6 MR-Monitoring der Anreicherung von niedrig 

beladenem Gd-HSA in humanen Plattenepithelkarzinomen, 

gewachsen in Nacktmäusen 

Maligne Tumoren zeigen häufig eine vermehrte Aufnahme 

von Plasmaproteinen, insbesondere von Albumin. Die Anreicherung 

von Albumin-Konjugaten in malignen Tumoren 

wurde mit Laser-Fluoreszenzverfahren und Szintigraphie 

bereits nachgewiesen. 

In dieser Studie sollte geklärt werden, ob sich ein niedrig 

beladenes Gd-HSA (3 Gadolinium-Moleküle/humanes 

Serumalbumin) MR-tomographisch messbar in malignen 

Tumoren anreichert und hierdurch die Visualisierung dieser 

Tumoren verbessert. 

Hierfür wurden 12 Nacktmäuse mit subcutan gewachsenen 

humanen Plattenepithelcarcinomen (HaCaT-ras-RT3) 

über einen Zeitraum von 144 Stunden nach i.v. Injektion 

von Gd-HSA mehrfach mit T1w (TR=600 ms, TE=14 ms, 

field of view =60 mm x 80 mm, Matrix=192x256, Schichtdicke=1 

mm, Voxel=1x0.31x0.31 mm 3 ) und T2w Sequenzen 

(Turbo-Spinechosequenz TR=4000 ms, TE=96 ms, 

field of view=60 mm x 80 mm, Matrix=182x256, Schichtdicke=2 

mm, Voxel =2x0.33x0.31 mm) im 1.5 T MRT untersucht. 

Basierend auf den T1 gewichteten Bilder wurden 

die Signalintensitäten in Tumor, Leber, Niere, Muskel und 

Gefäß gemessen. Die MR-Ergebnisse wurden in einem 

zweiten Ansatz immunfluoreszenzmikroskopisch an 9 

Mäusen korreliert, indem den Mäusen neben Gd-HSA 

auch niedrig beladenes Fluoreszein-HSA appliziert wurde. 

Drei Tiere wurden jeweils vor, 24 und 144 Stunden nach 

Gabe der HSA-Konjugate getötet. 

Verglichen mit Leber und Niere zeigten die Tumoren eine 

intensive, aber verzögerte Anreicherung von Gd-HSA mit 

einem Maximum 24 Stunden nach Applikation. Fluoreszenzmikroskopisch 

wurde Gd-HSA vorwiegend in stromalen 

Tumorarealen und Nekrosen gefunden. Aber auch die 

Tumorzellen zeigten ein angehobenes Fluoreszenzsignal. 

Am ehesten kommt es aufgrund der vermehrten Permeabilität 

der Tumorgefäße zuerst zu einer Extravasation des GD- 

HSA in das interstitielle Bindegewebe. Die Anreicherung in 

Nekrosen ist durch die hohe Proteinbindungseigenschaften 

des Albumins erklärbar. Das erhöhte Fluoreszenzsignal der 

Abbildung 8: T1 gewichtete 2D Aufnahme der Ratte vor (A) und 

nach (B) Kontrastmittelgabe. Darstellung einer Kontrastmittelaufnahme 

der reaktiv vergrößerten paraortalen Lymphknoten (offener 

Pfeil). 




Tumorzellen kann durch internalisiertes HSA hervorgerufen 

werden [48]. 

Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass sich Gd-HSA 

deutlich in den Tumoren anreichert und MR-tomographisch 

nachweisbar ist. Dieses Phänomen kann für die Visualisierung 

von Tumoren genutzt werden und der Selektionierung 

von Patienten für eine Therapie mit Cytostatikabeladenen 

Albuminmolokülen dienen. 

7 Tierexperimentelle Untersuchungen zur 

interstitiellen MR-Lymphographie am 

Tiermodell 

Zielsetzung dieser Studie war die Evaluation der MR-Lymphographie 

am Rattenmodell unter Verwendung konventioneller 

gadoliniumhaltigen MR-Kontrastmittel. Hierzu 

wurden bei ca. 250 g schweren Copenhagen-Ratten eine 

reaktive Lymphknotenvergrößerung durch die intramuskuläre 

Injektion von Freunds Adjuvans erzeugt. Nach 14 Tagen 

konnte eine für die Experimente ausreichende Vergrößerung 

der Lymphknoten auf ca. 5 mm mit konventionellen 

T1 und T2-gewichteten Messsequenzen nachgewiesen 

werden. Nach subkutaner Injektion von 0,5 ml Gadobutrol 

in den Hinterlauf, konnte bereits nach etwa 10 Sekunden 

eine Kontrastmittelanflutung in den abhängigen Lymphknoten 

nachgewiesen werden. Hierzu wurden schnelle 

zweidimensionale Meßsequenzen (FLASH 2D, TR/TE = 

136/4.7 ms, FA=70º, FOV 90x56 mm 2 , Matrix 128x69, 15 

Schichten, Schichtdicke 3 mm, Voxelgröße 3,0 x 0,70 x 

0,81 mm 3 ) verwendet. Mittels dreidimensionaler stark T1 

gewichteter Sequenzen konnte eine exzellente Darstellung 

der Lymphknoten und Lymphbahnen etwa 5 Minuten 

nach Injektion erzielt werden (Abb. 8 und 9). Schlußfolgernd 

kann aus den Versuchen abgeleitet werden, dass 

mit kommerziellen MR-Kontrastmitteln eine Darstellung 

des Lymphsystems nach interstitieller Applikation möglich 

ist. Klinisch könnte hiermit zukünftig eine Darstellung der 

drainierenden Lymphknoten bei malignen Tumorerkrankungen 

möglich sein. 

Publikationen (* = externe Koautoren) 

[1] Bock M; Schoenberg SO; Flömer F; Schad LR: Separation of 

arteries and veins in 3D MR angiography using correlation 

analysis. Magnetic Resonance in Medicine, 43 (2000) 481-487. 

Abbildung 9: 3D T1 gewichtete 

Aufnahme der Ratte nach 

interstitieller Injektion von 

Gadobutrol in den linken Hinterlauf 

(Pfeil). Kontrastierung 

der drainierenden Lymphbahnen 

und Lymphknoten (offene 

Pfeile). 

219

220 



[2] Boese JM; Bock M; Schoenberg SO; Schad LR: Estimation of 

aortic compliance using magnetic resonance pulse wave velocity 

measurement. Physics in Medicine and Biology, 45 (2000) 1703- 

1713. 

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doses of a bolus injection: assessment of rCBV maps in a blinded 

reader study. American Journal of Roentgenology, 21 (2000) 

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Radiologe, 40 (2000) 262-266. 

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Ultraschalldiagnostik in der Onkologie 

(E0102) 


S. Delorme, M. Krix, M. Essig, H.-P. Schlemmer 

Die Sonographie ist in der Regel das erste, bei Tumorpatienten 

eingesetzte bildgebende Verfahren und nimmt damit 

bei der frühen diagnostischen Weichenstellung eine 

Schlüsselstellung ein [2-4, 7, 9, 16-18, 20, 21]. Ebenso 

kommt ihr bei der Beurteilung des Therapieerfolges und 

bei regelmäßigen Nachsorgeuntersuchungen eine wichtige 

Rolle zu, da sie nicht mit Belastungen verbunden und 

vergleichsweise kostengünstig ist. 

Farbdopplersonographie zur Beurteilung von Blutfluß ist 

seit Anfang der 90er Jahre in hoher Qualität verfügbar und 

war Gegenstand umfangreicher Arbeiten unserer Arbeitsgruppe 

[1, 6, 8, 10-15, 19]. Die wichtigste Entwicklungen 

der letzten Jahre war die Einführung von Ultraschallkontrastmitteln 

in Verbindung mit kontrastmittelspezifischen 

Sende- und Empfangstechniken (Harmonic imaging, Pulsinversionstechnik). 

Moderne Ultraschalltechniken bieten 

heute vielfältige Ansätze für funktionelle Untersuchungen 

an Geweben, wie zur Elastizität, Temperatur oder Mikrozirkulation. 

In unserer Arbeitsgruppe sind grundlegende 

Arbeiten zur Beurteilung der Tumorvaskularisation mit 

sonographischen Verfahren durchgeführt worden, sowohl 

in Form methodischer Entwicklungen und Erprobung als 

auch als klinische Anwendung. Es wurde ein Auswertesystem 

entwickelt, in dem Farbdopplerbilder quantitativ 

durch die Häufigkeit farbiger Pixel (Color Pixel Density, 

CPD) und die kodierten Flußgeschwindigkeiten (Mean Color 

Value, MCV) charakterisiert werden. Dieses System 

wurde als Windows-NT4-Anwendung programmiert und 

steht kooperierenden Arbeitsgruppen zur Verfügung. Im 

Unterschied zur Vorgängerversion ist hiermit auch die Aufzeichnung 

dynamischer Kontrastmittelstudien möglich. 

Monitoring einer Gentherapie mit der 

Farbdopplersonographie 

Bei 25 Ratten wurden am Oberschenkel Experiementaltumoren 

(Morris-Hepatoma) implantiert: jeweils ein Wildtyp 

und eine mit dem Gen für die Herpes-Simplex-Thymidinkinase 

(HSV-tk) transfizierte, und damit gegenüber Ganciclovir 

sensibilisierte Variante. Vor und während einer Therapie 

mit intraperitoneal injiziertem Ganciclovir wurden die 

Tumoren mit der kontrastmittelunterstützten Farbdopplersonographie 

untersucht. Die Quantifizierung der Befunde 

erfolgte anhand der CPD und des MCV. Es fand sich, daß 

in den mit dem HSC-tk-Gen transfizierten und damit sensibilisierten 

Tumoren sowohl CPD als auch MCV signifikant 

abnahmen (p

222 



ermittelten Tumorvolumina hingegen blieben im Untersuchungszeitraum 

konstant [1]. 

Quantifizierung von Tumorperfusion durch 

kontrastmittelunterstützten, intermittierenden 

Ultraschall 

Während bislang eine Quantifizierung der Durchblutung 

anhand der Farbdopplersonographie darauf beruhte, daß 

Blutfluß vorhanden ist, dessen Volumen und Flußgeschwindigkeit 

für eine Detektion ausreichen, beruhen 

neue, kontrastmittelspezifische Techniken darauf, daß intravenös 

injizierte Kontrastmittelbläschen bei Einwirkung 

eines hinreichend starken Schallimpulses in Schwingungen 

geraten und bersten. Hierbei wird ein von den Kontrastmittelbläschen 

ausgehendes Signal emittiert, eine 

sog. “stimulierte akustische Emission” (SAE). Der Vorteil 

gegenüber der Farbdopplersonographie liegt darin, daß 

die Sensitivität extrem hoch ist: Ein einzelnes Bläschen 

reicht zur Detektion aus. Hiermit kann also auch kapillärer 

Abbildung 1(oben): Mean Color Value (MCV) bei ganciclovir-sensiblen, 

mit dem Gen für die Herpes-Simplex-Thymidinkinase 

transfizierten Morris-Hepatomen der Ratte, vor und während einer 

Therapie mit Ganciclovir. Man erkennt, daß der Durchblutungsparameter 

MCV deutlich abnimmt, im Unterschied zu den insensiblen 

Kontrolltumoren (Abb. 2) 

Abbildung 2 (unten): Mean Color Value (MCV) bei gegenüber 

Ganciclovir insensiblen Kontrolltumoren. Im Unterschied zu den 

transfizierten Tumoren (Abb. 1) nimmt hier der Wert zu. 




Blutfluß und damit Gewebeperfusion gemessen werden, 

was mit der herkömmlichen Farbdopplersonographie, 

auch mit Hilfe von Kontrastmitteln, grundsätzlich nicht 

möglich ist [5]. Der Nachteil liegt darin, daß eine Quantifizierung 

ungleich komplexer ist, da mit der Detektion zugleich 

die Zerstörung des Kontrastmittelbläschens verbunden 

ist. 

Eine Möglichkeit, diesen Vorgang quantitativ zu erfassen, 

liegt in sog. “Anflutungskinetiken”. Hierbei werden destruktive 

Ultraschallpulse nicht kontinuierlich, sondern intermittierend 

eingestrahlt. Wenn durch einen ersten Puls alle im 

Schallfeld befindlichen Bläschen zerstört werden, strömen, 

je nach Stärke der Perfusion, neue Bläschen in das beschallte 

Volumen ein. Wenn der folgende Puls (der seinerseits 

wiederum die Bläschen zerstört) erfolgt, wird die 

Stärke des damit ausgelösten Signals von der Konzentration 

der Bläschen im Volumen abhängen, also von der Stärke 

der Perfusion und von der zwischen den beiden Pulsen 

verstrichenen Zeit. Je länger diese Zeit ist, desto mehr 

Bläschen konnten wieder einströmen. 

Bisherige Modelle beruhen auf der Annahme einer konstanten 

Konzentration der Mikrobläschen im peripheren 

Blut, wie sie nur durch eine Dauerinfusion erreicht werden 

kann. Eine in unserer Gruppe neu entwickelte Methode ermöglicht 

nun die Anwendung dieses Verfahrens nach einer 

einmaligen Bolusgabe von Mikrobläschen, wodurch 

die potentiellen Anwendungen in experimentellen Untersuchungen 

erweitert und klinische Untersuchungen praktikabler 

gestaltet werden können. Des weiteren wurden mathematische 

Modelle vorgestellt, die die Berechnung von 

Parametern ermöglichen, welche proportional zur Blutgeschwindigkeit, 

Blutfluss und Perfusion in einer untersuchten 

Region sind. 

Das Verfahren wurde evaluiert mit Ultraschall-Power- 

Doppleruntersuchungen von malignen Tumoren einer humanen 

Keratinozytenzelllinie, welche 11 Nacktmäusen 

subkutan implantiert wurden. 

Die Tumoren zeigten eine klar sichtbare Steigerung der 

Dopplersignale nach Kontrastmittelbolusgabe (Abb. 3). 

Die Durchblutungsparameter konnten an Tumoren, die ein 

Volumen bis zu lediglich 0,1 ml besaßen, erfolgreich berechnet 

werden, wobei selbst ein noch kleinerer Tumor 

quantifiziert werden konnte. Die größeren Tumoren zeigten 

eine signifikant geringere Perfusion, welches, histologisch 

korreliert, durch das vermehrte Auftreten größerer 

nekrotischer Tumorareale erklärt werden konnte. Die mittlere 

Blutgeschwindigkeit in den Tumoren lag bei etwa 0,3 

mm/s, Dieser sehr niedrige Wert verdeutlicht, dass die neu 

eingeführte Methode der intermittierenden Sonographie es 

ermöglicht, kapillären Blutfluss zu quantifizieren. Dies stellt 

bisher ein großes Problem für alle modernen 

nichtinvasiven, diagnostischen Methoden dar. 

Die intermittierende Sonographie nach Bolusgabe von 

Ultraschallkontrastmittel stellt somit eine vielversprechende 

neue Methode zur Quantifizierung von Gewebevaskularität, 

insbesondere in Tumoren, dar. Die Darstellung der 

Vaskularität einschließlich des kapillären Blutflusses wiederum 

ist eine unabdingbare Voraussetzung für das



nichtinvasive Monitoring von antioder angiogenen Therapien. 

Diese haben in der onkologischen Forschung vielversprechende 

Ergebnisse gezeigt. Für die weiteren notwendigen 

prä- und klinischen Studien sind derartige 

Monitormethoden unverzichtbar. 

Therapiemonitoring antiangiogener Therapie 

mittels kontrastmittelunterstützter, intermittierender 

Powerdoppler-Sonographie 

Mit Hilfe der neu entwickelten Ultraschallmethode, welche 

die Visualisierung von kapillärem Blutfluss sowie die 

Quantifizierung von Gewebeperfusion erlaubt, erfolgte das 

Abbildung 4: Unbehandelter Tumor, links 3 Wochen nach Implantation, 

rechts eine Woche später, jeweils zum Zeitpunkt der maximalen 

Signalzunahme. Der Tumor hat an Größe und Durchblutung 

zugenommen. Höhe der Bilder: jeweils 1cm 

Abbildung 5: Therapierter Tumor, links 3 Wochen nach Implantation, 

dann Therapiebeginn, Untersuchung eine, bzw. zwei Wochen 

später. Der Tumor zeigte zunächst eine Größenzunahme unter 

Therapie, der Erfolg der antiangiogenen Therapie war jedoch bereits 

frühzeitig mit Hilfe der Ultraschalluntersuchung erkennbar. 

Abbildung 6: Vergleich der Änderung der Tumorgröße und des 

Blutflusses zwischen therapierten und unbehandelten Tumoren. 




Abbildung 3: Power-Doppler 

Ultraschall-Bilder eines kleineren 

(unten rechts) sowie 

eines größeren Tumors vor 

Injektion von 100µl Levovist ® 

i.v. und nach maximaler 

Signalzunahme. Die rote Farbe 

kennzeichnet Regionen in 

denen das intravasale Kontrastmittel 

angeflutet ist. Abstand 

zwischen größeren 

Kalibrationsbalken: 1cm 

Therapiemonitoring einer antiangiogenen Therapie. Hierzu 

wurden 10 Nacktmäuse, welchen subkutan maligne, humane 

Keratinozytenzellinien implantiert wurden, über einen 

Monat wöchentlich untersucht. Die Hälfte der Tiere erhielt 

eine antiangiogene Therapie mit einem VEGF- 

Rezeptorantikörper. 

Die behandelten Tumoren zeigten eine hoch signifikante 

Abnahme des Tumorvolumens sowie des Blutflusses im 

Vergleich zu unbehandelten Tumoren (Abb. 4-6). Die innere 

Perfusion therapierter Tumoren nahm deutlich ab. Zudem 

zeigte die Perfusion in behandelten Tumoren eine 

Korrelation mit der nachfolgenden Größenänderung, d.h. 

gering perfundierte Tumoren wiesen eine stärkere 

Größenreduktion in der darauf folgenden Woche unter 

Therapie auf als stärker perfundierte Tumoren. 

Die intermittierende Sonographie ist ein wertvolles, nichtinvasives 

Instrument zur Quantifizierung von Gewebeperfusion 

und ermöglicht ein objektiveres Monitoring von antioder 

angiogenen Therapien. Die quantitative Auswertung 

scheint die frühe Beurteilung von Therapieerfolg bzw. 

Tumoransprechen zu ermöglichen. Zudem könnten durch 

diese Methode neue Einblicke in die Mechanismen der 

Tumorperfusion gewonnen werden. 


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Computertomographie in der 

Krebsforschung (E0103) 

M. Essig, M. Lichy, F. Kiessling, M. Krix, 

H-P Schlemmer 

Die Computertomographie ist weiterhin das “Arbeitspferd” 

der klinischen radiologische Diagnostik [3, 4, 10, 13, 14, 

15, 16, 17]. Auch in der Strahlentherapieplanung ist ihr 

Einsatz von enormer Wichtigkeit [2, 7-9]. Die Weiterentwicklung 

von der Single-Slice zur Multislice-Spiral-CT- 

Technik führte in den letzten Jahren zu einer deutlichen 




Zunahme der Untersuchungsgeschwindigkeit und Bildqualität. 

Auch führen die reduzierte Artefaktanfälligkeit und 

die Möglichkeit, größere Organsysteme mit hervorragender 

räumlicher Auflösung in einer Bildsequenz zu erfassen, 

dazu, daß die CT ihren Stellenwert im klinischen Alltag 

neben der MRT hat behaupten können. Im Vergleich 

zur Magnetresonanztomographie hat die CT den Nachteil 

einer Strahlendosis, einer geringeren Kontrastauflösung 

(v.a. im Bereich der Weichteile) sowie die eingeschränkte 

Erfassung von funktionellen Informationen als Limitationen 

dieser Technik zu nennen. Ihr Vorteil liegt in der Robustheit 

und Reprozuzierbarkeit des Verfahrens, ihrer Schnelligkeit, 

und in der Möglichkeit, große Körperabschnitte in 

kurzer Zeit in guter Qualität zu untersuchen und damit 

rasch in schwierigen klinischen Situationen zu richtungsweisenden 

Ergebnissen zu kommen. 

In der Onkologie stellt die Computertomographie einen 

wichtigen Grundpfeiler in der Diagnostik dar und ist neben 

der Therapieplanung auch für deren Monitoring unumgänglich. 

Methodische Fortentwicklungen aus unserem 

Hause konnten zeigen, daß die Computertomographie 

auch zur Erfassung von funktionellen Parametern, insbesondere 

hinsichtlich der Durchblutung von Tumoren geeignet 

ist. Die Arbeitsgruppe Computertomographie (E0103) 

arbeitet weiterhin auf den Gebieten des Tumorstagings, 

der Verbesserung der Kontrastauflösung über eine Modifizierung 

der Strahlqualität sowie der Entwicklung von ultraschnellen 

CT-Techniken. Somit kann neben den Eingangs 

erwähnten Vorteilen, die hervorragende räumliche Auflösung 

der CT-Untersuchung nun auch mit funktionellen Informationen 

über den Tumor und dessen Verhalten kombiniert 

werden. 

1 Multislice-CT in der Erfassung des 

Bronchialkarzinoms 

1.1 Einsatz dynamischer Computertomographie 

bei Patienten mit Bronchialcarcinomen für 

das Monitoring von Chemotherapien 

Die Studie wird in Zusammenarbeit mit der Abteilung für 

Biophysik und medizinische Strahlenphysik des DKFZ (Dr. 

Jan Boese) sowie der Thoraxklinik Heidelberg durchgeführt. 

Ein positives Votum der Ethikkommission der Universität 

Heidelberg liegt vor (Antrags Nr. L-275/2001). 

Unverändert ist die Computertomographie das Standardverfahren 

zur Erkennung und Verlaufsbeobachtung von 

primären Lungentumoren. Therapieerfolge können hierbei 

aber häufig nicht frühzeitig erkannt werden, da ein 

Größenrückgang der Tumoren verzögert erfolgen kann. 

Ziel dieser Studie ist die Verwendung der Mehrschicht- 

Spiral-CT für die Erhebung von Daten zur Tumor-Vaskularität 

und -Perfusion bei 30 Patienten mit inoperablen 

Bronchial-Karzinomen, die ausschließlich mit Chemotherapie 

behandelt werden. Die Patienten werden vor Beginn 

der Therapie und im Rahmen der Staging-Untersuchungen 

während der Chemotherapie mehrmals untersucht. 

Veränderungen in der Vaskularität und Gefäßpermeabilität, 

als wichtige Hinweis auf frühzeitige Therapieeffekte, 

sollen somit erfaßt werden. Durch Überlagerung der morphologischen 

CT-Bilder mit den farbcodierten, dynamisch



erfaßten Perfusionsdaten soll eine verbesserte Differenzierung 

zwischen vitalen und regressiven Tumorbereichen 

und Begleitreaktionen erreicht werden. 

Die Untersuchung erfolgt am Vier-Zeilen-Mehrschicht-Spiral-CT 

(Somatom Plus IV Volume Zoom, Siemens, Erlangen, 

Deutschland) mit einer Röhrenspannung von 80 kVp 

und einem Röhrenstrom von 100 mAs. Nach einer nativen 

Thoraxuntersuchung in einer kontinuierlichen 3/3 mm Spirale 

zur Tumorlokalisation erfolgt die Auswahl der repräsentativen 

Tumorareale für die Dynamiksequenz. Dieses 

Gebiet wird mit vier Schichten bei einer Schichtdicke von 

jeweils 5 mm untersucht. Während der Kontrastmittelinjektion 

(50 ml Imeron mit 5 ml/Sek. Injektionsgeschwindigkeit) 

werden zunächst 25 Messungen (1 Messung/Sek.), dann 

3 Messungen (1 Messung alle 20 Sek.) und schließlich 5 

Messungen (alle 60 Sek.) aufgenommen. Anschließend 

erfolgt die konventionelle Untersuchung des gesamten 

Thorax zum Tumor-Staging nach erneuter Kontrastmittelgabe 

(70 ml) in einer arteriellen Phase mit Bolus-Tracking. 

Mit dem hier erarbeiteten Protokoll können Blutvolumen, 

Perfusion und Dichteanstiegsgeschwindigkeit im Tumor 

zuverlässig und in einer auch klinisch praktizierbaren Form 

erfasst werden. Erste Ergebnisse zeigen bereits frühzeitig 

eine Abnahme der Tumorvaskularität unter Chemotherapie. 

Die prognostische Wertigkeit des hier vorgestellten 

Verfahrens wird nun im weiteren Verlauf der Studie evaluiert. 

1.2 Multislice-CT für das Staging des 

Bronchialkarzinoms 

Die Standard-Computertomographie wurde bisher für das 

Staging von zentral wachsenden Tumoren durch die Nähe 

zum Mediastinum, der Trachea und des Oesophagus und 

den daraus resultierenden anatomischen Differenzierungsproblemen 

limitiert. Die mit der Kontrastmittel unterstützten 

Multislice-CT-Technik erreichbaren hohen räumlichen Auflösungen 

und Weichteildifferenzierungen werden deshalb 

in unserer Abteilung auf ihr Potential bei dieser speziellen 

Fragestellung detailliert evaluiert. Hierzu werden multiplanare 

Rekonstruktionen sowie 3-D-Modelle verwendet. 

In einer ersten Studienphase verglichen wir multidimensional 

rekonstruierte Dünnschicht-Multislice-CT-Aufnahmen 

mit 1mm 3 isotroper Auflösung bei 10 Patienten mit inoperablen 

Stadium IIIa Bronchialkarzinomen. Die Ergebnisse 

wurden mit den Resultaten der Mediastinoskopie, 

dem endoskopischen und dem pathohistologischen Be- 




fund, und, wenn verfügbar, dem in-situ-chirurgischen Befund 

verglichen. Vergleichende Studien wurden des Weiteren 

vor und nach neoadjuvanter Chemotherapie und vor 

einer chirurgischen Resektion durchgeführt. Basierend auf 

den 1-mm-Dünnschichten wurden die Bilddaten in axialer 

und koronarer multiplanarer Ansicht rekonstruiert. Hier war 

der Einsatz der im PACS-System realisierten 3-D-Visualisierung 

von entscheidenden Vorteil. Bei einzelnen Patienten 

wurden zur weiteren Auswertung auch Software mit 

Volume-Rendering und Raytracing-Techniken zur Visualisierung 

eingesetzt. 

Die vom System erzeugten Einzelbilder, welche in High- 

Resolution-Technik aufgenommen wurden, werden mit Hilfe 

des in Kooperation mit dem Steinbeis-Transferzentrum 

für medizinische Informatik entwickelten PACS-Systems in 

axialer, koronarer und schräger Ansicht befundet. Alle untersuchten 

10 Patienten in dieser Studie zeigten durch die 

neoadjuvante Chemotherapie bedingt eine Reduktion des 

Tumorvolumens und hierzu konkordant der begleiteten 

Lymphknoten-Metastasierung. Eine Rekonstruktion in koronare 

Sekundärschnitte war zur bisher eingesetzten, nur 

axialen Bildgebung überlegen und hervorragend geeignet, 

um Wandunregelmäßigkeiten der Trachea und der Bronchi 

zu erkennen. Diese oftmals nur indirekten aber für die 

Therapieentscheidung wichtigen Zeichen einer Tumorinvasion 

sind somit besser erkenn- und interpretierbar . 

Die eingesetzte Multislice-CT-Technik konnte bei allen untersuchten 

Patienten ihr klinisches Potential eindrucksvoll 

demonstrieren, da eine tracheale Invasion bei allen Fällen 

korrekt erkannt und die Therapie entsprechend ausgerichtet 

wurde. Des Weiteren wurden keine Lymphknoten in 

Position N3 mit der Multislice-CT übersehen. 

In Anbetracht der hervorragenden multiplanaren Rekonstruktionsmöglichkeiten, 

die sich durch den Einsatz der 

Multislice-CT ergeben, wird die Beurteilung von komplexen 

Tumorstrukturen wie bei den Stadium-IIIa-Bronchialkarzinomen 

deutlich verbessert. Eine Erhöhung der Spezifität 

in der Beurteilung von befallenen Lymphknoten wurde 

mit der allein morphologisch ausgerichteten Bildgebung 

nicht erzielt. 

2 Verbesserung der Kontrastauflösung mittels 80 

kV (Low-Voltage-CT) 

Derzeit wird die Computertomographie bei einer Spannung 

von 120 kVp durchgeführt, um eine adäquate Detektordosis 

zu erhalten und die Aufwertungsartefakte zu mini- 

Abbildung 1: CT-Bild 

ein Bronchial-CA vor 

Chemotherapie (A) 

sowie die zugehörige 

farbkodierte 

Parameterkarte des 

maximalen Signalanstiegs 

(B). 

225

226 



mieren. Der Einsatz der Computertomographie bei 120 

kVp ist jedoch als nicht optimal für kontrastunterstützte 

Studien anzusehen, da die Strahlenabsorption des Jods 

mit einer K-Kante von 33,17 keV deutlich von der verwendeten 

Strahlenenergie abweicht. Wir untersuchten daher, 

ob eine Reduktion der Voltage auf 80 kVp für die CT-Angiographie 

im Gehirn und Abdomen von Vorteil ist. Initial 

wurden zur Bestimmung der optimalen Spannung und 

zum Vergleich zwischen 120 und 80 kV Verdünnungsmessungen 

durchgeführt, bevor diese Methode bei Patienten 

mit zerebralen, arteriovenösen Malformationen und 

abdominellen Aortenaneurysmen eingesetzt wurde. Die 

verstärkten Aufhärtungsartefakte konnten durch eine Adaptation 

der mAs-Stärke und den Einsatz eines Korrekturalgorithmus 

zur Verminderung von Aufhärtungsartefakten 

korrigiert werden. Die statistische Auswertung der Bilddaten 

ergab, dass der Kontrast des Gefäßes zum Hintergrund 

(Normalgewebe) signifikant durch den Einsatz von 

80 kVp verbessert werden konnte. Als weiterer Vorteil der 

80 kVp ist eine deutliche Reduktion der Strahlendosis des 

Patienten zu sehen: Bei Untersuchungen der zerebralen 

Gefäßstrukturen konnte durch den Einsatz der 80 kVp die 

Strahlendosis einer Untersuchung von 1 mSv auf 0,6 mSv 

abgesenkt werden, bei der Untersuchung des Abdomens 

fand sich eine Dosisreduktion von 4,9 mSv auf 2,9 mSv. 

3 Ultraschnelle Bildgebung mittels Spiral-CT 

Die Geschwindigkeit der Datenakquisition in der Computertomographie 

ist abhängig von der Rotationszeit der 

Gantry, welche die Röntgenröhre und die Detektoren enthält. 

Eine Beschleunigung der Rotationszeit stellt eine extreme 

technische Herausforderung dar. Heutzutage ist 

eine Rotationszeit von 0,5 s auf modernen CT-Scannern 

möglich. Wird nun die Bildrekonstruktion nur aus einem 

Teil der erhobenen Daten durchgeführt, so kann die Akquisitionszeit 

weiter reduziert werden. Das Herz war bislang 

durch seine schnelle Bewegung nicht artefaktfrei zu untersuchen. 

Wenn das EKG-Signal simultan zur CT-Bildakquisition 

registriert wird, können die erhobenen Rohdaten 

später in ihrer Rekonstruktion an die Herzphasen angepasst 

werden [1]. Hierbei können Informationen gewonnen 

werden, die aus einer effektiven Scanzeit von unter 

100 ms resultieren. Dies ermöglicht eine nahezu artefaktfreie 

Darstellung des Herz-Anatomie. Hierzu wurden fundamentale 

Arbeiten in unserer Gruppe in Zusammenarbeit 

mit dem CT-Hersteller Siemens durchgeführt, die auch zu 

einer zertifizierten Herzbildgebungs-Software führten. Es 

wurde ermöglicht, die Kalkablagerungen in den Koronarien, 

eine CT-Koronarangiographie und Funktionsmessungen 

im Herzmuskel durchzuführen. 


[1] Boese JM; Bahner ML; Albers J*; Kaick G van: Optimierung 

der Zeitauflösung in der Computertomographie mittels retrospektivem 

EKG-Gating. Radiologe, 40 (2000) 123-129. 

[2] Debus J; Schulz-Ertner D; Schad L; Essig M; Rhein B; 

Thillmann CO*; Wannenmacher M*: Stereotactic fractionated 

radiothjerapy for chordomas and chondrosarcomas of the skull 

base. International Journal of Radiation Oncology Biology and 

Physics, 47 (2000) 591-596. 


(2000) 904-915. 






M113 

[5] Fink C, Wasser K, Aufderstraße D, Lüdemann H, and Delorme 

S: Irreführende Kontrastmittelanreicherung in der dynamischen 

MR-Mammographie. Radiologe, in press (2002) 

[6] Fink C; Wasser K; Aufderstrasse D, Lüdemann H, Delorme S: 

Irreführende Kontrastmittelanreichung in der dynamischen MR- 

Mammographie. Radiologe, in press (2001) . 

[7] Herfarth KK; Debus J; Lohr F; Bahner ML; Fritz P*; Höss A; 

Schlegel W; Wannenmacher M*: Extracranial stereotactic 

radiation therapy: set-up accuracy of patients treated for liver 

metastases. International Journal of Radiation Oncology Biology 

and Physics, 46 (2000) 329-335. 

[8] Herfarth KK; Debus J; Lohr F; Bahner ML; Rhein B; Fritz P*; 

Höss A; Schlegel W; Wannenmacher M*: Stereotactic single-dose 

radiation therapy of liver tumors: results of a phase I/II trial. Journal 

of Clinical Oncology, 19 (2001) 164-170. 

[9] Herfarth KK; Pirzkall A; Lohr F; Schulz-Ertner D; Frank C; 

Bahner M; Pastyr O; Debus J: Erste Erfahrungen mit einem 

nichtinvasiven Patientenfixierungssystem für die stereotaktische 

Strahlentherapie der Prostata. Strahlentherapie und Onkologie, 

176 (2000) 217-222. 

[10] Kiessling F; Seitz KH; Schlemmer HP: Rezidivierende Oberbauchschmerzen 

mit Gewichtsverlust und Inappetenz. Radiologe 

41 (2001) 783-785. 

[11] Knopp MV; Hippel GM von; Koch T; Knopp MA*: 

Intranetanwendungen in der Radiologie. Radiologe, 40 (2000) 

262-266. 

[12] Plathow C*; Thilmann C; Delorme S; Stippich C*; Wannemacher 

M*; Debus J: Bestrahlungsplanung rückenmarksnaher Tumoren 

unter Zuhilfenahme der CT-Myelographie. Strahlentherapie 

und Onkologie, in press (2001) . 

[13] Schlemmer HP; Liebermann D; Naser V*; Kaick G van: 

Locoregional late effects of paravascular Thorotrast deposits: 

results of the German Thorotrast study. Journal of Neuroradiology 

(2000) in press. 

[14] Stein KM*; Bahner ML; Merkel J*; Ain S*; Mattern R*: 

Detection of gunshot residues in routine CTS. International Journal 

of Legal Medicine, 114 (2000) 15-18. 

[15] Wasser K, Hofmann WJ*, Singer R*, Essig M, and Delorme 

S: Rätselhafter Leberbefund: Peliosis hepatis. Radiologe, 41 

(2001) 95-98 

[16] Wasser K; Delorme S: Erbrechen und wässrige Diarrhoe 

nach Ägyptenreise. Radiologe, 40 (2000) 971-973. 

[17] Weber MA and Delorme S: Routine-Nachsorge 16 Jahre 

nach Adrenalektomie links aufgrund eines Nebennierenrindenkarzinoms. 

Radiologe, 42 (2002) 331-334 




[19] Boese JM, Bahner ML, Albers J, van Kaick G. Optimizing 

temporal resolution in CT with retrospective ECG gating. Radiologe; 

40 (2000) 123-129 

Deutsche Thorotraststudie (E0107) 

G. van Kaick, D. Liebermann und H. Wesch 

Diese klinisch epidemiologische Studie hat zum Ziel, die 

strahlenbedingten Spätfolgen nach Anwendung des Röntgenkontrastmittels 

Thorotrast zu ermitteln und das strahlenbedingte 

Tumorrisiko festzustellen. Dieses Präparat, 

das zwischen 1930 und 1950 weltweit zur Anwendung 

kam, wurde vor allem für die Gefäßdarstellung benutzt. Es 

bestand aus einer kolloidalen Lösung von Thoriumdioxid,



einem radioaktiven Präparat mit einer Halbwertszeit von 

mehr als 10 10 Jahren. 

Die epidemiologischen Daten haben sich für mehrere der 

thorotrastinduzierten Erkrankungen, vor allem Lebertumoren, 

Leberzirrhosen sowie Leukämien in den letzten 

Jahren weitgehend stabilisiert (Tab. 1). Von den exponierten 

Personen leben derzeit weniger als 25, während die 

Kontrollgruppe noch knapp 200 lebende Personen umfaßt. 

In einem aktuellen Projekt werden die Todesursachen der 

Kontrollgruppe mit denen der Normalbevölkerung verglichen 

(in Zusammenarbeit mit Herrn PD Dr. Nikolaus 

Becker, C0500). 

In einer speziellen klinischen Studie wurden die Spätfolgen 

paravasaler Thorotrastinjektionen untersucht [1]. 

Die Langzeitexposition mit =-Strahlen führte vorwiegend 

zu einer narbigen Zerstörung des Weichteilgewebes, die 

allerdings in Einzelfällen zu einem tödlichen Ausgang infolge 

Gefäßruptur führte. Die Inzidenz maligner Tumoren, 

insbe-sondere Sarkomen, war hingegen viel niedriger als 

anfänglich erwartet. 

Tabelle 1: Neoplastische Erkrankungen (T/K>2) in der Gruppe der 

Thorotrastpatienten, T/K Verhältnis des prozentualen Anteils der 

Tumoren in der Thorotrast (T) und in der Kontrollgruppe (K) 

Diagnose Thorotrast Kontrolle T/K 

n = 2326 n = 1890 

Primärer Lebertumor 454 3 122,9 

Karzinom der extrahepatischen Gallenwege und der Gallenblase 

42 7 4,9 

Malignes Mesotheliom 9 0 

Pankreaskarzinom 18 6 2,4 

Nicht-lymphatische Leukämie und myelodysplastisches Syndrom 

70 11 5,2 

Non-Hodgkin-Lymphom 15 5 2,4 

Multiples Myelom 10 2 4,1 

Osteosarkom 4 1 3,2 


[1] Schlemmer HP; Liebermann D; Naser V*; Kaick G van: 

Locoregional late effects of paravascular Thorotrast deposits: 

results of the German Thorotrast study. Journal of Neuroradiology 

(2002) in press. 




227

228 



Abteilung Biophysik und medizinische Strahlenphsik (E0200) 

Leiter: Prof. Dr. Dr. Wolfhard Semmler 

Dr. Michael Amann Dr. Folker Amelung 

PD Dr. Peter Bachert Dr. Reiner Bader 

Dr. Klaus Baudendistel (- 12/01) Dr. Michael Bock 

Dr. Jan Boese (- 12/02) Dr. Josef Doll 

Dr. Andreas Eisenmenger Dr. Renate Jerecic (- 03/02) 

Adolf Lorenz (- 03/01) Dr. Jörg Peter 

Dr. Rainer Saffrich Prof. Dr. Lothar Schad 

Dr. Reiner Umathum Dr. Horst Wesch 

Dr. Gerd Wolber Hans-Joachim Zabel (-09/01) 

Doktoranden 

Dr. Silke Aumann (- 06/02) Markus Becher (- 01/99) 

Olaf Bublitz ( - 03/02) Matthias Günther (- 12/00) 

Stefan Kirsch Alexander Kroll 

Sonia Nielles-Vallespin Guido Rademaker 

Karaneh Razavi Frank Risse 

Christian Schmitz Leif Schröder 

Steffen Sammet Klaus Wegmann 

Markus Wenke (- 06/00) Alexander Werling (- 07/01) 

Thomas Wilhelm (- 12/01) Steffen Volz 

Sven Zülsdorff Hendrik Zimmermann 

Diplomanden 

Christopher Aisenbrey (- 02/00) Boris Greven 

Andrea Marey Tatjana Neef (- 08/00) 

Christopher Popp (- 05/00) Markus Streckenbach (-03/02) 

Technische Assistenten 

Adolf Bindl Dagmar-Helene Hack 

Jutta Helber Cornelia Kenntner 

Frauke Spiecker Herbert Trojan (- 07/00) 


Biophysik und medizinische Strahlenphysik 


Das Forschungsprogramm der Abteilung ist multidisziplinär 

ausgerichtet und umfasst physikalische, technische 

und biologische Forschungsarbeiten im Bereich der 

Tumordiagnostik und -therapie. Die Arbeiten werden in 

enger Kooperation mit der Abteilung für Onkologische 

Diagnostik und Therapie (G. van Kaick), der Abteilung für 

Radiochemie und Radiopharmakologie (M. Eisenhut), der 

Abteilung für Medizinische Physik (W. Schlegel), der klinischen 


(J. Debus) und der Radiologischen Klinik der Universität 

Heidelberg (M. Wannenmacher) durchgeführt. 

Das Ziel des Forschungsprogramms ist die Bereitstellung 

der Basisdaten für eine individuelle Tumortherapie und 

eine verbesserte lokale Tumorkontrolle. Dies bedeutet 

eine vollständige qualitative und quantitative Erfassung 

der morphologischen, funktionellen und biochemischen 

Parameter unter Benutzung bildgebender Verfahren wie 

Positronen-Emissions-Tomographie (PET), Magnetresonanz-Tomographie 

(MRT), Magnetresonanz-Spektroskopie 

(MRS), Ultraschall-Diagnostik und Computer-Tomographie 

(CT). Diese Basisdaten können sowohl für eine 

individuelle Behandlungsplanung dienen (z. B. Bestrahlung, 

Hyperthermie, Medikamente oder eine Kombination 

daraus) als auch als Grundlage für die Beurteilung der 

Therapie während und nach der Behandlung herangezogen 

werden. Voraussetzung für diese Arbeiten werden in 

dieser Abteilung geschaffen, als da sind die Weiterentwicklung 

und Optimierung der vorhandenen und die Einführung 

neuer Verfahren in die Diagnostik und Therapie. 

So soll u.a. durch optimierte Korrektur- und Bildrekonstruktionsverfahren 

und durch Anwendung von tracerspezifischen 

Modellen der kinetischen Bildanalyse die diagnostische 

Wertigkeit der PET verbessert werden. Als zwei 

neue Arbeitsgebiete sind hier die Molekulare Diagnostik 

und die interventionellen MRT zu nennen, die zur Zeit 

aufgebaut werden und die entscheidende Fortschritte in 

der onkologischen Diagnostik und Therpie erwarten lassen.



Funktionelle und Physiologische Bildgebung 

mit der MR (E0201) 

L.R. Schad, M. Amann, A. Bankamp, 

K. Baudendistel, J. Boese, A. Bongers, 

M. Heilmann, R. Jerecic, A. Kroll, R. Krug, 

S. Nielles-Vallespin, G. Rademaker, K. Razavi, 

F. Risse, P. Siegler 

In Zusammenarbeit mit: G. van Kaick und Mitarbeiter, DKFZ; M. 

Wannenmacher, G. Kauffmann Universität Heidelberg; A. Haase, 

Physik, Würzburg; G. Ertl, W.R. Bauer, C. Wacker, Kardiologie, 

Würzburg; D. Kleinböhl, R. Hölzl, Universitat Mannheim, Otto- 

Selz-Institut, H. Meyer, S. Thesen, Siemens Medical Solutions, 

Erlangen 

3D Bildkorrelation in der Bestrahlungsplanung 

Eine bessere Anpassung der therapeutischen Strahlendosis 

an das Zielvolumen zur Schonung des gesunden 

Gewebes und von benachbarten Risikoorganen stellt eine 

der wichtigsten Aufgaben in der onkologischen Strahlentherapie 

dar. Bei der individuellen Festlegung des Zielvolumens 

bietet in den letzten Jahren die MR bei der Behandlung 

von Läsionen des menschlichen Gehirns aufgrund 

des guten Weichteilkontrastes hervorragende 

Möglichkeiten. Insbesondere bei der stereotaktischen Bestrahlungsplanung 

konnten neue MR-Techniken (3D 

FLASH, dynamische MRT, Diffusion, Perfusion, MRA, , 

Blutbolus-Markierung) entwickelt und klinisch erfolgreich in 

der Therapieplanung und -kontrolle eingesetzt werden. 

Funktionelle/Physiologische MR-Bildgebung 

Es wurden ferner schnelle Meßmethoden (spiral-EPI) entwickelt, 

um auch hämodynamische Parameter ((Blutfluß, 

Akzelerationszeit, Pulswellengeschwindigkeit) im Menschen 

bestimmen zu können. Außerdem wurden die Möglichkeiten 

einer nicht-invasiven funktionellen MR-Bildgebung 

bei Hirnstimulationen (z.B. des motorischen Kortex) 

und deren Einsatz zur besseren Abgrenzung von Risikostrukturen 

in der stereotaktischen Hochdosisbestrahlung 

untersucht. Außerdem wurden Meßtechniken entwickelt, 

um die Oxygenierung und Perfusion von Gewebe nichtinvasiv 

zu bestimmen (T2*- bzw. T1-Technik). Neben den 

Protonen wurden auch Schnellbildtechniken zur Bildgebung 

mit Natrium-23 entwickelt, um Aufschlüsse über die 

Na-K-Pumpe in-vivo zu erhalten. Diese Techniken wurden 

am Beispiel der myokardialen Durchblutung überprüft und 

sind von grundsätzlichem Interesse für die Onkologie. 

Parallel zu den MR-Verfahren wurden auch Methoden 

Abb. 1: Dreidimensionale Natrium-23 Messung am Kopf eines 

Probanden bei TE = 0,4 ms und isotroper Auflösung von 2 mm in 

allen drei Raumrichtungen. 




entwickelt, um mittels Computertomographie (CT) funktionelle 

Gewebeparameter wie Perfusion und Permeabilität 

zu bestimmen. 


[1] Jerecic R, Bock M, Schad LR. An amplitude optimized singleshot 

hybrid QUEST technique. Mag Res Imag 2000;18:23-32. 

[2] Bock M, Schoenberg SO, Floemer F, Schad LR. Separation of 

arteries and veins in 3D MR angiography using correlation 

analysis. Mag Res Med 2000;43:481-487. 

[3] *Thesen S, *Henselmans N, *Müller E, Schad LR. Funktionelle 

Magnetresonanztomographiein Echtzeit. Electromedica 

2000;68:45-52. 

[4] Boese JM, Bahner ML, Albers J, van Kaick G: Optimizing temporal 

resolution in CT with retrospective ECG gating. Radiologe 

2000; 40:123-129. 

[5] Boese JM, Bock M, Schoenberg SO, Schad LR. Estimation of 

aortic compliance using magnetic resonance pulse wave velocity 

measurement. Phys Med Biol 2000;45:1703-1713. 

[6] *Ramm U, *Weber U, Bock M, *Krämer M, Bankamp A, 

*Damrau M, *Thilmann C, *Böttcher HD, Schad LR, *Kraft G. 

Three-dimensional BANGTM gel dosimetry in conformal crbon ion 

radiotherapy. Phys Med Biol 2000;45:95-102. 

[7] *Thesen S, *Heid O, *Mueller E, Schad LR. Prospektive 

acquisition correction for head motion with image-based tracking 

for real-time fMRI. Mag Res Med 2000;44:457-465. 

[8] Debus J, Schulz-Ertner D, Schad L, Essig M, Rhein B, 

Thilmann CO, *Wannenmacher M. Stereotactic fractionated 

radiotherapy for chordomas and chondrosarcomas of the skull 

base. J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47(3):591-596. 

[9] Essig M, *Reichenbach JR, Schad L, Debus J, *Kaiser WA. 

Hochaufgelöste MR-Venographie zerebraler arteriovenöser Malformationen. 

Radiologe 2001;41:288-295. 

[10] *Meyer H, *Kleinböhl D, Baudendistel K, Bock M, *Trojan J, 

*Rabuffetti-Lehle M, *Hölzl R, Schad LR. Ereigniskorrelierte funktionelle 

Magnetresonanztomographie zur Erforschung der zerebralen 

Schmerzverarbeitung. Z Med Phys 2001;11:5-13. 

[11] Beck G, *Li D, *Haacke EM, *Noll TG, Schad LR. Reducing 

oblique flow effects in interleaved EPI with a centric reordering 

technique. Mag Res Med 2001;45(4):623-629. 

[12] Schad LR. Improved target volume characterization in stereotactic 

treatment planning of brain lesions by using high-resolution 

BOLD MR-venography. NMR Biomed 2001;14:478-483. 

[13] *Kleinböhl D, *Bender HJ, *Hölzl R, *Meyer H, Schad LR, 

*Weiss M, *Weitz M. Schmerzdiagnostik mit phasischen und tonischen 

experimentellen Reizmodellen: Klinische Anwendung und 

funktionelle Bildgebung. Anasthesiol Intensivmed 2001;42:605- 

611. 

[14] Günther M, Bock M, Schad LR. Arterial spin labeling in combination 

with a Look-Locker sampling strategy: Inflow turbo-sampling 

EPI-FAIR (ITS-FAIR). Mag Res Med 2001;46(5):974-984. 

229

230 



Metabolische und physiologische 

Charakterisierung von Tumoren mit MR- 

Spektroskopie (E0202) 

P. Bachert, S. Sammet, T. Wilhelm, S. Kirsch, 

L. Schröder, M. Streckenbach 

In Zusammenarbeit mit: H.-P. Schlemmer, J. Debus DKFZ und K. 

Herfarth, Strahlenklinik der Universität Heidelberg; Y.L. Chan und 

D. Yeung, Prince-of-Wales Hospital/Chinese University of Hong 

Kong, Hong Kong, China; A.A. Maudsley und N. Schuff 

(University of California San Francisco/VA Medical Center, San 

Francisco, California, USA) 

Neben der Darstellung von Morphologie und Funktion 

durch Messung des Signals der Wasserstoff-Atomkerne 

( 1 H) im menschlichen Körper mit der MR-Tomographie 

(MRT), ermöglicht die magnetische Resonanz auch die 

Beobachtung von Stoffwechselvorgängen im lebenden 

Gewebe. Diese Technik wird als MR-Spektroskopie (MRS) 

bezeichnet. 

Innerhalb der AG E0202 wird dieses nichtinvasive Verfahren 

weiterentwickelt und angewendet, insbesondere um 

Tumoren vor, im Verlauf und nach der Therapie zu untersuchen 

[1-3]. Wir arbeiten dabei intensiv mit der Abteilung 

Onkologische Diagnostik und Therapie AG E0101 zusammen. 

Speziell für die Diagnostik von Hirntumoren konnte 

im Rahmen einer klinischen Studie mit 56 Patienten gezeigt 

werden, dass die lokalisierte Protonen-NMR-Spektroskopie 

(Single-Voxel-1H-MRS) wichtige metabolische Information 

liefert, die es erlaubt, neoplastische (Tumorrezidiv) 

und nicht-neoplastische Gewebeveränderungen 

(Radionekrose) nach stereotaktischer Strahlentherapie zu 

unterscheiden [1, 2]. Die Studie wird z.Zt. mit einer komplexeren 

Messtechnik (Multi-Voxel-MRS � spektroskopische 

Bildgebung) fortgesetzt (Kooperation mit Prof. 

Maudsley, University of California San Francisco). Zuvor 

wurde im Rahmen eines DAAD-Austauschprogramms mit 

Prof. Chan, Prince-of-Wales Hospital/Chinese University of 

Hong Kong, die Wertigkeit beider Verfahren untersucht [3]. 

Bei den physikalischen Projekten wurde eine Technik zur 

schnellen spektroskopischen Bildgebung von Phosphor- 

31-Kernen ( 31 P-EPSI) entwickelt. Die Sequenz wurde bei 

Probanden in funktionellen Untersuchungen des Wadenmuskels 

getestet [4]. Ausgehend von früheren Experimenten 

zur heteronuklearen (Cross-Polarisation, bei der die 

Technik des 1H-Spinlock und die Zeitkonstante T (� Spin- 

1H 

Gitter-Relaxationszeit im rotierenden Koordinatensystem) 

zum Tragen kommen, wurde das Potential von T als MR- 

1H 

Kontrastparameter untersucht [5]. Die Pulssequenzen zur 

T -gewichteten MR-Bildgebung, die am 1,5-T-Tomogra- 

1H 

phen implementiert wurden, lieferten Aufnahmen mit deutlicher 

T -Variation des Gewebes. Hirntumoren können 

1H 

damit von Normalgewebe abgegrenzt werden. Die Analyse 

ergab allerdings einen T -ähnlichen Kontrast: wegen der 

2 

notwendigen Begrenzung der B -Feldstärke am Tomogra- 

1 

phen ist T ( T . 

1H 2 





[1] Schlemmer, H.-P.; Bachert, P.; Herfarth, K.K.; Zuna, I.; Debus, 

J.; van Kaick, G.: Proton MR spectroscopic evaluation of 

suspicious brain lesions after stereotactic radiotherapy. 

American Journal of Neuroradiology 22 (2001) 1316-1324. 

[2] Schlemmer, H.-P.; Bachert, P.; Henze, M.; *Buslei, R.; 

Herfarth, K.K.; Debus, J.; van Kaick, G.: Differentiation of 

radiation necrosis from tumor progression using proton magnetic 

resonance spectroscopy. Neuroradiology 44 (2002) 216-222. 

[3] *Chan, Y.L.; Schlemmer, H.; *Yeung, D.K.W.; Wilhelm, T.; 

Bachert, P.: Comparison of magnetic resonance spectroscopic 

imaging and single voxel magnetic resonance spectroscopy for 

suspected recurrent brain tumour or radiation necrosis. Journal of 

Hong Kong College of Radiology 4 (2001) 259-263. 

[4] Wilhelm, T.; Bachert, P.: In vivo 31P echo-planar spectroscopic 

imaging of human calf muscle. Journal of Magnetic Resonance 

149 (2001) 126-130. 

[5] Sammet, S.; Bock, M.; Streckenbach, M.; Bachert, P.: Protonen-Spinlock 

und T1H-gewichtete MR-Bildgebung bei 1,5 T. Zeitschrift 

für Medizinische Physik 12 (2002) 16-23 . 

Qualitätssicherung (E0203) 

R. Bader, H.-J. Zabel, Ch. Bohris 

In Zusammenarbeit mit: Forschungs- und Entwicklungsabteilungen 

des Unternehmensbereichs Medizinische Technik (UBMed) 

der Fa. Siemens, Erlangen; Arbeitskreis NMR der Deutschen 

Gesellschaft für Medizinische Physik, Gruppe Qualitätssicherung 

Hauptgegenstand und -ziel der Arbeitsgruppe ist eine abteilungsübergreifende 

projektgebundene Qualitätssicherung 

in den Bereichen der Magnetresonanztomographie, 

der Computertomographie, der Positronenemissionstomographie 

und der mammographischen Röntgendiagnostik 

sowie die Entwicklung neuer MR-Meßtechniken insbesondere 

die qualitative Verbesserung und forschungsbedingte 

Erweiterung der Hardware-Komponenten unter Berücksichtigung 

von Sicherheitsaspekten bei der medizinischen 

Anwendung von Hochfrequenz-Feldern. 

Eine leistungsfähige medizinische Ausrüstung auf hohem 

qualitativen Standard ist eine wesentliche Grundlage für 

eine aussagekräftige Diagnostik. Um hierfür die gerätetechnische 

Situation zu überprüfen und Verbesserungen 

zu erreichen, werden im Rahmen von nationalen und internationalen 

Qualitätssicherungsstudien ständig vergleichende 

Kontrollen durchgeführt und die Entwicklung neuer 

Meßmethoden vorangetrieben. Zur Erreichung und Unterstützung 

dieser Ziele wird die Einführung eines zertifizierten 

Qualitätsmanagementsystems angestrebt, das nach 

den EG-Richtlinien sowie den nationalen gesetzlichen 

Bestimmungen für medizinische Einrichtungen zukünftig 

gefordert und für die Zulassung selbst entwickelter Produkte 

in der medizinischen Forschung entscheidende Voraussetzung 

sein wird. 

Im Berichtszeitraum wurde die Entwicklung neuer MR- 

Meßtechniken insbesondere die qualitative Verbesserung 

der Hardware, wie z.B. Hochfrequenz-(HF)-Antennensysteme, 

an die Arbeitsgruppe E0206 „Interventionelle 

Verfahren“ übergeben. Teilweise begonnen und zum Abschluß 

gebracht wurden Entwicklungen von HF-Antennensystemen 

für die MR-Bildgebung mit intravaskulären Kathetern 

und für die Natriumbildgebung am Herzen [1-3].



Ein möglicher biologischer Effekt bei MR-Untersuchungen 

ist die Erwärmung des Gewebes infolge hoher HF-Absorption. 

Die Überwachung dieser zunächst unerwünschten 

Prozesse sollte idealerweise mit Hilfe einer MR-Temperaturmeßtechnik 

erfolgen. Ausgangspunkt für die Entwicklung 

eines solchen Verfahrens war jedoch der dringende 

Bedarf einer nicht-invasiven Temperaturkontrolle für verschiedene 

therapeutische Temperaturanwendungen wie 

z.B. Hyperthermie, Laser- oder Ultraschallinduzierte Thermotherapie. 

Der Mangel eines geeigneten Überwachungsverfahrens 

ist zur Zeit der wohl am stärksten limitierende 

Faktor bei der Bewertung der genannten Therapiemodalitäten. 

Mit Hilfe der entwickelten Bildgebungstechnik ist es 

möglich, Temperaturänderungen unter Therapie nichtinvasiv 

zu quantifizieren. Diese bildpunktorientierte Berechnung 

von Temperaturbildern aus den Signaldifferenzen 

zweier MR-Bilder, die bei unterschiedlichen Temperaturen 

generiert wurden, erlaubt durch ihre hohe Zeitauflösung 

auch die Überwachung dynamischer Temperaturprozesse, 

wie sie insbesondere bei Laser- und Ultraschall- 

Therapieverfahren auftreten. Das Verfahren wurde erfolgreich 

bei der Überwachung der Hochtemperaturhyperthermie 

mit Hilfe hochenergetischen, fokussierten Ultraschalls 

eingesetzt [4-6]. 


[1] Bock M; Zabel HJ; Volz S; Semmler W: MR-Bildgebung mit 

aktiven intravaskulären Kathetern: Phantomexperimente an einem 

konventionellen MR-Tomographen. In: Medizinische Physik 2000. 

Hrsg.: P Kneschaurek. München: DGMP, (2000) 121-122. 

[2] Bock M; Zabel HJ; Volz S; Semmler W: Towards tracking of 

active intravascular catheters: initial experiences with a standard 

MR scanner. In: Magnetic Resonance Materials in Physics, 

Biology and Medicine. Hrsg.: European Society for Magnetic 

Resonance in Medicine and Biology. Paris: ESMRMB, (2000) 148. 

[3] Jerecic R; Bock M; Zabel HJ; Schad LR: Time resolved sodium 

imaging of the human heart at 1.5 T. In: Proceedings of the 8th 

Scientific Meeting of the Int. Magnetic Resonance in Medicine, 

Vol. 3. Hrsg.: International Society for Magnetic Resonance in 

Medicine. Denver, USA: ISMRM, (2000) 1651. 

[4] Bohris C; Rastert R; Jenne J; Simiantonakis I; Spoo J; Hlavac 

M; Huber P; Brix G; Debus J: MR monitoring of focused 

ultrasound surgery (FUS). In: Proceedings of the 8th Scientific 

Meeting of the Int. Magnetic Resonance in Medicine, Vol. 3. 

Hrsg.: International Society for Magnetic Resonance in Medicine. 

Denver, USA: ISMRM, (2000) 1355. 

[5] Jenne J; Rastert R; Simiantonakis I; Bohris C; Spoo J; Debus 

J; Huber P: A new treatment unit for MRI controlled HIFU therapy. 

Ultrasound in Medicine and Biology Suppl. 2, 26 (2000) A55. 

[6] Bohris C; Jenne JW; Rastert R; Simiantonakis I; Brix G; Spoo 

J; Hlavac M; Nemeth R; Huber PE; Debus J: MR-monitoring of 

focused ultrasound surgery in a breast tissue model in vivo. 

Magnetic Resonance Imaging, 19 (2001) 167-175. 

Abb. 1: Vollautomatische Überlagerung von PET und CT Datensätzen 

durch Anwendung von gemeinsamen Bildinformationsmerkmalen. 



Funktionelle und Molekulare 

Emissionstherapie (E0204) 


J. Peter, J. Doll, R. Saffrich, O. Bublitz, A. Werling, 

A. Lorenz 

In Zusammenarbeit mit: U. Haberkorn, L.G. Strauss, R. Bendl, J. 

Debus, DKFZ; P. Schlag, Abteilung Chirurgie Virchow-Klinikum, 

Berlin; L. Livieratos, MRC Cyclotron Unit, Hammersmith Hospital, 

London, UK; D.L. Bailey, MRC Cyclotron Unit, Hammersmith Hospital, 

London, UK; J.S. Karp, Department of Radiology, University 

of Pennsylvania, USA; C.C. Watson, CTI PET Systems, Inc., 

Knoxville, USA; M.F. Smith, Thomas Jefferson National 

Accelerator Facility, Newport News, USA; R.J. Jasczcak, Department 

of Radiology, Duke University Medical Center, Durham, USA 

Metabolische Bildgebung 

Aufgrund der hohen physikalischen Sensitivität der in der 

Nuklearmedizin angewandten emissionstomographischen 

bildgebenden Verfahren Positronen-Emissions-Tomographie 

(PET) und Einzel-Photonen-Emissions-Tomographie 

(SPECT) finden diese Modalitäten in der klinischen Diagnostik 

breite Anwendung zur Visualisierung der räumlichen 

funktionalen Organisation von lebenden Organismen. 

Zur Erfassung und Quantifizierung physiologischer 

und metabolischer Prozesse im Körper wird insbesondere 

am DKFZ die PET eingesetzt, welche eine Differenzierung 

und Charakterisierung des Wachstumsverhaltens von 

Tumorgewebe durch die Beurteilung der Bioverteilung und 

Metabolisierung von radiomarkierten Molekülen (Tracer) 

bei hoher räumlicher Auflösung ermöglicht. Durch Anwendung 

applikationsspezifischer Rekonstruktionsverfahren 

sowie pharmakokinetischer Modelle kann nicht nur die 

absolute Tracerkonzentration während der tomographischen 

Aufnahme berechnet werden, sondern darüber 

hinaus lassen sich Informationen über stoffwechselspezifische 

Umsatzraten, Rezeptorkonzentrationen oder Gewebedurchblutung 

sowohl räumlich als auch zeitlich ableiten. 

Schnelle Bildrekonstruktions-, Korrektur- und 

Überlagerungsverfahren 

Eine optimale Berechnung der Aktivitätsverteilung ist unverzichtbare 

Vorraussetzung für die medizinische Interpretation 

der PET-Daten. Zur Korrektur von physikalisch bedingter 

Photonenschwächung und -streung im Gewebe 

wurden verschiedene Methoden und deren Leistungsfähigkeit 

in verschiedenen Körperregionen untersucht. Ein 

klinisch angewandtes Model zur Streukorrektur, unentbehrlich 

zur korrekten Rekonstruktion insbesondere von 

3D-PET-Daten, wurde durch die Entwicklung eines neuen 

Algorithmus’ wesentlich optimiert und beschleunigt. Neue 

iterative Rekonstruktionsmethoden zur konvergenzbeschleunigten 

Rekonstruktion wurden entwickelt. Erweiterte 

Anwendung der Positronenemissionstomographie in der 

Onkologie ist die Überlagerung berechneter Aktivitätskonzentrationen 

mit morphologischen bildgebende Verfahren. 

Es wurden neue Techniken untersucht mit deren Hilfe sich 

PET-Aufnahmen ohne zusätzliche Hilfskoordinaten räumlich 

exakt auf MR- oder CT-Datensätze übertragen lassen. 

PET und SPECT Simulation und hybride 

anthropomorphische Phantome 

Abhängig von der mittels Monte Carlo (MC) Simulation zu 

untersuchenden Fragestellung (Physik der Bildgebung, 

231

232 



Rekonstruktions- und Korrekturalgorithmik, Biokinetik, etc.) 

oder weiteren Aspekten (räumliche Auflösung, Simulationsperformance, 

u.A.) wurden für verschiedene Simulationsstudien 

sowohl analytische als auch tomographische/ 

diskretisierte anthropomorphische Phantommodelle entwickelt. 

Um Photonenstrahlberechnungen auf mehrfach 

hybride Phantome, d.h. willkürliche Kompositionen beider 

Phantommodelle, in 4D (z.B. Herzdynamik) anzuwenden, 

wurde ein spezielles Monte Carlo Programm entwickelt, 

welches sich zur Simulation aller klinisch relevanten 

SPECT und PET Geometrien und Kamerasysteme eignet. 

Unter Anderem wurden analytische Torsophantome auf 

der Basis von superquadratischen Flächen einschließlich 

der Approximation von Herz- und Atmungsdynamik sowie 

analytisch modellierte Hirntumoren zur Implementierung 

innerhalb eines segmentierten MR-Hirndatenvolumens 

entwickelt. 


[1] Brix G; Henze M; Doll J; Lucht R; Zaers J; Trojan H; Knopp 

MV; Haberkorn U: Diagnostic evaluation of the breast using PET: 

optimization of data acquisition and postprocessing. Nuklearmedizin, 

39 (2000) 62-66. 

[2] Henze M; Schuhmacher J; Hipp R*; Kowalski J*; Becker DW; 

Doll J; Mäcke HR*; Debus J; Haberkorn U: PET imaging of 

somatostatin receptors using [(68)GA]DOTA-D- Phe(1)-Tyr(3)octreotide: 

First results in patients with meningiomas. Journal of 

Nuclear Medicine 42 (2001) 1053-1056. 

[3] Haberkorn U; Bellemann ME; Brix G; Kamencic H; Morr I; 

Traut U; Altmann A; Doll J; Blatter J; Kinschert R: Apoptosis and 

changes in glucose transport early after treatment of Morris 

hepatoma with gemcitabine. Eur J Nucl Med 2001; 28:418-425. 

[4] Schuhmacher J; Kaul S; Klivenyi G; Junkermann H; Magener 

A, Henze M; Doll J; Haberkorn U; Amelung F; *Bastert G: 

Immunoscintigraphy with Positron Emission Tomography: Gallium-68 

Chelate Imaging of Breast Cancer Pretargeted with 

Bispecific Anti-MUC1/Anti-Ga. Cancer Res. 2001; 61: 3712-3717. 

[5] Brix, G, Ziegler S, Bellemann ME; Doll J; Schosser R; Lucht R, 

Krieter H; Nosske D; Haberkorn U: Quantification of [ 18F]FDG Uptake in the Normal Liver Using Dynamik PET: Impact and 

Modelling of the Dual Hepatic Blood Supply. J Nucl Med 2001; 

42:1265-1273. 

[6] Brix G; Henze M; Knopp M; Lucht R, Doll J, Junkermann H; 

Hawighorst H; Haberkorn U: Comparision of pharmacokinetik MRI 

and [ 18F]fluorodeoxyglucose PET in the diagnosis of breast 

cancer: initial experience. Eur. Radiol. 2001; 11: 2058-2070. 




Wirkung interner Alphastrahlung (E0205) 

H. Wesch, F. Amelung, A. Eisenmenger, S. Heeger 

In Zusammenarbeit mit: K. Braun, U. Haberkorn, M. Hollstein, W.- 

D. Lehmann, G. Moldenhauer, M. Wind, G. Wolber, DKFZ; 

C. Apostolidis, T. Nikula, Institut für Transurane, Karlsruhe; 

R. Haas, Universitätsklinik Düsseldorf; J. Mehlhorn, Institut für Pathologie, 

Dortmund; K.-M. Müller, Th. Wiethege, Institut für Pathologie, 

Bochum; G. Egerer, Universitätsklinik Heidelberg; 

H. Schulz, Hauptverband der gewerblichen Berufsgenossenschaften, 

St. Augustin 

Danksagung: Die Forschungsprojekte wurden unterstützt durch 

das Bundesministerium für Umwelt, Naturschutz und Reaktorsicherheit 

mit Projektnummer StSch4242 und StSch4281 und 

durch die Europäische Gemeinschaft mit Fördernummer 

IN308481. 

Das Forschungsprogramm der Arbeitsgruppe umfasst die 

Untersuchung der Langzeitwirkung interner Alphastrahlung 

beim Menschen sowie deren therapeutisches Potential 

im Rahmen der Radioimmuntherapie bei Krebspatienten. 

In Deutschland existieren im Wesentlichen zwei umfangreiche 

Populationen, die chronisch einer Alphastrahlung 

ausgesetzt waren. Personen der ersten Gruppe wurde 

in den Jahren 1930 bis 1950 zur Röntgendiagnostik 

das Kontrastmittel Thorotrast (eine kolloidale Lösung von 

Thoriumdioxyd) injiziert. Die Ergebnisse der Deutschen 

Thorotrast-Studie werden detailliert im Bericht der Abteilung 

Onkologische Diagnostik und Therapie beschrieben. 

Bei der zweiten Gruppe handelt es sich um Uranerzbergarbeiter 

aus Sachsen und Thüringen. Des weiteren werden 

in präklinischen Tierexperimenten die Biodistribution 

und Toxizität von 213 Bi-gekoppelten Radioimmunkonjugaten 

untersucht. Diese Verbindungen werden in einer 

ersten klinischen Pilotstudie (Phase I) zur Therapie von 

malignen Lymphomen getestet. Im Rahmen einer tierexperimentellen 

Langzeitstudie wird die Wirkung chronischer 

und akuter Belastung durch Alphastrahler untersucht. 

Die Uranerzbergarbeiter der WISMUT AG der ehemaligen 

DDR stellen weltweit die größte Kohorte von Rn-222 und 

(Uran-) Staub-exponierten Arbeitern dar. Ein pathologisch 

orientiertes Forschungsprogramm unter Leitung des DKFZ 

evaluiert das Zentralarchiv des Instituts für Pathologie des 

Krankenhauses Stollberg, das zum Gesundheitswesen der 

ehemaligen Sowjetisch-Deutschen Aktiengesellschaft Wismut 

gehörte. Das Archiv beinhaltet Gewebeproben und 

Patientenprotokolle von ca. 29.000 Autopsie-Fällen aus 

den Jahren 1957 - 1992. Mehr als 17.000 der Fälle wurden 

als Arbeiter im Uranbergbau identifiziert; deren Haupttodesursache 

und Begleiterkrankungen wurden ermittelt 

und nach ICD 9 klassifiziert. Im Vergleich für bösartige 

Tumoren von Bergarbeitern vs. Normalbevölkerung der 

Bergbaugebiete ergab sich ein erhöhter Anteil von Lungentumoren 

für Männer. Die Häufigkeit für andere solide 

Tumoren und Leukämien zeigte keine signifikanten Unterschiede 

zwischen beiden Gruppen. Änderungen für diese 

Aussage können jedoch auftreten, wenn man die Krebshäufigkeit 

nach weiteren Faktoren wie Berufsanamnese, 

Altersverteilung, Rauchgewohnheit usw. aufsplittet. Die 

Hypothese von gehäuften, strahlenbedingten p53 Mutationen 

bei Plattenepithelkarzinomen konnte nicht bestätigt 

werden. Ein kausaler Zusammenhang zwischen siliko-



tischen Lungenveränderungen und der Entwicklung von 

bösartigen Lungentumoren konnte nicht nachgewiesen 

werden. Rechenprogramme zur Ermittlung der genauen 

Expositionsdaten auf Basis der Berufsanamnesen befinden 

sich in der Prüfphase. Im Fortgang der Untersuchungen 

werden die pathologischen Befunde mit den Expositionsdaten 

und den mittels einem hochauflösendem Element-Massenspektrometer 

mit induktiv gekoppeltem Plasma 

(ICP-MS) in fallbezogenen Gewebeproben ermittelten 

Schadstoffgehalten für Uran, Arsen und diverse Schwermetalle 

statistisch ausgewertet und zudem das biokinetische 

Modell der ICRP (International Commission on 

Radiological Protection) für Uran überprüft [1,2,3,4]. 

Ein weiteres Forschungsgebiet der Arbeitsgruppe ist die 

Untersuchung der Einsatzmöglichkeit von Alphastrahlern 

im Rahmen von radioimmuntherapeutischen Konzepten. 

In einem von der Europäischen Kommission finanziell 

geförderten „Joint Research“ Projekt wird zunächst die 

Anwendbarkeit der Methode bei Non-Hodgkin Lymphomen 

untersucht. Unter Ausnutzung der speziellen physikalischen 

Eigenschaften des Alpha-Strahlers Bismuth-213 

(kurze Halbwertszeit von 45.6 min., hoher linearer Energietransfer 

innerhalb weniger als 100 µm Wegstrecke) in 

Verbindung mit der Targetspezifität von monoklonalen 

Antikörpern kann eventuell eine verbesserte Tumortherapie 

bei Reduzierung systemischer Toxizitäten erreicht 

werden. In präklinischen Tierexperimenten wurden die 

Bioverteilung und die Toxizität von zwei verschiedenen 

Antikörpern untersucht: ein kommerziell erhältlicher chimärischer 

anti-CD20-Antikörper (Rituximab, Mabthera®) und 

ein muriner Antikörper mit hoher Affinität gegen das CD19- 

Antigen (HD37); exprimiert auf B-Lymphozyten. Die Antikörper 

wurden dabei mittels des bifunktionellen Chelators 

CHX-A“-DTPA als Linkermolekül mit den Radioisotopen 

205/206 Bi (Biodistribution) bzw. 213 Bi (Toxizität) konjugiert. Die 

Resultate zeigten für beide Radiokonjugate hervorragende 

Stabilitätseigenschaften in vivo und ebenfalls eine günstige 

Bioverteilung mit langer Verweildauer im Blutpool und 

fehlender unspezifischer Anreicherung in den Organen. 

Die Daten der Bioverteilung dienten als Grundlage zur 

Abschätzung der Organdosen im Menschen für eine klinische 

Phase-I-Studie. Zur Bestimmung der strahleninduzierten 

Toxizität wurden Balb/c-Mäusen ansteigende 

Dosisstufen der 213 Bi-markierten anti-CD19 und anti-CD20 

Antikörper intravenös injiziert. Die LD10 lag im Bereich 6- 

6.5 MBq pro Tier und damit, auf das Körpergewicht bezogen, 

10 mal höher als die höchste geplante Aktivität in der 

klinischen Studie. Als die Dosis limitierende Toxizität wurde 

erwartungsgemäß die Myelosuppression ermittelt. Neben 

leichten Veränderungen in den Milzen der Tiere konnte 

histopathologisch und klinisch-chemisch keine weitere 

Toxizität der geprüften Substanzen festgestellt werden. 

Aufgrund dieser Daten wurde die klinische Phase I-Studie 

“Alpha-Immuntherapie mit 213 Bi-gekoppelten, chimärischen 

CD20-Antikörpern (Mabthera®) für Patienten mit therapierefraktären 

B-Zell-Erkrankungen” als Dosiseskalationsstudie 

durchgeführt. Insgesamt je drei Patienten erhielten 

die Dosisstufen 15, 30 und 45 mCi in 2-3 Fraktionen intravenös 

via zentralem Venenkatheter appliziert. Akute Toxizitäten 

wurden nicht beobachtet. Zwei Patienten zeigten 




eine Grad 1 Leukopenie nach CTC-Kriterien (“Common 

Toxicity Criteria”). Weitere toxische Nebenwirkungen wurden 

nicht beobachtet, so dass bis zum jetzigen Zeitpunkt 

weder eine Dosis limitierende Toxizität (DLT) noch eine 

maximal tolerable Dosis (MTD) bestimmt werden konnten. 

Ein mögliches Ansprechen auf die Therapie konnte bei 

einem Patienten beobachtet werden. In einem weiteren 

Tierexperiment mit Balb/c-Mäusen werden die Langzeitwirkungen 

der 213 Bi-markierten Antikörper überprüft. Dabei 

werden die kurzlebigen Radioimmunkonjugate zweier 

unterschiedlicher Dosisstufen verglichen mit dem langlebigen 

Alpha-Strahler Thorotrast (s.o.) und einer unbehandelten 

Kontrollgruppe. Diese Untersuchung soll zum einen 

die Unterschiede der Wirkungen von Alpha-Strahlung bei 

einer kurzzeitigen bzw. chronischen Belastung gleicher 

kumulativer Dosis aufzeigen. Zum anderen soll durch diesen 

Versuch die therapeutische Sicherheit der Radioimmunkonjugate 

über eine akute Phase hinaus dokumentiert 

werden. Vorläufige Ergebnisse zeigen, dass erst nach 

einem Jahr bei der Tiergruppe, deren Dosis als Grundlage 

für die Dosisabschätzung beim Menschen genommen 

wurde, eine deutlich verkürzte Überlebenszeit festzustellen 

ist. Die histopathologische Auswertung der verstorbenen 

Tiere ist zum Berichtszeitpunkt noch nicht abgeschlossen 

[5,6]. 

Wie bisher werden die von der Arbeitsgruppe entwickelten 

Verfahren zum Nachweis von Schwermetallen und anderen 

Elementen im Spuren- und Ultra-Spurenbereich unter 

Nutzung der ICP-MS im Rahmen von Kooperationsprojekten 

innerhalb und außerhalb des DKFZ eingesetzt. Hierbei 

ist insbesondere die Bestimmung von Protein Phosphoryllierung 

mittels µLC-ICP-MS zu erwähnen [7-13]. 


[1] *Wiethege Th, Wesch H, *Mehlhorn J, Hollstein M, *Wegener 

K, Bartsch H, *Müller K-M: Die Deutsche Uranbergarbeiter-Studie 

- Teilprojekt Pathologie. Uranerzbergbau und Berufsgenossenschaften. 

BG 111 (2):84-89 (2000) 

[2] *Wiethege T, Wesch H, *Müller K-M: Radon - ein strahlendes 

Thema: Daten und Fakten des Pathologen. Atemw.-Lungenkrkh. 

Jahrgang 26, Nr.12/2000, 617-624 (2000) 

[3] Yang Q, Wesch H, *Müller K-M, Bartsch H, *Wegener K, 

Hollstein M: Analysis of radon-associated sqamous cell carcinomas 

of the lung for a p53 gene hotspot mutation. British Journal 

of Cancer 82(4), 763-766 (2000) 

[4] *Boivin-Angele S, *Lefrancois L, *Froment O, *Spiethoff A, 

*Bogdanffy M.S, *Wegener K, Wesch H, *Barbin A, *Bancel B, 

*Trepo C, Bartsch H, *Swenberg J, *Marion M-J. Ras Gene 

Mutations in vinyl chloride-induced liver tumours are carcinogenspecific 

but vary with cell type and species. Int J Cancer.85,223- 

227(2000). 

[5] Heeger S, Moldenhauer G, *Egerer G, Wesch H, *Wilmes A., 

*Voso MT, Bindl A., *Nikula T, *Apostolidis C, *Molinet R, 

*Brechbiel M, *Ho AD, *Haas R: Alpha-Radioimmunotherapy of Bcell 

non Hodgkin’s lymphoma: Preclinical evaluation of 213Bi labelled CD19- and CD20-CHX-A”-DTPA conjugates. Onkologie 

23(7):47 (2000). 

[6] Heeger S, Moldenhauer G, *Egerer G, Wesch H, Eisenmenger 

A, *Nikula T, *Apostolidis C, *Janssens W, *Brechbiel M, *Ho A.D, 

Haberkorn U, *Haas R: Alpha-Radioimmunotherapy of B-cell non 

Hodgkin’s lymphoma using 213Bi-labelled anti-CD19- and anti- 

CD20-CHX-A”-DTPA conjugates. Onkologie 24(6):72 (2001). 

233

234 



[7] Wind M, *Edler M, *Jakubowski N, *Linscheid M, Wesch H, 

Lehmann W D: Analysis of Protein Phosphorylation by Capillary 

Liquid Chromatography Coupled to Element Mass Spectrometry 

with 31P Detection and to Electrospray Mass Spectrometry. 

Analytical Chemistry. 73(1) 29-35 (2001) 

[8] Wind M, Wesch H, Lehmann WD: Protein phosphorylation 

degree: determination by capillary liquid chromatography and 

inductively coupled plasma mass spectrometry. Anal Chem 

;73(13):3006-10 (2001) 

[9] Schuhmacher J, Kaul S, Klivenyi G, Junkermann H, Magener 

A, Henze M, Doll J, Haberkorn U, Amelung F, *Bastert G. 

Immunoscintigraphy with positron emission tomography: gallium- 

68 chelate imaging of breast cancer pretargeted with bispecific 

anti-MUC1/anti-Ga chelate antibodies. Cancer Res. May 

1;61(9):3712-7 (2001) 

[10] Klein RG, Schmezer P, Amelung F, *Schroeder HG, *Woeste 

W, *Wolf J: Carcinogenicity assays of wood dust and wood additives 

in rats exposed by long-term inhalation.: Int Arch Occup 

Environ Health Mar;74(2):109-18 (2001) 

[11] Amtmann E, Zoller M, Wesch H, *Schilling G: Antitumoral 

activity of a sulphur-containing platinum complex with an acidic 

pH optimum. Cancer Chemother Pharmacol 47(6):461-6 (2001) 

[12] Wolber G, Braun K, Eisenmenger A., Sobkowiak T, Bankamp 

A., Semmler W: ”Untersuchungen zur Bor-Neutronen-Einfang- 

Therapie (BNCT) in Feldern schneller Neutronen.” Präsentation 

zur “32. Jahrestagung für medizinische Physik” der DGMP, Berlin, 

23. - 26.09.2001; Medizinische Physik, Hrsg.: K. Welker, K. Zink, 

ISBN 3-89391-960-0 (2001) 

[13] *Mehls O, *Knöller N, *Oh J, Wesch H, *Wünsche B, *Schmitt 

KP: Daily but not pulse calcitriol therapy improves growth in experimental 

uremia. Pediatr Nephrol 14, 658-663 (2000) 

Interventionelle Verfahren (E0206) 

M. Bock, B. Dillenberger, R. Umathum, S. Volz, 

H.-J. Zabel, H. Zimmermann, S. Zühlsdorff 

In Zusammenarbeit mit: S. Delorme, O. Schönberg, G. van Kaick, 

DKFZ; G. Kauffmann, P. Hallscheidt, Radiologische Universitätsklinik 

Heidelberg; W. Nitz, H. Meyer, S. Thesen, Siemens Medical 

Solutions, Erlangen; B. Guttmann, T. Remmele, Innomedic 

GmbH, Herxheim; E. Hempel, H. Fischer, Forschungszentrum 

Karlsruhe 

In der interventionellen Radiologie werden minimal-invasive 

Therapieformen verwendet, die im Vergleich zu konventionellen, 

offenen Operationen den Zugang zum Zielorgan 

im menschlichen Körper über Biopsienadeln oder 

Katheter suchen. In dieser Arbeitsgruppe werden magnetresonanztomographische 

(MR) Verfahren für den Einsatz 

in der onkologischen, interventionellen Radiologie entwikkelt. 

Da es schwierig ist, minimal-invasive Operationen an 

geschlossenen Hochfeld-MR-Tomographen durchzuführen, 

wurde die MR Tomographie bisher nahezu ausschliesslich 

in der diagnostischen Radiologie eingesetzt. 

Die MR-Bildgebung bietet jedoch eine grosse Vielfalt an 

diagnostischen Informationen sowohl über die Morphologie 

als auch die Gewebefunktion, was sie zu einer idealen 

Bildgebungsmodalität für viele interventionelle Eingriffe 

machen würde. Wenn z.B. die durch eine Therapie verursachte 

Änderung der Blutversorgung mit Hilfe der MR 

Angiographie [1] während einer minimal-invasiven Operation 

dargestellt oder die Vitalität eines Gewebes durch 

einen optimierten MR-Kontrast [2] abgebildet werden 

könnte, so würde dies die Qualität eines solchen Eingriffs 

sicher verbessern. 




Um MR-geführte Interventionen durchführen zu können, 

wurde ein konventioneller 1.5 Tesla Ganzkörpertomograph 

in einem Sterilbereich installiert. Techniken zur Lokalisation 

der Operationsinstrumente wurden implementiert, um 

z.B. Chemotherapeutika lokal über Katheter verabreichen 

zu können. Da kommerziell erhältliche Katheter im MR- 

Bild nicht sichtbar sind, wurden spezielle Katheter mit kleinen 

Hochfrequenzspulen verwendet. Das MR-Signal dieser 

Markierungsspulen in Verbindung mit einer massgeschneiderten 

schnellen Signalkodierung erlaubt es, das 

bewegte Instrument in Echtzeit zu verfolgen [3]. Weil die 

Instrumentenverfolgung allein noch nicht die permanent in 

Bewegung befindliche Anatomie (z.B. im Abdomen) abbildet, 

wurden schnelle MR Pulssequenzen mit der Instrumentenverfolgung 

kombiniert. Schliesslich wurde der MR 

Tomograph so programmiert, dass die Position der bildgebenden 

Schicht automatisch an den aktuellen Aufenthaltsort 

des Katheters verlagert wird, so dass der interventionelle 

Radiologe während eines Eingriffs nur durch die 

Instrumentenbewegung die MR-Bildgebung steuert und 

keine weiteren Eingaben am Tomographen tätigen muss. 

Erste Tierexperimente haben gezeigt, dass diese automatische 

Schichtverfolgung dem interventionellen Radiologen 

sehr bei der Operation hilft und gleichzeitig die Darstellung 

des Zielorgans verbessert. 

Die Hard- und Software, die in diesem Projekt entwickelt 

werden, sind nicht nur für intravaskuläre Eingriffe einsetzbar, 

sondern können auch für andere interventionelle oder 

funktionelle MR-Verfahren genutzt werden. In dem Projekt 

werden sie z.B. verwendet, um Substanzen lokal in Tumoren 

zu injizieren oder die Platzierung einer Biopsienadel 

zu überwachen. Hierfür wird mit externen Partnern (FZ 

Karlsruhe und Innomedic) ein Robotersystem entwickelt, 

das innerhalb der engen Tomographenröhre betrieben 

werden kann. Zur Zeit werden schnelle MR-Bildgebungstechniken 

zur Bestimmung der Gewebevitalität und -funktion 

implementiert, die mit bestehenden Verfahren zur 

Instrumentenverfolgung kombiniert werden. Durch diese 

Technologie wird es in naher Zukunft möglich sein, eine 

vollständig MR-geführte Operation innerhalb eines geschlossenen 

MR-Tomographen durchzuführen. 


[1] Bock M., Schoenberg S.O., Floemer F., Schad L. R.: Separation 

of arteries and veins in 3D MR angiography using correlation 

analysis. Magnetic Resonance in Medicine 43 (2000) 481-487 

[2] Essig M., Bock M.: Contrast optimization of fluid-attenuated 

inversion-recovery (FLAIR) MR imaging in patients with high CSF 

blood or protein content. Magnetic Resonance in Medicine 43 

(2000) 764-767 

[3] Bock M., Volz S., Zühlsdorff S., Zabel H.-J., Umathum R., 

Semmler W.: Optimised real time catheter tracking on a conventional 

MR scanner. Excerpta Medica, Int. Congress Series 1230 

(2000) 1031-1035 

[4] Schoenberg S. O., Bock M., *Just A.: Experimental flow and 

perfusion measurement in an animal model with magnetic 

resonance tomography. Radiologe 41 (2001) 146-153



Neutronendosimetrie (E 0207) 

G. Wolber 

In Zusammenarbeit mit: P. Peschke, K. Braun, J. Schuhmacher, 

H. Hauser, H. Wesch DKFZ 

Die in früheren Berichten begründeten Arbeiten zur Untersuchung 

der strahlenphysikalischen und biologischen bzw. 

pharmakologischen Grundlagen einer Bor-Neutronen-Einfang-Therapie 

(BNCT = Boron Neutron Capture Therapy) 

mit schnellen Neutronen stehen vor dem Abschluss. 

Das Ziel der laufenden dosimetrischen Untersuchungen ist 

der Nachweis, daß ein speziell formulierter Bor-10-Träger 

unter praktisch relevanten dosimetrischen Bestrahlungsbedingungen 

in vivo eine merkliche Steigerung der biologischen 

Strahleneffekte schneller Neutronen bewirken kann. 

Das grundlegende pharmakologische Problem maximaler 

Aufnahme eines Bor10-Präparates im Kern von Krebszellen 

wird in der Klinischen Kooperationseinheit Strahlentherapeutische 

Onkologie, AG Biologie (K. Braun, siehe Bericht 

der AG E 505) bearbeitet. Das dort entwickelte Trägersystem 

kann die Zell- und Kernmembran überwinden, 

und damit den Strahleneffekt der Bor-10-Zerfallsprdukte in 

die unmittelbare Nachbarschaft der DNA verlegen, welche 

das wesentliche Ziel strahlentherapeutischer Interventionen 

darstellt. Erste Versuche in vitro an HeLa-S-Zellen, die 

zur Zeit verifiziert und erweitert werden, haben gezeigt, 

dass in vitro nach 1,5 Gy schnellen Neutronen im Moderator 

in Verbindung mit den dort entstehenden “langsamen” 

Neutronen ein deutlicher zusätzlicher Effekt auf das Überleben 

der Zellen zu beobachten ist (Überlebensrate 

S = 0% mit Bor-10 gegenüber S = 20% ohne Bor-10). 

In einem zylindrischen Plexiglasphantom wurden die Dosis 

der schnellen Neutronen mit einer gewebeäquivalenten 

Ionisationskammer sowie die Fluenzen der in wasserstoffhaltigem 

Material moderierten Neutronen mit der Gold- 

Cadmium-Methode in Abhängigkeit von der Tiefe im Phantom 

und der Größe des Neutronenfeldes gemessen. Aus 

dem Quotienten F = Thermische Fluenz pro Gray Dosis 

zusammen mit der Bor-10-Konzentration im Zielgebiet läßt 

sich die zusätzliche BNC-Dosis abschätzen. 

Als Ergebnis zeigt sich, dass sowohl die Dosis der schnellen 

als auch die Fluenz der langsamen Neutronen mit der 

Feldgröße ansteigen und zwar so, dass der Parameter F 

ebenfalls eine steigende Funktion der Feldgröße wird 

(Abb. 1). Das heißt umgekehrt, dass gerade bei kleinen 

Feldern, die im Hinblick auf eine mögliche therapeutische 

Anwendung günstig sind, der Beitrag der langsamen Neutronen 

zur lokalen Gesamtdosis suboptimal erscheint. 

Es wird daher sehr auf die Effektivität des Bor10-Präparates 

ankommen, ob diese therapeutische Modalität auch 

unter ungünstigen physikalischen Bedingungen praktisch, 

d. h. auch klinisch relevant wird. 

Die strahlenbiologischen Untersuchungen werden zur Zeit 

zur Verifikation wiederholt und anschließend mit Blick auf 

das Verhalten in vivo (Spezifität, Toxizität, Organverteilung) 

fortgesetzt. 



Molekulare Diagnostik (E0208) 

J. Meding 


Das Ziel der im Aufbau befindlichen Arbeitsgruppe “Molekulare 

Diagnostik” ist die Erforschung und Bereitstellung 

von krankheitsspezifischen Kontrastmitteln für die bildgebende 

Diagnostik, insbesondere für die Magnetresonanz- 

und die Positronenemissionstomographie. Molekulare 

Besonderheiten von Tumore sollen durch die hochspezifische 

Anreicherung dieser Kontrastmittel nicht-invasiv 

dargestellt werden, um kleinste Metastasen auffinden und 

die Eigenschaften von Tumoren und Metastasen, wie zum 

Beispiel den Grad der Malignität ohne weitere Biopsien 

schon bei den ersten radiologischen Untersuchungen bestimmen 

zu können. Auf der Basis dieser bildgebenden 

Feindiagnostik soll die optimale Therapieform ausgewählt 

werden können. 

Im Spätsommer 2001 wurde mit dem Aufbau der Laboratorien 

begonnen. Eine Zellkultur und ein biochemisches 

Labor, in denen in Zukunft auch humanes Gewebe bearbeitet 

werden wird, wurden bis zum Ende des Jahres mit 

Geräten ausgestattet, die umfangreiche Analysen wie beispielsweise 

2D-Elektrophoresen ermöglichen. Im Jahr 

2002 werden weitere Arbeitsmöglichkeiten geschaffen. 

Die Molekulare Diagnostik wird in den nächsten Jahren 

spezifische Targets (Molekulare Zielstrukturen) für die 

bildgebende Tumordiagnostik identifizieren bzw. verifizieren 

und entsprechende Target-spezifische Kontrastmittel 

entwickeln. Im Jahr 2002 werden zunächst dafür notwendige, 

zum Teil neuartige Analyseverfahren entwickelt und 

etabliert. 

235

236 



Abteilung Radiochemie und Radiopharmakologie (E0300) 

Leiter: Prof. Dr. Michael Eisenhut (kommissarisch) 

Wissenschaftliche Mitarbeiter 

Dr. Dirk Becker (- 05/00) Dr. Joseph Eisenbarth 

Dr. Matthias Gilbert (08/00 - ) Dr. Gabor Klivényi (- 12/00) 

Dr. Jochen Schuhmacher Dr. Hannsjörg Sinn 

Dipl. Chem. Klaus Weber Dr. Christine Wodarski (-05/00) 

Dr. Andreas Wunder Dr. Stefan Zeisler (- 03/00) 

Doktoranden 

Dipl. Chem. Stefan Martin (- 10/00) 

Gastwissenschaftler: 

Dr. Thomas Fietz (- 01/01) 

Dr. Stefan Martin (01.11.2001 - 31.10.2001) ?? 

Technische Angestellte 

Nicole DiGallo (Azubi, 06/01 -) Hans Gasper (- 09/01) 

Harald Hauser Bettina Helfert (Azubi, -06/01) 

Heike Marx Ronald Matys 

Dorina Rauch (- 06/01) Armin Runz 

Ursula Schierbaum (- 12/01) Hans-Hermann Schrenk 

Ulrike Wagner-Utermann 

Sekretariat Angela Celso 

In der Abteilung Radiochemie/Radiopharmakologie werden 

Arzneimittel entwickelt, die für die Tumordiagnostik 

und Tumortherapie verwendet werden können. Die weitergehende 

präklinische und klinische Prüfung von neuentwickelten 

Radiopharmaka wird in Zusammenarbeit mit der 

Klinischen Kooperationseinheit Nuklearmedizin durchgeführt 

(siehe E0600). 

Die Single Photon Emission Tomography (SPECT) und die 

Positron Emission Tomography (PET) sind bildgebende 

Verfahren, die physikalisch kurzlebige Radioisotope gekoppelt 

mit speziellen Trägermolekülen im Körper ortsaufgelöst 

nachweisen. Die radiomarkierten Trägermoleküle 

ermöglichen die Anreicherung in z.B. Tumorgewebe 

und damit die Aufkonzentrierung der anhängenden Radioisotope. 

Beide Teile, die Radiosotopenproduktion und die 

Synthese von geeigneten Trägermolekülen, setzen sehr 

unterschiedliche Arbeitstechniken voraus. Für die eigene 

Herstellung von Radioisotopen (hier ausschließlich Positronenstrahler) 

wird ein Zyklotron eingesetzt (siehe auch 

E0207). Die Entwicklung von Trägersubstanzen wird in 

chemischen Syntheselabors durchgeführt. Die Zusammenführung 

von beiden Verfahren, die dann zu sogenannten 

Radiopharmaka führen sollen, findet in speziell 

ausgerüsteten Laboratorien statt (Strahlenschutzbereich, 

Reinraum). 

Die Anwendung neuer Studienpräparate am Patienten ziehen 

umfangreiche Vorarbeiten nach sich. Zuerst ist ein 

Genehmigungsverfahren bei der für die Herstellung aufsichtsführenden 

Behörde zu durchlaufen. Gleichzeitig 

müssen durch die Medizin Genehmigungsverfahren für die 

Durchführung klinischer Studien auf den Weg gebracht 

werden (E0600). Die Zeitdauer bis zur Genehmigung beträgt 

erfahrungsgemäß zusammen ca. 12-18 Monate. 

Zur Bewältigung der anstehenden Aufgaben und wissenschaftlichen 

Projekte sind vier Arbeitsgruppen aktiv: 


Radiochemie und Radiopharmakologie 


Gruppe Funktion Leiter 

E0301 Radiopharmakaherstellung Dr. J. Eisenbarth und 

K. Weber 

E0302 Immundiagnostika Dr. J. Schuhmacher 

E0303 Wirkstoff-Transporter Dr. H. Sinn 

E0304 Neue Radiopharmaka Prof. M. Eisenhut 

Die Radiopharmakaherstellung wird unter der Verantwortung 

von Herstellungsleiter und Kontrolleiter nach GMP- 

Richtlinien durchgeführt. In diesem Zusammenhang sind 

insbesondere Validierungen von Herstellungs- und Qualitätskontroll-Verfahren 

zu nennen, die für die Zulassung 

von [ 18 F]FDG aber auch für andere Studienpräparate notwendig 

sind. Hierzu gehören umfangreiche Dokumentationen, 

die den Verfahren behördlich geforderte Kontrollstrukturen 

verleiht. 

Das Paradigma P. Ehrlichs, Antikörper als „Magic Bullet“ 

bei der Behandlung von Tumorerkrankungen verwenden 

zu können, wurde von der Nuklearmedizin auch für die 

onkologische Diagnostik und Therapie aufgegriffen. Die 

Verwendung von Antikörpern und Antikörperfragmenten 

als Trägermolekül von Radioisotopen einzusetzen, hat in 

den letzten zwei Jahrzehnten einen immensen Fortschritt 

erfahren. Nach der Entwicklung von monoklonalen Antikörpern 

steht jetzt die Entwicklung und Anwendung rekombinanter 

Antikörper im Vordergrund. Gekoppelt mit dem sogenannten 

Pretargeting-Verfahren sind interessante Arbeiten 

entstanden, die klinische Anwendungen auch auf 

dem therapeutischen Anwendungsgebiet ermöglichen 

könnten. Pretargetingstrategien werden insbesondere mit 

dem Generatorisotop 68 Ga verfolgt. Außerdem sind im 

Rahmen von klinischen Prüfungen 68 Ga markierte Peptide 

im Einsatz. 

Die Entwicklung von Trägermolekülen, die über spezifische 

Anreicherungsmechanismen Radioisotope in Tumorzellen 

einschleusen, gehört zum Prinzip der nuklearmedizinischen 

Diagnostik. So ist es nicht verwunderlich, 

dass aus diesem Forschungsfeld Entwicklungsarbeiten 

entspringen, die sich mit dem Transport von Wirkstoffen 

beschäftigen. Erleichternd für diese Forschung kommt die 

Möglichkeit hinzu, Trägermoleküle zusätzlich mit Radioisotopen 

zu markieren, um Informationen über die In-Vivo- 

Eigenschaften der Neuentwicklungen zu erhalten. Humanes 

Serumalbumin (HSA) ist ein derartiges Trägerprotein, 

das hier für den Transport von Zytostatika und Fluoreszenzfarbstoffen 

eingesetzt wurde. Der langsam ablaufende 

katabole Stoffwechsel von HSA-Wirkstoffkonjugaten 

führt zu einer extrem langen biologischen Verfügbarkeit, 

die unter anderem auch eine geringe allgemeine Toxizität 

nach sich ziehen. 

Ein weiteres Projekt, das zu diesem Themenbereich gehört, 

ist die Verwendung von rezeptoraffinen Peptiden als 

Transporter von Oligodeoxynukleotiden (ODN). Die Aufnahme 

in Tumorzellen führt über die rezeptorvermittelte 

Endozytose zu der ansonsten nur in geringem Umfang 

stattfindenden Aufnahme von ODN’s. Zu dem Thema 

„Neue Radiopharmaka“ zählen auch Arbeiten über die



Synthese neuer Nucleoside als #smarker von Tumoren. 

Hier wurden insbesondere neue Markierungsvorläufer synthetisiert, 

die zur automatisierten Herstellung des neuen 

Radiopharmakons eingesetzt werden sollen. Schließlich 

hat für die Behandlung von Tumoren der programmierte 

Zelltod (Apoptose) eine immer deutlicher erkennbare 

Funktion. Deshalb wird die Bildgebung dieses 

zellbiologischen Vorgangs mit der Entwicklung von radiomarkierten 

Verbindungen angegangen. 

Radiopharmaka Herstellung (E0301) 

J. Eisenbarth, K. Weber, S. Martin, C. Wodarski, 

H. Marx, A. Runz, U. Wagner-Utermann, D. Rauch 

Kooperationen: U. Haberkorn, L. Strauss, J. Debus, alle DKFZ 

Der Schwerpunkt der Arbeiten liegt in der Versorgung der 

Nuklearmedizin mit Tracersubstanzen, die bei der Positronenemissionstomographie 

(PET) eingesetzt werden können. 

Im onkologischen Bereich ist PET von hohem Informationsgehalt 

bezüglich der Tumor-/Metatasenfindung, 

Tumorstaging, Therapieverlaufskontrolle und Rezidiv-/Narbenbeurteilung 

nach operativen und strahlentherapeutischen 

Eingriffen. Auch außerhalb des onkologischen Bereiches 

hat PET ein breites Anwendungsspektrum, z.B. in 

der Kardiologie, Neurologie und Psychiatrie. 

Je nach klinischer Fragestellung kommen unterschiedliche 

Tracer zum Einsatz. Hierbei muss zwischen sogenannten 

zugelassenen Arzneimitteln und Studienpräparaten unterschieden 

werden. Allen Herstellungsverfahren liegen 

„GMP und GLP“-Richtlinien zugrunde, wie sie z. B. in der 

Betriebsverordnung für pharmazeutische Unternehmen 

beschrieben werden. Zur Erfüllung dieser Richtlinien sind 

sehr hohe Anforderungen bezüglich der mikrobiologischen 

Überwachung sowohl der Produktions- und Portionierungsstätte 

als auch des Herstellungsprozesses, des Endproduktes 

und des Herstellungspersonals zu erfüllen. 

Die Qualitätskontrolle und Prozessdokumentation unterliegen 

ebenfalls gesetzlichen Vorgaben (Betriebsverordnung, 

AMG). Die Einhaltung dieser Qualitätsstandards wird von 

dem zuständigen Regierungspräsidium überwacht. Es 

kommt bei den von uns produzierten Radiopharmaka erschwerend 

hinzu, dass die Haltbarkeit bzw. Verwendbarkeit 

der Produkte durch die Nuklid-Halbwertszeiten von 3 

bis 108 Minuten stark eingeschränkt ist. Außerdem sind 

Richtlinien für den Strahlenschutz zu erfüllen, welche die 

Strahlenbelastung des Herstellungspersonals so gering 

wie möglich hält. Um alle Auflagen erfüllen zu können wurde 

unter hohem Kosten- und Personalaufwand ein 

Produktionsreinraum und ein Abfüllraum der Klasse C, 

ausgestattet mit pharmazeutischen Isolatoren der Klasse A 

installiert werden. Hier wird das bisher einzige beim BfArM 

zugelassene PET-Radiopharmakon 2´-[ 18 F]-fluoro-2´deoxy-D-glucose 

([ 18 F]FDG) hergestellt. Daneben können 

noch L-6-[ 18 F]-fluoro-3,4-dihydroxy-phenylalanin ([ 18 F]- 

DOPA) sowie [ 15 O]-Wasser und [ 11 C]-markierte Verbindungen 

als klinische Studienpräparate produziert werden. 

Die Forschungsaktivitäten konzentrieren sich auf die Synthese 

von Vorläufersubstanzen, deren stereoselektive 




Markierung mit [ 18 F]-F - das 3´-deoxy-3´-[ 18 F]-fluoro-thymidin 

([ 18 F]-FLT), einen vielversprechenden neuen Proliferationsmarker 

ergibt [1]. Im Zuge dieser Arbeiten wurden 

eine große Anzahl von Precursoren synthetisiert, bspw. 5´- 

O-Dimethoxytrityl-O 2 ,3´-cyclothymidin [2], 3-N-Boc-1-(5-O- 

(4,4´-dimethoxytrityl)-3-O-nosyl-2-deoxy->-D-lyxofuranosyl)thymin 

[3,4] und 1-(3´-O-mesyl-2,5´-anhydro->-D-lyxofuranosyl)thymin 

[5]. Bisher konnte [ 18 F]-FLT mit diesen 

Precursoren in einer radiochemischen Ausbeute von 18% 

(EOB) erhalten werden. Ein weiterer interessanter Tracer 

ist das 2-[ 18 F]-Fluortyrosin. Dazu wurde ein neuartiger 

Syntheseprecursor entwickelt, der derzeit in Markierungsversuchen 

ausgetestet wird. 

Ein weiterer Forschungsschwerpunkt ist die Darstellung 

von markierungsfähigen Nucleosiden wie den 5-(2-radiohaloethyl)- 

und den 5-(2-radiohalovinyl)-2´-deoxyuridinen 

bzw. den in vivo metabolisch stabileren 2´-fluoro-2´-deoxyanaloga. 

Diese Substanzklasse soll als Reportertracer in 

der Gen-Therapie mit dem Herpes-Simplex-Virus Thymidinkinase 

Suizidsytem (HSV-Tk) eingesetzt werden. Dabei 

wird als „Prodrug“ eine Pyrimidinbase, die mit einer funktionellen 

Gruppe modifiziert ist (z.B. Ganciclovir), durch 

HSV-Tk und zelluläre Kinasen zum antimetabolisch-wirkenden 

Agens aktiviert. Dieser Vorgang führt dann zum 

Absterben der Zelle. Dasselbe geschieht mit dem Reportertracer, 

der, metabolisch eingefangen, Informationen 

über den Transfektionsgrad der Gentherapie liefert. 


[1] W. Mier*, U. Haberkorn and M. Eisenhut. Editorial: [ 18F]FLT; Portrait of a Proliferation Marker. Eur J Nucl Med. 2002; 29: 165-9 

[2] C. Wodarski, J. Eisenbarth, K. Weber, M. Henze, U. Haberkorn 

and M. Eisenhut.Synthesis of 3'-deoxy-3'-[ 18F]fluoro-thymidine with 2,3´-O-anhydro-5´-O-(4,4´-dimethoxytrityl)thymidine.J 

Labeled Comp Radiopharm 2000; 43: 1211-1218 

[3] S.J. Martin, J.A. Eisenbarth, U. Wagner-Utermann, W. Mier*, 

M. Henze, H. Pritzkow*, U. Haberkorn, M. Eisenhut.A new 

precursor for the radiosynthesis of [ 18F]FLT.Nucl Med Biol, 2002; 

29: 263-273 

[4] S. Martin, J. Eisenbarth, U. Wagner-Utermann, M. Eisenhut, 

W. Mier. Markierungsfähige Verbindungen zur einfachen Synthese 

von 3'-[ 18F]-3'-deoxythymidin und Verfahren zu deren Herstellung. 

Deutsche Patentanmeldung 101 04 2507 (2001) 

[5] J. Eisenbarth, S. Martin, U. Wagner-Utermann, M. Eisenhut. 

Schutzgruppenfreie Vorläufersubstanz für die Synthese von 3'- 

[ 18F]-3'-deoxythymidin und Verfahren zu deren Herstellung. Deutsche 

Patentanmeldung 101 41 3009 (2001) 

[6] S. J. Martin, Inaugural-Dissertation: „Synthese von Dioxabicyclooctenen 

und Thymidinderivaten sowie deren Markierung mit 

PET-geeigneten Nukliden“. Naturwissensch.-Mathematische 

Gesamtfakultät, Ruprecht-Karls-Universität, Heidelberg. 2001 

Immundiagnostika (E0302) 

J. Schuhmacher, G. Klivényi, H. Hauser, R. Matys 

Kooperationen: U. Haberkorn, M. Henze, P. Peschke alle DKFZ; 

S. Kaul, G. Bastert, Universitäts-Frauenklinik; H. Mäcke, Universität 

Basel. 

Für eine effektive nuklearmedizinische Tumordiagnostik 

und Therapie sind spezifische, radioaktiv markierte Tracer 

mit hoher Tumoranreicherung und schneller Ausscheidung 

aus den Normalgeweben notwendig. Als geeignete Trä- 

237

238 



germoleküle für eine radioaktive Markierung haben sich 

monoklonale Antikörper und Antikörperkonstrukte sowie 

regulatorische, niedermolekulare Peptide erwiesen, die 

sich selektiv an Tumorzellen mit den entsprechenden Antigenen 

bzw. Rezeptoren binden. 

Bei den bildgebenden Verfahren in der nuklearmedizinischen 

Diagnostik nimmt die Positronenemissionstomographie 

auf Grund ihrer hohen Empfindlichkeit sowie ihrer guten 

Kontrast- und Ortsauflösung eine besondere Stellung 

ein. Mit Positronenstrahlern markierte Antikörper und Peptide 

erscheinen deshalb als erfolgversprechende Radiotracer 

für eine spezifische Tumordiagnostik mit PET. 

Unsere Ansätze für die Darstellung von Tumoren mit PET 

basieren auf Gallium-Chelatkomplexen, die sich durch 

eine hohe in vivo Stabilität auszeichnen. Diese Komplexe 

können zum einen in ungebundener Form als Hapten, in 

Kombination mit bispezifischen Antikörpern, und zum anderen 

gebunden an Oligopeptide zum Targeting von Tumoren 

eingesetzt werden. Zur Markierung dieser Komplexe 

stehen zwei Radionuklide zur Verfügung - das Gallium- 

67 - ein Gammastrahler mit 78 h Halbwertszeit - und das 

Gallium-68 - ein Positronenstrahler mit 68 min Halbwertszeit. 

Gallium-68 wird durch Eluation eines langlebigen 

Germanium-68/Gallium-68 Radionuklidgenerators hergestellt 

und ist damit über einen langen Zeitraum permanent 

verfügbar. 

Immunszintigraphie mit bispezifischen 

Antikörpern und PET 

Trotz hoher Spezifität zeigen radioaktiv markierte, monoklonale 

Antikörper (MAK) oftmals nur einen geringen 

Radioaktivitätskontrast zwischen Tumor und umgebenden 

Normalgeweben und führen damit zu falsch negativen 

Diagnosen. Ursachen dafür sind das hohes Molekulargewicht 

und die dadurch bedingte langsame Anreicherung in 

solidem Tumorgewebe sowie die lange, im Bereich von 

Tagen liegende, Halbwertszeit im Kreislauf. Der Einsatz 

von Positronenstrahlern in der Immunszintigraphie, mit ihren 

fast ausschließlich im Stundenbereich liegenden physikalischen 

Halbwertszeiten, erfordert deshalb eine wesentlich 

schnellere Radioaktivitätsanreicherung im Tumor 

sowie eine beschleunigte Ausscheidung der nicht spezifisch 

gebundenen Radioaktivität aus den Normalgeweben 

und dem Kreislauf. Eine Möglichkeit, diese Voraussetzungen 

zu erreichen, bietet ein mehrstufiges Tumortargeting. 

Sein zentraler Punkt ist die Verwendung bispezifischer Antikörper 

(BS-MAK), die nicht mehr von der Injektion, sondern 

erst nach ihrer Anreicherung im Tumorgewebe radioaktiv 

markiert werden. 

Als konkreter Ansatz für eine Immunszintigraphie mit dem 

Positronenstrahler 68 Ga wurden die Reagenzien und die 

Dosierungsschemata für eine 3-stufige Targetingmethode 

entwickelt. Der erste Schritt ist die Injektion von BS-MAK, 

die sowohl 2 Bindungsepitope gegen ein tumorassoziiertes 

Antigen als auch ein Bindungsepitop gegen einen niedermolekularen, 

radioaktiv markierbaren Gallium-Polyaminocarbonsäure-Komplex 

besitzen (F(ab)’ 2 - F(ab)’ Konstrukte). 

Nach einer Lokalisationsphase von ca 20 Stun- 




den, in der sich der unmarkierte BS-MAK im Tumorgewebe 

angereichert hat, werden im zweiten Schritt die Anti-Ga 

Komplex Bindungsepitope des noch im Blut befindlichen 

BS-MAK mit einem Blocker abgesättigt. Fünfzehn Minuten 

später wird der radioaktive Ga-Komplex injiziert. Dieser 

dringt auf Grund seines niedrigen Molekulargewichts 

schnell in das Tumorgewebe ein und bindet dort an dem 

vorhandenen BS-MAK. Die Markierung von noch im Kreislauf 

befindlichen BS-MAK wird durch den Blocker erheblich 

reduziert, und der nichtgebundene Anteil des radioaktiven 

Ga-Komplexes wird rasch über die Nieren ausgeschieden. 

Bisher wurden aus dem Anti-Ga Komplex MAK 

und 3 verschiedenen Anti-Tumor MAK BS-MAK hergestellt 

und im Nacktmausmodell überprüft. Dabei ergaben sich 

Kontrastwerte Tumor zu Blut von 2,5 - 4,5 eine Stunde 

nach Injektion des radioaktiven Gallium-68 Komplexes im 

Vergleich zu 0,7 - 0,9 für die entsprechenden Jod-131 

markierten nativen Anti-Tumor MAK 24 - 48 Stunden nach 

ihrer Injektion. 

Als erster Schritt zur klinischen Überprüfung der Methode 

wurde ein Anti-Mucin/Anti-Ga-Komplex BS-MAK zum 

Nachweis des Mamma-Ca hergestellt. Der verwendete 

Anti-Mucin MAK 12 H 12 erkennt das tumorassoziierte 

Glykoprotein TAG 12, das sich in seiner Glykosylierung 

vom normalen Mucin (MUC-1) auf gesunden Epithelzellen 

unterscheidet. Bisher wurden 10 Patientinnen mit histologisch 

gesichertem Mamma-Ca untersucht [1,2]. Nach der 

Infusion von 10 mg BS-MAK wurden 18 Stunden später 

10,7 mg Blocker gefolgt von ~260 MBq des Gallium-68 

Komplexes (10 µg) injiziert. Ein bis eineinhalb Stunden 

nach Gabe des Komplexes wurde die PET-Szintigraphie 

durchgeführt. Bei einer durchschnittlichen Größe der Tumoren 

von 25 ± 16 mm konnten 14 der bekannten 17 Läsionen 

mit PET als eindeutige Aktivitätsanreicherung identifiziert 

werden (Fig. 1). 

Fig. 1: 46-jährige Patientin mit ductal-invasivem Mamma-Ca links. 

Die transaxialen und sagitalen PET-Aufnahmen zeigen zwei 

multifokale Tumorherde. 

Eine Alternative zur Überwindung der physiologischen 

Barrieren bei der Tumoranreicherung und Blutclearance in 

der Immunszintigraphie bieten möglicherweise gentechnisch 

hergestellte, rekombinante Antikörper mit deutlich reduziertem 

Molgewicht. Diese „single chain“ Fragmente 

(sc Fv) und Diabodys (sc Fv) 2 besitzen Molgewichte von 

25 bzw. 50 kD und zeigen bei guter Tumoranreicherung 

eine Blutclearance im Bereich von wenigen Stunden. Es 

ist deshalb geplant, Gallium-68 markierte rekombinante 

Antikörper in die Immunszintigraphie mit PET einzubeziehen 

[3,4].



Rezeptordarstellung neuroendokriner Tumoren 

mit PET 

Viele Tumoren neuroendokrinen Ursprungs wie das Pankreas-Ca, 

Meningiome, kleinzellige Bronchial-Ca oder Karzinoide 

zeigen eine stark erhöhte Expression von Somatostatinrezeptoren. 

Somatostatin ist ein zyklisches Peptidhormon 

aus 14 Aminosäuren und wird von neuroendokrinen 

Zellen sezerniert. Es beeinflusst das zentrale Nervensystem, 

den Hypothalamus und den Gastrointestinal-Trakt. 

Darüber hinaus wirkt es inhibitorisch auf die Produktion 

des Wachstumshormons Somatotropin und besitzt damit 

eine antiproliferative Wirkung auf rezeptor-positive Tumoren. 

Als Therapeutikum ist Somatostatin jedoch auf Grund 

seines raschen enzymatischen Abbaus im Blut ungeeignet 

und wurde deshalb durch das wesentlich stabilere Oktapeptid 

„Octreotide“ ersetzt. 

Octreotide besitzt eine hohe Bindungsaffinität für die Typ II 

und V Somatostatin-Rezeptoren und wird deshalb mit 111 In- 

DTPA markiert zum spezifischen Nachweis endokriner Tumoren 

in der nuklearmedizinischen Diagnostik eingesetzt. 

Ein Nachteil dieser Methode ist ihre geringe Sensitivität 

beim Nachweis kleinerer Tumoren (< 2,5 cm), die durch 

die Verwendung des Gammastrahlers 111 In und die damit 

verbundene Bildgebung mit konventionellen Gammakameras 

bedingt ist. Durch Kopplung des makrozyklischen 

Komplexbildners DOTA an Octreotide entsteht ein Peptidkonjugat 

(DOTA-Octreotide), das neben 111 In mit einer Vielzahl 

anderer metallischer Radionuklide markiert werden 

kann. 

Wir haben eine schnelle Methode zur Markierung des 

DOTA-Octreotide mit dem kurzlebigen Positronenstrahler 

Gallium-68 entwickelt, die > 80% Markierungsausbeute 

und eine hohe spezifische Aktivität von ca. 20 MBq 

68 Ga/µg liefert. 68 Ga-DOTA-Octreotide zeigt eine hohe Invivo-Stabilität 

und auf Grund seiner hydrophileren Eigenschaften 

eine schnellere Clearance von nichtgebundenem 

Fig. 2: Patient mit einem Karzinoid (60 mm) im unteren Abdominalbereich 

(sagitale Aufnahme). Der coronale Schnitt zeigt mehrere 

Metastasen mit Größen von 7 - 10 mm. 




Peptid als das 111 In-DTPA-Octreotide. In ersten klinischen 

Studien wurden Patienten mit Meningiomen und Karzinoiden 

untersucht, dabei liefert die PET-Szintigraphie ab 60 

min p.i. kontrastreiche Darstellungen auch kleinerer Läsionen 

von 7 - 8 mm Durchmesser (Fig. 2) [5,6]. 

Zur Erweiterung der Rezeptorszintigraphie mit PET ist die 

Gallium-68 Markierung eines weiteren Peptidhormons, des 

Melanozyten stimulierenden Hormons (MSH), zum Nachweis 

von malignen Melanomen geplant. 


[1] J. Schuhmacher, S. Kaul*, G. Klivényi, H. Junkermann*, A. 

Magener*, M. Henze, J. Doll, U. Haberkorn, F. Amelung and G. 

Bastert. Immunoscintigraphy with positron emission tomography: 

Gallium-68 chelate imaging of breast cancer pretargeted with 

bispecific anti-MUC1/anti-Ga chelate antibodies. Cancer Res: 

2001, 61: 3712-3717 

[2] J. Schuhmacher, G. Klivényi, S. Kaul*, M. Henze, R. Matys, H. 

Hauser, J. Clorius. Pretargeting of human mammary carcinoma 

xenografts with bispecific anti-MUC1/anti-Ga chelate antibodies 

and immunoscintigraphy with PET. Nucl Med Biol: 2001, 28: 821- 

828 

[3] B. Cochlovius, S.M. Kypriyanov, M.J. Stassar, O. Christ, J. 

Schuhmacher, G. Strauß, G. Moldenhauer, M. Little. Treatment of 

human B-cell lymphoma xenografts with a CD 3 x CD 19 diabody 

and T cells. J Immunol: 2000, 165: 888-895 

[4] B. Cochlovius, S.M. Kypriyanov, M.J. Stassar, J. Schuhmacher, 

A. Benner, G. Moldenhauer, M. Little. Cure of Burkitt’s 

lymphoma in severe combined immunodeficient mice by T cells, 

tetravalent CD 3 x CD 19 tandem diabody and CD 28 

costimulation. Cancer Res: 2000, 60: 4336-4341 

[5] M. Henze, J. Schuhmacher, P. Hipp, J. Kowalski, D.W. Becker, 

J. Doll, H.R. Mäcke*, M. Hofmann*, J. Debus and U. Haberkorn. 

PET imaging of somatostatin receptors using 68Ga-DOTA-D-Phe1- Tyr3-Octreotide: First results in patients with meningiomas. J Nucl 

Med: 2001, 42: 1053-1056 

[6] M. Hofmann*, H. Mäcke*, A.R. Börner*, E. Weckesser*, P. 

Schöffski*, M.L. Oei*, J. Schuhmacher, M. Henze, A. Heppeler*, 

G.J. Meyer*, W.H. Knapp.* Biokinetics and imaging with the 

somatostatin receptor PET radioligand 68Ga-DOTATOC: preliminary data. Eur J Nucl Med: 2001, 28: 1751-1757 

Wirkstofftransporter: HSA-Konjugate 

(E0303) 

H. Sinn, A. Wunder und H.-H. Schrenk 

Kooperationen: E. Frei, F. Kießling, T. Haase, U. Zillmann alle 

DKFZ; P. Kremer, Neurochirurgie, Univ. Heidelberg; T. Egelhof, 

Neuroradiologie Univ. Essen, M. Becker Augenklinik, Univ. Heidelberg, 

C. Fiehn, T. Möhler und R. Max, alle Univ. Heidelberg, 

Poliklinik V, G. Hartung III. Med. Klinik, Univ. Klinik Mannheim, 

jetzt Univ. Rostock, G. Stehle I. Med. Klinik, Univ. Klinik Mannheim, 

E.H.K. Stelzer, EMBL Heidelberg; Industrie: Klinge Pharma 

GmbH, D - 81673 München, Orpegen, D 69115 Heidelberg. 

Zusatzfinanzierung: Mittel aus dem Technologietransfer an die Fa. 

Klinge Pharma GmbH 

Ein Schwerpunkt in den Arbeiten auf dem Gebiet der Wirkstofftransporter 

ist die Entwicklung neuer humaner Serum 

Albumin (HSA) Konjugate mit zytostatisch wirksamen Verbindungen. 

Nach der erfolgreichen Synthese von Methotrexat-HSA 

und dessen Einsatz bei experimentellen und 

klinischen Ansätzen [1, 2] wurden kürzlich Aminopterin, 

cis-Platin und Ellipticin an HSA ankonjugiert. Erste tierexperimentelle 

Untersuchungen, solide Tumore mit Amino- 

239

240 



pterin-HSA zu behandeln, ergaben eine hohe Wirksamkeit 

dieses neuen Albumin-Konjugats. 

Ein weiterer Ansatz ist die Nutzung von Fluoreszenzfarbstoff-Albumin 

Konjugaten zur diagnostischen Unterstützung 

des Neurochirurgen bei der Operation von Hirntumoren. 

Erste klinische Erprobungen zeigten eindrucksvoll das 

Potential dieser Verbindung in der Neurochirurgie [3]. Daraus 

wurde eine Phase-I/II Studie mit Aminofluorescein- 

HSA entwickelt und in Heidelberg zur Genehmigung eingereicht. 

Zu diesem Zweck wurde Aminofluorescein-HSA 

von einem externen Pharmaproduzenten (Orpegen, Heidelberg) 

GMP-gerecht hergestellt. 

Das Spektrum neuer makromolekularer Fluoreszenzfarbstoffe, 

deren Emission außerhalb der Autofluoreszenz von 

Geweben liegt, wurde um Acetylcumarin (Acc-HSA), Tetra- 

(4-Carboxyphenyl)-Porphin (TCPP-HSA) und Tetra-(4- 

Carboxyphenyl)chlorine (TCP-BC-HSA) erweitert. Schonende 

Kopplungen von polycyclischen Systemen wie z.B. 

Cumarin, Doxorubicin, Purpurin etc. an Albumin verliefen 

ebenfalls erfolgreich. Diese Entwicklungen sollen die ”Laser 

induzierte Fluoreszenzdiagnose” (LIFD) und ”Photodynamische 

Therapie” (PDT) verbessern, die für die Diagnostik 

und Therapie von Tumoren und entzündlichen Prozessen 

eingesetzt werden. Neben HSA wurde auch an der 

Entwicklung neuer Farbstoffkonjugate mit Polyethylenglykolträgern 

gearbeitet [4]. 

HSA-Konjugate mit Metallkomplexen, Fe 3+ -Porphyrinderivat 

und Gd 3+ -DTPA, wurden als Kontrastmittel für die 

Magnetresonanz-Bildgebung (MR) hergestellt und im Tierexperiment 

getestet [5]. Dazu gehört die Ermittlung biokinetischer 

Daten und Bestimmung der Organverteilung, die 

z.Z. in Heidelberg und Essen durchgeführt werden. Ziel 

dieser Experimente ist es, kontrastreiche Darstellung solider 

Tumore, deren Metastasen und sogenannter Sentinel 

Lymphnodes. Letztgenannte sind Wächter-Lymphknoten, 

die den Lymphabfluss in der nächsten Nähe eines Tumors 

kontrollieren. 

Für die Entwicklung von makromolekularen Wirkstofftransportern 

müssen Kontrollexperimente durchgeführt werden, 

die Auskunft über das Targeting (Aufnahme im Zielgewebe), 

die Pharmakokinetik und metabolischen Schicksal der 

Wirkstoffe und Trägermoleküle geben [6]. Dazu werden 

Radiomarkierungen angewandt und weiterentwickelt, die 

für z.B. die Proteinmarkierung wichtig sind. Als Radioisotope 

wurden 131 I, 125 I und 123 I aber auch metallische Isotope 

wie z.B. 111 In eingesetzt. 


[1] Wunder A, Stelzer EHK*, Sinn H, Funk J*, Ho AD*, Fiehn C*. 

Überlegene Wirksamkeit von albumingekoppeltem gegenüber 

freiem Methotrexat und synergistischer WEffekt der Kombination 

der beiden Substanzen bei der kollagen-induzierten Arthritis der 

Maus. Z.Rheumatol. 59: Suppl. 3: III/38, (2000) 

[2] Burger A.M.*, Hartung G.*, Stehle G.*, Sinn H., and Fiebig 

H.H.*:Pre-clinical Evaluation of a Methotrexate-Albumin 

Conjugate (MTX-HSA) in Human Tumor Xenografts In Vivo. 

Int.J.Cancer 92, 718 - 724 (2001) 




[3] Kremer P.*, Wunder A., Sinn H., Haase T., Rheinwald M.*, 

Zillmann U., Albert F.K., and Kunze S: Laser-induced fluorescence 

detection of malignant gliomas using fluorescein-labeled serum 

albumin: Experimental and preliminary clinical results. Neurol Res 

22, 481-489 (2000) 

[4] Reuther T.*, Kübler A.C.*, Zillmann U., Flechtenmacher C.*, 

and Sinn H.: Comparison of the In Vivo Efficiency of Photofrin II-, 

mTHPC, mTHPC-PEG and mTHPCnPEG-Mediated PDT in a Human 

Xenograft Head and Neck Carcinoma. Lasers Surg Med 29, 

314 - 322 (2001) 

[5] Sinn H., Schrenk H.H., Egelhof T.*, Kremer P.*: Nicht toxisches 

MR-Kontrast-mittel DP 100 06 570.8 . (2000) 

[6] Schlicker A.*, Peschke P., Sinn H., and Hahn E.W.*: Albumin 

as a Carrier System for Delivering Drugs to Solid Tumors. PDA 

Journal of Pharmaceutical Science & Technology Vol. 54, No. 6. 

442-448 (2000) 

Neue Radiopharmaka (E0304) 

M. Eisenhut, M. Gilbert, T. Fietz, 

U. Wagner-Utermann 

Kooperationen: U. Haberkorn, DKFZ; W. Mier und A. Mohammed, 

Univ.-Klinikum Heidelberg; A. Mahmood, A. Jones, M. Friebe, Harvard 

Medical School, Boston, USA. 

Unter dem breitgefassten Titel „Neue Radiopharmaka“ 

wurden Entwicklungsarbeiten durchgeführt, die in die vier 

Themenbereiche aufgeteilt sind: a. die nuklearmedizinischen 

Bildgebung des „Programmierten Zelltods“ (Apoptose), 

b. radioiodierte und 99m Tc-markierte Benzamide für 

die Melanomdiagnostik, c. somatostatinrezeptoraffine 

Liganden für den Oligodesoxynukleotidtransport in Tumorzellen 

und d. Konjugationschemie. 

Als Anwendungsbereich eines potentiellen Radiopharmakons 

für die PET- oder SPECT-Darstellung von Apoptose 

ist die onkologische Therapiekontrolle und Gewebsischämie 

in z.B. Herz oder Gehirn anzusehen. Caspasen, eine 

Reihe proteolytisch wirkender Enzyme, haben eine 

Schlüsselrolle inne und sind deshalb als ein Zielmolekül 

für die Apoptose-Bildgebung ausgewählt worden. Caspasen 

wirken innerhalb der intrazellulären Signalkaskade 

und liegen vermehrt nur während der Apoptose in aktivierter 

Form vor. 

In einem ersten Versuchsansatz wurde daher Benzyloxycarbonyl-Val-Ala-DL-Asp(O-methyl)-fluoromethylketon 

[Z- 

VAD-fmk], ein Pan-Caspase-Inhibitor, der irreversibel an 

aktivierte Caspasen bindet, als potentieller Apoptosetracer 

untersucht. Anfänglich auftretende Probleme bei der Z- 

Markierung konnten die mit der Tl(TFA) 3 /[ 131 I]Iodid Methode 

gelöst werden. Der Erfolg der Markierung war jedoch 

von der Anwesenheit an Trägersubstanz abhängig, wodurch 

die spezifische Aktivität herabgesetzt wurde. 

Zelluläre Uptakemessungen wurden mit Morris Hepatomzellen 

(MH3924Atk8) durchgeführt, die das Herpes Simplex 

Virus thymidine kinase (HSVtk) Gen exprimierten. 

Apoptose wurde in diesem Modell durch Behandlung der 

Zellen mit Ganciclovir induziert. Parallel zu dem durch 

TUNEL Assay ermittelten Anteil apoptotischer Zellen nahm 

der [ 131 I]IZ-VAD-fmk Uptake auf einen zu Kontrollzellen 

doppelt so hohen Wert zu. An der Verbesserung dieses 

positiven Resultats wird derzeit gearbeitet [1].



Die frühzeitige Lokalisation von Metastasen ist für die Behandlung 

des aggressiv wachsenden Melanoms von großer 

klinischer Bedeutung. Seit längerem wird daher an der 

Entwicklung neuer Radiopharmaka gearbeitet, welche den 

spezifischen Nachweis von Melanommetastasen mit 

nuklearmedizinischen Methoden ermöglichen. In der Vergangenheit 

wurden radioiodierte Benzamide entwickelt, 

welche neben hoher Melanomaffinität eine für die Bildgebung 

günstige Pharmakokinetik im Untergrundgewebe 

zeigten. Der erzielte Fortschritt lag in dem wesentlich verbesserten 

szintigraphischen Bildkontrast. Weitere Arbeiten 

zeigten, dass sich die Melanomaufnahme mit der Einführung 

von verschiedenen Substituenten deutlich steigern 

ließ [2]. 

In einem weiteren Projekt wurden die vielversprechenden 

Eigenschaften dieser Verbindungsklasse auf 99m Tc-Komplexe 

übertragen. Die Vorteile der 99m Tc-Chemie sollten zusammen 

mit den günstigen physikalischen Eigenschaften 

und den vergleichsweise geringen Tracerkosten der klinischen 

Melanomdiagnostik zugute kommen. Dazu wurden 

N 2 S 2 - bzw. N 3 S-Liganden synthetisiert, die einerseits vom 

sogenannten BAT-Ligandentyp sind [BAT: Bis(aminoethanethiol)] 

und andererseit auf dem DADS-Ligandentyp basieren 

(DADS: Diamidodisulfhydryl). Beide Ligandentypen bilden 

mit Tc(V) stabile Komplexe, die als 99m Tc-BAT-Komplexe 

ungeladen und als 99m Tc-DADS-Komplexe negativ geladen 

sind. In Anlehnung an die aus eigenen Vorarbeiten 

gewonnene Erkenntnis, dass die 2-Dimethylaminoethylgruppe 

ein für die Melanomaufnahme optimales Strukturelement 

radioiodierter Benzamide darstellt, wurden die 

Synthesen der Liganden ausschließlich mit dem Pharmakophor 

N-(2-diethylaminoethyl)benzamid vorgenommen. 

Neben den oben genannten Liganden wurde auch die 

Hydrazinonicotinsäure (HYNIC) an 2-Diethylaminoethylamin 

konjugiert und mit dem Koliganden Tricin an Tc(V) 

komplexiert. Einer der 99m Tc-Komplexe, der mit dem Liganden4-(S-benzoyl-2-thioacetyl-glycyl-glycylamido)-N-(2-diethylaminoethyl)benzamid 

erhalten wurde, zeigte die bisher 

höchsten Anreicherung in dem murinen B16 Melanom/ 

C57Bl6-Maus-Modell [3-5]. 

In einem weiteren Projekt wurden Octreotid-Oligonucleotid-Konjugate 

untersucht, die einerseits ein Oligonukleotid 

enthalten, dessen Sequenz einer intrazellulären Nucleinsäuresequenz 

komplementär ist (z.B. mRNA) und andererseits 

ein Peptid enthalten, das an dem Somatostatinrezeptor 

bindet. Die Idee, die sich dahinter verbirgt, ist die Ausnutzung 

der nach Bildung des Rezeptor/Liganden-Komplexes 

stattfindenden Endozytose für die intrazelluläre 

Einschleusung von Oligonucleotidsequenzen. Oligonucleotide 

werden bekanntermaßen nur schlecht durch Zellmembranen 

transportiert. Der rezeptoraffine Teil dieses 

Konjugats stellt eine zielgerichtete Aufnahme sicher, welche 

die Therapie von Tumoren gewährleistet, bei denen 

der Somatostatin-Rezeptor (SSTR) überexprimiert wird. 

Für die Nucleinsäuresequenz des Konjugats wurde beispielhaft 

das Protoncogen Bcl-2 ausgesucht, das durch 

die t(14;18) Translokation in B-Zell-Lymphomen überexprimiert 

ist. Dieser Tumortyp enthält auch vermehrt Somatostatinrezeptoren 

und könnte daher für eine Therapie mit 




Octreotid-Oligonucleotid-Konjugaten zugänglich sein. Die 

Bemühungen, mit Octreotid-Oligonucleotid-Konjugaten die 

Antisensetherapie zu verbessern, erscheinen aussichtsreich, 

da diese Moleküle trotz der molekularen Größenunterschiede 

zwischen dem Peptid- (ca. 1.200 Da) und 

Oligonucleotidteil (ca. 8.000 Da) sowohl stark rezeptoraffin 

sind, als auch unveränderte Hybridisierungseigenschaften 

zeigen [6-10]. 

Verschiedene Konjugationsmethoden, die für die Chelatorkonjugation 

an Peptide nützlich sind, wurden ausgearbeitet. 

Es konnte ein 4-Nitrophenyl-mono-Ester des Liganden 

DOTA hergestellt werden der als vielseitiges Synthon 

für N-terminale Peptidkonjugation eingesetzt werden kann 

[11-13]. 


[1] Haberkorn U, Kinscherf R*, Krammer PH, Mier W*, Eisenhut 

M. Investigation of a potential scintigraphic marker of apoptosis: 

radioiodinated Z-Val-Ala-DL-Asp(O-methyl)-fluoromethyl ketone. 

Nucl Med Biol 2001 28:793-8 

[2] Eisenhut M, Hull WE, Mohammed A*, Mier W*, Lay D*, Just 

W*, Gorgas K*, Lehmann WD, Haberkorn U. Radioiodinated N-(2- 

Diethylaminoethyl)benzamide derivatives with high melanoma 

uptake:structure-affinity relationships, metabolic fate, and intracellular 

localization. J Med Chem 2000 Oct 19;43(21):3913-22 

[3] M. Friebe*, A. Mahmood*, C. Bolzati*, H Spies*, R. Berger*, B. 

Johannsen*, A. Mohammed*, M. Eisenhut, A.G. Jones*. ‘3+1’ 

Mixed-Ligand Oxotechnetium(V) Complexes with Affinity to 

Melanoma: Synthesis and Evaluation in Vitro and In Vivo. J Med 

Chem 2000; 43: 2745 - 2752 

[4] Friebe M*, Mahmood A*, Bolzati C*, Drews A*, Johannsen B*, 

Eisenhut M, Kraemer D*, Davison A*, Jones AG*. [ 99mTc]oxotech netium(V) complexes amine-amide-dithiol chelates with dialkylaminoalkyl 

substituents as potential diagnostic probes for 

malignant melanoma. J Med Chem 2001; 44(19): 3132-40 

[5] A. Mahmood*, M. Friebe*, M. Eisenhut, C. Bolzati*, A. Drews*, 

B. Johannsen*, A. Davison*, A.G. Jones*. Amine-amide-di-thiol 

(AADT) 99mTc-complexes with dialkylaminoalkyl substituents as 

potential diagnostic probes for malignant melanoma. J labelled 

Comp Radiopharm 44 (Supplement 1): S51-S53 (2001) 

[6] W. Mier*, R. Eritja*, A.r Mohammed*, U. Haberkorn and M. Eisenhut. 

Preparation and Evaluation of Tumor-Targeting Peptide- 

Oligonucleotide Conjugates. Bioconjugate Chem 2000; 11: 855- 

860 

[7] M. Eisenhut, W. Mier*, U. Haberkorn, R. Eritja*. Oligonucleotid 

Konjugate. Deutsches Patent 100 06 5724 (Anmeldung 

14022000, Offenlegung 23082001) 

[8] W. Mier*, R. Eritja*, A. Mohammed*, U. Haberkorn, M. Eisenhut. 

Synthesis and labeling of peptide nucleic acid oligomers 

conjugated to octreotate. J labelled Comp Radiopharm 44 (Supplement 

1): S954-956 (2001) 

[9] W. Mier*, M. Rossmann*, A. Mohammed*, U. Haberkorn, M. 

Eisenhut. 3'-End-labeling procedure for phosphorothioate 

oligonucleotides and oligonucleotide-conjugates. J labelled Comp 

Radiopharm 44 (Supplement 1): S163-S166 (2001) 

[10] W. Mier*, U. Haberkorn, B. Beijer*, M. Eisenhut. Fluoreszenzmarkierte 

Tumormarker. Deutsche Patentanmeldung 101 27 2634 

(2001) 

[11] Mier W.*, Haberkorn U. und Eisenhut M. Activated esters of 

chelating agents for radioactive and paramagnetic nuclides. Europäische 

Patentanmeldung AZ 011127651 (2001) 

[12] W. Mier*, U. Haberkorn, M. Eisenhut. Synthesis and isolation 

of active esters of DOTA. J labelled Comp Radiopharm 44 (Supplement 

1): S814-S816 (2001) 

[13] W. Mier*, A. Mohammed*, M. Eisenhut. Synthese und Isolation 

von Aktivestern von DOTA. Deutsche Patentanmeldung angemeldet 

(2001) 

241

242 



Abteilung Medizinische Physik (E0400) 

Leiter: Professor Dr. Wolfgang Schlegel 


Dr. Simone Barthold (04/01 -) Dr. Rolf Bendl 

Dr. Klaus Borkenstein (11/01 -) 

Priv. Doz. Dr. Thomas Bortfeld (- 06/01) 

Dr. Stefan Gölz (- 05/01) 

Dr. Karl-Heinz Grosser (-08/01) 

Dr. Thomas Haase (-01/01) Silvia Handlos 

Prof. Dr. Günther Hartmann Angelika Höss 

Dr. Bernd Hesse Dr. Peter Heeg 

Priv. Doz. Dr. Oliver Jäkel Dr. Christian Karger 

Dr. Mark-Aleksi Keller-Reichenbecher (- 04/00) 

Dr. Gunilla Küster (- 09/00) Dr. Gernot Kuhr (03/00-01/01) 

Dr. Sabine Levegrün Dr. Andreas Mahr (- 11/ 01) 

Priv. Doz. Dr. Uwe Oelfke Dr. Mike Partridge (08/00 -) 

Otto Pastyr (- 07/01) 

Dr. Karsten Pfeiffer (02/00-01/01) 

Dr. Wilfried Schneider (- 08/00) 

Dr. Lothar Spies (02-08 / 00) Dr. Lan Ton (- 04/01) 

Doktoranden 

Simone Barthold (- 03/01) Klaus Borkenstein (- 11/01) 

Barbara Dobler (- 06/01) Matthias Ebert (- 03/01) 

Burkhard Groh (- 03/01) Rüdiger Hofmann 

Werner Korb ( 08/00 -) Gernot Kuhr (- 02/00) 

Thorsten Liebler Andreas Lüttgau 

Karsten Pfeiffer (- 01/00) Markus Rheinwald (- 02/00) 

Maria Scherer Christian Scholz (05/01 -) 

Christian Thieke (10/00 -) Marc Schneberger (02/00 -) 

Jan Wilkens (05/01 -) 

Diplomanden 

Florian Föhlisch (09 / 01 -) Andreas Kessen (- 03 / 00) 

Arne Littmann (04/01 -) Thomas Neff (10/01 -) 

Ina Kyas (09/01 -) Marc Schneberger (- 01/00) 

Andreas Schöninger (09/0 -) Thomas Tücking (12/01 -) 

Technische Mitarbeiter 

Ulrike Bauder-Wüst (- 12/01) Karin Beinert 

Gernot Echner 

Abolgashem Etemadi (12/00 -05/01) 

Thomas Götz (- 03/00) Roland Moschel (- 08/00) 

Susanne Schmitt Steffen Seeber (- 12/00) 

Zivildienstleistende 

Wolfgang Becken (- 04/00) Michael Grube (09/01 -) 

Sascha Mechler (03/00 - 03/01) 

Christian Pfeifer (- 09/00) Matthias Rominger (04-07/01) 

Benjamin Tio (08/01) 

Die Abteilung ‘Medizinische Physik’ greift neue Ansätze 

aus der Mathematik, den Natur- und Ingenieurwissenschaften, 

und den dreidimensionalen bildgebenden Verfahren 

der Radiologie (CT, MRT, PET und Ultraschall) auf, 

um sie in schonende und effiziente lokale Therapieverfahren 

umzusetzen. Die vorgegebenen Randbedingungen 

sind hierbei, die Nebenwirkungen im gesunden Gewebe 

zu verringern und gleichzeitig die therapeutische Wirkung 

im Zielvolumen zu steigern. So arbeitet die Abteilung u.a. 


Medizinische Physik 


an der Entwicklung von neuen, rechnergestützten Therapie-Planungsverfahren. 

Im Mittelpunkt stehen derzeit die 

Planungsverfahren der sog. ‘Inversen Strahlentherapieplanung’, 

die einen völlig neuen Ansatz vor allem bei der 

Behandlung von Tumoren in der Nähe strahlenempfindlicher 

Organe bilden. Um solche neuen Planungsverfahren 

einsetzen zu können, müssen ebenfalls neue Behandlungstechniken 

entwickelt werden. 

Ein weiteres Forschungs- und Entwicklungsgebiet betrifft 

daher die Bestrahlungstechniken selbst. So werden z.B. 

für die Strahlentherapie dynamisch steuerbare Blendensysteme 

(sog. ‘Multileafkollimatoren’) entwickelt, um durch 

die Überlagerung intensitätsmodulierter Strahlenfelder 

(IMRT) tumorkonforme Strahlendosisverteilungen erzielen 

zu können. Ein anderer Weg ist der Einsatz energievariabler 

scannender Protonen- oder Schwerionenstrahlen. Hier 

ist die Abteilung in Kooperationsprojekte mit physikalischen 

Grundlagenforschungsinstituten, die über solche 

Bestrahlungsmöglichkeiten verfügen, eingebunden und 

betreibt zusammen mit der Universitätsklinik Heidelberg 

und der Gesellschaft für Schwere Ionen (GSI) in Darmstadt 

die Planung und Vorbereitung einer klinischen 

Hadronen-Therapie-Anlage in Heidelberg. 

In weiteren Projekten wird in Zusammenarbeit mit physikalischen 

und medizinischen Instituten an neuen stereotaktischen 

Behandlungstechniken für die Hirntumortherapie 

und funktionelle Eingriffe mit Kurzpulslasern gearbeitet. 

Geometrische Ungenauigkeiten bei der Applikation einer 

Tumortherapie beeinträchtigen die Erfolgsaussichten einer 

lokalen Tumorbehandlung wesentlich. Ingenieure und 

Physiker der Abteilung arbeiten daher an neuen, stereotaktischen 

Lokalisations- und Immobilisierungsverfahren, 

die eine wesentlich größere Genauigkeit der Applikation 

von Strahlen oder anderen Tumorwirkstoffen versprechen. 

Ein neuer und vielversprechender Ansatz ist die Integration 

bildgebender Verfahren in das Bwestrahlungsgerät, 

umd die Lage und Ausdehnung von Tumoren unmittelbar 

vor und auch während der Behandlung bei dem in der 

Bestrahlungsposition gelagerten Patienten erfassen und 

berücksichtigen zu können. Für diese sog. “Adaptive 

Strahlentherapie” werden spezielle Flächendetektoren und 

Rekosntruktionsalgorithmen zur Berechnung dreidimensionlare 

CT-Bilder eingesetzt. Die Adaptive Strahlentherapie 

verspricht bei all den Strahlenbehandlungsverfahren verbesserte 

Erfolgsaussichten, die bisher wegen der Lageund 

Formvariabilität des Zielvolumens sehr mit der Konformationstherapie 

oder der IMRT schwierig zu behandeln 

waren. 

Die unterschiedlichen interdisziplinären Forschungs- und 

Entwicklungsansätze der Abteilung haben alle das gemeinsame 

Ziel, Nebenwirkungen von Tumorbehandlungen 

zu verringern und die therapeutische Wirkung zu steigern. 

Die folgenden Beiträge erläutern einige ausgewählte 

Aspekte dieser Forschungs- und Entwicklungsaktivitäten.



Physikalische Modelle (E0401) 

U. Oelfke, T. Bortfeld, M. Ebert, B. Groh, 

B.-M. Hesse, S. Nill, M. Partridge, L. Pavel, 

C. Scholz, L. Spies, H. Szymanowski, S. Wesarg, 

J. Wilkens 

In Zusammenarbeit mit: Prof. G. Hartmann, Dr. S. Levegrün, A. 

Höss, Dr. R. Bendl, DKFZ, Abt. Medizinische Physik; B. Rhein, P. 

Häring, DKFZ, Abt. Biophysik und Medizinische Strahlenphysik; 

PD Dr. Dr. J. Debus, Dr. C. Thilmann, Dr. M. Münther, DKFZ, Klinische 


Dr. M. Aleksi Keller-Reichenbecher, Dr. J. Stein, MRC Systems, 

Heidelberg; Prof. S. Webb, Dr. P. Evans, Royal Marsden Hospital, 

Sutton, UK; Prof. A.L. Boyer, University of Stanford, Medical 

School, USA; Prof. M. Karlsson, Dr. B. Zackrisson, L. Olofson, 

Department of Oncology, University of Umea, Schweden; J. 

Hughes, Siemens Oncology Care Systems (OCS), Concord, USA; 

Dr. A. Lomax, Paul Scherrer Institute (PSI), Villigen, Schweiz; 

Prof. H. Kooy, Prof. M. Goitein, Dr. H. Paganetti, Massachusetts 

General Hospital, Dept. of Radiation Oncology, Boston, USA; 

Prof. J. Richter, Dr. U. Hädinger, Klinik für Strahlentherapie, Universität 

Würzburg; Prof. F. Nüsslin, M. Alber, Universität Tübingen, 

Institut für Medizinische Physik; Dr. D. Jaffray, Department of 

Radiation Oncology, William Beaumont Hospital, Royal Oak, MI 

USA; Prof. M. Kröning, Dr. M. Maisel, Dr. S. Gondrom, Dr. H. Reiter, 

Fraunhofer Institut für Zerstörungsfreie Prüfverfahren (IZFP), 

Saarbrücken; Prof. A. K. Louis, Dr. T. Schuster, Dipl. Math. V. 

Gebhardt, Institut für Angewandte Mathematik, Universität des 

Saarlandes, Saarbrücken; Prof. H. W. Hamacher, PD Dr. K.-H. 

Küfer, Institut für Techno- und Wirtschaftsmathematik, Kaiserslautern; 

S. Larsen, Dr. L. Müller, IBA Wellhöfer, Schwartzenbrück 

Zusatzfinanzierung: Mittel der DFG, des Strategiefonds der 

Helmholtzgemeinschaft und des Tumorzentrums Heidelberg- 

Mannheim. 

Ziel der Arbeiten unserer Gruppe ist die Verbesserung der 

Tumortherapie durch Entwicklung und Anwendung mathematisch-physikalischer 

Modelle. Die Arbeiten befassen 

sich sowohl mit grundlegenden Problemen der Wechselwirkung 

zwischen Strahlung und Geweben als auch mit 

der Entwicklung von Methoden zur klinisch relevanten 

Dosisapplikation und Therapieverifikation. Der Schwerpunkt 

liegt auf der Optimierung der Strahlentherapie, insbesondere 

auf den Gebieten der sogenannten intensitäts- 




modulierten Radiotherapie (IMRT) mit Photonen als auch 

neuer Therapieformen, die Ionenstrahlen zur Tumortherapie 

verwenden. Aufbauend auf unseren Entwicklungsarbeiten 

der vergangenen Jahre konnten im Berichtzeitraum 

am DKFZ 197 Patienten mit der Methode der IMRT und 

unter Verwendung des von uns entwickelten Planungssystems 

KonRad behandelt werden. Dadurch war es bei diesen 

Patienten möglich, das zu bestrahlende Zielvolumen 

mit einer höheren Dosis zu behandeln und/oder empfindliche 

gesunde Organe bei der Bestrahlung weniger zu belasten. 

Das DKFZ ist damit das in Europa führende Institut 

zur Anwendung der IMRT in der klinischen Praxis. 

Ein Ziel unserer Arbeitsgruppe war die Verbesserung und 

Erweiterung der Optimierung der konventionellen IMRT 

mit Photonen [8,11]. Dabei wurde im Rahmen einer Doktorarbeit 

eine neue Version des inversen Planungsprogrammes 

KonRad [6,7,12] entwickelt, das die Integration 

äusserst präziser Dosisalgorithmen in den iterativen Optimierungsprozess 

erlaubt. Ein solcher Algorithmus, der auf 

dem Superpositionsprinzip beruht, wurde daher am DKFZ 

implementiert und an ersten klinischen Fällen getestet [15, 

16]. Zur Beschleunigung der inversen Therapieplanung 

wurde zudem ein neues Verfahren entwickelt, dass auf einem 

statistischen Importance-Sampling des Dosiskerns 

beruht und damit die Optimerungszeit um ca. einen Faktor 

3 reduziert ohne dabei die klinisch erforderliche Dosisgenauigkeit 

zu unterschreiten [21]. Diese neuen Systemkomponenten 

haben die Planung von Tumoren in der 

Nähe von Gewebeinhomogenitäten, wie z. Bsp. bei der 

Behandlung von Lungentumoren, entscheidend verbessert. 

Im Bereich der Photonen-IMRT wurden zudem Untersuchungen 

zur Dosisapplikation mit verschiedenen Multi- 

Leaf Kollimatoren (MLK) durchgeführt [1] und erste Arbeiten 

zur Verwendung biologischer Zielfunktionen abgeschlossen 

[22]. Dabei konnte erstmals ein universeller Zusammenhang 

zwischen der Lamellenbreite des MLK, der 

Auflösung der Fluenzabtastung und den damit erreichbaren 

Dosisgradienten abgeleitet werden [1]. 

Abbildung 1: Vergleich von Dosisverteilungen einer IMRT Strahlenbehandlung eines Prostata Karzinoms mit einem komplexen Zielvolumen 

(Target, rote Kontour) auf einer transversalen CT-Schicht. Als Rsikioorgane sind das Rektum (gelb) und die Blase (blau) 

kontuoriert. Abb.(a), zeigt die mit Photonen am DKFZ erreichte Dosiskonformität. Abb. b) zeigt die wesentlich verbesserte Dosisverteilung, 

die durch den Einsatz von Protonen-Strahlen ermöglicht werden kann. 

243

244 



Ein weiterer Schwerpunkt unserer Arbeit ist zur Zeit die 

Anwendung des Konzeptes der IMRT auf Bestrahlungen 

mit geladenen Teilchen, insbesondere auf die Protonentherapie 

(IMPT, intensitätsmodulierte Protonentherapie) 

[12]. Die Methoden der inversen Therapieplanung für 

Photonen wurden dazu um eine Dimension erweitert, um 

auch die Energien der geladenen Teilchen mit zu optimieren 

[5,7]. Parallel zur theoretischen Untersuchung neuer 

Bestrahlungstechniken mit geladenen Teilchen (z.B. “Distal 

Edge Tracking”) für einfache Modellfälle [9] wurde 

eine neue modulare Planungsplattform für die IMPT entwickelt 

und implementiert [6]. Erste Beispiele für die Optimierung 

der IMPT wurden mit einem einfachen Protonen- 

Dosisberechnungsalgorithmus berechnet. Zudem wurde 

ein Modell zur Berechnung der physikalischen Dosis eines 

Kohlenstoffionenstrahls ( 12 C) in das Planungsmodul integriert 

und zu ersten vergleichenden Patientenstudien zwischen 

Photon-IMRT und IMRT mit Protonen und 12 C-Ionen 

benutzt [12]. Als Bsp. dieser Studie zeigt Abb. 1 Dosisverteilungen, 

die bei der Bestrahlung eines Prostata-Karzinoms 

mit der Standard-IMRT Behandlung und mit der 

Protonentherapie erreicht werden können. Bei der Behandlung 

mit Protonen konnte bei gleichbleibender Dosisqualität 

im Zielvolumen eine signifikante Reduktion der 

Dosis in den Risikoorganen festgestellt werden. Die Anwendung 

der neuen IMPT Planungsverfahren und weitere 

Entwicklungen, z.B. im Hinblick auf biologische Eigenschaften 

geladener Teilchen, werden in Zusammenarbeit 

mit den führenden Zentren auf dem Gebiet der Teilchentherapie 

(NTPC Boston, PSI Villigen (Schweiz) und GSI 

Darmstadt) untersucht. Weitere im Berichtszeitraum begonnene 

Untersuchungen zum Einsatz geladener Teilchen 

in der Strahlentherapie befassten sich mit der Evaluierung 

von Monte-Carlo Methoden (GEANT) zur Protonendosisberechnung, 

der Entwicklung eines neuen Protonen-Pencil 

Beam Algorithmus [20] sowie der Optimierung intensitätsmodulierter 

Elektronenstrahlen zur Behandlung des 

Mamma-Karzinoms. 




Weil schon geringe Abweichungen bei der Applikation der 

therapeutischen Strahlung den Erfolg der Behandlung wesentlich 

beeinträchtigen können, ist der Aspekt der Therapieverifikation 

ebenso wichtig wie die genaue Berechnung 

und Optimierung der Dosisverteilung. Eine komplette Therapieverifikation 

muss die Verifikation der Patientenpositionierung 

am Bestrahlungsgerät sowie die Verifikation der 

applizierten Strahlendosisverteilung beinhalten. Wir haben 

untersucht, ob mit Hilfe von Bildgebungsverfahren im Therapiestrahl 

(Electronic Portal Imaging, EPI) sowohl die 

Positionierungskontrolle als auch die Dosisverifikation mit 

der Methode der Transitdosimetrie durchgeführt werden 

kann. Unsere Untersuchungen haben gezeigt, dass unter 

Therapiesituation mit dem Therapiestrahl generierte anatomische 

Schnittbilder des Patienten (MVCT) prinzipiell 

alle erforderlichen Informationen für eine komplette Verifikation 

beinhalten können. Für die Untersuchungen wurde 

als EPI Detektor der Prototyp eines auf amorphen Silizium 

(a:Si) basierenden Flächendetektors verwendet. Die 

Eigenschaften bzgl. Bildgebung und Dosimetrie dieser 

neuartigen Detektoren wurden untersucht [4]. Es hat sich 

gezeigt, dass MVCT Bilder mit einer geringen Dosisbelastung 

von weniger als 6 cGy rekonstruiert werden können 

[4]. 

Ein Problem in der Transitdosimetrie ist die beim Durchgang 

des Therapiestrahls durch den Patienten entstehende 

Streustrahlung, die sich dem Bild überlagert [17,18,19]. 

Zur Berücksichtigung der Streuanteile wurde ein auf das 

Problem der Transitdosimetrie zugeschnittenes Streumodell 

entwickelt. Mit Monte Carlo Methoden wurde die Energieantwort 

des Detektors simuliert. Die Berechnungen haben 

ergeben, dass die vorwiegend im niedrigen Energiebereich 

mehrfach gestreuten Photonen von unserem a:Si 

Flächendetektor stark überbewertet werden. Während die 

Einzelstreuprozesse sehr gut mit dem entwickelten Streumodell 

beschrieben werden können, lassen sich die Mehrfachstreuprozesse, 

insbesondere auch wegen der Ener- 

Abbildung 2: Dreidimensionale Dosisrekonstruktion mit einem 6MV Therapiestrahl zur Verifikation der Dosisverteilung in der Strahlentherapie 

(transversale CT-Schicht). Abb a) zeigt die vom Planungssystem prognostizierten Dosiswerte. Abb. b) zeigt dazu im Vergleich 

die aus den Transmissionsdaten (MVCT) rekonstruierte 3-dimensionale Dosiverteilung.



gieabhängigkeit des Detektors, nur unzureichend beschreiben. 

Zur Zeit wird mit Hilfe von Monte Carlo Simulationen 

untersucht, inwieweit die Zusammensetzung der 

Konverterplatte (Metall/ Szintillator) so optimiert werden 

kann, dass der Detektor zu niedrigen Energien hin unempfindlicher 

wird. 

Weiterhin wurde ein 3D Algorithmus zur Bildrekonstruktion 

unter Kegelstrahlgeometrie entwickelt und implementiert 

[2]. Damit kann die Verteilung der Elektronendichte im gesamten 

Behandlungsvolumen mit einer einzigen Rotation 

der Gantry rekonstruiert werden. Zudem wurde untersucht, 

ob Rekonstruktionen auch aus einem eingeschränkten 

Winkelbereich der Gantry und damit schneller und mit weniger 

Dosisbelastung für den Patienten möglich sind [2, 

23, 24]. Erstmals wurden die Ergebnisse der Untersuchungen 

zu den Detektoreigenschaften, der Streukorrektur und 

der Bildrekonstruktion zusammengeführt, um eine 3-dimensionale 

Dosisrekonstruktion aus MVCT Daten zu gewinnen 

[3,13]. Abb. 2 zeigt die Dosisrekonstruktion auf einer 

transversalen CT-Schicht für ein Phantom-Experiment 

bei dem die IMRT Bestrahlung eines para-spinalen Tumors 

simuliert wurde. Die aus den Transmissionsdaten errechnete 

Dosis stimmte im klinisch relevanten Hochdosisbereich 

innerhalb von ca. 5 % mit den vom Planungssytem 

prognostizierten Dosiswerten überein. Die Anwendung 

und Erweiterung der entwickelten Verfahren in der zeitlich 

adaptierten Strahlentherapie ist das Ziel unserer nächsten 

Arbeiten in diesem Gebiet. Erste Ergebnisse zur dosimetrischen 

Berücksichtigung von Organbewegungen bei der 

Bestrahlung des Prostata-Karzinoms liegen bereits vor 

[14]. 


[1] T. Bortfeld, U. Oelfke, S. Nill: What is the optimum leaf width of 

a multileaf collimator?, Med. Phys. Vol. 27 (11), pp. 2494 - 2502, 

2000 

[2] M. Ebert: Non-ideal projection-data in x-ray computed tomography, 

Fakultät für Mathematik und Informatik, Universität Mannheim, 

Dissertation, 2001 

[3] M. Ebert, B.A. Groh, M. Partridge, B.M. Hesse and T. Bortfeld: 

3D image guidance in radiotherapy: a feasibility study, Prog. In 

Biomed. Opt. and Img., Vol. 2(27), pp 1807 -1816, 2001 

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Heidelberg, Dissertation, 2000 

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intensity modulated proton therapy planning, Proceedings of the 

XIII ICCR, May 22 - 25, 2000, Heidelberg, editors, Schlegel, W. 

and Bortfeld, T. Berlin Heidelberg, Springer Verlag, pp. 71 - 73, 

2000. 

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treatment planning system, Fakultät für Physik & Astronomie, 

Universität Heidelberg, 2001, Dissertation 

[7] S. Nill, U. Oelfke, and T. Bortfeld: A new planning tool for IMRT 

treatments: Implementation and first application for proton beams, 

Proceedings of the XIII ICCR, May 22 - 25, 2000, Heidelberg, 

editors, Schlegel, W. and Bortfeld, T. Berlin Heidelberg, Springer 

Verlag, pp. 326-326, 2000. 

[8] U. Oelfke: Delivery Techniques of IMRT, Radiotherapy and 

Oncology Vol. 61 (1), pp. S1, 2001 



[9] U. Oelfke and T. Bortfeld: IMRT with charged particle beams: 

Studies of inverse treatment planning for rotation therapy. Med. 

Phys. Vol 27 (6), pp. 1246 - 1257, 2000. 

[10] U. Oelfke and T. Bortfeld: Inverse planning for photon and 

proton beams, Medical Dosimetry, Vol. 26 (2), pp. 113 - 124, 2001 

[11] U. Oelfke, P. Häring, B. Rhein: Dosimetric procedures and 

problems of IMRT, Physica Medica, Vol. 27, Supple-ment 4, pp. 

30 - 33, 2001 

[12] U. Oelfke: The Potential of Charged Particle Beams in 

Conformal Radiation Therapy, Fakultät für Physik & Astronomie, 

Universität Heidelberg, 2001, Habilitationsschrift, Shaker Verlag 

Aachen, ISBN 3-8265-9834-2 

[13] M. Partridge, M. Ebert and B:M: Hesse: IMRT verification by 

3D dose reconstruction from portal beam measurements, Med. 

Phys.,2002, (im Druck) 

[14] L. Pavel, C. G. Rowbottom, C: Hector, M. Partridge, T. 

Bortfeld: Estimation of the effects of movements on dose 

distributions for prostate patients, Radiotherapy and Oncology 

Vol. 61 (1), pp. S36, 2001 

[15] C. Scholz, C. Schulze, S. Nill, U. Oelfke, T. Bortfeld: Ein 

Superpositionsalgorithmus zur Berechnung der Strahlendosis in 

inhomogenem Gewebe, Medizinische Physik 2001, DGMP 

Tagungsband, pp. 135 - 137, Sept. 2001, Berlin 

[16] C. Scholz: Implementierung eines Superpositionsalgorithmus 

zur Berechnung der Strahlendosis in inhomogenem Gewebe, Diplomarbeit, 

Fakultät für Physik & Astronomie, Universität Heidelberg, 

2001 

[17] L. Spies, M. Partridge, B. A. Groh, T. Bortfeld: An iterative 

algorithm for reconstructing incident beam distributions from 

transmission measurements using electronic portal imaging, 

Phys. Med. Biol., 46(8), pp. N203-211, 2001 

[18] L. Spies and T. Bortfeld: Analytical scatter kernels for portal 

imaging at 6 MV, Med. Phys. Vol. 28(4), pp. 553 - 559, 2001 

[19] L. Spies, M. Ebert, B. Groh, B. Hesse, T. Bortfeld: Correction 

of scatter in megavoltage cone-beam CT, Phys. Med. Biol. Vol. 

46(3), pp. 821 - 833, 2001 

[20] H. Szymanowski and U. Oelfke: Proton dose calculations in 

heterogeneous media: Pencil beam scaling versus Monte-Carlo, 

Abstracts of the XXXV PTCOG Meeting, Tsukuba, Japan, Nov. 14 

-16, pp. 20, 2001 

[21] C. Thieke, S. Nill, U. Oelfke and T. Bortfeld: Acceleration of 

IMRT dose calculation by importance sampling of the calculation 

matrices, Med. Phys., 2002, (im Druck) 

[22] C. Thieke, T. Bortfeld and K. Küfer: Characterization of dose 

distributions through the max & mean dose concept, Acta 

Oncologica, 2001 (Im Druck) 

[23] S. Wesarg: Short-scan algorithms for fan-beam and conebeam 

computed tomography, Diplomarbeit, Fakultät für Physik 

und Astronomie, Universität Heidelberg, 2001 

[24] S. Wesarg, M. Ebert and T. Bortfeld: Parker weights revisited, 

Med. Phys., Vol. 29(3), pp. 372-378, 2002 

Biologische Modelle (E0402) 

S. Levegrün, K. Borkenstein, A. Mahr, L. Ton 


In Zusammenarbeit mit: Dr. A. Jackson, Dr. C.C. Ling, Department 

of Medical Physics, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 

New York, USA; Dr. M.J. Zelefsky, Dr. Z. Fuks, Dr. S. Leibel, 

Department of Radiation Oncology, Memorial Sloan-Kettering 

Cancer Center, New York, USA; PD Dr. Dr. Jürgen Debus, Dr. P. 

Peschke, Klinische Kooperationseinheit Strahlentherapeutische 

Onkologie, FS Radiologische Diagnostik und Therapie, DKFZ 

Zusatzfinanzierung: Mittel des Tumorzentrums Heidelberg-Mannheim. 

Mit der Einführung der Konformationsstrahlentherapie und 

insbesondere der neuen intensitätsmodulierten Techniken 

245

246 



stehen heute immer vielfältigere technische Möglichkeiten 

zur Verfügung, (nahezu) jede gewünschte Dosisverteilung 

im Patienten zu erzeugen. Um dieses Potential voll ausschöpfen 

zu können, sind klinisch relevante Kriterien zur 

Bewertung einer Dosisverteilung notwendig. Die Beurteilung, 

ob die zu realisierende Dosisverteilung zum gewünschten 

Therapieziel (Tumorkontrolle bei weitgehender 

Schonung des Normalgewebes) führen kann, erfordert 

eine genaue Kenntnis der Dosis-Wirkungsbeziehungen 

sowie des Volumeneffektes, welcher die klinische Erfahrung 

beschreibt, daß die Toleranzdosis von vielen Normalgeweben 

mit zunehmender Größe des bestrahlten Partialvolumens 

abnimmt. Als zusätzliches Hilfsmittel wurden 

radiobiologische Modelle entwickelt, die die Abschätzung 

der nach einer Strahlentherapie zu erwartenden Tumorkontrollwahrscheinlichkeit 

und der Nebenwirkungsrate anhand 

der physikalischen Dosisverteilung und des Fraktionierungsschemas 

ermöglichen sollen. Allerdings ist die 

Beurteilung der Auswirkung einer Dosisverteilung auf 

Tumorkontrolle und Nebenwirkungen immer noch durch 

einen Mangel an gesicherten klinischen Daten zu Volumeneffekten 

sowie durch Unsicherheiten in den strahlenbiologischen 

Modellparametern erschwert. Die Ziele der 

Arbeitsgruppe Biologische Modelle bestehen in der Quantifizierung 

von Dosis-Wirkungsbeziehungen, der Untersuchung 

von Volumeneffekten und der Evaluation biologischer 

Modelle anhand klinischer Daten. Darüber hinaus 

werden neuartige Ansätze zur biologischen Modellierung 

der Strahlenwirkung in Tumoren und Normalgeweben verfolgt. 

Diese Arbeiten sollen zur Optimierung der Strahlentherapie 

beitragen. 

In Zusammenarbeit mit dem Memorial Sloan-Kettering 

Cancer Center (MSKCC), New York, wurden lokale Tumorkontrolle 

und Spät-Toxizität nach Konformationsstrahlentherapie 

von Patienten mit lokalisiertem Prostatakarzinom 

retrospektiv analysiert. Am MSKCC wird seit Dezember 

1988 eine Phase I Dosis-Eskalationsstudie bei diesen Patienten 

durchgeführt. Bis heute wurden im Rahmen der 

Studie bereits mehr als 1100 Patienten mit konventioneller 

Konformationsstrahlentherapie und intensitätsmodulierten 

Bestrahlungstechniken behandelt. Für unsere Untersuchungen 

zur lokalen Tumorkontrolle wurde der Endpunkt 

über das Ergebnis von post-therapeutischen Prostata- 

Biopsien definiert, die bei einem Teil dieser Patienten �2,5 

Jahre nach Ende der Bestrahlung vorgenommen wurden. 

Anhand der Biopsie-Ergebnisse sowie der individuellen 

physikalischen Dosisverteilungen von insgesamt 132 Patienten 

wurden verschiedene Fragestellungen zur lokalen 

Tumorkontrolle untersucht. Zum einen wurden Parameter 

der dreidimensionalen (3D) Dosisverteilung identifiziert, 

die mit den Biopsie-Ergebnissen korrelieren. Die untersuchten 

Variablen umfaßten neben dosimetrischen (physikalischen) 

Größen wie z.B. der mittleren, medianen, minimalen 

oder maximalen Dosis im Planungszielvolumen das 

Konzept der äquivalenten homogenen Dosis (Equivalent 

Uniform Dose, EUD) sowie verschiedene phänomenologische 

und mechanistische Modelle zur Abschätzung von 

Tumorkontrollwahrscheinlichkeiten (Tumor Control Probability, 

TCP). Dabei ergab sich, daß für die untersuchten 

Patienten die lokale Tumorkontrolle gut durch die mittlere 




Dosis im Planungszielvolumen beschrieben wird und gegenwärtige 

TCP-Modelle im Vergleich dazu keine bessere 

Vorhersage der Tumorkontrolle ermöglichen [1]. 

Das Ziel einer weiteren Untersuchung bestand darin, die 

strahlenbiologischen Eingangsparameter der TCP-Modelle, 

wie z.B. die Strahlenempfindlichkeit sowie die Zahl 

bzw. Dichte der klonogenen Zellen, durch Anpassung der 

Modelle an die Daten abzuleiten. Obwohl mechanistische 

TCP-Modelle eine Abschätzung der lokalen Tumorkontrolle 

für beliebige inhomogene Dosisverteilungen ermöglichen 

sollen, verwendeten alle bislang durchgeführten Modell-Anpassungen 

an klinische Daten lediglich die verschriebene 

Dosis, ohne daß die 3D-Dosisverteilung berücksichtigt 

wurde. Im Idealfall sollten die Modell-Anpassungen 

auf der Dosisverteilung im Tumor basieren. Allerdings 

stehen üblicherweise im klinischen Alltag lediglich 

die Dosisverteilungen im sog. Planungszielvolumen zur 

Verfügung. Dieses umfaßt aber nicht nur den makroskopischen 

Tumor, sondern berücksichtigt zusätzlich Sicherheitssäume 

für mögliche mikroskopische Tumorzellausläufer, 

Organbewegungen und unvermeidbare Positionierungsungenauigkeiten 

des Patienten am Bestrahlungsgerät. 

Wir haben erstmals untersucht, welchen Einfluß diese 

Einschränkungen auf die Modellanpassungen haben. Dabei 

konnten mögliche Fehlinterpretationen der abgeleiteten 

Modellparameter als strahlenbiologische Eigenschaften 

des Tumors aufgezeigt werden [2]. 

Im Rahmen eines weiteren Projektes wurden die Dosis- 

Wirkungskurven nach Strahlentherapie von Patienten mit 

Prostatakarzinom durch Anpassung rein phänomenologischer 

TCP-Modelle an die Biopsie-Ergebnisse abgeleitet 

und quantifiziert. Dazu wurden eine Dosis-Wirkungsbeziehung 

für das gesamte Patientenkollektiv aufgestellt sowie 

separate Dosis-Wirkungskurven für Patientenuntergruppen, 

die sich hinsichtlich ihrer tumorspezifischen prognostischen 

Faktoren Tumorstadium, Gleason Score und 

PSA-Gehalt im Blut vor Bestrahlung unterscheiden. Dabei 

ergaben sich in Abhängigkeit von den prognostischen Faktoren 

signifikant unterschiedliche Dosis-Wirkungskurven. 

Beispielsweise ist für Patienten in einer niedrigen Risikogruppe 

(Tumorstadium < T2c, Gleason Score � 6, PSA � 

10 ng/ml) eine um 10 Gy geringere Dosis für eine 50%-ige 

Tumorkontrolle notwendig als bei Patienten mit hohen Risikofaktoren. 

Da die individuellen prognostischen Faktoren 

bereits vor der Bestrahlung bekannt sind, können aufgrund 

dieser Resultate zukünftig diejenigen Patienten 

identifiziert werden, die in besonderem Maße von einer 

Dosis-Eskalation profitieren würden [3, 4]. Unsere Ergebnisse 

können damit zu einer Individualisierung der Dosisverschreibung 

beitragen. 

Bei der Strahlentherapie von Patienten mit Prostatatumoren 

ist das Rektum ein besonders empfindliches Risikoorgan. 

Anhand der Patienten der Dosis-Eskalationsstudie 

am MSKCC wurde gezeigt, daß mit einer höheren Dosis 

nicht nur die lokale Tumorkontrolle ansteigt, sondern auch 

die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von späten Nebenwirkungen 

im Rektum (Blutungen mit RTOG Grad 2) 

zunimmt. Es konnte eine Dosis-Wirkungsbeziehung für 

späte Nebenwirkungen im Rektum aufgestellt werden [5].



Darüber hinaus wurden verschiedene anatomische, dosimetrische 

und klinische Faktoren identifiziert, die mit dem 

Auftreten von Nebenwirkungen korrelieren. Diese Faktoren 

fanden Eingang in ein multivariates Modell, das die 

Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Nebenwirkungen 

im Rektum beschreibt. Durch die detaillierte Untersuchung 

der Volumeneffekte konnten außerdem Dosis-Volumen- 

Randbedingungen für die Rektumwand aufgestellt werden, 

die nun zur Verminderung des Toxizitätsrisikos bei 

der Bestrahlungsplanung berücksichtigt werden [6, 7]. 

In Zusammenarbeit mit dem MSKCC ist geplant, entsprechende 

Untersuchungen für weitere Tumorentitäten durchzuführen. 

Erste Ergebnisse der Auswertung von Nebenwirkungen 

nach Strahlentherapie von Nasopharynx-Karzinomen 

liegen bereits vor [8]. 

Ein weiteres laufendes Projekt der Arbeitsgruppe, das in 

enger Zusammenarbeit mit der Klinischen Kooperationseinheit 

Strahlentherapeutische Onkologie durchgeführt 

wird, konzentriert sich auf die Untersuchung von Strahlenfolgen 

nach stereotaktischer Radiochirurgie von Patienten 

mit zerebralen arteriovenösen Malformationen [9, 10]. Als 

Endpunkt wurden radiologisch erkennbare strahleninduzierte 

Normalgewebeveränderungen betrachtet, 

wie die Hirnnekrose, Störungen der Blut-Hirn-Schranke, 

sowie Ödeme und Gliosen. Für insgesamt 213 Patienten, 

die sich am DKFZ einer Konvergenzbogenbestrahlung mit 

runden Kollimatoren unterzogen, wurde das Nekroserisiko 

mit einem bestehenden Modell zur Vorhersage von Nebenwirkungen 

nach Radiochirurgie abgeschätzt. Diese 

Untersuchung zeigte, daß es möglich scheint, Patienten 

mit hohem Nekroserisiko nach Strahlenchirurgie mit Hilfe 

eines biologischen Modells zu identifizieren. Für eine weitergehende 

Beurteilung der Güte der Modellabschätzungen 

ist allerdings die beobachtete Nebenwirkungsrate viel 

zu niedrig. Für eine Gruppe von 73 Patienten, bei denen 

die Strahlenchirurgie mit einem Mikro-Multileaf-Kollimator 

zur individuellen Feldformung erfolgte, wurden Dosis- und 

Volumen-Wirkungsbeziehungen genauer untersucht. In 

dieser Gruppe diente das Auftreten von Blut-Hirn-Schrankenstörungen 

und Ödemen als Endpunkt. Zur Zeit werden 

größere Patientenzahlen in die Auswertung eingeschlossen. 

Ein anderes Projekt der Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit 

der Entwicklung und Verifikation eines neuartigen radio- 




biologischen Modells, das die dreidimensionale Computersimulation 

von Tumoren klinisch relevanter Größe ermöglicht 

[11, 12]. Die Beschreibung des Tumorwachstums und 

der Tumorantwort auf Strahlentherapie erfolgt dabei auf einer 

zellulären Ebene, bei der jede einzelne Tumorzelle berücksichtigt 

wird. Dies eröffnet die Möglichkeit, dynamische 

Effekte während einer mehrwöchigen Strahlentherapie 

zu untersuchen. Beispiele solcher Effekte sind die 

Repopulation von Tumorzellen während Behandlungspausen 

und die Versorgung von Tumorzellen mit Sauerstoff. 

Tumoren können nur dann zu klinisch detektierbarer 

Größe heranwachsen, wenn es ihnen gelingt, ihre eigene 

Sauerstoffversorgung über die sog. Angiogenese sicherzustellen. 

Dieser Prozeß wird im Modell durch eine Erzeugung 

neuer Kapillarzellen als Antwort auf eine Unterversorgung 

mit Sauerstoff (Hypoxie) beschrieben. Die Abb. 1 

zeigt Simulationen von etwa 8 mm großen Tumoren mit 

und ohne Angiogenese. Die Simulation der Tumorproliferation 

und der Tumorantwort auf Strahlentherapie anhand 

des entwickelten Modells erlauben es, den Einfluß einzelner 

strahlenbiologischer Größen auf das Tumorverhalten 

zu untersuchen. Für unterschiedliche radiobiologische Parameter, 

wie etwa Zellzykluszeit, Wachstumsfraktion und 

Strahlenempfindlichkeit der Tumorzellen, können die Gesamtdosen 

abgeschätzt werden, die bei konventioneller 

und bei beschleunigter Fraktionierung appliziert werden 

müssen, um eine Tumorkontrolle zu erreichen. Mit dieser 

Methode können unterschiedliche Behandlungskonzepte 

hinsichtlich der zu erwartenden Tumorkontrolle miteinander 

verglichen werden. In enger Zusammenarbeit mit der 

Arbeitsgruppe Biologie in der Radioonkologie der Klinischen 


konnten erstmals Simulationen von ungestörtem Tumorwachstum 

mit entsprechenden experimentell ermittelten 

Wachstumskurven von Prostatatumoren in Ratten verglichen 

werden. 


[1] Levegrün S, Jackson A*, Zelefsky MJ*, Venkatraman ES*, 

Skwarchuk MW*, Schlegel W, Fuks Z*, Leibel SA*, Ling CC*: Analysis 

of Biopsy Outcome After Three-Dimensional Conformal Radiation 

Therapy of Prostate Cancer Using Dose Distribution Variables 

and Tumor Control Probability Models. Int J Radiat Oncol 

Biol Phys 47(5) (2000) 1245-1260. 

Abb. 1: Simulationen des Tumorwachstums 

ohne Angiogenese 

(oben) und mit Angiogenese (unten). 

Gut mit Sauerstoff versorgte 

(normoxische) Tumorzellen sind in 

blau dargestellt, schlecht versorgte 

(hypoxische) Zellen in rot. Die 

weiß dargestellten nekrotischen 

Zellen sind an Sauerstoffmangel 

gestorben. Kapillarzellen sind in 

grün gezeigt. Tumoren, denen es 

nicht gelingt, ihr eigenes Blutgefäßsystem 

zu erzeugen, haben 

einen deutlich niedrigeren Anteil 

normoxischer und einen deutlich 

höheren Anteil nekrotischer Zellen. 

247

248 



[2] Levegrün S, Jackson A*, Zelefsky MJ*, Skwarchuk MW*, 

Venkatraman ES*, Schlegel W, Fuks Z*, Leibel SA*, Ling CC*: Fitting 

Tumor Control Probability Models to Biopsy Outcome after 

Three-Dimensional Conformal Radiation Therapy of Prostate 

Cancer: Pitfalls in Deducing Radiobiologic Parameters for Tumors 

from Clinical Data. Int J Radiat Oncol Biol Phys 51 (2001) 1064- 

1080. 


Skwarchuk MW*, Schlegel W, Fuks Z*, Leibel SA*, Ling CC*: Risk 

Group Dependence of Dose-Response for Biopsy Outcome after 

Three-Dimensional Conformal Radiation Therapy of Prostate 

Cancer. Radiother Oncol (2002), in Druck. 


Skwarchuk MW*, Schlegel W, Fuks Z*, Leibel SA*, Ling CC*: Risk 

Group Dependence of Dose-Response for Biopsy Outcome after 

Three-Dimensional Conformal Radiation Therapy (3D-CRT) of 

Prostate Cancer. Strahlentherapie und Onkologie 177 (Sondernr. 

1) (2001) 16. 

[5] Skwarchuk MW*, Jackson J*, Zelefsky MJ*, Venkatraman ES*, 

Cowen DM*, Levegrün S, Burman CM*, Fuks Z*, Leibel SA*, Ling 

CC*: Late Rectal Toxicity after Conformal Radiotherapy of Prostate 

Cancer. (I): Multivariate Analysis and Dose-Response. Int J 

Radiat Oncol Biol Phys 47 (2000) 103-113. 

[6] Jackson A*, Skwarchuk MW*, Zelefsky MJ*, Cowen DM*, 

Venkatraman ES*, Levegrün S, Burman CM*, Kutcher GJ*, Fuks 

Z*, Leibel SA*, Ling CC*. Late Rectal Bleeding After Conformal 

Radiotherapy of Prostate Cancer. (II): Volume Effects and Dose- 

Volume Histograms. Int J Radiat Oncol Biol Phys 49(3) (2001) 

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[7] Jackson A*, Skwarchuk MW*, Levegrün S: Volume Effects in 

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Symposium on 3D Conformal Therapy and 

Brachytherapy, Amols H, Zelefsky M, eds. New York: Memorial 

Sloan-Kettering Cancer Center, (2000) 197-199. 

[8] Choi SL*, Wolden SL*, Pfister DG*, Budnick AS*, Levegrün S, 

Jackson A*, Hunt MA*, Zelefsky MJ*, Singh B*, Boyle JO*, Kraus 

DH*: Ototoxicity Following Combined Modality Therapy for 

Nasopharyngeal Carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 48 

(Suppl.) (2000) 261. 

[9] Ton L, Levegrün S, Debus J, Swiderski S, Schlegel W: 

Estimation of Complication Probabilities After Radiosurgery of 

AVM Patients Using a Biological Model. In: Procs XIIIth International 

Conference on the Use of Computers in Radiation Therapy, 

Schlegel W, Bortfeld T, eds. Heidelberg: Springer, (2000) 246-248. 

[10] Levegrün S, Ton L, Debus J: Partial Volume Irradiation of the 

Brain. Sem Rad Oncol 11(3) (2001) 259-267. 

[11] Borkenstein K, Levegrün S, Peschke P, Schlegel W: Modellierung 

und Computersimulation von Tumorwachstum und Tumorantwort 

auf Strahlentherapie. In: Medizinische Physik 2000, 

Kneschaurek P, ed. München: DGMP, (2000) 111-112. 

[12] Borkenstein K: Modeling and Computer Simulation of Tumor 

Growth and Tumor Response to Radiotherapy. Dissertation Naturwissenschaftlich-Mathematische 

Gesamtfakultät, Universität Heidelberg 

(2001). 

Therapieplanung - Entwicklung (E0403) 

R. Bendl, B. Dobler, S. Handlos, A. Littmann, 

A. Lüttgau, M.A. Keller-Reichenbecher, K. Pfeiffer 

In Zusammenarbeit mit: PD Dr. T. Bortfeld, PD Dr. J. Debus, Prof. 

Dr. G. Hartmann, A. Höss, Dr. O. Jäkel, A. Lorenz, DKFZ; Dr. K. 

Welker, Dr. K. Zink, M. Scholz, Klinikum Moabit, Berlin; Prof. Dr. 

V. Sturm, Dr. R. Lehrke, Dr. K. Luyken, Dr. H. Treuer, Klinik für 

stereotaktische und funktionelle Neurochirurgie, Universität Köln; 

Dr. M. Götz, Dr. S. Fischer, MRC Systems, Heidelberg; Dr. H. 

Fuchs, Dr. H. Kluge, Dr. C. Rethfeld, Hahn-Meitner-Institut, Berlin; 

Dr. Nausner, Dr. Bechrakis, Universitätsklinikum Benjamin-Franklin, 

Berlin 




Die F&E-Arbeiten der Arbeitsgruppe werden im Wesentlichen 

durch Mittel der DFG, der Deutschen Krebshilfe und Drittmittel, 

die im Rahmen industrieller Kooperationen zur Verfügung gestellt 

werden, finanziert. 

Die Aufgabe der Arbeitsgruppe “Therapieplanung - Entwicklung” 

ist die Entwicklung und Implementation von 

computergestützten Werkzeugen, die die Planung, Simulation 

und Evaluation minimal- und nicht-invasiver Behandlungstechniken 

in der Onkologie verbessern können. 

Ärzte und Therapeuten sollen damit in die Lage versetzt 

werden, ihre Behandlungsstrategie prä-therapeutisch zu 

testen und zu optimieren. Es besteht kein Zweifel, daß 

eine prä-therapeutische Optimierung das Behandlungsergebnis 

verbessern kann: bessere lokale Tumorkontrolle, 

geringere Nebenwirkungen, eine Verringerung der Operationszeiten 

bei chirurgischen Eingriffen und schließlich 

eine schnellere Wiederherstellung des Patienten führen 

auch zu einer Reduktion der Behandlungskosten. Aufgrund 

der engen Kooperation von Ärzten, Physikern und 

Informatikern ist unser Forschungsschwerpunkt eine ideale 

Umgebung um computergestützte Planungs- und Simulationsmethoden 

mit klinischer Relevanz zu entwickeln. 

Dabei sollen die Entwicklungen so weit geführt werden, 

dass ihre Vorteile direkt in einer verbesserten Patientenbehandlung 

demonstriert werden können. 

Die Hauptaktivitäten der Arbeitsgruppe konzentrierten sich 

auf Methoden für die dreidimensionale tumorkonforme 

Strahlentherapieplanung. Da viele Methoden auch sinnvoll 

zur Planung und Simulation anderer Behandlungskonzepte 

eingesetzt werden könnten, versuchen wir die entwikkelten 

Konzepte zu verallgemeinern, so daß sie auch für 

andere therapeutische Ansätze nutzbar werden. 

Die derzeitigen Arbeitsgebiete umfassen alle Schritte der 

Therapieplanung, die durch computergestützte Werkzeuge 

verbessert werden können. Von besonderer Bedeutung 

sind die Bildverarbeitung und die Registrierung multi-modaler 

Bildsequenzen, Segmentierung, dreidimensionale 

Modellierung, und visuelle Präsentation anatomischer 

Strukturen, visuelle Simulation der Behandlungskonzepte, 

Präsentierung der Ergebnisse numerischer Simulationsergebnisse 

und Entwicklung geeigneter Evaluierungswerkzeuge, 

wissensbasierte Systeme zur Unterstützung der 

Therapieplanung sowie Werkzeuge zum Therapiemonitoring. 

Die laufenden Aktivitäten gliedern sich in sechs Projekte: 

1. Registrierung multi-modaler Bildsequenzen, Segmentierung 

und Repräsentation anatomischer Strukturen 

2. TAPIR - Wissensbasierte Strahlentherapieplanung 

3. STELA - STereotaktische LAser-Neurochirurgie 

4. OCTOPUS - Planungssystem für die Protonentherapie 

von Augentumoren 

5. VIRTUOS - VIRTUal RadiOtherapy Simulator 

6. IRIS - Internet based Radiotherapy Information System 

Die künftigen Vorhaben lassen sich in zwei Teilziele unterteilen. 

Das Erste ist die kontinuierliche Weiterentwicklung 

der existierenden Planungsprogramme für die Strahlentherapie 

zur Unterstützung der klinischen Kooperationseinheit 

“Strahlentherapeutische Onkologie” (PD Dr. Debus,



E0500), um es dieser Gruppe zu ermöglichen, ihre wissenschaftliche 

Arbeit fortzusetzen und auszudehnen. Dazu 

wird ein zuverlässiges Planungssystem benötigt, das es 

erlaubt, neue Funktionalitäten bei Bedarf schnell zu integrieren. 

Neben den Aktivitäten 1, 2 und 5 gehört dazu 

auch die Weiterentwicklung des Systems für die Anwendung 

innerhalb des Schwerionen-Therapieprojekts (Dr. 

Jäkel, GSI/DA-Projekt E0409)[1]. 

Aktivität 1 gewinnt dabei zunehmend an Bedeutung, da 

hierbei Methoden entwickelt werden, die es erlauben sollen, 

zeitliche Lage-, Größen- und Formveränderungen von 

Zielvolumen und Risikoorganen adäquat zu berücksichtigen. 

Solche Veränderungen müssen bisher durch ausreichend 

große Sicherheitsbereiche kompensiert werden. Mit 

dem Konzept der adaptiven Strahlentherapie will man in 

Zukunft versuchen, diese Veränderungen möglichst vor jeder 

Dosisfraktion mit Hilfe von Verifikationsaufnahmen zu 

detektieren und durch eine Modifikation der Behandlungsparameter 

zu kompensieren. Eine wichtige Voraussetzung 

sind elastische Registrierungsverfahren, die es erlauben, 

Veränderungen der individuellen Patientenanatomie automatisiert 

zu erkennen. 

In Aktivität 2 wurde ein neuer Ansatz entwickelt, der nicht 

nur die Generierung von dreidimensionalen Behandlungsplänen 

erheblich beschleunigen kann, sondern es auch erlaubt, 

Behandlungsstrategien systematisch zu sammeln 

und auszutauschen. Gemeinsam mit Aktivität 6 werden 

Methoden entwickelt, die eine einfachere Verbreitung anerkannter 

Behandlungskonzepte über das Internet ermöglichen 

sollen. Dazu gehört auch die Integration von Video- 

Conferencing und Consulting Möglichkeiten [2]. 

Neben der Entwicklung neuer Verfahren ist ein weiterer 

wichtiger Aspekt unserer Aktivitäten, diese Entwicklungen 

einem breiten Anwenderkreis zur Verfügung zu stellen. 

Aus diesem Grund wurde im Rahmen einer industriellen 

Kooperation mit der Fa. Stryker Leibinger das Programm 

VIRTUOS zur Marktreife geführt und von Howmedica 

Leibinger in Lizenz vertrieben. 

Das zweite Teilziel der AG E0403 ist die Erweiterung und 

Anpassung der entwickelten Planungsstrategien für andere 

minimal-invasive Therapieformen. Dies bedeutet auf der 

einen Seite eine Generalisierung der Planungskonzepte, 

auf der anderen Seite sollen diese Aktivitäten zu dedizierten 

Planungsprogrammen führen, die die anwendenden 

Ärzte und Therapeuten in die Lage versetzen sollen, diese 

Eingriffe prä-operativ zu planen, zu simulieren, zu optimieren 

und zu evaluieren. 

In Aktivität 4 wurde zusammen mit dem Hahn-Meitner-Institut 

Berlin ein Planungssystem für die Therapie von 

Augentumoren mit Protonen entwickelt (siehe Abbildung). 

Die Protonentherapie von Augentumoren zeigt gute klinische 

Resultate (96% lokale Tumorkontrolle), sie wird weltweit 

in einigen spezialisierten Einrichtungen durchgeführt. 

Am HMI Berlin wurde im August 1998 das erste Therapiezentrum 

für diese Behandlungsform in Deutschland errichtet. 

Zur Planung der Therapie wird i.d.R. das Programm 

EYEPLAN verwendet, das von M. Goitein (MGH Boston) 

Anfang der achtziger Jahre entwickelt wurde. Da zu dieser 




Projektion einer Fundus Photographie auf ein drei-dimensionales 

Modell des Auges, das zuvor an eine CT Bildserie angepasst worden 

war. Sichtbare Strukturen: Cornea, Linse, Optischer Nerv, Tumor 

und Clips, die vor der Behandlung auf die Sklera genäht werden, 

um die Behandlungsposition kontrollieren zu können. 

Zeit dreidimensionale Bilddaten noch nicht sehr verbreitet 

waren, basiert die Planung und Dosisberechung auf einem 

einfachen sphärischen Model des Auges. Dies führt zu Ungenauigkeiten, 

die durch relativ große Sicherheitszonen 

berücksichtigt werden müssen. Falls der Abstand des Tumors 

zu sensitiven Strukturen (Papille, Makula) kleiner als 

3 mm ist, führen diese konventionellen Behandlungen zu 

einem Funktionsverlust dieser Strukturen. 

Das Ziel des Projektes ist deshalb, unter Berücksichtigung 

moderner bildgebender Verfahren (CT, MR, Fundusaufnahmen), 

ein präzises Augenmodel zu etablieren und damit 

die Präzision der Therapie so zu verbessern, daß das 

Risiko von Nebenwirkungen (z.B. Verlust der Sehfähigkeit) 

vermindert werden kann [4]. Am DKFZ Heidelberg wurde 

ein real-time Dosisberechungsalgorithmus entwickelt, der 

dem Therapeuten synchron zur Definition neuer Einstrahlrichtungen 

die zu erwartende Dosisverteilung zeigt [3]. Dadurch 

sollen die Planungszeiten deutlich reduziert werden 

können. Um die Präzision der vorausberechneten Dosisverteilung 

zu verbessern, wird zusätzlich ein neuer Pencil 

Beam Algorithmus vom Partner in Berlin integriert. Das 

Programm OCTOPUS wird nun vom Partner in Berlin klinisch 

getestet evaluiert. 

Ein weiterer erfolgversprechender Ansatz wird mit Prof. V. 

Sturm, Klinik für stereotaktische Neurochirurgie, Köln und 

MRC Systems, Heidelberg in Aktivität 3 “Stereotaktische 

Laserneurochirurgie” untersucht. Mit einem Ultra-Kurzpulslaser 

sollen tiefliegende Hirntumore ohne thermische 

Schädigung des umgebenden gesunden Gehirngewebes 

entfernt werden [5]. Die Durchführbarkeit eines solchen 

Eingriffs wird sehr stark von der Verfügbarkeit geeigneter 

Planungs- und Monitoringwerkzeuge abhängen. Im Aktivität 

3 wird deshalb ein Planungssystem für diese Therapieform 

entwickelt. In Zusammenarbeit mit den künftigen An- 

249

250 



wendern wurden verschiedene Prototypen entwickelt und 

evaluiert und nun zusammen mit MRC Systems Heidelberg 

an die klinischen Anforderungen angepaßt. 

Keywords: Dreidimensionale Strahlentherapieplanung, Stereotaktische Laserneurochirurgie, 

Schwerionentherapie, Protonentherapie von Augentumoren 


[1] Jäkel O, *Krämer M, Bendl R, Hartmann GH, Debus J: 

Bestrahlungsplanung für Schwerionen. Strahlenther Onkol; 175 

(1999): Sondernr 1:125 

[2] Luettgau A, Bendl R: Technical Aspects of Internet Based 

Knowledge Presentation in Radiotherapy. Med. Inform. Vol. 26 , 

No. 4 (2001): 265 - 281 

[3] Pfeiffer K, Bendl R: A real time dose calculation and 

visualisation for the proton therapy of ocular tumours. Phys. Med. 

Biol. 46 (2001): 671 - 686 

[4] Dobler B, Bendl R: Precise modelling of the eye for proton 

therapy of intra-ocular tumours. Phys. Med. Biol. 47 (2002): 593 - 

613 

[5] Bendl R, Dams J, *Fischer S, *Götz M: Planning and 

Optimisation of Stereotactic Laser-Neurosurgery. In: Schlegel W 

and Bortfeld T (eds) Proceedings of the XIIth International 

Conference on the Use of Computers in Radiation Therapy, Heidelberg 

(2000): 350 - 352 

Therapieplanung - Anwendung (E0404) 

A. Höss 

In Zusammenarbeit mit: Prof. Dr. N. Ayache, INRIA, Sophia Antipolis, 

Frankreich; Prof. Dr. M. Bamberg, Radiologische Universitätsklinik 

Tübingen; Prof. Dr. H. Blattmann, Paul Scherrer Institut, 

Villigen, Schweiz; PD Dr. Dr. J. Debus et al., Klinische Kooperationseinheit 

Strahlentherapeutische Onkologie, DKFZ; Prof. Dr. R. 

Felix, Universitätsklinikum Rudolf-Virchow, Berlin; E. Heuss, 

Stabsstelle Sicherheit, DKFZ; Dr. D.T.L. Jones, National Accelerator 

Centre, Faure, Südafrika; Prof. Dr. G. Kraft, GSI, Darmstadt; 

MRC Systems GmbH, Heidelberg; Prof. Dr. G. Nemeth, National 

Institute of Oncology, Budapest, Ungarn; Nucletron B.W., 

Veenendaal, Niederlande; Prof. Dr. F. Nüsslin, Radiologische 

Universitätsklinik Tübingen; B. Rhein, P. Häring, Zentraler Datenschutz 

und Dosimetrie (ZESD), DKFZ; Prof. Dr. J. Richter, 

Strahlenklinik der Universität Würzburg; Prof. Dr. L. Schad, Dr. R. 

Bader, Abteilung Biophysik und Medizinische Strahlenphysik, 

DKFZ; Dr. S. Scheib, Klinik Im Park, Zürich, Schweiz; Prof. Dr. R. 

Schmidt, Universitäts-Krankenhaus Eppendorf; Dr. U. Schneider, 

Klinik für Radio-Onkologie und Nuklearmedizin, Zürich, Schweiz; 

Stryker Leibinger GmbH, Freiburg; Prof. Dr. V. Sturm, Klinik für 

Neurochirurgie der Universität Köln; Prof. Dr. M. Wannenmacher, 

Dr. D. Oetzel, Radiologische Universitätsklinik Heidelberg; Prof. 

Dr. S. Webb, Royal Marsden Hospital, Sutton, UK 

Die Arbeitsgruppe befasst sich mit der Anwendung, Qualitätssicherung, 

Wartung und Pflege der in der Abteilung 

Medizinische Physik entwickelten Software, insbesondere 

mit dem Routinebetrieb des für die dreidimensionale 

Strahlentherapieplanung entwickelten VOXELPLAN Systems. 

Die VOXELPLAN Software, deren klinische Anwendbarkeit 

in Zusammenarbeit mit der Klinischen Kooperationseinheit 

Strahlentherapeutische Onkologie (E0500) 

und mit der Radiologischen Universitätsklinik Heidelberg 

nachgewiesen wurde (Behandlung von mehr als 7000 Patienten 

seit 1990), wird sowohl als Trägersystem zu Forschungszwecken 

[6,10] als auch als Planungssystem im 

Rahmen von klinischen Studien [1-5,7-9] eingesetzt. Viele 

der oben genannten externen Kooperationspartner verfügen 

über eine VOXELPLAN Installation. Die Arbeitsgruppe 




konzentriert sich auf die Systembetreuung und Qualitätssicherung 

der Installationen, die sich im klinischen Einsatz 

befinden, um einerseits den gesetzlichen Anforderungen 

an Betriebssicherheit und Ergebnisgenauigkeit gerecht zu 

werden und andererseits die aus dem klinischen Einsatz 

gewonnenen Erkenntnisse in die Weiterentwicklung der 

Software und insbesondere in die Forschung auf dem Gebiet 

der computergestützten Therapieplanung einfließen 

zu lassen. Eine weitere wesentliche Aufgabe der Arbeitsgruppe 

besteht in der Integration, Verifikation und Validierung 

von neu entstandenen Prototypen bis hin zu deren 

Freigabe für die klinische Prüfung. Da VOXELPLAN auch 

als Forschungs- und Entwicklungsumgebung sowohl für 

die Mitarbeiter der Abteilung als auch für deren Kooperationspartner 

betrieben wird, unterstützt die Arbeitsgruppe 

mit ihrem Know-how auch alle wissenschaftlich tätigen 

Entwickler und Anwender des Systems. 

Seit Inkrafttreten des Medizinproduktegesetzes (MPG) - 

das auch auf Software und Software-Komponenten anzuwenden 

ist - hat sich die Arbeitsgruppe mit dessen Relevanz 

und den sich daraus ergebenden Konsequenzen für 

die Herstellung von Medizinprodukten durch die Abteilung 

Medizinische Physik und deren Anwendung durch die Klinische 


beschäftigt. Sämtliche klinisch relevanten In-Haus- 

Herstellungen der Abteilung Medizinische Physik, sowohl 

am Patienten angewandte Medizinprodukte als auch zu 

Prüfzwecken angefertigte Messphantome, wurden den zuständigen 

Behörden in enger Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe 

Hardware-Entwicklung (E0405) fristgerecht 

angezeigt. Die damit verbundenen Auflagen bzgl. der Prüfung 

und Überwachung der VOXELPLAN Software 

(insbes. Dokumentationsverpflichtungen) werden von der 

Arbeitsgruppe ebenso erfüllt, wie alle Verpflichtungen, die 

sich aus Änderungen des MPG sowie durch den Erlass 

und die Änderung von Rechtsverordnungen ergeben. Von 

besonderer Bedeutung ist in diesem Zusammenhang die 

Medizinprodukte-Betreiberverordnung (MPBetreibV), die 

sowohl für In-Haus-Herstellungen als auch für käuflich erworbene, 

CE-zertifizierte Medizinprodukte gilt, d.h. für 

sämtliche im Patientenbetrieb eingesetzten Medizinprodukte 

der Abteilung Medizinische Physik, des Forschungsschwerpunktes 

Radiologische Diagnostik und Therapie sowie 

aller Klinischen Kooperationseinheiten des DKFZ. Die 

MPBetreibV fordert u.a. ein Bestandsverzeichnis der 

Medizinprodukte, das Vorhandensein von Gebrauchsanweisungen, 

die Einweisung des Bedienpersonals, die Führung 

von Medizinproduktebüchern und die Durchführung 

und/oder Überwachung von sicherheits- und messtechnischen 

Kontrollen sowie von Instandhaltungsmaßnahmen. 

Dies hat weitreichende Konsequenzen für den patientenorientierten, 

abteilungsübergreifend arbeitenden Forschungsschwerpunkt 


und erfordert eine Änderung bzw. Erweiterung der 

Organisationsstruktur des DKFZ. In einer Pilotphase hat 

die Arbeitsgruppe gemeinsam mit der Stabsstelle Sicherheit 

(S0400) und der Arbeitsgruppe Qualitätssicherung 

(E0203) der Abteilung Biophysik und Medizinische Strahlenphysik 

einen Maßnahmenkatalog erarbeitet, der auf 

eine schnelle Umsetzung der MPBetreibV abzielt und in



Angriff genommen werden kann, sobald die hierfür notwendigen 

personellen und organisatorischen Voraussetzungen 

geschaffen worden sind. 

Im Berichtszeitraum wurde - in enger Zusammenarbeit mit 

den Arbeitsgruppen Therapieplanung-Entwicklung 

(E0403), Physikalische Modelle (E0401), Biophysik und 

Strahlentherapiephysik (E0408) und dem ZESD (R0500) - 

eine völlig überarbeitete, UNIX basierte Version von 

VOXELPLAN implementiert, getestet und schließlich für 

die klinische Prüfung freigegeben. Diese Version enthält 

eine Vielzahl neuer Funktionen, die die Bestrahlungsplanung 

im Ablauf vereinfachen und beschleunigen, wodurch 

die Implementierung und Evaluation neuer Bestrahlungstechniken 

erleichtert wird. Insbesondere die Planung und 

Verifikation intensitätsmodulierter Bestrahlungstechniken 

wurde durch die Integration des IMRT-Moduls KonRad 

(MRC Systems GmbH, Heidelberg) in die UNIX Version 

von VOXELPLAN entscheidend verbessert, so dass bereits 

mehr als 200 Patienten einer intensitätsmodulierten 

Strahlentherapie (IMRT) zugeführt werden konnten. Parallel 

zur Überarbeitung von VOXELPLAN wurden ergänzende, 

automatische und semi-automatische Qualitätssicherungs-Verfahren 

entwickelt, die sowohl die Korrektheit und 

Zuverlässigkeit der Software als auch die Integrität und 

Konsistenz von Patienten- und Basisdaten überprüfen, so 

dass Fehler oder Abweichungen rechtzeitig erkannt werden 

können. Aufgrund des erheblichen Mehraufwandes, 

der durch die Einhaltung des MPG sowohl bei ständigem 

Betrieb eines nicht-zertifizierten Bestrahlungsplanungssystems 

wie VOXELPLAN als auch bei der Inbetriebnahme 

neu-entwickelter Software-Module oder -Versionen entsteht, 

wurden die Bemühungen verstärkt, Routineaufgaben 

an CE-zertifizierte Systeme zu verlagern. Die Arbeitsgruppe 

betreibt zu diesem Zweck das Bestrahlungsplanungssystem 

STP 4 nebst zugehöriger Hardware (Stryker 

Leibinger GmbH, Freiburg) und übernimmt alle damit verbundenen 

Qualitätssicherungsaufgaben und Dokumentationsverpflichtungen. 


[1] Debus J., *Wuendrich M., Pirzkall A., Hoess A., Schlegel W., 

Zuna I., *Engenhart Cabillic R., *Wannenmacher M.; High efficacy 

of fractionated stereotactic radiotherapy of large base-of- skull 

meningiomas: long-term results. J Clin Oncol 19 (15): 3547-3553 

(2001). 

[2] Debus J., *Wuendrich M., Pirzkall A., Hoss A., Schulz-Ertner 

D., *Engenhart Cabillic R., *Wannenmacher M.; Fractionated 

radiotherapy of inoperable meningiomas without histological 

verification: Long-term results in 59 patients. Three-Dimensional 

Radiation Treatment 34: 123-129 (2001). 

[3] Herfarth K.K., Debus J., Lohr F., Bahner M.L., *Fritz P., Hoss 

A., Schlegel W., *Wannenmacher M.F.; Extracranial stereotactic 

radiation therapy: set-up accuracy of patients treated for liver 

metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 46 (2): 329-335 (2000). 

[4] Herfarth K.K., Debus J., Lohr F., Bahner M.L., Rhein B., *Fritz 

P., Hoss A., Schlegel W., *Wannenmacher M.F.; Stereotactic Single-Dose 

Radiation Therapy of Liver Tumors. Results of a Phase 

I/II Trial. J Clin Oncol 19 (1): 164-170 (2001). 

[5] Lohr F., Pirzkall A., Debus J., Rhein B., Hoss A., Schlegel W., 

*Wannenmacher M.; Conformal three-dimensional photon 

radiotherapy for paranasal sinus tumors. Radiother Oncol 56 (2): 

27-231 (2000). 



[6] Pirzkall A., *Carol M., Lohr F., Höss A., *Wannenmacher M., 

Debus J.; Comparison of intensity-modulated radiotherapy with 

conventional conformal radiotherapy for complex-shaped tumors. 

Int J Radiat Oncol Biol Phys 48 (5): 1371-1380 (2000). 

[7] Pirzkall A., Lohr F., Rhein B., Höss A., Schlegel W., *Wannenmacher 

M., Debus J.; Conformal radiotherapy of challenging 

paraspinal tumors using a multiple arc segment technique. Int J 

Radiat Oncol Biol Phys 48 (4): 1197-1204 (2000). 

[8] Schulz-Ertner D., Debus J., Lohr F., Frank C., Höss A., 

*Wannenmacher M.; Fractionated stereotactic conformal radiation 

therapy of brain stem gliomas: outcome and prognostic factors. 

Radiother. Oncol. 57 (2): 215-223 (2000). 

[9] Thilmann C., Zabel A., Grosser K.-H., Hoess A., *Wannenmacher 

M., Debus J.; Intensity-modulated radiotherapy with an 

integrated boost to the macroscopic tumor volume in the 

treatment of high-grade gliomas. Int J Cancer 96: 341-349 (2001). 

[10] *Zurlo A., *Lomax A., Hoess A., Bortfeld T., *Russo M., 

*Goitein G., *Valentini V., *Marucci L., *Capparella R., *Loasses 

A.; The role of proton therapy in the treatment of large irradiation 

volumes: a comparative planning study of pancreatic and biliary 

tumors. Int. J Radiat. Oncol. Biol. Phys. 48 (1): 277-288 (2000). 

Hardware-Entwicklung (E0405) 

G. Echner, O. Pastyr 

Technische Systeme (E0406) 

S. Barthold, K.-H. Grosser, W. Korb, G. Kuhr, 

C. Sanner, M. Scherer, M. Schneberger 


In Zusammenarbeit mit: Stabsstelle Strahlenschutz, DKFZ; PD Dr. 

Dr. J. Debus, Klin. Kooperationseinheit Strahlentherapeutische 

Onkologie, DKFZ; Prof. Dr. V. Sturm, Klinik für Neurochirurgie und 

Stereotaxie, Universität zu Köln ; MRC Systems GmbH, Heidelberg 

; ZettMess Technik GmbH, St. Augustin; Prof. T. Lueth, 

Fachgebiet Navigation und Robotik, Humboldt-Universität Berlin; 

Dr. H. Fischer, Institut für Medizintechnik und Biophysik (FZ Karlsruhe); 

Prof. Bock, Interdisziplinäres Zentrum für Wissenschaftliches 

Rechnen (IWR),Universität Heidelberg 

Zusatzfinanzierung: 1 TA Tumorzentrum HD-MA, 1/2 WA Tumorzentrum 

HD-MA, 1 WA HGF, 1 HiWi HGF, 1 Doktorand DFG 

Graduiertenkolleg, 1 Postdoc DFG Graduiertenkolleg 

Die Ziele der beiden interdisziplinären Arbeitsgruppen sind 

die Entwicklungen und Untersuchung von System und 

Komponenten zur Unterstützung der externen Strahlentherapie. 

Hierzu zählen Entwicklungen für die Immobilisierung 

und Positionierung von Patienten, sowie auch Verfikationsmethoden 

und Phantome für die Qualitätssicherung. 

Ein weiterer wichtiger Aufgabenbereich, insbesondere der 

Arbeitsgruppe E0405, ist die Weiterentwicklung von Strahlenblenden, 

sogenannten Multileaf-Kollimatoren (MLK). Im 

Berichtszeitraum kamen Entwicklungen für die stereotaktische 

Neurochirurgie hinzu. 

Neben den Entwicklungen ist es auch Aufgabe der Arbeitsgruppen 

diese Entwicklungen zu dokumentieren und eingesetzte 

Eigenentwicklungen einer Qualitätssicherung zu 

zuführen. 

Insbesondere die moderne intensitätsmodulierte Strahlentherapie 

(IMRT), die sich durch besonders tumorkonforme 

Dosisverteilungen auszeichnet, stellt im zunehmenden 

Maße höhere Ansprüche an die Genauigkeit der Patientenpositionierung 

vor der Bestrahlung. Gewünscht wird 

eine Genauigkeit von besser als einem Millimeter. Um die- 

251

252 



ses Ziel zu erreichen, verwenden aktuelle Entwicklungen 

hierfür videobasierte Positionierungssysteme. 

Am DKFZ wurde dieser Ansatz mit dem Funktionsmuster 

der Patient Positioning Sensor Unit (PPSU) verfolgt, ein 

Stereokamera-System zur Raumkoordinatenmessung. 

Das aktuelle FIVE (Fast Integrated Videobased Environment)-Projekt 

stellt die Überführung der PPSU in einen klinisch 

einsetzbaren Prototyp dar, der die zugrundeliegenden 

Konzepte (v.a. in Bezug auf die Positionierung im 

Körperstammbereich) erweitert und optimiert. 

Im Rahmen einer Dissertation wurden Untersuchungen 

zur Einsetzbarkeit eines in der Arbeitsgruppe E0405 entwickelten 

MLK für die IMRT durchgeführt und Randbedingungen 

sowie Grenzen des Einsatzes aufgezeigt. Die 

Ergebnisse dieser Untersuchungen sind eine wichtige 

Ausgangsbasis für zukünftige Entwicklungen. 

Im Rahmen von Verifikations- und Qualitätssicherungsmaßnahmen 

sind Phantome ein wichtiges Hilfsmittel. In 

der Arbeitsgruppe wurden verschiedene Phantome für unterschiedliche 

Anwendungsgebiete wie z.B. der IMRT entwickelt. 

Die Erfahrungen aus dem Bereich stereotaktischer Fixations-, 

Positionierungs- und Bestrahlungsplanung können 

leicht in die stereotaktische Neurochirurgie übertragen 

werden, da hier ähnliche Randbedingungen (z.B. Genauigkeitsanforderungen, 

Therapieplanung) vorzufinden sind. 

Im Rahmen eines neuen Projektes steht demzufolge die 

Entwicklung eines stereotaktischen Lokalisations-, Positionierungs-, 

Simulations- und Therapiesystems als Ziel, 

wo die bestehenden Erfahrungen und Softwaremodule 

aus der Strahlentherapie einfliesen sollen. 

Patientenpositionierung 

Im Kopf-Hals-Bereich wurde für die fraktionierte Präzisionsstrahlentherapie 

das Funktionsmuster eines Messund 

Regelungssystems (Patient Positioning Sensor System, 

PPSU) für die Positionierung und Bewegungsüberwachung 

des Patienten an der Therapieeinheit entwickelt 

[1]. Bei diesem wird unter Verwendung externer Marker 

auf optischem Wege die Position eines vorgegebenen 

Zielpunktes bezüglich des Isozentrums des Linearbeschleunigers 

(Linac) gemessen. Die Beziehung zwischen 

dem Zielpunkt und den Messmarkierungen wird bei der ersten 

Bestrahlung durch Verwendung invasiver stereotaktischer 

Zielsysteme hergestellt, die eine präzise Positionierung 

des Zielpunktes in das Isozentrum des Linac gestatten. 

Die Ankopplung der Marker an den Patienten wird im 

Kopfbereich vorzugsweise mit Hilfe von repositionierbaren 

Gebisshalterungen für den Oberkiefer erfolgen. In speziellen 

Fällen ist der Einsatz von implantierbaren Dübeln angedacht. 

Es ist zu beachten, dass der Patiententisch um eine Achse 

durch das Isozentrum rotieren kann. Seine Position während 

der Bestrahlung kann im Winkelbereich +/- 90 Grad 

liegen. Die Gantry des Linac kann sich unter Berücksichtigung 

von Tischstellung und Patientenposition auf einem 

Vollkreis bewegen. Diese Tisch-Gantry-Stellungen sind 

von Bedeutung für die Anbringung der Marker und der Ka- 




meras, da zu jedem Zeitpunkt die freie Sicht auf die 

Marker gewährleistet sein muss. 

Die Fortführung des PPSU-Projektes wurde besonders unter 

dem Aspekt der Datenintegration verschiedener (insbesondere 

bildgebender) Verfahren voran getrieben. Dies ist 

vor allem bei der Positionierung im Bereich des Körperstamms 

von großer Bedeutung. Hier liegen im Gegensatz 

zum Kopf-Hals-Bereich wenig rigide Stukturen vor, damit 

ist eine einfache Beziehung zwischen äußeren Markierungen 

und inneren Zielstrukturen bei gleichzeitig hoher Genauigkeit 

nur schwer herzustellen [2]. 

Unter dem Namen FIVE (Fast Integrated Video-based Environment) 

enstand ein vielfältig einsetzbares, modular 

aufgebautes Software-System [3]. Zentraler Bestandteil ist 

dabei weiterhin die optische Komponente (siehe Abb. 1). 

Dabei wurde jedoch eine vollständige Reimplementierung 

mit Optimierung der Methoden vorgenommen. Gleichzeitig 

wurde Hardware- und Plattform-Unabhängigkeit angestrebt, 

um eine einfache Austauschbarkeit der Hardwarekomponenten 

bzw. den Wechsel des Rechner-Betriebssystems 

zu erreichen. 

Der modulare System-Aufbau bringt Vorteile im experimentellen 

wie im klinischen Einsatz. Die Module können 

sowohl in Kombination als auch einzeln verwendet werden. 

Somit ist eine flexible Anpassung des Systems an die 

jeweiligen Anwendungsgebiete möglich. Im Falle des optischen 

Tracking- und Navigationssystems bedeutet dies 

eine Ausweitung des Einsatzspektrums von der Patientenpositionierung 

auf Bereiche wie z.B. Tracking von medizinischen 

Instrumenten, Bestrahlungs-Triggerung oder Qualitätssicherungsmaßnahmen. 

Abbildung 1: Einsatz des Five-Systems im OP für Messungen zur 

Qualitätssicherung 

Bei der Bestrahlung von Mamma-Karzinomen ist eine adäquate 

Lagerung und Fixierung problematisch. In der Regel 

wird eine Grobfixierung des Oberkörpers mit Hilfe einer 

Patienten-spezifischen Kunststoffschale oder Vakuummatratze 

vorgenommen, wobei allerdings die Brust selbst 

unberücksichtigt bleibt. Hinweise über tatsächliche äußere



Gewebe-Verschiebungen im Vergleich zur Planungsposition 

wären daher hilfreich. 

Das direkte Aufbringen von Markierungen auf der Haut ist 

auf Grund von entstehenden Dosis-Aufbaueffekten der 

Strahlung wenig sinnvoll. Daher wird aktuell die Verwendung 

von Differenzbildern zur äußeren Kontrolle der 

Lagerungsgenauigkeit verfolgt. Bei diesem kontaktlosen 

Verfahren wird zunächst die Planungsposition des Patienten 

festgehalten. Durch Überlagerung (Subtraktion) mit 

dem Live-Bild bei der Bestrahlung werden Unterschiede in 

der Lagerung sichtbar [2]. Da das Standard-Differenzbildverfahren 

sehr empfindlich gegenüber Umgebungsbedingungen 

(z.B. unterschiedliche Lichtverhältnisse bei Referenz- 

und Live-Bild) ist, wurden zusätzliche Konzepte zur 

Verbesserung erarbeitet, die insbesondere Techniken zur 

Objekt-Extraktion umfassen und die Einflüsse von Umgebungslicht 

kompensieren (siehe Abb. 2). Durch die Integration 

in das FIVE-System ist der Datenaustausch mit anderen 

Verfahren gewährleistet. 

Abbildung 2: Differenzbildverfahren zur Patientenpositionierung 

unter Verwendung von Objektextraktions- und 

Farbcodierungsmethoden 

Entwicklungen und Untersuchungen zu Multi- 

Leaf-Kollimatoren 

Die heute in Elektronen-Linearbeschleunigern integrierten 

MLK sind den Anforderungen der Konformations-Strahlentherapie, 

und insbesondere der intensitäts-modulierten 

Strahlentherapie (IMRT), nur bedingt gewachsen: Neben 

der zu geringen geometrischen Auflösung irregulärer Felder 

reicht oft der Verfahrweg der Leaves über die Kollimatormittellinie 

(sog. Overtravel) nicht aus und die Genauigkeit 

der Leaf-Positionierung läßt vor allem bei kleinen 

Feldsegmenten zu wünschen übrig. Zudem sind die bisher 

bekannten Konzepte zur Führung der Leaves entweder 

teuer in der Herstellung oder die Kollimatoren sind nicht 

fokussierend ausgeführt, was speziell bei großen Feldern 

zu flachen Strahlendosisgradienten und großem Halbschatten 

führt. 

Ein neu entwickeltes Antriebs- und Lagerungskonzept vereint 

die Vorteile von fokussierenden Leaves und einfacher 

Fertigung eines Kollimators. Hierbei werden die Leaves linear 

geführt (nicht wie üblich auf Kreisbahnen) was den 

Antrieb und Führung der Leaves vereinfacht. Die Vorderkante 

der Leaves ist so ausgeführt, dass ein Halbmondförmiges 

Teil in das Leaf eingebaut ist, welches mittels einer 

Zwangsverstellung bei Bewegung des Leafs die Vor- 




derkante automatisch an die Strahlrichtung anpasst [4] 

(siehe Abb. 3). 

Abbildung 3: Aufbau einer Leaf-Einheit mit integriertem Potentiometer 

und Vorderkantenverstellung 

Die Kontrolle der Leaf-Position erfolgt durch eigens dafür 

entwickelte und patentierte ultraflache Potentiometer, von 

denen je 2 in jedes Leaf eingebaut werden [7]. Durch 

Kombination mit einer neu entwickelten und in das Kollimatorgehäuse 

eingebauten Steuerungselektronik ist somit 

eine präzise Überprüfung der Position eines jeden Leafs 

möglich was zu sehr exakten tumorkonformen Kollimatorgeometrien 

führt. Der am DKFZ entwickelte Mittelfeldkollimator 

hat dabei eine Auflösung von 4,5mm Leafbreite und 

eine Feldgröße von 17,5 x 18cm im Isozentrum bei 39 

Leafpaaren. Der Overtravel beträgt 7,5cm im Isozentrum 

(siehe Abb. 4). 

Der bereits zuvor entwickelte Mikro-MLK wurde im Berichtszeitraum 

umgebaut und mit der neuen Steuerungselektronik 

versehen. Diese ist wie beim Mittelfeld-MLK 

weitestgehend in das Gehäuse des Kollimators integriert. 

Ein verbesserter D/A-Wandler sorgt für höhere Auflösung 

des Messbereiches, so dass die Einstellgenauigkeit der 

Leaves weiter zugenommen hat. Neue Ideen zur Fortführung 

der MLK-Entwicklung liegen bereits vor [8]. 

Abbildung 4: Mittelfeldkollimator (Übersicht) 

Der motorgetriebener Mikro-Multileaf-Kollimator (Mikro- 

MLK) wurde zur Einsatzreife für den klinischen Betrieb gebracht. 

Dabei wurden die Anforderungen des Medizinproduktegesetzes 

und besondere Aspekte der Patientensicherheit 

berücksichtigt. Aufgrund der geringen Lamellenbreite 

des Kollimators von nur 1 mm (1,6 mm im Isozentrum) 

besitzt der Kollimator eine sehr feine Auflösung bei 

der Einstellung kleiner Felder, weshalb er sich für den Einsatz 

in der intensitätsmodulierten Strahlentherapie (IMRT) 

kleiner Tumoren im Kopf-Hals-Bereich eignen könnte. Eine 

retrospektive Patientenplanungsstudie unterstütze diese 

Vermutung. Daher wurden physikalische Randbedingungen 

des Mikro-MLK hinsichtlich seiner IMRT-Fähigkeit 

253

254 



ausführlich untersucht und Zielvolumina in ein am DKFZ 

entwickeltes Kopfphantom geplant und bestrahlt. Ergebnisse 

dieser Untersuchungen hinsichtlich der dosimetrischen 

Eigenschaften zeigen die Möglichkeiten und Grenzen 

des Systems auf. Zu den Eigenschaften zählen unter 

anderem der Bereich konstanter Dosisverteilung, der Bereich 

konstanter Feldgröße und Einfluss der Lamellenform 

auf die Dosisverteilung. 

Entwicklungen für die IMRT 

Neben einer genauen Positionierung und Immobilisierung 

der Patienten ist es notwendig, die Strahlenbehandlung 

„konformierend“, d.h. mit bestmöglicher Anpassung der 

Dosisverteilung an das Zielvolumen, durchzuführen. Dies 

ist mittels IMRT sehr gut möglich. Intensitätsmodulierende 

Bestrahlungstechniken sind komplexer und zeitaufwendiger 

als konventionelle Verfahren. Aufgrund der Komplexität 

dieser Technik, bei der im Rahmen einer Strahlentherapiesitzung 

bis zu 100 und mehr Felder appliziert werden, 

ist es notwendig die Güte und Richtigkeit der zu applizierenden 

Dosisverteilung zu beurteilen. Hierfür wird jede 

IMRT Patienten-Planung durch Messungen an Phantomen 

verifiziert. In den Arbeitsgruppen wurden in Zusammenarbeit 

mit der „Stabsstelle Strahlenschutz und radiologische 

Dosimetrie“ speziell für die IMRT geeignete Phantome entwickelt. 

Im Rahmen des HGF-Strategiefond-Projektes Mamma- 

Karzinom wurden Planungsstudien zu IMRT-Behandlungen 

durchgeführt. Ziel dieser Studien war zum einen die 

Definition von möglichen Zielvolumen, für die IMRT einen 

Vorteil gegenüber der konventionellen Bestrahlung bringen 

kann, insbesondere in Bezug auf Homogenität im 

Zielvolumen und Schonung von Risikoorganen wie die 

Lunge. Zum anderen zeigten sie das hierfür im Planungsund 

Optimierungssystem Modifikationen notwendig waren, 

um derartige Zielvolumina sinnvoll planen zu können. Diese 

Modifikationen wurden von der Entwicklungsgruppe 

umgesetzt und in die entsprechenden Softwaremodule integriert. 

Innerhalb dieses Projektes wurde ein Scheiben- 

Phantom für Mamma- und Lungenbestrahlungen entwikkelt 

und von der mechanischen Werkstatt gebaut, das für 

die Verifikation der IMRT-Patientenpläne und Testrechnungen 

Verwendung findet (siehe Abb. 5). Dieses Phantom 

entspricht in der Form der üblichen Patientenanatomie 

und berücksichtigt die durch die Lunge hervorgerufenen 

Dichteunterschiede. Hiermit ist eine realistischere Verifikation 

des Bestrahlungsplanes besser möglich als mit 

Abbildung 5: Mammaphantom 




herkömmlichen wasseräquivalenten Phantomen, die für 

die Dosimetrie herangezogen werden. ) 

Entwicklungen für die stereotaktische 

Neurochirurgie 

Das Know-How, das im Rahmen der Entwicklung von 

stereotaktischen Fixations- und Positionierungstechniken 

gewonnen wurde, soll für die stereotaktische Neurochirurgie 

eingesetzt werden. Zum Standard-Repertoire der 

Stereotaxie gehören heute vor allem Biopsien sowie funktionelle 

Eingriffe wie z.B. Schmerzbehandlungen, psychochirurgische 

Eingriffe, Behandlung von Dyskinesien etc., 

vor allem aber auch in zunehmenden Maße Tumorbehandlungen 

mit ionisierender Strahlung, laser-induzierter 

Thermotherapie oder Kurzpuls-Laserstrahlen. Im Rahmen 

eines gemeinsame Projektvorhabens mit der “Klinik für 

Neurochirurgie und Stereotaxie” der Universität Köln soll 

eine Machbarkeitsstudie für ein neues stereotaktisch geführtes 

Lokalisations-, Positionier- Simulations- und Therapie-System 

durchgeführt werden [9]. Außerdem soll ein 

Prototyp entwickelt werden, der klinisch erprobt und anschließend 

in ein Produkt übergeführt werden soll . Das 

neue System baut auf einem 5-Achsen 3D-Messarm auf 

(siehe Abb. 6), womit die Beschränkungen konventioneller 

Systeme aufgehoben werden können, insbesondere sollen 

dem Neurochirurgen neue Zugangsmöglichkeiten im 

Bereich des Schädels geschaffen werden [5-6]. 

Abbildung 6: Gelenkarm für die Stereotaxie 

Der Prototyp soll zunächst im medizinischen Umfeld getestet 

werden , um weitere Erfahrungen zu sammeln. In einem 

zweiten Schritt soll ein MR-kompatibles System aufgebaut 

werden, so dass eine der wesentlichen Voraussetzungen 

für eine Online Kontrolle des Eingriffs geschaffen 

wird.



Die Entwicklung eines Komplettsystems umfasst auch die 

Entwicklung von Operationsplanungs-, Simulations- und 

Steuersoftware. Dabei werden insbesondere Fragen der 

Echtzeitanforderungen, des Mensch-Maschine-Interfaces, 

die Visualisierung und die Bedienbarkeit beachtet. Es ist 

erforderlich, die Software einem überarbeiteten Therapieablauf 

anzupassen. Der Ablauf wurde den Anforderungen 

des neuen Systems entsprechend neu entwickelt. 

Ein anderer wichtiger Bestandteil des Projektes ist die kinematische 

(=geometrische) Modellierung des Manipulatorarm. 

Dies ist insbesondere wichtig, um die hohe Präzision 

zu gewährleisten und eine sichere Steuerungssoftware 

zu ermöglichen. Dies kann durch Kalibrierung von geometrischen 

Fehlern und Elastizitäten und durch einen neuen 

stabilen und sicheren “Inverse Kinematik”-Algorithmus erreicht 

werden. 

Zur Überprüfung des Manipulatorarms und der in der Neurochirurgie 

eingesetzten Immobilisierungs- und Lokalisationssysteme 

wurde ein motorisch angetriebenes Ziel-Simulationssystem 

entwickelt. Dieses ermöglicht zum einen 

die Überprüfung des Standortes des Manipulatorarmes 

und die damit verbundene Präzision der Positionierung eines 

chirurgischen Instrumentes und zum anderen die Kontrolle 

von Immobilisierungssystemen in Bezug auf die Genauigkeit 

der Lagerung des Patienten. Der Simulator kann 

dabei sowohl mit Tipptasten auf eine vorher berechnete 

Position gebracht werden als auch Daten aus einem 

Planungsprogramm direkt in Bewegung umsetzen indem 

er von einem bekannten Referenzpunkt aus in 3 Achsrichtungen 

auf einen gewünschten Zielpunkt fährt. 

Oftmals müssen Patienten, deren Kopf in einem Immobilisierungssystem 

fixiert ist verschiedene Diagnose- und 

Therapiestationen durchlaufen. Da alle Geräte unterschiedliche 

Patientenliegen aufweisen wurden die Patienten 

bisher von Station zu Station immer wieder umgelagert. 

In Zusammenarbeit mit der ”Klinik für Neurochirurgie und 

Stereotaxie” der Universität Köln wurde ein umfangreiches 

System entwickelt was es möglich macht, den Patienten 

mittels eines Adapterplattensystems und eines Transportwagens 

von Gerät zu Gerät zu bringen ohne dass er die 

eigentliche Patientenliege verlassen muss. Dabei wurden 

spezielle Materialien verwendet, so dass die Adapterplatten 

in den jeweiligen Geräten (z.B. CT, MRT, Röntgen, ...) 

keine Störungen verursachen bzw. keine Artefakte in der 

Bildgebung entstehen. 

Des weiteren wurde ein höhenverstellbarer OP-Tisch entwickelt, 

der es dem Operateur ermöglicht, den Patienten in 

eine für den Eingriff günstige Position zu fahren. Somit 

kann der Operateur auch beispielsweise einen Eingriff 

vom Hinterkopf her durchführen während der Patient in 

Rückenlage auf dem OP-Tisch liegt [10-11]. 

Qualitätssicherung 

Zur Überprüfung der Genauigkeit von Diagnose- und 

Therapiegeräten sowie selbst entwickelten Vorrichtungen 

wurden diverse Prüfgeräte, Phantome und dazugehörige 

Auswertesoftware entwickelt. 




Bei der Konstruktion der Phantomen ging man davon aus, 

dass durch bekannte geometrische Zielpunkte CT- bzw. 

MR-Bilder in Bezug auf die Lage von Lokalisatoren ausgewertet 

werden können und somit die Lokalisatoren-Hardware 

in ihrer Genauigkeit überprüft werden kann. Zu diesem 

Zweck wurde ein sog. Stabphantom für den Kopfbereich 

sowie ein Phantom bestehend aus mehreren 

Halbzylindern für den extrakraniellen Bereich entwickelt. 

Dieses Phantom ist so aufgebaut, dass man durch geschickte 

Variation bei der Montage der Halbzylinder eine 

bekannte 3d Zielpunktsgeometrie an 64 unterschiedlichen 

aber in Bezug auf ihre Lage im Raum bekannten Orten 

anordnen kann. Somit hat man in einem großen Bereich 

die Möglichkeit aus den Abbildungen des 3d Zielpunktes 

von Phantom und der Lokalisatoren Rückschlüsse auf 

Verzeichnungen von Diagnosegeräten wie beispielsweise 

CT zu ziehen. 

Zur Überprüfung von Eigenentwicklungen wurde ein 

Qualitätssicherungssystem eingeführt was beispielsweise 

die regelmäßige Überprüfung von Hardwareteilen mit Hilfe 

von speziell dafür gebauten Prüflehren beinhaltet. Geräte 

und Vorrichtungen die nicht mehr den Anforderungen entsprechen 

bzw. beschädigt sind werden aus dem Verkehr 

gezogen, intakte Vorrichtungen mit einer Prüfplakette versehen 

und für die weitere Benutzung freigegeben. 


[1] Kuhr G: Ein optisches Messsystem zur Patientenpositionierung 

in der Präzisionsstrahlentherapie von Tumoren. Dissertation, Fakultät 

für Physik und Astronomie. Heidelberg (2000) 

[2] Schneberger M, Kuhr G: Patient Positioning. In: Schlegel, W., 

Mahr, A. (eds.): 3D Conformal Radiation Therapy. Multimedia 

Introduction to Methods and Techniques. Springer-Verlag, Berlin, 

Heidelberg, New York (2001) Chapt. 8 

[3] Liebler T, Schneberger M, Schlegel W: Optisches 

Trackingsystem - Videobasierte Patientenpositionierung und 

Instrumententracking. In: Welker, K., Zink, K. (eds.): Medizinische 

Physik 2001 (DGMP). Deutsche Gesellschaft für Medizinsche 

Physik e.V., Berlin, Germany (2001) 259—260 

[4] Pastyr O, Echner G, Hartmann G, *Richter J, Schlegel W. Ein 

neues technisches Konzept für die Konstruktion eines doppelt fokussierenden 

Multileafkollimators. In Medizinische Physik 2001. 

Hrsg.: K Welker, K Zink. Berlin: DGMP, (2001) 271-272 

[5] Korb W, Barthold S, Bendl R, Echner G, Grosser K-H, Pastyr 

O, *Treuer H, *Sturm V, Schlegel W: Entwicklung eines Hochpräzisions-Manipulators 

für die stereotaktische Neurochirurgie. In: 

Proc. of „Rechner- und Sensorgestützte Chirurgie“, 19/20. Juli 

2001, Heidelberg, ed. H. Wörn, J. Mühling, C. Vahl, H.-P. Meinzer, 

pp 336-343, 2001. 

[6] Korb W, Barthold S, Bendl R, Echner G, Grosser K-H, Pastyr 

O, *Treuer H, *Sturm V, Schlegel W: Entwicklung eines Stereotaxie-Manipulators. 

In: AUTOMED, Proc. zum 3. Workshop Automatisierungstechnische 

Methoden und Systeme für die Medizin. 

Hrsg.: J Werner, M Hexamer. Bochum: Ruhr-Universität, (2001) 

40-41 

Patente 

[7] Pastyr, Echner, Schlegel. Potentiometer zur Wegerfassung, 

100 45 260.4 vom 13.09.2000 

[8] Pastyr, Echner, Schlegel, Hartmann. Kollimator und Programm 

zur Steuerung des Kollimators, 101 57 523.8 vom 23.11.2001 

[9] Pastyr, Schlegel, Echner, *Sturm. Stereotaxiesystem, 100 32 

203.4 vom 01.07.2000 

255

256 



[10] Pastyr, Echner, Schlegel, *Sturm, *Treuer. 

Patientenlagerungs- und Transportsystem, 101 27 210.3 vom 

05.06.2001 

[11] Pastyr , Schlegel, Echner, *Sturm, *Treuer. Fixierungsring zur 

Kopffixierung, 101 34 031.1 vom 12.07.2001 

Biophysik und Strahlentherapiephysik 

(E0408) 

G.H. Hartmann, F. Fölisch, D. Haspel, R. Hofmann, 

C. Karger 

Die Arbeitsgruppe befaßt sich in Zusammenarbeit mit anderen 

Arbeitsgruppen langfristig mit Projekten, die die 

Weiterentwicklung und der klinischen Einführung von neuen 

Methoden in der Strahlentherapie zum Inhalt haben. 

Parallel dazu werden zwei Projekte innerhalb der Arbeitsgruppe 

verfolgt. 

a) Einführung von motorisch getriebenen und 

computergesteuerten Lamellenblenden in die 

klinische Anwendung 

Die Entwicklung von motorisch betriebenen und computerkontrollierten 

Lamellenblenden (Multi-Leaf-Collimator, 

MLC) stellt seit vielen Jahren einen Schwerpunkt der Abteilung 

dar. Der Einsatz von MLC-s in der Strahlentherapie 

hat ganz wesentlich die Realisierung neuer, dosiskonformierender 

Bestrahlungstechniken ermöglicht. So beruht 

das neue Verfahren der „intensitätsmodulierten Radiotherapie“ 

(IMRT) auf der Verfügbarkeit von geeigneten MLCs. 

Unsere Entwicklungen zielen insbesondere auf doppelt 

fokussierende MLC-s mit hoher räumlicher Auflösung (einige 

Millimeter im Isozentrum) mit der Eignung für statische 

und dynamische IMRT. Aufgabe ist es, die in der Abteilung 

entwickelten Prototypen in ihren dosimetrischen Eigenschaften 

zu charakerisieren, die Voraussetzungen zu deren 

klinischen Einsatz zu schaffen und die MLC-s schließlich 

in eine klinische Studienphase einzubringen. 

Micro-MLC 

Ein motorisch betriebener Micro-MLC (Auflösung: 1.6mm 

im Isozentrum), der bereits klinisch eingeführt worden war, 

erwies sich in seiner Anwendung als zu unhandlich. Darüber 

hinaus wurde ein erhöhtes Risiko für eine Kollision 

zwischen Patienten und MLC festgestellt. Deshalb wurden 

Kabelzuführungen und die Steuerung verbessert. Durch 

die Neukonstruktion einer verkürzte Halterung wurde auch 

das Risiko der Patientenkollision erheblich verringert werden. 

Mittelfeld-MLC 

Fertiggestellt wurde ein Mittelfeld-MLC mit hoher räumlicher 

Auflösung (4.5mm im Isozentrum), der für mittlere 

Bestrahlungsfelder (bis zu 18cm x 18cm) geeignet ist. Dieser 

MLC besitzt auf Grund eines völlig neuen Konstruktionsprinzips 

einer beweglichen Lamellenblende fokussierende 

Eigenschaften, die insbesondere für die dynamische 

IMRT günstig sind. Aufbauend auf frühere Arbeiten 

werden die dosimetrischen und kontrolltechnischen Probleme 

für die statische und dynamische IMRT untersucht 

und Lösungen erarbeitet. Als Problem der Dosisberechnung, 

insbesondere für die dynamische IMRT, erweist sich 

dabei die Tatsache, daß einzelne Subfelder sehr klein wer- 




den können und damit die Dosisleistung extrem abnimmt. 

Der Grund hierfür liegt in der räumlichen Ausdehnung der 

Strahlenquelle, die ab Feldgrößen unter 1cm 2 zunehmend 

berücksichtigt werden muß. 

Prototyp für einen Großfeld-MLC 

In der Fertigstellung befindet sich ein weiterer Prototyp mit 

hoher räumlicher Auflösung (5mm im Isozentrum) , der 

den ganzen Bereich aller vorkommenden Feldgrößen bis 

zu 40cm x 40cm abdeckt. Es wird erwartet, daß dieser 

Prototyp die Grundlage für die allgemeine Verfügbarkeit 

von MLC-s mit hoher räumlicher Auflösung für alle Formen 

der IMRT schafft. 

b) Entwicklung von Vielkanal-Detektorsystemen 

zur dreidimensionalen Dosimetrie 

Unter dem Begriff der dynamischen Bestrahlungstechnik 

werden solche Techniken zusammengefaßt, bei denen 

sich Bestrahlungsparameter zeitlich ändern. Beispiele sind 

die Rotations- oder Bogenbestrahlung, die Raster-Scan- 

Bestrahlung an der Schwerionenanlage an der GSI, Darmstadt 

oder die Intensitätsmodulierung mit einem Lamellenkollimator 

(IMRT). Dynamischer Bestrahlungstechniken 

sind meist komplex, deren Anwendung erfordert daher die 

Überprüfung der geplanten dreidimensionalen Dosisverteilung 

vor der Behandlung des Patienten mit einem Vielkanal-Detektorsystemen. 

Da es derzeit keine kommerziellen 

Systeme gibt, müssen eigene Lösungen gefunden 

werden. Ziel ist die Entwicklung von Prototypen mit automatisierten 

Meßmethoden und mit geeigneten Meßphantomen 

sowie von effizienter Software, die einen schnellen 

und vollständigen Vergleich zwischen der gemessenen 

und der berechneten Dosis ermöglicht. 

Zur Zeit wird ein Festkörperphantom realisiert, mit denen 

eine computergesteuerte Positionierung einer großen Anzahl 

von Detektoren innerhalb der zu untersuchenden 

Dosisverteilung möglich ist. Es besteht aus drei exzentrischen 

ineinander gelagerten Zylindern mit denen die Detektoren 

durch zwei geeignete Drehungen in der Tiefe und 

in einer seitlichen Richtung positioniert werden können. 

Für den schnellen Vergleich zwischen Soll- und Ist-Dosis 

wurde bereits ein erstes PC-gestütztes System entwickelt. 

Parallel zu den genannten Arbeiten werden Untersuchungen 

zu zweidimensionalen Detektorarrays sowie Multikanal-Auslesesystemen 

bis zu 1024 Kanälen durchgeführt. 

c) Strahlenreaktionen nach Radiochirurgie am 

Tiermodell. 

Bei der Strahlentherapie im Kopf-Hals-Bereich stellen 

mögliche späte Strahlenschäden im Gehirn ein großes Risiko 

dar. Einmalige hohe Dosen wie bei der Radiochirurgie 

sind im gesunden Hirngewebe besonderes kritisch in Bezug 

auf die Entstehung von Nekrosen. Zur Abschätzung 

und Minimierung dieses Risikos muss deren Abhängigkeit 

von der Dosis und von anderen Bestrahlungsparametern 

gut bekannt sein. Dies hat uns veranlasst, die Dosis-Wirkungsbeziehung 

an einem Tiermodell zu untersuchen. 

Dazu diente das gesunde Rattenhirn. Mit Hilfe der stereotaktischen 

Radiochirurgie wurden kleine Areale von etwa 

5mm Durchmesser im Gehirn bestrahlt. In einer Pilotstudie



wurden zunächst 60 Tieren behandelt. Die strahleninduzierten 

Veränderungen wurden mit Hilfe der Magnetresonanz-Tomographie 

über einen Zeitraum von 1½ Jahren 

verfolgt und ausgewertet. Nachteilig bei diesem Ansatz ist 

allerdings, dass sich solche Ergebnisse nur bedingt auf 

den Menschen übertragen lassen. Der Vorteil bei einem 

Tiermodell ist jedoch, dass eine Dosiswirkungsbeziehung 

quantitativ und mit hoher Genauigkeit gemessen werden 

kann. Ziel war es, zunächst eine Referenzbeziehung zu 

etablieren um dann den Einfluss von anderen Bestrahlungsparametern, 

wie z.B. eine veränderte Fraktionierung, 

Dosishomogenität oder Strahlenart (Photonen, 12 C-Ionen) 

zu bestimmen zu können. 

Es wurden insgesamt 110 Tieren für die Bestimmung der 

Referenz-Dosis-Wirkungsbeziehung bestrahlt. Ergebnisse 

liegen als Publikation vor. Als erste Anwendung der Referenzkurve 

wurde ein Vergleich zwischen Photonen- und 

Schwerionenbestrahlung durchgeführt. Auch diese Ergebnisse, 

insbesondere in Form von RBE-Werten für die Einzeitbestrahlung 

in Hirngewebe, liegen nun publiziert 

vor. 

Publikationen (* =externe Koautoren) 

[1] Jäkel O., Hartmann G. H., Heeg P. Schardt D.: Effective point 

of measurement of cylindrical ionization chambers for heavy 

charged particles. Phys. Med. Biol. 45 (2000) 599-607 

[2] Jäkel O., Hartmann G. H., Karger C. P., Heeg P., *Rassow J.: 

Quality assurance for a treatment planning system in scanned ion 

beam therapy. Med Phys 27, 1588-1600, 2000 

[3] Karger C. P., Hartmann G. H., Jäkel O., Heeg P.: Quality 

management of medical physics issues at the German heavy ion 

therapy project. Med Phys 27, 725-736, 2000 

[4] Karger C.P., Hartmann G.H.: Determination of tolerance dose 

uncertainties and optimal design of dose response experiments 

with small animal numbers. Strahlentherapie und Onkologie 177 

(2001) 37-42 

[5] Jäkel O., Jacob C., Schardt D., Karger C.P., Hartmann G.H.: 

Relation between carbon ion ranges and x-ray CT numbers for 

tissue equivalent phantom materials. Medical Physics 2001 

(accepted). 

[6] Karger C.P., Hartmann G.H., Heeg P., Jäkel O.: A method for 

determining the alignment accuracy of the treatment table axis at 

an isocentric irradiation facility. Physics in Medicine and Biology 

46 (2001) N19-N26 

[7] Karger C.P., Jäkel O., Debus J., Kuhn S., Hartmann G.H.: 

Three-dimensional accuracy and interfractional reproducibility of 

patient fixation and positioning using a stereotactic head mask 

system. International Journal of Radiation Oncology, Biology, 

Physics 49, 1223-1234, 2001 

[8] Barthold S, Echner G, Hartmann G, Pastyr O, Schlegel W: 

CoRA - A new Cobalt Radiotherapy Arrangement with multiple 

sources - A feasibility study. PhysicaMedica (submitted) 

[9] Karger C.P., Hartmann G.H.: Determination of tolerance dose 

uncertainties and optimal design of dose response experiments 

with small animal numbers. Strahlentherapie und Onkologie 177, 

37-42, 2001 

[10] Jäkel O., Jacob C., Schardt D., Karger C.P., Hartmann G.H.: 

Relation between carbon ion ranges and x-ray CT numbers for 

tissue equivalent phantom materials. Medical Physics 28(4) 

(2001) 701-703.. 

[11] Engler J, Hörandl JR, Hartmann GH, Hofmann R: 

Flüssigkeitsionisationskammern in der Strahlentherapie. FZK 

Nachrichten 33, 201-204, 2001 




[12] Hartmann GH, Föhlisch F: Dosimetric characterization of a 

new miniature multileaf collimator. Phys. Med. Biol., (submitted) 

Schwerionentherapieprojekt (E0409) 

O. Jäkel, P. Heeg, C.P. Karger, U. Oelfke 

In Zusammenarbeit mit: PD J. Debus, Klinische Kooperationseinheit 

Strahlentherapeutische Onkologie des DKFZ; Prof. M. 

Wannenmacher, Radiologische Klinik der Universität Heidelberg; 

Prof. G. Kraft, Arbeitsgruppe Biophysik der Gesellschaft für 

Schwerionenforschung (GSI); R. Bendl, Abt. Medizinische Physik 

des DKFZ 

Die Arbeiten wurden durch den Strategiefonds des BMBF unterstützt, 

sowie durch Investitionsmittel des biomedizinischen 

Forschungsverbundes. 

Das Schwerionentherapieprojekt wird in Zusammenarbeit 

zwischen der Universitätsklinik, dem DKFZ und der GSI 

am Schwerionensynchrotron der GSI durchgeführt. Von 

Dezember 1997 bis Ende 2001 wurden im Rahmen klinischer 

Studie 110 Patienten mit Kohlenstoffionen strahlentherapeutisch 

behandelt. Dabei kommt ein sogenanntes 

Rasterscanverfahren zum Einsatz, welches eine dreidimensionale 

Anpassung der Dosisverteilung auch an sehr 

komplizierte Tumoren ermöglicht. Zusammen mit der erhöhten 

biologischen Wirkung der Ionenstrahlen wird damit 

ein besseres Ansprechen der Tumoren erwartet. Unsere 

Arbeitsgruppe ist in diesem Projekt für die medizinphysikalischen 

Aspekte verantwortlich. Dies sind die klinische Dosimetrie 

[7], die Bestrahlungsplanung [1,2], die Patientenpositionierung 

[3,4], sowie die Qualitätssicherung für diese 

Bereiche [5,8]. 

Im Bereich der Dosimetrie bestanden die Hauptaufgaben 

in der Verbesserung des Dosimetrieprotokolls und einer 

Optmierung der Dosisverifikation von Bestrahlungsplänen 

(s. Abb. 1). Als Vorbereitung auf die klinische Schwerionenanlage 

in Heidelberg wurde ein neuartiges Festkörperphantom 

zur dosimetrischen Verifikation der Behandlungspläne 

an einer drehbaren Strahlführung entwickelt. 

Es ermöglicht die simultane Messung an 24 variablen 

Meßpositionen im Phantom und soll das bisher verwendete 

Wasserphantom ablösen. Außerdem wurden Messungen 

durchgeführt die eine genauere Bestimmung des 

Meßortes ermöglichen [7]. 

Das Bestrahlungsplanungsprogramm, welches auf der in 

unserer Abteilung entwickelten graphischen Benutzeroberfläche 

VIRTUOS und dem an der GSI entwickelten 

Schwerionenalgorithmus TRiP aufbaut, wurde 2000/2001 

ständig verbessert. Das Planungsprogramm bietet nun 

eine effizientere klinische Umgebung für die Therapieplanung 

mit Schwerionen [1,2] und befindet sich auf dem 

gleichen Stand wie die Therapieplanung für konventionelle 

Bestrahlungen am DKFZ. 

In einer Planungsstudie wurde untersucht welchen Vorteil 

der Patient durch den Einsatz einer drehbaren Strahlführung 

(Gantry) gegenüber einer festen horizontalen Strahlführung 

hat [6]. Dies dient als Vorbereitung auf die klinische 

Schwerionenanlage in Heidelberg, wo eine solche 

Strahlführung erstmals realisiert werden soll. 

257

258 



In einem neuen Studienprotokoll wird seit 2000 auch die 

Behandlung von Beckentumoren mit Schwerionen durchgeführt. 

Dazu war es nötig, die Methoden der stereotaktischen 

Patientenpositionierung auf den Körperstammbereich 

auszudehnen. 

Um mehr eine größere Flexibilität bei der Einstrahlrichtung 

auf den Patienten zu erhalten, wurde zusätzlich zum Bestrahlungstisch 

ein Behandlungsstuhl im Bestrahlungsraum 

installiert (s. Abb. 2). Von unserer Arbeitsgruppe wurden 

hierzu eine Reihe von Untersuchungen durchgeführt 

um die Fixierung mittels Maske auch bei sitzenden Patienten 

zu ermöglichen. Parallel wurden Verfahren erarbeitet 

die für die behördliche Genehmigung des Behandlungsstuhles 

Voraussetzung sind. 

Im Rahmen der Qualitätssicherung wurden Testverfahren 

entwickelt, um die Genauigkeit der in den verschiedenen 

Bereichen angewandten Verfahren zu überprüfen und 

dauerhaft zu gewährleisten. Im Berichtszeitraum wurde 

insbesondere ein schnelleres Verfahren zur Kontrolle der 

Tischachse entwickelt [4] und eine Untersuchung der Genauigkeit 

der Patientenpositionierung durchgeführt [3]. 

Für Bestrahlungen im Beckenbereich mußten zusätzliche 

Verfahren zur Kontrolle des Zielpunktes, Positionskontrolle 

des Patienten und die Güte der Bildgebungsverfahren in 

die Routine eingeführt werden. Die Verfahren wurden von 

der Genehmigungsbehörde geprüft und seit Mitte 2001 

wurden 4 Patienten mit sakralen Chordomen mit Schwerionen 

therapiert. 

Im Berichtszeitraum wurden insgesamt 69 Patientenbestrahlungen 

mit Schwerionen an der GSI durchgeführt. 

Das entspricht einer Steigerung um 50% gegenüber dem 

Berichtszeitraum 1998/1999. Dies ist auf die größere Routine 

bei den durchzuführenden Arbeiten und verbesserte 

Arbeitsabläufe zurückzuführen. 


[1] O. Jäkel, M. *Krämer, *C.P. Karger, J. Debus ”Treatment 

planning for heavy ion radio-therapy: clinical implementation and 

application” Phys. Med. Biol. 46 (2001) 1101-1116. 

[2] O. Jäkel, C. Jacob, D. Schardt, C.P. Karger. G.H. Hartmann, 

”Relation between carbon ions ranges and X-ray CT numbers” 

Med. Phys. 28(4) (2001) 701-703. 

[3] Karger C. P., Jäkel O., Debus J., Kuhn S., Hartmann G. H.: 

“Threedimensional accuracy and interfractional reproducibility of 

patient fixation and positioning using a stereotactic head mask 

system”. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 49/5 (2001) 1493-1504. 

[4] Karger C. P., Hartmann G. H., Heeg P., Jäkel O.: “A method for 

determining the alignment accuracy of the treatment table axis at 

an isocentric irradiation facility”. Phys. Med. Biol. 46 (2000) N19- 

N26. 

[5] O. Jäkel, G.H. Hartmann, C.P. Karger, P. Heeg: “Quality 

assurance for a treatment planning system in scanned ion beam 

therapy”. Med. Phys. 27 (2000) 1588-1600. 

[6] O. Jäkel, J. Debus: “Selection of beam angles for radiotherapy 

of skull base tumours using charged particles”. Phys. Med. Biol. 

45 (2000) 1229-1241. 

[7] O. Jäkel, G.H. Hartmann, P. Heeg, D. Schardt: ”Effective point 

of measurement of cylindrical ionization chambers for heavy 

charged particles.” Phys. Med. Biol. 45 (2000) 599-607. 

[8] C.P. Karger, G.H. Hartmann, O. Jäkel, P. Heeg: ”Quality Management 

of Medical Physics Issues at the German Heavy Ion 

Therapy Project. Medical Physics 27 (2000) 725-736. 




Abb. 1: Phantom zur Dosisverifikation von Bestrahlungsplänen. 

Das Phantom besteht aus Steuerelektronik, zwei Vielkanaldosimetern, 

Wasserphantom und 24 Ionisationskammern. 

Abb. 2: Patientenstuhl zur Bestrahlung in sitzender Position. Die 

Fixierung erfolgt in der DKFZ-Kopfmaske, die mit dem Stuhl verbunden 

ist.



Klinische Kooperationseinheit E0500 

Strahlentherapeutische Onkologie 

Klinische Kooperationseineit Strahlentherapeutische Onkologie (E0500) 

Leiter: PD Dr. med. Dr. rer. nat. Jürgen Debus 


Pierre Branitzki (-04/01) Isabell Braun (05/00-04/01) 

Dr. Klaus Braun (04/00-) Dr. Oktay Celebi* (08/01-) 

Dr. Heike Corban-Wilhelm* (06/01-) 

Bernd Didinger Dr. Martin Fuß (-06/01) 

Dr. Karin Henke-Wendt* Dr. Klaus Herfarth 

Peter Hipp Dr. Holger Hof (07/00-) 

Dr. Peter Huber* Dr. Jürgen Jenne* 

Phoebe Kaiser 03/02-) Dr. Maria Kissel (05/00-) 

Dr. Frank Lohr (-12/01) Sr. Stefanie Milker-Zabel 

Dr. Marc Münter Dr. Peter Peschke* 

Dr. Andrea Pirzkall (-05/00) 

Dr. Christian Plathow (07/00-10/01) 

Dr. Ralf Rastert Dr. Jens Rickert (-06/01) 

Dr. Daniela Schulz-Ertner 

Dr. Ioannis Simiantonakis (-08/01) 

Dr. Anke Strunz Dr. Christoph Thilmann* 

Dr. Angelika Zabel* Dr. Ivan Zuna* 

Doktoranden 

Silke Aumann (-12/00) Klaus Braun (-03/00) 

Leyla Cira (05/02-) 

Heike Corban-Wilhelm (-05/01) 

Gabriela Divkovic (04/02-) Anke Emig 

Stefan Haas Sandra Hessenthaler 

Michael Hlavac Maria Kissel (-04/00) 

Sylvia Münter Anna Nikoghosyan 

Daniel Poerschke Daniel Röder 

Alexandra Roth Mathias Schäfer 

Mario Steinbach Florian Sterzing 

Lennart Thilmann Leonie von Brasch 

Verena Widmer Heike Zieher 

Technische Mitarbeiter 

Amir Abdollahi (05/00-) Gabriele Becker* 

Petra Brade* Viola Göller* (10/00-) 

Dietmar Greulich* Renate Haselmann 

Stefan Hauser Katja Kuhn (05/02-) 

Sabine Kuhn Rainer Kühnlein* 

Miriam Lenz (-03/02) Annette Miltner 

Ingrid Reinke* (05/01-) Heike Reutner 

Tobias Richter (-12/01) 

Elisabeth Rittinghausen (01/02-) 

Annemarie Schrödersecker* (-09/00) 

Stephanie Stauch (-6/00) Alexandra Tietz* 

Zivildienstleistende 

Christian Bretthauer (-07/00) Marcus Thiemer (-06/00) 

Jörg Maltry (07/00-04/01) Sascha Donat (08/00-05/01) 

Michael Thiemer (07/01-04/02) 

Christoph Guggenberger (08/01-05/02) 

Daniel Burns (05/02-) 

* = DKFZ Haushalt 


Das Ziel der Klinischen Kooperationseinheit Strahlentherapeutische 

Onkologie ist die Entwicklung neuer 

radio-onkologischer Behandlungsmethoden. Dabei sollen 

diese neuen Bestrahlungsmethoden nicht nur verbesserte 

technische Ansätze verfolgen, sondern im Besonderen 

auch die Möglichkeiten einer biologisch basierten Optimierung 

der Strahlenwirkung untersucht werden. Eine wesentliche 

Aufgabe der klinischen Forschungseinheit wird die 

Durchführung von Phase I/II- und Phase II-Studien sein, 

die die Sicherheit und Zuverlässigkeit hier neu etablierter 

Behandlungsverfahren und Therapieplanungsverfahren 

überprüfen. Die Optimierung der computergestützten 

Strahlentherapieplanung und Simulation kann hierzu 

wesentliche Beiträge leisten. Es soll darüber hinaus untersucht 

werden, inwieweit durch molekularbiologische Verfahren 

die Strahlensensibilität vorhergesagt und eventuell 

gezielt beeinflusst werden kann. Schwerionenstrahlen 

zeigen eine höhere biologische Effektivität und eine günstigere 

Dosisdeposition als Photonenstrahlen. Im Rahmen 

einer Studie wird die Anwendung der Schwerionenstrahlentherapie 

am Patienten in Zusammenarbeit mit der GSI 

Darmstadt klinisch geprüft. Weiterhin werden Untersuchungen 

zum Einsatz neuer nicht-invasiver Therapieverfahren, 

wie zum Beispiel der Einsatz der Ultraschalltherapie 

in der Tumorbehandlung durchgeführt. 

259

260 



Konformierende Strahlentherapie mit 

intensitätsmodulierten Bestrahlungsfeldern 

C. Thilmann, B. Didinger, M. Münter, J. Debus 

Das Ziel der Strahlentherapie ist die Zerstörung des Tumors, 

ohne dabei Nebenwirkungen hervorzurufen. Meist 

wird jedoch die für eine sichere Tumorkontrolle erforderliche 

Dosis durch die Strahlenempfindlichkeit des umliegenden 

gesunden Gewebes begrenzt. Die moderne Konformationsstrahlentherapie 

versucht, die physikalische Dosisverteilung 

möglichst genau an die Form des Zielvolumens 

anzupassen. Dies gelingt meist durch die Verwendung 

mehrerer Photonenfelder, deren Form individuell an die 

Kontur des Tumors angepasst ist. Bei der Bestrahlung 

komplex geformter Tumoren in unmittelbarer Nähe zu Risikoorganen 

stoßen konventionelle Techniken mit Bestrahlungsfeldern 

konstanter Dosis an ihre Grenzen. Besonders 

problematisch sind Zielvolumina, die konkav geformte Einbuchtungen 

aufweisen, die ein Risikoorgan umschließen. 

Eine Verbesserung der Dosisverteilung ist hier zu erreichen, 

wenn Photonenfelder appliziert werden, deren Intensität 

beliebig über den Strahlquerschnitt variiert werden 

kann. Dies erlaubt in vielen Fällen eine Dosiseskalation 

unter Beachtung der dosislimitierenden benachbarten 

Strukturen ohne Steigerung der Komplikationsrate oder 

eine Dosisreduktion an Risikostrukturen, ohne gleichzeitig 

Dosiseinbußen im Zielvolumen hinnehmen zu müssen. 

In den vergangenen Jahren lag der Schwerpunkt der Arbeiten 

darauf, Instrumente zur Planung, Umsetzung und 

Verifikation intensitätsmodulierter Bestrahlungstechniken 

zu schaffen. Am DKFZ wurde ein inverses Bestrahlungsplanungsmodul 

(KonRad � ) entwickelt, das in der jeweiligen 

Bestrahlungssituation für eine vorgegebene Solldosisverteilung 

die optimalen Intensitätsprofile berechnet. Mit 

der step-and-shoot-Technik, also der Zerlegung der intensitätsmodulierten 

Felder in einzelne Bestrahlungsfelder 

mit einem isointensen Dosisprofil, steht ein Instrument zur 

Verfügung, mit dem die intensitätsmodulierte Strahlentherapie 

(IMRT) sicher am Patienten eingesetzt werden kann. 

Ein automatisiertes Dosimetrieverfahren erlaubt die Verifikation 

eines jeden Bestrahlungsplanes, der zur Patientenbestrahlung 

eingesetzt werden soll, mit einem für die klinische 

Routine vertretbaren Zeitaufwand von 90-120 min. 

[10] Es ermöglicht, die Umsetzung der geplanten Solldosisverteilung 

zu überprüfen und Abweichungen gegebenenfalls 

zu korrigieren. 

Es konnte von uns gezeigt werden, daß die von uns entwickelte 

Form der IMRT sowohl im Körperstammbereich 

als auch im Bereich des Kopfes präzise und zuverlässig 

angewendet werden kann. Am DKFZ wurden bis zum 

31.12.2001 insgesamt 240 Patienten mit der IMRT behandelt 

(Tab. 1). 

Der Schwerpunkt der Aktivitäten liegt derzeit in der Entwicklung 

neuer Therapiekonzepte (z.B. Pleuramesotheliom) 

oder neue Dosierungskenzepte (z.B. integriertes 

Boostkonzept [3]. Darüber hinaus sollen anhand klinischer 

Untersuchungen Vorteile der IMRT gegenüber einer konventionellen 

Strahlentherapie herausgearbeitet werden. 




Abb. 1: Hochdosierte Strahlenbehandlung bei Prostatacarcinom 

mit fünf intensitätsmodulierten 15MV-Photonenfeldern (100% = 76 

Gy) 

1. IMRT des lokalisierten Prostatakarzinoms 

Eine wichtige Indikation für die IMRT-Technik ist die primäre 

kurative Strahlenbehandlung des lokalisierten (nicht 

metastasierten) Prostatakarzinoms. Für eine langfristige 

Heilung ist in bestimmten Fällen die Verabreichung einer 

sehr hohen Strahlendosis von über 70-72 Gy innerhalb 

der Prostata notwendig. Gleichzeitig befinden sich jedoch 

relativ strahlenempfindliche Organe (Mastdarm, Harnblase) 

in unmittelbarer Nähe des Zielvolumens. Die intensitätsmodulierte 

Strahlentherapie eröffnet die Möglichkeit 

der Dosiseskalation ohne erhöhtes Risiko strahlenbedingter 

Schäden. 

Im Rahmen einer klinischen Phase I/II-Studie wurden seit 

1998 bislang 27 Patienten mit Strahlendosen von 72 bis 

76 Gy behandelt [1]. Mittels dreidimensionaler überlagerter 

hochauflösender CT- und MRT-Bildgebung war eine 

präzise Zielvolumen- und Organsegmentation möglich. Es 

entstanden Betrahlungspläne mit 5 isozentrischen, koplanaren 

intensitätsmodulierten Feldern (s. .Abb 1). Die sichere 

Applikation der Strahlung wurde durch individuelle 

dosimetrische Verifikation und regelmäßige CT-Lagerungskontrollen 

während der Therapieserie gewährleistet. 

Alle Patienten zeigten eine exzellente Verträglichkeit der 

hochdosierten Strahlentherapie ohne stärkergradige akute 

oder frühe chronische Nebenwirkungen. Die klinische und 

laborchemische Nachsorge ergab bei keinem Patienten 

bisher einen Hinweis auf Tumorrezidiv. 

Tab. 1: Zusammenfassung der bisher am DKFZ durchgeführten 

IMRT-Behandlungen



Abb. 2: Strahlenbehandlung einer Patientin mit Trichterbrust bei 

Mitbestrahlung des parasternalen Lymphabflusses 

(a) Dosisverteilung bei konventionelle RT (2 tang. 6MV-Photonenfelder 

+ 15MeV-Elektronen 

(b) IMRT (12 IMRT-Felder, 101 Segmente, Bestrahlungszeit 19.5 

min) 

Derzeit wird geprüft, ob eine Zielvolumendefinition, die die 

individuelle Lagevariabilität der Prostata anhand von fünf 

vor Beginn der Strahlentherapie durchgeführten Planungs- 

CT-Untersuchungen berücksichtigt, Vorteile gegenüber einer 

konventionellen Zielvolumendefinition bietet. 

2. IMRT bei Kopf-Hals-Tumoren 

Die invers geplante und intensitätsmodulierte Strahlentherapie 

(IMRT) bietet bei Tumoren des Kopf-Hals-Bereiches 

gegenüber konventioneller Techniken Vorteile. Neben neuartigen 

Dosierungskonzepten mit einer integrierten Boostbestrahlung 

läßt sich eine gezielte Dosisreduktion der Ohrspeicheldrüsen 

erreichen. Im DKFZ wurden bisher 48 Patienten 

mit Tumoren im Kopf- und Halsbereich in kurativer 

Intention behandelt. Besonderes Augenmerk wurde der 

Schonung mindestens einer Ohrspeicheldrüse gewidmet, 

deren Funktion prospektiv erfaßt wurde. Die Behandlungszeit 

betrug zwischen 8 und 18 Minuten. Die Therapie wurde 

von allen Patienten gut toleriert. Gemäß RTOG/EORTC 

wurde keine höhere Frühtoxizität als Grad 3 beobachtet. 

Lediglich eine Grad 4 Spätkomplikation wurde bisher beobachtet. 

Die invers geplante und intensitätsmodulierte 

Strahlentherapie ist in der klinischen Routine zur Bestrahlung 

von Kopf-Halstumoren einsetzbar. Es können hohe 

Dosen im Zielvolumen bei gleichzeitiger Schonung der 

Risikostrukturen appliziert werden. Vielversprechend sind 

die bisherigen Ergebnisse bezüglich der posttherapeutischen 

Speicheldrüsenfunktion, die einen klinisch meßbaren 

Vorteil gegenüber einer Strahlenbehandlung in konventioneller 

Technik vermuten lassen. 

3. IMRT des Mammacarcinoms 

Zur brusterhaltenden Therapie beim Mammacarcinom 

wurde von uns ein Verfahren entwickelt, das die inverse 

Bestrahlungsplanung zur IMRT anwendbar macht [5]. 

Hierbei wird rechnerisch zur Erzeugung der Strahlintensitäten 

mit dem Softwaremodul KonRad (MRC, Heidelberg) 

ein gedachter Bolus aufgelegt. Die Dosis wird separat mit 

dem am DKFZ entwickelte Bestrahlungsplanungssystem 

VIRTUOS ohne Bolus berechnet. Damit kann eine IMRT in 

Viel-Felder-Technik generiert werden, die präzise und zuverlässig 

in komplexen Bestrahlungssituationen wie zur 

Mitbestrahlung des lokoregionären Lymphabflusses oder 

bei bilateralem Befall klinisch einsetzbar ist [7]. 




Die Ergebnisse einer Planvergleichsstudie mit 20 Patientinnen 

zeigen, daß bei Mitbestrahlung der lokoregionären 

Lymphknoten die IMRT Dosisverteilungen liefern kann, die 

einen klinischen Vorteil gegenüber einer konventionellen 

Bestrahlung erwarten lassen. Mit der IMRT konnte im Vergleich 

zu konventionellen Techniken eine deutlich verbesserte 

Konformität ans Zielvolumen und eine bessere Schonung 

der ipsilateralen Lunge erreicht werden. Bei Patientinnen 

mit linksseitigem Tumor war zusätzlich eine signifikante 

Herzschonung erreichbar. Bei alleiniger Brustbestrahlung 

ohne regionären Lymphabfluß steht einer verbesserten 

Konformität ans Zielvolumen eine höhere integrale 

Dosis im Normalgewebe entgegen. 

Derzeit wird die IMRT bei Patientinnen eingesetzt, die sich 

in der Radiologischen Klinik der Universität Heidelberg zur 

Brustbestrahlung unter Einschluß der Mammaria-Interna- 

Lymphknoten vorstellen und bei denen mit der konventionellen 

Therapie keine befriedigende Dosisverteilung erreicht 

werden kann (Abb. 2). Voraussetzung für die Anwendung 

der IMRT ist eine hinsichtlich Homogenität im 

Zielvolumen bzw. Dosisbelastung an Risikostrukturen verbesserte 

Dosisverteilung im Vergleich zur geeignetsten 

konventionellen Therapieform [6,8]. Bei alleiniger Brustbestrahlung 

ohne regionären Lymphabfluß steht einer verbesserten 

Konformität ans Zielvolumen eine höhere integrale 

Dosis im Normalgewebe entgegen. Die entwickelte 

Technik erlaubt den klinischen Einsatz der invers geplanten 

IMRT in der adjuvanten Situation des Mammacarcinoms. 

Aufgrund des großen Aufwandes hinsichtlich Planung 

und Lagerung und der Erhöhung der integralen Dosis 

im Normalgewebe bleibt die Viel-Felder-Technik Patientinnen 

vorbehalten, bei denen konventionell keine befriedigende 

Dosisverteilung zu erzielen ist. 


[1] Debus J, Zierhut D, Didinger B, Schlegel W, Wannenmacher 

M*. Inverse planning and intensity-modulated radiotherapy in 

patients with prostate cancer. Front Radiat Ther Oncol. 36:25-34 

(2002). 

[2] Pirzkall A, Carol M*, Lohr F*, Hoss A, Wannenmacher M*, 

Debus J. Comparison of intensity-modulated radiotherapy with 

conventional conformal radiotherapy for complex-shaped tumors. 

Int J Radiat Oncol Biol Phys 48:1371-80 (2000) 

[3] Thilmann C, Zabel A, Grosser KH, Hoess A, Wannenmacher 

M*, Debus J. Intensity Modulated Radiotherapy (IMRT) with an 

Integrated Boost to the Macroscopic Tumor Volume in the 

Treatment of High Grade Gliomas. Int J Cancer 96,341-349 

(2001) 

[4] Thilmann C., Schulz-Ertner D, Zabel A, Herfarth KK, Wannenmacher 

M*, Debus J. Short communication: Intensity modulated 

radiotherapy of sacral chordoma: a case report and a comparison 

to stereotactic conformal radiotherapy. Acta oncol (2002) (zur Publikation 

angenommen) 

[5] Thilmann C, Grosser KH, Rhein B, Zabel A, Wannenmacher 

M*, Debus J. Virtueller Bolus zur inversen Bestrahlungsplanung 

bei intensitätsmodulierter Radiotherapie des Mammakarzinoms im 

Rahmen der adjuvanten Therapie. Strahlenther Onkol 178:138- 

146 (2002) 

[6] Thilmann C, Zabel A, Kuhn S, Bendl R, Rhein B, Wannenmacher 

M*, Debus J. Invers optimierte intensitätsmodulierte 

Strahlenbehandlung bei einer Patientin mit rechtsseitigem 

Mammakarzinom und Trichterbrust. Strahlentherap Onkol (zur Publikation 

angenommen) 

261

262 



[7] Thilmann C, Zabel A, Milker-Zabel S, Schlegel W, Rhein B, 

Wannenmacher M*, Debus J. Number and Orientation of Beams 

in Inversely Optimised Intensity Modulated Radiotherapy of the 

Female Breast and the Parasternal Lymph Nodes. Radiat Oncol 

Investigat (2002) in press 

[8] Thilmann C, Zabel A, Rhein B, Hering P, Hoess A, Milker-Zabel 

S, Harms W, Schlegel W, Wannenmacher M*, Debus J. Inversely 

Optimised Intensity Modulated Radiotherapy of the Female 

Breast. Med Dosim (2002) (zur Publikation angenommen) 

[9] Zabel A, Thilmann C, Zuna I, Schlegel W, Wannenmacher M*, 

Debus J. Comparison of forward planned conformal radiation 

therapy and inverse planned intensity modulated radiation therapy 

for esthesioneuroblastoma. BJR (2002) (zur Publikation angenommen) 

[10] Rhein B, Häring P, Debus J, Schlegel W. Die dosimetrische 

Verifikation der intensitätsmodulierten Strahlentherapie am Deutschen 

Krebsforschungszentrum. Z Med Phys (zur Publikation angenommen) 

Stereotaktische Einzeitbestrahlung von 

lokalisierten Lungentumoren 

H. Hof, J. Debus 

In Analogie zur stereotaktischen Bestrahlung von Hirnmetastasen, 

wurde bereits 1997 an der Radiologischen 

Klinik in Heidelberg eine Phase I/II Studie zur Durchführung 

einer stereotaktischen Einzeitbestrahlung von singulären 

inoperablen Lebertumoren und Lungentumoren begonnen. 

Es konnte gezeigt werden, daß eine hohe Präzision 

in der Lagerung des Patienten und in der Repositionierung 

des zu behandelnden Tumors erreicht werden kann, 

die eine Einzeittherapie erlaubt. Bis in das Jahr 2000 wurden 

die ersten Bestrahlungen von Lungentumoren unter 

Vollnarkose in Jet-Ventilation durchgeführt. Dies geschah 

unter der Vorstellung, eine Minimierung der atmungsbedingten 

Lungenexkursionen zu erreichen, um eine genauere 

Erfassung des Zielvolumens zu erlauben. Diese 

Methode ist allerdings sehr aufwendig und erfordert eine 

enge Kooperation mit einer anästhesiologischen Klinik. 

Seit Herbst 2000 wurden daher die Bestrahlungen unter 

Spontanatmung des Patienten durchgeführt. Es zeigte 

sich, daß auch im Bereich der Lunge die bereits bei der 

Lebereinzeitbestrahlung erfolgreich eingesetzte Abdominalkompression 

zur Minderung der Tumorverschieblichkeit 

erfolgreich verwendet werden konnte. Durch eine Reduktion 

der kaudalen Exkursion des Zwerchfelles bei der Atmung 

konnten bei den ersten 15 Patienten atembedingte 

Tumorverschiebungen von 4,1 mm (± 1,4 mm) (Mittelwert 

± Standardabweichung) cranio-caudal, von 2,8 mm 

(± 1,5 mm) anterio-posterior und 2,0 mm (± 1,4 mm) 

medio-lateral gemessen werden. Die Bestimmungen erfolgten 

durch eine neu eingeführte dynamische Untersuchung 

am Mehrzeilen-CT-Scanner, welche sich an die Akquisition 

des Bestrahlungsplanungs-CT anschloß. Die Entwicklung 

dieses Messverfahrens erfolgte im Hinblick auf 

eine individualisierte Bewegungsabschätzung zur individuellen 

Optimierung der Zielvolumendefinition, bei geringem 

zusätzlichem Aufwand. Bei apikaler oder thoraxwandnaher 

Tumorlage war es teilweise sogar möglich, die Bestrahlung 

aufgrund lediglich minimaler Tumormobilität unter 

normaler Ruheatmung ohne Abdominalkompression 




Abb. 3: Verlauf nach stereotaktischer Einzeitbestrahlung: 

Rektumcarcinommetastase vor (links) und 8 Monate nach 

Radiatio (rechts). 

durchzuführen. Nur in besonderen Fällen erscheint daher 

die Bestrahlung unter Jet-Ventilation notwendig zu sein. 

Unter Verwendung dieser vereinfachten Technik konnten 

bisher 26 Lungentumore (sowohl Primärtumore als auch 

Metastasen) bei 23 Patienten bestrahlt werden, wobei Einzeitdosen 

zwischen 22 Gy und 26 Gy zur Anwendung kamen. 

Der mittlere follow-up Zeitraum beträgt bisher 5,7 

Monate (1,4 - 10,7 Monate). Das primäre Ansprechen auf 

die Einzeittherapie ist sehr vielversprechend. Bei lediglich 

1 Patienten ist bisher ein Rezidiv aufgetreten. Die aktuarische 

lokale Kontrolle beträgt somit nach 10,7 Monaten 

noch 92,3 %. Bei keinem der behandelten Patienten traten 

im Verlauf schwerwiegende Nebenwirkungen auf. 

Als besondere Untergruppe sind die Patienten mit einem 

nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom im Stadium I, d.h. in 

einem lokal begrenzten Stadium, anzusehen. Üblicherweise 

ist hier die Operation Methode der Wahl mit überzeugenden 

Resultaten. Bei Vorliegen von Kontraindikationen 

gegen die chirurgische Intervention, z.B. aufgrund medizinischer 

Nebenerkrankungen, oder einer Ablehnung durch 

den Patienten ist alternativ die Radiatio möglich. Seit 1997 

wurden insgesamt 14 Patienten aus dieser Gruppe in Einzeittechnik 

bestrahlt. Bei einem mittleren follow-up von 

11,2 Monaten (1,8 - 24,4 Monate) traten lediglich 2 Lokalrezidive 

auf, die aktuarische lokale Kontrolle liegt nach 12 

bzw. 24 Monaten bei 90% bzw. 67,5%. Das aktuarische 

Gesamtüberleben nach 12 bzw. 24 Monaten beträgt 100% 

bzw. 66%. Diese Ergebnisse sind sehr vielversprechend, 

liegen sie doch deutlich über den veröffentlichten Daten 

nach konventionell fraktionierter Bestrahlung. 

Insgesamt scheint die einzeitige Hochdosisbestrahlung 

von lokalisierten Lungentumoren eine wenig belastende, 

effektive und sichere Therapiemodalität darzustellen, die 

mit verhältnismäßig geringem Aufwand betrieben werden 

kann. Von besonderem Vorteil für den Patienten ist, dass 

im Vergleich zur konventionellen Bestrahlung die Gesamttherapiedauer 

deutlich verkürzt wird.

Therapie mit schweren Ionen 

D. Schulz-Ertner, J. Debus 



In Zusammenarbeit mit: Abteilungen E0100, E0200, E0400, 

DKFZ; Prof. Dr.Dr. Wannenmacher, Radiologische Universitätsklinik 

Heidelberg; Prof. Kraft, Dr. T. Haberer, GSI Darmstadt; Dr. 

Enghardt, Forschungszentrum Rossendorf 

Ziele der Arbeitsgruppe sind die Erarbeitung von klinischen 

Indikationen, die Optimierung der Schwerionentherapie 

und ihre Einführung in die klinische Routine. 

1) Chordome und low grade Chondrosarkome der 

Schädelbasis: 

Die Patientenrekruitierung für eine klinische Phase I/II Studie 

zur Kohlenstoffionentherapie von Chordomen und low 

grade Chondrosarkomen der Schädelbasis wurde im Dezember 

2001 abgeschlossen. Insgesamt wurden 75 Patienten 

rekrutiert. Eine Nachbeobachtungszeit von mindestens 

5 Jahren ist für die definitive Beurteilung von Spätnebenwirkungen 

und Tumorkontrolle notwendig. 

2) Spinale / sacrale Chordome und low grade 

Chondrosarkome: 

a) klinische Phase I/II Studie zur Therapie von spinalen / 

sacralen Chordomen und low grade Chondrosarkomen 

mittels Photonen-IMRT und Kohlenstoffionenboost 

(Studienziele: Durchführbarkeit, Tumorkontrolle, 

Toxizität) 

b) Planvergleichsstudie zur Evaluierung der physikalischen 

Vorteile einer kombinierten Photonen-IMRT mit 

Kohlenstoffionenboost im Vergleich zur alleinigen Photonen-IMRT 

3) Lokal fortgeschrittene adenoidzystische Karzinome 

mit Infiltration der Schädelbasis: 

a) klinische Phase I/II Studie zur Therapie von adenoidzystischen 

Karzinomen mit einer kombinierten Photonen-IMRT 

und Kohlenstoffionenboost (prospektive Erfassung 

von Tumorkontrolle, Gesamtüberleben und 

Toxizität) 




4) Prostatakarzinom 

a) Planvergleichsstudien zur Abhängigkeit der Schwerionentherapie 

von Lagerungsungenauigkeiten und unterschiedlichen 

Füllungszuständen benachbarter Hohlorgane 

b) Studien zur Bestrahlungsplanungsoptimierung für die 

Kohlenstoffionentherapie 

c) Planvergleichsstudie zum Vergleich von Photonen-IMRT 

plus Kohlenstoffionenboost vs. alleinige Photonen- 

IMRT anhand physikalischer Parameter für die Güte der 

Dosisverteilungen (Zielvolumenerfassung, Rektumschonung) 

d) Klinische Phase I/II Studie zur kombinierten Photonen- 

IMRT mit Kohlenstoffionenboost beim lokal fortgeschrittenen 

Prostatakarzinom mit Risikofaktoren (Studienziele: 

Durchführbarkeit, biochemisches rezidivfreies 

Überleben, Gesamtüberleben, Toxizität) 




5) Atypisches / Malignes Meningeom 

a) Therapie von atypischen / malignen Meningiomen im 

Rahme einer klinischen Phase I/II Studie mit Photonen- 

IMRT und Kohlenstoffionenboost (prospektive Erfassung 

von Tumorkontrolle und Toxizität) 




Neue minimalinvasive 

Tumortherapieverfahren 

J. Jenne, R. Rastert, I. Simiantonakis, M. Moosmann, 

H. Strohmeyer, C. Bohris, M. Hlavac, D. Röder, 

P. Huber, I. Zuna 

In Zusammenarbeit mit: G. Rademaker und L. Schad , DKFZ; Siemens 

AG, Medizinische Technik, Erlangen; EDAP/TMS, Lyon, 

Frannkreich; J. Vrba, Dept. of Electromagnetic Field, Czech 

Technical University, Prag, Tschechische Republik; L. Pousek, 

Centre for BioMedical Engineering, Czech Technical University, 

Prag, Tschechische Republik. 

Therapie mit hochenergetischem fokussiertem 

Ultraschall: Erste Therapie am Patienten 

Die Wirkung von hochenergetischem Ultraschall auf biologisches 

Gewebe wird in thermische und nicht thermische, 

bzw. mechanische Effekte aufgeteilt, wobei die nicht thermischen 

Effekte hauptsächlich von der Kavitation hervorgerufen 

werden. Diese beiden grundlegend verschiedenen 

Wirkungsweisen des Ultraschalls können in der lokalen 

Tumortherapie angewandt werden [1-3]. 

Als besonders erfolgversprechend gilt die Therapie mit 

hochenergetischem fokussiertem Ultraschall (HIFU, engl. 

High Intensity Focused Ultrasound). Mit ihr ist es möglich 

Gewebe nichtinvasiv, zielgenau im Körperinnern thermisch 

zu zerstören. Die Präzision ist dabei so hoch, dass die 

Grenzschicht zwischen induzierter Koagulationsnekrose 

und nicht behandeltem Gewebe nur einige Zellschichten 

beträgt. Dieses Verfahren wird daher auch als Ultraschall- 

Chirurgie (FUS, engl. Focused Ultrasound Surgery) bezeichnet. 

Notwendige Voraussetzung einer erfolgreichen Therapie 

mit HIFU ist ein effektives Therapiemonitoring, welches sowohl 

die Zielvolumendefinition, als auch die Beurteilung 

des Therapiefortschrittes und des Behandlungsergebnisses 

erlaubt. Hierfür hat sich die Magnetresonanztomographie 

(MRT), aufgrund ihrer hohen Temperatursensitivität 

und ihrer guten morphologischen Abbildungsqualität als 

besonders geeignet erwiesen. 

Im Dezember 2000 konnten wir als eine der ersten Gruppen 

weltweit eine Patientin mit einem invasiven Mammakarzinom 

unter MRT Kontrolle mit therapeutischen Ultraschall 

erfolgreich behandeln [2,4,5,6]. 

Hierzu wurde eine Behandlungseinheit entwickelt, die speziell 

für die Therapie von Tumoren der Mamma konzipiert 

wurde. Das Herzstück der Therapieeinheit bildet der Therapieapplikator, 

der auf der Liege des Magnet-Resonanz- 

Tomographen (Magnetom Vision Plus, Siemens AG) instal- 

263

264 



liert wird. Dieser beinhaltet die Ultraschallquelle und ein 

Positioniersystem, welches ein ferngesteuertes Abscannen 

des Tumorvolumens ermöglicht. Während der Ultraschalltherapie 

liegt die Patientin auf der MRT-Liege, wobei 

die betroffene Brust in eine Vertiefung des US-Applikators 

vor die positionierbaren Ultraschallquelle fixiert wird. 

Der US-Applikator wird von einer externen Versorgungseinheit, 

angetrieben und zentral von einer Workstation 

ferngesteuert. Spezielle von uns entwickelte Software ermöglicht 

sowohl die MRT-gestützte Therapieplanung als 

auch die Auswertung der thermosensitiven MRT-Daten zur 

Überwachung der Therapie [7-9]. 

Nach Umfangreichen Tests an verschiedenen Tiermodellen 

wurde mit einer prospektiven Phase I/II Studie zur Therapie 

des Mammakarzinoms begonnen, so dass im Dezember 

2000 die erste Patientin behandelt werden konnte. 

Wir konnten zeigen, dass eine nicht invasive Behandlung 

mittels hochenergetischen fokussierten Ultraschalls unter 

MRT online Kontrolle möglich und sicher ist. Neben der effektiven 

Darstellung des Temperaturfokus im geplanten 

Zielgebiet mittels spezieller thermosensitiver MRT-Sequenzen, 

war es möglich die durch die Behandlung induzierte 

Gewebeveränderungen darzustellen und so den Behandlungserfolg 

zu verfolgen [7] (Fig. 5). 

Ein für diese neue Art von Therapie kritischer Faktor ist die 

relativ lange Therapiezeit. Ursache hierfür ist, dass der 

kleine Ultraschallfokus mit einem Volumen von einigen 

mm³, zwar eine sehr präzise Destruktion des Gewebe ermöglicht, 

sich hieraus bei großen Tumorvolumina eine lange 

Therapiezeit ergibt. Daher wurden von uns mehrere 

Methoden zur Verkürzung der Therapiezeit entwickelt und 

getestet. 

So wurde die Scanreihenfolge der einzelnen Beschallungspunkte 

so gewählt, dass die normalerweise zur Vermeidung 

der Temperaturakkumulation im Zielgebiet notwendige 

Wartezeit zwischen den einzelnen Ultraschallapplikationen 

deutlich reduziert werden konnte (Fig. 6). 

Um den Ultraschallfokus zu vergrößern, gleichzeitig aber 

die notwendige Fokussierung zu erhalten, wurden spezielle 

Phasenlinsen berechnet und hergestellt. Hierbei handelt 

es sich um asymmetrische Linsen mit einem zunehmenden 

Phasenshift ( f(B) = nB mit n=1) von 0 bis 2F [10]. Diese 

ermöglichten eine Verdopplung des Fokusdurchmessers 

ohne die Länge des Fokus merklich zu vergrößern. 

Um diese Methoden in der Praxis zu testen wurde Muskelgewebe 

des Oberschenkels von Kaninchen beschallt. 

Hierbei wurden L-förmige vordefinierten Zielgebiete konstanter 

Größe koaguliert und die erforderliche Therapiezeit 

ermittelt. Insgesamt wuden 22 vordefinerte Läsionen in 17 

Kaninchen unter MRT Kontrolle induziert. Jeweils 11 mit 

und ohne die Verwendung der entwickelten Linse. Mit der 

Phasenlinse war es uns möglich den Abstand einzelner 

Ultraschallfoki zu verdoppeln ohne dass es dabei unbehandelten 

Aussparungen im Zielgebiet gekommen wäre. 

So konnte die Therapiezeit auf die Hälfte reduziert werden. 

Im nächsten Schritt werden die gewonnenen Erkenntnisse 

in die Therapie des Mammakarzinoms am Patienten 

eingehen. 




Abb. 4: Therapieapplikator für die Therapie mit hochenergetischem 

fokussiertem Ultraschall der Brust unter MRT-Kontrolle 

Abb. 5: Links: Weltweit erste Therapie von Mamatumoren mittels 

MRgFUS mit nachfolgender brusterhaltender Operation. Gezeigt 

sind thermosensitives MRT-Bild zur Detektion des Ultraschall- 

Temperaturfokus im Tumorgewebe. Oben links ist zur Kontrolle 

der Therapieplan eingeblendet. Rechts: T1w MRT Bild nach 

Kontrastmittelgabe (Magnevist). Deutlich ist das behandelte Zielvolumen 

als hypointenser Bereich zu erkennen. 

Abb. 6: Links ist die normale Beschallungsreihenfolge zu sehen, 

rechts die zeitlich optimierte. Hier liegen zwei aufeinanderfolgende 

Beschallungspunkte nie direkt neben einander. 


[1] Jenne J: Kavitation in biologischem Gewebe. Ultraschall Med. 

(2001); 22:200-7. 

[2] Huber PE, Rastert R, Simiantonakis I, Roder D, Hlavac M, 

Wannenmacher M*, Debus J, Jenne JW: [Magnetic resonanceguided 

therapy with focused ultrasound. Non-invasive surgery of 

breast carcinoma?] Radiologe. (2001); 41: 173-80. 

[3] Jenne J, Moosmann M, Simiantonakis I, Rastert R, Huber P, 

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in Hirnmetastasen während stereotaktischer 

Radiotherapie mit der quantitativen MRT “arterial spin labeling”- 

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[38] Weber MA; Schlemmer HP; Guenther M; Thilmann C; Debus 

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Ultraschall-Thermometrie unter Mikrowellen- 

Hyperthermie 

I. Zuna, P. Peschke, J. Debus 

In Zusammenarbeit mit: L. Pousek, Centre for BioMedical Engineering, 

Czech Technical University, Prag, Tschechische Republik. 

Für eine wirksame Wärmebehandlung von Tumoren ist 

eine Temperaturüberwachung des zu behandelnden Bereiches 

während der Therapie unabdingbar. Bisher war 

dies nur mit Hilfe von implantierten Temperaturfühlern 

möglich. Ziel unserer Untersuchungen war es, zu prüfen 

ob sich eine computergestützte Gewebedifferenzierung 

mittels Ultraschall für ein nichtinvasives Temperaturmonitoring 

eignet. Im Rahmen eines Tierversuches wurden 

hierzu Prostatatumoren (Sublinie Dunning R3327-AT1), 

die bei Ratten in einem dorsalen „Haut-Pedicle“ implantiert 

waren mit einem Mikroprozessor-gesteuertem Mikrowellenapplikator 

lokal erwärmt und die induzierte Temperaturverteilung 

im Zielbereich sonographisch gemessen. Für 

alle Bildfolgen mit gut dargestellter Textur wurden die Bildtexturparameter 

berechnet und mit invasiv gemessenen 

Temperatur-Referenzwerten korreliert. Im Messbereich 

zwischen 37°C und 44°C betrug bei individuellen Tumoren 

der Korrelationskoeffizient zwischen der Temperatur und 

dem mittleren Grauwert 0.94±0.04 (Fig 7). 

Als zweitbester Parameter erwies sich der mittlere Gradient 

mit einem Korrelationskoeffizienten von r = 0.74±0.21. 

Berücksichtigt man das Gesamtkollektiv von n = 56 Tumoren 

ergab sich ein Korrelationskoeffizient für den mittleren 




Abb. 7: Korrelation von Mittlerem Grauwert ermittelt aus Ultraschall-B-Bildern 

mit der invasiv gemessenen Temperatur in lokal 

erwärmten Prostatatumoren (Dunning R3327-AT1). 

Abb. 8: Ultraschall-Thermometrie 

der 

Mikrowellen- 

Hyperthermie: 

Die Änderung 

des mittleren 

Grauwertes mit 

der Temperatur 

ist deutlich zu 

erkennen. 

Grauwert von r = 0.77 (p



[5] Kissel M, Peschke P, Subr V*, Ulbrich K*, Schuhmacher J, 

Debus J, Friedrich E.* Synthetic macromolecular drug carriers: 

biodistribution of poly[(N-2-hydroxypropyl)methacrylamide] 

copolymers and their accumulation in solid rat tumors. PDA J 

Pharm Sci Technol. 2001; 55: 191-201. 

[6] Delorme S, Peschke P, Zuna I, van Kaick G. Imaging the 

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hepatomacells. J Nucl Med. 2001; 42: 317-325. 

Molekulare Analyse differentiell exprimierter 

Gene nach Behandlung mit Kohlenstoffionen 

A.M. Strunz, J. Debus 

Die verglichen zu konventioneller Photonenstrahlung erhöhte 

relative biologische Wirksamkeit (RBW) von 

Schwerionen geht einher mit einer Verringerung des O2- 

Einflusses, einer reduzierten Zellzyklusabhängigkeit und 

einer reduzierten Reparaturleistung der Zelle. Die genauen 

molekularbiologischen Mechanismen, die zur erhöhten 

RBW von Schwerionen führen, sind noch weitgehend unbekannt. 

Eine Erklärung für die höhere Effizienz der Kohlenstoffionentherapie 

könnten möglicherweise neben physikalischen 

und physiologischen Gründen Hoch-LET-spezifische 

Unterschiede auf Ebene der Genexpression sein. 

Zum besseren Verständnis der grundlegenden molekularen 

Wirkungsmechanismen nach Schwerionenstrahlung 

werden an der Gesellschaft für Schwerionenforschung 

(GSI) in Darmstadt HT-29-Zellen, humane Colonadenokarzinomzellen, 

mit Kohlenstoffionen bestrahlt. Mittels 

subtraktiven Hybridisierungen nach der SSH (suppression 

subtractive hybridization)-Technik sollen Gene identifiziert 

werden, die durch Bestrahlung mit Kohlenstoffionen relativ 

zu unbestrahlten Kontrollzellen differentiell exprimiert werden. 

Hierbei wird sowohl der Effekt von Kohlenstoffionen 

Abb. 10: 

Abb. 11: 




aus dem Plateau-Bereich des Ionenstrahls als auch aus 

dem biologisch hochwirksamen Bragg-Peak-Bereich getestet. 

Zusätzlich wird die Genexpression nach Schwerionenbestrahlung 

relativ zu konventioneller Niedrig-LET- 

Strahlung gemessen. 

Es ist zu vermuten, daß Aktivitätsveränderungen einerseits 

Gene betreffen, deren Produkte an Funktionen wie DNA- 

Reparatur, Zellzykluskontrolle oder Stress-Response beteiligt 

sind, andererseits ermöglicht das gewählte Verfahren 

die Aufdeckung neuer, bisher unbekannter biologischer 

Regulationsprozesse. Letztendlich ist das Verfahren 

Grundvoraussetzung für den Aufbau neuer prädiktiver Verfahren 

auf der Basis von DNA-Microarrays. 

Optimierung von Tumorgerichtetem Transport: 

Pharmakokinetik und Tumoranreicherung 

von poly(N-2-(hydroxy-propyl)-methacrylamid) 

in vivo 

M. Kissel, J. Debus 

Poly(N-2-(hydroxypropyl)methacrylamid) (pHPMA) reichert 

sich aufgrund des sogenannten EPR Effekts (enhanced 

permeation and retention) und den langen Zirkulationszeiten 

in soliden Tumoren an. Um diesen Effekt für die 

Tumortherapie zu nutzen und die Aufnahme im Tumor zu 

optimieren, wurden Pharmakokinetiken von pHPMAs unterschiedlichen 

Molekulargewichts und -Ladung in einem 

Rattenprostatatumormodell untersucht. Radioaktiv markiertes 

131 I oder 125 I-pHPMA mit einem MW zwischen 23.4 

and 74 kD wurden i.v. in Ratten mit einem R3327-AT1 

Dunning Prostatatumor gleicher 

Größe injeziert (Abb. 9). Die dynamische 

Aufnahme von Radioaktivität 

in verschiedenen Regionen 

(Herz, Leber, Tumor, ganzes 

Tier) wurde über 7 Tage mit einer 

C-Kamera gemessen. Am 7. Tag 

wurden die Tiere getötet und die 

Anreicherung in allen Organen 

und in den Tumoren bestimmt (% 

der applizierten Dosis/g Gewebe). 

Abb. 9: 

Die Aufnahme von pHPMA in den Organen ist abhängig 

vom Molekulargewicht und der Ladung (Abb. 10). Bevorzugt 

wurde pHPMA im Hoden, in der Leber und am meisten 

im Tumor aufgenommen. Alle pHPMAs zeigten EPR 

Effekt außer dem 23.4 kD pHPMA. Eingeführte Ladungen 

verändern die Verteilung in den Organen. Tumor, Milz und 

Leber reichern signifikant (p< 0.005) weniger pHPMA an 

als der neutrale Träger, abhängig von der Anzahl der Ladungsgruppen 

im Molekül. Negativ wie positiv geladene 

pHPMAs werden vermehrt ausgeschieden, dadurch wird 

die Aufnahme im Tumor reduziert. Zusätzlich wurden die 

zelluläre Lokalisation und die lokoregionale Verteilung in 

den Organen ex vivo mittels eines biotinylierten pHPMAs 

und an radioaktiven pHPMAs (Autoradiographieverfahren) 

untersucht (Abb. 11). 

267

268 



Weitere pharmakokinetische Studien mit radiosensibilisierenden 

Drug-Carrier Konjugaten sind in Planung, wobei 

die Konjugate unterschiedliche Linker aufweisen. 


[1] Kissel M., Peschke P., Subr V.*, Ulbrich K.*, Schuhmacher J., 

Debus J., Friedrich E.*; Synthetic Macromolecular Drug Carriers: 

Biodistribution of Poly(N-2-(hydroxypropyl)-methacrylamide and 

its Accumulation in Solid Rat Tumors. PDA Journal of 

Pharmaceutical Science and Technology, Vol 55, pp 191-201, 

(2001). 

[2] Kissel M., Peschke P., Subr V.*, Ulbrich K.*, Schuhmacher J., 

Debus J., Friedrich E.*; Biodistribution of charged poly(N-2- 

(hydroxypropyl)methacrylamide in tumor bearing rats. 28th International 

Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials. 

San Diego, June 23-27, 2001, California, USA. 

[3] Peschke P., Kissel M., Subr V.*, Ulbrich K.*, Schuhmacher J., 

Debus J., Friedrich E.*; Synthetic Macromolecular Drug Carrier: 

Biodistribution of poly(N-2-(hydroxypropyl)-methacrylamide and its 

Accumulation in Solid Rat Tumors. 28th International Symposium 

on Controlled Release of Bioactive Materials. San Diego, June 

23-27, 2001, California, USA. 

[4] Kissel M., Peschke P., Subr V.*, Ulbrich K.*, Strunz A.M., 

Kühnlein R., Debus J., Friedrich E.*; Detection and cellular 

localization of the synthetic soluble macromolecular drug carrier 

pHPMA. Eingereicht bei: European Journal of Nuclear Medicine 

(Nov 2001), Angenommen März 2002 

[5] A.M. Strunz, P. Peschke, W. Waldeck, V. Ehemann*, M. Kissel, 

J. Debus. Preferential radiosensitization in p53-mutated human 

tumour cell lines by pentoxifylline-mediated disruption of the G2/ 

M-checkpoint control. Eingereicht beim International Journal of 

Radiation Biology (Okt 2001), Angenommen März 2002 

Suizid Gentherapie 

H. Corban-Wilhelm, J. Debus 

In Zusammenarbeit mit: Dr. William E. Hull, Zentrale Spektroskopie, 

DKFZ 

Ein Hauptproblem gentherapeutischer Ansätze ist die vollständige 

Transfektion eines Tumors. Die Suizidgen/Prodrug 

Strategie baut auf dem sog. Bystander Effekt auf, 

welcher die unvollständigen Transfektionsraten kompensieren 

kann. Der Bystander Effekt ist ein wichtiger Verstärkungsfaktor 

im Suizidgen-System, bei dem der Transport 

der toxischen Metabolite von den transfizierten Zellen 

zu den nicht-transfizierten Zellen über Gap junctions oder 

apoptotische Vesikel erfolgt, oder das Resultat eines aktiven 

oder auf Diffusion beruhenden Exports der konvertierten 

Substanzen ist. 

Die Studien wurden am Dunning Prostatakarzinom der 

Ratte (Sublinie R3327 AT-1) durchgeführt und als Suizidgen/Prodrug 

Modell wurde das System bakterielle Cytosine 

Deaminase (CD)/5-Fluorocytosine (5-FC) gewählt. 

Die CD+ transfizierten Zellen reagierten sensitiv auf eine 

5-FC Prodrug Behandlung in vitro (IC50 = 78µM) als auch 

in vivo im soliden Tumor. Experimente mit gemischten 

CD+ und CD- Zellen zeigten, dass kein Bystander Effekt in 

vitro und in vivo gegen CD- detektiert werden konnte, obwohl 

beide Zelltypen auf die gleiche Inhibitionskonzentration 

von 5-Fluorouracil (5-FC, IC50 = 3 µM) reagierten [1]. 

Um diese unerwarteten Ergebnisse zu verstehen, wurde 

eine 19 F-Magnetresonanz Spektroskopie an kultivierten 




Zellen durchgeführt, um die 5-FC Aufnahme, die intrazelluläre 

Konversion zu 5-FU und den anschließenden Metabolismus 

der zytotoxischen Fluoronukleotide zu beobachten. 

Folgendes konnte gezeigt werden: Die Produktion von 

5-FU in CD+ Zellen war relativ langsam, die intrazelluläre 

Konzentration von 5-FU war deutlich höher als die extrazelluläre 

Konzentration im Medium (langsamer Export), die 

Hauptmenge an intrazellulärem 5-FU wurde in Fluoronukleotide 

konvertiert und es war kein Katabolismus von 5-FU 

detektierbar. 

Das nicht vorhanden sein eines Bystander Effektes in dem 

verwendeten Modell wird auf einen kombinatorischen Effekt 

zurückgeführt, der zum einen aus dem intrazellulären 

„Trapping“ des 5-FU in CD+ Zellen aufgrund des negativen 

pH-Gradienten in Tumoren zustande kommt, und zum 

anderen durch die schnelle intrazelluläre Konversion von 

5-FU zu Fluoronukleotiden, welche die Zellen nicht verlassen 

können. Dies führt zu einem effizienten töten der CD+ 

Zellen und somit zu einem stilllegen der 5-FU „Fabrik“, bevor 

ein signifikanter Bystander Effekt eingetreten ist [2]. 


[1] Corban-Wilhelm H., Peschke P., Debus J.: Einfluss des 

Bystander-Effektes bei einer in vivo Suizidgen-Therapie im 

Dunning R3327 AT-1 Tumormodel. Strahlentherapie und Onkolgie 

176 (2000) 45 

[2] Corban-Wilhem H.: Untersuchungen zur Charakterisierung der 

Bystander-Effekte bei einer in vivo Therapie mit Suizidgenen. Archiv 

Mainzer elektronischer Dissertationen (ArchiMeD) Nr.: 2001/ 

0053 

Molekularer Transport 

K. Braun, J. Debus 

In Zusammenarbeit mit J. Jenne, R. Rastert, S. Heckl, G. Wolber, 

E0200; W. Waldeck, Genregulation und DNA Topologie, H0600; 

R. Pipkorn, zentrale Peptidsynthese, B0401, alle DKFZ; A. Ho, S. 

Frühauf, Uni-Heidelberg, Poliklinik; V. Ehemann Uni Heidelberg, 

Pathologie; K. Weber, Uni Heidelberg, Strahlenbiologie; U. 

Nehrbass, S. Münter Institut Pasteur, Paris, Frankreich 

Die DNA ist in der klassischen Chemotherapie das Ziel 

von Wirksubstanzen. Dies geschieht jedoch sehr unspezifisch 

und kann zu drastischen Nebenwirkungen führen, die 

sich für Patienten therapielimitierend erweisen können. 

Die Anti-Gen-Strategie stellt eine neue Art von Chemotherapie 

dar. Dabei werden Nukleinsäuren selbst zum Drug. 

Aufgrund ihrer Spezifität sind geringe Nebenwirkungen zu 

erwarten. Wegen der Empfindlichkeit gegen Nukleasen 

sind natürliche DNA-Moleküle als Therapeutika ungeeignet 

und deshalb werden Backbone-modifizierte Peptidnukleinsäuren 

(PNA) verwendet. 

Unser Ziel sind Untersuchungen zur Transkriptionskontrolle 

von Onkogenen mittels neuartigen “Anti-Gen”-Strategien 

[1]. Es hat sich gezeigt, dass der passive Transport 

von genetischem Material durch Biomembranen unzureichend 

ist und einen Carrier erforderlich macht. Zur Lösung 

dieses Problems wurde ein modular strukturierter nicht 

viraler Transporter, Bioshuttle genannt, (Abb. 12) entwikkelt 

[2].



Abb. 12 : Schema des modular aufgebauten „Bioshuttels“. 

Getestet wurde das ‘Bioshuttle’ Konstrukt im Rahmen folgender 

Studien: 

Anti-Gen-Strategien: 

1. An BCR/ABL mittels einer Anti-Gen-Strategie mit PNA 

am Beispiel der Zelllinie K562. Die PNA war gegen 

genomische Sequenzen des Rekombinationslokus 

BCR/ABL Fusionsgensgens von K562 Zellen, einer 

CML Zelllinie, gerichtet und hat das Wachstum herunterreguliert 

2. Am c-myc-gen konnte mit an regulatorischen Bereiche 

gerichteten PNAs ein Proliferationsstop in Zellen gezeigt 

werden [2]. 

3. Gegen E6 und E7 Gene HPV18 gerichtete PNAs resultierten 

sowohl in Proliferationsarrest als auch in erhöhter 

Strahlenempfindlichkeit von HeLa Zellen 

4. Im Rahmen einer Studie zur HIV-Kontrolle werden gegen 

NCp7 Gen adressierte PNAs getestet. 

Transport von Wirksubstanzen: 

5. Es werden Studien über den ‚Bioshuttle‘ vermittelten 

Transport von genetischem Material in unterschiedliche 

Zellkompartimente durchgeführt. 

6. Untersuchungen zur Verbesserung des Transports von 

Bor zur Optimierung der Bor-Neutronen-Einfang-Therapie 

(BNCT). 

7. Molekularen Bildgebung zur Differenzierung von Tumor- 

und Normalgewebezellen Es konnte gezeigt werden, 

dass durch intelligente „Delivery“-Systeme von 

z.B. MR sensitiven Substanzen ein gezieltes Targeting 

und somit eine Identifizierung genetischer Veränderungen 

von Zellen möglich erscheint. 


[1] Braun K. Dissertation: Entwicklung von Transportmodulen zur 

Transkriptionskontrolle von Genen, 2000 

[2] Braun K; Peschke P; Pipkorn R; Lampel S*; Wachsmuth M; 

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[3] R. Pipkorn, W. Waldeck, V. Ehemann*, A. Eisenmenger, H. 

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Boron-Peptides for NC Tumor Therapy p-BPA + Neutron Particles- 

A Key to a Door? Proc: 7th INTERNAT. SYMP. & EXHIBITION 

SOLID PHASE SYNTHESIS & COMB. CHEMIC. LIB., 2001 - 

Univ. of Southampton, England, UK, in press (2002) 

[4] K. Braun, G. Wolber, R. Pipkorn, W. Waldeck, I. Braun*, J. 

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Research for the 21st Century’s 2001 Bioscience Kyoto, Japan; p 

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[5] R. Pipkorn; K. Braun; W. Waldeck; I. Braun*; M. Koch; J. 

Debus. Peptide Carrier For Efficient Drug Transport Into Living 

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[6] K. Braun, G. Wolber, R. Pipkorn, W. Waldeck, I. Braun*, V. 

Ehemann, A. Eisenmenger, J. Debus. The Neutron Capture 

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Jahreskongress der Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie 

DEGRO 2001 Hamburg, Germany 

[7] G. Wolber, K. Braun, A. Eisenmenger, A. Bankamp, J. Debus. 

Untersuchungen zur Bor-Neutronen-Einfang-Therapie (BNCT) in 

Feldern schneller Neutronen. Med. Physik 2001, S. 274-274. 

Proc. 7. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Med. Physik 

e.V. DGMP, Berlin 2001. Hrsg.:H. Gfirtner: DGMP, 2001 

[8] Braun K, Pipkorn R, Waldeck W, Spring H, Jenne J, Rastert R, 

Müller G, Braun I*, Ehemann V Corban-Wilhelm H, Greulich D, 

Reutner H and Debus J. Breakthrough in DNA Delivery for Gene 

Therapy Protocols: Use of the Bioshuttle System and Local 

Activation of Gene Expression, Published Date : 06-Nov-2001; 

Pharma-Transfer Internet database, London 

[9] H. Corban-Wilhelm, K. Braun, R. Pipkorn, W. Waldeck, I. 

Braun*, H. Spring, J. Jenne, R. Rastert, D. Greulich, J. 

Simiantonakis and J. Debus. Biological Gene Delivery and the 

Local Activation, 6th Int. Symp. BIOLOGICAL THERAPY OF 

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Application Munich, Germany , Europ J Cancer 37: (Suppl 3): p 

88, 2001 

[10] Westphal G., Van den Berg-Stein* S., Braun K., Knoch T.A., 

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[11] G. Westphal*, K. Braun, J. Debus. Detection and 

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(sEpoR) in the growth medium of tumor cell lines and in the 

plasma of blood samples. J Exp Clin Med. accepted (2002) 


Klinisch-Experimentelle Radioonkologie 

A. Abdollahi, R. Rastert (ab 10/01), P.E. Huber 

In Kooperation mit: I. Simiantonakis, St Wiemann, Chr Maercker, 

B Korn , R Saffrich, P Peschke, alle DKFZ; EMBL Heidelberg: W 

Ansorge, R Saffrich, A Richter, Chr Schwager, A Gerlhof; 

Universitätsklinik Heidelberg: KJ Weber, F Lohr, M Bischof, R 

Krempien, Chr Plathow, D von Fournier, HJ Sinn, M Wannenmacher; 

Stiftung Orthopädische Universitätsklinik Heidelberg- 

Schlierbach: A Sckell; Thoraxklinik Heidelberg-Rohrbach: JR Fischer, 

Chr Manegold; Harvard Medical School, Boston, USA: K 

Hynynen, F Jolesz, C Maki; DFCI, Harvard Medical School, Boston, 

USA: L Hlatky, P Hahnfeldt; Pharmacia, Inc., Sugen, Inc., Eli 

Lilly, Siemens Medizin 

Wir beschäftigen uns mit 2 Forschungskomplexen, zum einen 

mit dem Komplex Angiogenese und Strahlentherapie, 

und zum anderen mit dem Komplex experimentelle strahlentherapeutische 

Verfahren. Der Komplex Angiogenese 

beinhaltet Grundlagenuntersuchungen zur Tumorangiogenese 

im Zusammenhang mit Mechanismen der Strahlentherapie 

als etablierter Krebstherapie. Gleichzeitig gehen 

wir von der Möglichkeit aus, dass künftig eine medikamentöse 

Hemmung der Tumorangioneogenese in multimodalen 

Tumor-Therapieschemata eingesetzt werden wird. 

Daraus ergibt sich die Notwendigkeit einer Untersuchung 

der Kombinationseffekte von Strahlentherapie mit medikamentösen 

Inhibitoren der Angiogenese. Im Forschungskomplex 

experimentelle Strahlentherapie untersuchen wir 

besonders in biologischer und medizinischer Hinsicht die 

269

270 



Frage, ob sich mit Ultraschallwellen Tumoren behandeln 

lassen. Hier wurde das Verfahren des fokussierten Ultraschalls 

unter kernspintomographischer Kontrolle von der 

Präklinik in die klinische Phase I/II beim Mammakarzinom 

überführt [1] 

I. Ionisierende Strahlung und Tumorvaskulatur 

Die Wirkungen ionisierender Strahlung auf Gefäße und 

Endothelien sind wesentliche Komponenten strahlentherapeutischer 

Effekte, wie die strahlentherapeutische Behandlungsmöglichkeit 

arteriovenöser Malformationen im 

Gehirn und die Erhöhung der Kontrastmittelpermeabilität 

von Blutgefässen nach Strahlentherapie bei vielen Tumoren 

zeigen [2]. Im Bereich Strahlentherapie und Angiogenese 

sind unsere Ziele die Analyse der molekularen und 

funktionellen Eigenschaften angiogener Endothelzellen 

sowie die Charakterisierung molekularer Signale und Mechanismen 

bei der Gefäßbildung. Besonderer Schwerpunkt 

ist hier die strahleninduzierte Wechselwirkung von 

Tumor mit seiner Vaskulatur und allgemein dem Nicht- 

Tumorzellkompartment. Ein Ziel ist hierbei die Erforschung 

und Beeinflussung der Normalgewebstoleranz gegenüber 

ionisierender Strahlung und die Untersuchung unterschiedlicher 

biologischen Wirkungen verschiedener Strahlqualitäten 

[3-5]. Dabei analysieren wir die infolge der Aktivierung 

von endothelialen Zellen auftretende veränderte 

Phänomenologie sowie die geänderte Gen/Protein-expression 

in Reaktion auf relevante Stimuli wie Strahlung, 

Hypoxie und angiogene bzw. antiangiogene Faktoren. 

Hypoxie reguliert Proteine und Gene in Humanen 

Endothelzellen 

Hypoxie spielt bei der Progression von Tumoren und besonders 

bei der Tumorangiogenese eine wichtige Rolle. 

Daneben sind hypoxische Tumorzellen weniger strahlenempfindlich 

als nicht-hypoxische Tumorzellen. Hypoxie in 

Tumoren ist auch allgemein ein negativer prognostischer 

Faktor für den klinischen Verlauf eines Tumorleidens. Wir 

haben humane primäre Endothelzellen in vitro einer Hypoxie 

ausgesetzt und die Änderungen auf RNA- und Proteinniveau 

untersucht [6]. Mittels eines cDNA-Chips konnten 

wir Expressionsprofile des kompletten humanen Unigene 

clusters (Stand 2000) mit ca. 76,000 Elementen erstellen. 

Es wurden eine Reihe von wichtigen regulierten 

Genen und Pathways sowie weitere bisher noch nicht 

charakterisierte Gene identifiziert. Mit Hilfe der SELDI 

ProteinChip Technologie konnten wir ebenfalls mehrere 

durch Hypoxie differentiell regulierte Proteine detektieren. 

Genregulation und Phosphorylierung in 

Endothelzellen durch Endostatin 

Mittels cDNA chips (nach Unigene /NCBI) konnten wir Expressionsprofile 

von humanen Endothelzellen nach Behandlung 

mit recombinant hergestelltem humanen Endostatin 

erstellen. Endostatin ist ein potenter endogener 

Angiogenesinhibitor mit noch im wesentlichen ungeklärter 

molekularer Wirkungsweise. Es wurden eine Reihe von 

wichtigen bislang unbeschrieben regulierten Genen und 

Pathways identifiziert. Weiterhin wurde durch einen 400 

Antikörper umfassenden Protein Chip der Phosphorylierungstatus 

verschiedener wichtiger Komponenten der Signaltransduktion 

analysiert und dabei die auf DNA-Niveau 




prädiktierten Pathways konfirmiert. Auf diese Weise wurden 

bislang unbekannte Signalkaskaden der Endostatinwirkung 

auf Endothelzellen aufgedeckt [7]. 

Ionisierende Strahlung und Endothelzellen 

In der Vergangenheit hat sich die Strahlenbiologie hauptsächlich 

mit dem Tumorzellkompartment beschäftigt. Die 

Interaktion von Strahlung, Tumor und Nicht-Tumorzellkompartment 

mit seiner extrazellulären Matrix, Zytokinen, Integrinen 

und Endothelzellen ist im wesentlichen unbekannt. 

Wir haben in klassischen Angiogenese-Assays gefunden, 

daß ionisierende Strahlung einen potenten antiangiogenen 

Effekt aufweist, und dabei die Proliferation, das Überleben, 

Invasion, Migration und Tubeformation von Endothelzellen 

hemmt. Dabei scheinen Endothelzellen strahlensensibler 

zu sein als z.B. PC3 Prostata-Tumorzellen. 

Die Zytokine VEGF and bFGF beschützen hingegen Endothelien 

vor Strahlenschäden. Wir haben zusätzlich gefunden, 

dass Endothelzellen radiosensitiver werden, indem 

man die VEGF und bFGF Kaskaden mit Inhibitoren 

ihrer Rezeptor Tyrosin Kinasen blockiert [8,9]. Gleichzeitig 

führt Strahlung zur Hochregulation von VEGF and bFGF 

z.B. in PC3 Tumorzellen und ebenfalls zur Hochregulation 

von VEGFR2 und dem Integrin = V > 3 in Endothelzellen [19]. 

Diese Resultate fügen sich zu einem Modell, welches erklärt, 

wie Tumoren ihre eigene Vaskulatur vor Strahlenschäden 

schützen können. Gleichzeitig weist es darauf 

hin, dass der kombinierte Einsatz medikamentöser Inhibitoren 

der Tumorangiogenese und Strahlentherapie in der 

Therapie von Tumoren sinnvoll sein kann. 

Diese in vitro Erkenntnisse werden zur Therapie von Tumoren 

auf das Nacktmausmodell in vivo übertragen. Tiere 

mit humanen Tumor-Xenotransplantaten werden mit verschiedenen 

Substanzen, darunter Inhibitoren der Rezeptoren 

für VEGF, PDGF, bFGF, sowie Inhibitoren von COX-2 

und = V > 3 behandelt. Die ersten Resultate zeigen, dass 

eine kombinierte Behandlung mit ionisierenden Strahlen 

sinnvoll erscheint. 

II. Bench to Bedside: 

Mammakarzinombehandlung mit fokussiertem 

Ultraschall 

Dieser thermische Therapieansatz mit fokussiertem Ultraschall 

wurde vom physikalischen und biologischen in vitro 

Experiment über die tierexperimentelle in vivo Erprobung 

bis zum erstmaligen klinischen Einsatz am Menschen am 

Mammakarzinom entwickelt [1,10-12]. Die Temperaturverteilungen 

und Gewebeveränderungen können kernspintomographisch 

direkt on-line kontrolliert werden [13]. 

Die Magnet Resonanz-gesteuerte fokussierte Ultraschalltherapie 

(MRgFUS): Magnetic Resonance guided Focused 

Ultrasound) ist somit ein bildgestütztes, nichtinvasives 

interventionelles Tumortherapie-Verfahren, welches aufgrund 

der Therapieplanung in der Zielgenauigkeit der 

stereotaktischen Bestrahlung mit ionisierenden Strahlen 

gleicht. 

Dieses Verfahren des MRgFUS wurde weltweit erstmals 

am Menschen überhaupt bei gutartigen Fibroadenomen 

an der menschlichen Brust im Rahmen einer Phase I/II 

Studie angewandt [14]. Danach erfolgte die weltweit erst-



malige Anwendung bei einem malignen Tumor, und zwar 

als Additiv vor brusterhaltender Operation beim invasiven 

Mammakarzinom im Rahmen einer Phase I/II Studie [1]. 

Klinisch kann sich die MRgFUS zu einer effektiven und 

nebenwirkungsarmen Option in der adjuvanten, neoadjuvanten, 

palliativen oder auch kurativen Situation beim 

Mammakarzinom und bei anderen Weichteiltumoren entwickeln. 

Zelluläre Mechanismen von therapeutischen 

Ultraschallwellen 

In vitro und in vivo im Dunning Prostata Tumor R3327-AT1 

auf Copenhagen Ratten [15] und im Gefäßsystem in Kaninchen 

[17] wurde gezeigt, dass man durch Ultraschallwellen 

Gentransfer und Transfektionsraten mit Plasmid 

DNA erhöhen kann. Klinisch könnte diese nebenwirkungsarme 

lokale Transfektionserhöhung durch Ultraschall bei 

gentherapeutischen Ansätzen der Onkologie und cardiovaskulärer 

Erkrankungen nützlich sein, die gegenwärtig 

noch mit erheblichen Problemen bei der Suche nach geeigneten 

in vivo Vektoren behaftet sind. 

An humanen Lymphoblastenzellinien mit unterschiedlichem 

p53 Status wurde gezeigt, dass Ultraschall Apoptose 

in Korrelation mit dem p53 Status induzieren kann 

[18]. Ferner wurde auch gezeigt, dass Zellzyklusänderungen 

wie G1 Block und G2 Block zellspezifisch durch Beschallung 

ausgelöst werden können. Das könnte klinisch 

in der lokalen Tumortherapie besonders bei Lymphomen 

in der Kombination mit etablierten Methoden wie ionisierender 

Strahlung eingesetzt werden. Auf diese Weise erscheint 

es auch möglich, strukturelle und mechanische 

Einflüsse auf das Zellwachstum und Zelldifferenzierung 

zu untersuchen, da mittels Ultraschall definierte mechanische 

Gewebseigenschaften in situ in vivo erzeugt werden 

können. Mit nichtthermischen gepulsten Schockwellen 

wurden akustische Kavitationen erzeugt und als wesentlicher 

Ultraschall-Wechselwirkungsmechanismus identifiziert 

[16]. Es wurde eine Dosis-Wirkungsbeziehung hinsichtlich 

der Tumortoxizität in vivo in Experimentaltumoren 

und der Radikalentstehung in vitro beschrieben. 


[1] Huber PE, Jenne JW, Rastert R, Simiantonakis I, *Sinn H-P, 

*Strittmatter H-J, *Von Fournier D, *Wannenmacher MF, Debus J. 

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[2] Huber PE, Debus J, Hawighorst H, *Fuss M, van Kaick G, 

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MRI after linear accelerator (linac) stereotactic radiosurgery for 

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[3] Huber P, Debus J, *Latz D, *Zierhut D, *Bischoff M, 

*Wannenmacher M, Engenhart R, Radiotherapy For Advanced 

Adenoid Cystic Carcinoma: Neutrons, Photons or Mixed Beam? 

Radiother Oncol, 59:161-167, 2001 

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[6] Abdollahi A, *Wollscheid V, Rastert R, *Weber K, *Ansorge W, 

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[7] Abdollahi A, *Wang J, Rastert R, *Ansorge W, *Hahnfeldt P, 

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Activated Pathways with Antibody and DNA Array. Proc. AACR 43: 

845, 2002. 

[8] *Han X, Abdollahi A, *Weber KJ, *Krempien R, *Wannenmacher 

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(bFGF) on the Radiosensitivity of Human Microvascular 

Endothelial cells. Int J Radiat Oncol Biol Phys 51: 154, 2001. 

[9] Abdollahi A, *Han X , *Lipson K, *Howlett AR, *McMahon G, 

*Weber KJ, *Krempien R, *Wannenmacher MF, Debus J, Huber 

PE. Combined effects of angiogenesis inhibitors and radiation on 

human microvascular endothelial cells. Int J Radiat Oncol Biol 

Phys 51: 227, 2001. 

[10] Huber PE, Rastert R, Simiantonakis I, Röder D, Hlavac, M, 

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[12] Rastert R, Simiantonakis I, Moosmann M, Huber PE, Debus 

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field and sonication modalities. IEEE Ultrasonics Symp Proc., 20: 

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[13] Bohris C, Jenne J, Rastert R, Simiantonakis I, Brix G, Spoo J, 

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271

272 



Klinische Kooperationseinheit Nuklearmedizin (E0600) 

Leiter: Prof. Dr. med. Uwe Haberkorn 

Wissenschaftler 

Dr. rer. nat. Annette Altmann (0,5) 

Prof. Dr. med. John H. Clorius 

Dr. med. Marcus Henze 

Doktoranden 

Petra Beuter 

Stefanie Döser 

Kerstin Filsinger 

Michael Heinold 

Shiming Jiang 

Pierre Kunz 

Kerstin Schmidt 

Frank Schönsiegel (Tumorzentrum Heidelberg-Mannheim) 

Stefanie Sieger 

Technisches Personal 

Miriam Mahmut 

Iris Morr 

Irmgard Preugschat-Gumbrecht (0,5; Tumorzentrum Heidelberg-Mannheim) 

Ludwig Gerlach 

Pia Poppek (Wilhelm-Sanders-Stiftung) 

Petra Brender (0,5) 

Christian Schoppa 

Karin Leotta 

Ellen Bender (Sekretariat) 

Die Abteilung wurde 1998 etabliert und beschäftigt sich 

hauptsächlich mit 

1. Der Konstruktion gewebespezifischer Vektoren für 

Schilddrüsenkarzinome, medulläre Schilddrüsenkarzinome, 

Kolonkarzinome und Melanome (Kooperation mit 

der Abteilung D0900), 

2. Der Detektion von Gentransfer mit nuklearmedizinischen 

Verfahren, 

3. Gentechnisch unterstützte Anreicherung radioaktiver 

Substanzen in Tumoren zur Therapie, 

4. Entwicklung und klinische Erprobung von Therapieformen, 

mit denen die Blutgefässbildung in Tumoren gehemmt 

wird (Antiangiogenese). Weitere Projekte befassen 

sich mit Stoffwechselveränderungen während und 

nach Krebstherapien, Untersuchungen der Verteilung radioaktiv 

markierter biologischer Wirkstoffe (Peptide, Antisense-Oligonukleotide) 

im Körper, Darstellung des programmierten 

Selbstmords von Zellen (Apoptose) und der 

Entwicklung neuer nuklearmedizinischer Therapieformen. 

Dabei bietet die Struktur der Abteilung und die enge Zusammenarbeit 

mit Nuklearmedizinern der Universität Heidelberg 

optimale Bedingungen für die Kombination 

molekularbiologisch-virologischer Techniken mit nuklearmedizinischen 

Verfahren. Anwendungen der Forschungsergebnisse 

können rasch in der klinischen Praxis auf ihre 

Eignung überprüft werden. 


Nuklearmedizin 


Apoptose und Veränderungen im Glucosetransport 

nach Therapie von Hepatomen mit 

Gemcitabine 

U. Haberkorn, A. Altmann, R. Kinscherf, J. Blatter 

Kooperation mit Lilly Deutschland 

Apoptosis wird als energieverbrauchender Prozess beschrieben. 

Diese kombinierte in vivo/in vitro Studie untersuchte 

die Effekte des Therapeutikums Gemcitabine auf 

den Tumorstoffwechsel und die Induktion von Apoptose. 

Dynamische PET-Messungen des 18 F-fluordeoxyglucose 

(FDG) Uptakes wurden bei Ratten mit Morrishepatomen 

vor und nach Therapie mit 90 mg Gemcitabine/kg KG vorgenommen. 

Weiterhin konnte der Einbau von Thymidin 

(TdR) in die DNA der Tumoren bestimmt werden. In vitro 

Messungen des FDG und TdR Uptakes erfolgten unmittelbar 

und 24 h nach Beendigung der Gemcitabine-Exposition 

und die Anzahl apoptotischer Zellen wurde mittels 

TUNEL Assay ermittelt. In vivo kam es zu einem frühzeitigen 

Anstieg im FDG-Transport und Phosphorylierung, obwohl 

der TdR Einbau in die Tumor-DNA abfiel. In vitro, 

wurde ein gesteigerter Glucosetransport, ein Anstieg des 

TdR Uptake im Cytoplasma und ein Abfall des TdR Einbaus 

in die Nucleinsäurefraktion beobachtet. Hemmung 

des Glucosetransports führte zu einem Anstieg der apoptotischen 

Zellen. Daher kann der frühzeitig nach Therapieende 

auftretende Anstieg des Glucose Uptakes und TdR- 

Metabolismus als Stressreaktion der Tumorzellen interpretiert 

werden; dies als Schutzmechanismus vor Apoptose in 

der Frühphase nach Exposition von Zellen mit cytotoxischen 

Substanzen wie Gemcitabine. 

Glucosetransport und Apoptose nach 

Gentherapie mit HSV Thymidin Kinase 

U. Haberkorn, A. Altmann, R. Kinscherf 

Diese in vitro Studie untersucht die Beziehung von Änderungen 

des Tumorstoffwechsels und Auftreten von Apoptose 

nach Gentherapie mit dem Suizidgen HSV Thymidin 

Kinase (HSVtk). 

HSVtk-exprimierende Morris-Hepatomzellen wurden für 24 

h mit 0.5, 5 und 25 µM Gancyclovir (GCV) inkubiert. Danach 

erfolgten Uptake Studien mit FDG, 3-O-methylglukose 

und Thymidin (TdR) sofort und 24 h nach Ende der 

GCV Exposition. Der Uptake wurde normalisiert auf die 

Anzahl lebender Zellen. Weiterhin erfolgte eine Bestimmung 

der Anzahl apoptotischer Zellen mittels der TUNEL 

Reaktion. FDG Uptake und Apoptose wurden auch gemessen 

nach Exposition der Zellen mit GCV und Cytochalasin 

B, einem Pilzmetaboliten, der an die Innenseite des 

Glukosetransporters bindet. 

Unmittelbar nach 24-stündiger Exposition mit GCV stiegen 

FDG und 3-O-methylglukose Uptake bis auf 186% an. Einen 

Tag nach Ende der Behandlung kam es zu einer Normalisierung 

des FDG Uptake, während der 3-O-methylglu-



kose Uptake weiterhin erhöht blieb. Der TdR Uptake fiel in 

der säure-stabilen Fraktion auf 27% bis 11% ab, während 

die TdR Anreicherung in der säure-löslichen Fraktion auf 

228% anstieg (172% einen Tag nach Therapie). Eine signifikante 

Anzahl apoptotischer Zellen wurde erst einen Tag 

nach Therapieende beobachtet. Zusätzliche Inkubation mit 

10 �M Cytochalasin B ergab einen Abfall des FDG Uptakes 

auf 20% und einen deutlichen Anstieg der Apoptose 

von 25% auf 35%. 

Der frühzeitige posttherapeutische Anstieg des FDG und 

3-O-Methylglukose Uptake kann als Streßreaktion der Tumorzellen 

interpretiert werden. Eine pharmakologische 

Hemmung des Glukosetransports könnte daher die Effizienz 

der Gentherapie mit HSV Thymidin Kinase steigern. 

Transfer der humanen 

Schilddrüsenperoxidase (hTPO) 

U. Haberkorn, A. Altmann 

Mittels eines bicistronischen retroviralen Vektors zum 

Transfer des hTPO und des Neomycinresistenzgens in 

eine Reihe von Tumorzell-Linien (zwei humane anaplastische 

Schilddrüsenkarzinome SW1736 und C643, ein 

papilläres Schilddrüsenkarzinom der Ratte L2 und ein 

Rattenhepatom MH3924A) wurden stabile Zell-Linien mit 

unterschiedlicher hTPO Expression etabliert. Obwohl einige 

rekombinante SW1736 und C643 Linien und auch die 

rekombinanten Rattenzell-Linien zum Teil hohe Expression 

des hTPO Gens zeigten, konnte kein gesteigerter 125 I Uptake 

in diesen Zellen gemessen werden. Ein Guaiacol 

Assay ergab nur eine minimale enzymatische Aktivität der 

recombinanten hTPO. Das rekombinante TPO wird demnach 

entweder als funktionell inaktives Protein exprimiert 

oder das ursprünglich funktionelle Protein wird durch das 

nicht-optimale zelluläre Milieu inaktiviert. Die Funktion und 

die Aktivität der hTPO werden möglicherweise beeinflußt 

durch eine Multimerisierung des Proteins oder aber auch 

durch zusätzliche Faktoren wie Einbau einer Heme-Einheit, 

Glykosylierung, Lokalisation des Enzyms und den 

Thyreoglobulingehalt der Zellen. Physiologisch liegt die 

humane TPO entweder als Multimer oder assoziiert mit einem 

anderen Membranprotein ähnlicher Größe vor, da in 

nicht-reduzierenden Western-Blots eine immunreaktive 

Bande von 200 kD beobachtet wurde. Ferner geht eine 

Glykosylierung des Proteins dem Auftauchen der enzymatischen 

Aktivität voraus und zumindest einige N-glykane 

scheinen zur Konservierung der Tertiärstruktur und der enzymatisch 

aktiven Form der TPO nötig zu sein. Alternativ 

könnte ein ineffizienter Einbau der Hemegruppe, die eine 

nichtkovalente Assoziation mit dem TPO-Apoprotein eingeht, 

für die niedrige spezifische Aktivität des rekombinanten 

TPO verantwortlich sein. 

Zusammenfassend ist der Transfer des hTPO Gens per se 

nicht ausreichend, um eine Jodid-Anreicherung in humanen 

anaplastischen Karzinomzellen zu erreichen, dies aufgrund 

einer niedrigen enzymatischen Aktivität in den 

rekombinanten Zell-Linien. 



Transfer des humanen Natrium-Jodid- 

Symporter Gens in Hepatomzellen 

U. Haberkorn, A. Altmann 


Nach Infektion von Morrishepatomzellen mit einem bicistronischen 

retroviralen Vektor und Selektion auf Hygromycinresistenz 

konnten wir Zell-Linien mit hNIS Aktivität generieren. 

Verglichen mit den Wild-Typ Hepatomzellen und 

auch mit FRTL5 Schilddrüsenzellen wurde ein Anstieg im 

Jodid Uptake in allen Zell-Linien beobachtet (um den Faktor 

84 bis 235). Der maximale in vitro Uptake war nach einer 

Stunde erreicht. Der Joduptake konnte durch den Protonenkonduktor 

FCCP (32%) und, dosisabhängig, durch 

Natriumperchlorat gehemmt werden (87% bis 92%). Zugabe 

des Anionenkanalblockers DIDS führte zu einem gesteigerten 

Uptake (22%). Mit einem medianen Zellvolumen 

von 1.78 fl und mit Tracermengen an Na 125 I betrug die 

Jodid-Anreicherung bis zum 10 5 -fachen der Radioaktivität 

im Medium. Dies ist deutlich mehr als von normalem 

Schilddrüsengewebe erreicht wird (20 bis 40-fach). 

Der Transport stellt jedoch nicht die einzige Determinante 

der Jodid-Anreicherung dar. Daher wurden Efflux-Experimente 

durchgeführt, um den Anteil der in den Zellen verbleibenden 

Radioaktivität zu bestimmen. Diese zeigten einen 

raschen Efflux (80% nach 10 Minuten) aus den Zellen. 

In vivo Messungen des Jodid Uptakes an Ratten mit Wildtyp 

und hNIS-exprimierenden Tumoren zu unterschiedlichen 

Zeitpunkten nach i.v. Gabe von 131 I zeigten ähnliche 

Ergebnisse mit einem maximalen Uptake nach 1 Stunde 

und einem kontinuierlichen Auswaschen der Radioaktivität 

aus Körper und hNIS-exprimierendem Tumor. Trotz der 

Asymmetrie des NIS mit bevorzugtem Influx wird demnach 

die intrazelluläre Radioaktivität in Zellen, die Jodid nicht 

organifizieren, proportional zur externen Jodidkonzentration 

absinken. Daher werden weitere Studien versuchen 

mittels pharmakologischer Modulation ein Trapping in den 

Tumoren zu erreichen. Ferner könnte das hNIS Gen mit 

99m Tc-Pertechnat als einfaches Reportersystem zur Darstellung 

anderer Gene z.B.in bicistronischen Vektoren mit 

Ko-Expression zweier verschiedener Gene eingesetzt werden. 

Gewebespezifische Genexpression in 

medullären Schilddrüsenkarzinomzellen 

mittels regulatorischer Elemente des 

Calcitoningens und AAV Vectoren 

S. Jiang, J. Kleinschmidt*, U. Haberkorn 

* Abt. F0100 DKFZ 

Für die Therapie medullärer Schilddrüsenkarzinome wurde 

die Promotorregion sowie Enhancerelemente des humanen 

Calcitoningens mittels Polymerasekettenreaktion isoliert 

und anschließend zur Konstruktion verschiedener 

AAV-Vektoren benutzt. Diese dienten entweder dem 

Transfer des Gens für das enhanced green fluorescence 

protein (EGFP) oder einer Gen-Kassette bestehend aus 

dem HSV Thymidin Kinase-Gen, einer internal ribosomal 

entry site und dem Neomycinresistenz-Gen. Für die anschließenden 

Studien zur Infektionseffizienz und Gewebe- 

273

274 



spezifität bei HeLa, MTC und TT-Zellen wurden entweder 

die regulatorischen Elemente des Calcitoningens oder 

aber der Promotor des Cytomegalievirus (CMV) verwendet. 

Die nach transienter Infektion mit geringer Anzahl von 

Viruspartikeln (MOI=10) ermittelte Infektionseffizienz war 

abhängig von der Zell-Linie und schwankte zwischen 15% 

und 40%. Therapieexperimente mit Gancyclovir zwei Tage 

nach transienter Infektion der Zellen zeigten für den CMV- 

Promotor eine starke Wachstumshemmung bei allen Zell- 

Linien, während die Konstrukte mit den Calcitoninpromotor 

und Enhancer vorwiegend bei den C-Zellkarzinom-Zellen 

zu einem Effekt führten. Dabei war die Kombination aus 

Calcitoninpromotor und Enhancer gewebespezifischer 

(keine Wirkung bei den HeLa-Zellen), aber auch schwächer 

als der Calcitoninpromotor allein. Die regulatorischen 

Elemente des Calcitoningens eignen sich daher sehr gut 

für die Konstruktion gewebespezifischer AAV-Partikel zum 

Transfer von Suizidgenen. Durch die Verwendung multipler 

CT Enhancer-Fragmente und gewebe-spezifischer 

Elemente (EtsE2) konnte eine signifikante Steigerung der 

HSVtk-Expression, bei erhaltener Gewebespezifität erreicht 

werden. WeitereStudien werden sich mit der in vivo 

Detektion mittels markierter spezifischer Substrate der 

HSVtk beschäftigen. 

Studien mit dem Thyreoglobulin-Promotor bzw. -Enhancer 

zur Therapie von Schilddrüsenkarzinomen ergaben nur 

eine geringe Expressionsstärke, sodaß auch hier derzeit 

versucht wird, dies durch die Verwendung von Multi- 

Enhancer-Konstrukte zu ändern. 

Tierexperimentelle 19 F-MR-Untersuchungen 

zur Modulation des Katabolismus und der 

Bioverteilung von 5-Fluoruracil durch 5- 

Bromvinyluracil 

G. Brix*, M.E. Bellemann, U. Haberkorn 

*Bundesanstalt für Strahlenschutz, Neuherberg 

Aus PET-Studien ist bekannt, dass die Wirkung des Chemotherapeutikums 

5-Fluoruracil (5-FU) eng mit der Retention 

von 5-FU im Intrazellularraum des Tumors verknüpft 

ist, wo die Anabolisierung in die 5-Fluoruridin-Nukleotide 

stattfindet. Kompetitiv wird 5-FU in den Hepatozyten zu 5- 

Fluor-?-Alanin (FBAL) abgebaut, wodurch die Bioverfügbarkeit 

von 5-FU sehr schnell reduziert wird. Ziel unserer 

tierexperimentellen Studie war es, die Wirkung des Biomodulators 

5-Bromvinyluracil (BVU) auf die Katabolisierung 

und Retention des Chemotherapeutikums mit Hilfe der 

metabolischen 19 F-MR-Bildgebung zu untersuchen. 

Die MR-Experimente wurden an einem 1,5-Tesla Ganzkörper-MR-System 

unter Verwendung eines Kleintierresonators 

durchgeführt. Untersucht wurden insgesamt 14 

ACI-Ratten mit s.c. implantierten Morris-Hepatomen der 

Zell-Linie MH3924A nach Gabe von 200 mg/kg-KG 5-FU. 

Den Tieren der Biomodulatorgruppe (n = 7) wurde 45 min 

vor der 5-FU-Applikation 30 mg/kg-KG BVU i.p. injiziert. 

Bei allen Tieren wurden dann drei selektive 19F-Bilder mit 

einer modifizierten FLASH-Sequenz akquiriert: (i) ein frühes 

5-FU-Bild, das die Aufnahme des Chemotherapeutikums 

beschreibt, (ii) ein FBAL-Bild zur Beurteilung der 




Katabolisierung und (iii) eine spätes 5-FU-Bild, um die Retention 

von unmetabolisiertem 5-FU und seiner MR-sichtbaren 

19 F-Anabolite zu erfassen. 

Die Vorbehandlung mit BVU führte zu einer statistisch 

hochsignifkanten (p < 0,001) Reduktion des FBAL-Signals 

in der Leber um mehr als 70%. Der deutliche Einfluss von 

BVU auf die Katabolisierung von 5-FU verbesserte jedoch 

weder die frühe Aufnahme noch die Retention von 5-FU 

im Muskel- oder Tumorgewebe (p > 0,7). Eine Retention 

von 5-FU in den Tumoren konnte nur in einem Tier der 

Kontrollgruppe und in zwei Tieren der Biomodulatorgruppe 

nachgewiesen werden. 

Durch die Vorbehandlung mit BVU lässt sich der Abbau 

von 5-FU zu FBAL in den Hetapozyten deutlich reduzieren. 

Dieser Effekt hat allerdings keinen nachweisbaren 

Einfluss auf die intratumorale Aufnahme und Retention 

von 5-FU. Dieses Ergebnis unterstreicht die Bedeutung 

von tumorspezifischen Faktoren auf die Aufnahme und 

Retention von 5-FU, die einer deutlichen interindividuellen 

Variation unterliegen. 

Pharmakokinetische Analyse des FDG- 

Uptakes im Lebergewebe: Bedeutung und 

Modellierung der dualen Blutversorung der 

Leber 

G . Brix*, S. Ziegler, M.E. Bellemann*, J. Doll*, 

R. Schosser, R. Lucht, H. Krieter, D. Nosske, 

U. Haberkorn 

*Abt. E0200, DKFZ 

Da die portalvenöse Inputfunktion der Leber nicht direkt 

aus transversal rekonstruierten PET-Aufnahmen bestimmt 

werden kann, wurde im Rahmen dieser Studie untersucht, 

ob die duale Blutversorgung der Leber aus der arteriellen 

Inputfunktion (AIF) abgeschätzt werden kann. 

Nach Injektion von [ 18 F]FDG wurden bei fünf Hunden PET- 

Bilder dynamisch über einen Zeitraum von 60 min akquiriert. 

Simultan wurde über zwei extrakorporale Kreisläufe 

die AIF und portalvenöse Inputfunktion (PIF) gemessen. 

Nach der Bildrekonstruktion wurden aus den Bildserien 

Aktivitäts-Zeit-Verläufe in der Aorta und der Leber ermittelt 

und die PIF durch eine Faltung der AIF mit einer Systemfunktion 

approximiert, die die Dispersion der AIF innerhalb 

des Gastrointestinaltraktes beschreibt. Hierzu wurden die 

Parameter der Systemfunktion aus den extern gemessenen 

Inputfunktionen berechnet. Mit diesen Daten erfolgte 

dann für das Single- und das Dual-Input-Modell die Berechnung 

von fünf verschiedenen Inputfunktionen, die 

dann einer statistischen Analyse bezüglich der Genauigkeit 

der Beschreibung der gemessene Leberdaten sowie 

der Unterschiede in den mittels des klassischen 4K-Modells 

gefitteten Transportraten unterzogen wurden. 

Die PIF der Leber konnte durch die Faltung der AIF mit der 

Systemfunktion hinreichend genau approximiert werden. 

Aus dieser Systemfunktion ergab sich eine mittlere Transitzeit 

von FDG durch den Gastrointestinaltrakt von 25,3 s. 

Die statistische Analyse zeigte eine signifikante Überlegenheit 

des Dual- gegenüber dem Single-Input-Modell.



Die Unterschiede in den gefitteten Ratenkonstanten lagen 

allerdings für die fünf betrachteten Inputfunktionen in der 

gleichen Größenordnung wie die Unterschiede zwischen 

den einzelnen Tieren. Für die Dephosphorielierungsrate 

ergab sich ein Wert von 0,05 ± 0,01 min -1 . 

Für die Bestimmung von FDG-Ratenkonstanten im normalen 

Lebergewebe nach dem 4K-Modell ist es unabdingbar, 

die doppelte Blutversorgung der Leber zu berücksichtigen. 

Für die Auswertung von Aktivitäts-Zeit-Verläufen 

in Leberläsionen hingegen, die überwiegend über die 

A. hepatica versorgt werden, ist es aus unserer Sicht ein 

praktikabler Ansatz, die komplexe Blutversorgung der Leber 

direkt durch die AIF zu approximieren. 

Speicherung eines 123 I-Anti-Epidermal 

Growth-Factor Rezeptor (EGF-R) Antikörpers 

in Kopf-Hals Plattenepithel-Karzinomen 

J. Hoffend, J. Nollert, A. Dietz, F.X. Bosch*, 

H.J. Arens, M. Eisenhut**, U. Haberkorn 

*Universitätsklinik Heidelberg; ** Abt. E0300 DKFZ 

Kooperation mit Merck AG, Darmstadt 

Der EGF-R wird in Kopf-Hals Tumoren überexprimiert und 

könnte daher ein Target-Molekül sowohl für nuklearmedizinische 

Diagnostik als auch Therapie sein. Wir untersuchten 

daher die Anreicherung eines markiertem EGF-R 

Antikörpers bei Patienten mit fortgeschrittenen Kopf-Hals 

Tumoren. 

Zwei mg des humanisierten monoklonalen anti-EGF-R Antikörpers 

EMD 72000 (Merck KGaA, Darmstadt) wurden 

jeweils mit 400 MBq 123I unter Verwendung eines Kits 

(Iodogen � ) markiert. Bei 9 Patienten (Gruppe A) wurde der 

markierte Antikörper gleichzeitig mit 198 mg kaltem Antikörper 

i.v. appliziert. Bei 5 weiteren Patienten (Gruppe B) 

wurden zuerst 198 mg kalter Antikörper appliziert und erst 

24 h später 2 mg markierter Antikörper gegeben. Planare 

und SPECT Aufnahmen wurden sofort, 4 h, 24 h und 48 h 

p.i. akquiriert. Durch ROI Analyse wurden zerfallskorrigierte 

Impulsraten für Leber, Darm, Herz und den Ganzkörper 

ermittelt und in der SPECT die Tumor zu Untergrund Verhältnisse 

bestimmt. Wurde genügend Biopsiematerial gewonnen, 

wurde auch die EGF-R Expressivität der Tumoren 

immunhistochemisch untersucht. 

Wir untersuchten 14 Patienten mit histologisch gesicherten 

Kopf-Hals-Tumoren (3 Pat. stage III, 11 Patienten stage 

IV). Bei 9 Patienten (6 Pat. Gruppe A, 3 Pat. Gruppe B) 

konnte auch eine Immunhistologie gewonnen werden, 

eine Überexpression des EGF-R ließ sich in allen Fällen 

nachweisen. Die planaren Aufnahmen zeigten einen langsamen 

Abfall der Ganzkörper-Zählraten sowie der Impulsraten 

über Leber und Herz, während die Zählraten der 

Darmregion unverändert blieben. Die Primärtumoren aller 

Patienten in beiden Gruppen waren in der SPECT identifizierbar, 

die Tumor-zu Untergrund Verhältnisse stiegen bis 

zum Zeitpunkt 24 h p.i. in beiden Gruppen an (s. Tabelle). 

123 I EMD 72000 zeigt signifikanten Uptake in Kopf-Hals-Tumoren, 

selbst wenn zuvor kalter Antikörper im Überschuß 

gegeben wird. 123 I EMD 72000 ist damit zur szintigraphi- 




schen Diagnostik verwendbar und könnte mit einem geeigneten 

Label auch zur Radio-Immuntherapie einzusetzen 

sein. 

Tumor zu Untergrund Verhältnisse in der SPECT mit 

123 I EMD 72000 (m ± SD) 

h p.i. sofort 4 24 48 

GruppeA 1,7 ± 0,5 2,4 ± 1,1 2,9 ± 0,9 2,8 ± 0,9 

Gruppe B 1,4 ± 0,6 1,8 ± 0,6 2,4 ± 0,5 2,3 ± 0,5 

68 Ga-DOTA 0 -D PHE 1 -TYR 3 -OCTREOTIDE 

(DOTATOC) als PET-Ligand zur Darstellung 

von Somatostatinrezeptoren bei 

Meningeomen 

M. Henze, J. Schuhmacher, P. Hipp, J. Kowalski, 

D . W. Becker, H.R. Maecke, J. Debus*, U. Haberkorn 

* Abt. E0500, DKFZ 

Kooperation mit dem Univ.- Hospital Basel, Schweiz 

Wie mit RT-PCR und [ 111 In]-DTPAOC (Octreoscan) SPECT 

gezeigt werden konnte, exprimieren Meningiome Somatostatin-Rezeptoren 

(SSTR, Subtyp 1 und 2). Aufgrund der 

besseren räumlichen Auflösung und der Möglichkeit der 

absoluten Quantifizierung der Rezeptordichte wäre ein 

PET-fähiger SSTR-Ligand wünschenswert, welcher jedoch 

bislang nicht verfügbar war. Wir markierten den hochaffinen 

SSTR2-Liganden DOTATOC (IC 50 = 14 nM) mit dem 

positronen-emittierenden Generatornuklid 68 Ga (t ½ = 86 

min). 

Vor stereotaktischer Radiatio wurden nach i.v. Applikation 

von 175 MBq [ 68 Ga]-DOTATOC dynamische PET-Scans 

von 8 Meningiomen (WHO I°; Durchmesser 7-25 mm) über 

120 min aufgenommen (ECAT EXACT HR+; 3D-Mode; iterative 

OSEM-Rekonstruktion). Die Köpfe der Patienten 

wurden mit individuell angefertigten Fiberglas-Masken fixiert. 

Für die Bildfusion mit CT- und MR-Aufnahmen wurde 

ein mit 30 MBq 140 Nd / 140 Pr gefülltes Lokalisationssystem 

verwendet. 5, 10, 30, 60, 90 und 120 min p.i. erfolgten venöse 

Blutentnahmen zur Clearance-Berechnung. 

Es zeigte sich eine schnelle Blut-Clearance von 80% des 

[ 68 Ga]-DOTATOC durch Extravasation (t ½ = = 3,5 min). Die 

renale Clearance wies eine t ½ > von 63 min auf. Schon innerhalb 

der ersten 20 min p.i. zeigte sich ein rascher Anstieg 

der Standard Uptake Values (SUV; 70% Isokontur) 

von Meningiomen (mittlerer SUV 6,6) und Hypophyse 

(mittlerer SUV 4,7). Ab 1h p.i. wurde ein Plateau bis zum 

Ende der Messzeit (120 min p.i.) erreicht. Hier lagen die 

SUV der Meningiome zwischen 3,0 und 24,5 (Mittelwert 

7,8). Aufgrund der intakten Blut-Hirn-Schranke zeigte sich 

keine Anreicherung von [ 68 Ga]-DOTATOC im umgebenden, 

normalen Hirnparenchym (mittlerer SUV 0,05). Alle Meningiome, 

auch die kleinsten mit Durchmessern zwischen 7 

und 8 mm zeigten einen hohen Tracer-Uptake und konnten 

eindeutig dargestellt werden. Ihre Ausdehnung zeigte 

eine gute Übereinstimmung mit den fusionierten CT- und 

MR-Scans. Insbesondere im Bereich der Schädelbasis ergab 

die [ 68 Ga]-DOTATOC-PET wertvolle Zusatzinformationen 

hinsichtlich der Abgrenzbarkeit der Meningiome gegenüber 

benachbarten ossären Strukturen. 

275

276 



Nach unseren ersten Erfahrungen mit einer limitierten Zahl 

von Patienten ist [ 68 Ga]-DOTATOC ein vielversprechender 

PET-Ligand zur Darstellung der SSTR-Expression auch 

kleinster Meningiome. Er zeichnet sich durch ein sehr hohes 

Tumor / Hintergrund-Verhältnis und eine einfache 

Markierung bei allzeitiger Verfügbarkeit aufgrund der Verwendung 

des Generator-Nuklids 68 Ga aus. 

123 99m I-=-Methyltyrosin (IMT) SPECT, Tc-Seatamibi 

SPECT und 18F-Fluodeoxyglucose (FDG) PET in 

der Primärtumordiagnostik des Hypopharynx- / 

Larynxkarzinoms 

M. Henze, A. Mohammed*, W. Mier*, J. Doll**, 

J. Nollert, V. Rudat, A. Dietz, M. Eisenhut***, 

U. Haberkorn 

* Uniklinik HD; ** Abt. E0200, *** Abt. E0300, DKFZ 

Das Therapiemonitoring neuer organerhaltender primärer 

Radiochemotherapien mittels Laryngoskopie, CT und MRT 

ist aufgrund des konsekutiven radiogenen Larynxödems 

deutlich erschwert. Die Einbeziehung der 18 F-FDG PET erweist 

sich hier als hilfreich. Aufgrund der besseren Verfügbarkeit 

wäre der Einsatz von SPECT-Tracern wünschenswert. 

Dies setzt einen prätherapeutisch verläßlichen Uptake 

der SPECT-Tracer im Primarius voraus. Ziel dieser 

Pilotstudie ist die Überprüfung der Wertigkeit der 18 F-FDG 

PET sowie der 123 I-IMT und 99m Tc-Sestamibi SPECT in der 

Primärtumordiagnostik histologisch gesicherter Hypopharynx- 

/ Larynxkarzinome. 

Innerhalb einer Woche vor Therapiebeginn wurden 17 Patienten 

(15 m; 2 w; mittleres Alter 59,2 ± 9,0 Jahre) mit histologisch 

gesicherten Hypopharynx- / Larynxkarzinomen 

(T1:1, T2:6, T3:7, T4:3) nüchtern untersucht. Bei 15 Patienten 

wurde eine dynamische PET über 90 Minuten nach 

i.v. Applikation von 225 MBq 18 F-FDG im 3D-Modus angefertigt. 

Die Auswertung erfolgte semiquantitativ nach iterativer 

Rekonstruktion mit Hilfe von Standard Uptake Values 

(SUV; 60. bis 90. Minute p.i.). 15 Patienten erhielten sowohl 

15 als auch 60 min nach Injektion von 550 MBq 

99m Tc-Sestamibi jeweils eine cervicale SPECT (High-Resolution 

Kollimator; 64x64 Matrix, 64 Winkelschritte à 40 

sec). Desweiteren wurde bei 11 Patienten 15 min nach 

Gabe von 350 MBq 123 I-IMT eine SPECT angefertigt (Medium-Energy 

Kollimator; 64x64 Matrix, 64 Winkelschritte à 

40 sec). Es erfolgte eine Semiquantifizierung unter Verwendung 

einer Referenzregion innerhalb der Nackenmuskulatur. 

Bei 13/15 Patienten (87 %) zeigte sich ein pathologisch 

gesteigerter Glucosemetabolismus der CA (mittlerer SUV 

9,6). Ein erhöhter Aminosäuretransport fand sich bei 9/11 

der CA (82 %). Demgegenüber zeigten nur 10/15 der CA 

(66 %) in einer oder in beiden der durchgeführten 

Sestamibi-SPECTs einen gesteigerten Tracer-Uptake. 

Im Gegensatz zur 99m Tc-Sestamibi-SPECT ergibt sich für 

die 123 I-IMT SPECT eine der 18 F-FDG PET vergleichbare 

Sensitivität in der Primärtumordiagnostik des Hypopharynx- 

/ Larynxkarzinoms, so daß eine weitergehende 

Evaluierung der Bedeutung der 123 I-IMT SPECT für das 




Monitoring organerhaltend therapierter Patienten als gerechtfertigt 

erscheint. 

Monitoring der organerhaltenden primären 

Radiochemotherapie von Hypopharynx- / Larynx- 

Karzinomen mit 18F-FDG PET 

M. Henze, V. Rudat, J. Nollert, M. Eisenhut*, A. Dietz, 

U. Haberkorn 


Die primäre akzelerierte hyperfraktionierte Radiochemotherapie 

(RCHT) mit dem Ziel des Larynxerhalts gewinnt 

an Bedeutung. Aufgrund von Mucositiden, Ödemen, Fibrosen 

oder Nekrosen ist die frühe Therapiekontrolle regelmäßig 

erheblich erschwert. Ziel war es, die Wertigkeit der 

FDG PET hinsichtlich der frühen Erkennung des Therapieansprechens 

/-versagens zu evaluieren. 

16 Patienten mit histologisch gesicherten Hypopharynx-/ 

Larynxkarzinomen (



Funktionalle Bildgebung der Brust: Vergleich 

von F-18 Fluordeoxyglucose (FDG) PET und 

Pharmacokinetischem MR Mapping (DMRI) 

M. Henze, G. Brix*, J Doll*, H. Junkermann, 

U. Haberkorn 


Ziel der Studie war die Evaluierung der FDG-PET in der 

Mammadiagnostik im Vergleich zur dynamischen MR- 

Mammographie (dMRM). 14 Patientinnen mit Verdacht auf 

ein Mammakarzinom wurden mit beiden funktionellen 

Bildgebungstechniken in Bauchlage untersucht. Die PET- 

Untersuchungen erfolgten an einem modernen PET-System 

(ECAT EXACT HR + ) nach Applikation von weniger 

als 250 MBq [ 18 F]FDG. Die im 3D-Modus akquirierten 

Emissionssinogramme wurden mit dem FORE-Algorithmus 

in 2D-Sinogramme umsortiert, so daß für die Bildrekonstruktion 

ein ultraschneller iterativer 2D-Algorithmus 

(HOSP) eingesetzt werden konnte. Zur besseren Lokalisation 

der Läsionen wurden die Emissionsbilder iterativ rekonstruierten 

Transmissionsbildern überlagert. Die Quantifizierung 

der FDG-Aufnahme in suspekten Läsionen erfolgte 

mittels des Standardized-Uptake-Values (SUV). 

DMRM-Daten wurden mit einer optimierten Turbo-FLASH- 

Sequenz nach Gabe des Kontrastmittels Gd-DTPA an einem 

Ganzkörper-MR-System (MAGNETOM SP 4000) unter 

Verwendung der Brustspule akquiriert. Die Bilddatensätze 

wurden mittels eines einfachen pharmakokinetischen 

2-Kompartimente-Modells ausgewertet, um die beiden 

für die MR-Diagnostik relevanten Kenngrößen, nämlich 

die Höhe und die Geschwindigkeit des Signalanstiegs 

nach Kontrastmittelgabe quantitativ zu bestimmen. Die 

bildpunktweise berechneten MR-Parameter wurden 

farbkodiert einem korrespondierenden anatomischen MR- 

Bild überlagert. 

Bei den 14 Patientinnen fanden wir 13 Läsionen mit einer 

suspekten Kontrastmittel- und/oder FDG-Aufnahme. Zwischen 

den MR-Parameter und dem SUV-Werten ergab 

sich erwartungsgemäß keine Korrelation. Von den 9 histologisch 

verifizierten Karzinomen, wurden 8 korrekt mit 

FDG-PET und der dMRM nachgewiesen, während ein 

kleines Karzinom (�=8 mm) nicht detektiert wurde. Zwei 

entzündliche Geweberegionen wurden mit beiden Verfahren 

fälschlich als Karzinome interpretiert. Bei 6 Patientinnen 

konnten mit PET Lymphknoten- und Fernmetastasen 

nachgewiesen werden. 

FDG-PET und dMRM liefern unabhängige Gewebeinformationen. 

Trotzdem ist die FDG-PET der dMRM nur geringfügig 

bei der Differentialdiagnostik primärer Brustläsionen 

überlegen. Sie bietet allerdings den Vorteil, dass 

auch der Lymphknotenbefall und die Fernmetastasierung 

beurteilt werden kann. 




18 F-Fluordeoxyglucose PET, 123 I-=-Methyl-L- 

Tyrosin- und 99m Tc-Sestamibi SPECT im 

Follow-up bestrahlter niedriggradiger 

Astrozytome 

M. Henze, A. Mohammed*, K. Herfarth, 

H. Schlemmer, W. Mier*, M. Eisenhut**, 

U. Haberkorn 

* Uniklinik Heidelberg; ** Abt. E0300 

Einzeitige MRTs können bei Gd-DTPA-Anreicherungen 

meist nicht zwischen Progreß und Strahlenfolge differenzieren. 

Die FDG PET ist bei niedriggradigen Astrozytomen 

wegen des hohen pyhsiologischen cortikalen Uptakes nur 

von begrenzter Sensitivität. Ziel war es, die Wertigkeit alternativer 

SPECT-Tracer innerhalb des gleichen Patientenkollektivs 

gegenüber der FDG PET zu untersuchen. 

35,3±21,0 Mon nach stereotaktischer Radiatio (59,0±4,4 

Gy) niedriggradiger Astrozytome wurden 17 Patienten mit 

26 Gd-DTPA anreichernden Läsionen untersucht. Die Läsionen 

wurden basierend auf einem prospektiven Followup 

(klinisch, MRT, 1 H MR Spektroskopie) von 28,1±10,0 

Mon nach PET/SPECT in progressive Tumoren (PT, n=17) 

und nicht-progressive Tumoren (nPT, n=9) eingeteilt. Bei 

allen Patienten wurden PET-Scans (ECAT EXACT HR + , 

3D Modus) 60 min nach Injektion von 210 MBq 18 F-FDG 

angefertigt. Es wurden Läsions/Normal Verhältnisse (L/N) 

berechnet (Referenz: weiße Substanz). Bei 16 der Patienten 

wurde eine SPECT 15 und 60 min nach Applikation 

von 700 MBq 99m Tc-MIBI gestartet. Eine 123 I-=-Methyl-L- 

Tyrosin (IMT) SPECT wurde bei allen 17 Patienten 15 min 

nach Injektion von 285 MBq durchgeführt. Für die SPECTs 

(MULTISPECT2; 64x64 Matrix; 64 Schritte a 40 sec; Kollimatoren: 

High-Resolution für MIBI, Medium-Energy für 

IMT) wurden L/N-Quotienten unter Verwendung einer 

nach kontralateral gespiegelten Referenzregion berechnet. 

Die in der Tabelle aufgeführten Sensitivitäten, Spezifitäten 

und prädiktiven Werte basieren auf einem L/N-cut-off von 

1,4 für FDG sowie 1,3 für IMT und MIBI. Sowohl mit FDG 

als auch IMT wurden signifikant höhere L/N bei PT gegenüber 

nPT gefunden (p

278 



Ist die essentielle Hypertonie die Konsequenz 

einer gestörten Autoregulation ? 

J. Clorius, S. Haufe 

Allgemeines: Die Autoregulation soll den Blutfluss konstant 

halten, obwohl der arterielle Perfusionsdruck 

Schwankungen unterliegt. Die renale Autoregulation dürfte 

vorwiegend der Autoregulation der GFR dienen. Die Autoregulation 

ist bei systolischen Blutdruckwerten über 180 

mm/Hg beeinträchtigt. Konsequenzen für die Niere durch 

eine Beeinträchtigung der Autoregulation ist bei sehr hohen 

Blutdruckwerten untersucht und bekannt. Autoregulationsstörungen, 

beim Blutdruck im Autoregulationsbereich 

(80- 180 mm/Hg) wurden nicht untersucht. Die klinischen 

Konsequenzen derartiger Funktionsstörungen sind weitgehend 

unbekannt und das Ziel unserer Aufmerksamkeit. 

Tubulär sezernierte Radiodiagnostika, wie das Ortho-Jod- 

Hippurat oder das Mercaptoacetyltriglyzin(MAG 3 ) ermöglichen 

den Nachweis einer glomerulären Filtrationsminderung, 

da diese Tracer bei reduzierter GFR im Nierenparenchym 

verweilen. 

Die essentielle Hypertonie. Ca. 20 % aller Hochdruck-Patienten 

weisen im Stehen, und 50 - 60 % bei Ergometrie, einen 

gestörten intrarenalen Transport tubulär sezernierter 

Radiodiagnostika auf. Die grosse Zahl der betroffenen 

Hypertoniker liess die Tracer-Transitstörung mit der essentiellen 

Hypertonie (EH) in Verbindung bringen. Wegen der 

bekannten Tracer-Kinetik wurde die Transitstörung als 

Ausdruck einer geminderten glomerulären Filtration interpretiert, 

welches später durch die Bestimmung der GFR 

und des ERPF bei Ergometrie bestätigt wurde. Das gemeinsame 

Auftreten der Funktionsstörung mit der essentiellen 

Hypertonie wurde wiederholt demonstriert und bei 50 

- 60 % dieser Patienten dokumentiert. Indirekte Hinweise, 

welche auf einen Zusammenhang der Tracertransitstörung 

mit der EH schliessen liess, ergaben sich auch aus der 

Beobachtung, dass Patienten mit der Funktionsstörung 

und einer renovaskulären Stenose nie durch Revaskularisation 

normotensiv wurden. Kürzlich gelang der Nachweis, 

dass die GFR bei Patienten mit afferens-efferens- 

Dysregulation auch im stillen Liegen instabil ist. Alle bisher 

erhobenen Daten lassen vermuten, dass die Renin-Angiotensin-Achse 

bei den dysregulierenden Personen aktiviert 

ist. 

Bisher Erreichtes: Nachweis einer leicht nachweisbaren 

renalen Funktionsstörung bei der EH. Hinweis, dass die 

Autoregulation bei 60% der Patienten mit EH blutdruckunabhängig 

gestört ist. Die Funktionsuntersuchungen ermöglichen 

es, Patienten mit EH Hypertonie in zwei 

Subpopulationen zu unterteilen. 


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Forschungsschwerpunkt Radiologische Diagnostik und ... - Dkfz

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