dPV Aktuell 46 - Deutsche Parkinson Vereinigung eV

AKTUELL
April/Mai 2009
NR. 46
Therapie-Optionen beim Fortschreiten der
Parkinson-Krankheit
von: Lutz Johner, Medizinjournalist, Hamburg; wissenschaftliche Beratung: Prof. Dr. med. Reiner Thümler, Mainz
Die Therapie mit Parkinson-Medikamenten ist eine lebenslange Therapie. Da die grundlegende(n) Ursache(n)
der Parkinson-Krankheit immer noch unbekannt ist/sind, kann die medikamentöse Therapie (um
die es sich in diesem Beitrag handelt), die Symptome der Krankheit nur verringern bzw. lindern. Allerdings
ist in den letzten Jahren eine Reihe neuer Medikamente auf den Markt gekommen, welche die Therapiemöglichkeiten
weiter verbessern. Mittlerweile stehen sieben Wirkstoffgruppen mit mehr als 100 Einzel-Medikamenten
zur Verfügung (eine vollständige Darstellung und Beschreibung aller Parkinson-Medikamente
gibt übrigens die Broschüre „Parkinson-Medikamente im Bild“, zu bestellen für 2,60 Euro unter www.par
kinson-vereinigung.de „Interaktive Bestellungen“). So kann man sagen, dass Parkinson-Patienten bei unkompliziertem
Verlauf und mit entsprechender Behandlung heute eine Lebenserwartung haben, die jener
der Durchschnittsbevölkerung weitestgehend entspricht. Der Verlauf der Parkinson-Krankheit ist im Einzelfall
allerdings sehr unterschiedlich. Daher können die auftretenden Symptome variieren und sich individuell
verschieden stark bemerkbar machen.
Therapie in der Frühphase
der Krankheit
Die meisten Patienten bekommen
in der Anfangsphase der Parkinson-Krankheit
einen Dopaminagonisten
oder Levodopa verordnet.
Mit dieser medikamentösen
Therapie werden die Symptome
für eine gewisse Zeit spürbar gebessert
und sind im Tagesverlauf
kaum noch zu bemerken (Honeymoon-Phase).Dopaminagonisten
werden besonders in den ersten
Krankheitsjahren und bei jüngeren
Betroffenen eingesetzt. Sie
wirken an den noch intakten Anteilen
der Übertragungsstelle der motorischen
Signalfortleitung (postsynaptischer
Teil), haben eine längere
Wirkdauer als Levodopa und erlauben
somit eine kontinuierlichere
Reizweiterleitung. Zudem gibt es
in Studien Hinweise für eine Verlangsamung
des Krankheitsverlaufs,
möglicherweise durch einen
Nervenzellschutz (Neuroprotek-
tion). Die ersten Dopaminagonisten
wurden schon Anfang der 70er
Jahre eingesetzt. Um die Nebenwirkungsrate
möglichst niedrig zu
halten, ist eine langsame Aufdosierung,
notwendig. Beim Umsetzen
von L-Dopa auf einen Dopaminagonisten
müssen die Betroffenen
über eine Phase einer möglichen
vorübergehenden Verschlechterung
aufgeklärt werden, um Therapieabbrüchen
vorzubeugen. Als
unerwünschte Wirkung tritt nicht selten
zu Beginn der Medikation eine
vorübergehende Übelkeit auf, die
durch Zugabe von Domperidon (z.
B. Motilium ® ) gemildert werden kann.
Bei älteren Patienten (die aktuellen
Leitlinien der Deutschen Gesellschaft
für Neurologie/DGN setzen
hier eine Grenze von 70 Jahren,
wobei das biologische Alter
entscheidend ist) wird die medikamentöse
Therapie in der Regel
nicht mit Dopaminagonisten, sondern
mit Levodopa eingeleitet, da
bei älteren Patienten das Risiko psychischer
Nebenwirkungen (Trugbilder
und Verwirrtheitszustände)
sowie anderer unerwünschter Nebenwirkungen
unter Dopaminagonisten
höher ist.
Bei Patienten über 70 Jahren
oder multimorbiden Patienten wird
die Behandlung also in der Regel
mit Levodopa (= L-Dopa) als Mono-Therapie
begonnen und diese
Mono-Therapie beibehalten, solange
keine Wirkungsfluktuationen
oder andere Therapiekomplikationen
auftreten. Das standardmäßig
mit einem Dopa-Decarboxylasehemmer
kombinierte Levodopa
bessert so eindrucksvoll die Parkinson-Symptome,
insbesondere
Akinese und Rigor, dass es gleichzeitig
zur Diagnosesicherung genutzt
wird (L-Dopa-Test). Levodopa
wird in der Regel gut vertragen.
Nur gelegentlich kommt es zu
Beschwerden wie leichter Benommenheit
und Übelkeit, die bei Re-
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duzierung der Dosis fast immer abklingen.
In Abhängigkeit vom Fortschreiten
der Erkrankung wird die
zusätzliche Levodopa-Gabe bei
anfänglicher Monotherapie mit einem
Dopaminagonisten - oft schon
nach wenigen Jahren - notwendig.
Im Langzeitverlauf wird also nahezu
jeder Parkinson-Patient irgendwann
„Levodopa-pflichtig“ .
Therapieoptionen beim Fortschreiten
der Krankheit
Leider ist es ein Kennzeichen
der Parkinson-Krankheit, dass sie
nicht zum Stillstand kommt, sondern
weiter voranschreitet. So werden
die Patienten irgendwann feststellen
oder haben schon bemerkt,
dass im Tagesverlauf Symptome
wieder auftreten oder stärker ausgeprägt
sind, noch bevor sie die
reguläre nächste Medikamenten-
Dosis einnehmen. Dieses Phänomen
der vorzeitig nachlassenden
Medikamenten-Wirkung nennt man
im medizinischen Sprachgebrauch
Wearing-off.
Wearing-off-Symptome können
sich von Patient zu Patient ganz
unterschiedlich zeigen. So können
sowohl das (Wieder-)Auftreten von
Bewegungsverlangsamung und
Zittern (Tremor) ebenso Zeichen
des Wearing-off sein, wie zunehmende
Steifigkeit der Muskulatur
oder eine verminderte Geschicklichkeit.
Zu den Wearing-off-Episoden
zählt auch die nächtliche bzw.
frühmorgendliche oder nachmittägliche
Akinese. Es können jedoch
auch nicht-motorische Symptome
wie Stimmungsschwankungen,
Angstgefühle oder Schmerzen
im Rahmen des Wearing-off
auftreten (siehe dazu auch dPV
aktuell Nr. 41, April 2008, kostenloser
Download unter www.parkin
son-vereinigung.de „Interaktive
Bestellungen“).
Selbst für den Arzt ist es oft nicht
ganz leicht, die mitunter diskreten
Wearing-off-Symptome frühzeitig
zu diagnostizieren und richtig einzuordnen.
Wenn Sie daher das Gefühl
haben, dass Ihre Medikamen-
te nicht mehr so gut und so lange
wirken oder dass eventuell neuartige
Symptome auftreten, sollten
Sie dies auf jeden Fall mit Ihrem
Arzt besprechen. Er wird überprüfen,
ob die Medikamente, die Sie
einnehmen, noch richtig für Sie sind
und eventuell eine Umstellung Ihrer
Medikation vornehmen. Sie können
Ihren Arzt unterstützen, indem
Sie beispielsweise einen von Parkinson-Spezialisten
entwickelten
Wearing-off-Fragebogen (WOQ-9)
ausfüllen. Diesen erhalten Sie bei
Ihrem Neurologen oder im Internet
unter www.stalevo.de.
Neben dem Ausfüllen des Wearing-off-Fragebogens
ist beim Auftreten
von motorischen und nichtmotorischen
Fluktuationen eine Dokumentation
des Tagesablaufes
(Beweglichkeitsprofil) sinnvoll, um
die Dauer der „Off“-Phasen und
den zeitlichen Verlauf von Überbewegungen
(Dyskinesien) zu dokumentieren
(Vorlagen werden
von verschiedenen Pharmafirmen,
so auch unter der o.g. Internetadresse
www.stalevo.de angeboten).
Für den Patienten ist darüber hinaus
ein konsequentes Einhalten
der Einnahmezeiten wichtig, notfalls
sind technische Hilfsmittel wie
elektronische Wecker und ähnliches
zur Erinnerung an die Medikamenteneinnahme
erforderlich.
Bei Patienten, die zu Vergesslichkeit
neigen, ist auf jeden Fall die
Hilfe von Angehörigen notwendig.
Um Wearing-off-Symptome zu
verhindern oder zu verringern, gibt
es eine Reihe von Strategien, die
Ihr Arzt mit Ihnen besprechen wird.
Er wird Ihre bisherige Medikation
wahrscheinlich ändern oder zusätzliche
Parkinson-Medikamente
verordnen. Um ein für den Patienten
befriedigendes Ergebnis zu
erreichen, braucht es Geduld und
gelegentlich eine erneute Veränderung
der Medikation.
Am einfachsten durchzuführen
und mit den wenigsten Nebenwirkungen
behaftet ist die Verkürzung
der L-Dopa-Einnahmeintervalle
bei gleichzeitiger Reduktion der
Einzeldosen. Führt jedoch die reduzierte
Einzeldosis nicht mehr zu
einer ausreichenden Wirkung, wird
eine Erhöhung der Einzeldosen
und damit auch die Erhöhung der
Gesamttagesdosis notwendig.
Eine andere Strategie ist der Einsatz
von L-Dopa-Retard-Präparaten
(z. B. Nacom ® retard oder Madopar
Depot ® ). Levodopa Retard
ist eine Darreichungsform, aus der
Levodopa über einen längeren Zeitraum
als bei herkömmlichen Levodopa-Präparaten
in das Blut abgegeben
wird. Nachteil von Levodopa
Retard am Tage ist die schlechte
Steuerbarkeit wegen der variablen
Resorption (s. u.), kann jedoch
bei Patienten mit nächtlicher oder
frühmorgendlicher Akinese sowie
als Add-on-Therapie zum unretardiertem
L-Dopa während des Tages
eingesetzt werden. Wenn beide
Vorgehensweisen zu keinem
ausreichenden Erfolg führen, kann
die zusätzliche Gabe des seit Jahrzehnten
bewährten MAO-B-Hemmers
Selegilin (z. B. Movergan ® )
oder des neueren MAO-B-Hemmers
Rasagilin (Azilect ® ) versucht
werden. Amantadin kann kurzfristig
Dyskinesien bessern.
Ziel der modernen Levodopa-
Therapie ist eine möglichst konstante
Versorgung des Gehirns mit
Levodopa, damit das Gehirn kontinuierlich
Dopamin bilden kann.
Eine der möglichen medikamentösen
Maßnahmen dafür ist die Verbesserung
der L-Dopa-Absorption
im Darm und des aktiven Transportsystems
an der Blut-Hirnschranke.
Levodopa wird im Duodenum (Dünndarm)
und proximalen Jejunum
(schließt an den Dünndarm an)
aufgenommen. Eine verzögerte
Magenentleerung und eine mangelnde
Aufnahme aufgrund großer
Aminosäuren, die mit L-Dopa um
diese Aufnahme konkurrieren, stellen
wichtige Faktoren in der Entstehung
motorischer Fluktuationen
dar. Die gastrointestinale Absorption
kann dadurch verbessert werden,
dass die Nahrungsaufnahme
zeitlich deutlich von der L-Dopa-Ein-
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nahme abgegrenzt und wird. Durch
die Gabe von Domperidon und Antazida
kann die Magenentleerung
beschleunigt werden. Durch das Auflösen
der L-Dopa-Tablette in Wasser
gelangt das Medikament rascher
in den Dünndarm und wird
dadurch schneller wirksam. In der
Praxis eignet sich die Gabe von
löslichem L-Dopa ( Madopar LT ® ),
aber auch der Auflösung von herkömmlichen
L-Dopa in Wasser (Isicom
® , Nacom ® ). Gelöstes L-Dopa
wird vor allem zur rascheren Überwindung
von Off-Phasen eingesetzt,
da mit einem Wirkungseintritt
schon nach 30 Minuten gerechnet
werden darf.
Der COMT-Hemmer Entacapon
(Comtess ® ) erhöht durch die periphere
Hemmung des Abbaus von
L-Dopa die Plasmakonzentration
und somit die Bioverfügbarkeit und
Wirkdauer von L-Dopa. Zahlreiche
Therapiestudien belegen eine deutliche
Reduktion der täglichen Off-
Phasen bzw. eine entsprechende
Zunahme der On-Zeiten bei Parkinson-Patienten
mit Fluktuationen.
Die pharmakologischen Eigenschaften
von L-Dopa und Entacapon sind
vergleichbar, so dass eine kombinierte
Einnahme mit jeder Einzeldosis
sinnvoll ist (die Maximaldosis
beträgt 2000 mg pro Tag, entsprechend
10 Dosen pro Tag). Vorteilhaft
ist, dass schon innerhalb
weniger Tage der Erfolg zu überprüfen
ist. Die tägliche On-Zeit
kann um durchschnittlich 20% verlängert
werden. Zu den unerwünschten
Wirkungen zählen Übelkeit und
Durchfälle. Die Gelbverfärbung des
Urins ist harmlos. Das Auftreten
oder/und die Verstärkung vorbestehender
Dyskinesien weisen auf
die verstärkte L-Dopa-Wirkung hin
und können durch eine entsprechende
Abdosierung von L-Dopa
aufgefangen werden.
Neben der klinisch relevanten
peripheren, also außerhalb des Gehirns
aktiven Wirkung des COMT-
Hemmers Entacapon hat der
COMT-Hemmer Tolcapon (Tasmar ® )
auch eine geringe zentrale Wir-
kung. Tolcapon darf jedoch erst
verordnet werden, wenn vorher ein
Therapieversuch mit Entacapon
erfolglos war. Aufgrund des potenziellen
Risikos von Leberschädigungen
erfolgt eine Tolcapon-Therapie
unter strenger kontinuierlicher
Kontrolle der Leberwerte. Für
Entacapon ist ein solches Risiko
nicht bekannt.
In vielen Fällen ist es sinnvoll die
drei Wirkstoffe Levodopa, Carbidopa
und Entacapon kombiniert in
einer Tablette als Stalevo ® zu verabreichen
(Stalevo ® steht in vier
verschiedenen Wirkstärken zur
Verfügung). In zahlreichen Untersuchungen
konnte gezeigt werden,
dass sich mit dieser Triple-Tablette
Wearing-off-Symptome erfolgreich
und vergleichsweise gut
verträglich behandeln lassen.
Langzeitkomplikationen in Form
motorischer Fluktuationen und Dyskinesien
können durch den Einsatz
von Dopaminagonisten in der Mono-
oder Kombinationstherapie verzögert
und gemildert werden. Die
Entscheidung für einen bestimmten
Dopaminagonisten ist einfacher
geworden, seit die so genannten
ergolinen Dopaminagonisten
(Bromocriptin, Lisurid, Alpha-Dihydroergocrptin,
Pergolid, Cabergolin)
wegen Herzklappenveränderungen
nur noch als Medikamente
der 2. Wahl eingesetzt werden.
Dopaminagonisten der 1. Wahl
umfassen die Nicht-ergolinen-Dopaminagonisten
Piribedil, Pramipexol,
Ropinirol (Standard- und retardierte
Freisetzungsform) sowie das als
Pflaster applizierbare Rotigotin und
das über die Haut zu injizierende
Apomorphin. Off-Phasen unter der
L-Dopa-Monotherapie können durch
die Kombinationstherapie mit Dopaminagonisten
verringert werden.
Ein neuerer Therapieansatz für
motorische Symptome beim fortgeschrittenem
M. Parkinson ist die
Zusatztherapie mit retardiertem
Ropinirol (ReQuip ® modutab) zu
einer L-Dopa-Therapie. In der beim
diesjährigen Parkinson-Kongress
in Marburg vorgestellten Studie
PREPARED wurden mit der Retardformulierung
bei 66 Prozent
der 343 Studien-Patienten (durchschnittliche
Erkrankungsdauer 8
Jahre) die täglichen Off-Zeiten um
mindestens 20 Prozent reduziert.
Bei der Gruppe mit nicht-retardiertem
Ropinirol waren es immerhin
noch bei 51 Prozent, wobei die Tagesdosierungen
bei der Retardgruppe
allerdings auch höher waren
(18,6 mg/d versus10,4 mg/d). Die
motorische Leistung (gemessen
mit der UPDRS-III-Skala) hatte
sich mit der retardierten Form deutlicher
gebessert . Außerdem konnte
mit retardiertem Ropinirol mehr
L-Dopa eingespart werden (162 mg
versus 113 mg ).
Das 24-Stunden wirkende Parkinson-Pflaster
mit dem Wirkstoff
Rotigotin (Neupro ® ) ist seit Frühjahr
2006 für die Therapie von
Parkinson-Patienten im fortgeschrittenen
Stadium der Erkrankung
in Kombination mit L-Dopa
zugelassen. Um eine kristalline
Ausflockung zu verhindern, wurde
mittlerweile eine Kühlkette eingerichtet.
Es können mit den anderen
Dopaminagonisten vergleichbare
Wirkungen mit Reduzierung
der Off-Phasen und Verlängerung
der On-Phasen erreicht werden.
Auftreten von Wirkungsfluktuationen
und Dyskinesien
Mit zunehmender Krankheitsund
Behandlungsdauer können
auch abnorme, unwillkürliche Bewegungen
(Überbewegungen) auftreten,
die häufig mit der Medikamenteneinnahme
korrelieren. Beispielsweise
sind so genannte Peakdose-Dyskinesien
dann am stärksten
ausgeprägt, wenn die Konzentration
der Wirksubstanz im Blut
am höchsten ist. Derartige Überbewegungen
treten ebenso, wenn
auch verzögert und milder, unter
der Behandlung mit Dopaminagonisten
auf. Nach ihrem Erscheinungsbild
werden die Überbewegungen
in Dyskinesien und Dysto-
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nien unterteilt. Da die Therapie von
Überbewegung maßgeblich von
der bereits vorbestehenden Parkinson-Medikation,
dem individuellen
Beschwerdebild des Patienten,
möglichen Begleiterkrankungen
sowie der Gabe von weiteren Medikamenten
abhängt, können ohne
individuellen „Fall-Bezug“ an dieser
Stelle keine Therapiehinweise
gegeben werden. Deshalb werden
im Folgenden nur die Überwegungen
kurz im Einzelnen dargestellt.
Dyskinesien: In der Regel treten
diese Überbewegungen in der
Phase guter Beweglichkeit auf, so
dass die Betroffenen diese Überwegungen
eher akzeptieren als deren
Angehörige. Häufig wird eine
Bewegungsunruhe im Gesichtsund
Schulter-Nackenbereich beobachtet.
Dyskinesien ereignen
sich meist, wenn die höchste Levodopa-Konzentration
im Blut erreicht
ist (Peak-dose-Dyskinesie). So genannte
Plateau-Dyskinesien können
die überwiegende Zeit der
guten Bewegungsphase prägen.
Überbewegungen können jedoch
auch in der An- und Abflutphase
des Wirkstoffs als so genannte
biphasische Dyskinesien auftreten,
werden also jeweils eingeleitet
oder abgelöst von schlechten Bewegungsphasen.
Biphasische Dyskinesien,
die eher durch zähflüssige,
teilweise schmerzhafte Bewegungen
charakterisiert sind, sind seltener
als Peak-dose-Dyskinesien.
Sie finden sich vor allem in fortgeschrittenen
Parkinson-Stadien.
Dystonien: Sie sind durch langsame
und zähflüssige, teilweise
drehende Bewegungen gekennzeichnet.
Bei anhaltender Muskelanspannung
kann daraus vorübergehend
eine Fehlstellung der Arme,
Beine oder des Rumpfes resultieren.
Besonders in den frühen Morgenstunden
können nach dem Erwachen
und vor der ersten Medikamenteneinnahme
schmerzhafte Muskelverkrampfungen
in den Füßen
bzw. Zehen auftreten (Fußdystonie,
frühmorgendliche Dystonie,
Off-Dystonie).
Plötzliche Schwankungen der
Beweglichkeit: Bei manchen Patienten
kommt es nach mehreren Jahren
auch zu plötzlich einsetzenden
und zeitlich nicht mehr vorhersehbaren
Schwankungen der Beweglichkeit.
Bei den Betroffenen wirken
einzelne Medikamentendosen entweder
überhaupt nicht oder ihre
Wirkung setzt völlig unregelmäßig
ein. Diese Erscheinung nennt man
On-off-Phänomen.
Der Zustand, in dem die Patienten
beweglich sind, häufig auch
überbeweglich, wird On-Phase
(englisch: an) genannt, der Zustand
schlechter Beweglichkeit Off-
Phase (englisch: aus). Diese Off-
Phasen können Sekunden bis Minuten
anhalten. Sie gehen meist mit
ausgeprägter Bewegungsverlangsamung
einher. Die Ursache ist ungeklärt.
Vermutlich spielen eine unzureichendeMedikamentenaufnahme
aus dem Darm, aber auch Veränderungen
an den Nervenzellen
im Gehirn eine Rolle. Typischerweise
tritt das On-off-Phänomen erst
im späten Krankheitsverlauf auf.
Pumpen und Pen
Können die Schwankungen in
der Beweglichkeit trotz optimaler
Behandlung mit Levodopa, Dopaminagonisten
und anderen Medikamenten
nicht mehr durchbrochen
werden, ist der Zeitpunkt für andere
Methoden gekommen. Die Substanz
Apomorphin, ein Morphinabkömmling
ohne Suchtpotenzial,
kann dabei eine Rolle spielen. In
injizierbarer Form mittels Autoinjektor
in die Haut („Penject“) ist Apomorphin
derzeit das am schnellsten
wirkende Medikament bei Wirkungsfluktuationen.
Apomorphin
per Penject wird überwiegend als
Akuttherapie bei Patienten mit
mehrmaligen „Off“-Phasen angewendet,
wenn die orale Dopamintherapie
erfolglos blieb. Bei ersten
Anzeichen einer „Off“-Phase wird
es in die Bauchhaut oder die Oberschenkelhaut
injiziert. Die Beweglichkeit
bessert sich in der Regel
innerhalb von 10 bis 20 Minuten,
die Wirkung hält allerdings nur 45
bis 90 Minuten an. Die kontinuierliche
subkutane Verabreichung mittels
einer kleinen Pumpe, die in einem
Stoffbeutel am Körper getragen
wird, führt zu gleichmäßigen
Wirkstoffspiegeln im Blut (z. B.
APO-go-System). So können Parkinson-Patienten,
die sehr viele tägliche
Off-Perioden erleben oder
mehr als 10 Injektionen benötigen,
auf die kontinuierliche Hautinfusion
umstellen. Eine enge Kooperation mit
einem Fachzentrum ist erforderlich.
Für Patienten mit weit fortgeschrittener
Parkinson-Erkrankung
steht seit drei Jahren ferner das Behandlungskonzept
einer kontinuierlichen
duodenalen Infusion (Duodopa
® -Pumpe) zur Verfügung. Dabei
wird die bewährte Substanz
Levodopa über eine portable, computergesteuerte
Pumpe in individueller
Dosis direkt und kontinuierlich
mittels einer durch die Bauchwand
führende Sonde (PEG) in den Dünndarm
verabreicht. Die Duodopa-
Pumpe ® ist eine therapeutische Option
für Patienten mit ausgeprägten
motorischen Fluktuationen und/oder
Dyskinesien, bei denen die möglichen
oralen Therapiestrategien ausgeschöpft
sind und die sich nicht
einer Tiefen Hirnstimulation unterziehen
können oder wollen. Auch
die Therapie mit der Duodopa-
Pumpe ® bedarf der Überwachung
durch ärztliche Spezialisten.
dPV aktuell
Organ der Deutschen Parkinson
Vereinigung - Bundesverband - e.V.
Moselstraße 31, 41464 Neuss
Telefon (0 21 31) 41 01 6/7
Verantwortlich:
Magdalene Kaminski, 1. Vorsitzende
Konten:
Deutsche Parkinson Vereinigung
- Bundesverband - e.V.
SEB AG Bank
170 856 99 00 (BLZ 300 101 11)
Stadtsparkasse Neuss
280 842 (BLZ 305 500 00)
Hans-Tauber-Stiftung
SEB AG Bank Neuss
143 734 45 00 (BLZ 300 101 11)
Die dPV-aktuell Nr. 47 ist ab
Mitte Juli 2009 abrufbar.
dPV aktuell . Nr. 46 . April/Mai 2009 Seite 4