mito-extra® - medac GmbH

mito-extra®
mito-medac ®
Basisdokumentation
medac

Pharmazeutischer Unternehmer:
medac
Gesellschaft für klinische
Spezialpräparate mbH
Fehlandtstraße 3
D-20354 Hamburg
Stand der Information:
Februar 2006

INHALTSVERZEICHNIS
1 mito-extra ® / mito-medac ® Auf einen Blick ............................ 03
2 Entwicklungsgeschichte ............................................................ 04
3 Produktbeschreibung .................................................................. 05
3.1 Anwendungsgebiete ................................................................... 05
3.2 Dosierung ................................................................................... 05
3.3 Nebenwirkungen der intravesikalen Anwendung ......................... 05
3.4 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln ....................................... 07
3.5 Gegenanzeigen für die intravesikalen Therapie ............................ 07
3.6 Art und Dauer der Anwendung ................................................... 07
3.7 Handhabung und Stabilität ......................................................... 08
3.7.1 Das Geschlossene System / Sicherheitsaspekte .............. 09
3.7.2 Applikationsanleitung von mito-extra ®
und mito-medac ® ........................................................ 12
4 Wirkmachnismus ...................................................................... 14
5 Chemisch-physikalische Eigenschaften ............................... 17
Bezeichnung des Arzneimittels ................................................. 17
Chemische Bezeichnung ......................................................... 17
Internationaler Freiname (INN) .................................................. 17
Strukturformel ......................................................................... 17
Summenformel ....................................................................... 17
Molekulargewicht .................................................................... 17
Beschreibung ......................................................................... 17
Löslichkeit .............................................................................. 17
6 Pharmakologie .......................................................................... 18
6.1 Pharmakologische Eigenschaften ............................................. 18
6.2 Pharmakokinetik ...................................................................... 18
6.3 Toxikologie .............................................................................. 19
7 Klassifikation von oberflächlichen Harnblasentumoren
und risikoadaptierte Therapie ................................................ 19
7.1 Neue WHO-Klassifikation ......................................................... 20
8 Therapie des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms
mit Mitomycin ........................................................................... 21
8.1 Frühinstallation ........................................................................ 21
8.1.1 Worauf muss bei der Frühinstillation geachtet werden? .... 27
8.2 Initialtherapie ........................................................................... 28
8.2.1 Warum 40 mg Mitomycin? ............................................. 29
8.3 Erhaltungstherapie .................................................................. 30
8.3.1 Wie lange soll die Erhaltungstherapie dauern? ................. 32
9 Vergleich mit anderen Chemotherapeutika ......................... 35
9.1 Mitomycin vs. Doxorubicin ....................................................... 35
9.2 Mitomycin vs. Epirubicin .......................................................... 37
10 Mitomycin vs. Immuntherapeutika ........................................ 37
10.1 Mitomycin vs. BCG ............................................................... 37
10.2 Mitomycin vs. INTERFERON .................................................. 46
10.3 Mitomycin vs. KLH ................................................................ 47
11 Kombinationstherapien ........................................................... 47
11.1 Sequenzielle Therapie ............................................................ 47
11.2 Mitomycin und Hyperthermie ................................................. 50
11.3 Mitomycin und EMDA ............................................................ 50
12 Therapie von Tumoren des oberen Harntrakts ................... 52
13 Zusammenfassung ................................................................... 53
14 Stichwortverzeichnis ............................................................... 54
15 Literaturverzeichnis ................................................................. 57
1

1 mito-extra ® / mito-medac ® AUF EINEN BLICK
Wirkstoff: MITOMYCIN
Substanzklasse: Chemotherapeutikum zur intravesikalen
(lokalen) Therapie des oberflächlichen
Harnblasenkarzinoms
Dosierung: mito-extra ® : 40 mg / mito-medac ® :
20 mg Mitomycin, Trockensubstanz wird pro Instillation
in 40 bzw. 20 ml physiolog. NaCl-Lösung gelöst.
Handelsformen: Trockensubstanz/ Instillationssystem/
Katheter mit Kathetersicherung/ Abfallbeutel in 1er und
5er Packung.
3

4
2 ENTWICKLUNGSGESCHICHTE
Die Mitomycine stellen eine Klasse von Antitumorantibiotika dar,
die aus Streptomyces caespitosus isoliert wurden. Mitomycin C,
1958 von Wakaki et al. entdeckt , stellt das effektivste und am
besten untersuchte Zytostatikum aus dieser Substanzgruppe dar.
Weiterhin bekannte Subspezies wie Mitomycin A und Mitomycin B
haben klinisch keine Bedeutung gewonnen. Daher wird Mitomycin C
nach der WHO-Nomenklatur häufig auch nur als Mitomycin
bezeichnet.
Seit mehr als 40 Jahren befindet sich Mitomycin in der klinischen
Anwendung, seit mehr als 25 Jahren auch in Deutschland, wo es
1978 durch die medac GmbH eingeführt wurde.
Mitomycin wurde das erste Mal von Shida 1967 intravesikal
gegen Blasentumoren verwendet.
In den ersten Studien wurden tägliche oder wöchentliche i.v.
Applikationen von relativ niedrigen Dosierungen angewandt. Dies
führte zu teilweise ausgeprägten kumulativen Toxizitäten, insbesondere
im Bezug auf das Knochenmark.
Seit Mitte der siebziger Jahre wurden zunehmend intermittierende
Dosisregimes angewandt, wobei sich in Kombinationsschemata
die Gabe von ca. 10 mg/m 2 i.v. alle 4 - 6 Wochen als günstigster
Applikationsmodus bezüglich Antitumoreffektivität und Toxizität
herausstellte. Die Entwicklung dieser neuen Dosierungsregimes
führte zu einem verstärkten Interesse an dieser Substanz und zu
weiteren intensiven klinischen Untersuchungen.
Mitomycin stellt heute eine der effektivsten Substanzen, sowohl in
der Monotherapie als auch in Kombination mit anderen
Zytostatika, u.a. bei der Behandlung des Harnblasenkarzinoms,
des Mammakarzinoms und des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms
dar.
Weitere häufige Einsatzgebiete für diese Substanz sind Tumoren
des Gastrointestinaltraktes. Aufgrund seiner besonderen Wirksamkeit
unter hypoxischen Bedingungen sowie seiner radiosensitivierenden
Wirkung wird Mitomycin auch häufig in Kombination
mit einer Strahlentherapie, z.B. bei Karzinomen im Kopf-Hals-
Bereich bzw. beim Analkarzinom, eingesetzt.

3 PRODUKTBESCHREIBUNG
3.1 Anwendungsgebiete:
3.2 Dosierung
Blasenkarzinom, Magenkarzinom, Bronchialkarzinom, Pankreaskarzinom,
Kolon-Rektum-Karzinom, Mammakarzinom, Leberzellkarzinom,
Zervixkarzinom, Oesophaguskarzinom, Karzinome im
Kopf- und Halsbereich, chronisch myeloische Leukämie, Osteosarkom.
Zur intravesikalen Therapie oberflächlicher Blasenkarzinome werden
20-40 mg Mitomycin, gelöst in 20-40 ml 0,9% NaCl-Lösung,
instilliert. Zur Rezidivprophylaxe, z.B. nach transurethraler
Resektion, werden 20 bzw. 40 mg Mitomycin, gelöst in 20 bzw.
40 ml 0,9% NaCl-Lösung, wöchentlich in die Blase instilliert.
3.3 Nebenwirkungen der intravesikalen Anwendung
Bei der intravesikalen Anwendung von Mitomycin ist, dank des
hohen Molekulargewichts von 334 D, die systemische Absorption
gering und die daraus resultierenden Nebenwirkungen sind erwartungsgemäß
moderat (Thrasher & Crawford 1992, Huland
1985, Huben 1996).
Wajsman et al. 1984 untersuchten die Plasmakonzentration bei
18 Patienten, die mit 40 mg Mitomycin behandelt wurden. In 30
min Intervallen wurden Werte von 1,0 ng/ml bis 36,4 ng/ml
gemessen. Höhere Konzentrationen wurden bei Patienten, die
Verletzungen der Blasen-Mukosa nach der TUR hatten, festgestellt.
Trotzdem wurden keine Knochenmark- und chromosomalen
DNA-Veränderungen festgestellt.
Gao et al. 1998 untersuchten die Konzentration im Urothel und im
Plasma nach Instillation von 20 bzw. 40 mg Mitomycin und stellten
einen max. Serumspiegel von 8,5 ng/ml fest. Diese Daten zeigen,
dass die mediane Plasma-Konzentration 20-40-fach unter
der toxischen Dosis von 400 ng/ml liegt.
Allergische Reaktionen und Zystitis, unter Umständen hämorrhagischer
Natur, begleitet von Dysurie, sind die häufigsten
Nebenwirkungen der intravesikalen Therapie mit Mitomycin (ca.
10%). Stenosen aufgrund einer direkt toxischen Wirkung von
Mitomycin auf das Urothel sind als seltene Komplikationen nicht
auszuschließen. Schmerzen beim Harnlassen, Harndrang und
Exantheme können auftreten (Thrasher & Crawford 1992).
5

6
Mitomycin kann durch Auslösen von Übelkeit und Erbrechen indirekt
zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der
Bedienung von Maschinen führen.
Im Zusammenhang mit einer Mitomycin-Behandlung sollten keine
Impfungen mit Lebendvakzinen erfolgen.
Die folgende Tabelle zeigt Häufigkeitsangaben zu den Nebenwirkungen
der intravesikalen Anwendung:
Quelle N mg Zystitis Allergie Kontakt- Leuko- Thrombo-
(%) (%) Dermatitis penie penie
Niessenkorn et al. 1981 29 40 3 (10) 1 (3) 3 0 0
Heney et al. 1988 76 40 31 (41) 14 (19) - 1 2
Eijstein et al. 1990 75 20-30 0 0 0 0 0
Issell et al. 1984 60 40 (33) - 0 3 1
DeBruyne et al. 1988 87 30 12 (14) 6 (7) 0 0 0
Koontz et al. 1985 117 40 (6) 19 (16) - 0 0
Huland & Otto 1985 54 20 9 (17) 3 (6) 0 0 0
Prout et al. 1982 28 40 9 (32) 1 (4) 0 0 0
Harrison et al. 1983 23 40 9 (32) 1 (4) 0 0 0
DeFuria et al. 1980 63 20-60 4 (6) 0 3 (5) 0 0
Krege et al. 1996 337 20 16 0 6 - -
Vegt et al. 1995 437 20 26 (18) 7 (5) 0 - -
Witjes et al. 1998 344 30 33 (19) 10 (6) 0 - -
Nach intravesikaler Anwendung kann Mitomycin allergische
Reaktionen hervorrufen. In den meisten Fällen handelt es sich
dabei um eine Kontaktdermatitis, meist in Form von Palmar- und
Plantarerythemen. Es können jedoch auch generalisierte
Exantheme auftreten. Ebenfalls kann eine Zystitis auftreten, die
symptomatisch durch antiphlogistische und analgetische
Maßnahmen behandelt werden kann.
In Einzelfällen wurde von schweren Unverträglichkeitsreaktionen
(nekrotisierende Zystitis) berichtet.
Eine seltene Nebenwirkung der Instillationstherapie mit Mitomycin
ist die sog. Plaquebildung.
Die Plaquebildung bzw. Fibrinbelegung und spätere Calcifizierung
dieser Fibrinbelege ist im Wundbereich erstmals von Flüchter et
al. 1982 beschrieben worden.
Tierexperimentell konnten von Friedmann et al. 1991 fibröse
Plaques in der Rattenblase nach Therapie mit Doxorubicin oder
auch Mitomycin nachgewiesen werden.
Für die Ausbildung dieser Plaques bzw. Belege existiert vermutlich
eine sogenannte „Vulnerable Phase“. Es zeigt sich, dass vor allem
dann, wenn die Mitomycin-Gabe zum Zeitpunkt der Bildung des
Fibrinbelages im Rahmen der Wundheilung erfolgte, solche

Plaquebildungen vorkommen. Offensichtlich kommt es zu unbekannten
Verbindungen zwischen dem Fibrinbelag und Mitomycin
(Liu et al. 2001; See & Williams 1992). Erfolgt die erste
Mitomycin-Instillation innerhalb von 24 Stunden, kommt es kaum
zu diesen Plaquebildungen. Ebenso wenig, wie wenn die erste
Instillation erst nach Abschluss der Wundheilung ca. 3 – 4
Wochen post OP erfolgt.
3.4 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln
Bei der i.v. Anwendung von Mytomycin wird die Knochenmarktoxizität
durch zusätzliche Verabreichung myelosuppressiv wirksamer
Arzneistoffe oder Strahlentherapie verstärkt.
Die gleichzeitigen Gabe von Vincaalkaloiden oder Bleomycin und
Mitomycin kann zu verstärkter pulmonaler Toxizität führen.
Pyridoxinhydrochlorid (Vitamin B6) führte in Tierversuchen zu
einem Wirkungsverlust des Mitomycins. Im Zusammenhang mit
einer Mitomxcin-Behandlung sollten keine Impfungen mit
Lebendvakzinen erfolgen.
Die Kardiotoxizität von Adriamycin (Doxorubicin) kann durch
Mitomycin verstärkt werden.
3.5 Gegenanzeigen für die intravesikale Therapie
Kontraindikation ist eine bestehende Harnblasenentzündung.
Aufgrund seiner nachgewiesenen mutagenen, teratogenen und
karzinogenen Wirkung darf Mitomycin in der Schwangerschaft
und während der Laktation nicht gegeben werden. Außerdem
sollten Patienten in geschlechtsreifem Alter während der Therapie
kontrazeptive Maßnahmen treffen bzw. zur Abstinenz angehalten
werden. Diese Maßnahmen sind bis 3 Monate nach Abschluss der
Therapie fortzusetzen. Die Behandlung bei Säuglingen und
Kleinkindern darf erst nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen/
Risiko-Verhältnisses erfolgen.
3.6 Art und Dauer der Anwendung
mito-extra ® , mito-medac ® und mito-medac ® pro infusione
sind zur intravesikalen Instillation nach Auflösen bestimmt. Als
Lösungsmittel eignen sich Wasser für Injektionszwecke bzw. isotonische
Kochsalzlösung für Injektionszwecke. Die gebrauchsfertige
Lösung sollte nicht mehr als 1 mg Mitomycin pro ml enthalten.
Die gebrauchsfertige Lösung sollte sofort verbraucht werden.
Verweildauer in der Blase (Dwell-time)
Die gebrauchsfertige Lösung soll 2 Stunden in der Blase bleiben
7

8
Dauer der Haltbarkeit
Substanz: 4 Jahre
Lösungsmittel: 1 Jahr
3.7 Handhabung und Stabilität
Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise
Vor Licht schützen
Darreichungsformen und Packungsgrößen
OP mit 1 Durchstechflasche mit 1000 mg (mito-extra ® ) bzw.
500 mg (mito-medac ® ) Trockensubstanz und Lösungsmittelbeutel,
1 Tiemann-Katheter beiliegend, 1 Kathetersicherung,
1 Abfallbeutel.
mito-medac ® pro infusione mit 1 Durchstechflasche mit 500
mg Trockensubstanz ohne Instillationssystem, Katheter und
Abfallbeutel.
OP mit 5 Durchstechflaschen mit je 1000 mg (mito-extra ® ) bzw.
500 mg (mito-medac ® ) Trockensubstanz und Lösungsmittelbeuteln,
5 Tiemann-Katheter beiliegend, 5 Kathetersicherungen,
5 Abfallbeutel.
mito-medac ® pro infusione mit 5 Durchstechflaschen mit je
500 mg Trockensubstanz ohne Instillationssystem, Katheter und
Abfallbeutel.
Bei der Therapie des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms hat
sich die intravesikale Gabe bewährt. Beim Umgang mit Mitomycin
sollten Handschuhe getragen werden. Mitomycin kann auch intravenös
als Bolus-Gabe bzw. Kurzinfusion angewendet werden.
Eine Durchstechflasche mito-medac ® und mito-medac ® pro
infusione bzw. mito-extra ® enthält:
• 20 mg Mitomycin (mito-medac ® / mito-medac ® pro infusione)
bzw. 40 mg Mitomycin (mito-extra ® ) (wirksamer
Bestandteil)
• 480 mg (mito-medac ® / mito-medac ® pro infusione) bzw.
960 mg (mito-extra ® ) Natriumchlorid
Die Stabilität von Mitomycin in wäßriger Lösung ist stark pHabhängig.
Das pH-Optimum liegt bei pH 6,5 bis 7,5. Saure oder
alkalische Lösungen führen zu einem raschen Wirkstoffabbau.
Die mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituierte Lösung hat
einen pH-Wert im Bereich des pH-Optimums von 6,5 –7,5.

Stammlösungen sollten nach Möglichkeit nicht hergestellt werden.
Falls dies unbedingt erforderlich ist, sollte Wasser für Injektionszwecke
verwendet werden.
Bei mehrstündiger Aufbewahrung muss auf jeden Fall ein neutraler
pH-Wert und Lichtschutz gewährleistet sein.
Die physikalisch-chemische Haltbarkeit von Lösungen mit 0,8
mg/ml Mitomycin in 0,9%iger Kochsalzlösung beträgt bei Raumtemperatur
unter Lichtschutz maximal 7 Stunden.
In 5 %iger Glucoselösung ist Mitomycin dagegen aufgrund des
ungünstigen pH-Wertes dieser Lösung weniger als 3 Stunden
haltbar.
Eine Lagerung der rekonstituierten Lösung im Kühlschrank ist
nicht notwendig. Falls die Konzentration der Lösung höher als 0.6
mg/ml ist, muss bei Kühlschranklagerung sogar mit irreversiblen
Ausfällungen in Form feiner blauschwarzer Nadeln gerechnet werden.
3.7.1 Das geschlossene System / Sicherheitsaspekte
mito-medac ® und mito-extra ® zur Blaseninstillation werden mit
einem geschlossenen Instillationssystem angeboten. Dieses
System ermöglicht überall eine sichere und schnelle Instillation
und umgeht die Notwendigkeit einer Zytostatika-Werkbank.
Die Definition des geschlossenen Systems nach Merkblatt M620
der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und
Wohlfahrtspflege über der sicheren Handhabung von Zytostatika
lautet:
1. Ein geschlossenes System ist ein System, bei dem während
des Misch- bzw. Herstellungsvorganges zwischen dem kontaminierten
Innenraum und der Umgebung keine betriebsmäßig
offene Verbindung besteht. Für die Applikation darf erst nach
der Herstellung einer Verbindung vom System zum Patienten
mittels eines Fortleitungssystems (z.B. Katheter) das geschlossene
System in Richtung Anwendungsteil geöffnet werden.
Diese Verbindung muss definiert sicher sein.
Das geschlossene System besteht aus definierten
Konnektoren, Medikamentengefäßen, Trennelementen und
einem Anwendungsteil.
2. Geschlossene Systeme müssen für einen definierten
Anwendungszweck zum einmaligen Gebrauch konzipiert sein
(zum Beispiel intravesikale Instillationstherapie). Es muss
9

10
sichergestellt sein, dass sie nur für diesen beschriebenen
Zweck verfügbar gemacht werden.
3. Eine Mehrfachbenutzung muss technisch ausgeschlossen
sein. Insbesondere ist eine Dekonnektierung von Medikamentenflaschen
durch die konstruktive Gestaltung des / der
Konnektors / en auszuschließen. Eine Anpassung an den jeweiligen
Stand der Technik muss gewährleistet sein.
4. Geschlossene Systeme müssen manipulationssicher sein. Öffnungsvorgänge
dürfen nur im System möglich sein.
5. Die Bedienungsschritte müssen sinnfällig und zwangsläufig
sein. Bedienungsfehler dürfen nicht zu einer gefährlichen
Situation führen.
6. Geschlossene Systeme sind immer nur für ein Medikament
einer Firma/ einer Herstellung mit definierten Flaschen, insbesondere
Stopfen, Aluminiumkappenabmessungen und einem
definiertem Fortleitungssystem zugelassen.
7. Der Hersteller des Systems entscheidet über die Zulassung von
Flaschen und Fortleitungssystemen.
8. Konnektoren für Medikamentenflaschen und Fortleitungssysteme
müssen so konstruiert sein, dass eine Verwechslung
ausgeschlossen ist.
9. Auf Anforderung der Berufsgenossenschaft muss ein Nachweis
der Einhaltung der Anforderungen an ein geschlossenes
System erbracht werden.

12
3.7.2 Applikationsanleitung von mito-extra ® und mito-medac ®
1. Schützhülle aufreißen und nicht ganz
entfalten! Die Spitze des Instillationssystems
bleibt somit vor Keimen
geschützt.
3. Durchstechflasche fest in den Adapter
des Instillationssystems drücken bis
dieser einrastet und mindestens 1x
komplett drehen.
2. Die Abdeckkappen von der Durchstechflasche
und vom Adapter des
Instillationssystems entfernen. Entsorgungsbeutel
zurechtlegen.

4. Verbindung herstellen: Sollbruchstelle
im Schlauchteil des Adapters durch Hinund
Herbiegen brechen.
5. Lösen: Einen Teil Flüssigkeit in die Durchstechflasche
pumpen. Wichtig: Etwas
Luft in der Flasche belassen. Medikament
vorsichtig lösen, nicht schütteln!
6. Durchstechflasche nicht abnehmen!
Flasche nach oben halten und Luft einpumpen.
Das gelöste Medikament so in
den Instillationssystem pumpen.
7. Die Schützhülle vollständig entfernen.
Katheter mit Instillationssystem verbinden.
Bei Bedarf Kathetersicherung an die obere
Kante des Katheters einschieben.
13

14
8. Instillation: Erst jetzt Verschlussmechanismus
im Schlauchteil aufbrechen
und Lösung instillieren. Katheter mit Luft
freidrücken. Instillationssystem zusammengedrückt
halten und mit dem Katheter in
den Entsorgungsbeutel geben.
4 WIRKUNGSMECHANISMUS
Mitomycin hemmt selektiv die DNA-Synthese. Oxidiertes
Mitomycin ist inaktiv; für eine optimale Wirkung dieser Substanz ist
eine chemische oder enzymatische reduktive Aktivierung zum
Semi- oder Hydrochinon erforderlich. Erst hierdurch wird eine
mono- oder bifunktionelle Alkylierung der DNA ermöglicht.
Einen möglichen Mechanismus der reduktiven Aktivierung zeigt
Abbildung 1 (Rimpler 1990).
Nach Reduktion zum Semi- bzw. Hydrochinon bildet sich intermediär
ein hochreaktives Chinonmethid, das zunächst zu einem
DNA-Monoaddukt führt. Anschließend kann eine intramolekulare
Substitution der Carbamatgruppe zum Biaddukt führen. Die
bifunktionelle Alkylierung ist wahrscheinlich die Grundlage für die
Fähigkeit der Substanz, eine Quervernetzung zwischen den DNA-
Strängen hervorzurufen (Verweij & Pinedo 1990).
Die Bindungsstellen des Mitomycins an der DNA sind die N6-
Position am Adenin sowie die N2- oder N7-Position am Guanin
(Verweij & Pinedo 1990).
Die Reduktion von Mitomycin, die notwendig für die alkylierende
Wirkung dieser Substanz ist, hat zur Einführung des Begriffes
„bioreduktive Alkylierung“ geführt, um den Wirkungsmechanismus
dieses Zytostatikums zu beschreiben. Mitomycin
stellt den Prototyp einer Substanzgruppe mit bioreduktiv alkylierender
Wirkung dar (Lin et al. 1972)

Die reduktive Aktivierung von Mitomycin kann durch folgende
Enzymsysteme initiiert bzw. moduliert werden: DT-Diaphorase,
NADPH-Zytochrom, P-450 Reduktase, NADPH-Zytochrom C
Reduktase, Xanthinoxydase sowie einige Flavoproteintranshydrogenasen
(Verweij & Pinedo 1990).
Mit der cytosolischen Mitomycin-Reduktase wurde kürzlich ein
weiteres Enzym entdeckt, das an der Aktivierung von Mitomycin
beteiligt ist (Joseph & Jaiswal 2000)
Aktiviertes Mitomycin ist in der späten G1- und S-Phase des
Zellzyklus am effektivsten (Wennerberg et al. 1984, Kimber
et al. 1978).
Obwohl ein definitiver Beweis noch aussteht, gibt es klare
Anhaltspunkte dafür, dass Mitomycin besonders unter hypoxischen
Bedingungen aktiviert wird. So wurde z.B. gezeigt, dass
Dicumarol, ein Hemmstoff der DT-Diaphorase, die Zytotoxizität
von Mitomycin gegenüber hypoxischen EMT-6-Zellen sowohl invitro
als auch in-vivo steigert, möglicherweise durch Hemmung
von Enzymen, die im Aktivierungs- bzw. Inaktivierungsprozeß von
Mitomycin involviert sind. Diese Steigerung der Zytotoxizität
gegenüber hypoxischen Tumorzellen ging nicht parallel mit einer
gesteigerten Toxizität gegenüber gut mit Sauerstoff gesättigten
Geweben, wie z. B. dem Knochenmark, einher. In Hinsicht auf die
besondere Toxizität gegenüber hypoxischen Zellen erscheint die
Kombination von Mitomycin und Strahlentherapie eine wirksame
Behandlungsmethode solider Tumoren darzustellen, da die
Bestrahlung gegenüber aeroben Tumorzellen effektiver ist
(Brown 1999, Verweij & Pinedo 1990).
Der Mechanismus einer Resistenzentwicklung gegenüber Mitomycin
ist noch nicht komplett verstanden, schließt vermutlich aber
Änderungen in der Substanzaufnahme, eine verminderte
Bioaktivierung alkylierender Metaboliten sowie eine gesteigerte
DNA-Reparatur ein (s. Abb. 1).
15

16
Abb.1:
Reduktive Aktivierung von
Mitomycin und Alkylierung der
DNA

5 CHEMISCH-PHYSIKALISCHE EIGENSCHAFTEN
Bezeichnung des Arzneimittels:
mito-extra ® , mito-medac ® , mito-medac ® pro infusione
Verschreibungsstatus: Verschreibungspflichtig
Chemische Bezeichnung:
(1R, 2R, 9R, 9aS)-7-Amino-2, 3, 5, 8, 9, 9a-hexahydro-9amethoxy-6-methyl-5,
8-dioxo-1, 2-epimino-1-H-pyrrolo[1, 2-a]indol-
9-ylmethylcarbamat
Internationaler Freiname (INN):
Mitomycin
Synonyme: Mitomycin-C, Mutamycin, Mytomycin, MMC, Mito-C,
MIT-C
Strukturformel:
Summenformel:
C 15H 18N 4O 5
Molekulargewicht:
334,33
Beschreibung:
Blauviolettes, kristallines Pulver, Smp. >360 °C
Löslichkeit:
Löslich in Wasser, Methanol, Aceton und n-Butylacetat, wenig löslich
in Äther, Benzol, und Tetrachlorkohlenstoff.
17

18
6 PHARMAKOLOGIE
6.1 Pharmakologische Eigenschaften
6.2 Pharmakokinetik
Mitomycin liegt in inaktiver Form vor. Die Aktivierung zu einem trifunktionellen
Alkylans erfolgt rasch, entweder bei physiologischem
pH in Anwesenheit von NADPH im Serum oder praktisch in allen
Körperzellen intrazellulär mit Ausnahme des Gehirns, da die Blut-
Hirn-Schranke von Mitomycin nicht überwunden wird. Die 3 alkylierenden
Radikale stammen je von einer Chinon-, einer Aziridinund
einer Urethangruppe. Der Wirkungsmechanismus beruht
überwiegend auf einer Alkylierung der DNA (weniger der RNS) mit
entsprechender Hemmung der DNA-Synthese. Der Grad der
DNA-Schädigung korreliert mit dem klinischen Effekt und ist in
resistenten Zellen geringer als in sensiblen. Wie bei anderen
Alkylantien werden proliferierende Zellen stärker geschädigt als
solche, die sich in der Ruhephase (G0) des Zellzyklus befinden.
Zusätzlich werden, insbesondere bei Anwendung höherer Dosen,
freie Peroxidradikale freigesetzt, die zu DNA-Brüchen führen. Die
Freisetzung von Peroxidradikalen wird mit dem organspezifischen
Muster an Nebenwirkungen in Verbindung gebracht (Lown 1979,
Beretta et al. 1990).
Sowohl die intraperitoneale als auch intravesikale Applikationsroute
führt zu einer signifikant höheren lokalen Exposition dieser
Substanz bei gleichzeitig sehr niedrigen Plasmaspiegeln. Während
die intravesikale Gabe erfolgreich in der Behandlung des oberflächlichen
Blasenkarzinoms eingesetzt wird, muss die Bedeutung
der intraperitonealen Gabe von Mitomycin noch in Studien geklärt
werden (van Oosterom et al. 1984)
Mitomycin ist in der Lage, auch in tiefere Regionen der
Blasenwand (bis in die Muscularis) (Wientjes et al., 1993) zu diffundieren.
Die Konzentrationsunterschiede zwischen Urothel und
Lamina propria betragen das 35fache und in der Muscularis verringert
sich die Konzentration um die Hälfte.
Intervesikal verabreichtes Mitomycin kann auch nach 30 oder 60
min Verweildauer in der Blase (dwell-time) innerhalb von 15min
systemisch nachgewiesen werden (s. Abb. 2). C max beträgt nach
60 min dwell-time nicht höher als 50 ng/ml. Die Konzentration
sinkt dann 90min nach dem Beginn der Instillation schnell in den
pg/ml Bereich (De Bruijn et al. 1992).

Abb. 2:
Plasmakonzentrations-Kurve
von MMC (40 mg/40 ml NaCl)
nach intravesikaler Instillation
(dwell-time 30min) (nach
De Bruijn et al. 1992)
6.3 Toxikologie
Im Gegensatz zur intravenösen Gabe (100% Verfügbarkeit) liegt
die Verfügbarkeit von Mitomycin nach intravesikaler Verabreichung
sytemisch bei 1-5% vor (De Bruijn et al. 1992).
Gao et al. 1998 untersuchten die Konzentration von Mitomycin im
Urothel nach Instillation mit 20 bzw. 40 mg Mitomycin bei humanen
Blasen. Sie stellten fest, dass durch die Instillation von 40 mg
Mitomycin fast die doppelte Konzentration im Urothel vorhanden
war (s. Abb. 11, Kap. 8.2.1).
Mitomycin besitzt aufgrund seiner pharmakologischen
Eigenschaften mutagene, karzinogene und teratogene
Wirkungen, die in entsprechenden experimentellen Systemen
nachweisbar sind.
7 KLASSIFIKATION OBERFLÄCHLICHER HARNBLASENTUMOREN
UND RISIKOADAPTIERTE THERAPIE
Bei der Klassifikation der oberflächlichen Harnblasentumoren
(HBCA) gemäß den Leitlinien der eau und DGU lassen sich die
Tumoren in 3 Hauptgruppen unterteilen: low-risk, intermediaterisk
und high-risk Karzinome.
Die risikoadaptierte Therapie besteht einheitlich aus einer
Frühinstillation (unmittelbar post OP oder max. 24h später) für alle
HBCA-Tumoren z.B. mit 40 mg Mitomycin. Für low risk HBCA
danach keine weitere Therapie, in einzelnen Fällen 6-wöchentliche
Gaben z.B. von 20 mg Mitomycin.
19

20
Abb. 3:
Risikoadaptierte Therapie
des oberflächlichen HBCA
Bei Intermediate risk HBCA wird eine lange Rezidivprophylaxe
für bis zu 3 Jahre empfohlen, bestehend aus Initial- und
Erhaltungstherapie z.B. mit 20 mg bzw. 40 mg Mitomycin.
Bei high-risk HBCA besteht die adjuvante Therapie aus der
Immunprophylaxe mit BCG. Eine 6-wöchige Initialtherapie gefolgt
von 3-wöchentlichen Applikationen alle 3-6 Monate bis zu
3 Jahren (am 3.,6.,12.,18.,24.,30.,36. Monat) (s. Abb. 3).
7.1 Neue WHO-Klassifikation
Die WHO veröffentlichte 1998 und 2004 eine Klassifikation, die
sowohl das biologische Verhalten der Tumoren als auch die zytogenetischen
und molekularbiologischen Veränderungen berücksichtigt.
Die neue Klassifizierung unterscheidet zwischen zwei großen
Gruppen, den nicht invasiven und den invasiven Tumoren.
Die Gradings 1, 2 und 3 von 1973 entsprechen in der WHO-
Nomenklatur die neuen Termini :
- Nicht invasive papilläre urotheliale Neoplasie niedriger
maligner Potenz (PUNLMP)
- Nicht invasives papilläres Urothelkarzinom low grade
(LGPUC)
- Nicht invasives papilläres Urothelkarzinom high grade
(HGPUC)

Die folgende Tabelle zeigt die WHO-Klassifikation der Tumoren im
Laufe der Jahre und im Vergleich zur eau-Klassifizierung:
8 THERAPIE DES OBERFLÄCHLICHEN HARNBLASENKARZINOMS
MIT MITOMYCIN
8.1 Frühinstillation
Was versteht man unter Frühinstillation?
Frühinstillation ist eine einzige Instillation eines Zytostatikums (z.B.
Mitomycin), die im Idealfall unmittelbar (1) nach der TUR-Blase
(TUR-B) durchgeführt werden soll. Diese Instillation kann abweichend
6 Stunden (2) nach der TUR-B (z.B. bei der
Nachmittagsvisite) oder spätestens 24h post OP (3) stattfinden
(Kaasinen et al. 2002) (s. Abb. 4).
21

22
Abb. 4:
Die 3 Chancen zur
Frühinstillation
Die Idee zur Frühinstillation basiert auf bereits seit Mitte der 70er
Jahre bekannten Theorien, dass sich während der TUR Implantationsmetastasen
durch in der Spülflüssigkeit befindliche Tumorzellen
ausbilden können. Bei einer Frühinstillation werden einerseits
diese Zellen frühzeitig durch direkte Zytotoxizität abgetötet
und andererseits wird die Adhäsion dieser Zellen an das Urothel
gehemmt (Soloway et al. 1980 und 1989, Solsona et al. 1999,
Durek et al. 2002).
Das Konzept der Tumorzellimplantation wird auf Beobachtungen
von Albarran & Imbeck 1903 zurückdatiert. Sie beobachteten
den Zusammenhang zwischen Urotheltumoren der Blase und
dem Vorkommen von Tumoren im Nierenbecken.
Hinman 1956 und Kiefer 1953 hoben die Bedeutung des iatrogenen
urothelialen Traumas als den wichtigsten Faktor für die
hohe Rezidivrate, die durch die Tumorzellimplantation induziert
wird, hervor.
Burnard et al. 1976 haben einen dramatischen Rückgang des
Tumorvorkommens beobachtet, wenn unmittelbar nach der TUR
mit einem hochdosierten Zytostatikum (in diesem Fall Thiotepa)
instilliert wurde.
In seinen Publikationen berichtete Soloway 1980 und 1989 u.a.
über die Tumorzellimplantation während der TUR-Blase (TUR-B).
Die Instillation von Urothelkarzinomzellen in Blasen (Tiermodell),
die vorher mit N-methyl-N-nitroharnstoff (NMU) behandelt wurden
und dadurch ihre Urothelschicht weitgehend verloren hatten,
resultierte in einer Tumorbildung bei 60% der so behandelten

Abb. 5:
Hemmung der Adhäsion von
Tumorzellen u.a. durch
Mitomycin (nach Pode et al.
1987)
Blasen. Wenn vor der Tumorzellimplantation nicht mit NMU
behandelt wurde, waren nur 13% dieser Blasen mit Tumoren
befallen. In einem weiteren Experiment zeigten 54% der Blasen
Rezidive, wenn sie vor der Tumorzell-Instillation reseziert wurden.
Dagegen hatten sich bei nur 12% der unbehandelten Blasen
Tumoren entwickelt.
Bei Menschen mit HBCA werden Tumorzellen aus der
Blasenwand freigesetzt und durch die positive Urinzytologie nachgewiesen.
Es ist also denkbar, so Soloway, dass durch die
Elektroresektion eine fertile Oberfläche für die Tumorzellimplantation
bereitet wird.
Noch ein Indiz für die Existenz der Tumorzellimplantation konnten
Müller et al. 1985 liefern. Sie untersuchten das Vorkommen von
Tumorzellen mittels Urinzytologie bei 51 Patienten post OP 75%
der Patienten, die 3 Tage nach TUR eine positive Urinzytologie
zeigten, hatten nach 3-6 Monaten Rezidive. Im Gegensatz dazu
hatten nur 26% der Patienten, die 3 Tage nach TUR eine negative
Urinzytologie hatten, ein Rezidiv.
Pode et al. untersuchten 1987 die Hemmung der Adhäsion von
Tumorzellen durch verschiedene Chemotherapeutika, u.a.
Mitomycin und Doxorubicin.
Bereits nach 5 min waren mehr als 80% der Tumorzellen durch die
Wirkung von Mitomycin nicht mehr adhärent. Dagegen benötigte
Doxorubicin über 50 min, um die gleiche Wirkung zu erreichen
(s. Abb. 5).
23

24
Tab. 1:
Studienübersicht zur
Frühinstillation
Um die Reduktion der Tumorzellimplantation durch Zytostatika
besser zu verstehen, haben Durek et al. 2002 den Effekt der
Kurzzeit-Exposition von Blasentumorzellen mit Zytostatika (u.a.
Mitomycin, Doxorubicin, Cisplatin ) in vitro untersucht. Es zeigten
sich sowohl zeit- als auch konzentrationsabhängige Korrelationen
bezüglich der Adhäsionsinhibition und der Zytotoxizität. Mitomycin
zeigte eine starke Wirkung auf die Adhäsions- und Proliferationsfähighkeit
von Tumorzellen schon bei kurzen Expositionszeiten
innerhalb der ersten 30 min. Dabei wurde die Adhäsion der Zellen
bis zu 90% inhibiert.
Oosterlinck et al. publizierten die erste klinische Frühinstillationsstudie
1993. Dabei wurden insgesamt 431 Patienten mit
Ta/T1-Tumoren entweder mit 80 mg Epirubicin (205 Pat.) oder
Wasser (215 Pat.) frühinstilliert (single shot). Die Rezidivrate der
Chemotherapie-Gruppe war signifikant besser als die der Wasser-
Gruppe und konnte um rund 50% gesenkt werden (s. Tab. 1).
Diese Studie hat auch deutlich gezeigt, dass Wasser als Substanz
nicht geeignet ist.
Die erste große klinische Studie, die sich mit der Frühinstillation
von Mitomycin befasste, war die EORTC-Studie von Bouffioux
et al. 1995. Insgesamt wurden 834 Patienten in 4 Arme randomisiert
und sowohl mit Mitomycin 30 mg (457 Pat.) als auch mit
Doxorubicin 50 mg (377 Pat.) wie folgt behandelt:
1. Frühinstillation + 6 Monate,
2. Frühinstillation + 12 Monate,
3. eine späte Instillation + 6 Monate,
4. eine späte Instillation + 12 Monate

Abb. 6:
Rezivifreies Interval für 122
Patienten mit und ohne
Früinstillation (nach Solsona et
al. 1999)
Die Ergebnisse der Frühinstillations-Arme mit 6 oder 12 Monate
Therapie sowie die spät begonnene, aber 12 Monate durchgeführte
Therapie waren signifikant besser als die spät begonnene
mit 6 Monaten Therapiedauer. Die Rezidivrate konnte durch die
Frühinstillation um 30% reduziert werden (s. Tab. 1).
Die Autoren empfehlen die Frühinstillation als Methode, die
Tumorzellimplantation zu unterbinden und somit die Rezidivrate zu
erniedrigen.
In einer weiteren Studie führten Tolley et al. 1996 die Frühinstillation
mit Mitomycin 40 mg (z.B. mito-extra ® ) vs. Kontrolle
(keine Instillation) bei 502 Patienten mit Ta/T1 Harnblasenkarzinom
durch. Die Frühinstillationsgruppen wurden in zwei Gruppen
unterteilt:
1. Gruppe A: Nur Frühinstillation (innerhalb 24h)
2. Gruppe B: Frühinstillation (innerhalb 24h) +
4 weitere Instillationen (eine Instillation alle 3 Monate)
Die Senkung der Rezidivrate durch die Frühinstillation mit 40 mg
Mitomycin war signifikant besser als bei der Kontrollgruppe und
betrug ca. 50%.
Solsona et al. untersuchten 1999 die Effektivität einer Frühinstillation
mit 30 mg Mitomycin ohne weitere Initial- und
Erhaltungstherapie bei insgesamt 122 Patienten mit ≤ 3cm großen
primären oder rezidivierenden Tumoren (kein G3 und CIS). Die
Frühinstillationsgruppe (57 Patienten) wurde gegen die
Kotrollgruppe ohne Instillation (64 Patienten) verglichen. Eine signifikante
Reduktion der Rezidivrate bei der Frühinstillationsgruppe
um ca. 50% in der ersten 2 Jahren konnte festgestellt werden
(s. Abb. 6 & Tab. 1).
25

26
Abb. 7:
Verlauf der Rezidivfreiheit bei
Frühinstillation am Tag 0 und
Instillation am Tag >0 (nach
Kaasinen et al. 2002)
In der Studie von Kaasinen et al. 2002 wurden 205 Patienten
mit Ta/T1 Harnblasenkarzinomen behandelt. Von diesen Patienten
bekamen 104 eine Frühinstillation (am Tag 0), alle andere wurden
später instilliert.
Die Rezidivrate konnte durch die Frühinstillation innerhalb 24h mit
40 mg Mitomycin (z.B. mito-extra ® ) um ca. 50% gesenkt
werden, unabhängig von der Art der weiteren Behandlung. Es
zeigte sich, dass eine effektive Chemotherapie mit Frühinstillation
von 40 mg Mitomycin das Risiko der Rezidiventstehung hoch signifikant
reduziert (s. Abb. 7).
Pan et al., untersuchten 1998 die Inhibierung der Zellimplantation
in einem Tiermodel. Sie stellten fest, dass die Implantationsrate
bei einer sofortigen Gabe eines Zytostatikums (in diesem Fall
Thiotepa) bei 3,4%, nach 1 Stunde bei 6,5% und nach 24
Stunden bei 26,9% lag. Die Implantationsrate der dazu verglichenen
Kontrolle (ohne Frühinstillation) lag bei 30,4%.
Der Zeitpunkt der Frühinstillation sollte innerhalb von 24h post OP
liegen. Je früher eine Frühinstillation durchgeführt wird (optimal
wäre unmittelbar post OP) desto besser.
Sylvester et al. publizierten 2004 eine Metaanalyse über die
Frühinstillation. In diese Metaanalyse wurden 7 Studien mit insgesamt
1476 Patienten einbezogen.
Demnach wird durch die Frühinstillation die Rezidivrate um durchschnittlich
39% erniedrigt (s. Abb. 8).
Nach Sylvester et al. ist die Frühinstillation die Therapie der Wahl
bei allen Tumoren, allerdings reicht sie allein bei multiplen bzw.
high risk Tumoren nicht aus und benötigt zusätzlich eine
Erhaltungstherapie (s. Kap. 8.3).

Abb. 8:
Ergebnisse der Metaanalyse
über die Frühinstillation (nach
Sylvester at al. 2004)
Die Frühinstillation ist kostensparend. Die Anzahl der Patienten
(number needed to treat, NNT), die behandelt werden müssten,
um ein Rezidiv zu vermeiden beträgt 8,5. Das bedeutet, durch
eine Frühinstillation werden ca. 12 TURs pro 100 Patienten eingespart.
Die Kosten für eine TUR, Anästhesie und Krankenhausaufenthalt
in den meisten europäischen Ländern betragen mehr
als die Kosten für 8,5 Frühinstillationen (Sylvester et. al. 2004).
Die Durchführung der Frühinstillation wird inzwischen auch in den
europäischen Leitlinien (eau) und in den Leitlinien der Deutschen
Krebsgesellschaft empfohlen (Oosterlinck et al. 2002, AWMF
2002).
8.1.1 Worauf muss bei der Frühinstillation geachtet werden?
Die Durchführung der Frühinstillation bei perforierter Blasenwand
ist grundsätzlich kontraindiziert, da sie zu Nekrosen oder irreparablen
Schäden des benachbarten Gewebes führen kann (Doherty
et al. 1999, Cliff et al. 2000, Nieuwenhuijzen et al., 2003,
Oddens et al. 2004).
Die TUR-B kann je nach Größe und Fläche des resezierten Tumors
zu unterschiedlich starken Blutungen führen. Die Durchführung der
Frühinstillation unmittelbar post OP hängt vom Grad der Blutung
ab und den damit verbundenen Operationsgegebenheiten.
Bei geringer Blutung kann die Durchführung der Frühinstillation auf
die Visite am Nachmittag (

28
8.2 Initialtherapie
Abb. 9:
Risikoadaptierte Therapie des
Harnblasenkarzinoms
Abb. 10:
Schematische Darstellung
der Initialtherapie mit
mito-medac ® /mito-extra ®
(F*= Frühinstillation mit
mito-extra ® )
Im Anschluss an die in der Klinik erfolgte Frühinstillation mit 40 mg
Mitomycin (z.B. mito-extra ® ) sollte eine risikoadaptierte Therapie
durchgeführt werden, d.h. beim intermediate risk Tumor Weiterbehandlung
mit Mitomycin 20 bzw. 40 mg und beim high-risk
Tumor T1G3 und/oder Carcinoma in situ Weiterbehandlung mit
BCG. Wenn BCG kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird,
kann alternativ mit 40 mg Mitomycin (mito-extra ® ) instilliert werden
(Baselli & Greenberg 2001; Gårdmark et al. 2004)
(s. Abb. 9).
Die Initialtherapie mit Mitomycin sollte 4 Wochen nach TUR und
Frühinstillation beginnen.
Ziel und Sinn der Initialtherapie ist die Behandlung von Resttumoren
und die damit verbundene Reduktion der Frührezidive
(Rübben & Otto, 2001).
Bei der Initialtherapie werden in der Regel 8 Instillationen
in wöchentlichem Abstand durchgeführt (Soloway 1985,
Schwaibold et al. 1997, Witjes et al. 1998, Brausi et al. 1998,
Malmström 2002) (s. Abb. 10).

8.2.1 Warum 40 mg Mitomycin?
Abb. 11:
Konzentrationsunterschiede
nach Instillation mit 20 bzw.
40 mg Mitomycin (nach Gao
et al. 1998)
Die großen internationalen Studien zur Frühinstillation sind, sofern
sie mit Mitomycin durchgeführt wurden, entweder mit 30 oder mit
40 mg dosiert worden (Bouffioux et al. 1995, Tolley et al. 1996,
Solsona et al. 1999, Kaasinen et al. 2002). Es gibt keine Studie
zur Frühinstillation, bei der eine Dosierung von 20 mg eingesetzt
wurde. In Deutschland ist seit über 25 Jahren die 20 mg-Form in
der adjuvanten Therapie zugelassen und bewährt. Im Ausland sind
jedoch vielfach 30 oder 40 mg Dosierungen üblich (40 mg:
Skandinavien, Spanien, England, Italien; 30 mg: Holland).
Pharmakokinetische Daten sprechen ebenfalls für eine bessere
Wirksamkeit der höheren Dosierung (Gao 1998, Au 2001).
Gao et al. 1998, untersuchten die Konzentration von Mitomycin im
Urothel nach Instillation mit 20 bzw. 40 mg Mitomycin an humanen
Blasen. Sie stellten fest, dass sich durch die Instillation von 40 mg
Mitomycin fast die doppelte Konzentration im Urothel erreichen
ließ (s. Abb. 11).
Den Konzentrationsabfall in der Blase durch den Verdünnungseffekt
des nachproduzierten Urins lässt sich anhand der nachfolgenden
Tabelle berechnen:
Zulauf an Urin Instillation 20 mg/20 ml Instillation 40 mg/40 ml Faktor
(mito-medac ® ) (mito-extra ® )
+ 50 ml 20 mg/70 ml 40 mg/90 ml 1,57
+ 100 ml 20 mg/120 ml * 40 mg/140 ml 1,68
+ 200 ml
* : 0,17 mg/ml
20 mg/220 ml 40 mg/240 ml * 1,84
29

30
Abb. 12:
Vergleich der Rezidivfreiheit
und rezidivfreien Zeit nach
Behandlung mit 40 bzw.
20 mg Mitomycin
(nach Au et al. 2001)
8.3 Erhaltungstherapie
Bei 100 ml Urin ist die Konzentration von 40 mg Mitomycin
(mito-extra ® ) um den Faktor 1,68 höher als von 20mg Mitomycin,
bei 200 ml Urin sogar um fast das Doppelte. Bei 40mg wird
die Konzentration von 0,17 mg/ml erst mit 200 ml Urin erreicht (bei
20 mg bereits mit 100 ml).
Au et al. haben 2001 im Rahmen einer multizentrischen randomisierten
Phase III Studie 209 Patienten mit 20 bzw. 40 mg
Mitomycin für 6 Wochen behandelt.
Es stellte sich heraus, dass der 40 mg-Arm signifikant längere Zeit bis
zum ersten Rezidiv und signifikant weniger Rezidive nach 5 Jahren
Nachbeobachtungszeit zeigte als der 20 mg Arm (s. Abb. 12).
Auch supportive Maßnahmen zur Verbesserung der Effektivität der
Mitomycin-Behandlung sind erwünscht. Die Erhöhung der
Mitomycin-Konzentration durch die Reduktion der Trinkmenge
schon am Abend vor der Instillation und die Stabilisierung der
Substanz durch die Alkalisierung des Urins mit Na-Bikarbonat
(jeweils eine orale Einnahme von 1,3 g am Abend und 30 min vor
der Instillation) tragen entscheidend zur Verbesserung der
Effektivität bei (Au et al. 2001).
Nach der Initialtherapie und anschließenden Zystoskopie fällt die
Entscheidung, ob die intravesikale Therapie im Sinne einer
Erhaltungstherapie fortgesetzt wird.
Im Gegensatz zur Frühinstillation und Initialtherapie, die die Tumorzellimplantation
bzw. die Frührezidive reduzieren soll, ist das Ziel
der Erhaltungstherapie die Reduktion der Spätrezidive (s. Tabelle
gegenüberliegende Seite).

Abb. 13:
Schematische Darstellung
der Erhaltungstherapie mit
mito-medac ® /mito-extra ®
Frühinstillation Gegen die Tumorzellimplantation
Initialtherapie Gegen Resttumoren / frühe Rezidive
Erhaltungstherapie Gegen späte „echte“ Rezidive
Die Erhaltungstherapie wird in der Regel ab dem 4. Monat post OP
einmal im Monat bis zum Ende des dritten Jahres nach TUR
durchgeführt (Schwaibold et al. 1997; Conrad et al. 2004) (s.
Abb. 13).
Huland & Otto 1983 berichteten über eine prospektive multizentrische
Studie mit 58 Patienten.
28 dieser Patienten wurden nach der TUR mit 20 mg MMC alle
2 Wochen für das erste Jahr und einmal im Monat als Erhaltungstherapie
für noch ein Jahr behandelt. Die restlichen 30 bekamen
keine weitere Therapie außer der TUR. Der Unterschied der
Rezidivraten in beiden Gruppen war hoch signifikant. Die Mitomycin-Gruppe
zeigte eine Rezidivrate von 7% verglichen mit 50%
in der Gruppe, die nicht weitertherapiert worden war. Keiner der
Patienten in der Mitomycin-Gruppe zeigte Metastasen oder starb
wegen seiner Blasentumor-Erkrankung. Nur ein Patient dieser
Gruppe entwickelte ein Rezidiv höheren Differenzierungsgrades.
Hamdy et al. stellten in ihrer Publikation 1993 die Frage, ob es sich
lohnt, eine Erhaltungstherapie nach Initialtherapie durchzuführen.
Sie behandelten insgesamt 72 Patienten mit 10 Instillationen zu
40 mg Mitomycin in wöchentlichem Abstand als Initialtherapie,
gefolgt von einer Erhaltungstherapie monatlich mit einer medianen
Zeit von 16 Monaten (11-22 Monate). Die Ergebnisse dieser Studie
zeigten, dass bei 30 Patienten (42%) allein durch die Initialtherapie
und zusätzlich bei 14 weiteren Patienten (19%) durch die
Erhaltungstherapie eine komplette Remission erreicht wurde. Nur
12 Patienten (17%) zeigten eine Rezidivbildung.
Bouffioux et al. konnten 1995 zeigen, dass eine relativ kurze
Erhaltungstherapie von 12 Monaten in Kombination mit der
Frühinstillation bessere Therapieergebnisse erzielen kann im
Vergleich zu einer Erhaltungstherapie von 6 Monaten ohne
Frühinstillation (s. Abb. 14).
31

32
Abb. 14:
Kaplan Meier Kurven der
Therapiegruppen (nach
Bouffioux et al. 1995)
8.3.1 Wie lange soll die Erhaltungstherapie dauern?
Abb. 15:
Kaplan-Meier Überlebensrateverlauf
bei Patienten nach
TUR bis zum ersten Rezidiv
(nach Krege et al. 1996)
Einer der ersten Langzeittherapiestudien wurde von der Arbeitsgruppe
von Krege et al. 1996 publiziert. Diese randomisierte multizentrische
Studie umfasste 337 Patienten mit pTa/T1 G1-G3
außer primär pTaG1 Tumoren. Randomisiert wurde in 3 Gruppen:
TUR-Gruppe Nur TUR, keine weitere Therapie
MMC-Gruppe TUR + Mitomycin 20 mg alle 2 Wochen
im 1. Jahr und 1x monatlich im 2. Jahr
BCG-Gruppe TUR + BCG 6x in wöchentlichem Abstand +
Erhaltungstherapie 1x monatlich für 4 Monate.
Sowohl die MMC- als auch die BCG-Gruppe lieferten signifikant
bessere Ergebnisse gegenüber der TUR-Gruppe (s. Abb. 15).

Tab. 2:
Verteilung der
Studienprotokolle (nach
Schwaibold et al. 1997)
Abb. 16:
Progressionsfreies Überleben
bei high-risk Patienten (nach
Schwaibold et al. 1997)
Die erste Langzeittherapie Studie mit einer Therapiedauer von
3 Jahren wurde von Schwaibold et al. 1997 publiziert. Diese
Gruppe behandelte im Rahmen einer prospektiven multizentrischen
Studie 419 Patienten u.a. mit zwei Mitomycin 20 mg
3-Jahres-Protokollen, einem 20-Wochen Mitomycin 20 mg
Protokoll und einem 3 Jahres Doxorubicin Protokoll. Die mediane
Nachbeobachtungszeit betrug 57 Monate (s. Tab. 2).
M1 3 J. MMC: alle 2 Wochen für 1 J., + weiter alle
4 Wochen für 1. J., + weiter alle 3 Monate für 1 J.
M2 3 J. MMC: 8x in wöchentlichem Abstand, +
1x monatlich bis Ende des 3. Jahres
M3 MMC kurz & intensiv: 1x wöchentlich für 20 Wochen
M4 3 J. Doxorubicin: wie M1
Im Gesamtergebnis dieser Studie zeigte sich ein signifikanter
Unterschied für die Zeit bis zur Progression abhängig vom
Rezidivstatus vor der Behandlung.
Die Mitomycin Gruppe, die 8 mal in wöchentlichem Abstand und
zusätzlich eine Instillation in monatlichem Abstand als
Erhaltungstherapie bekommen hatte, belegte die besten
Ergebnisse. Diese Mitomycin Gruppe war auch überlegen gegenüber
der Doxorubicin-Gruppe, die mit dem gleichen Protokoll therapiert
wurde. Die nach Risikogruppen getrennte Betrachtung des
Progressionsverhaltens zeigen die folgenden beiden Abbildungen
(Abb. 16 & 17):
33

34
Abb. 17:
Progressionsfreies Überleben
bei low-risk Patienten (nach
Schwaibold et al. 1997)
2004 Präsentierten Conrad et al. die Zwischenergebnisse einer
multizentrischen randomisierten Studie mit 373 Patienten mit
TaG2-3 und T1G1-3 Harnblasenkarzinomen.
Die Patienten wurden in drei Gruppen randomisiert: Zwei Gruppen
mit kurzer Therapie und eine Gruppe mit langer Therapie von
3 Jahren:
1. Gruppe kurz (119 Patienten) TUR + Initialtherapie
mit BCG (6x in wöchentlichem Abstand)
2. Gruppe kurz (144 Patienten) TUR + Initialtherapie
mit MMC 20 mg (mito-medac ® ) (6x in wöchentlichem Abstand)
3. Gruppe lang (110 Patienten) TUR + Initialtherapie wie 2.
mit MMC 20 mg (mito-medac ® ) + Erhaltungstherapie
(1x pro Monat bis Ende 3. Jahres)
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen eine hoch signifikante Überlegenheit
der 3 Jahres-Therapie mit MMC 20 mg (z.B. mito-medac ® )
gegenüber der kurzen BCG- (p=0,0004) und Mitomycin-Therapie
(p=0,0009) (s. Abb. 18).
Die 3-Jahres Rezidivfreiheitsraten dieser Gruppen lagen bei 86%
für die 3-Jahres MMC-Therapie, 68,6% für die kurze MMC- und
63,5% für die kurze BCG-Therapie.

Abb. 18:
Kaplan-Meier-Analyse der
Rezidivfreiheit bei langer vs.
kurzer Therapie (nach Conrad
et al. 2004)
9 VERGLEICH MIT ANDEREN CHEMOTHERAPEUTIKA
Die Mehrheit der Studien, die sich mit der Chemotherapie des
oberflächlichen Harnblasenkarzinoms beschäftigen, zeigt die
Überlegenheit von Mitomycin gegenüber anderen Chemotherapeutika
(Baseli & Greenberg 2001).
9.1 Mitomycin vs. Doxorubicin
Beide Substanzen werden zur Behandlung des oberflächlichen
Harnblasenkarzinoms eingesetzt. Direkte Vergleichsuntersuchungen
zwischen Mitomycin und Doxorubicin sind selten. Häufig werden
Behandlungsgruppen lediglich nach Chemotherapie oder
Immuntherapie verglichen, wobei in reinen Chemotherapie-
Studien sogar Patienten unter Mitomycin-Behandlung und
Doxorubicin-Behandlung fälschlicherweise gemeinsam ausgewertet
werden (z. B. Bouffioux 1995).
Pode et al. untersuchten 1987 die Hemmung der Adhäsion von
Tumorzellen durch verschiedene Chemotherapeutika, u.a. Mitomycin
und Doxorubicin.
Bereits nach 5 min waren mehr als 80% der Tumorzellen durch die
Wirkung von Mitomycin nicht mehr adhärent. Dagegen benötigte
Doxorubicin über 60 min, um die gleiche Wirkung zu erreichen
(s. Kap. 8.1).
Ausfeld et al. behandelten 1987 insgesamt 120 Patienten mit
Ta/T1 Tumoren mit Mitomycin (60 Pat.) oder Doxorubicin (60 Pat.).
35

36
Abb. 19:
Wahrscheinlichkeit für
Rezidivfreiheit in Tagen (nach
Gustafson et al. 1991)
Die Mitomycin-Gruppe zeigte eine Rezidivrate von 0,35/100
Patienten–Monaten, dagegen zeigte die Doxorubicin-Gruppe eine
Rezidivrate von 1,86/100 Patienten-Monaten.
Gustafson et al. behandelten 1991 60 Patienten mit Ta/T1 G1-3
HBCA mit TUR allein, TUR + Mitomycin oder TUR + Doxorubicin.
Mediane Nachbeobachtungszeit war 47 Monate. Die Senkung der
Rezidivrate durch Mitomycin war signifikant höher als durch
Doxorubicin (p=0,002). Dagegen ergab sich kein signifikanter
Unterschied zwischen der TUR- und Doxorubicin-Behandlungsgruppe
(s. Abb. 19).
Bei der multizentrischen prospektiven Studie von Schwaibold et
al. 1997 konnte die Überlegenheit von Mitomycin gegenüber
Doxorubicin untermauert werden (s. Kap. 8.3, Abb. 16 & 17).
Auch die Leitlinien der American Urological Association (AUA),
publiziert von Smith et al. 1999, bei der es sich im Prinzip ebenfalls
um eine Metaanalyse handelt, kommen zu dem Schluss:
Basierend auf Nachweisen in der Literatur und Sachverständigenmeinung
sind BCG und Mitomycin dem Doxorubicin und
Thiotepa bei der Reduzierung von Rezidiven überlegen.
Auch das Nebenwirkungsprofil spricht für Mitomycin. Die folgende
Tabelle zeigt die Häufigkeit von Chemocystitis in verschiedenen
Studien:

9.2 Mitomycin vs. Epirubicin
CHEMOCYSTITIS
MITOMYCIN (%) DOXORUBICIN (%)
Niijima 1983 11 31
Akaza 1987 27 25-37
Tsushima 1987 4 3
Ausfeld 1987 18 19
Rübben 1988 - 38
Huland 1990 12-25 48
Gustafson 1991 45 60
Thraser 1992 6-41 4-56
Boufioux 1995 6 9
Epirubicin, ein Doxorubicin-Derivat, besitzt den gleichen Wirkungsmechanismus
und ähnliche Wirkung wie Doxorubicin (Ramanathan-Girisch
u. Boroujerdi 2001).
Es gibt aber kaum Publikationen, die direkt beide Substanzen vergleichen.
Es wird angenommen, dass die Wirksamkeit sowohl von
Mitomycin als auch von Epirubicin (EPI) ähnlich ist.
Da Silva et al. haben 1992 im Rahmen einer Phase III Studie, die
allerdings nie zu Ende geführt wurde, 60 Patienten mit Mitomycin
(n=28) oder Epirubicin (n=32) behandelt. Die MMC-Gruppe wurde
mit 30 mg MMC zunächst für 4 Wochen und weiter 1x monatlich
für 12 Monate instilliert. Die EPI-Gruppe wurde mit 50 mg EPI
genauso wie die MMC-Gruppe therapiert. Follow-up war 17,7
Monate für die EPI-Gruppe und 16,2 Monate für die MMC-
Gruppe. Diese Arbeitsgruppe konnte zwar eine leicht höhere
Remissionsrate bei der MMC-Gruppe von 64,2% vs. 62,5% bei
der EPI-Gruppe feststellen, die allerdings keinen signifikanten
Unterschied darstellt.
10 MITOMYCIN VS. IMMUNTHERAPEUTIKA
10.1 Mitomycin vs. BCG
Der Vergleich beider Substanzen war und ist Mittelpunkt einer kontroversen
Diskussion. Es sind bislang mehrere Arbeiten und
Metaanalysen mit zum Teil konträren Ergebnissen publiziert worden.
Welche der beiden Substanzen zeigt aber die bessere
Wirkung und bei welchen Tumoren?
37

38
Diese Frage kann im Rahmen der risikoadaptierten Therapie nach
entsprechend kritischer Analyse der Publikationen beantwortet
werden
Nach den Empfehlungen der eau sollte Mitomycin für die lowbzw.
intermediate-risk Tumoren und BCG für die high-risk
Tumoren risikoadaptiert verwendet werden (s. Abb. unten)
In der Literatur sind bislang zu diesem Punkt unterschiedliche
Ergebnisse publiziert worden.
Debruyne et al. (1988) haben 308 Patienten mit primären oder
rezidivierenden HBCA (inkl. CIS) mit BCG RIVM (165 Patienten)
und Mitomycin 30 mg (160 Patienten) behandelt.
44 (29,8%) Patienten der BCG-Gruppe und 40 (25%) der
Mitomycin-Gruppe zeigten ein Rezidiv. Dieser Unterschied war
nicht signifikant.
Krege et al. (1996) untersuchten 337 Patienten mit oberflächlichem
HBCA (pTaG2-3 und pT1G1-3), die in drei Therapiearme
randomisiert wurden:
A: Kontrolle (nur TUR)
B: TUR + mito-medac ® 14-tägig im 1. Jahr, danach 1x monatlich
im 2. Jahr
C: TUR + BCG Connaught 1x wöchentlich für 6 Wochen, danach
1x monatlich für 4 Monate
Dabei wurde nach Ersttumor/Rezidiv sowie den behandelnden
Kliniken stratifiziert. In den Kriterien Stadium, Grading,
Tumorgröße und –anzahl wurde dadurch eine weitgehende
Gleichverteilung erreicht. Von der Untersuchung waren Patienten
mit Stadium pTaG1 ausgeschlossen, so dass hauptsächlich
Patienten mit Risiken hinsichtlich Rezidivneigung und Progress
behandelt wurden.

Abb. 20:
Kaplan-Meier Kurven für
Rezidivtumoren. Zeit in
Monaten bis zum Rezidiv
(nach Krege et al. 1996)
Die Ergebnisse der Untersuchung zeigten keine signifikante
Unterschiede zwischen den MMC/BCG Therapiearmen in der
Behandlung von Ersttumoren. Auffällig war jedoch, dass im MMC-
Arm erst nach Beendigung der Instillationstherapie ein Anstieg der
Rezidivrate zu verzeichnen war, was für eine lange
Erhaltungstherapie spricht.
In der Behandlung von Rezidivtumoren konnte hingegen ein signifikanter
Vorteil der MMC-Instillation hinsichtlich der Rezidivrate
festgestellt werden. Die Wahrscheinlichkeit, rezidivfrei zu bleiben,
betrug für Patienten mit MMC-Therapie ca. 60%, bei BCG 47%
und bei alleinigen TUR nur 24%. Somit scheinen die mit BCG
behandelten Patieten im Vergleich zur alleinigen TUR nicht von der
Art der Prophylaxe zu profitieren (s. Abb. 20).
Die Progressionsraten lagen für die alleinige TUR bei 6,1%, für
BCG bei 4,5% und für MMC bei 2,0%. Diese Unterschiede sind
jedoch nicht signifikant.
Vegt et al. haben 1995 im Rahmen einer randomisierten Studie
die Wirkung von MMC mit BCG-RIVM und BCG-Tice bei 437
Patienten mit primären oder rezidivierenden pTa, pT1 Tumoren
und CIS untersucht. 148 Patienten wurden mit 30 mg MMC 4x in
wöchentlichem Abstand und danach 1x im Monat für 6 Monate
therapiert. 149 Patienten wurden mit BCG-RIVM und 140
Patienten mit BCG-Tice 6x in wöchentlichem Abstand behandelt.
Bei papillären Tumoren waren MMC und BCG-RIVM gleich wirksam
(p=0,53), MMC war allerdings effektiver als BCG-Tice
(p=0,01) (s. Abb. 21).
39

40
Abb. 21:
Kaplan-Maier Kurve des
Anteils krankheitsfreier
Patienten (Nach Vegt et al.
1995).
Eine weitere Studie, die sich mit dem Vergleich von Mitomycin und
BCG befasste, war die von Witjes et al. 1993. 437 Patienten mit
pTa, pT1 und CIS Blasentumoren wurden entweder mit 30 mg
Mitomycin (156 Pat.) oder BCG-RIVM (159 Pat.) oder BCG-Tice
(154 Pat.) therapiert.
Bei dieser Studie konnten keine signifikanten Unterschiede beim
krankheitsfreien Überleben zwischen den drei Armen festgestellt
werden.
Bei papillären Tumoren war BCG nicht besser als MMC. Letzteres
konnte sogar bei G3 Tumoren grenzwertige Signifikanz erreichen
(p=0,05). Die MMC-Gruppe zeigte auch die geringere Toxizität
bzw. Nebenwirkungen.
1998 hat die gleiche Gruppe eine weitere Studie zum Vergleich
von Mitomycin 30 mg und BCG (Stämme RIVM & Tice) veröffentlicht.
Die Ergebnisse der Studie aus dem Jahr 1993 konnten
bestätigt werden.
Die Effizienz von Mitomycin und BCG-RIVM (z.B. BCG-medac)
im Bezug auf die Rezidivrate papillärer Tumoren war ähnlich
(p=0,53) wohl aber signifikant besser verglichen mit BCG-Tice
(p=0,01). Mitomycin zeigte eine leichte Überlegenheit bei
papillären Tumoren gegenüber BCG. In puncto Progression war
Mitomycin effektiver bei Patienten ohne CIS, BCG dagegen besser
bei Patienten mit CIS (s. Abb. 22).

Abb. 22:
Kaplan-Meier Diagramm des
Progressionsverlaufs von
Patienten ohne CIS (A) und
Patienten mit CIS (B) (nach
Witjes et al. 1998)
Malmström et al. (1999) behandelten 250 Patienten mit primärem
CIS, Dysplasie G2, T1G3 und häufig rezidivierenden Ta T1
G1-2 Tumoren mit Mitomycin 40 mg und BCG (Dänischer Stamm
1331) für 2 Jahre. Nachbeobachtungszeit war 64 Monate.
BCG zeigte ein signifikant besseres krankheitsfreies Überleben
(p=0,04), jedoch nicht bei Patienten mit CIS (p=0,07). Keine
Unterschiede sind bei Progression und Gesamtüberleben festgestellt
worden (s. Abb. 23).
41

42
Abb. 23:
Krankheitsfreies Überleben bei
allen Patienten (A), bei
Patienten mit papillären
Tumoren (B) und Patienten mit
CIS (C) (nach Malmström et
al. 1999).

Die Wirkung von Mitomycin und BCG wurde auch durch
Metaanalysen genauer untersucht.
Sylvester et al. veröffentlichten 2002 eine erste Metaanalyse
über die Effektivität von BCG vs. TUR allein und BCG gegen
Chemotherapie (u.a. Mitomycin). Diese Metaanalyse umfasste
24 Studien mit insgesamt 4.863 Patienten. Ein positiver Effekt bei
der Senkung der Progressionsrate konnte nur mit Erhaltungstherapie
gezeigt werden (9,8% mit BCG vs. 13,8% ohne BCG).
6 Studien wurden zum Vergleich BCG vs. Mitomycin herangezogen.
Es konnte kein signifikanter Unterschied bei der Senkung der
Progression festgestellt werden (9,3% mit BCG vs. 7,4% mit
Mitomycin). Es konnte auch kein Unterschied bei der Überlebensrate
festgestellt werden (26,7% ohne BCG vs. 23,2% mit BCG).
Die Effizienz von BCG begrenzt sich auch bei den high-risk
Tumoren.
Böhle et al. publizierten 2003 eine Metaanalyse von 11 Studien
und 2.749 Patienten zum Vergleich von BCG und Mitomycin und
der Toxizität beider Therapien.
Zu dieser Metaanalyse wurden auch unpublizierte Daten und auch
Studien der Qualitätstufe B herangezogen. Es konnte ein positiver
Effekt zugunsten von BCG festgestellt werden (38,5% vs. 46,4 %
Rezidive in 24 Monaten). Dieser positive Effekt konnte aber nur
festgestellt werden, wenn eine Erhaltungstherapie durchgeführt
wurde. Man benötigt mindestens 12 BCG Instillationen, um einen
Vorteil gegenüber Mitomycin zu erreichen. Die Toxizität von BCG
war signifikant höher als die des Mitomycins (53,8% vs. 39,2%
p= 0,001).
2003 stellte die Arbeitsgruppe von Shelley ebenfalls eine Metaanalyse
zum Vergleich beider Therapien vor.
Die Autoren führten ein systematisches Review und eine
Metaanalyse zum Vergleich von intravesikalem Mitomycin und
Bacillus Calmette-Guerin in Bezug auf Tumorrezidiv, Progression
und Gesamtüberleben bei Ta und T1 Blasenkarzinom durch.
Behandlungsbedingte Toxizitäten sollten ebenfalls ausgewertet
werden.
Es wurde eine umfassende Suche in den Datenbanken MEDLINE,
EMBASE, Healthstar, Cochrane Controlled Trials Register,
Cancerlit und DARE durchgeführt. Zusätzlich wurden alle relevanten
Zeitschriften von Hand durchsucht.
Studien aller Sprachen wurden in die Metaanalyse aufgenommen
sofern sie sauber randomisiert waren, intermediate bis high risk
Patienten mit Ta oder T1 Blasenkarzinom umfassten und intravesikales
MMC mit BCG verglichen.
Die Eignung der Studien, deren methodische Qualität und
Datenherkunft wurde unabhängig von 2 Reviewern eingeschätzt.
Die Zeit bis zum Ereignis wurde mittels log hazard ratios analysiert
43

44
und eine Sensitivitätsanalyse für Subgruppen entsprechend dem
Rezidivrisiko durchgeführt.
25 Artikel wurden gefunden, aber nur 7 wurden als geeignet
betrachtet. Diese umfassten insgesamt 1.901 Patienten, 820 randomisiert
zu Mitomycin und 1.081 zu BCG. 6 Studien hatten ausreichend
Daten für eine Metaanalyse und umfassten 1.527
Patienten, 693 im Mitomycin-Arm und 834 im BCG-Arm. Das mittlere
gewichtete log hazard ratio (Varianz) für ein Tumorrezidiv dieser
6 Studien war –0,022 (0,005). Dies war nicht signifikant zwischen
MMC und BCG (p = 0,76). Allerdings zeigte die Metanalyse signifikante
Heterogenität zwischen den einzelnen Studien (p = 0,001).
Eine Subgruppenanalyse von 3 Studien, die nur high risk Ta und
T1 Patienten enthielten, zeigte keine Heterogenität (p = 0,25) und
die log hazard ratio (Varianz) für ein Rezidiv von -0.371 (0,012).
Nimmt man Mitomycin als Kontrolle in der Metaanalyse, zeigt eine
negative Ratio einen Vorteil von BCG an, der in diesem Fall hoch
signifikant ist (p = 0,0008).
Die siebte Studie, die nur in Abstract-Form publiziert ist, benutzte BCG
low dose in zwei Armen (27 mg und 13,5 mg) im Vergleich zu einer
Standarddosis Mitomycin (30 mg). Sie gab eine signifikant reduzierte
Rezidivrate mit BCG 27 mg im Vergleich zu Mitomycin an (p = 0,001).
Nur zwei Studien lieferten genügend Daten zur Analyse der
Progression und des Überlebens. Diese repräsentierten 681
Patienten, 338 BCG und 343 MMC. Hier gab es keinen signifikanten
Unterschied zwischen MMC und BCG für Progression (log
hazard ratio und Varianz: 0,044 + 0,04, p = 0,16) und für Überleben
(-0,112 + 0,03 p = 0,5). Lokale Nebenwirkungen (Dysurie,
Zystitis, Pollakisurie und Hämaturie) waren sowohl mit MMC (30%)
als auch BCG (44%) assoziiert. Systemische Nebenwirkungen wie
Schüttelfrost, Fieber und allgemeines Krankheitsgefühl waren mit
MMC und BCG zu 12 bzw. 19% assoziiert, wobei Hautausschläge
häufiger bei Mitomycin vorkamen.
Die Daten der vorliegenden Metaanalyse zeigen, dass ein
Tumorrezidiv mit BCG im Vergleich zu MMC signifikant nur in der
Subgruppe der high risk Patienten reduziert werden kann.
Es gab jedoch keinen Unterschied in Bezug auf Tumorprogression
oder Überleben und die Entscheidung, welche Substanz verwendet
wird, könnte von Nebenwirkungen und Kosten abhängig
gemacht werden.
Huncharek & Kupelnick haben 2003 die Auswirkung der
Chemotherapie vs. BCG bei rezidivierendem oberflächlichem
Harnblasenkarzinom genauer untersucht.
In dieser Arbeit wurde eine Metaanalyse zur Untersuchung der
existierenden Daten zu dieser Thematik durchgeführt, um den
relativen Effekt beider Behandlungsmodalitäten auf das Tumorrezidiv
zu quantifizieren. Ein prospektives Protokoll für die Metaanalyse
wurde entwickelt, gefolgt von einer sorgfältigen Recherche der

Abb. 24:
Mitomycin-Vorteil bei unbehandelten
(virginellen)
Patienten (nach Huncharek et
al. 2003)
publizierten Literatur mit strengen Auswertekriterien. 9 randomisierte
Studien wurden gefunden, die die Spezifikation des
Protokolls erfüllten. Diese beinhalteten Daten von 2261 Patienten,
die statistisch kombiniert wurden mit dem Peto-Modell. Endpunkt
war der Anteil von Patienten mit Rezidiven nach 1, 2 und 3 Jahren
intravesikaler Therapie (d.h. eine „Summen odds ratio“, ORp).
Bei der Kombination aller 9 Studien zum 1-Jahres-Rezidivzeitpunkt
zeigte sich eine kombinierte odds ratio zum Vorteil von BCG
von 0,89 bei allerdings signifikanter statistischer Heterogenität.
Letztere schließt ein statistisches Pooling der Daten aus. Es wurde
daraufhin eine Sensitivitätsanalyse durchgeführt, um die Ursache
für die Heterogenität zu finden. Es zeigte sich, dass eine
Vorbehandlung der Patienten mit Chemotherapie in einer großen
Zahl der randomisierten Studie einen Bias zugunsten von BCG
bewirkte. Nachdem die Daten nach Vorhandensein und nicht
Vorhandensein einer Vorbehandlung mit intravesikaler Chemotherapie
stratifiziert wurden, zeigte die intravesikale Chemotherapie
eine Reduktion der 1, 2 und 3 Jahresrezidive von 21-82%
gegenüber BCG, abhängig vom Endpunkt.
Die zur Verfügung stehenden Daten zeigen, dass klinische
Untersuchungen, die intravesikales BCG mit intravesikaler
Chemotherapie vergleichen, nach Vorhandensein oder nicht
Vorhandensein einer Vortherapie mit Chemotherapie stratifiziert
werden müssen. Rezidive nach Vorbehandlung mit intravesikaler
Chemotherapie sprechen schlechter auf eine erneute Chemotherapie
an als chemotherapie-naive Patienten (s. Abb. 24).
Die z.Zt. empfundene Überlegenheit der BCG-Therapie könnte
daher ein Artefakt dieses Phänomens sein, weil die meisten randomisierten
Studien auch Chemotherapie-Versager in ihre
Chemotherapie-Behandlungsarme randomisiert haben.
45

46
Abb. 25:
Überlebensraten unter
Therapie mit MMC 40 mg und
BCG (nach Gardmark et al.
2004)
Bei der Arbeit von Gårdmark et al 2004 wurden 261 Patienten
(T1G3, CIS und oft rezidivierende Ta/T1G1-2) entweder mit
Mitomycin 40 mg (z.B. mito-extra ® ) oder mit BCG 2 Jahre lang
therapiert. Nachbeobachtungszeit war 10 Jahre.
Beide Arme wurden wie folgt therapiert:
6x Initialtherapie + Erhaltungstherapie (1x monatlich für das
1. Jahr + 1x alle 3 Monate für das 2. Jahr).
Es ergaben sich keinerlei statistische Signifikanzen in den durchgeführten
Analysen (s. Abb. 25).
10.2 Mitomycin vs. Interferon
Interferon (INF) wurde in mehreren Studien für die intravesikale
Prophylaxe gegen das oberflächliche Harnblasenkarzinom verwendet.
1992 wurden von Engelmann et al. 67 Patienten mit rezidivierendem
pTa G1-G3 zu pT1G1-G3 Tumoren in drei Gruppen
randomisiert und mit INF 10 MU (22 Pat.), INF 10MU + Mitomycin
20 mg (22 Pat.) oder Mitomycin 20 mg allein (23 Pat.) behandelt.
Nach einem medianen Followup von 6,5 Monaten zeigte sich,
dass die Kombinationstherapie bessere Ergebnisse als die
Monotherapie erzielte (0/22 Rezidive vs. 4/22 bei der INF-Gruppe
und 5/23 bei der Mitomycin Gruppe).
Boccardo et al. behandelten 1994 287 Patienten mit primären
pTaG2 und pT1G1-2 nach TUR entweder mit Mitomycin 40 mg
oder mit Interferon-alpha2b (50x106 IU) 8x in wöchentlichem
Abstand.

10.3 Mitomycin vs. KLH
Die Mitomycin-Gruppe zeigte bei der Reduzierung der Rezidivrate
die besseren Ergebnisse als die Interferon-Gruppe. Die mediane
Zeit bis zum ersten Rezidiv lag bei der Mitomycin-Gruppe bei 36
Monate vs. 21 Monate bei der Interferon-Gruppe (p=0,04).
Malmström publizierte 2002 die Ergebnisse einer Phase II
Studie über die Wirkung von Mitomycin 40 mg/40 ml NaCl und
drei Dosierungen von Interferon-� (30, 50, 80 MU) bei 115
Patienten mit multifokalen Ta T1 G1-2 primären oder rezidivierenden
Harnblasentumoren.
Mitomycin-Patienten wurden nur für 8 Wochen, Interferon-
Patienten hingegen für 12 Wochen therapiert. Bei kompletter
Remission in der Woche 9 wurde die Interferon-Therapie allerdings
gestoppt.
Die Mitomycin-Gruppe erreichte die höchste Remissionsrate von
72%, verglichen mit 43% unter der höchsten Dosis von Interferon-�
(100 MU).
Die Autoren berichten, dass die Mitomycin Konzentration von 1,0
mg/ml u.a. auch für die guten Ergebnisse dieser Studie verantwortlich
war. Im Vergleich dazu verwendeten andere Studien niedrigere
Konzentrationen von 0,6 bis max. 1,0 mg/ml (Bird et al.
2001).
Zwischen beiden Therapeutika existieren kaum Vergleichsdaten
im Rahmen von großangelegten Studien. Zwar konnte Jurincic
et al. 1988 eine signifikant bessere Wirksamkeit von KLH (10 mg)
gegenüber MMC (20 mg) in puncto Rezidivrate (14,2% für KLH vs.
39,1% für MMC) feststellen, hatte aber realtiv geringe Patientenzahlen
(insgesamt 44 Patienten, 21 für die KLH-Gruppe und 23 für
die MMC-Gruppe). Neuere Daten sind zu diesem Thema noch
nicht vorhanden.
11 KOMBINATIONSTHERAPIEN
11.1 Mitomycin und BCG
Die Kombinationstherapie von Mitomycin mit anderen Chemound/oder
Immuntherapeutika (sequenziell oder nicht) war
Gegenstand anderer Studien.
Van der Meijden et al. behandelten 1996 35 Patienten mit multiplen
pTa/T1 Tumoren mit 4 Instillationen Mitomycin 40 mg in
wöchentlichem Abstand, die von 6 Instillationen BCG (Stamm
RIVM) in wöchentlichem Abstand gefolgt wurden.
47

48
Abb. 26:
Therapieablauf der Initialund
Sequenzialtherapie.
R: Randomisierung,
M: Mitomycin, B: BCG
Abb. 27:
Krankheitsfreies Intervall mit
Mitomycin und Mitomycin +
BCG (nach Rintala et al.
1996)
Eine komplette Remission wurde bei 16 der 35 Patienten beobachtet.
Ein Patient zeigte Progression.
Rintala et al. haben 1996 im Rahmen einer Studie 182 Patienten
mit schnell rezidivierenden Ta/T1 zunächst 5x mit Mitomycin als
Initialtherapie behandelt. Nach einer Randomisierung in zwei
Gruppen wurden 90 Patienten mit Mitomycin (20-40 mg je nach
Blasenkapazität) und 92 Patienten sequenziell mit Mitomycin und
BCG (Stamm Pasteur) für 2 Jahren instilliert (s. Abb. 26).
Medianes Follow up war 24 Monate.
Obwohl die Mitomycin-Gruppe eine leichte Überlegenheit bei der
Zeit bis zum ersten Rezidiv zeigte (12 vs. 7 Monate der Gruppe 2),
war dieser Unterschied nicht signifikant (p=0,97). Ähnlich konnte
auch kein signifikanter Unterschied bei der Rezidivrate (p=0,37)
und beim krankheitsfreien Intervall (p=0,97) dokumentiert werden
(s. Abb. 27).
1998 veröffentlichte die Gruppe von Witjes et al. die Ergebnisse
einer Studie mit 182 Patienten mit intermediate und high risk
Blasentumoren randomisiert in zwei Gruppen. Gruppe 1 wurde 4x
mit Mitomycin 40 mg und anschließend 6x mit BCG jeweils in
wöchentlichem Abstand behandelt. Gruppe 2 wurde mit 10x

Abb. 28:
Kaplan-Meier Kurven für das
krankheitsfreie Überleben
(nach Witjes et al. 1998)
Mitomycin in wöchentlichem Abstand therapiert. Die Ergebnisse
dieser Studie zeigten keinen signifikanten Unterschiede beim rezidivfreien
Überleben (p= 0,53).
Im Rahmen einer multizentrischen, prospektiven, randomisierten
Studie (CUETO 93008) untersuchten Solsona et al. 2002 405
Patienten mit multiplen oder rezidivierenden Tumoren TaG2-G3
bzw. T1G1-3 und CIS.
Im Arm A wurden 153 Patienten 6x in wöchentlichem Abstand mit
Mitomycin instilliert gefolgt von einer 24 h späteren BCG-
Instillation. Im Arm B wurden 173 Patienten mit BCG 6x in
wöchentlichem Abstand instilliert.
Obwohl eine signifikante Reduktion der Rezidivrate im Arm A
erreicht wurde, konnte keine signifikante Reduktion der
Progression festgestellt werden. Das ist ein sehr wichtiger Faktor
vor allem für high-risk Patienten. Durch die hohen Toxizitätsraten,
die beim Arm-A beobachtet wurden, ist dieses Therapieschema
für high-risk Patienten nicht empfehlenswert.
Kaasinen et al. publizierten 2003 die Ergebnisse einer Studie mit
304 CIS-Patienten, die mit Mitomycin und BCG sequenziell oder
mit BCG allein behandelt wurden.
Beide Gruppen wurden 6x in wöchentlichem Abstand + einmal
monatlich für ein Jahr (6x Mitomycin und 6x BCG bei der
Kombinationsgruppe) instilliert.
Bei dieser Studie war die BCG-Monotherapie gegenüber der
sequenziellen Therapie in puncto krankheitsfreier Wahrscheinlichkeit
signifikant überlegen (p=0,03). Es gab allerdings keine signifikanten
Unterschiede in puncto Progression und Überlebensrate
(s. Abb. 28). Die BCG-Monotherapie zeigte signifikant mehr
Nebenwirkungen als die Kombinationstherapie.
49

50
11.2 Mitomycin und Hyperthermie
Bei der Hyperthermie handelt es sich um ein Verfahren, das in der
Lage ist, durch Temperaturerhöhung von 40-44°C in tumortragenden
Körperregionen eine Tumorzellzerstörung zu initialisieren
(Wust et al. 2003, v. der Heijden et al. 2004).
In die Harnblase wird eine Mikrowellen-Sonde eingeführt, die eine
gleichmäßige Temperatur zu gewährleisten vermag (v. d. Heijden
et al. 2004).
In vielen Studien wurde gezeigt, dass die Kombination von
Chemo- & Thermotherapie mehrere Vorteile gegenüber der alleinigen
Chemotherapie bieten kann.
Leib et al. untersuchten 1996 33 Patienten mit Ta/T1 G1-3 in drei
Zentren, die nach TUR randomisiert wurden:
A: Mitomycin 40 mg allein und
B: Mitomycin 40 mg + Hyperthermie (42,5-45°C)
Therapiert wurde 8x in wöchentlichem Abstand plus 4x in monatlichem
Abstand mit einem Follow up von 24 Monaten (inkl. monatlich
Zystoskopien, Biopsien und Zytologie).
Nur einer der Patienten aus der kombinierten Gruppe zeigte ein
Rezidiv, verglichen zu 7 Patienten der Gruppe A, die nur mit
Mitomycin therapiert wurden.
Beide Therapien wurden gut vertragen mit minimalen Nebenwirkungen.
Van der Heijden et al. veröffentlichten 2004 die Zwischenergebnisse
einer Studie mit 90 Patienten mit multiplen oder rezidivierenden
Ta/T1, die nach eau-Kriterien als intermediate oder
high-risk klassifiziert wurden.
Diese Patienten wurden mit einer Kombination von Mitomycin und
Hyperthermie 6-8x in wöchentlichem Abstand behandelt.
Eine Kaplan-Meier Analyse zeigte, dass ein Jahr nach Therapie
nur 14,3% aller Patienten ein Rezidiv hatten. Nach 2 Jahren Nachbeobachtungszeit
lag das Rezidivrisiko bei 24,6%. Es konnte
keine Progression beobachtet werden.
11.3 Mitomycin und EMDA
Die sog. „Elektromotive Drug Administration“ (EMDA) ist eine
zusätzliche Methode zur Verbesserung der Wirkungseffizienz von
Mitomycin.

Brausi et al. instillierten 1998 13 Patienten mit Mitomycin 40 mg
für 2 h und 15 Patienten mit EMDA-Mitomycin 40 mg/15 mA für
20 min 8x in wöchentlichem Abstand. Alle Tumoren wurden vorher,
außer einer Marker-Läsion, per TUR entfernt.
Obwohl eine längere Zeit bis zum Rezidiv bei der EMDA-MMC-
Gruppe zu beobachten war (24,5 vs. 10,5 Monate), gab es keine
signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Therapiearmen
hinsichtlich der Remissionsrate (41,6 vs. 40%). Die relativ kleine
Patientenzahl könnte dafür der Grund sein.
Di Stasi et al. haben 2003 die passive Mitomycin- bzw. BCG-
Applikation mit der EMDA-Mitomycin-Applikation verglichen.
Sie behandelten 108 Patienten mit multifokalen CIS und T1
Tumoren mit EMDA-MMC 40 mg/20 mA für 30 min oder 40 mg
MMC passiv für 60 min oder BCG für 60 min.
Als Therapieschema wurden 6x wöchentliche Instillationen und 6
weitere monatliche Instillationen durchgeführt.
Die komplette Remissionsrate von EMDA-MMC vs. passiver MMC
lag nach 3 und 6 Monaten bei 53% vs. 28% und 58% vs. 31%
entsprechend. Bei der BCG Gruppe lag die komplette
Remissionsrate bei 56% und 64%. Die mediane Zeit bis zum
Rezidiv war signifikant unterschiedlich (35 vs. 19,5 Monate)
zugunsten von EMDA-MMC bei den MMC-Gruppen und bei der
BCG-Gruppe 26 Monate. Die Plasmakonzentration lag bei 43 vs.
8 ng/ml bei der EMDA-MMC- vs. passiven MMC-Applikation.
Das Spektrum der Nebenwirkungen war bei der BCG-Gruppe signifikant
höher als bei den beiden MMC-Gruppen. Obwohl sich bei
der EMDA-MMC-Gruppe eine Tendenz zu höherer Toxizität zeigte,
gab es insgesamt keine signifikanten Unterschiede zwischen
den beiden MMC-Gruppen.
Die gleiche Gruppe von Di Stasi et al. hat 2004 im Rahmen einer
prospektiven kontrollierten Studie 185 Patienten mit T1G2-3 in
zwei Gruppen randomisiert. Die erste Gruppe wurde mit BCG
6x in wöchentlichen Intervallen behandelt.
Die zweite Gruppe wurde sequenziell mit BCG und EMDA-
Mitomycin in wöchentlichen Intervallen wie folgt therapiert:
(1. Woche: BCG; 2. Woche: BCG; 3. Woche EMDA-MMC) 3x.
Das bedeutet insgesamt 6 Instillationen BCG und 3 Instillationen
EMDA-MMC.
Bei Respondern wurde eine Erhaltungstherapie durchgeführt:
monatlich 9x BCG bei der ersten Gruppe und 3x bei der zweiten
Gruppe.
51

52
Die folgende Tab. zeigt die Ergebnisse dieser Studie:
BCG-Monotherapie EMDA-MMC/BCG Signifikanz
Rezidivrate 48% 28% s. p=0,013
Monate z. 1. Rezidiv 11 20 s. p=0,01
Progression 20% 14 n.s. p=0,312
Monate z. Progression 17 46 s. p=0,02
s. : signifikant/ n.s.: nicht signifikant
Bei allen Parametern war außer der Reduktion der Progression die
sequenzielle EMDA-MMC/BCG Therapie signifikant überlegen.
12 THERAPIE VON TUMOREN DES OBEREN HARNTRAKTS
Karzinome des oberen Harntraktes sind eher selten. Es gibt nur
kleine retrospektive Studien und mit heterogenen Charakteristika.
Die Ursachen für die unterschiedlichen Ergebnisse sind:
1. zu wenig Patienten um eine Signifikanz zu zeigen
2. Nicht genügend Dwell-time bei der Instillation
3. Mögliche Unterschiede zwischen oberen Harntrakt- und Blasentumoren
(O’Donoghue & Crew 2004, Bassi et al. 2001).
Es wird angenommen, dass sich 5% der Urothelkarzinome im
oberen Harntrakt befinden (Tawfiek & Bagley, 1997). Die
Nephroureterektomie stellt die Therapie der Wahl dar. Nur in
Ausnahmefällen kann oder muss eine organerhaltende Behandlung
durchgeführt werden. Nach derartigen organerhaltenden
Behandlungen oberflächlicher Tumoren wird die Rezidivhäufigkeit
auf der ipsilateralen Seite mit 7-28% beschrieben. Tumoren im
kontralateralen oberen Hohlsystem treten in 0,5 bis 2% auf (Blute
et al., 1989; Kantor et al., 1986).
Während die intravesikale Mitomycin-Instillationstherapie oberflächlicher
Urothelkarzinome der Harnblase eine anerkannte und
hoch effektive Therapie darstellt, ist diese Behandlung für
Karzinome im oberen Harntrakt aufgrund der geringen Inzidenz
bisher nicht etabliert. Es liegen in der Literatur diverse Berichte zu
dieser Therapie vor (Hautumm et al., 1982, Smith et al. 1987,
Eastham & Huffman 1993, Seaman et al. 1993, Martinez-
Pineiro et al. 1996, Keeley & Bagley 1997, Patel & Fuchs
1998).
Hautumm et al. untersuchten 1982 in einem Tiermodell die
Bedeutung des Refluxes bei der Rezidivprophylaxe des HBCA.

Tierexperimentel wurden bei 29 Kaninchen Doxorubicin,
Mitomycin und physiol. NaCl mittels retrograder Sondierung in
Harnleiter und Nierenbecken appliziert. Bei mechanisch bedingten
Urothelverletzungen waren subepithelial entzündliche Veränderungen
nachweisbar, die bei Doxorubicin graduell stärker ausgeprägt
waren als bei Mitomycin.
Smith et al berichteten 1987 von zwei Patienten mit rezidivierendem
HBCA, die durch vesikoureteralen Reflux papilläre Tumoren
in den distalen Harnleitern entwickelten. Sie verwendeten
Mitomycin, das durch den Reflux zum Tumor gelangte. Es wurde
keine Toxizität beobachtet und die Patienten waren für mehr als 2
Jahre rezidivfrei.
Eastham & Huffman untersuchten 1993 7 Patienten mit
Tumoren des Nierenbeckens und Harnleiters. Nach operativer
Entfernung der Tumoren durch endoskopische Resektion wurde
Mitomycin 40 mg in 1000 ml Kochsalzlösung als Infusion (50 cc
pro h) in die Blase instilliert. Trotz der kurzen Nachbeobachtungszeit
(6-12 Monate) zeigte keiner von 6 Patienten eine Progression.
Martinez-Pineiro et al. behandelten 1996 14 Patienten mit
Tumoren des oberen Harntraktes mit Mitomycin 40 mg. Die
Rezidivrate konnte auf 14,2% gesenkt werden, verglichen zu
12,5% bei denen, die BCG bekamen (9 Patienten) und 60% bei
Patienten, die Thiotepa erhielten (5 Patienten).
Durch Keeley & Bagley wurden 1997 19 Patienten mit Tumoren
des oberen Harntarktes (21 renale Einheiten) mit Mitomycin 40 mg
behandelt. 11 von diesen Patienten blieben krankheitsfrei. Nach
30 Monaten Follow-up zeigten 6 dieser Patienten Rezidive. 4
Patienten wurden endoskopisch operiert und 7 blieben krankheitsfrei
ohne weitere Eingriffe. Keiner der Patienten zeigte eine
Progression.
13 ZUSAMMENFASSUNG
Die intravesikalle Therapie mit Mitomycin stellt heute eine sehr wirkungsvolle
Möglichkeit für die Therapie des oberflächlichen
Harnblasenkarzinoms dar.
Die Halbierung der Rezidivrate allein durch die Frühinstillation und
die weitere Reduktion durch die konsequente Durchführung der
Initial- und Erhaltungstherapie sprechen dafür, dass Mitomycin (in
20 oder 40 mg Form) die Therapie der Wahl zur Behandlung des
oberflächlichen Harnblasenkarzinoms sein sollte.
53

54
14 STICHWORTVERZEICHNIS
A
B
C
D
E
F
G
H
Seitenzahl
Adhäsion ........................................................... 22, 23, 24, 35
Adriamycin ......................................................................... 07
Alkylantien .......................................................................... 18
Antitumorantibiotika ............................................................ 04
Applikation ............................................................ 4, 9, 20, 51
BCG ............................. 20, 28, 32, 34, 36, 37, 38, 39, 40, 41,
43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 51, 52, 53
Bioreduktive Alkylierung ...................................................... 14
Blasenwand ............................................................ 18, 23, 27
Chemocystitis ............................................................... 36, 37
CIS ................................ 24, 25, 38, 39, 40, 41, 42, 46, 49, 51
Connaught .......................................................................... 38
DNA .............................................................. 5, 14, 15, 16, 18
Doxorubicin .............................. 6, 7, 23, 24, 33, 35, 36, 37, 53
Dwell-time ........................................................... 7, 18, 19, 52
EMDA ..................................................................... 50, 51, 52
Epirubicin ...................................................................... 24, 37
Erhaltungstherapie .. 20, 25, 26, 30, 31, 32, 33, 39, 43, 46, 51, 53
Fibrinbelag ........................................................................ 6, 7
Frühinstillation .. 19, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 53
G1 ................................. 15, 32, 34, 36, 38, 41, 46, 47, 49, 50
Geschlossenes System ................................................... 9, 10
Hämaturie ........................................................................... 44
Hämorrhagisch ................................................................... 05
Haltbarkeit ......................................................................... 8, 9
High risk .................. 19, 20, 26, 28, 33, 38, 43, 44, 48, 49, 50
Hyperthermie ...................................................................... 50

I
K
L
Initialtherapie .................................... 20, 28, 30, 31, 34, 46, 48
Implantationsmetastasen .................................................... 22
Interferon ...................................................................... 46, 47
Intermediate risk .............................. 19, 20, 21, 38, 43, 48, 50
KLH .................................................................................... 47
Katheter .................................................................. 3, 8, 9, 14
Kathetersicherung ............................................................. 3, 8
Langzeittherapie ........................................................... 32, 33
M
Metaanalyse .......................................... 26, 27, 36, 37, 43, 44
Mitomycin-Reduktase ......................................................... 15
Mutamycin .......................................................................... 17
N
Nebenwirkungen ...................................... 5, 18, 40, 44, 49, 51
nekrotisierend ................................................................. 6, 27
O
Oberer Harntrakt ........................................................... 52, 53
P
R
S
Pasteur ............................................................................... 48
pTa ........................................................ 32, 38, 39, 40, 46, 47
pT1 ................................................................... 38, 39, 40, 46
Plasmaspiegel ..................................................................... 18
Plaques .............................................................................. 06
Pharmakokinetik ........................................................... 18, 29
Pollakisurie .......................................................................... 44
Progression ................... 33, 40, 41, 43, 44, 48, 49, 50, 52, 53
Reflux ........................................................................... 52, 53
Rezidiventstehung ............................................................... 26
RIVM ................................................................. 38, 39, 40, 47
S-Phase .............................................................................. 15
Spülflüssigkeit ..................................................................... 22
55

56
T
U
V
Z
Tiermodell ..................................................................... 22, 52
Toxizität ................................................ 4, 7, 15, 40, 43, 51, 53
Trauma ............................................................................... 22
Tumorzellimplantation ............................ 22, 23, 24, 25, 30, 31
Überlebensrate ....................................................... 43, 46, 49
Urinzytologie ....................................................................... 23
Vitamin B6 .......................................................................... 07
Zystitis ........................................................................ 5, 6, 44
Zytotoxizitä ............................................................. 15, 22, 24

15 LITERATURVERZEICHNIS
Albarran J, Imbert L
Les Tumeurs de Rein
Paris: Masson et Cie: 1903 452-459
Ali-El-Dein B, Nabeeh A, El-Baz M, et al.
Single-dose versus multiple instillations of epirubicin as prophylaxis for recurrence
after transurethral resection of pTa and pT1 transitional-cell bladder tumours: a
prospective, randomized controlled study
Br-J-Urol 1997; 79: 731-735
Au JLS, Badalament RA, Wientjes MG, Young DC, Warner JA, Venema PL,
Pollifrone DL, Harbrecht JD, Chin J, Lerner SP, Miles BJ
Methods to improve efficacy of intravesical Mitomycin: results of a randomized
phase III trial
J-Nat-Cancer-Inst; 2001, 93,8: 597-604
Ausfeld R, Beer M, Mühlethaler JP, et al.
Adjuvant intravesical chemotherapy of superficial bladder cancer with monthly
Doxorubicin or intensive Mitomycin
Eur-Urol 1987; 13: 10-14
AWMF: ARBEITSGEMEINSCHAFT DER WISS. MED. FACHGESELLSCHAFTEN
Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft; Harnblasenkarzinom 2002, 3. Auflage
http://www.uni-duesseldorf.de/WWW/AWMF/ll/032-038.htm
Baselli EC, Greenberg RE
Maintenance Therapy for superficial bladder cancer
Oncology, 2001; 15: 85-91
Bassi P, Iafrate M, Longo F, Ianello A, Mostaccio G, Ingrassia A, Repele M,
Tavolini IM
Intracavitary Therapy of Noninvasive transitional Cell Carcinoma of the Upper
Urinary Tract
Urol-Int 2001; 67: 189-194
Beretta G, Cartei G, Giraldi T.
Mitomycin. Pharmacology and Clinical Trials
Minerva Medica Publishers 1990
Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege
Merkblatt M620 Sichere Handhabung von Zytostatika 2000
Bird V, Soloway M, Malmström PU.
Intravesical chemotherapy in the treatment of supersicial bladder cancer.
In Droller M ed. Bladder cancer : Current diagnosis and Treatment. Chapt 8.
Tatowa NJ, USA: Humana Press Inc 2001: 183-223
Blute ML, Segura JW, Patterson DE, Benson RC Jr, Zincke H.
Impact of endourology on diagnosis and management of upper urinary tract urothelial
cancer.
J Urol. 1989 Jun;141(6):1298-301.
Boccardo F, Cannata D, Rubagotti A, Guarneri D, Decensi-A et al.
Prophylaxis of superficial bladder cancer with mitomycin or interferon Alfa-2b:
Results of a multicentric italian study
J-Clin-Oncol 1994; 12 (1): 7-13
Böhle A, Jocham D, Bock PR
Intravesical Bacillus-Calmette-Guerin versus Mitomycin for superficial bladder
cancer: A formal meta-analysis of comparative studies on recurrence and toxicity
J-Urol 2003; 169: 90 - 95
57

58
Bouffioux C, Kurth KH, Bono A, Oosterlinck W, Boeken Kruger C, De
Pauw M, Sylvester RJ and the EORTC
Intravesical adjuvant chemotherapy for superficial transitional cell bladder carcinoma:
results of 2 European organisation for research and treatment of cancer
randomized trials with Mitomycin and doxorubicin comparing early versus delayed
instillations and short-term versus long-term treatment
J-Urol, 1995; 153: 934 - 941
Brausi M, Campo B, Pizzocaro G, et al.
Intravesical electromotive administration of drugs for treatment of superficial bladder
cancer: a comparative phase II study
Urology, 1998; 51: 506-509
Brown JM
The Hypoxic Cell: A target for selective cancer therapy-18th Bruce F. Cain
Memorial Award Lecture
Cancer Res. 1999; 59: 5863-5870
Burnand KG, Boyd PJR, Mayo ME, Shuttleworth KED, Lloyd-Davies RW
Single dose intravesical Thiotepa as an adjuvant to Cystodiathermy in the treatment
of transitional cell bladder cancer
Br-J-Urol, 1976; 48: 55-59
Cliff AM, Romaniuk CS, Parr NJ,
Perivesical inflammation after early Mitomycin instillation
BJU-International, 2000; 85: 556-557
Conrad S, Friedrich MG, Schwaibold H, Pichlmeier U, Schildt K, Wolf N,
Huland H
Long term prophylaxis with Mitomycin (MCC) further reduces tumor recurrence
compared to short term prophylaxis with MMC or Bacillus Calette-Guerin (BCG)
J-Urol, 2004; 171, 4, Suppl.: Abstr. 271
da Silva FC, Ferrito F, Brandao T, Santos A
4'-epidoxorubicin versus Mitomycin intravesical chemoprophylaxis of superficial
bladder cancer.
Eur Urol, January 1, 1992; 21(1): 42-4.
De Bruijn EA, Sleeboom HP, van Helsdingen PJRO, van Oosterom AT,
Tjaden UR, Maes RAA
Pharmacodynamics and pharmacokinetics of intravesical Mitomycin upon different
dwelling times
Int-J-Cancer 1992; 51: 359-364
DeBruyne FMJ, van der Meijden APM, Geboers ADH et al.
BCG (RIVM) vs. Mitomycin intravesical therapy in superficial bladder cancer. First
results of randomized prospective trial.
Urology 1988; 30: 20
De Furia MD, Bracken RB, Johnson DE, Soloway MS, Merrin CE, Morgan LR,
Miller HC, Crooke ST.
Phase I-II study of Mitomycin topical therapy for low-grade, low stage transitional
cell carcinoma of the bladder: an interim report.
Cancer Treat Rep. 1980; 64(2-3):225-30.
Di Stasi SM, Giannantoni A, Stephen RL, Capelli G, Navarra P, Massoud R,
Vespasiani G
Intravesical electromotive Mitomycin versus passive transport Mitomycin for high
risk superficial bladder cancer: A prospective randomized study
J-Urol 2003; 170: 777-782
Di Stasi SM, Giannantoni A, Stephen RL, Virgili G, Giurioli A, Storti L
Zampa G, Vespasiani G
Sequential intravesical Bacillus Calmette-Guerin and electromotive Mitomycin-C
for high risk superfical bladder cancer: A prospective controlled stude\NLN\
J-Urol 2004; 171, 4, Suppl.: Abstr. 278

Doherty AP, Trendell-Smith N, Stirling R, Rogers H, Bellringer J
Perivesical fat necrosis after adjuvant intravesical chemotherapy
BJU-International, 1999; 83: 420-423
Durek C, Sellmann K, Jocham D, Böhle A
Effekt der Kurzzeit-Exposition von Blasentumorenzellen mit Zytostatika
Urologe (A), 2002; 41, Suppl. 1: S. 21 (DGU-Abstract)
Eastham JA, Huffman JL,
Technique of Mitomycin instillation in the treatment of upper urinary tract urothelial
tumors
J-Urol 1993; 324 - 325
Eijstein A, Knonagel H, Hotz E,
Reduced bladder capacity in patients receiving intravesikal chemoprophylaxis
with Mitomycin.
Br J Urol 1990; 66: 386
Engelmann U, Knopf HJ, Graff J
Interferon-alpha 2b instillation prophylaxis in superficial bladder cancer - a prospective,
controlled three-armed trial
Anti-Cancer-Drugs 1992; 3: 33-37
Flüchter STH, Harzmann R, Hlobil H, Erdmann W, Bichler KH
Lokale Chemotherapie des Harnblasenkarzinoms mit Mitomycin
Urologe (A) Jahr 1982; 21: 24-28
Friedman D, Mooppan UMM, Rosen Y, Kim H
The effect of intravesical instillations of thiotepa, Mitomycin, and adriamycin on
normal urothelium: an experimental study in rats
J-Urol 1991; 145: 1060 - 1063
Gårdmark T, Malmström PU, Wiklund P, Jahnson S, Wijkström H,
Wahlquist R
Long term follow up of a randomized study of BCG versus Mitomycin-C in high
risk superficial bladder cancer
J-Urol, 2004; 171, 4, Suppl.: Abstr. 277
Gao X, Au JLS, Badalament-RA, Wientjes-MG
Bladder tissue uptake of Mitomycin during intravesical therapy is linear with drug
concentration in urine
Clin-Canc-Res 1998; 3: 139 - 143
Gustafson H, Wijkström H, Nyman C, et al.
Prophylactic instillation therapy of superficial bladder cancer
Scan-J-Urol-Nephro-Suppl 1991; 138: 187-191
Hamdy FC, Hastie KJ, Kerry R, Williams JL
Mitomycin-C in superficial bladder cancer. Is long-term maintenance therapy
worthwhile after initial treatment?
Br-J-Urol, 1993; 71: 183-186
Harrison GS, Green DF, Newling DW, Richards B, Robinson MR, Smith PH.
A phase II study of intravesical Mitomycin in the treatment of superficial bladder
cancer.
Br J Urol. 1983; 55(6):676-9.
Hautumm B, Birke F, Grauel H
Experimentelle Untersuchungen zur Bedeutung des Refluxes bei der
Rezidivchemoprophylaxe des Harnblasenkarzinoms
Therapiewoche 1982; 32: 515-519
Heney NM, Koontz WW, Barton B, Soloway M, Trump DL, Hazra T,
Weinstein RS.
Intravesical thiotepa versus Mitomycin in patients with Ta, T1 and TIS transitional
cell carcinoma of the bladder: a phase III prospective randomized study.
J Urol. 1988; 140(6):1390-3.
59

60
Hinman J
Recurrence of bladder tumors by surgical implantation.
J Urol. 1956 Apr;75(4):695-6.
Huben RP.
Intravesical chemotherapy versus immunotherapy for superficial bladder cancer.
Semin Urol Oncol. 1996 Feb;14(1 Suppl 1):17-22.
Huland H, Otto U, Paleske AV
Chemotherapy and human bladder carcinoma transplanted into NMRI
J-Urol 1985; 134: 601-606
Huland H, Otto U
Mitomycin Instillation to prevent recurrence of superficial bladder carcinoma
Results of a controlled, prospecitve study 58 patients
Eur-Urol, 1983; 9: 84-86
Huland H, Otto U
Use of mitomycin as prophylaxis following endosopic resection of superficial
bladder cancer.
Urology 1985; 26 (suppl): 32
Huncharek M, Kupelnick B
Impact of intravesical chemotherapy vs BCG immunotherapy on recurrence of
superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Metaanalytic Reevaluation
Am-J-Clin-Oncol 2003; 26 (4): 402-407
Issell BF, Prout GR, Soloway MS et al.
Mitomycin intravesikal therapy in noninvasive bladder cancer after failure of
Thiotepa.
Cancer 1984; 53: 1025
Joseph P, Jaiswal AK
A unique cytosolic activity related but distinct from NQO1 catalyses metabolic
activation of mitomycin C
Br. J. Cancer, 2000; 82: 1305-1311
Jurincic CD, Engelmann U, Gasch J, Klippel KF
Immunotherapy in bladder cancer with keyhole-limpet hemocyanin: a randomized
study.
J Urol, April 1, 1988; 139(4): 723-6.
Kaasinen E, Rintala E, Hellström P, Viitanen J, Juusela H, Rajala P,
Korhonen H, Liukkonen T,
Factors explaining recurrence in patients undergoing chemoimmunotherapy regimens
for frequently recurring superficial bladder carcinoma
Eur-Urol, 2002; 42: 167-174
Kantor AF, McLaughlin JK, Curtis RE, Flannery JT, Fraumeni JF Jr.
Risk of second malignancy after cancers of the renal parenchyma, renal pelvis,
and ureter.
Cancer. 1986 58(5):1158-61.
Keeley FX, Bagley DH,
Adjuvant Mitomycin fllowing endoskopic treatmen of upper tract transitional cell
carcinoma.
J Urol 1997; 158: 2074-2077
Kiefer JH
Bladder tumor recurrence in the urethra: a warning.
J Urol. 1953 May;69(5):652-6.
Kimber BF et al.
Induction of concentration-dependent blockade in the G2 phase of the cell cycle
by cancer chemotherapeutic agents
Cancer Res,1978;38: 809-814

Koontz WW, Heney NM, Soloway MS, et al.
Mitomycin for Patients that failed on Thiotepa.
Urology 1985; 26 (suppl): 30
Krege S, Giani G, Meyer R, Otto T, Rübben H
A randomized multicenter trial of adjuvant therapy in superficial bladder cancer:
transurethral resection only versus transurethral resection plus Mitomycin versus
transurethral resection plus bacillus calmette guerin
J-Urol 1996; 156: 962 - 966
Leib Z, Baniel J, Servadio C, et al.
Mitomycin (MMC) vs. MMC combined with local Microwave Hyperthermia
(LMWH) as prophylaxis of recurrence of superficila transitional bladder cancer: A
preliminary Report.
Poster eau Kongress, 1996 Paris
Lin, A. J. et al.
Potential bioreductive alkylating agents 1: Benzoquinone derivatives
J. Med. Chem., 1972; 15: 1247-1252
Liu CC, Chou YH, Huang CH, Tsai KB
Bladder wall calcification after intravesical chemotherapy with Mitomycin - a case
report
Kaohsiung J Med Sci 2001 17: 274 - 277
Lown JW
The molekular mechanism of antitumor action of the mitomycins
In Carter & Crooke: Mitomycin current status and new developments. Academic
Press1979: 5-26
Malmström PU
A randomized comparative dose-ranging study of interferon-alpha and mitomycin-C
as an internal control in primary or recurrent superficial transitional cell carcinoma
of the bladder
BJU-Int 2002; 89: 681-686
Malmström, PU, Wijkström H, Lundholm C, Wester K, Busch C, Norlen-
BJ, Members of the Swedish-Norwegian Bladder Cancer Study Group
5-Year Followup Of A Randomized Prospective Study Comparing Mitomycin And
Bacillus Calmette-Guerin In Patients With Superficial Bladder Carcinoma \NLN\
J-Urol, 1999; 161: 1124-1127
Martinez-Pineiro JA, Justa Garcia Matres M, Martinez-Pineiro L
Endourological treatment of upper tract urothelial carcinomas: analysis of a series
of 59 tumors
J-Urol 1996; 377 - 385
Müller F, Kraft R, Zingg E,
Exfoliative cytology after transurethral ressection of superficial bladder tumours
Br-J-Urol, 1985; 57: 530-534
Nieuwenhuijzen JA, Bex A, Horenblas S
Unusual complication after immediate postoperative intravesical Mitomycin instillation
Eur-Urol, 2003; 43: 711-712
Nissenkorn I, Herrod H, Soloway
Side effects associated with intravesical mitomycin.
J Urol. 1981; 126(5):596-7
Oddens JR, van der Meijden AP, Sylvester R.
One immediate postoperative instillation of chemotherapy in low risk Ta, T1 bladder
cancer patients. Is it always safe?
Eur Urol, September 1, 2004; 46(3): 336-8.
O'Donoghue JP, Crew JP
Adjuvant topical treatment of upper urinary tract urothelial tumours
BJU-International 2004; : 483-485
61

62
Okamura K, Ono Y, Kinukawa T, Matsuura O, Yamada S, Ando T, Fukatsu T,
Ohno Y, Ohshima S
Randomized Study of Single Early Instillation of (2"R)-4'-0-Tetrahydropyranyl-
Doxorubicin for a Single Superficial Bladder Carcinoma
Cancer 2002; 94: 2363-2368
Oosterlinck W, Kurth KH, Schröder FH, et al.
A prospective european organisation for research and treatment of cancer genitourinary
group randomized trial comparing transurethral resection followed by a
single intravesical instillation of epirubicin or water in single stage Ta, T1 papillary
carcinoma of the bladder
J-Urol, 1993; 149: 749-752
Oosterlinck W, Lobel B, Jakse G, Malmström PU, Stöckle M, Sternberg C,
EAU Working Group on Oncological Urology
Guidelines on Bladder Cancer\NLN\
Eur-Urol, 2002; 41: 105-112
Pan JS, Slocum HK, Rustum YM, Greco WR, Gaeta JF, Huben RP,
Inhibition of implantation of murine bladder tumor by thiotepa in cauterized bladder
J-Urol, 1989; 142: 1589-1593
Patel A, Fuchs GJ,
New techniques for the administration of topical adjuvant therapy after endoscopic
ablation of upper urinary tract transitional cell carcinoma
J-Urol 1998; 159: 71-75
Pode D, Shapiro A, Wald M, Nativ O, Laufer M, Kaver I
Noninvasive detection of bladder cancer with the BTA stat test
J-Urol, 1999; 161: 443-446
Prout GR Jr, Griffin PP, Nocks BN, DeFuria MD, Daly JJ.
Intravesical therapy of low stage bladder carcinoma with Mitomycin: comparison
of results in untreated and previously treated patients.
J Urol. 1982; 127(6):1096-8
Rajala P, Kaasinen E, Raitanen M, Liukkonen T, Rintala-E, Finnbladder
Group
Perioperative single dose instillation of epirubicin or interferon-alpha after transurethral
resection for the prophylaxis of primary superficial bladder cancer recurrence:
A prospective randomized multicenter study- Finnbladder III long-term
results
J-Urol 2002; 168: 981-985
Ramanathan-Girish S, M Boroujerdi
Contradistinction between doxorubicin and epirubicin: in-vitro interaction with
blood components.
J Pharm Pharmacol, June 1, 2001; 53(6): 815-21.
Rimpler, H.
Pharmazeutische Biologie II: Biogene Arzneistoffe; G. Thieme Verlag Stuttgart,
1. Auflage, 1990, S. 622
Rintala E, Jauhiainen K, Kaasinen E, Nurmi M, Alfthan O
Alternating MMC and BCG instillation prophylaxis for recurrent papillary (stage Ta
- T1) superficial bladder cancer
J-Urol 1996: Vol. 156, 56-60
Rübben H, Lutzeyer W, et al.
Natural History and the Treatment of low and high risk Superficial Bladder
Tumors
J Urol 1988; 139: 283-285
Schwaibold H, Pichlmeier U, Klingenberger HJ, Huland H
Long-Term Follow-Up of Cytostatic Intravesical Instillation in Patients with
Superficial Bladder Carcinoma
Eur-Urol, 1997; 31: 153-159

Seaman EK, Slawin KM, Benson MC
Treatment options for upper tract transitional-cell carcinoma
Urol-Clin-N-Am 1993; 20: 349-354
See WA, Williams RD,
Urothelial injury and clotting cascade activation: Common denominators in particulate
adherence to urothelial surfaces
J-Urol 1992; 147: 541-548
Shelley MD, Court JB, Kynaston H, Wilt TJ, Coles-B, Mason M
Intravesical Bacillus Calmette-Guérin vs Mitomycin for Ta and T1 bladder cancer
https://gripsdb.dimdi.de/ww/fulltext/out.2003090109420400139.7551jskl2094434.cgi
Cochrane Library 2003, Issue 3
Shida K
Treatment of the bladder cancer with instillation of Mitomycin (first report)
Jpn J Clin Urol 1967;21:1075-1077
Smith AY, Vitale PJ, Lowe BA, et al.
Treatment of superficial papillary transitional cell carcinoma of the ureter by vesicoureteral
reflux of Mitomycin
J-Urol 1987; 138: 1231-1233
Smith JA, Labasky RF, Cockett ATK, Fracchia JA, Montie JE, Rowland RG
Bladder cancer clinical guidelines panel summary report on the management of
nunuscle invasive bladder cancer (Stages Ta, T1 and TIS)
J-Urol 1999; 162: 1697-1701
Soloway MS
The Management of Superficial Bladder Cancer
Cancer, 1980; 45: 1856-1865
Soloway MS
Treatment of superficial bladder cancer with intravesical Mitomycin: Analysis of
immediate and long-term responce in 70 Patients
J Urol, 1985; 134: 1107-1109
Soloway MS, Jordan AM, Murphy WM
Rationale for intravesical chemotherapy in the treatment and prophylaxis of
superficial transitional cell carcinoma
EORTC-Gen-Group-Mono, 1989; 6: 215-236
Soloway MS, Masters S
Urothelial susceptibility to tumor cell implantation
Cancer, 1980; 46: 1158-1163
Solsona E, Iborra I, Ricos JV, Monros JL, Casanova J, Dumont R
Effectiveness Of A Single Immediate Mitomycin Instillation In Patients with Low
Risk Superficial Bladder Cancer: Short And Long-Term Followup
J-Urol, 1999; 161: 1120-1123
Sylvester RJ, Oosterlinck W, van der Meijden APM
A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk
of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: a meta-analysis of
published results of randomized clinical trials
J-Urol, 2004; 171: 2186-2190
Tawfiek ER, Bagley DH.
Upper-tract transitional cell carcinoma.
Urology. 1997 Sep;50(3):321-9. Review
Thrasher JB, Crawford ED
Complications of intravesical chemotherapy
Urol-Clin-N-Am 1992; 19: 529 - 539
Tolley DA, Parmar MK, Grigor KM, Lallemand G, and the MRC
The effect of intravesical Mitomycin on recurrence of newly diagnosed superficial
bladder cancer: a further report with 7 years of followup
J-Urol, 1996; 155: 1233 - 1238
63

64
van der Heijden AG, Kiemeney LA, Gofrit ON, Nativ O, Sidi A, Leib Z, et al.
Premilinary European Results of Local Microwave Hyperthermia and
Chemotherapy Treatment in Intermediate or High Risk Superficial Transitional Cell
Carcinoma of the Bladder
Eur-Urol 2004; 46: 65-72
van der Meijden APM, Hall RR, Pavone-Macaluso M, Pawinsky A,
Sylvester RJ, van Glabbeke M
Marker tumour response to the sequential combination of intravesical therapy
with Mitomycin and BCG-RIVM in multiple superficial bladder tumours
Eur-Urol 1996; 29: 199 - 203
van Oosterom, A. T. et al.
Pharmakokinetik intravenöser, intrahepatischer und intravesikaler Gabe von
Mitomycin. In: Mitomycin-C - Profil eines Zytostatikums (Eds.: Nagel, Bartsch,
Bach)
Zuckschwerdt Verlag, München, 1984: 1-9
Vegt DJ, Witjes JA, Witjes WPJ, et al.
A randomized study of intravesical Mitomycin, bacillus calmette-guerin tice and
bacillus calmette-guerin RIVM treatment in pTa-pT1 papillary carcinoma and carcinoma
in situ of the bladder
J-Urol 1995; 153: 929-933
Verweij, J. & Pinedo, H. M.
Mitomycin: mechanism of action, usefulness and limitations
Anti-Cancer Drugs, 1990; 1: 5-13
Wajsman Z, Dhafir RA, Pfeffer M, MacDonald S, Block A, Dragone N,
Pontes JE.
Studies of Mitomycin absorption after intravesical treatment of superficial bladder
tumors.
J Urol. 1984 Jul;132(1):30-3.
Wakaki, S. et al.
Isolation of new fractions of antitumor mitomycins
Antibiotics and Chemotherapy;1958, 8: 228
Wennerberg-J et al.
Cell cycle perturbations in heterotransplanted squamous-cell carcinoma of the
head and neck after mitomycin-c and cisplatin treatment
Int. J. Cancer 1984; 33: 213-222
Wientjes MG, Badalament RA, Wang RC, Hassan A, Au JLS
Penetration of Mitomycin in human Bladder
cancer-res 1993; 53: 3314-3320
Witjes JA, van der Meijden APM, Collette L, Sylvester RJ, Debruyne FMJ,
van Aubel A, Witjes WPJ, EORTC GU Group Durch south east cooperative
urological group
Long-term follow-up of an EORTC randomized prospective trial comparing intravesical
bacille calmette-guérin-rivm an Mitomycin in superficial bladder cancer
Urology 1998; 52: 403 - 410
Wust P, Hegewisch-Becker S, Issels R.
Hyperthermie- aktueller Stand und therapeutische Ergebnisse
TumorDiagn u Ther 2003; 24: 177-184

mito-medac ® / mito-extra ® : Wirkst.: Mitomycin C Zus.: Arzneil. wirks. Best.: 1 Durchstechfl. mito-medac ®
mit 500 mg Trockensubst. enth. 20 mg Mitomycin. 1 Durchstechfl. mito-extra ® mit 1000 mg Trockensubst. enth.
40 mg Mitomycin C. And. Best.: NaCl. Zusätzl.: Applikationssystem mit 20ml (mito-medac ® ) bzw. 40 ml (mitoextra
® ) 0,9%iger NaCl-Lsg.. Anwendungsgebiet: Blasentumore Gegenanz.: Systemische Therapie:
Panzytopenie, isolierte Leukothrombopenie, hämorrhag. Diathese, akute Infekte u. Überempf. geg. Mitomycin.
Restriktive od. obstruktive Lungenventilations-, Nierenfunktions-, Leberfunktionsstörungen- u./od. schlechter
Allgemeinzustand; in zeitl Zusammenh. stehende Radiotherapie oder andere zytostat. Therapie. Einsatz als
Immunsuppressivum; intraarterielle Therapie. Intravesik. Therapie: Harnblasenentzündung. Schwangerschaft
und Stillzeit. Für Pat. in geschlechtsreifem Alter während d. Therapie bis 3 Monate nach Abschluss kontrazeptive
Maßnahmen bzw. Abstinenz. Behandl. bei Säugl. und Kleinkindern erst nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-
Abwägung. Nebenwirkungen: Bei systemischer Therapie regelmäßig Knochenmarksuppr. mit Leuko- und
zumeist dominanter Thrombopenie, teils verzögert und kumulierend. Bei >50% gastro-intest. Toxizität mit
Appetitlosigkeit, Übelkeit u. Erbrechen. Seltener Schleimhautschäden in Form einer Stomatitis u./od. Durchfälle.
Bei bis zu 10 % schwerw. Organtox.: Pneumonitis od. Nephrotox. erfordert Therapieunterbrechung. Lungentox.
bei präventiver Gabe von Steroiden sehr selten bzw. mit Steroiden gut behandelbar. Nierentoxizität als HUS
(Thrombopenie, MAHA und Niereninsuffizienz), zumeist therapierefraktär und damit letal. Das MAHA-Syndrom
wurde bisher bei Dosen >30 mg/m 2 KOF beobachtet und scheint dosisabhängig aufzutreten. Therapieversuch
zur Entfernung von Immunkomplexen mittels Staphylococcus-Protein-A evtl. angezeigt. Selten: Herzinsuff.
nach vorausgegang. Anthrazyklin-Therapie, venoocclusive Erkrankung der Leber, komplette Alopezie. Bei nicht
sachger. Injektion Schädigungen des umliegenden Gewebes. Intravesikale Therapie: Dysurie od. Zystitis, unter
Umständen hämorrhag. Natur. In Einzelf. schwere Unverträglichkeitsreaktionen (nekrotisierende Zystitis), selten
Stenosen aufgrund einer direkt tox. Wirkung auf das Urothel. Schmerzen beim Harnlassen, Harndrang und
Exantheme. Allerg. Erscheinungen, meist als Kontaktdermatitis, auch in Form von Palmar- und
Plantarerythemen od. generalisierter Exantheme. Durch Auslösen von Übelkeit u. Erbrechen indirekt Beeinträchtigung
der Fahrtüchtigkeit od. der Bedienung von Maschinen mögl.. Verschreibungspflichtig. medac GmbH
Fehlandtstr. 3, D-20354 Hamburg. 8/2003
BCG-medac, Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Suspension zur intravesikalen Anwendung. Zus.:
Arzneil. wirks. Best.: 1 Durchstechfl. BCG-medac enth. mind. 2 x 10 8 und nicht mehr als 3 x 10 9 lebensfähige
Einh. BCG (Bacillus Calmette-Guérin) Bakterien (Stamm RIVM abgeleitet von Stamm 1173-P2). And. Best.:
Pulver: Polygeline, wasserfreie Glucose, Polysorbat 80. Lösungsmittel: NaCl, Wasser f. Injektionszwecke.
Anwendungsgebiete: Nicht-invasive urotheliale Harnblasenkarzinome: kurative Behandl. eines CIS.
Rezidivprophylaxe: Ta G1-G2 multifokale Tu. u./o. Rezidiv-Tu.;Ta G3; T1; CIS. Gegenanz.: Überempfindlichk.
geg. BCG od. Hilfsstoffe; angeborene od. durch Erkrank. od. Therapie erworbene Immunschwäche; aktive
Tuberkulose (Ausschluss bei pos. Hauttest auf Tuberkulin erforderl.). Vorherig. Radiotherapie d. Blase;
Schwangerschaft u. Stillzeit. Nebenwirkungen: häufig, aber meist milde u. vorübergehende Sympt.,
Zunahme im Verlauf d. Therapie. Sehr häufig: Übelkeit; Zystitis, Granulomata der Blase, erhöhte
Miktionsfrequenz mit Schmerzen u. Unwohlsein; asymptomatische granulomatöse Prostatitis. Fieber < 38.5°C,
Unwohlsein, Fieber, Schüttelfrost als Zeichen der gewünschten beginnenden immunolog. Reaktion. Häufig:
Fieber > 38.5°C. Gelegentlich: Zytopenie, Anämie; Reiter-Syndrom; miliare Pneumonie, Lungengranulomatose;
Hepatitis. Exantheme, Hautabszesse; Arthritis, Arthralgie. HWI, Makrohämaturie, Einschränkung d.
Blasenkapazität, Harnstauung; Orchitis, Epididymitis. Arterielle Hypotonie. Selten: BCG-Sepsis;
Gefäßinfektionen, Nierenabszess; symptomatische granulomatöse Prostatitis. Sehr selten: BCG-Infektion von
Implantaten u. umgebenden Gewebe. Zervikale Lymphadenitis, regionale Lymphknoteninfektion;
Hypersensitivitätsreakt.; Osteomyelitis, Knochenmarkinfektion, Psoas-Abszess; Chorioretinitis, Konjunktivitis,
Uveitis. Gefäßfisteln; Erbrechen, intestinale Fisteln, Peritonitis; gegenüber Tuberkulostatika resistente Orchitis
od. Epididymitis, Infektion d. Glans Penis. Verschreibungspflichtig. medac GmbH, Fehlandtstr. 3, D-20354
Hamburg. 2/2004

medac
Theaterstraße 6 · 22880 Wedel
12.05
Tel. 0800/10 30 300 · Fax 04103/80 06-328
www.medac.de WU-1015