Diagnostik und Therapie der Ovarialinsuffizienz - VI. BAYERN ...

VI. Bayern- Seminar 2009
20. bis 21. November
Diagnostik und Therapie
der
Ovarialinsuffizienz
Dr. med. Torsten Frambach
Universitäts-
Frauenklinik Würzburg

Ursachen der Ovarinsuffizienz
� Primäre Ovarialinsuffizienz
� Hypothalamische Ovarialinsuffizienz
� Hyperandrogenämische Ovarialinsuffizienz
� Hyperprolaktinämische Ovarialinsuffizienz

Bei Amenorrhoe oder Zyklusstörungen vor
Hormonanalyse immer………..
⇒ allgemeine Anamnese mit Zyklusanamnese
⇒ klinische Untersuchung mit Basissonographie
⇒
Ausschluß
genitaler Fehlbildungen

Bei Amenorrhoe oder Zyklusstörungen sollte
eine Basishormonanalyse durchgeführt werden
� bei regelmäßigem Zyklus kann man eine
hochgradige endokrine Störung weitgehend
ausschließen
� bei Kinderwunsch > 2 Jahre empfiehlt sich
trotzdem eine Basishormonanalyse, um subtile
Veränderungen nicht zu übersehen

Basishormonanalyse (BHA) (Tag3-5)
� LH (2-10 mU/ml)
� FSH (2-10 mU/ml)
� Östradiol (E2) (30-120 mU/ml)
� Prolaktin (bis 16 ng/ml)
� Testosteron (0.2-0.5 ng/ml)
� DHEAS (0.8-3.6 μg/ml)
� SHBG (30-90 nmol/l)
� FAI (< 3,5)
� TSH (0,4-2,5 mU/l)

Störungen im Prolaktinhaushalt
� häufig mir Ovarfunktionsstörungen assoziiert
� am Anfang jeder Sterilitätsdiagnostik steht die
Bestimmung des Prolaktinwertes

Leitsymptome des gestörten PRL
Haushaltes
� Galaktorrhoe
⇒
75% aller Frauen mit Galaktorrhoe
haben eine Prolaktinerhöhung
� Zyklusstörung
⇒
⇒
⇒
Lutealinsuffizienz, anovulatorischer Zyklus,
Oligomenorrhoe
¼ aller Frauen mit Amenorrhoe haben eine
Hyperperprolaktinämie

Ursachen der Hyperprolaktinämie
� Stress
� Psychopharmaka
� Hypophysenmikro- und makroadenom
� Kraniopharyngeom
� Idiopathische Hyperprolaktinämie
� Hypothyreose

Diagnostik der Hyper-PRL-ämie
� Anamnese
(Medikamenten Einnahme, psychische Belastung)
� Untersuchung der Brust
� Labordiagnostik:
� Werte > 20 ng/ml gelten als erhöht
� Werte über 50 ng/ml ⇒ V. a. Mikroprolaktinom
� Werte von 200 – 500 ng/ml ⇒ V. a. Makroprolaktinoms
⇒ >50-100 ng/ml � Sella Diagnostik (MRT)

Therapie der Hyperprolaktinämie
� Kausal
� Prolaktinhemmer sind dann indiziert, wenn
eine kausale Therapie nicht möglich ist, und
Behandlungsbedürftigkeit besteht

Therapie (Dopamin-Agonisten)
� Bromocriptin
� 15-20 ng/ml: 1 x ½ Tabl. Abends (Bromocriptin)
� 20-30 ng/ml: 2 x ½ Tabl./die
� 30-50 ng/ml: 2 x 1 Tabl/die
� 50-100 ng/ml: 3 x 1 Tabl/die
� Cabergolin
� (2 x 0,5mg pro Woche bis 2 x 2mg pro Woche)
⇒ Chirurgische Maßnahmen nur noch selten indiziert

Hypotalamische Ovarialinsuffizienz (Ursachen)
� Untergewicht (häufigste Auslöser)
⇒
⇒
⇒
(Z. Bsp. Anorexia
nervosa, Bulimie)
Körper braucht eine Mindestfettmasse von 22%
Body-Mass-Index
zu wenig Leptin

Ursachen
� Stress, Leistungssport
⇒
⇒
⇒
β-Endorphine,
CRH (Korticotropin, ACTH-releasing-hormon) ⇒ Kortisol
wirkt negativ auf pulsatile
GnRH-Sekretion

Weitere Ursachen
� Psychopharmaka
� Tumoren welche die Sekretion behindern
(Kraniopharyngeom, Harmatom)
� Traumata, Apoplex, Entzündungen, Multiple Sklerose,
Sarkoidose, Radiatio, perinatale zerebrale Insulte
� genetisch vererbte Ursache (Kallmann Syndrom)
⇒
⇒
Störung des Geruchssinns
Aplasie des GnRH-Taktgebers

Diagnostik
� Ausführliche Anamnese (Stress, Gewicht?)
� BHA und ggf. GnRH-Test
� MRT (Hypoplasie/Fehlen des Bulbus Olfaktorius)
� MRT zum Ausschluß eines Tumors

Therapie
� bei Kinderwunsch: Pulsatile Gabe von GnRH s.c.
oder i.v. (Zyklomat), SSR 30 –45 % pro
ovulatorischem Zyklus
� die pulsatile GnRH-Therapie kann ohne
Unterbrechung bis zum Eintreten einer
Schwangerschaft fortgesetzt werden. Bei positivem
Schwangerschaftstest wird die Pumpe entfernt
� Stimulationsbehandlung mit GV, IUI oder IVF/ICSI

Primäre Ovarialinsuffizienz
� Schaden auf der Ebene des Ovars
� Leitsymptom:
⇒
prim. oder sek. Amenorrhoe
� hohes FSH und LH
� niedriges Östradiol und Inhibin B
� Hypergonadotroper Hypogonadismus

Primäre Ovarialinsuffizienz
� kann in jedem Lebensalter auftreten
� kann primär bestehen
� oder sekundär auftreten

Ätiologie der prim. Ovarinsuffizienz
� Chromosomale Anomalien
� Autoimmunerkrankungen
� Enzymdefekte (Galaktosämie)
� Iatrogen: z. B. Endometriose-OP
� Exogene Noxen: Radiatio, Chemotherapie
� Virusinfektionen (Mumps)
� Nikotinkonsum
� Idiopathische Formen

Identifizierung von
Numerische Anomalien:
45XO, Ullrich-Turner-Syndrom
46XY, Swyer-Syndrom
47XXX, Triple-X-Syndrom
45X/46XX, Turner-Mosaik
45X/46XY
Strukturelle Anomalien:
Translokationen
Deletion
Ringbildung
Isochromosombildung

Gonadendysgenesien
Bei chromosomalen Aberrationen mit Nachweis
eines Y-Chromosoms sollte, aufgrund der
hohen malignen Entartungsgefahr, eine
Gonadektomie erfolgen
Wolf 1979, Simpson 1983

Primäre Ovarialinsuffizienz
- gehäuftes Auftreten in Begleitung folgender Autoimmunerkrankungen-
� Endokrine Erkrankungen
⇒
⇒
⇒
M. Addison (Erkrankung der Nebennierenrinde)
Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse
Diabetes mellitus
� Hämatologische Erkrankungen
⇒
⇒
⇒
Perniziöse Anämie
Autoimmunbedingte hämolytische Anämie
Idiopathische thrombozytopenische Purpura
� Sonstiges
⇒
⇒
⇒
Juvenile rheumatoide Arthritis
Myasthenia gravis (auch Auto-AK gegen FSH-Rezeptoren)
Vitiligo

Autoimmunerkrankungen
(folgende Untersuchungen sollten veranlasst werden)
� TSH, ggf. Auto-AK
� Kortisolnüchternblutspiegel, ggf. ACTH-Test
� nüchtern und postprandiale Glukose, ggf. OGTT
� ggf. Antinukleäre-AK (ANA)
� Blutbild, Hämatokrit

Primäre Ovarialinsuffizienz
Ätiologie:
� Chromosomal: Ulrich-Turner-Syndrom (45 XO), bzw. Mosaike
(Polysomie X, 45 XO/46 XY Mosaike)
Gonadendysgenesie (46 XY), etc.
� Autoimmunerkrankungen
� Enzymdefekte (Galaktosämie)
� Virusinfektionen (Mumps)
� Gonadotropinresistenz ?
� Idiopathische Formen
� Exogene Noxen: Radiatio, Chemotherapie
� Nikotinkonsum

Ovarialgewebe ist strahlensensibel
•
•
Wallace et al. (2003):
⇒ Bestrahlung mit 2-4 Gy ⇒ Zerstörung von 50% der Follikel
⇒ Bestrahlung mit 20-30 Gy ⇒ dauerhafte Sterilität
von 25 Mädchen mit einer Abdominalbestrahlung
wg. eines
Wilms-Tumors (20-30 Gray), hatten 20 eine Amenorrhoe, 4 ein
POF (

Ovartoxizität von Chemotherapien
� hohes Risiko für eine vorzeitige Ovarialinsuffizienz
⇒ Cyclophosphamid, Ifosfamid, Procarbacine
� mittleres Risiko
⇒ Cisplatin, Epirubicin
� niedriges Risiko
⇒ Methotrexat, 5-Fluorouracil, Vinristin, Bleomycin

Zytotoxisch induzierte Ovarialinsuffizienz
� durch Gabe einer Chemotherapie resultiert eine
Ovarialinsuffizienz unterschiedlichen Schweregrades
bis hin zur
⇒ Amenorrhoe
� Risiko für Schädigung der Gonaden ist abhängig von
1.
2.
3.
Art der Chemotherapie
Dosierung
Alter der Patientin

Beratung
� … in Abhängigkeit vom Alter und zugrunde
liegenden Ursachen
� … in Anhängigkeit von der Zielsetzung
(Kinderwunsch ja/nein)

Ursachenabhängige Therapie
� iatrogen
⇒ Endometriose-OP
→ Prävention
⇒ Radiatio, Chemotherapie → Prävention
� autoimmune Ursachen
⇒ Diabetesund Schilddrüseneinstellung
� Enzymdefekte
⇒ Diät
� genetische Ursachen
⇒ keine kausale Therapie

Hormonersatztherapie (Welche?)
� bei vorhandenem Uterus eine Ö/G-
Kombination
� ausreichender Dosierung:
1mg Östradiolvalerat
0,3mg equine Östrogene,
25 µg transdermales Östrogen (Cooper 1999)
⇒ transdermale
Applikation bevorzugt

Sterilitätstherapie bei primärer
Ovarialinsuffizienz
Hinsichtlich der Fertilität existiert keine
effiziente Therapie !!!!
v. Kasteren
et al.,1999

Stimulationsversuch
Probestimulation mit FSH für VZO, IUI oder IVF
Kein Ansprechen
HRT über ca. 3 Monate
ggf. Kontrolle FSH, AMH
erneute Stimulation mit FSH
Kein Ansprechen
Pause
Alternativen
„billige Therapien“: Zyklusmonitoring, Clomifen

Behandlungsoptionen im Ausland
� Eizellspende erlaubt in:
Belgien, Bulgarien, Dänemark, Finnland, Portugal,
Spanien, Russland, Ukraine, Türkei, Südafrika
Slowakei, Tschechien, USA, Zypern

VI. Bayern- Seminar 2009
20. bis 21. November
Diagnostik und Therapie
der
Ovarialinsuffizienz
Dr. med. Torsten Frambach
Universitäts-
Frauenklinik Würzburg