(Microsoft PowerPoint - Prävention von Frühaborten.ppt)

Strategien bei Frühaborten
Christian Gnoth
GMP Tigges/Friol/Gnoth, Praxisklinik für Reproduktionsmedizin, Grevenbroich

Spontanabortsraten:
• Nach positivem Ss-Test: ~ 25-30 %
• Klinische Ss 6.-10. SSW: ~ 15 %
• Klinische Ss 10.-12. SSW: ~0,8 – 1,9 %

Abortrate klinischer Schwangerschaften nach dem
Nachweis fetaler Herzaktionen
%
Abortrate intakter Schwangerschaften
abhängig vom Alter
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
(nach Hoesli et al., Am J Med Genetics, n= 2543)
(n= 2543, nach Hoesli et al., Am J Med Genetics, 2001
0,75
0,77
Odds ratio
0,77
1,01
2,12
16-19 20-24 25-29 30-34 35-39 Alle

Abortrate im Deutschen IVF Register (DIR)
2001
Spontanrate: ~ 15 %

Präkonzeptionell:
• Z.n. Frühabort/Spätabort
• anamnestisch habitueller Abortneigung
• Sterilitätspatientin
• Patientinnen mit Begleiterkrankungen (z.B. D. mellitus, Gerinnungsst.)
Postkonzeptionell:
• Blutungen in der Frühschwangerschaft
• Ss. n. Sterilitätstherapie
Problem der Frühaborte in der
frauenärztlichen Sprechstunde
• Ss. mit Z.n. ≥ 3 Fehlgeburten in der Anamnese
• Schwangere mit Begleiterkrankungen (z.B. D. mellitus, Gerinnungsst.)

Abortursachen:
� Anatomisch: Uterusfehlbildungen, Myome
� Genetisch: numerische Chromosomenaberrationen (50%
aller Spontanaborte, habituelle Aborte: strukturelle
Aberrationen und balancierte Translokationen)
� Endokrinologisch: Lutealphasendefekte (40%, Daya et al.
1988)
� Hämatologisch: Thrombophilie, Sichelzellanämie, Thalassämie
� Infektionen: bei Frühaborten vor allem Chlamydien
� Andrologisch: Teratozoospermie
� Immunologisch: HLA-sharing ???, Neu: HLA-G Mutationen!
Autoimmune Systemerkrankungen: SLE, symptomatisches
Antiphospholipidsyndrom
� Psyche: Problem Ursache-Wirkung: „tender loving care“
� Umwelt: Arbeiterinnen in der Metallindustrie, chem.
Laboratorien, Stewardessen, Elektroindustriearbeiterinnen

%
Chromosomenanomalien bei Feten von Frauen über 35
Jahren bei der pränatalen Diagnostik
(nach Ferguson-Smith und Yates, 1984)
8
7
6
5
4
3
2
1
0
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
Alle >=35

Risiko Patientin:
• PCO-Syndrom (Insulinresistenz, Adipositas p.m.)
• Corpus luteum-Insuffizienz
• Uterus myomatosus (Evidenz: intramurale Myome
> 3-4 cm)
• Uterus (sub-) septus
• Chlamydieninfektionen
• Anti-Phospholipidsyndrom
• APC-Resistenz (Faktor V-Leiden Mutation)
• Prävalenz von strukturellen
Chromosomenanomalien (infertile Männer und
Frauen) x 5
• Alter

Risiko Therapie:
• Stimulation (LH, Downregulation,
Stimulationsdauer) bestimmt mit die Eizellqualität
• Temperaturkonstanz (Op, Labor)
• Kulturmedium (Zusammensetzung)
• ICSI-Technik (Eizelltrauma)
• PN-Scoring
• Embryotransfertechnik (Endometriumsverletzung)
• Lutealphasenunterstützung (Implantation)
• Substitution in der Frühschwangerschaft (Abort,
Gestose, IUR, Abruptio placentae)

Präkonzeptionelle Diagnostik bei
habituellen Aborten
� Humangenetische Beratung des Ehepaares, ggf.
Durchführung einer Chromosomenanalyse.
� Karyotypisierung des Abortmaterials falls
möglich. Vaginale UltraschallUntersuchung.
� Hysteroskopie.
� Abklärung angeborener und erworbener
thrombophiler Faktoren.
Nicht:
� Bestimmung antipaternaler
lymphozhytotoxischer Antikörper.
� Bestimmung von NK-Zellen im peripheren Blut.
� Bestimmung des TH2/TH1-Ratio.
� Bestimmung von LH in der Follikelphase.
� Mikrobiologischer Abstrich der Zervix.

Beispiele für präkonzeptionelle
therapeutische Ansatzpunkte:
� PCO-Syndrom
� Corpus luteum-Insuffizienz
� APC/APS-Screening und Therapie
� Oozytenselektion / PN-Scoring/
Polkörperbiopsie/Poloscopie
� Diabeteseinstellung
� Sanierung der vaginalen Flora

PCOS and Miscarriage Rate
• PCOS is the most frequent reason for
sterility in North America.
• In addition to the unfavourable
conception rate there is a high
miscarriage rate (30-50%) during
the first trimester.
Jakubomicz et al JCEM 87, 524, 2002

PCOS & recurrent pregnancy
36-56% of women
with recurrent
pregnancy loss
have PCOS by
ultrasound.
loss
ACOG Practice Bulletin 24, 426, 2001

Hypothese Abort bei PCOS
Hyper-LH-ämie
Hemmung des „meiosis inhibiting peptid“
Erhöhung der Rate chromosomal aberranter Eizellen
Implantationsversagen und Abort
Senkung des LH-Spiegels durch
Downregulation mit GnRHa über 1-3
Monate

Corpus luteum - Insuffizienz
Progesteron ist bei den meisten Tieren
und beim Menschen essentiell
für die Erhaltung der Schwangerschaft.
Sekeres-Bartho Immunsuppression by progesterone in pregnancy
CRC-Press, Boca Raton 1992

Progesterone is the dominant hormone
during mammalian pregnancy. It
protects the allogenic conceptus from
immunologic rejection.
Stephenson Adv. Contr. Deliv. Syst. Vi, 332, 1990

Estradiol is also crucial for normal
pregnancy development.
Albrecht et al Am. J. Obstet. Gynecol. 182, 432, 2000

Die Quellen für Progesteron und Östradiol in
der frühen Schwangerschaft:
Corpus luteum
Plazenta

Die Produktion und
Sekretion
von Progesteron
und Östradiol
wird durch
plazentares HCG
bestimmt

The value of the HCG-doubling
time in pregnancy failure
Doubling time
48 hrs.
72 hrs.
96 hrs.
HCG mIU/ml
up to 2000
2000-6000
>6000
Batzer et al Fert. Steril. 35, 307, 1981

Fehlende Verdoppelungszeit zeigt an:
1. Ektopische Schwangerschaft
2. Trophoblastabnormalitäten
3. Gestörte Plazentation
4. Genetische Abnormalitäten

A single serum HCG level 16 days after ovulation provides a useful
predictor of pregnancy outcome, (Homan FS 2000).

The mean plasma concentrations of HCG, progesterone,
17αOH-progesterone, unjugated estrone, estradiol and estriol
during the first trimester of pregnancy.
(Ryan, 1980)

Yen: Maternal Fetal Medicine. Saunders, Philadelphia
1994

Die Bedeutung von Progesteron für die
Implantation und
Schwangerschaftsentwicklung I
1. Vorbereitung des Endometriums für die
Implantation (sekretorische Veränderung)
2. Dezidualisierung des Endometriums
3. Produktion einer Reihe von endometrialen
Proteinen (z.B. Uteroglobin, PAPP, PP14 usw.)
4. Regulierung der zellulären Immunität
5. Stimulation der Prostaglandin E2 Produktion
und damit Unterdrückung einer Reihe von Tzell-Reaktionen

Die Bedeutung von Progesteron für die
Implantation und
Schwangerschaftsentwicklung II
6. Stimulation der Lymphozytenproliferation an
der feto-maternalen Grenzschicht
7. Unterdrückung der durch Interleukin-2
erhöhten zellulären Zytotoxizität
8. Unterdrückung der T-Zell und Killer-Zellaktivitäten
9. Wechsel von Th1- zu den Th2- zellen
10. Synthese des „progestin-induced-blockingfactor“
(PIBF)
11. Unterdrückung von Matrixmetalloproteinasen

Möglichkeiten der Fehlgeburten aufgrund von
Abnormalitäten des Progesterons und des
Östradiols
1. Corpus luteum Insuffizienz. Entweder Progesteron oder
Progesteron/Östradiol primär niedrig (4/5 SSW) oder
sekundär abfallend bis zur 11.SSW
2. Rückbildung der überstimulierten Ovarien nach
Follikelstimulation und Ovulationsauslösung mit einem
Abfall von Progesteron und Östradiol bis zur 11. SSW
3. Gestörte bzw. ungenügende Plazentation oder
Trophoblastfehlfunktion mit verzögerter
Progesteronsekretion zwischen der 11. und 20. SSW

Endokrine Hauptursachen für
spontane und habituelle Aborte
1. Corpus luteum Insuffizienz
2. Defekter „Luteo-plazentarer Shift“
3. Verzögerung der plazentaren
Progesteronsynthese und -sekretion
Christensen, Schindler; Zbl. Gynäk. 119, 462,
1997
Yen; Endocrinology of pregnancy, 1994
Römmler, Kreutzer; Gyne 19, 168, 1998

Prediction of abnormal gestation by
progesterone in spontaneous and
chlomiphene-induced cycles
Type of cycle
Spontaneous
Chlomiphenestimulated
Discriminatory
P-conzentration
10 ng/ml (32 nmol/l)
30 ng/ml (95 nmol/l)
Long et al Fert. Steril 61.838, 1994

Progesterone in repeated miscarriages:
Treatment protocol I
� 48 patients were given Duphaston ® 10mg
orally, twice daily
� 36 patients were given hCG 5000 IU every
4 days, IM (Profasi ® or Pregnyl ® )
� 30 patients received no therapy
� Treatment started after diagnosis of
pregnancy (pregnancy test) and stopped
at the 12 th gestational week
El-Zibdeh MY. Gynecological Endocrinology 2001; 15 (S5): 44.

Treatment Protocol
Progesterone in threatening
miscarriage: Treatment protocol II
� 86 patients were given Duphaston ®
10mg orally, twice daily
� 60 patients were given standard therapy
� Treatment started when the patient
presented with bleeding and was
continued for one week after the
bleeding had stopped
El-Zibdeh MY. Gynecological Endocrinology 2001; 15 (S5): 44.

•Viable
pregnancy
(delivery)
•Abortion
Pregnancy Outcome
85.4 %
(41/48)
14.6 %
(7/48)
I--------------------------- p

Conclusion:
– In Habitual Abortion
10mg orally, twice daily until the 20 th
week of pregnancy
– In Threatened Abortion
40mg at once, then 10mg every 8h until
symptoms remit

Theorie: Corpus luteum – Insuffizienz →
inkompetente Implantantion
Abort Gestose IUR preterm labor stillbirth
Decrescendo des Implantationsfehlers
Adäquate Stimulation der Follikelreifung
Voraussetzung für eine kompetentes Corpus
luteum
Ausreichende Supplementierung mit
Progesteron und Estradiol bis in die 8.-12.
SSW (Farhi et al., Fertil Steril, 2000) mindestens

Review: The changing role of progesterone in
preterm labour.
Di Renzo GC, Rosati A, Mattei A, Gojnic M, Gerli S.
BJOG. 2005 Mar;112 Suppl 1:57-60
“Progesterone is efficacious when continuation of
pregnancy is hampered by immunological factors, luteinic
and neuroendocrine deficiencies and myometrial
hypercontractility. This may explain the reduction in the
incidence of preterm birth in high risk pregnant women
using high-dosage prophylactic progesterone“
(250mg 17α-hydroxyprogesterone caproat/week 16-20 weeks of
gestation)

Progestogen for preventing miscarriage.
Oates-Whitehead RM, Haas DM, Carrier JA.
Cochrane Database Syst Rev. 2003;(4)
“In a subgroup analysis of three trials involving
women who had recurrent miscarriages (three or
more consecutive miscarriages), progestogen
treatment showed a statistically significant
decrease in miscarriage rate compared to placebo
or no treatment.”

Gravibinon®
250mg 17α-Hydroxyprogesteroncaproat
Alternativ:
8mg Estradiolvalerat
i.m.
Proluton Depot® ( 250 mg):
alle 3 Tage i.m.
Progynon Depot® (10 mg): alle
6 Tage i.m.

Klassifikationskriterien (modifiziert) für das Antiphospholipid Syndrom
nach HARRIS, 1986
Klinisch
� venöse oder arterielle
Thrombosen / Embolien
� wiederholte Aborte/IVF-
Versager
Diagnose des Syndroms bei
mindestens einem klinischen
und einem serologischen
Kriterium
Serologisch
� mittlerer oder hoch positiver
IgG-anti-CL (>20)
� positiver LA Test
� mittlerer oder hoch positiver
IgM-anti-CL (>20) und
positiver LA Test
Die serologischen Teste
müssen mindestens 2x im
Abstand von mehr als 2
Monaten positiv sein

The Cochrane Library
Prevention of recurrent miscarriage for
women with antiphospholipid antibody or
lupus anticoagulant (Cochrane Review, 2005)
Empson M, Lassere M, Craig J, Scott J
“Combined unfractionated heparin and aspirin may
reduce pregnancy loss by 54%.”

Hereditary and acquired activated protein C
resistance may be a risk factor for recurrent
fetal loss
“…it appears that rather than the disputed
association between hereditary APCR and
recurrent pregnancy loss, the entity of
acquired APCR cannot be ignored. Testing
hereof is therefore warranted in cases of
unexplained recurrent pregnancy loss.”
Dawood F, Farquharson R, Quenby S, Hok Toh C, FS 2003

Oozyten- und Zygotenselektion
Schlechte Oozytenmorphologie ist mit einer niedrigen
Implantations- und Schwangerschaftsrate und einer
höheren Abortrate assoziiert (Alikani, 1995, Zygote)
normal grob granuliert vacuolisiert dysmorphe Gestalt
breiter perivitelliner
Spalt

Neben der chromosomalen Integrität der
Eizelle ist auch die zytoplasmatische Integrität
entscheidend:
� Integrität des Spindelapparates
� Stabilität der mRNA (Polymethylierung)
� Organisation der Mitochondrien (ATP-Generierung)
nach J. van Berkom, HR, 2000

Integrität des Spindelapparates I
computergestützte Polarisationsmikroskopie:
Moon et al., HR 2003

Integrität des Spindelapparates II
Gassner et al. HR 2003
„… signifikante Senkung der Abortrate
(22% versus 7%) bei
Schwangerschaften aus Eizellen mit
mikroskopisch intaktem
Spindelapparat … „

Scoring von Vorkernstadien:
Polkörperchen Nucleoli
Männlicher
Vorkern
Weiblicher
Vorkern

Polkörperbiopsie
FISH:

Pronuclear morphology and chromosomal
abnormalities by Luca Gianaroli, Fertil Steril, 2003: 77
patients with 107 PGD cycles

Pronuclear morphology and chromosomal
abnormalities by Luca Gianaroli, Fertil Steril, 2003: 77
patients with 107 PGD cycles

Vaginal bleeding in very early
pregnancy
Harville EW, Wilcox AJ, Baird DD, Weinberg CR.
Hum Reprod. 2003 Sep;18(9):1944-7.
„Nearly all women with bleeding went on to
have successful pregnancies.“

The Cochrane Library
Bed rest during pregnancy for
preventing miscarriage (Cochrane
Review, 2005)
Aleman A, Althabe F, Belizán J, Bergel E
“There is insufficient evidence of high quality that
supports a policy of bed rest in order to prevent
miscarriage in women with confirmed fetal viability
and vaginal bleeding in first half of pregnancy“.

Pregnancy outcome of threatened abortion
with subchorionic hematoma: possible benefit
of bed-rest?
(DIDDLE AW, O'CONNOR KA, JACK R, PEARSE RL. (Obstet Gynecol.
1953) Evaluation of bed rest in threatened abortion)
Ben-Haroush A, Yogev Y, Mashiach R, Meizner I.
Isr Med Assoc J. 2003 Jun;5(6):422-4
Ultrasound Unit, Department of Obstetrics and Gynecology, Rabin Medical Center
(Beilinson Campus), Petah Tiqva, Israel
„Fewer spontaneous abortions and a higher rate of
term pregnancy were noted in the bed-rest group.
However, the lack of randomization and
retrospective design of the outcome data collection
preclude a definite conclusion. A large prospective
randomized study is required to confirm whether
bed-rest has a real therapeutic effect.“

Postkonzeptionelle therapeutische
Ansatzpunkte:
� Bettruhe nur bei retrochorialen Hämatomen
� Progesteronsupplementierung
� ASS 100 mg und Heparine beim APS und
einer APC-Resistenz
� Kein GV
� Behandlung vaginaler Infektionen
(Chlamydien)

Rationelle Diagnostik bei
habituellen Aborten
• ZT 3: FSH, LH, TSH, Androgene, APC, LAC, anti-
CLAK, US, Chlamydien
• ZT 21-25 Estradiol und Progesteron, US
Endometrium
• HSK
• Genetische Beratung, ev. Chromosomenanalyse
• Spermiogramm

Der größte Wunsch: