08 Mitochondrien bei systemischer Immunreaktion

Mitochondrien bei systemischer Immunreaktion
Mitochondrien:
Trojanisches Pferd der überschießenden
Immunantwort Kritisch-Kranker?
Mitochondrial DNA and toll-like receptor-9 are associated with mortality in
critically ill patients.
Krychtiuk KA, Ruhittel S, Hohensinner PJ, Koller L, Kaun C, Lenz M, Bauer B, Wutzlhofer L, et al. Crit Care Med 2015; 43:2633-4
Mitochondrial DNA: An endogenous trigger for immune paralysis.
Schäfer ST, Franken L, Adamzik M, Schumak B, Scherag A, Engler A, Schönborn N, Walden J, et al. Anesthesiology 2016;124:923-33
Kritisch kranke PatientInnen, welche
einer Behandlung auf einer Intensivstation
bedürfen, zeigen häufig das Bild einer
unspezifischen, schweren Entzündungsreaktion,
obgleich häufig völlig
unterschiedliche zu Grunde liegende
Erkrankungen die Aufnahme auf die
Intensivstation verursacht haben.
Dieses initial als „systemic inflammatory
response syndrome“ (SIRS) bekannt
gewordene Syndrom beinhaltet
Zeichen und Symptome einer Sepsis,
jedoch lässt sich hierbei kein Erreger
nachweisen. Die genaue Pathophysiologie
dieses Syndroms, welches häufig
durch nicht-infektiöse Ursachen wie
z. B. den kardiogenen oder hämorrhagischen
Schock, eine kardiopulmonale
Reanimation, eine schwere Pankreatitis,
aber auch durch ein Trauma unfallchirurgischer
oder auch geplant chirurgischer
Natur ausgelöst werden kann, war
bisher unbekannt.
Eine überaktive SIRS-Antwort kann
zu Funktionseinschränkungen einzelner
Organe bis hin zum Multi-Organ-Versagen
und Tod führen. Prävalenzraten
von mehr als 50% bei PatientInnen auf
internistischen Intensivstationen und
eine hohe Mortalitätsrate unterstreichen
die Wichtigkeit des Verständnisses
der hierbei involvierten, pathophysiologischen
Mechanismen (Bone RC,
Chest 1992; 101:1644).
Zelluläre Schädigungen und Zelluntergang
führen zu einer Freisetzung
von unter physiologischen Bedingungen
strikt intrazellulär vorkommenden
Molekülen, sogenannter „damage-associated
molecular patterns“ (DAMPs).
Diese Moleküle werden häufig durch das
angeborene Immunsystem über dieselben
Rezeptoren, welche „pathogen-associated
molecular patterns“ (PAMPs)
erkennen, sogenannte „pattern recognition
receptors“ wie z. B. Toll-Like-Rezeptoren
(TLR) erkannt und eine Immunantwort
ausgelöst. Dies könnte die
Ähnlichkeit der infektiösen und nichtinfektiösen
Immunantwort im menschlichen
Organismus erklären (Castelheim
A, Scand J Immunol, 2009; 69:479).
Einen Erklärungsansatz in kritisch
kranken PatientInnen könnte die sogenannte
Endosymbiontentheorie liefern,
laut derer Bakterien vor rund 1,5 Milliarden
Jahren in Einzeller eingewandert
sind und seither als Mitochondrien in
Symbiose mit den Wirtszellen leben.
Diese unter physiologischen Bedingungen
strikt intrazellulär vorkommenden
Zell-Organellen weisen jedoch noch einige
bakterielle Merkmale auf, wie gewisse
Oberflächenmarker aber vor allem
auch eine ringförmige DNA (Krysko
DV, Trends Immunol 2011; 32:157).
In einer bahnbrechenden Arbeit haben
Zhang und Ko-Autoren die Hypothese
einer kausalen Involvierung mitochondrialer
Bestandteile in systemischen Immunreaktionen
getestet (Zhang Q, Nature,
2010; 464: 104; siehe auch Gerlach
H; Intensiv-News 2012, Heft 3).
In einem ersten Schritt konnten sie zeigen,
dass in einer kleinen Gruppe von
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PatientInnen mit Polytrauma die zirkulierende
Menge mitochondrialer
DNA massiv erhöht war und somit als
„DAMPs“ in Frage kommen. Weitere
in vitro und in vivo Experimente konnten
schließlich zeigen, dass mitochondriale
DNA (mtDNA) von neutrophilen
Granuloztyen via TLR-9, denselben
TLR, welcher für das Erkennen bakterieller
DNA zuständig ist, erkannt wird
und eine starke Immunaktivierung sowohl
in der Zellkultur als auch im Tiermodell
auslöst.
Weitere klinische Arbeiten konnten
mtDNA als prädiktiven Biomarker für
das Überleben in PatientInnen nach Reanimation,
schwerer Sepsis und Trauma
beschreiben, erhöhte Werte zeigten
sich in PatientInnen mit ischämischem
Insult und Myokardinfarkt.
Unklar ist, ob zirkulierende mtDNA lediglich
einen weiteren Biomarker für
Zelluntergang und in weiterer Folge
für das Überleben auf Intensivstationen
darstellt oder ob eine kausale Rolle
nachweisbar ist. Aus diesem Grund
wurde die „Vienna SIRS Study“ (VSS)
ins Leben gerufen, um einerseits die
Hypothese der mtDNA als Mortalitätsprädiktivem
Biomarker in einer unselektierten
Kohorte kritisch kranker PatientInnen
auf einer internistischen Intensivstation
zu testen und andererseits
den Zusammenhang mit TLR-9-Expression
in zirkulierenden Leukozyten
zu testen.
Aus diesem Grund wurden über ein
Jahr alle PatientInnen, welche einer
Aufnahme auf der kardiovaskulären
Intensivstation 13H3 (Prof. Dr. Gottfried
Heinz) bedurften, in eine prospektive
Beobachtungsstudie eingeschlossen.
In insgesamt 233 kritisch kranken
PatientInnen konnte das Ausmaß der
mtDNA am Aufnahmetag als Prognoseprädiktor
für das 30-Tage-Überleben
etabliert werden (Krychtiuk KA, Critical
Care Medicine, 2015; 43:2633).
In diesem schwer kompromittierten
Patientengut, das 30-Tage-Überleben
betrug lediglich 75% und der mediane
APACHE II Score betrug mehr als
20 Punkte, zeigten PatientInnen mit
26
Bakterien
Neutrophiler
Granulozyt
Sepsis
TLR9
Eukaryotische Zelle
Bakterielle
DNA
Evolution
Abb.: Das Konzept der Sepsis und der sterilen Immunaktivierung kritisch kranker PatientInnen
im Überblick (modifiziert nach Calfee CS, Nature 2010; 464:41)
Plasma mtDNA-Werten in der höchsten
Quartile ein 2.3-fach erhöhtes Risiko
zu versterben. Dies war unabhängig
von Alter, Geschlecht, Aufnahmegrund
und APACHE II Score, ein Hinzunehmen
der mtDNA-Werte verbesserte die
C-Statistik des APACHE II Score sogar
noch.
Eine weitere wichtige Erkenntnis aus
dieser Studie ist, dass zirkulierende
p38 MAPK
Acute lung injury
Trauma
Mitochondriale
DNA
FPR1
Mitochondrien
Spiegel von mtDNA nur in jenen PatientInnen,
welche zugleich auch eine
erhöhte TLR-9-Expression in zirkulierenden
Monozyten aufwiesen, prognostisch
wirksam sind. Das höchste Risiko
zu versterben hatten jene PatientInnen
mit erhöhter Menge zirkulierender
mtDNA sowie einer erhöhten TLR-
9-Expression (oberhalb des Medians).
Diese Arbeit bestätigt mtDNA als un-
PAMPs
Formylpeptide
DAMPs
Formylpeptide
Neutrophilen
Chemotaxis
Nr. 3, 2017

Mitochondrien bei systemischer Immunreaktion
abhängigen Prognoseprädiktor in kritisch
kranken PatientInnen, unabhän gig
von der zugrundeliegenden Pathophysiologie,
welche zur Intensiv-Aufnahme
geführt hat. Die Tatsache, dass dies
primär in jenen PatientInnen gültig
war, welche eine erhöhte intrazelluläre
Expres sion an monozytärem TLR-9
aufwiesen, nährt Hinweise aus präklinischen
Modellen zu einem kausalen Zusammenhang
zwischen mitochondrialer
DNA und Aktivierung des angeborenen
Immunsystems.
Neben der initialen, überschießenden
Immunreaktion kritisch kranker, aber
auch septischer PatientInnen, rückt die
Phase der im Anschluss häufig beobachteten
„Immun-Paralyse“ mehr und
mehr in den klinischen, aber auch wissenschaftlichen
Fokus. Diese Phase ist
durch die mangelhafte Aktivität des adaptiven
Immunsystems gekennzeichnet
und kann zur Ausbildung opportunistischer
Infektionen im Anschluss an eine
überschießende Immunreaktion führen
(Boomer JS, JAMA 2011; 306:2549).
In einer rezenten, kombinierten klinischen
und experimentellen Arbeit
konnten Schäfer und Ko-Autoren in einem
septischen Kollektiv einerseits die
Bedeutung von mitochondrialer DNA
als unabhängigen Prädiktor für das Versterben
bestätigen (Schäfer ST, Anesthesiology
2016; 124:923).
Andererseits konnten sie im Tiermodell
zeigen, dass eine Injektion von mtDNA
zu einer TLR-9-abhängigen, deutlichen
Suppression des adaptiven Immunsystems
führt, während die angeborene
Abwehr einer deutlichen Aktivierung
unterliegt. Diese Ergebnisse deuten auf
duale, schwerwiegende Wirkungen einer
mt DNA-Ausschwemmung in den
Kreislauf kritisch kranker PatientInnen
hin, von einer initialen Überaktivierung
bis hin zu einer Paralyse des angeborenen
Immunsystems, ein Umstand, der
weitere Erklärungsansätze für die weiterhin
hohe Mortalität unserer Intensivpatienten
liefert.
Anhand der bisher vorhandenen Evidenz
könnte in einem nächsten Schritt
eine TLR-9-Inhibierung, vorerst in einem
präklinischen Modell, später auch
in einem klinischen Kontext, auf ihre
protektiven Effekte hinsichtlich überschießender
Immunreaktion, aber auch
im weiteren Krankheitsverlauf hinsichtlich
der Immun-Paralyse kritisch kranker
Patienten getestet werden. Damit
könnte die fundamentale Bedeutung der
hier postulierten, evolutionsbedingten
Verwechslung mitochondrialer DNA
bezüglich der Aktivierung des Immunsystems
bei kritischer Krankheit bestätigt
oder entkräftet werden. Diesbezüglich
sind national und international einige
Projekte in Arbeit.
Interessenkonflikte: Keine
Dr. Konstantin Krychtiuk, PhD
Priv.-Doz. Dr. Walter Speidl
Universitätsklinik für
Innere Medizin II
Klinische Abteilung für Kardiologie
Medizinische Universität Wien
konstantin.krychtiuk@meduniwien.ac.at