Leseprobe CONNEXI Kardiologie Ausgabe 4-2018

Kardiologie 

4-2018

The first transcatheter device designed to deliver 

The Right Solution 

for the Right Side 

Edwards Cardioband Tricuspid 

Valve Reconstruction System 

The first CE Mark approved transcatheter tricuspid annular reduction system 

Learn more at www.Edwards.com/CardiobandTR 

For professional use. See instructions for use for full prescribing information, including 

indications, contraindications, warnings, precautions, and adverse events. 

Edwards Lifesciences devices placed on the European market meeting the essential requirements 

referred to in Article 3 of the Medical Device Directive 93/42/EEC bear the CE marking of conformity. 

Cardioband Systems are manufactured by Valtech Cardio Ltd. for Edwards Lifesciences. 

Edwards, Edwards Lifesciences, the stylized E logo, and Cardioband are trademarks of Edwards 

Lifesciences Corporation or its affiliates. 

© 2018 Edwards Lifesciences Corporation. All rights reserved. E8326/07-18/TMTT 

Edwards Lifesciences • Route de l’Etraz 70, 1260 Nyon, Switzerland • edwards.com

EDITORIAL 

Liebe Leser, 

dass Präventionsmaßnahmen mit intensiven 

persönlichen Fortbildungen nicht nur Menschen 

mit einem hohen Bildungsgrad erreichen, zeigte 

sich eindrucksvoll in der IPP-Studie (Intensives 

Präventions-Programm nach akutem Myokardinfarkt 

in Nordwest-Deutschland des Bremer Instituts 

für Herz- und Kreislaufforschung). Für die 

Studie wurden über 300 Patienten randomisiert 

aufgeteilt in eine Gruppe mit Standardversorgung 

und in eine mit intensivem Präventionsprogramm. 

Untersucht wurde, wie die Effekte einer kardiologischen 

Rehabilitation langfristig gehalten oder 

sogar verbessert werden können (IPP-Präventions- 

Summenscore aus den Risikofaktoren Rauchen, 

LDL-Cholesterin, körperliche Aktivität, Blutdruck, 

BMI und HbA1c). Nach einem Jahr wies die Studie, 

wenig überraschend, eine deutliche und hochsignifikante 

Verbesserung der kardiovaskulären 

Risikofaktoren durch IPP im Vergleich zur Standardversorgung 

nach. 

Je nach Schulabschluss gab es enorme Unterschiede 

bei den Risikofaktoren. Sehr eindrücklich konnte 

das für das LDL-Cholesterin gezeigt werden. Patienten 

mit Abitur hatten mit 115 ± 38 mg/dl die niedrigsten 

Ausgangswerte, mit 134 ± 33 mg/dl bereits 

deutlich höher lagen die Pa tienten mit Realschulabschluss, 

das Schlusslicht in diesem Vergleich bildeten 

die Hauptschüler. Sie hatten mit 137 mg/dl 

± 42 mg/dl die höchsten LDL-Cholesterin-Werte, 

waren darüber hinaus körperlich weniger aktiv 

und häufiger Raucher. 

Womit die Initiatoren der Studie nicht gerechnet 

hatten: Ausgerechnet die Patienten mit Hauptschulabschluss 

mit ihrem ungünstigen Risikoprofil, 

von denen man womöglich angenommen hatte, 

sie ließen sich durch eine intensive Fortbildung nur 

schwer adressieren, profitierten in besonderem 

Maße von den Präventionsmaßnahmen und zeigten 

im Vergleich zu den Patienten mit Abitur und 

Realschulabschluss die deutlichste Verbesserung. 

Gesundheitschancen und Krankheitsrisiken sind 

sozial ungleich verteilt. Menschen mit einem niedrigen 

sozioökonomischen Status haben ein vergleichsweise 

höheres Risiko, krank zu werden und 

deutlich früher zu sterben. Dieser Zusammenhang 

besteht nicht nur in Entwicklungs- und Schwellenländern, 

sondern in einem hohen Ausmaß 

auch in Deutschland trotz seiner relativ gut ausgebauten 

sozialen Sicherungssysteme. Die sozial 

ungleiche Verteilung von Gesundheitsrisiken und 

-ressourcen spielt in der aktuellen Diskussion über 

gesellschaftliche Solidarität, Teilhabe und Chancengerechtigkeit 

eine entscheidende Rolle. Die 

hier zitierte Studie zeigt sehr gut, dass eine aktive 

vorurteilsfreie Präventionsmedizin hier für einen 

Ausgleich sorgen kann. 

Ich wünsche Ihnen viele neue Erkenntnisse bei der 

Lektüre. 

Berlin, August 2018 

Anja Lamprecht 

anja.lamprecht@thepaideiagroup.com 

Herzlichst Anja Lamprecht 

Verlegerin 

3

INHALTSVERZEICHNIS 

Editorial 3 


Geleitwort 6 

Wie die Kardiologie unser Leben verlängert 

Thrombo-Inflammation 20 

Thrombozyten im akuten Schlaganfall 

Guido Stoll 

SGLT2-Inhibition bei Herzinsuffizienz 8 

Wirken antidiabetische Medikamente bei 

chronischer Herzinsuffizienz kardioprotektiv? 

Andreas Rieth 

Diagnostik und Therapie 23 

Personalisierte Medizin in der Kardiologie 

Brenda Gerull 

Komplikationen und Komorbiditäten 12 

Diabetes mellitus – Neue Therapien, die renale 

und kardiovaskuläre Endpunkte reduzieren 

Stress 

Leaky gut 

Gingivitis 

Thrombozyten 

Übergewicht 

T-Zell- 

Dysfunktion 

chronische 

Inflammation 

Krebs 

Depression 

kardiovaskuläre 

Erkrankungen 

SDF1/CXCR4/CXCR7-Achse 16 

Thrombozyten und Inflammation 

Dominik Rath und Meinrad Gawaz 

Edwards Cardioband Mitralklappen- 

Rekonstruktionssystem 28 

Eine interventionelle Therapie zur Behandlung 

der sekundären Mitralklappeninsuffizienz 

Proteinkinasen 32 

Potenzielle Zielproteine bei chronischer 

Herzinsuffizienz? 

Kristina Lorenz 

4

Zell-Gefäß-Interaktionen 34 

Moderne Fluoreszenzbildgebung des 

ischämischen Schlaganfalls 

Katrin Heinze und David Stegner 

Geschlechtsunterschiede bei KHK 42 

Frauen und Männer nicht über 

einen Kamm scheren 

Herzklappenersatz per Katheter 45 

Niedrigere Krankenhaussterblichkeit als bei 

chirurgischen Klappeneingriffen 

Kardiale Kontraktionsmodulation (CCM) 46 

FIX-HF-5C-Studie: eine Zusammenfassung 

CCM-Reg 48 

Registerdaten aus dem Praxisalltag 

Atherosklerose 36 

Inflammation – Hoffnung oder Irrweg 

der Vasoprotektion? 

Karsten Grote und Bernhard Schieffer 

Alphabetisches Verzeichnis der Autoren 50 

Impressum 51 

Pro domo 51 

Thrombo-Inflammation 39 

Die Rolle der T-Zellen beim ischämischen 

Schlaganfall 

Christoph Kleinschnitz 

Das Titelbild zeigt die strukturelle Organisation von Faserbündeln des Herzmuskels in einem Schweineherzen. 

Zu sehen sind die Muskeln der rechten und linken Herzkammer. Der Verlauf der Muskelfasern wurde aus dem 

Diffusionskoeffizienten von Wassermolekülen entlang der Muskelfasern berechnet, der mit einem Ultrahochfeld-Magnetresonanztomographen 

gemessen wurde. Aus einer Verknüpfung der Richtungsinformation in 

benachbarten Bildpunkten wurde anschließend der Verlauf der Faserbündel berechnet. Dies bezeichnet man als 

Fibertracking. Die Farbkodierung der Fasern beschreibt die Richtung des Faserverlaufes (rot: links-rechts, grün: 

vorne-hinten, blau: oben-unten), wobei Fasern je nach Ausrichtung auch Kombinationen dieser Farben zeigen. 

Copyright: David Lohr/Laura Schreiber (DZHI) 

5

GELEITWORT 

Wie die Kardiologie unser Leben verlängert 

Dass die Lebenserwartung in Deutschland weiter ansteigt und aktuell bei neugeborenen Jungen ca. 78 Jahre 

und bei neugeborenen Mädchen ca. 83 Jahre beträgt, dafür seien maßgeblich auch die diagnostischen und 

therapeutischen Fortschritte in der modernen Herzmedizin mitverantwortlich“, sagte Prof. Dr. Hugo Katus, 

Kardiologe aus Heidelberg und Präsident der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) anlässlich der 

84. Jahrestagung der DGK im April 2018 in Mannheim. 

CONFERENCES 

Unter anderem verringerte sich gegenüber dem 

Beginn der 1990er-Jahre bis zum Jahr 2015 die 

Herzinfarkt-Sterbeziffer in Deutschland bei Männern 

um 67,6 % und bei Frauen um 57,3 %. Im 

Jahr 1990 verstarben hierzulande noch 85.625 

Menschen an einem Herzinfarkt, 2015 waren es 

49.210. Dennoch sind Herzkrankheiten in Deutschland 

noch immer die Todesursache Nummer Eins. 

Eine Ursache der hohen Sterblichkeit sei, dass 

der nach wie vor verbreitete, von Übergewicht, 

Bewegungsarmut und Rauchen geprägte Lebensstil 

viele Fortschritte der Kardiologie wieder neutralisiere. 

Kritisch zu sehen sei auch, dass häufig 

Risikofaktoren wie erhöhter Blutdruck, ungünstige 

Cholesterinwerte und hohe Blutzuckerspiegel zu 

lange unerkannt bleiben, weil viele Menschen sich 

nicht untersuchen lassen. 

Herzinsuffizienz: Sinkende 

Sterblichkeit trotz steigender 

Fallzahlen 

Laut Daten des Deutschen Herzberichts 2017 

war die Herzinsuffizienz 2016 in Deutschland 

die häufigste Hauptdiagnose der in einem Krankenhaus 

vollstationär behandelten Patienten. 

Stationäre Krankenhauseinweisungen von Patienten 

mit Herzinsuffizienz sind im Jahr 2016 mit 

518 pro 100.000 Einwohner gegenüber dem Jahr 

2015 um 2 % angestiegen. Der Wert bei Frauen 

lag 2016 mit 525 über jenem der Männer (506). 

Von 1995 auf 2016 verdoppelte sich die vollstationäre 

Hospitalisationsrate bei Herzinsuffizienz. 

„Die vermuteten Ursachen dieser Entwicklung 

sind vielfältig: zunehmendes Lebensalter, längeres 

Leben mit der kardialen Grunderkrankung und 

wirksamere Behandlungsmöglichkeiten“, sagt Prof. 

Katus. „Viele Patienten überleben heute andere 

Herzkrankheiten, leben deshalb länger und bekommen 

in einer späteren Lebensphase eine Herzinsuffizienz.“ 

So ist die Zahl der Gestorbenen mit 

Todesursache Herzinsuffizienz in den vergangenen 

Jahrzehnten kontinuierlich gefallen: Von 65.377 im 

Jahr 1990 auf 47.414 im Jahr 2015. Dass sie zuletzt 

von 44.551 (2014) auf 47.414 (2015) wieder etwas 

angestiegen ist, hat als eine mögliche Ursache die 

älter werdende Gesellschaft, so Prof. Katus. 

Durch Verzicht auf 

Früherkennung bleiben viele 

Krankheiten unerkannt 

Grundlagenforschung wieder GROSS 

schreiben 

„Da wir Herz-Kreislauf-Erkrankungen immer besser 

in den Griff bekommen, entsteht in der Öffentlichkeit 

und bei politischen Entscheidungsträgern 

der Eindruck, dass in diesem Bereich bereits alles 

geklärt sei“, glaubt Prof. Dr. Thomas Eschenhagen 

aus Hamburg, Tagungspräsident der 84. Jahrestagung 

der DGK. Dabei werde gerne vergessen, dass 

Herz-Kreislauf-Erkrankungen nach wie vor zu den 

häufigsten Todesursachen zählen. Zudem steige, 

6

GELEITWORT 

im Gegensatz zu Krebs, die Zahl der Herz-Kreislauf-Erkrankungen 

mit dem Alter kontinuierlich an, 

auch die Risikofaktoren Diabetes und Übergewicht 

nähmen weltweit nach wie vor zu. „Außerdem verstehen 

wir nach wie vor nicht alle Herz-Kreislauf- 

Erkrankungen gut“, so Eschenhagen. Der Facharzt 

Herzkrankheiten in 

Deutschland sind noch 

immer die Todesursache 

Nummer Eins 

für Pharmakologie und Toxikologie sowie Klinische 

Pharmakologie spricht sich dafür aus, die Grundlagenforschung 

weiter intensiv zu fördern. 

Im Bereich der personalisierten Medizin bestehe 

die Hoffnung, durch die Auswertung großer Datenmengen 

(Big Data) individuelle Charakteristika 

frühzeitig erkennen und dadurch Krankheiten 

auch individuell therapieren zu können. „Beispielhaft 

stehen dafür die angeborenen Herzkrankheiten“, 

so Prof. Eschenhagen. Wenn etwa schon 

früh festgestellt werden kann, ob jemand an einer 

hypertrophen oder einer dilatativen Kardiomyopathie 

leidet, so könnte man auch schon frühzeitig 

in die eine oder andere Richtung behandeln. Prof. 

Eschenhagen: „Wir könnten uns vom jetzt vorherrschenden 

‚One-for-all-Prinzip‘ verabschieden, 

das in der Regel erst viel später mit der Therapie 

einsetzt.“ 

Der rasche Fortschritt bei Genom-Editing- 

Technologien bietet eine neue Plattform für 

Behandlungsmöglichkeiten verschiedenster kardiologischer 

Erkrankungen. Die Genschere CRISPR/ 

Cas9, die die Gentechnik schon jetzt revolutioniert 

hat, ist in den letzten Jahren zu einem wichtigen 

Instrument geworden. Das CRISPR/Cas9-System 

ist dabei äußerst effizient, einfach zu konfigurieren, 

hochspezifisch und gut geeignet für die 

Hochdurchsatz- und Multiplex-Genbearbeitung 

bei unterschiedliche Anwendungen. Mit Genom- 

Editierung kann man heute mit hoher Präzision 

und Effektivität Gensequenzen manipulieren und 

möglicherweise auch angeborene Gendefekte – 

etwa Kardiomyopathien – behandeln und zu einer 

definitiven Gentherapie kommen. 

Hoffnung auf echte Erneuerung der 

Herzmuskelfunktion 

Ein großes Thema der Kardiologie, bleibe die 

Regeneration des Herzmuskels. Jede Herzmuskelzelle, 

die im Laufe des Lebens vereinzelt oder bei 

Herzinfarkten in großer Zahl stirbt, ist definitiv 

verloren. Daher arbeitet die Forschung intensiv an 

Methoden, die sehr niedrige natürliche Regenerationsrate, 

die weniger als 1 % pro Jahr beträgt, zu 

stimulieren oder aus Stammzellen neue Herzmuskelzellen 

zu gewinnen und diese als Zellsuspension 

oder als Herzmuskelflicken in geschädigte Herzen 

einzubringen. Nach den eher enttäuschenden 

Ergebnissen der Knochenmarkzelltherapie gibt es 

hier zum Beispiel mit den pluripotenten Stammzellen 

neue berechtigte Hoffnung auf echte Erneuerung 

der Herzmuskelfunktion. 

Referenzen: 

1. https://de.statista.com/statistik/daten/studie/273406/ 

umfrage/entwicklung-der-lebenserwartung-bei-geburt- 

-in-deutschland-nach-geschlecht/ 

2. Deutscher Herzbericht 2017 

Quellen: 

1. Deutsche Gesellschaft für Kardiologie – Herz und Kreislaufforschung 

e.V. (DGK) 

2. Pressekonferenzen „84. Jahrestagung der DGK“ im April 

2018 in Mannheim 

Redaktion: Rüdiger Zart 

CONFERENCES 

7

SGLT2-INHIBITION BEI HERZINSUFFIZIENZ 

Wirken antidiabetische Medikamente bei 

chronischer Herzinsuffizienz kardioprotektiv? 

Andreas Rieth, Bad Nauheim 

Diabetes mellitus ist einer der Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz (HI). Herzinsuffizienz-Patienten 

leiden zu 24–40 % an Diabetes mellitus, und dieser erhöht das Hospitalisationsrisiko 

um 30 %. [1]. Medikamente zur Behandlung eines Diabetes mellitus können einen günstigen oder 

ungünstigen Einfluss auf eine Herzinsuffizienz ausüben (Tabelle 1), wobei es hierzu praktisch keine gezielten 

randomisierten, kontrollierten Studien gibt [2]. Die Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) zur 

Herzinsuffizienz von 2016 enthalten dementsprechend nur wenige Empfehlungen zur antidiabetischen 

Therapie bei Herzinsuffizienz: eine Kontraindikation (III-A) für Thiazolidindione (Glitazone) und eine Empfehlung 

(IIa-C) für Metformin. Unter dem Gesichtspunkt der HI-Prophylaxe und Prognoseverbesserung wird 

an anderer Stelle Empagliflozin, ein SGLT2-Inhibitor, empfohlen (IIa-B) [3]. 

CONFERENCES 

SGLT2-Inhibition bei 

Herzinsuffizienz 

Das Therapieprinzip der SGLT2-Inhibition wurde 

bereits 1999 eingeführt. Jedoch erst seit der Veröffentlichung 

der EMPA-REG OUTCOME-Studie im 

Jahr 2014 [5] ist es zu einem stark anwachsenden 

Interesse an dieser Stoffgruppe mit einer Vielzahl von 

Publikationen (>200 im Jahr 2017, Pubmed-Recherche) 

gekommen. Der wiederholt beobachtete positive 

Effekt auf Patienten mit Typ-2-Diabetes (T2DM) 

mit Herzinsuffizienz führte zu einer anhaltenden 

Stimulation der Forschung zu SGLT2-Hemmstoffen 

(u. a. Canagliflozin, Dapagliflozin, Empagliflozin). 

Fakten aus klinischen Studien 

Aus den vielfältigen, in Diskussion befindlichen 

Wirkmechanismen der SGLT2-Hemmer ergeben 

sich große Hoffnungen auf neuartige Behand- 

8


Tabelle 1: Antidiabetische Medikamente mit Auswirkungen 

auf Herzinsuffizienz (modifiziert nach [1, 4]). 

Wirkstoff 

Einsatz 

bei Herzinsuffizienz 

Natrium-Glucose-Kotransporter 

2 

(SGLT2)-Inhibi 

toren 

Dipeptidylpeptidase-4 

(DPP4)-Inhibitoren 

Glucagon- 

Like-Peptide-1 

(GLP1)- 

Rezeptoragonisten 

Thiazolidindione 

(Glitazone) 

Kardialer 

Effekt 

Multiple 

Effekte in 

Erforschung 

Renaler 

Effekt 

Natriurese 

Natriurese 

Wirkmechanismen der SGLT2-Hemmstoffe 

In den Nieren wird nahezu die gesamte Glukose, 

die sich im glomerulären Primärfiltrat 

befindet, im proximalen Tubulus durch die 

Natrium-Glukose-Cotransporter (SGLT) 1 und 

2 (zu 90 %) reabsorbiert. Durch eine SGLT2- 

Hemmung kommt es zur Glukosurie und damit 

zu einer Reduktion des Blutzuckerspiegels. 

Über die damit einhergehende Natriurese entsteht 

auch ein diuretischer Effekt, der zur Volumenreduktion 

und Blutdrucksenkung führt. 

Im Unterschied zu herkömmlichen Diuretika 

scheint hierbei ein erwünschter nephroprotektiver 

Effekt aufzutreten [6]. Bei weiteren pleiotropen 

Effekten der SGLT2-Inhibition handelt 

es sich vielfach um attraktive, aber noch nicht 

ausreichend in klinischen Studien erforschte 

Hypothesen (Tabelle 2) [7–10]. 

Ja 

Chrono tropieì Natriurese Ja 

Inotropieì 

Insulin Inotropieì Natriumretention 

Mit 

Vorsicht 

Natriumretention 

Kontraindiziert 

(Ja) 

Tabelle 2: Diskutierte Wirkmechanismen der SGLT2- 

Inhibition bei Herzinsuffizienz. 

• Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdrucks 

(ohne Herzfrequenzanstieg) 

• Natrium- und Flüssigkeitsverlust (Osmotische Diurese und 

Natriurese, ohne Hyperkaliämie) 

• Gewichtsverlust (Reduktion der viszeralen Fettmasse) 

• Aufrechterhaltung der Nierenfunktion 

• Reduktion des Harnsäurespiegels und des oxidativen 

Stresses 

• Erhöhung des Hämatokrits (verstärkte Sauerstofffreisetzung) 

• Reduktion einer Sympathikus-Überaktivität durch Suppression 

der renalen Signalübertragung zum Gehirn 

• Reduktion von Inflammation und arterieller Steifigkeit 

durch Leptin-Antagonismus 

• Positiver Einfluss auf den kardialen Metabolismus (Ketonhypothese) 

lungsansätze zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz. 

Die Faktenlage ist zwar bisher günstig, 

jedoch bei weitem noch nicht ausreichend belastbar 

im Hinblick auf einen spezifischen Einsatz bei 

der primären Indikation Herzinsuffizienz. 

Die hauptsächliche Studienevidenz stammt 

bislang aus zwei großen randomisierten, kontrollierten 

Studien, der EMPA-REG OUTCOME-Studie 

(Empagliflozin) [5] und dem CANVAS-Programm 

(Canagliflozin) [1, 11]. In beiden Studien wurden 

primär Patienten mit Typ-2-Diabetes eingeschlossen. 

Eine vorbestehende Herzinsuffizienz hatten in 

der EMPA-REG OUTCOME-Studie 10,2 % der Patienten 

und in CANVAS 14,4 %. Unter Empagliflozin 

kam es im Vergleich zur Placebogruppe nach drei 

Jahren Therapie zu einer signifikanten Reduktion 

der kardiovaskulären Mortalität um absolut 2,2 %, 

der Gesamtsterblichkeit um 2,6 % und der Hospitalisierung 

aufgrund von HI um 1,4 %. 

Unter Canagliflozin kam es zu einer signifikanten 

Reduktion des primären Studienendpunktes 

(u.a. kardiovaskulärer Tod) um absolut 4,6 %. In 

CONFERENCES 

9


CONFERENCES 

der HI-Subgruppe betrug die absolute Risikoreduktion 

9,2 % (nicht präspezifiziert). In beiden Studien 

wirkte sich die Verumtherapie sehr günstig auf die 

Nierenfunktion aus. Diese positiven Studienergebnisse 

bilden eine solide Grundlage für die oben 

genannnte Leitlinienempfehlung. 

Ausblick 

Dr. med. Andreas Rieth 

a.rieth@kerckhoff-klinik.de 

Eine profunde Analyse der EMPA-REG OUT- 

COME-Daten zeigt jedoch auch, dass aus dieser 

Studie eine spezifische Therapie der Herzinsuffizienz 

per se mit SGLT2-Inhibitoren bei weitem nicht 

abgeleitet werden kann [12]. Hierzu müssen die 

Ergebnisse weiterer, aktuell durchgeführter Studien 

abgewartet werden. Allerdings untersuchen 

nur einige wenige gezielt HI-Patienten auch ohne 

DM [8]. Bei der Bewertung wird auch auf das 

Nutzen-Risiko-Verhältnis der relativ neuartigen 

Substanzen zu achten sein, denn unerwünschte 

Arzneimittelwirkungen der Gliflozine wie urogenitale 

Infektionen oder schwere Ketoazidosen sind 

durchaus nicht zu vernachlässigen [6]. 

Referenzen 

1. Fitchett DH, Udell JA, Inzucchi SE. Heart failure outcomes 

in clinical trials of glucose-lowering agents in patients 

with diabetes. Eur J Heart Fail 2017; 19: 43–53. 

2. Seferovic PM, Petrie MC, Filippatos GS et al. Type 2 diabetes 

mellitus and heart failure: a position statement from 

the Heart Failure Association of the European Society of 

Cardiology. Eur J Heart Fail 2018; 20: 853–72. 

3. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC Guidelines 

for the diagnosis and treatment of acute and chronic 

heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment 

of acute and chronic heart failure of the European 

Society of Cardiology (ESC)Developed with the special 

contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the 

ESC. Eur Heart J 2016; 37: 2129–00. 

4. Packer M. Is the way to someone‘s heart through their stomach? 

The cardiorenal paradox of incretin-based hypoglycemic 

drugs in heart failure. Circ Heart Fail 2017 Oct; 

10(10). pii: e004551. 

5. Zinman B, Wanner C, Lachin JM et al. Empagliflozin, cardiovascular 

outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N 

Engl J Med 2015; 373(22): 2117–28. 

6. Lytvyn Y, Bjornstad P, Udell JA et al. Sodium Glucose 

Cotransporter-2 Inhibition in Heart Failure: Potential 

Mechanisms, Clinical Applications, and Summary of Clinical 

Trials. Circulation 2017; 136(17): 1643–58. 

7. Kaplan A, Abidi E, El-Yazbi A et al. Direct cardiovascular 

impact of SGLT2 inhibitors: mechanisms and effects. 

Heart Fail Rev 2018; 23(3): 419–37. 

8. Sano M. A new class of drugs for heart failure: SGLT2 inhibitors 

reduce sympathetic overactivity. J Cardiol 2018; 71: 

471–6. 

9. Packer M. Do sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors 

prevent heart failure with a preserved ejection fraction by 

counterbalancing the effects of leptin? A novel hypothesis. 

Diabetes Obes Metab 2018; 20(6): 1361–6. 

10. Tschöpe C, Birner C, Böhm M et al. Heart failure with preserved 

ejection fraction: current management and future 

strategies: Expert opinion on the behalf of the Nucleus of 

the “Heart Failure Working Group” of the German Society 

of Cardiology (DKG). Clin Res Cardiol 2018; 107(1): 1–19. 

11. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW et al. Canagliflozin and 

Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl 

J Med 2017; 377(7): 644–57. 

12. Butler J, Anker SD. The ethics of conducting clinical trials 

with sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors in heart 

failure: Is placebo assignment justified in patients with 

comorbid diabetes mellitus and heart failure? Circulation 

2017; 136(16): 1459–61. 

10

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* Ranolazin wirkt direkt in der Myokardzelle. 

1 vs. Baseline. Diedrichs et al. J Clin Exp Cardiolog 2015;6:12. 

2 Chaitman BR et al. JAMA 2004;291:309–316 (CARISA-Studie). 

3 www.khk.versorgungsleitlinien.de, nvl-004, Kapitel 7: Modul Medikamentöse Therapie: Ranolazin kann alternativ zur Therapie der Angina pectoris bei Unverträglichkeit oder Kontraindikation 

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Tartrazin-Aluminium-Farblack (E102). Anwendungsgebiete: Ergänzungstherapie 

zur symptomatischen Behandlung von erw. Patienten mit stabiler 

Angina pectoris, die unzureichend behandelt sind oder antianginöse Mittel der 

ersten Wahl (wie Betablocker und/oder 

Calcium antagonisten) nicht tolerieren. 

Gegenanzeigen: Überempfind lichkeit 

gg. den Wirkstoff oder einen der sons tigen Bestandteile, schwere Nierenfunktionsstörungen 

(Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), mäßige oder schwere Leberfunktionsstörungen, 

begleitende Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren 

(z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Posaconazol, HIV-Proteasehemmer, 

Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon), begleitende Anwendung von Antiarrhythmika 

der Klasse Ia (z. B. Chinidin) oder Klasse III (z. B. Dofetilid, Sotalol) 

mit Ausnahme von Amiodaron. Schwangerschaft: Kontraindiziert, es sei denn 

eindeutig erforderlich. Stillzeit: Kontraindiziert. Nebenwirkungen: Häufig: 

Schwindel, Kopfschmerzen, Obstipation, Erbrechen, Übelkeit, Asthenie. Gelegentlich: 

Anorexie, verminderter Appetit, Dehydratation, Beklemmung, Insomnie, 

Verwirrtheitszustände, Halluzinationen, Lethargie, Synkope, Hypästhesie, 

Somnolenz, Tremor, orthostatischer Schwindel, Parästhesie, verschwommenes 

Sehen, Sehstörung, Doppeltsehen, Vertigo, Tinnitus, fliegende Hitze, Hypotonie, 

Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Dyspepsie, 

Flatulenz, Magenbeschwerden, Pruritus, Hyperhidrose, Schmerz in den Extremitäten, 

Muskelkrampf, Gelenkschwellung, Muskelschwäche, Dysurie, Hämaturie, 

Chromaturie, Müdigkeit, peripheres Ödem, Blut-Kreatinin erhöht, Blutharnstoff 

erhöht, verlängertes korrigiertes QT-Intervall, Thrombozyten- oder Leukozytenzahl 

erhöht, vermindertes Gewicht. Selten: Hyponatriämie, Desorientiertheit, Amnesie, 

Bewusstseinsverminderung, Bewusstlosigkeit, gestörte Koordination, Gangstörungen, 

Parosmie, eingeschränktes Hörvermögen, periphere Kälte, orthostatische 

Hypotonie, Engegefühl im Rachen, Pankreatitis, erosive Duodenitis, orale Hypästhesie, 

Angioödem, allergische Dermatitis, Urtikaria, kalter Schweiß, Ausschlag, 

akutes Nierenversagen, Harnretention, erektile Dysfunktion, Leberenzymwerte 

erhöht. Weiterhin: Geringfügige, klinisch nicht signifikante reversible Erhöhungen 

der Serumkreatininspiegel. Warnhinweise (nur Ranexa 750 mg): Enthält Laktose 

und den Farbstoff Tartrazin (E102). Verschreibungspflichtig. Weitere Einzelheiten 

enthalten die Fach- und Gebrauchsinformation, deren aufmerksame 

Durchsicht empfohlen wird. MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEM- 

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Deutschland: BERLIN-CHEMIE AG, 

12489 Berlin. (Stand 11.2015)

KOMPLIKATIONEN UND KOMORBIDITÄTEN 

Diabetes mellitus – Neue Therapien, 

die renale und kardiovaskuläre 

Endpunkte reduzieren 

Diabetes Typ 2 und kardiovaskuläre Erkrankungen sind sehr oft vergesellschaftet. Was gilt es bei der 

Behandlung von Typ-2-Diabetikern mit Herzerkrankung zu beachten? Eine leitliniengerechte Behandlung 

mit RAS-Hemmstoffen und Acetylsalicylsäure, wenn nur diese indiziert sind, führt bei etwa 80 % der 

Pa tienten mit dieser Kombination von Erkrankungen zu einer effektiven Therapie wie Professor Christoph 

Wanner im Rahmen des Symposiums Prävention der Herzinsuffizienz und ihrer Komplikationen in Würzburg 

im Oktober 2017 berichtete. Benötigen die Patienten zusätzlich ein Statin, lässt sich nur noch bei 75 % ein 

Therapieerfolg erreichen, und wird die zusätzliche Verordnung von Betablockern, Kalziumantagonisten und 

Diuretika notwendig, dann sind nur noch 50 % der Patienten optimal einzustellen. 

CONFERENCES 

Dennoch sollten zunächst immer diese bewährten 

Arzneimittel verordnet werden. Jegliche zusätzlichen, 

neu entwickelten Medikamente sind nur für 

diejenigen Patienten gedacht, die auf die leitliniengerechte 

Therapie nicht wie gewünscht ansprechen. 

In den letzten Jahren wurden verschiedene 

neue Ansätze zur zusätzlichen Behandlung bei 

Risikopatienten untersucht. Die Hemmstoffe der 

Dipeptidylpeptidase IV, kurz DPP4-Hemmer oder 

Gliptine, haben „eher enttäuscht“, so Wanner, aber 

sie könnten eventuell durch multiple Off-Target- 

Effekte einen renoprotektiven Effekt haben, indem 

sie der endothelial-mesenchymalen Transition und 

letztlich der Nierenfibrose vorbeugen. 

Kardioprotektive und renoprotektive 

Wirkung 

Der Glucagon-like peptide-1 receptor agonist 

(GLP1-RA) Liraglutid hat sich in der LEADER-Studie 

sowohl als kardioprotektiv als auch renoprotektiv 

erwiesen. 

Einen interessanten und sehr vielversprechenden 

Ansatz bieten die SGLT2-Hemmstoffe, die über 

die Interaktion mit dem Transportprotein Sodium 

dependent glucose co-transporter (SGLT) die Rückresorption 

von Glucose in der Niere blockieren. Sie 

führen über diesen Weg zu einer Glucosurie und 

damit zu einer Senkung des Blutzuckerspiegels 

sowie zu einer osmotischen Diurese, was wiederum 

das zirkulatorische Volumen vermindert und den 

Blutdruck senkt. Gleichzeitig verlieren die Patienten 

einige Kilogramm Gewicht, da ihnen energiereiche 

Glucose verlorengeht und eine Lipolyse einsetzt. 

Es findet auch eine zusätzliche blutdrucksenkende 

Natriurese statt, weil das Transportprotein Glucose 

und Natrium zusammen resorbiert und dieser 

Effekt durch den SLGT2-Inhibitor vermindert wird. 

Ein überraschendes Ergebnis der ersten Studien 

mit SGLT2-Inhibitoren war die kardioprotektive 

und renoprotektive Wirkung der Substanzen, die 

durch das Zusammenwirken der verschiedenen 

Substanzeffekte entsteht. Diese spezielle Wirkung 

wurde in der EMPA-REG-OUTCOME-Studie ausführlicher 

untersucht. 

EMPA-REG-OUTCOME-Studie 

7020 Patienten mit Diabetes Typ 2 und begleitender 

kardiovaskulärer Erkrankung, aber erhaltener 

Nierenfunktion wurden randomisiert mit Placebo, 

10 mg Empagliflozin oder 25 mg Empagliflozin 

zusätzlich zu ihrer Basismedikation behandelt. Die 

Studie lief über median 3,1 Jahre Beobachtungszeit 

plus median 35 Tage Nachbeobachtung. 

Zu den wichtigsten Ergebnissen bezüglich der 

Wirksamkeit gehörten eine statistisch signifikante 

Senkung der kardiovaskulären Sterblichkeit (HR 

0,62) sowie der Gesamtsterblichkeit (HR 0,68) 

(Abb. 1). Auch die Anzahl der Krankenhauseinweisungen 

aufgrund der Herzinsuffizienz wurde signifikant 

vermindert (HR 0,65). 

12


10 

Gesamtmortalität 

HR: 0,68 

(95 % CI 0,57–0,82) 

p


Neuauftreten oder Verschlechterung 

Nephropathie 

Neuauftreten Makroalbuminurie 

Verdopplung Serumkreatinin 

Einleitung einer Nierenersatztherapie 

n mit Ereignis/n analysiert 

Empa 

Placebo 

HR (95 % CI) p-Wert 

525/4124 388/2061 0,61 (0,53, 0,70)

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* Zur Schlaganfallprophylaxe bei VHF-Patienten # bietet ELIQUIS ® gleichzeitig eine signifikant überlegene 

Reduktion von Schlaganfällen/systemischen Embolien und weniger schwere Blutungen vs. Warfarin 1‡ 

# Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren. 

‡ Schwere Blutung war ein wichtiger sekundärer Endpunkt in der ARISTOTLE-Studie und wurde entsprechend einer vorab festgelegten hierarchischen Test-Strategie getestet, um den Typ-I-Fehler in der Studie 

möglichst niedrig zu halten. 

Literaturangaben: 1. Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365: 981–992. 

Eliquis 2,5 mg Filmtabletten. Eliquis 5 mg Filmtabletten. W i r k s t o ff :Apixaban. Zusammensetzung: Wirkstoff: 2,5 mg bzw. 5 mg Apixaban. Sonst. Bestandteile: Lactose, Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, 

Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat, Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Titandioxid, Triacetin, Eliquis 2,5 mg zusätzlich: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H 2 

O; Eliquis 5 mg zusätzlich: Eisen(III)-oxid. Anwendungsgebiete: 

Prophylaxe v. Schlaganfällen u. systemischen Embolien bei erw. Pat. mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern u. einem o. mehreren Risikofaktoren, wie Schlaganfall o. TIA in der Anamnese, Alter ≥ 75 Jahren, Hypertonie, 

Diabetes mellitus, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥ II). Behandlung v. tiefen Venenthrombosen (TVT) u. Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe v. rezidivierenden TVT und LE bei Erw. Eliquis 2,5 mg 

zusätzlich: Prophylaxe venöser Thromboembolien bei erw. Pat. nach elektiven Hüft- o. Kniegelenksersatzoperationen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gg. den Wirkstoff o.e.d. sonst. Bestandteile; akute klinisch 

relevante Blutung; Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie u. einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind. Läsionen o. klinische Situationen, falls sie als signifikanter Risikofaktor für eine schwere 

Blutung angesehen werden (z.B. akute o. kürzl. aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien m. hohem Blutungsrisiko, kürzl. aufgetretene Hirn- o. Rückenmarksverletzungen, kürzl. erfolgte chirurgische 

Eingriffe an Gehirn, Rückenmark o. Augen, kürzl. aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte o. vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, 

vaskuläre Aneurysmen o. größere intraspinale o. intrazerebrale vaskuläre Anomalien. Gleichzeitige Anwendung anderer Antikoagulanzien z.B. unfraktionierte Heparine, 

niedermol. Heparine, Heparinderivate, orale Antikoagulanzien außer bei Umstellung der Antikoagulation von o. auf Apixaban o. unfraktioniertes Heparin in Dosen, um 

die Durchgängigkeit e. zentralvenösen o. arteriellen Katheters zu erhalten. Nebenwirkungen: H ä u fi g : Anämie; Blutungen am Auge (einschließlich Bindehautblutung); 

Blutungen, Hämatome; Epistaxis; Übelkeit; Gastrointestinale Blutung; Rektalblutung, Zahnfleischblutung; Hämaturie; Kontusion. Gelegentlich: Thrombozytopenie; 

Überempfindlichkeitsreaktionen, allergisches Ödem, anaphylaktische Reaktion; Pruritus; Gehirnblutung; Hypotonie (einschließlich Blutdruckabfall während des Eingriffs); 

Intraabdominalblutung; Hämoptyse; Hämorrhoidalblutung, Blutung im Mundraum, Hämatochezie; Erhöhung der Transaminasen, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, 

erhöhte γ-Glutamyltransferase, abnormale Leberfunktionstests, erhöhte Blutwerte für alkalische Phosphatase, erhöhte Blutwerte für Bilirubin; Hautauschlag; Abnormale 

vaginale Blutung, urogenitale Blutung; Blutung an der Applikationsstelle; Okkultes Blut positiv; Postoperative Blutung (einschließlich postoperatives Hämatom, 

Wundblutung, Hämatom an Gefäßpunktionsstelle und Blutung an der Kathetereinstichstelle), Wundsekretion, Blutungen an der Inzisionsstelle (einschließlich Hämatom 

an der Inzisionsstelle), intraoperative Blutung; Traumatische Blutung, Blutung nach einem Eingriff, Blutung an einer Inzisionsstelle. Selten: Blutung der Atemwege; 

Retroperitoneale Blutung; Muskelblutung; Weitere Hinweise: siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Bristol-Myers Squibb/ 

Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH Vereinigtes Königreich. Stand: Q1/2016

SDF1/CXCR4/CXCR7-ACHSE 

Thrombozyten und Inflammation 

Dominik Rath und Meinrad Gawaz, Tübingen 

Stress 

Leaky gut 

Thrombozyten 

Übergewicht 

T-Zell- 

Dysfunktion 

chronische 

Inflammation 

Gingivitis 

Krebs 

Depression 

kardiovaskuläre 

Erkrankungen 

Thrombozyten spielen für Thrombose und Hämostase eine wesentliche Rolle. Eine gestörte Thrombozytenfunktion 

ist maßgeblich an Erkrankungen wie Herzinfarkt, Schlaganfall, Atherosklerose, venöser Thrombose 

und Lungenembolie beteiligt. Kardiovaskuläre Erkrankungen sind für Morbidität und Mortalität in 

Industrienationen von größter Bedeutung, weisen eine zunehmende Inzidenz auf und stellen eine enorme 

sozioökonomische Bedeutung dar. 

CONFERENCES 

Obwohl auf den ersten Blick hauptsächlich 

für die Blutgerinnung von Bedeutung, stellt der 

Thrombozyt ein komplexes Aggregat dar, welches 

eine entscheidende Rolle in Wundheilung, 

immunologischen Prozessen, Entzündungsreaktionen, 

Infektabwehr, Angiogenese, Tumorgenese/ 

Metastasierung und für Reparatur-/Regenerationsvorgänge 

in erkrankten Geweben spielt. Thrombozyten 

akkumulieren im Bereich von Gefäß- und 

Gewebeläsionen und interagieren mit einer Vielzahl 

von umgebenden Zielzellen wie Monozyten, 

Lymphozyten oder Endothelzellen. Durch 

direkte Interaktionen mit Zielzellen über spezifische 

Adhäsionsrezeptoren (Integrine, Selektine 

oder immunoglobulinähnliche Rezeptoren) und 

durch Freisetzung von Entzündungsmediatoren 

(Wachstumsfaktoren, Chemokine) beeinflussen 

Blutplättchen wesentliche Zellfunktionen in ihrer 

unmittelbaren Umgebung (microenvironment). Als 

Konsequenz bündeln Thrombozyten am Ort der 

Gewebe-/Gefäßverletzung zelluläre und humorale 

Faktoren, steuern wesentliche Aspekte der 

Zellfunktion (Chemotaxis, Migration, Apoptose, 

Survival, Differenzierung, Wachstum) und regulieren 

dadurch Umbau- und Reparaturvorgänge und 

letztendlich Organfunktion. 

Thrombozytosom 

Thrombozyten bilden durch Interaktionen mit 

zellulären/humoralen Faktoren somit eine zentrale 

(patho-)physiologische Schaltstelle (Thrombozyto- 

16


som) bei einer Vielzahl von Erkrankungen. Insbesondere 

koordinieren sie klinisch relevante, aber noch 

immer unzureichend verstandene Reparaturmechanismen, 

welche nach Gewebsverletzungen auftreten. 

Thrombozyten setzen zahlreiche Chemokine wie 

zum Beispiel stromal-cell-derived factor 1 (SDF1/ 

CXCL12) und hepatocyte growth factor (HGF) frei. 

Diese Chemokine sind nicht nur für die Rekrutierung, 

Aktivierung und Proliferation von Fibroblasten, neutrophilen 

Granulozyten, Monozyten, glatten Gefäßmuskelzellen 

und mesenchymalen Stammzellen 

(MSC) von Bedeutung, sondern üben auch eine chemotaktische 

Wirkung auf Progenitorzellen aus, eine 

Fähigkeit, welche sie für Gewebereparaturvorgänge, 

wie zum Beispiel nach stattgehabtem Myokardinfarkt, 

sehr interessant macht. Von Blutplättchen 

sezernierte proapoptotische (FAS-L, CD40L, TRAIL, 

TWEAK, LIGHT) sowie antiapoptotische Faktoren 

(HGF, SDF1, Serotonin, ADP, Sphingosin-1-Phosphat) 

suggerieren, dass Selbige in die Regulation von Apoptose 

und Survival involviert sind [1]. Ein entscheidender 

Pathomechanismus, welcher zahlreichen 

kardiovaskulären Erkrankungen zugrunde liegt, ist 

die vaskuläre Inflammation. Thrombozyten spielen 

hierfür eine wichtige Rolle indem sie eine Vielzahl 

von potenten inflammatorischen und mitogenen 

Substanzen in das umgebende microenvironment 

sezernieren und daher die Funktion der Endothelzellen, 

welche mitunter Chemotaxis, Adhäsion sowie 

Proteolyse regulieren, verändern. Die Folge sind 

Adhäsion und Aggregation von Thrombozyten sowie 

Thrombozyten/Leukozyten-Komplexen am Ort der 

Gefäßschädigung mit subsequenter Plaqueformation 

und Ruptur [2, 3]. Das Chemokin SDF1 liegt in 

Thrombozyten in gespeicherter Form vor und wird bei 

Aktivierung freigesetzt [4]. 

Stromal-cell-derived factor 1 lockt endotheliale 

Vorläuferzellen (EPC) zum Ort der Gefäßschädigung 

und trägt zur Differenzierung von EPC aus 

CD34-positiven Zellen bei [5]. Thrombozyten sind 

Univ.-Prof. Dr. med. Meinrad Gawaz 

meinrad.gawaz@med.uni-tuebingen.de 

in der Lage, mit EPC Ko-Aggregate zu bilden. Die 

Konzentration dieser Aggregate ist im Rahmen 

eines akuten Myokardinfarktes erhöht und korreliert 

mit der thrombozytären SDF1-Expression [6]. 

In einer weiteren Vorarbeit konnten wir zeigen, 

dass das Fusionsprotein SDF1/GPVI nach Applikation 

im Rahmen eines akuten Myokardinfarktes 

im Mäuse experiment zu einer signifikanten Verkleinerung 

der Infarktausdehnung sowie zu einer 

Erholung der linksventrikulären Funktion führt [7]. 

Es ist weithin bekannt, dass Thrombozyten mit 

Monozyten interagieren und Schaumzellenbildung 

induzieren können [8]. 

Kürzlich konnten wir demonstrieren, dass thrombozytäres 

SDF1 die Monozytenmigration über den 

SDF1-Rezeptor CXCR4 triggern kann. Des Weiteren 

unterstützt thrombozytäres SDF1 sowohl die Monozytenadhäsion 

über den zweiten SDF1-Rezeptor, 

CXCR7 als auch die Phagozytose von Thrombozyten 

über CXCR4/CXCR7 [9]. Sowohl CXCR4 als 

auch CXCR7 sind auf der Thrombozytenoberfläche 

exprimiert und korrelieren mit der thrombozytären 

SDF1-Oberflächenexpression [10, 11]. 

CONFERENCES 

17


CONFERENCES 

KHK und Herzinfarkt 

Bei Patienten mit symptomatischer koronarer 

Herzerkrankung (KHK) stellten wir eine verstärkte 

thrombozytäre CXCR7-Oberflächenexpression im 

akuten Koronarsyndrom (ACS) im Vergleich zur stabilen 

KHK fest. In derselben Arbeit war thrombozytäres 

CXCR7 für die Erholung der Myokardfunktion 

nach Myokardinfarkt von Bedeutung [11]. In Folge 

demonstrierten wir signifikante Assoziationen von 

thrombozytärem SDF1, CXCR4 und CXCR7 mit 

der Prognose (Re-Myokardinfarkt, ischämischer 

Schlaganfall, Tod) von Patienten mit symptomatischer 

KHK [12, 13]. Eine mögliche Erklärung für die 

protektiven Effekte von thrombozytärem CXCR7 

im Rahmen von kardiovaskulären Erkrankungen 

könnte der Pro-Survival-Effekt auf Thrombozyten 

sein [14]. Noch unveröffentlichte Daten deuten an, 

dass ein verlängertes thrombozytäres Survival mit 

einer besseren funktionellen Prognose bei Patienten 

mit Myokardinfarkt assoziiert ist. 

Unbekannt war bis vor Kurzem, dass die SDF1/ 

CXCR4/CXCR7-Achse in den thrombozytären 

Lipidmetabolismus involviert ist. In Vorarbeiten 

konnten wir anhand eines KHK-Patientenkollektives 

zeigen, dass oxidiertes thrombozytäres LDL 

(oxLDL) mit thrombozytärem CXCR4 sowie CXCR7 

assoziiert ist. Des Weiteren ist die SDF1/CXCR4/ 

CXCR7-Achse an der Regulation der LDL/oxLDL- 

Aufnahme in die Thrombozyten beteiligt. Seit 

Längerem ist bekannt, dass Hyperlipidämie sowohl 

Thrombozytenaktivierung als auch Thrombose 

fördert [15–17]. Wir konnten zusätzlich demonstrieren, 

dass SDF1 die LDL/oxLDL-induzierte ROS- 

Bildung sowie Thrombozytenaktivierung verstärkt. 

Dieser Effekt wird über CXCR4/7 vermittelt. In 

In-vitro-Experimenten führte die Inkubation von 

SDF1 in Kombination mit LDL/oxLDL innerhalb 

kürzester Zeit zur Ausbildung eines prothrombotischen 

Phänotyps [18]. 

Lipidstoffwechsel 

Im klinischen Alltag wird Dyslipidämie zum größten 

Teil über Plasmalipidkonzentrationen diagnostiziert. 

Wir untersuchten hingegen die Rolle des 

Thrombozyten im Lipidstoffwechsel und kamen zu 

interessanten Ergebnissen. Unter anderem ist das 

thrombozytäre Lipidom (die Gesamtheit der Lipide 

in einer Zelle) bei Patienten mit ST-Hebungsinfarkt 

(STEMI) im Vergleich zu denjenigen mit stabiler KHK 

sowie gesunden Kon trollen deutlich verändert. Die 

Konzentrationen zahlreicher Lipide sind im Rahmen 

eines STEMI signifikant höher als in den Kontrollgruppen. 

Jedoch gilt dies auch für das thrombozytäre 

Lipidom von Patienten mit stabiler KHK, wenn 

diese Patienten mit einem gleichaltrigen Kontrollkollektiv 

verglichen werden. Dies ist klinisch von 

größter Bedeutung, nachdem der Thrombozyt als 

Lipidcargo somit zu einem neuen Target für Risikostratifizierung 

sowie Therapie bei Patienten mit 

kardiovaskulären Erkrankungen wird [18]. Wichtig 

ist in diesem Zusammenhang, dass Thrombozyten 

ein wesentliches Kompartiment im intrazellulären 

Lipidmetabolismus darstellen, welches nicht relevant 

mit dem plasmatischen Lipidprofil korreliert. 

Außerdem entdeckten wir zahlreiche Hinweise, 

dass das thrombozytäre Lipidom über die SDF1/ 

CXCR4/CXCR7-Achse moduliert wird. Abschließend 

soll an dieser Stelle auf die antithrombotischen 

Eigenschaften von thrombozytärem CXCR7 

eingegangen werden. In unserem Department ist 

es gelungen, eine plättchenspezifische CXCR7- 

KO (knock-out)-Maus zu generieren. Erste Daten 

zeigen, dass die Ex-vivo-Thrombenbildung in der 

CXCR7-KO-Maus im Vergleich zur Wildtyp-Maus 

deutlich erhöht ist. Dies ist ein Hinweis für die 

Bedeutung von thrombozytärem CXCR7 im Rahmen 

der Thrombusformation, welche über die 

Verabreichung eines CXCR7-Agonisten beeinflusst 

werden könnte. Darüber hinaus wird in unserem 

18


Department aktuell intensiv an einem thrombozytenspezifischen 

CXCR7-Agonisten geforscht. Erste 

Ergebnisse zeigen, dass unsere aktuell vorhandenen 

CXCR7-Agonisten die Thrombenbildung sowohl in 

vitro als auch in vivo verlangsamen. Spannende 

erste Daten vom Schlaganfallmodell in der Maus 

demonstrieren ein im Vergleich zur Kon trollgruppe 

deutlich vermindertes Infarktareal sowie ein signifikant 

verbessertes funktionelles Ergebnis in Mäusen, 

welche mit dem CXCR7-Agonisten behandelt 

wurden. 

Fazit und Ausblick 

Die thrombozytäre SDF1/CXCR4/CXCR7-Achse 

beeinflusst zahlreiche Prozesse rund um den 

Thrombozyten. Diese Effekte reichen von Progenitorzellmigration 

über Inflammation, von Apoptose 

über antithrombogene Effekte bis hin zur Beeinflussung 

des thrombozytären Lipidmetabolismus. 

Wir sind überzeugt, dass die thrombozytäre SDF1/ 

CXCR4/CXCR7-Achse zahlreiche therapeutische 

Ansatzpunkte liefert, um Patienten mit symptomatischen 

kardiovaskulären Erkrankungen in 

Zukunft besser zu behandeln. 

Referenzen 

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apoptosis and interactions with regenerative cells. Blood 

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reperfusion of ischemic myocardium. Cardiovasc Res 

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and atherogenesis. J Clin Invest 2005; 115: 3378–84. 

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stromal cell-derived factor 1alpha and recruit bone 

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cell-derived factor-1 regulates adhesion and promotes 

differentiation of human CD34+ cells to endothelial progenitor 

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patients with acute coronary syndromes and augments 

recruitment of CD34+ cells in the ischaemic microcirculation. 

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GPVI fusion protein preserves myocardial function after 

transient ischemia in mice. Circulation 2012; 125: 685– 

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of human CD34+ progenitor cells into foam cells 

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Platelet-derived CXCL12 regulates monocyte function, 

survival, differentiation into macrophages and foam cells 

through differential involvement of CXCR4-CXCR7. Cell 

Death Dis 2015; 6: e1989. 

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differential trafficking of CXCR4-CXCR7 involving cyclophilin 

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cell-derived factor-1 receptors CXCR4 and CXCR7 

on circulating platelets of patients with acute coronary 

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recovery. Eur Heart J 2014; 35: 386–94. 

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expression of stromal cell-derived factor-1 receptors 

CXCR4 and CXCR7 is associated with clinical outcomes in 

patients with coronary artery disease. J Thromb Haemost 

2015; 13: 719–28. 

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expression of SDF-1 is associated with clinical outcomes 

in the patients with cardiovascular disease. Platelets 

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inhibitory factor limits activation-induced apoptosis 

of platelets via CXCR7-dependent Akt signaling. Circ Res 

2014; 115: 939–49. 

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interplay: trigger of foam cell formation and driver of 

atherosclerosis. Cardiovasc Res 2008; 78: 8–17. 

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activation. Int J Biochem Cell Biol 2008; 40: 2374–8. 

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links hyperlipidemia, oxidant stress and a prothrombotic 

phenotype. Nat Med 2007; 13: 1086–95. 

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of oxidized platelet lipidome: implications for coronary 

artery disease. Eur Heart J 2017; 38: 1993–05. 

CONFERENCES 

19

THROMBO-INFLAMMATION 

Thrombozyten im akuten Schlaganfall 

Guido Stoll, Würzburg 

Schlaganfälle verursachen schwere und bleibende körperliche Behinderungen und stellen eine der häufigsten 

Todesursachen dar. Etwa zwei Drittel aller Schlaganfälle beruhen auf Störungen der Hirndurchblutung, 

das andere Drittel stellen primäre Hirnblutungen dar. Die folgende Übersicht behandelt nur ischämische 

Schlaganfälle, die wiederum überwiegend durch Embolien aus dem Herzen (vor allem bei Vorhofflimmern) 

oder aus destabilisierten arteriosklerotischen Gefäßstenosen extrakranieller Gefäße hervorgerufen werden. 

Die verschleppten Thromben führen zu einem akuten Verschluss eines hirnversorgenden Hauptgefäßes wie 

der Arteria carotis media (ACM) oder der Arteria carotis interna (ACI). 

CONFERENCES 

Vordringliches Ziel der akuten Schlaganfallbehandlung 

ist die schnelle Wiederherstellung der 

Blutzirkulation im Gehirn. Hierfür wird seit 1995 die 

medikamentöse Thrombolyse mit rekombinantem 

gewebespezifischem Plasminogenaktivator (rt-PA) 

innerhalb eines Zeitfensters von bis zu 4,5 Stunden 

nach Symptomenbeginn eingesetzt mit allerdings 

mäßigem Erfolg insbesondere bei ACI- oder ACM- 

Verschlüssen. Seit 2015 ist die Thrombektomie in 

Kombination mit rt-PA der Goldstandard, bei der 

die Thromben mit einem Stentretriever mechanisch 

entfernt werden [1]. Die Rekanalisationsraten 

betragen hier im Zeitfenster bis sechs Stunden und 

teilweise länger bis zu 80 %. Die Number needed to 

treat liegt aber zeitabhängig bei etwa vier, das heißt 

zwei von drei erfolgreich rekanalisierten Patienten 

profitieren nach wie vor nicht von der Behandlung. 

Diese alarmierende Diskrepanz wirft Fragen nach 

den Ursachen auf, die im Rahmen des Sonderforschungsbereichs 

(SFB) 688 bearbeitet wurden. 

20


Pathophysiologie des 

Reperfusionsschadens 

Das No-Reflow-Phänomen, eine Beeinträchtigung 

der Mikrozirkulation trotz Wiederherstellung 

des Blutflusses in den großen Gefäßen, wurde schon 

vor über 50 Jahren beschrieben und bezeichnet die 

überraschende Tatsache, dass Rekanalisation nicht 

zwingend zu einer Reperfusion führt, insbesondere 

im Bereich der kleinen Hirngefäße. Darüber hinaus 

induziert die Reperfusion selbst paradoxerweise 

eine Gewebeschädigung, die als Ischämie/Reperfusions-Schaden 

(I/R-Schaden) bezeichnet wird und 

alle Organe betrifft. Im Rahmen des SFB 688 haben 

wir uns mit der Frage beschäftigt, welche Mechanismen 

dem I/R-Schaden im Gehirn nach ischämischem 

Schlaganfall zugrunde liegen. Wir haben 

die menschliche Situation bei der Maus simuliert, 

in dem wir mit einem Faden die ACM für eine 

Stunde unterbunden haben. Trotz Rekanalisation 

nach Fadenzug entwickeln die Mäuse innerhalb der 

nächsten acht Stunden vollständige Mediainfarkte. 

Unter Einsatz molekularer und pharmakologischer 

Modelle der Thrombozytenfunktion konnten wir 

zeigen, dass die Blockade der frühen reversiblen 

Adhäsion über den thrombozytären Glycoproteinrezeptor 

(GP) Ib und dessen Bindungspartner Von- 

Willebrand-Faktor (vWF) vor dem einsetzenden 

Reperfusionsschaden schützt [2]. Ähnliche therapeutische 

Effekte ließen sich durch Hemmung des 

Kollagenrezeptors GPVI erzielen. 

Überraschenderweise war die Hemmung der 

Thrombozytenaggregation über GPIIb/IIIa therapeutisch 

wirkungslos und zudem mit massiven 

Hirnblutungen assoziiert. Dies entspricht den klinischen 

Erfahrungen mit GPIIb/IIIa-Inhibitoren 

beim Schlaganfall, selbst Aspirin erhöht die Blutungsgefahr, 

nicht aber eine GPIb/GPVI-Blockade 

im experimentellen Setting. Die unterschiedliche 

Blutungsneigung unterstreicht die Bedeutung 

einer Restthrombozytenfunktion für die Hämostase 

im ischämischen Gehirn. Wir konnten weiter 

zeigen, dass sich die Blutungsneigung in Organen 

wie dem Gehirn, der Lunge und der Haut unterscheidet 

und dass lokale Entzündungsprozesse das 

Auftreten von Spontanblutungen begünstigen und 

dabei andere Thrombozytenaktivierungswege die 

Blutstillung gewährleisten als nach Gewebetraumata 

[3]. 

Zusammenfassend konnten wir einen entscheidenden 

Beitrag von Thrombozyten zum Reperfusionsschaden 

nach zerebralen Ischämien eindrücklich 

belegen, aber auch zeigen, wie wichtig dabei eine 

„residuelle“ Thrombozytenfunktion zur Prävention 

von Hirnblutungen ist. Die minimalen Erfordernisse 

an die Thrombozyten hierfür sind derzeit Gegenstand 

intensiver weiterer Untersuchungen. 

Thrombo-Inflammation 

Prof. Dr. med. Guido Stoll 

stoll_g@ukw.de 

Die Pathophysiologie des Reperfusionsschadens 

nach zerebraler Ischämie birgt aber weitere 

Überraschungen in sich: Entgegen der allgemei- 

CONFERENCES 

21


CONFERENCES 

nen Erwartung führt die Thrombozytenaktivierung 

nach Rekanalisation nicht einfach zu einer sekundären 

Thrombosierung der Mikrozirkulation, sondern 

wahrscheinlich zu einer primären Schädigung 

des Hirnparenchyms, dessen genauer Mechanismus 

bis heute ungeklärt ist. Hier kommt überraschenderweise 

neben Thrombozyten das Immunsystem 

ins Spiel [4]. Immundefiziente Mäuse sind vor dem 

I/R-Schaden nach Schlaganfall ebenso geschützt 

wie Wildtypmäuse nach Thrombozytenblockade. 

Transferiert man diesen immundefizienten Mäusen 

T-Zellen, geht der Schutz vor Schlaganfällen wieder 

verloren. Die schädigenden Effekte der T-Zellen 

wiederum sind abhängig von der Präsenz von 

Thrombozyten, erfordern aber keine spezifische 

immunologische Aktivierung wie bei klassischen 

Autoimmunerkrankungen. Aufgrund der Ergebnisse 

im SFB 688 wurde in Würzburg der nunmehr 

international etablierte Begriff der Thrombo- 

Inflammation geprägt, der ein Zusammenspiel von 

Thrombozyten und Immunzellen im zuvor ischämischen 

Hirnparenchym als Effektormechanismus 

der Hirnschädigung postuliert [5]. Trotz einem 

noch unvollständigen Verständnis dieser Zell-Zell- 

Interaktionen lassen sich jetzt schon vielversprechende 

Therapieansätze in der Reperfusionsphase 

nach zerebraler Ischämie ableiten, beispielsweise 

die Blockade von GPIb/VWF-Interaktionen, die 

Interferenz mit GPVI und die Hemmung von thromboinflammatorischen 

Signalkaskaden um den 

Gerinnungsfaktor XII [6, 7] als Alternative zu konventionellen 

Thrombozytenaggregationshemmern 

und Antikoagulanzien, die wegen der erhöhten 

Blutungsgefahr nicht in Betracht kommen. Entsprechende 

innovative „blutungsarme“ Inhibitoren 

befinden sich in der klinischen Entwicklung [7]. 

Unsere Ergebnisse sind einer engen Zusammenarbeit 

der Neurologischen Universitätsklinik mit 

dem Lehrstuhl für Vaskuläre Biologie am Rudolf- 

Virchow-Zentrum, Prof. Dr. Bernhard Nieswandt, 

zu verdanken. Es ist damit gelungen, pharmakologische 

und transgene Modelle grundlegender 

Thrombozytenfunktionen auf klinisch brennende 

Fragestellungen in der Schlaganfallmedizin zu 

übertragen, in der Hoffnung, durch neue, „blutungsfreie“ 

Antithrombotika die Prognose von Schlaganfallpatienten 

nach mechanischer Thromb ektomie 

mittelfristig verbessern zu können. 

Referenzen 

1. Grotta JC, Hacke W. Stroke neurologist‘s perspective on 

the new endovascular trials. stroke; a journal of cerebral 

circulation 2015; 46: 1447–52. 

2. Stoll G, Kleinschnitz C, Nieswandt B. Molecular mechanisms 

of thrombus formation in ischemic stroke: novel 

insights and targets for treatment. Blood 2008; 112: 

3555–62. 

3. Deppermann C, Kraft P, Volz J et al. Platelet secretion is 

crucial to prevent bleeding in the ischemic brain but not 

in the inflamed skin or lung in mice. Blood 2017; 129: 

1702–6. 

4. Kleinschnitz C, Schwab N, Kraft P et al. Early detrimental 

T-cell effects in experimental cerebral ischemia are neither 

related to adaptive immunity nor thrombus formation. 

Blood 2010; 115: 3835–42 

5. Nieswandt B, Kleinschnitz C, Stoll G. Ischaemic stroke: 

a thrombo-inflammatory disease? J Physiol 2011; 589: 

4115–23. 

6. Kleinschnitz C, Stoll G, Bendszus M et al. Targeting coagulation 

factor XII provides protection from pathological 

thrombosis in cerebral ischemia without interfering with 

hemostasis. The Journal of experimental medicine 2006; 

203: 513–8. 

7. Hagedorn I, Schmidbauer S, Pleines I et al. Factor XIIa inhibitor 

recombinant human albumin Infestin-4 abolishes 

occlusive arterial thrombus formation without affecting 

bleeding. Circulation 2010; 121: 1510–7. 

22

DIAGNOSTIK UND THERAPIE 

Personalisierte Medizin in der Kardiologie 

Brenda Gerull, Würzburg 

Die Entschlüsselung des humanen Genoms um die Jahrtausendwende weckte große Erwartungen: zum 

einen, dass elementare medizinische Probleme schnell gelöst werden würden, zum anderen, dass genetische 

Ursachen und Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen in kürzester Zeit herausgefunden und in der 

„personalisierten“ bzw. „individualisierten“ Medizin Anwendung finden werden. 

Das Konzept der personalisierten Medizin zielt 

darauf ab, in der Diagnostik und Therapie die 

genetische Veranlagung (genetic make up) eines 

jeden Patienten einzubeziehen und hierdurch zu 

maßgeschneiderten, weitgehend nebenwirkungsfreien 

Therapien zu gelangen, die spezifisch auf 

die Bedürfnisse des Einzelnen zugeschnitten sind 

(Abb. 1). 

Was ist aus den Erwartungen 

geworden? 

Wo stehen wir heute, fast 20 Jahre nach Entschlüsselung 

des humanen Genoms? In wieweit 

ist genomische Medizin in den klinischen Alltag 

integriert? Zusammenfassend muss ernüchternd 

festgestellt werden, dass die damals erwartete 

CONFERENCES 

23


„genomische Revolution in der kardiovaskulären 

Medizin“ weitgehend ausgeblieben ist, obwohl 

hocheffiziente Methoden zur DNA-Sequenzierung 

(next generation sequencing), die das Erbgut des 

Menschen vollständig und kostengünstig analysieren 

und hochauflösende DNA-Chips, die Millionen 

von Genvarianten in einer Person parallel bestimmen, 

zur Verfügung stehen. 

An der mangelnden Technologie liegt es offensichtlich 

nicht. Was sind dann aber die Ursachen? 

Einfach ausgedrückt, der Mensch als biologisches 

System in seiner Interaktion mit der Umwelt ist 

komplexer als damals angenommen. Obwohl schon 

aus frühen Zwillingsstudien bekannt ist, dass bis zu 

40 % des Risikos für Herz-Kreislauf-Erkrankungen 

durch vererbbare Faktoren bedingt sind [1], wird 

mehr und mehr klar, dass genetische Faktoren nicht 

isoliert zu betrachten sind, sondern im Zusammenwirken 

mit vielen anderen Faktoren im komplexen 

biologischen System. Je multifaktorieller eine 

Erkrankung (zum Beispiel Bluthochdruck, koronare 

Herzerkrankung oder Herzinsuffizienz) ist, umso 

stärker spielt das Zusammenwirken verschiedener 

Faktoren wie die sich gegenseitig beeinflussenden 

genomischen Varianten, epigenetische Einflüsse 

und Umweltfaktoren bei der Ausbildung vielseitiger 

Krankheitsmanifestationen eine Rolle. Es gibt 

keine direkte Verbindung zwischen genetischer 

Ursache und klar definierter Krankheitsausprägung 

(Genotyp-Phänotyp-Korrelation). Dieses Prinzip 

wird selbst bei weniger komplexen Erkrankungen 

wie den klassischen monogenetischen Kardiomyopathien 

klar, zum Beispiel bei der hypertrophen 

Kardiomyopathie. 

Herkömmliche Medizin 

Personalisierte Medizin 

Einheitliche Therapie 

DNA-Test 

Gezielte Therapie 

Nutzen Kein Nutzen Nebenwirkungen 

CONFERENCES 

Therapeutischer Nutzen für 

jeden Einzelnen 

Abbildung 1: Idealvorstellung der personalisierten Medizin im Vergleich zur herkömmlichen Medizin. 

24


Phänotypische und genotypische 

Variabilität 

Die phänotypische Ausprägung von Trägern 

derselben genetischen Mutation innerhalb einer 

Familie kann sehr unterschiedlich sein und ist 

abhängig vom Alter und Geschlecht, aber auch 

von diversen Umwelteinflüssen, Epigenetik und 

weiteren modifizierenden genetischen Varianten. 

Unter Beachtung der phänotypischen und genotypischen 

Variabilität sind allerdings monogenetische 

Kardiomyopathien ein gutes Beispiel für die 

Anwendung genetischer Diagnostik und teilweise 

auch gezielter Therapien im klinischen Alltag [2]. 

Gleichzeitig können gerade diese vergleichsweise 

„einfachen“ monogenetischen Erkrankungen helfen, 

komplexe biologische Zusammenhänge und 

Interaktionen auf Zell- und Molekülebene besser 

zu verstehen. Hier geht es vor allem darum, zu 

analysieren, welche funktionellen Konsequenzen 

Genveränderungen im Rahmen der Krankheitsentstehung 

haben, und wie dadurch veränderte biologische 

Signalwege beeinflusst werden können, 

auch im Hinblick auf neue Therapien. 

Derzeitige Entwicklungen in Richtung personalisierter 

Medizin sind unter anderem individualisierte 

Stammzellmodelle. Hier werden aus 

Körperzellen von Patienten induzierbare pluripotente 

Stammzellen (iPSC) gewonnen und diese 

dann in verschiedene Zelltypen, so auch Kardiomyozyten 

differenziert. Diese individualisierten 

Modelle helfen die vorliegende Krankheit genauer 

zu charakterisieren und die Ansprechbarkeit auf 

bestimmte Therapien im Labor zu testen [3]. Weitere 

Entwicklungen gehen in Richtung Gentherapien 

unter Nutzung der CRISPR-Cas9-Technologie, 

die es ermöglicht, einzelne defekte Gene zu reparieren 

[4]. Andere individuumbasierte Strategien 

bilden sich im Bereich der Metabolomik und Pharmakogenomik 

heraus. 

Prof. Dr. med. Brenda Gerull 

gerull_b@ukw.de 

Neue Wege der personalisierten Medizin setzen 

vor allem auf multimodale Konzepte der kontinuierlichen 

Integration und Verlinkung von klinischen 

(electronical health records) und genomischen 

Daten zur Erstellung individueller Risikoprofile, 

Therapieansprechbarkeit u.v.m. – mit allen datenschutzrechtlichen 

und ethischen Risiken, die fortlaufend 

zu diskutieren sind. 

Referenzen 

1. Marenberg ME, Risch N, Berkman LF et al. Genetic susceptibility 

to death from coronary heart disease in a study of 

twins. N Engl J Med 1994; 330: 1041–6. 

2. Schulze-Bahr E, Klaassen S, Abdul-Khaliq H, Schunkert 

H. Molecular diagnosis for cardiovascular diseases. Dtsch 

Med Wochenschr 2015; 140(20): 1538. 

3. Shaheen N, Shiti A, Gepstein L. Pluripotent stem cellbased 

platforms in cardiac disease modeling and drug 

testing. Clin Pharmacol Ther 2017; 102(2): 203–8. 

4. Wang JZ, Wu P, Shi ZM et al. The AAV-mediated and RNAguided 

CRISPR/Cas9 system for gene therapy of DMD and 

BMD. Brain Dev 2017; 39(7): 547–56. 

CONFERENCES 

25

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EDWARDS CARDIOBAND MITRALKLAPPEN-REKONSTRUKTIONSSYSTEM 

Eine interventionelle Therapie 

zur Behandlung der sekundären 

Mitralklappeninsuffizienz 

Die funktionelle Mitralklappeninsuffizienz ist eine Erkrankung, die im höheren Lebensalter vermehrt auftritt, 

mit einer schlechten Prognose einhergeht, jedoch aufgrund des hohen Operationsrisikos bei den älteren herzinsuffizienten 

Patienten in den seltensten Fällen operativ versorgt werden kann. Mit dem 2015 CE-zertifizierten 

Edwards Cardioband Mitralklappen-Rekonstruktionssystem der Firma Edwards Lifesciences ist erstmals eine 

direkte perkutane Rekonstruktion der Mitralklappe mittels Katheter möglich. Das Verfahren zeigt eine hohe Eingriffssicherheit 

und sehr gute Ergebnisse in den Nachkontrollen bis mindestens 12 Monate, wie Experten anlässlich 

des 84. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie vom 4. bis 7. April 2018 in Mannheim ausführten. 

EDUCATION 

Die Mitralklappeninsuffizienz (MI) ist nach der Aortenklappenstenose 

das zweithäufigste klinisch relevante 

Klappenvitium im Erwachsenenalter. Derzeit 

leben in Deutschland annähernd 1 Million Menschen 

mit einer therapierelevanten Mitralklappeninsuffizienz. 

In der Gesamtbevölkerung wird die Prävalenz der 

MI auf 1–2 % geschätzt, und sie steigt altersabhängig 

bis auf über 10 % bei den Über-75-Jährigen [1]. 

Aufgrund der Altersabhängigkeit und der demografischen 

Entwicklung in Deutschland ist für die Zukunft 

von einer steigenden Inzidenz auszugehen. 

Ätiologisch unterscheidet man eine primäre und 

eine sekundäre Form der Mitralinsuffizienz. Bei der 

primären oder organischen MI liegt die Ursache der 

Insuffizienz in einer Veränderung der Mitralklappe 

oder ihres Halteapparates (Prolaps, Sehnenfadenabriss, 

Ruptur des Papillarmuskels, Verkalkung, 

Morbus Barlow). Sekundäre oder funktionelle Mitralinsuffizienzen 

entstehen im Gegensatz dazu 

auf dem Boden vorbestehender ischämischer oder 

dilatativer Kardiomyopathien, in deren Verlauf es 

über ein Remodeling zu Veränderungen in der Ventrikelgeometrie 

kommt. 

Die beiden entscheidenden Pathomechanismen der 

funktionellen Mitralklappeninsuffizienz sind einerseits 

eine mit der Dilatation des linken Ventrikels einhergehende 

Erweiterung des Mitralklappenanulus, 

wodurch die Segel auseinandergezogen werden, und 

anderseits der eingeschränkte Bewegungsspielraum 

der Klappensegel durch einen starken Zug auf die 

Sehnenfäden und Papillarmuskeln (tethering). Beide 

Mechanismen, die isoliert oder kombiniert vorkommen 

können, führen letztlich zu einer eingeschränkten 

Schlussfähigkeit (Koaptation) der Mitralsegel und 

einer systolischen Regurgitation in den Vorhof. 

Das zwischen Vorhof und Kammer pendelnde Blutvolumen 

steht für die systemische Herzleistung nicht 

mehr zur Verfügung, trägt jedoch als zusätzliche 

Volumenbelastung zu dem fortschreitenden Remodeling 

mit Dilatation des linken Vorhofs und Ventrikels 

bei. Es entwickelt sich ein Teufelskreis, in dessen 

Verlauf sich auch die Geometrie der Mitralklappe 

weiter verändert. Mit zunehmender MI steigt der 

Blutdruck in den Pulmonalvenen, die entstehende 

pulmonale Hypertonie führt zu einer Rechtsherzbelastung. 

Unbehandelt mündet eine schwere Mitralklappeninsuffizienz 

in eine globale Herzinsuffizienz. 

Klinische Bedeutung der 

funktionellen MI 

Obwohl eine funktionelle MI mit 63 % deutlich häufiger 

diagnostiziert wird als die organische (37 %) [2], 

wird sie doch viel seltener operativ korrigiert. Insbesondere 

die Patienten, die bereits unter einer hochgradig 

eingeschränkten Pumpfunktion (EF

mären Mitralklappeninsuffizienz. Andererseits weiß 

man aber auch, dass die Prognose einer ausschließlich 

medikamentös behandelten schweren funktionellen 

MI bei Herzinsuffizienz ausgesprochen ungünstig ist. 

Zwanzig Prozent der Patienten versterben bereits im 

ersten Jahr und die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt 

50 % [3] (Abb. 1). Vor diesem Hintergrund kann ein 

interventionelles Verfahren für inoperable oder Hochrisikopatienten 

eine echte Alternative darstellen. 

20 % 

1-Jahres- 

Mortalität 

50 % 

5-Jahres- 

Mortalität 

Sehr hoch 

Hospitalisierungsrate 

aufgrund von 

Herzinsuffizienz 

Patienten in % 

100 

90 

80 

70 

60 

50 

40 

30 

20 

10 

0 

20 

41 

29 

50 

Cardioband Mitral Delivery System 

Mortalität 

Hospitalisierungsrate aufgrund von 

Herzinsuffizienz bei überlebenden Patienten 

68 

37 

Jahr 1 Jahr 2 Jahr 3 Jahr 4 Jahr 5 

Abbildung 1: Konservativ medikamentös behandelte Patienten mit einer schweren MI 

haben eine schlechte Prognose. 

58 

46 

50 

90 

Das Edwards Cardioband Mitralklappen-Rekonstruktions 

system 

Mit dem 2015 CE-zertifizierten Cardioband 

Mitralklappen-Rekonstruktionssystem der Firma 

Edwards Lifesciences lässt sich eine direkte perkutane 

Anuloplastie der Mitralklappe katheterinterventionell 

durchführen. Das Cardioband 

Mitralklap pen-Rekonstruktionssystem ahmt die in 

der Chirurgie als Goldstandard etablierte Anulusraffung 

mittels halbgeschlossener Anuloplastieringe 

nach. 

Das Cardioband Mitralklappen-Rekonstruktionssystem 

besteht aus dem Cardioband-Einführsystem 

sowie dem Cardioband-Implantat (Abb. 2). 

Die Prozedur wird am schlagenden Herzen über 

einen femoralen venösen Zugang durchgeführt. 

Der Zugang zum linken Atrium erfolgt über eine 

Punktion der Vorhofscheidewand. Zur Fixierung 

des Bandes werden von anterolateral nach 

Cardioband Mitral System Implantat 

Abbildung 2: Edwards Cardioband Mitralklappen- 

Rekonstruktions system. 

postero medial auf dem posterioren Mitralklappenring 

bis zu 17 einzelne Anker platziert, deren 

Positionierung sich durch eine durch Bildgebung 

unterstützte Navigation präzise bestimmen lässt. 

Nach erfolgter Fixierung des Implantats wird über 

ein Raffungssmechanismus der Anulus um bis zu 

40 % des anterior-posterioren Durchmessers verkürzt 

(Abb. 3). Die ständige TEE-Kontrolle erlaubt 

eine Optimierung des Ergebnisses in Echtzeit unter 

nahezu physiologischen Bedingungen. 

1 

Femoral-venöser transseptaler 

2 

Implantationskatheter mit 

3 

Zugang in den linken Vorhof 

Anuloplastiering 

Raffung des Implantats 

Abbildung 3: Direkte Anuloplastie mit dem Cardioband Mitral System. 

EDUCATION 

29

EDWARDS CARDIOBAND MITRALKLAPPEN-REKONSTRUKTIONSSYSTEM 

Septolateraler Durchmesser (mm) 

47 

42 

37 

32 

27 

22 

Septolateraler Durchmesser (mm) 

40 

35 

30 

25 

36±4 

(29–46) 

25±4 

(19–35) 

p

100 % 

80 % 

60 % 

40 % 

20 % 

0 % 

2+ 

3-4+ 

0-1+ 0-1+ 

2+ 2+ 

92 % MR≤2+ 95 % MR≤2+ 95 % MR≤2+ 

in 30 Tagen in 6 Monaten in12 Monaten 

0-1+ 

0-1+ 

2+ 2+ 

3-4+ 3-4+ 3-4+ 3-4+ 

Baseline Entlassung 30 Tage 6 Monate 12 Monate 

n=39 

Abbildung 6: Erhaltene Reduktion der mitralen Regurgitation (MR) nach 

12 Monaten (gepaarte Analyse [core lab]). 

Patienten in % 

100 

80 

60 

40 

20 

0 

NYHA-Klasse 

p

PROTEINKINASEN 

Potenzielle Zielproteine bei 

chronischer Herzinsuffizienz? 

Kristina Lorenz, Essen 

Proteinkinasen übernehmen wichtige physiologische 

Funktionen im Körper. Sie steuern die Abschaltung von 

Rezeptoren nach Hormonaktivierung, aktivieren Transkriptionsfaktoren 

und unterstützen die Kontraktionskraft von 

Herzmuskelzellen. Deregulierte Abschalt- oder Aktivierungsmechanismen, 

die in einer chronischen Aktivierung 

von Proteinkinasen, veränderten zellulären Lokalisation 

oder molekularen Interaktions- und damit Signalprofilen 

der Kinasen resultieren, sind häufig bei Tumorerkrankungen, 

Rasopathien, die mitunter mit Herzfehlern und Kardiomyopathien 

einhergehen, und auch bei der Entwicklung 

von Herzinsuffizienz beschrieben [1, 2]. 

CONFERENCES 

Rolle von Proteinkinasen im Herzen 

Bekannte Beispiele für Proteinkinasen, die bei 

der Entwicklung von Herzinsuffizienz eine zentrale 

Rolle spielen, sind G-Protein-gekoppelte 

Rezeptorkinasen (GRK), Ca 2+ /Calmodulin-abhängige 

Proteinkinase II (CaMKII) und Mitogen-aktivierte 

Proteinkinasen (MAPK): GRKs koordinieren 

die Abschaltung -adrenerger Rezeptoren und 

schützen Herzmuskelzellen damit vor einer Überstimulation, 

können darüber aber auch zu einer 

eingeschränkten Kontraktionskraft führen. CaMKII 

kontrolliert die Kontraktionskraft der Herzmuskelzellen, 

kann aber auch Arrhythmien begünstigen. 

MAPK beeinflussen das Wachstum und Überleben 

der Herzmuskelzellen, können aber auch pathologische 

Hypertrophie induzieren. Um toxische 

Nebenwirkungen im Herzen zu vermeiden, ist es 

daher zwar wichtig die Kinasefunktion zu normalisieren, 

sie aber nicht uneingeschränkt zu blockieren. 

Die Signalwege im Detail zu verstehen, 

ist daher unbedingt notwendig, um zielgerichtet 

Kinaseaktivitäten zu korrigieren [1]. 

Die Rolle von ERK1/2 im Herzen 

Detaillierte Analysen über molekulare Veränderungen 

im Signalweg der extrazellulär regulierten 

Kinasen ERK1/2 haben wir genutzt, um 

potenzielle neue therapeutische Strategien bei 

Herzinsuffizienz zu erarbeiten: ERK1/2-Aktivierung 

ist essenziell für das Überleben von Kardiomyozyten 

insbesondere unter Stressbedingungen. 

Bestimmte pathologische Trigger, zu denen auch 

chronische Druckbelastung infolge von Hypertonie 

und Aortenklappenstenose gehört, führen zu 

einer zusätzlichen Modifikation dieser Kinasen, 

einer Autophosphorylierung (ERK Thr188 -Phosphorylierung). 

Diese ist für die nukleäre Translokation 

von ERK1/2 notwendig und verstärkt so das pathologische 

Remodeling des Herzens: Hypertrophie, 

Fibrose, Apoptose, einem Anstieg der Herzinsuffizienzmarker 

BNP und ANF und einem Einbrechen der 

Herzfunktion bis hin zum Lungenödem. Auf molekularer 

Ebene ist für die ERK Thr188 -Phosphorylierung 

die Aktivierung und Dimerisierung von ERK notwendig, 

was wiederum eine neue Interaktionsfläche 

für G -Untereinheiten der G-Proteine bietet 

und schließlich ermöglicht, dass ein ERK-Molekül 

das andere phosphoryliert [3–5]. 

Konzept der selektiven Hemmung 

maladaptiver ERK1/2-Signale 

Um kardialem Remodeling und Herzinsuffizienz 

effizient entgegenzuwirken, sollte nun selektiv 

diese Autophosphorylierung gehemmt werden, 

ohne die Aktivität der Kinasen und damit die für 

das Zellüberleben wichtige ERK1/2-Funktion zu 

beeinträchtigen. Um dies zu erreichen, konnten wir 

32

PROTEINKINASEN 

ein Peptid entwickeln, das die ERK-Dimerisierung 

blockiert und damit die ERK Thr188 -Phosphorylierung 

und nukleäre Translokation, ohne jedoch Einfluss 

auf die ERK1/2-Aktivierung oder Zellviabilität zu 

nehmen. Entsprechend hemmte in einem Gentherapieansatz 

in Mäusen das adenoassoziierte 

Virus AAV9-Peptid die Autophosphorylierung, 

nicht aber die ERK1/2-Aktivität. Als Herzinsuffizienzmodell 

kam die operative Induktion einer 

chronischen Druckbelastung infolge einer transverser 

Aortenligation (TAC) zur Anwendung. AAV9- 

peptidbehandelte Mäuse zeigten in diesem Modell 

zudem eine deutlich verringerte Aktivierung nukleärer 

ERK-Signale und dadurch bedingter maladaptiver 

Veränderungen: Es trat kein Lungenödem auf, 

die Herzfunktion blieb weitestgehend erhalten und 

die histologischen Untersuchungen zeigten kaum 

Fibrose und sogar weniger Apoptose. 

Da Substanzen, die zur Hemmung dieser Kinasen 

führen, häufig bei Krebserkrankungen eingesetzt werden, 

wie zum Beispiel Cetuximab beim Kolonkarzinom, 

haben wir unsere Studie zum Anlass genommen, unsere 

Strategie in Kolonkrebszelllinien zu testen. Interessanterweise 

hemmte das Peptid die Kolonzellproliferation 

sogar noch effektiver als gängige ERK1/2-hemmende 

Substanzen oder auch Cetuximab. Zusätzlich induzierte 

das Peptid – im Gegensatz zu dem ERK1/2- 

Inhibitor PD98059 und Cetuximab – keine Apoptose 

in Herzmuskelzellen. Der deutliche Einfluss des Peptids 

auf die Kolonzellproliferation spiegelte sich auch in 

Genexpressionsanalysen wider, die einen stark hemmenden 

Effekt auf einen Großteil der am Zellzyklus 

beteiligten Gene zeigten. 

Fazit 

Selektives Eingreifen in die proteinkinasevermittelten 

Pathomechanismen, bei gleichzeitigem 

Aufrechterhalten essenzieller physiologischer 

Kinasefunktionen, hat großes Potenzial effektive 

Prof. Dr. rer. nat. Kristina Lorenz 

kristina.lorenz@isas.de 

und zudem nebenwirkungsarme therapeutische 

Strategien zu generieren. Dies könnte ein neuer 

Ansatz für Krebstherapeutika mit geringen kardiotoxischen 

Nebenwirkungen sein. Die Aufklärung 

molekularer Ereignisse im Herzen zeigt somit 

auch für andere Erkrankungen wie Krebs und 

wahrscheinlich auch Rasophathien effektive und 

nebenwirkungsarme Langzeittherapiemöglichkeiten 

auf. 

Referenzen 

1. Lorenz K, Stathopoulou K, Schmid E et al. Heart failurespecific 

changes in protein kinase signalling. Pflügers Arch 

2014; 466: 1151–62. 

2. Tidyman WE, Rauen KA. Pathogenetics of the RASopathies. 

Hum Mol Genet 2016; 25: R123–R132. 

3. Lorenz K, Schmitt JP, Schmitteckert EM et al. A new type 

of ERK1/2 autophosphorylation causes cardiac hypertrophy. 

Nat Med 2009; 15: 75–83. 

4. Ruppert C, Deiss K, Herrmann S et al. Interference with 

ERK(Thr188) phosphorylation impairs pathological but 

not physiological cardiac hypertrophy. Proc Natl Acad Sci 

U S A 2013; 110(18): 7440–5. 

5. Vidal M, Wieland T, Lohse MJ, Lorenz K. b-adrenergic 

receptor stimulation causes cardiac hypertrophy via a 

Gbg/Erk-dependent pathway. Cardiovasc Res 2012; 96: 

255–64. 

CONFERENCES 

33

ZELL-GEFÄß-INTERAKTIONEN 

Moderne Fluoreszenzbildgebung des 

ischämischen Schlaganfalls 

Katrin Heinze und David Stegner, Würzburg 

Schlaganfall – eine der Hauptursachen 

für Tod und Invalidität 

Abbildung 3: Schematische 

Darstellung 

der Lichtblattmikroskopie. 

Die 

optisch aufgeklärte, 

fluoreszenzmarkierte 

Probe wird in 

einer transparenten 

Lösung mit passendem 

Brechungsindex 

mit Lichtblättern 

verschiedener Wellenlängen beleuchtet und die spektral 

verschiedenen Fluoreszenzsignale aufgezeichnet. 

Abbildung 1: Schlaganfallbildgebung 

im Mausmodell. Schema der Fluoreszenzanregung 

in der Zweiphotonenmikroskopie, 

deren Vorteil vor 

allem in der hohen Eindringtiefe und 

der kontrastreichen Fluoreszenzanregung 

im Gewebe liegt. 

Abbildung 2: Blutfluss in einem Gefäß im Mausgehirn, wobei 

die Gefäßwand rot und Thrombozyten grün gefärbt sind 

(Maßstab: 10 µm). 

Abbildung 4: 3D-Rekonstruktion mittels Lichtblattmikroskopie 

aufgenommener kortikaler Gehirngefäße (rot) mit Thromben 

(grün) im vom Schlaganfall betroffenen Areal nach experimentellem 

Schlaganfall (Gitterlinien: 1 mm). 

Ischämischer Schlaganfall ist weltweit eine der 

Hauptursachen für Tod und Invalidität. Selbst im 

Falle einer erfolgreich durchgeführten systemischen 

Thrombolyse oder mechanischer Thrombektomie 

leiden viele Patienten unter erheblichen 

Einschränkungen nach einem Schlaganfall. Warum? 

Aus zahlreichen Studien mit Tiermodellen weiß 

man, dass Thrombozyten nicht nur beim ini tialen 

Gefäßverschluss von Bedeutung sind, sondern 

auch nach erfolgreicher Wiederherstellung des 

Blutflusses zum Schaden beitragen [1]. An diesem 

Ischämie-Reperfusionsschaden sind auch Immunzellen, 

insbesondere T-Zellen, beteiligt; deshalb 

spricht man auch von einer thromboinflammatorischen 

Erkrankung [1]. Zwar sind die Vorteile von 

Antithrombozyten- und Antikoagulationstherapien 

bei der Sekundärprävention des ischämischen 

Schlaganfalls gut belegt, allerdings führt die Verabreichung 

von „milden“ Thrombozytenhemmern 

wie Acetylsalicylsäure (ASS) in der akuten Phase zu 

unannehmbaren Blutungskomplikationen. 

Wie genau tragen Thrombozyten zu thromboinflammatorischen 

Prozessen im ischämischen 

Gehirn bei? Die genaue Antwort auf diese Frage ist 

noch Gegenstand unserer Forschung. Hier steht ein 

besseres Verständnis der molekularen Mechanismen 

in direktem Zusammenhang mit therapeutischen 

Fortschritten. Zusammen mit transgenen Mausmodellen 

und pharmakologischen Werkzeugen kann 

die medizinische Forschung mit modernen Fluores- 

34

ZELL-GEFÄß-INTERAKTIONEN 

zenzverfahren zelluläre und molekulare Prozesse 

sichtbar machen und so entscheidende Einblicke in 

die Pathomechanismen erlangen. Besonders neue, 

maßgeschneiderte Konzepte und Methoden der 

In-vivo- und In-vitro-Bildgebung sind hier maßgeblich 

beteiligt und werden von uns und anderen 

Forscherteams mit großem Einsatz vorangetrieben. 

Zell-Gefäß-Interaktionen im Gehirn 

sichtbar machen, verfolgen und 

kartieren 

Entdeckungen in der Medizin und Biowissenschaften 

werden häufig durch die Erfindung neuer 

wissenschaftlicher Instrumente und Methoden 

angeregt. Eines dieser faszinierenden Werkzeuge 

ist die Fluoreszenzmikroskopie, heute ein fester 

Bestandteil der biomedizinischen Forschung und 

der Lebenswissenschaften, der sich mit rasantem 

Tempo weiterentwickelt. So ist es bereits mit der 

zurzeit erreichbaren räumlichen und zeitlichen 

Auflösung möglich, dynamische Prozesse in makroskopischen 

Gewebeproben mit subzellulärer 

Auflösung zu verfolgen und zu kartieren. Für solch 

eine Organ-Bildgebung verbinden wir In-vivo-, Invitro- 

und In-silico-Konzepte [2]. 

Sehr erfolgreich und leistungsstark ist die komplementäre 

Anwendung der Zweiphotonen-Intravitalmikroskopie 

und der Lichtblattmikroskopie, 

die in Verbindung mit neuen Ansätzen in der Bildanalyse 

sowie computergestützten Simulationen 

erstaunliche Einblicke liefern. So können uns diese 

Elemente der modernen 3D-Bildgebung helfen, 

die Ausbreitung und die Ursachen von Reperfusionsschäden 

zu verstehen (Abb. 1–4). Zell-Zelloder 

Zell-Gefäß-Interaktionen können mit diesen 

Methoden im Organ von Modell organismen quantifiziert 

werden. Prozesse der Thrombusbildung bei 

ischämischem Schlag anfall, die räumlich-zeitliche 

Abfolge von Zell-Gefäß-Interaktionen oder auch 

Prof. Dr. rer. nat. Katrin Heinze 

katrin.heinze@virchow.uni-wuerzburg.de 

Dr. rer. nat. David Stegner 

stegner@virchow.uni-wuerzburg.de 

die Größe einer Immun antwort [3] lassen sich auf 

diese Weise messen und in naher Zukunft hoffentlich 

positiv beeinflussen. 

Referenzen 

1. Nieswandt B, Kleinschnitz C, Stoll G. Ischaemic stroke: 

a thrombo-inflammatory disease? J Physiol 2011; 589: 

4115–23. 

2. Stegner D, van Eeuwijk JMM, Angay O. et al. Thrombopoiesis 

is spatially regulated by the bone marrow vasculature. 

Nat Comm 2017; 8: 127. 

3. Ramos GC, van den Berg A, Nunes-Silva V et al. Myocardial 

aging as a T-cell-mediated phenomenon. Proc Natl Acad 

Sci U S A 2017; 114: E2420–9. 

CONFERENCES 

35

ATHEROSKLEROSE 

Inflammation – Hoffnung oder Irrweg 

der Vasoprotektion? 

Karsten Grote und Bernhard Schieffer, Marburg 

Das heutige Wissen zu Entstehung und Fortschreiten der Atherosklerose durch einen chronischen Entzündungsprozess 

der arteriellen Gefäßwand ist durch intensive Grundlagenforschung und zahlreiche klinische 

Studien geprägt worden. So kennt man heute beispielsweise die integrale Bedeutung der angeborenen aber 

auch der erworbenen Immunantwort bei der Pathogenese der Atherosklerose. Vaskuläre Inflammation stellt 

dabei lebenslang sinnbildlich ein Damokles-Schwert als zentralen Stimulus für das maladaptive pathologische 

Gefäßremodeling zur Entstehung und Ruptur atherosklerotischer Plaques dar. 

CONFERENCES 

Mit dieser Bedrohung muss ein Patient leben! 

Sie spielt eine zentrale Rolle beim Management 

der Risikofaktoren, bei der klinischen Intervention 

sowie bei der medikamentösen Therapie. 

Pathogenese der Atherosklerose 

Das Verständnis zur Pathogenese der Atherosklerose 

hat sich im Laufe der Zeit verändert und wird 

heute als ein lebenslanger Prozess der vaskulären 

Inflammation, des Remodelings, aber auch der 

Regeneration verstanden. Schon Rudolf Virchow 

hat die Atherosklerose 1856 nicht nur klar von 

bakteriellen Infektionserkrankungen abgegrenzt, 

er hat sie auch bereits als lebenslange Bedrohung 

beschrieben [1]. Ende der 1990er-Jahre des letzten 

Jahrhunderts war dann die Bedeutung von Signalkaskaden, 

oxidativem Stress, Plasmalipidspiegel, 

zellulären sowie hormonellen Faktoren als Ursache 

für die entzündliche Reaktion in der Gefäßwand 

bekannt. Das Time Magazine berichtete über 

den damals überraschenden Zusammenhang von 

Entzündung und Herzinfarkt, Tumorerkrankungen, 

Alzheimer und weiteren Erkrankungen. 

Aber wie genau stellt sich der Zusammenhang 

zwischen kardiovaskulären Erkrankungen und 

Inflammation dar? Zahlreiche, gut im Blut nachzuweisende 

Faktoren sind als mögliche Biomarker 

für zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse identifiziert 

worden, und ihre Zahl wächst stetig. Den besten 

prognostischen Wert in der Frühphase solcher 

Studien erreichte das C-reaktive Protein (CRP), ein 

eher allgemeiner Entzündungsmarker, der jede Art 

von Inflammation im Körper anzeigt [2]. Durch die 

Verfügbarkeit der cholesterinsenkenden Statine ab 

Ende der 1980er-Jahre des letzten Jahrhunderts 

36


ist es erstmals gelungen, das Mortalitätsrisiko von 

kardiovaskulären Patienten medikamentös zu senken. 

Bemerkenswert ist in diesem Zusammenhang, 

dass Patienten mit niedrigen CRP am meisten von 

einer Statintherapie profitieren [3]. Der Einfluss 

von allgemeiner Inflammation auf die kardiovaskuläre 

Mortalität wurde erstmals in der Nurses‘ 

Health Study deutlich. In einer Studienpopulation 

ohne traditionelle kardiovaskuläre Risikofaktoren 

hatten jene Probanden das höchste Myokardinfarktrisiko, 

die im Verlauf der Studie eine entzündliche 

rheumatoide Arthritis entwickelten [4]. 

Unsere eigenen Forschungsergebnisse zeigen, dass 

bereits eine niedrigschwellige bakterielle Zahnfleischentzündung 

(Gingivitis) in gesunden jungen 

Probanden zum deutlichen Anstieg allgemeiner 

Entzündungsmarker wie CRP führt und damit auch 

deren kardiovaskuläres Risikoprofil ansteigen lässt 

[5]. Bei Patienten, die unter einer schwerwiegenden 

bakteriellen Entzündung des Zahnbetts leiden 

(Parodontitis), führt eine intensive Behandlung der 

Krankheit kurzfristig zu erhöhten systemischen 

Entzündungsmarkern und einer Endotheldysfunktion, 

längerfristig aber zu einer verbesserten Endothelfunktion 

[6]. Ein synergistischer Effekt von 

Inflammation und kardiovaskulärem Risiko scheint 

aber nicht unbedingt allgemeingültig zu sein, da 

es bisher in keiner Studie gelungen ist, kardiovaskuläre 

Ereignisse durch eine Antibiotikatherapie 

gegen bakterielle Erreger zu senken [7]. 

Es gibt also offensichtlich keinen direkten 

Zusammenhang zwischen bakterieller Infektion 

und kardiovaskulären Ereignissen. Es stellt sich die 

Frage, ob eine Impfstrategie gegen die zugrunde 

liegende Atherosklerose denkbar ist, wie sie bei 

zahlreichen Infektionserkrankungen seit langer Zeit 

erfolgreich angewendet wird. In dem Zusammenhang 

ist seit über zehn Jahren bekannt, dass eine 

Grippeschutzimpfung die Ereignisrate von kardiovaskulären 

Pa tienten zu senken vermag [8]. Was 

Priv.-Doz. Dr. med. Karsten Grote 

karsten.grote@staff.uni-marburg.de 

Prof. Dr. med. Bernhard Schieffer 

bernhard.schieffer@staff.uni-marburg.de 

aber könnte das atherosklerosespezifische Antigen 

sein, gegen den der Impfstoff hergestellt werden 

soll? In verschiedenen präklinischen und klinischen 

Studien sind dazu bereits Antigene, wie sie in 

spezifischen Immunzellen im atherosklerotischen 

Plaque oder in Enzymen und Rezeptoren zur Synthese 

und Transport von Cholesterin vorkommen, 

CONFERENCES 

37


CONFERENCES 

genutzt worden [9]. Die Ergebnisse dieser Studien 

sind vielversprechend, insgesamt steckt eine solche 

Impfstrategie aber noch in den Kinderschuhen. 

Im letzten Jahr hat eine Studie für erhebliches 

Aufsehen gesorgt, bei der durch eine Therapie 

gegen Interleukin-1 (Canakinumab) erstmals 

kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten reduziert 

werden konnten [10]. Auch die Akut-Phase- 

Reaktion, eine unspezifische Immunantwort im 

Rahmen einer Entzündung, könnte zukünftig Ziel 

neuer Medikamente sein. Der Einfluss der Akut- 

Phase-Reaktion auf die Atherosklerose konnte 

von uns bereits in präklinischen Modellen sowie 

in genetischen As soziationsstudien bei Patienten 

identifiziert werden [11]. 

Wo stehen wir beim Verständnis und 

der Therapie der Atherosklerose? 

Die Pathogenese der Atherosklerose wird heute 

als multifaktorieller Prozess verstanden. Risikofaktoren 

wie Rauchen und Vorerkrankungen wie Diabetes, 

Hypertonie, erhöhte Cholesterinwerte aber 

auch systemische Entzündung bestimmen das individuelle 

Risiko der Patienten und führen über eine 

Vielzahl immunologischer Prozesse zum Entstehen 

und Fortschreiten atherosklerotischer Plaques in 

der arteriellen Gefäßwand. Eine medikamentöse 

Therapie der Vorerkrankungen (z. B. Cholesterin- 

Senkung durch Statine) wird bereits seit Jahrzehnten 

durchgeführt, aber auch eine medikamentöse 

Hemmung chronisch entzündlicher Prozesse in 

der Gefäßwand kann aufgrund der aktuellen Studienlage 

ein Therapieziel sein. Allerdings muss 

Inflammation nicht unbedingt immer einen negativen 

Einfluss auf die Gefäße haben. So konnte 

unter anderem unsere Arbeitsgruppe in den letzten 

Jahren in präklinischen Modellen durch eine 

spezifische Stimulation von Immunrezeptoren zur 

Pathogenerkennung (Toll-like-Rezeptor) zeigen, 

dass durch eine kurzfristig gesteigerte Inflammation 

die Neubildung und Reparatur von Blutgefäßen 

vorangetrieben wird [12,13]. Zukünftig bieten 

diese neuen Befunde Potenzial für eine verbesserte 

Therapie von kardiovaskulären Patienten. 

Referenzen 

1. Virchow RLK. Der artheromatöse Prozess der Arterie. Wiener 

Medizinische Wochenschrift 1856; 51. 

2. Ridker PM, Glynn RJ, Hennekens CH. C-reactive protein adds 

to the predictive value of total and HDL cholesterol in determining 

risk of first myocardial infarction. Circulation 1998; 

97: 2007–11. 

3. Ridker PM, Cannon CP, Morrow D et al. C-reactive protein 

levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med 2005; 

352: 20–8. 

4. Solomon DH, Karlson EW, Rimm EB et al. Cardiovascular 

morbidity and mortality in women diagnosed with rheumatoid 

arthritis. Circulation 2003;107: 1303–7. 

5. Eberhard J, Grote K, Luchtefeld M et al. Experimental gingivitis 

induces systemic inflammatory markers in young 

healthy individuals: a single-subject interventional study. 

PLoS One 2013; 8: e55265. 

6. Tonetti MS, D‘Aiuto F, Nibali L et al. Treatment of periodontitis 

and endothelial function. N Engl J Med 2007; 356: 

911–20. 

7. Andraws R, Berger JS, Brown DL. Effects of antibiotic therapy 

on outcomes of patients with coronary artery disease: a 

meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2005; 

293: 2641–7. 

8. Ciszewski A, Bilinska ZT, Brydak LB et al. Influenza vaccination 

in secondary prevention from coronary ischaemic 

events in coronary artery disease: FLUCAD study. Eur Heart 

J 2008; 29: 1350–8. 

9. García-González V, Delgado-Coello B, Pérez-Torres A, Mas- 

Oliva J. Reality of a Vaccine in the Prevention and Treatment 

of Atherosclerosis. Arch Med Res 2015; 46: 427–37. 

10. Ridker PM, Everett BM, Thuren T et al.; CANTOS Trial Group. 

Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic 

disease. N Engl J Med 2017; 377: 1119–31. 

11. Luchtefeld M, Schunkert H, Stoll M et al. Signal transducer of 

inflammation gp130 modulates atherosclerosis in mice and 

man. J Exp Med 2007; 204: 1935–44. 

12. Grote K, Schuett H, Salguero G et al. Toll-like receptor 2/6 

stimulation promotes angiogenesis via GM-CSF as a potential 

strategy for immune defense and tissue regeneration. 

Blood 2010; 115: 2543–52. Toll-like receptor 2/6 agonist 

macrophage-activating lipopeptide-2 promotes reendothelialization 

and inhibits neointima formation after vascular 

injury. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2013; 33: 2097–104. 

38


Die Rolle der T-Zellen beim ischämischen 

Schlaganfall 

Christoph Kleinschnitz, Essen 

Alle zwei Minuten erleidet ein Mensch in Deutschland einen Schlaganfall. Die Hauptursache für Schlaganfälle 

ist ein thrombotischer Verschluss von Gehirngefäßen. Primäres Therapieziel ist es, diese Blutgerinnsel 

aufzulösen und somit die Sauerstoffversorgung des Gehirns wiederherzustellen. Dazu stehen die 

intravenöse Thrombolyse mit rekombinantem gewebespezifischem Plasminogenaktivator (rt-PA) oder seit 

wenigen Jahren auch die endovaskuläre mechanische Thrombektomie zur Verfügung. Doch häufig kommt 

es bei den Patienten trotz erfolgreicher Rekanalisation der Gehirngefäße im Verlauf von wenigen Tagen zu 

einem weiteren sekundären Größenwachstum des ischämischen Infarktvolumens. Dies beruht vor allem auf 

dem sich entwickelnden Hirnödem sowie begleitenden inflammatorischen Prozessen. 

Der Schlaganfall ist also keine rein thrombotische 

Erkrankung, sondern ein Zusammenspiel von Bestandteilen 

der Blutgerinnung mit Entzündungszellen und 

dem Gefäßendothel. Dieses Konzept wird seit einigen 

Jahren als Thrombo-Inflammation bezeichnet. 

Jeder ischämische Schlaganfall führt auch zur 

Aktivierung des Immunsystems und zur Ausbildung 

einer sterilen lokalen Entzündungsreaktion 

im Gehirn. Zellen des Immunsystems interagieren 

über Adhäsionsmoleküle mit dem Gefäßendothel 

und wandern anschließend in einer zeitlich definierten 

Abfolge über die Blut-Hirn-Schranke in das 

ischämische Hirngewebe ein. Zu diesen Immunzellen 

gehören auch die T-Lymphozyten (T-Zellen), die 

gemeinsam mit den B-Lymphozyten die erworbene 

(adaptive) Immunantwort darstellen. Unsere 

Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass T-Zellen die 

Schlaganfallausbreitung massiv fördern [1]. RAG1- 

Knockout-Mäuse, denen wegen eines genetischen 

Defekts B- und T-Zellen fehlen, bekommen kleinere 

Schlaganfälle als normale Artgenossen. Außerdem 

entwickeln sie nach dem Schlaganfall weniger 

neurologische Ausfallerscheinungen wie zum Beispiel 

Lähmungen. Injiziert man diesen genetisch 

veränderten Mäusen vor dem Schlaganfall T-Zellen, 

entwickeln sie wieder gleich große Infarkte wie 

normale Mäuse. Im Gegensatz dazu haben B-Zellen 

keinen Einfluss auf die Schlaganfallgröße [1, 2]. 

Regulatorische T-Zellen 

Eine Untergruppe der T-Zellen sind die regulatorischen 

T-Zellen. Diese sind eigentlich dafür da, 

allzu starke Immunreaktionen des Körpers einzu- 

CONFERENCES 

39


a 

b 

CONFERENCES 

Abbildung 1: Nach einem Schlaganfall lassen sich regulatorische T-Zellen (grün) 

vor allem in den Gehirngefäßen (rot) nachweisen, wo sie mit der Gefäßwand 

in Wechselwirkung treten und das Gefäß verstopfen (a). Entsprechend ist die 

Hirndurchblutung (obere Bildreihe) nach einem Schlaganfall bei Mäusen ohne 

regulatorische T-Zellen (rechts) deutlich besser als bei normalen Mäusen (links), und 

auch die Infarktwahrscheinlichkeit ist geringer (untere Bildreihe) (b). Zur Messung 

der Hirndurchblutung und der Infarktwahrscheinlichkeit wurden die Tiere in einem 

Kernspintomographen (MRT) untersucht. 

40 

dämmen. Durch ihre regulierenden Eigenschaften 

kommt ihnen bei vielen Erkrankungen eine schützende 

Funktion zu, beispielsweise bei der multiplen 

Sklerose oder bei Rheuma. Anders ist dies beim 

Schlaganfall. Überraschenderweise tragen gerade 

die regulatorischen T-Zellen in der Akutphase, d.h. 

innerhalb der ersten 24 Stunden, entscheidend 

zur Ausbreitung des Schlaganfalls bei [3]. DEREG- 

Mäuse, bei denen spezifisch die regulatorischen 

T-Zellen depletiert werden können, entwickeln im 

Schlaganfallmodell um rund 75 % kleinere Infarkte 

als normale Mäuse. Außerdem entwickeln die Tiere 

deutlich weniger neurologische Ausfälle. 

Doch auf welche Weise entfachen diese Zellen 

ihre schädliche Wirkung? In der Frühphase nach 

einem Schlaganfall sind die regulatorischen T-Zellen 

hauptsächlich innerhalb der Gefäße zu finden 

(Abb. 1a). Dort interagieren sie mit Blutplättchen 

und dem Gefäßendothel (über eine Verbindung 

zwischen den Zelladhäsionsmolekülen ICAM-1 

auf Endothelzellen und LFA-1 auf T-Zellen). Dies 

führt zu einer verstärkten Thrombusbildung und 

dadurch zu einer eingeschränkten zerebralen Perfusion 

(Abb. 1b). Durch die Blockade von 4-Integrin 

durch monoklonale Anti-CD49-Antikörper 

konnten wir zeigen, dass die Interaktion zwischen 

4-Integrin und dem Integrinrezeptor VCAM-1 bei 

der Pathophysiologie des ischämischen Schlaganfalls 

keine große Rolle spielt [4]. 

Von großer translationaler Relevanz ist der Einsatz 

von FTY720, einem Sphingosin-1-Phosphat- 

Rezeptor-Modulator. Diese Substanz ist in der 

klinischen Routine unter Fingolimod bekannt und 

für die schubförmige multiple Sklerose zugelassen. 

FTY720 bewirkt, dass zirkulierende Lymphozyten 

in den Lymphknoten zurückgehalten werden, so 

dass eine klinisch relevante periphere Lymphopenie 

entsteht. Mäuse, die mit FTY720 behandelt 

wurden, entwickeln kleinere Infarkte und weniger 

neurologische Defizite nach einem Schlaganfall 

als placebobehandelte Mäuse. Die Ursache dafür 

ist eine reduzierte Thrombusbildung in der Mikrovaskulatur 

und damit verbunden eine verbesserte 

zerebrale Mikrozirkulation [5]. 

Eine neue Behandlungsoption? 

Beim experimentellen Schlaganfall an Nagetieren 

konnte in den letzten Jahren gezeigt werden, 

dass das Konzept der Thrombo-Inflammation eine


pathophysiologische Rolle bei der Schlaganfallentwicklung 

spielt. Inzwischen gibt es auch eine Reihe 

von Studien, die nahelegen, dass dieses Konzept 

auch beim humanen Schlaganfall von Bedeutung 

ist. In einer doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten 

Phase-2-Studie wurden 161 

Patienten mit akutem ischämischen Schlaganfall 

innerhalb von neun Stunden nach Symptombeginn 

entweder mit Natalizumab oder Placebo behandelt 

[6]. Natalizumab ist das humane Pendant der 

Anti-CD49-Antikörper, das bei der multiplen Sklerose 

eingesetzt wird, um die Leukozyten-Transmigration 

in das Gehirn zu hemmen. Diese klinische 

Studie zeigte, ebenso wie in unserer präklinischen 

experimentellen Studie [4], keine Veränderung des 

Schlaganfallvolumens zwischen Natalizumab und 

placebobehandelten Patienten. Allerdings zeigten 

die Patienten unter Natalizumab-Therapie nach 

30 und 90 Tagen einen Benefit auf funktioneller 

Ebene, was nun in weiteren Studien genauer untersucht 

werden soll. 

In einer kleineren offenen (open-label) Parallelgruppen-Pilotstudie 

(n=22) wurde die Wirkung 

von Fingolimod bei Patienten mit akutem ischämischen 

Schlaganfall untersucht [7]. Die Größenzunahme 

des Infarktvolumens zwischen Tag 1 und 

Tag 7 war in der Fingolimod-Gruppe signifikant 

geringer als in der Kontrollgruppe. Auch profitierten 

die Patienten aus der Fingolimod-Gruppe 

von einer funktionellen Verbesserung. In einer 

weiteren Pilotstudie aus dieser Arbeitsgruppe 

(n=43) konnten die positiven Effekte auch unter 

einer Kombinationstherapie aus Fingolimod und 

rtPA reproduziert werden [8]. Aufgrund der geringen 

Fallzahl müssen die Ergebnisse in weiteren 

Studien untersucht werden. Sie geben allerdings 

bereits einen ersten Hinweis, dass die Therapie 

der Thrombo-Inflammation auch beim humanen 

Schlaganfall eine neue Behandlungsoption darstellen 

könnte. 

Prof. Dr. med. Christoph Kleinschnitz, MHBA 

christoph.kleinschnitz@uk-essen.de 

Referenzen 

1. Kleinschnitz C, Schwab N, Kraft P et al. Early detrimental 

T-cell effects in experimental cerebral ischemia are neither 

related to adaptive immunity nor thrombus formation. 

Blood 2010; 115: 3835-42. 

2. Schuhmann MK, Langhauser F, Kraft P, Kleinschnitz C. B 

cells do not have a major pathophysiologic role in acute 

ischemic stroke in mice. J Neuroinflammation 2017; 14: 

112. 

3. Kleinschnitz C, Kraft P, Dreykluft A et al. Regulatory T cells 

are strong promoters of acute ischemic stroke in mice by 

inducing dysfunction of the cerebral microvasculature. 

Blood 2013; 121: 679-91. 

4. Langhauser F, Kraft P, Göb E et al. Blocking of 4 integrin 

does not protect from acute ischemic stroke in mice. 

Stroke 2014; 45:1799-806. 

5. Kraft P, Göb E, Schuhmann MK et al. FTY720 Ameliorates 

Acute Ischemic Stroke in Mice by Reducing Thrombo- 

Inflammation but Not by Direct Neuroprotection. Stroke 

2013; 44: 3202-10. 

6. Elkins J, Veltkamp R, Montaner et al. Safety and efficacy 

of natalizumab in patients with acute ischaemic stroke 

(ACTION): a randomised, placebo-controlled, doubleblind 

phase 2 trial. Lancet Neurol. 2017; 16:217-26. 

7. Fu Y, Zhang N, Ren L et al. Impact of an immune modulator 

fingolimod on acute ischemic stroke. Proc Natl Acad Sci U 

S A 2014; 111: 18315-20. 

8. Zhu Z, Fu Y, Tian D et al. Combination of the immune 

modulator fingolimod with alteplase in acute ischemic 

stroke: a pilot trial. Circulation 2015; 132: 1104-12. 

CONFERENCES 

41

GESCHLECHTSUNTERSCHIEDE BEI KHK 

Frauen und Männer nicht über 

einen Kamm scheren 

„Frauenherzen schlagen (etwas) anders“ – dies zeigt sich vor allem bei der koronaren Herzkrankheit (KHK) 

und der Angina pectoris. Zunehmend rücken hier geschlechtsspezifische Unterschiede in den Fokus, wie 

Experten auf einem Symposium im Rahmen der 84. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie 

(DGK) in Mannheim verdeutlichten. 

Wenn es um die klassische KHK mit Obstruktion 

der Koronararterien geht, sind die Unterschiede 

zwischen Männern und Frauen gar nicht so groß, 

betonte Prof. Dr. Harald Darius vom Vivantes- 

Klinikum Neukölln in Berlin. Es liegen im Prinzip 

die gleichen pathogenetischen Mechanismen und 

Risikofaktoren der Arteriosklerose zugrunde – die 

bei Frauen aber erst wesentlich später nach der 

Menopause zum Tragen kommen. Frauen sind 

daher bei Manifestation im Schnitt 7–10 Jahre 

älter als Männer und weisen mehr Komorbiditäten 

wie Diabetes mellitus und Hypertonie auf. Im ersten 

Jahr nach dem Herzinfarkt haben Frauen eine 

höhere Mortalität als Männer – in den darauffolgenden 

Jahren aber nicht mehr [1]. 

Frauen mit Angina pectoris haben 

häufiger „offene“ Koronararterien 

Trotzdem gibt es bei der Manifestation der KHK 

wesentliche Unterschiede zwischen Frauen und 

Männern, die auch die European Society of Cardiology 

(ESC) dazu veranlasst hat, sich für eine 

verstärkte Berücksichtigung von Geschlechtsun- 

520 

510 

514±7 

509±7 508±7 

Zeit (Sekunden) 

500 

490 

480 

482±7 

479±7 

477±7 

470 

460 

EDUCATION 

450 

Placebo 

Belastungsdauer 

p=0,002 

Ranolazin 

Zeit bis 

ST-Senkung ≥1mm 

p=0,003 

Zeit bis Anginapectoris-Beschwerden 

p=0,002 

Abbildung 1: Patienten mit stabiler Angina pectoris profitieren von Ranolazin (modifiziert nach [7]). 

42


terschieden in künftigen Leitlinien auszusprechen. 

Wesentlich häufiger als bei Männern finden sich 

bei Frauen mit Angina pectoris unauffällige Koronararterien 

ohne Ob struktion, berichtete Prof. Dr. 

Verena Stangl von der Berliner Charité. So wiesen 

in einer schwedischen Registerstudie mit 11.223 

Patienten mit Angina pectoris 48 % der Frauen 

unauffällige epikardiale Koronargefäße auf, und 

bei 17 % zeigte sich eine diffuse nichtobstruktive 

KHK. Bei Männern lagen diese Anteile nur bei 

19 % bzw. 14 % [2]. Dies mache deutlich, dass die 

Angina pectoris bei offenen Koronararterien kein 

reines „Frauenproblem“ ist – Frauen aber wesentlich 

häufiger betroffen sind. 

Störungen der Mikrozirkulation als 

Ursache 

Zugrunde liegt bei diesen Fällen von INOCA (ischemia 

and no obstructive coronary artery disease) häufig 

eine Störung der koronaren Mikrozirkulation, die 

sich bei der Katheterangiographie nicht abbilden 

lässt, sagte die Expertin. Zahlreiche strukturelle und 

funktionelle Störungen der Mikrozirkulation können 

hier zu einer Myokardischämie beitragen. Dazu 

gehören Obstruktionen, intravasale Thromben und 

distale Embolien – aber auch Entzündungen und 

mikrovaskuläre Spasmen. Dieses Krankheitsbild muss 

sehr ernst genommen werden, da auch mikrovaskulär 

bedingte Myokard ischämien mit einer schlechteren 

Prognose und einem deutlich erhöhten Risiko für 

kardiovaskuläre Ereignisse einhergehen [2]. 

Ein nicht zu vernachlässigender Risikofaktor für 

die mikrovaskuläre Dysfunktion ist die langjährige 

Hypertonie mit Ausbildung einer kardialen Hypertrophie. 

Auch hier zeigen sich geschlechtsspezifische 

Unterschiede: Frauenherzen reagieren auf 

die Druckbelastung eher mit einer konzentrischen 

Hypertrophie, was das Problem der mikrovaskulären 

Dysfunktion verstärken könnte [3]. 

Selbst bei Vorliegen eines Herzinfarkts mit 

erhöhten kardialen Nekrosemarkern, entsprechender 

Klinik, EKG-Veränderungen und Untergang von 

Herzmuskelzellen lassen sich in 5–9 % der Fälle 

keine oder nur unwesentliche Obstruktionen nachweisen. 

Auch von diesem MINOCA (myocardial 

infarction with nonobstructive coronary arteries) 

sind nach dem ACTION-Register Frauen deutlich 

häufiger betroffen (10,5 % vs. 3,4 %) [4]. 

Eine unauffällige Koronarangiographie 

reicht als Diagnose nicht aus 

Zum sicheren Ausschluss einer koronaren 

Ob struktion ist die Koronarangiographie bei Angina 

pectoris mit Ischämienachweis meist unumgänglich 

– sie reicht aber bei normalem Koronarbefund 

nicht aus. Goldstandard wäre in diesen Fällen die 

Bestimmung der koronaren Flussreserve (CFR), 

mit der sich eine mikrovaskuläre Dysfunktion gut 

nachweisen lässt. Provokationstests mit Acetylcholin 

können die Diagnostik ergänzen. 

Personalisierte antiangionöse 

Therapie 

Die verschiedenen Manifestationen der Angina 

pectoris erfordern einen personalisierten Therapieansatz, 

betonte Prof. Dr. Dr. Samuel Tobias Sossalla 

vom Universitätsklinikum Regensburg. Neben der 

konsequenten Behandlung von Risikofaktoren wie 

Diabetes, Hypertonie und Dyslipid ämie, sollten 

alle Patienten ASS und Statine erhalten und zu 

sportlichen Aktivitäten motiviert werden. Auch die 

Verordnung eines kurzwirksamen Nitro-Präparates 

zu Behandlung von Akutbeschwerden darf nicht 

vergessen werden. 

Als Mittel der ersten Wahl zur antianginösen Therapie 

gelten Betablocker und Kalziumkanal blocker. 

Hierbei muss aber sehr individuell unter Berücksich- 

EDUCATION 

43


EDUCATION 

tigung von Kontraindikationen, Ko morbiditäten, 

hämodynamischer Situation und der zugrunde 

liegenden Pathophysiologie vorgegangen werden, 

betonte der Kardiologe. Bei einem reinen Vasospasmus 

sind zum Beispiel Betablocker ob solet. 

Zurückhaltend sollte man mit Beta blockern auch 

sein, wenn Blutdruck und Herzfrequenz ohnehin 

schon normwertig oder eher niedrig sind. 

Ranolazin als hämodynamisch 

neutrale Alternative 

Gerade in dieser Situation ist das Antianginosum 

Ranolazin (Ranexa®) eine gute Alternative, 

sagte Prof. Sossalla. Anders als Betablocker wirkt 

Ranolazin hämodynamisch neutral. Der Wirkstoff 

unterbricht die pathologischen Prozesse der Myokardischämie 

direkt in der Herzmuskelzelle. Es 

kommt zu einer Verbesserung der diastolischen 

Relaxation, wodurch der Energieverbrauch sinkt 

und mehr Sauerstoff in die intramyokardialen 

Kapillaren gelangt. Dies verbessert die Mikrovaskulation 

und reduziert ischämische Beschwerden 

[5]. Im Vergleich zu Atenolol konnte im Cross-over- 

Design gezeigt werden, dass Ranolazin die Belastungsdauer 

von Patienten mit chronischer Angina 

pectoris signifikant stärker erhöht [6]. 

Gute Evidenzlage für antianginöse 

Therapie mit Ranolazin 

Bei nicht ausreichender Symptomkontrolle unter 

Betablocker und/oder Kalziumkanalblocker kann 

der zusätzliche Einsatz von Ranolazin ebenfalls 

sinnvoll sein. In einer vordefinierten Subgruppe 

der MERLIN-Studie wurde Ranolazin als zusätzliche 

Therapie bei mehr als 3.500 Patienten mit 

stabiler Angina pectoris gegen Placebo getestet. 

Auch hier erwies sich die Substanz als wirksames 

Antianginosum mit Verlängerung der Belastungsdauer 

und der Zeit bis zu Ischämiezeichen im 

EKG oder Angina-Beschwerden [7]. Damit ist die 

Evidenzlage für Ranolazin deutlich besser als für 

langwirkende Nitrate oder auch Ibravadin, sagte 

der Kardiologe. In den ESC-Leitlinien wird daher 

auch empfohlen, bei persistierenden Angina-pectoris-Beschwerden 

zusätzlich Antianginosa wie 

Ranolazin einzusetzen [8]. 

Bericht: Maria Weiß 

Quelle: Satellitensymposium „KHK ist Männersache? Ge - 

schlechts spezifische Aspekte für die kardiologische Praxis“ am 

6. April 2018 in Mannheim (unterstützt von Berlin Chemie). 

Referenzen: 

1. Ubrich R et al. Sex differences in long-term mortality 

among acute myocardial infarction patients: Results from 

the ISAR-Risk an ART studies. PLoS ONE 2017; e0186783. 

2. Jespersen L et al. Stable angina pectoris with no obstructive 

coronary artery disease is associated with increased 

risks of major adverse cardiovascular events. Eur Heart J 

2012; 33: 737-44. 

3. Regitz-Zagrosek V et al. Gender in cardiovascular diseases: 

impact on clinical manifestations, management, and 

outcomes. Eur Heart J 2016; 37(1):24-34 

4. Smoliwitz NR et al. Mortality of myocardial infarction by 

sex, age, and obstructive coronary artery disease status 

in the ACTION registry-GWTG. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 

2017 10(12): e003443. 

5. S. Sossalla. Inhibition des späten Natriumeinstroms 

(INa,late) als neuartige kardioprotektive Therapieoption. 

Kardiologe 2008; 2:142-148. 

6. Rousseau et al. Comparative efficacy of ranolazine versus 

atenolol for chronic angina pectoris. Am J Cardiol 2005; 

95(3): 311-316 

7. Wilson SR et al. Efficacy of ranolazine in patients with 

chronic angina observations from the randomized, double-blind, 

placebo-controlled MERLIN-TIMI (Metabolic 

Efficiency With Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST- 

Segment Elevation Acute Coronary Syndromes) 36 Trial; J 

Am Coll Cardiol 2009; 53(17): 1510-6. 

8. Montalescot G et al. 2013 ESC guidelines on the management 

of stable coronary artery disease: the Task Force on 

the management of stable coronary artery disease of the 

European Society of Cardiology. Eur Heart J 2013; 34(38): 

2949-3003. 

44

HERZKLAPPENERSATZ PER KATHETER 

Niedrigere Krankenhaussterblichkeit als bei 

chirurgischen Klappeneingriffen 

Immer mehr Patienten mit Herzklappenerkrankungen 

profitieren von der Option eines kathetergestützten 

Klappenersatzes (TAVI) – mehr als 

15.000 Eingriffe pro Jahr werden in Deutschland 

bereits durchgeführt. Eine Auswertung von 

Qualitätsdaten des verpflichtenden Registers des 

Gemeinsamen Bundesausschusses zeigt, dass die 

Sterblichkeit nach interventioneller Therapie 

günstiger ist als nach einem herzchirurgischen 

Eingriff. 

Bei Herzklappen-Patienten mit hohem Risiko ist 

der transkathetergestützte Aortenklappenersatz 

(TAVI) inzwischen Goldstandard in der Therapie 

von hochgradigen Aortenklappenstenosen. In den 

großen Studien PARTNER 2 und SurTAVI zeigte 

sich auch bei Patienten mit mittlerem Risikoprofil 

Gleichwertigkeit zwischen dem kathetergestützten 

minimalinvasiven Eingriff und der herkömmlichen 

Klappenoperation. Auf der Basis dieser Daten 

wurde in den aktuellen europäischen Leitlinien die 

Indikation für TAVI auf größere Patientengruppen 

erweitert. Deutsche Qualitätssicherungsdaten 

zeigen jetzt, dass die durchschnittliche Krankenhaussterblichkeit 

bei TAVI-Patienten, ohne 

Berücksichtigung von Risikokategorien und 

Schweregraden, geringer oder gleich ist wie bei 

Chirurgie-Klappenpatienten. Dieses Ergebnis 

wurde auf der 84. Jahrestagung der Deutschen 

Gesellschaft für Kardiologie (DGK) in Mannheim 

vorgestellt. 

„Die häufigsten Komplikationen nach einer 

transvaskulären TAVI-Intervention stellen vaskuläre 

Komplikationen und postoperative Schrittmacherimplantation 

dar, diese haben über die Jahre 

jedoch konstant abgenommen.“ berichtete Dr. Luise 

Gaede von der Klinik für Innere Medizin, St. Johannes 

Hospital Dortmund. Die Weiterentwicklung der 

Klappenprothesen und die zunehmende Erfahrung 

der Operateure spiegeln sich in einer immer weiteren 

Reduktion der intrahospitalen Mortalität nach 

TAVI wider. Der Trend der letzten Jahre hat sich auch 

im Jahr 2016 weiter fortgesetzt, die intrahospitale 

Mortalität ist trotz erheblich höherem Risikoprofil 

der TAVI-Patienten in ihrer Gesamtheit erstmalig 

niedriger als nach chirurgischem Klappenersatz 

(2,6 % vs. 2,9 %). 

Zur Detailauswertung wurden die Patienten 

mittels des jährlich neu adjustiertem deutschen 

Aortenklappenscores (AKL-Score) in vier Risikogruppen 

unterteilt. Die Krankenhaussterblichkeit 

war bei Patienten mit sehr hohem und mittlerem 

Risiko nach TAVI signifikant niedriger als bei einem 

chirurgischen Eingriff (11,3 % vs. 23,6 % bzw. 

4,1 % vs. 9,2 %). Sogar bei Niedrigrisiko-Patienten 

war die intrahospitale Mortalität nach den beiden 

Eingriffen vergleichbar (1,6 % vs. 1,4 %). Dies ist 

insbesondere deshalb beachtlich, da auch in dieser 

Gruppe das gemittelte Risikoprofil bei TV-TAVI 

behandelten Patienten signifikant höher war. 

Die Real-Life-Daten aus Deutschland zeigen, 

dass die Ergebnisse der neuesten randomisierten 

Studien, deren Fokus auf dem Vergleich der TAVI 

mit dem chirurgischen Klappenersatz bei Patienten 

mit einem niedrigen Risikokollektiv lag, in die reale 

Patientenversorgung übertragbar sind. Patienten 

mit einer hochgradigen Aortenklappenstenose und 

einem hohen oder intermediären Risikoprofil sollten 

daher bevorzugt mit einer transvaskulären TAVI 

behandelt werden.“ 

Referenz: 

1. Gaede L et al. Transvascular transcatheter aortic valve 

implantation in 2016 in Germany: in- hospital mortality 

numerically lower than for isolated surgical valve replacement. 

Clin Res Cardiol 107, Suppl 1, April 2018. 

Quelle: Deutsche Gesellschaft für Kardiologie (DGK 04/2018) 

CONFERENCES News 

45

KARDIALE KONTRAKTILITÄTSMODULATION 

FIX-HF-5C-Studie: eine Zusammenfassung 

Die kardiale Kontraktilitätsmodulation im Licht 

der neuesten Daten. Registerdaten belegen die 

Ergebnisse der randomisierten Studien. 

Zielsetzung 

Diese randomisierte, kontrollierte, klinische 

Studie soll zeigen, dass die kardiale Kontraktilitätsmodulation 

die körperliche Leistungsfähigkeit 

und die Lebensqualität bei Patienten mit mittelschwerer 

bis schwerer Herzinsuffizienz verbessern 

kann. Die Patienten haben eine Ejektionsfraktion 

(EF) zwischen 25 % und 45 % (dies entspricht 

einer Subgruppe von Patienten aus der FIX-HF- 

5-Studie). 

Patientenrekrutierung 

160 Patientinnen und Patienten (NYHA III oder 

IV, QRS-Dauer 0=0,989 

1,5 

Prob ∆>0=0,968 

1,0 

0,5 

0,0 

0 12 24 

Wochen 

A: Unterschiede im Peak-VO 2 zwischen den Gruppen über die Zeit 

B 

FIX-HF-5 

FIX-HF-5C 

Bayesian 

Wochen 

-1 0 1 2 3 

Mittlerer Unterschied im pVO 2 

durch Behandlung 

(ml/kg/min) 

B: Therapieeffekt nach 24 Wochen im Gruppenvergleich: FIX-HF- 

5-Subgruppe allein, FIX-HF-5C allein und Bayessches Ergebnis. 

Abbildung 2: Sekundäre Wirksamkeitsparameter 

A 

FIX-HF-5 

B 

FIX-HF-5 

FIX-HF-5C 

FIX-HF-5C 

EDUCATION 

Kombiniert 

Kombiniert 

-20 -15 -10 -5 0 

-20 0 20 40 60 

Mittlerer Unterschied im MLWHFQ durch Behandlung (Punkte) 

Mittlerer Unterschied im 6MHW durch Behandlung (Meter) 

Therapie-Effekt nach 24 Wochen in den Gruppen FIX-HF-5 bzw. FIX-HF-5C separat und gepoolt für: 

A: Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLWHFQ) 

B: 6-Minuten-Gehtest (6MHW). 

46

Abbildung 3: Kombinierter Endpunkt aus kardiovaskulären Todesfällen 

und Krankenhausaufenthalten aufgrund der Herz insuffizienz 

im Vergleich zwischen Kontrollgruppe und Be handlungsgruppe; 

p=0,042 im Log-rank-Test und p=0,036 im Vergleich nach 24 

Wochen mit der Greenwood-Formel für die Varianz. 

Geschätzter Ereignisanteil 

12,5 

10,0 

7,5 

5,0 

2,5 

0,0 

0 25 50 

Kontrollgruppe 

CCM-Behandlung 

Nach 24 Wochen zeigten 81 % in der Behandlungsgruppe 

versus 42 % in der Kontrollgruppe eine 

Verbesserung in der NYHA-Klassifizierung um mindestens 

einen Punkt. Die ursprüngliche Analyse einer 

kleinen Subgruppe aus der FIX-HF-5-Studie hatte 

nahegelegt, dass CCM bei Patienten mit LVEF ≥35 % 

besonders gute Wirkungen zeigen könnte. Unter den 

Patienten aus den Studien FIX-HF-5 und -5C waren 

insgesamt 96 mit EF ≥35 % (49 in der Kontrollgruppe 

und 47 in der Behandlungsgruppe). In der ≥35– 

Gruppe waren die Therapieeffekte stärker ausgeprägt. 

Schlussfolgerungen 

75 100 125 150 175 

Zeit (Tage) 

Die Ergebnisse dieser Studie bestätigen Ergebnisse 

früherer Studien: CCM verbessert die körperliche Leistungsfähigkeit 

und die Lebensqualität bei Patienten 

mit EF ≥25 % und ≤45 %, QRS

CCM-REG 

Registerdaten aus dem Praxisalltag 

Zielsetzung für das Register 

Dieses prospektive gesamteuropäische Langzeitregister 

mit 31 Studienzentren soll den längerfristigen 

Einfluss der kardialen Kontraktilitätsmodulation 

(Cardiac Contractility Modulation) auf Krankenhausaufenthalte 

und Mortalität im Praxisalltag 

untersuchen. Zielgruppe sind Pa tientinnen und 

Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz 

und einer EF zwischen 25 % und 45 %. 

Die Population dieser Registerdaten war dieselbe 

wie in der FIXHF-5C-Studie. 

Zusammenfassung der Ergebnisse 

Sowohl die Lebensqualität als auch die linksventrikuläre 

Ejektionsfraktion (LVEF) konnten nachhaltig 

verbessert werden. Krankenhausaufenthalte 

wegen kardiovaskulärer Ereignisse und Herzinsuffizienz 

wurden um 75 % vermindert. Die Drei- 

Jahres-Mortalität entsprach in der Population mit 

einer EF zwischen 25 und 45 % etwa den Vorhersagen 

des Seattle Heart Failure Model (SHFM), lag 

jedoch in der Subpopulation mit einer EF zwischen 

35 % und 45 % signifikant niedriger. 

Patientenrekrutierung 

Insgesamt 140 Patientinnen und Patienten mit 

einer EF zwischen 25 % und 45 % – die CCM- 

REG 25-45 -Kohorte – erhielten die Behandlung mit 

kardialer Kontraktilitätsmodulation auf Grund ihrer 

klinischen Indikation. Sie wurden in den nächsten 

zwei Jahren nachbeobachtet. Untersucht wurden 

der MLWHFQ (Minnesota Living with Heart Failure 

Questionnaire), LVEF und Krankenhausaufenthalte. 

Dabei wurden die Krankenhausaufenthalte wegen 

kardiovaskulärer Ereignisse und Herzinsuffizienz 

mit denen im Jahr vor der CCM verglichen. Die 

Mortalität wurde über einen Zeitraum von drei 

Jahren registriert und mit den Vorhersagen des 

SHFM (Seattle Heart Failure Model) verglichen. 

Eine zusätzliche Analyse wurde für die Subpopulation 

mit einer EF von 35–45 % durchgeführt, die 

CCM-REG 35-45 -Kohorte. 

Abbildung 1: Signifikante und nachhaltige Verbesserung von MLWHFQ, NYHA und LVEF in der CCM-REG 25-45 -Kohorte nach CCM-Implantation. 

EDUCATION 

∆MLWHFQ 

0 

-10 

-20 

Veränderungen nach CCM-Implantation 

140 

110 

91 72 

50 

-30 

CCM-REG 25-45 

Baseline 6 12 18 24 

Zeitpunkt (Monate) 

∆NYHA 

0.0 

-0.2 

-0.4 

-0.6 

140 

115 

96 

74 53 

-0.8 

CCM-REG 

-1.0 

25-45 



∆LVEF (%) 

6 

4 

2 

0 

140 

51 

41 

33 

20 

CCM-REG 25-45 



48

CCM-REG 

Tabelle 1: Krankenhausaufenthalte wegen kardiovaskulärer Ereignisse oder Herzinsuffizienz um ~75% vermindert. 

Kohorte 

CCM-REG 25-45 

Ereignis 

HF 

Patientenjahre 

Vor Rekrutierung 

Ereignisse Ereignisrate Patientenjahre 

134 0,96 

Nach Rekrutierung 

Ereignisse 

Ereignisrate 

73 0,26* 

CV 140,0 34 0,24 279,6 24 0,09* 

HF+CV 168 1,20 97 0,35* 

CCM-REG 35-45 

HF 

47 0,82 

18 0,16* 

CV 57,0 23 0,40 113,5 9 0,08* 

HF+CV 70 1,23 27 0,24* 

*p

VERZEICHNIS DER AUTOREN 

Name Institution Adresse 

Univ.-Prof. Dr. med. Meinrad Gawaz 

Prof. Dr. med. Brenda Gerull 

Priv.-Doz. Dr. med. Karsten Grote 

Prof. Dr. med. Katrin Heinze 

Prof. Dr. med. Christoph Kleinschnitz, 

MHBA 

Prof. Dr. rer. nat. Kristina Lorenz 

Dr. med. Dominik Rath 

Dr. med. Andreas Rieth 

Prof. Dr. med. Bernhard Schieffer 

Dr. rer. nat. David Stegner 

Prof. Dr. med. Guido Stoll 

Medizinische Klinik III (Kardiologie) 

Universitätsklinikum Tübingen 

Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz 

Universitätsklinikum Würzburg 

Klinik für Kardiologie, Angiologie und internistische 

Intensivmedizin 

Universität Klinikum Marburg und Gießen, Philipps- 

Universität Marburg 

Rudolf-Virchow-Zentrum für Experimentelle Biomedizin 

Universität Würzburg 

Universitätsklinikum Essen (AöR) 

Klinik für Neurologie 

Westdeutsches Herz- und Gefäßzentrum 

Universitätsklinikum Essen 

Medizinische Klinik III (Kardiologie) 

Universitätsklinikum Tübingen 

Abteilung für Kardiologie 

Herz-, Thorax- und Rheumazentrum 

Kerckhoff-Klinik 

Klinik für Kardiologie, Angiologie und internistische 

Intensivmedizin 

Universität Klinikum Marburg und Gießen, Philipps- 

Universität Marburg 

Lehrstuhl für Experimentelle Biomedizin I 

Institut für Experimentelle Biomedizin 


Neurologische Klinik 


Otfried-Müller-Straße 10 

72076 Tübingen 

Am Schwarzenberg 15, Haus A15, 

5.301 

97078 Würzburg 

Hans-Meerwein-Straße 2 

35043 Marburg 

Josef-Schneider-Straße 2 

97080 Würzburg. 

Hufelandstraße 55 

45147 Essen 

Hufelandstraße 55, IGI 

45147 Essen 

Otfried-Müller-Straße 10 

72076 Tübingen 

Benekestraße 2–8 

61231 Bad Nauheim 

Baldingerstraße 

35043 Marburg 

Josef-Schneider-Str. 2 


Josef-Schneider-Straße 11 


ADDENDUM 

50

IMPRESSUM 

Herausgeber und Verlag 

The Paideia Group GmbH 

Dammsmühlerstr. 35, 13158 Berlin 

Tel.: 030 / 40 30 36 92 

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Redaktion 

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Art Director 

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Gestaltung Cover 

Jens Vogelsang, Aachen 

Infografiken, Abbildungen 

Sigrid Lessing 

Lektorat 

Olaf Mertensacker 

review@thepaideiagroup.com 

Übersetzungen 

Dr. med. Friederike Günther 

Druck 

STRUBE Druck & Medien OHG 

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Ausgabe 

Nr. 4, 6. Jahrgang, August 2018 

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Verlag veröffentlichten Beiträge ist der jeweils in 

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– MAGAZIN 

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Conference, Education und Industry, 

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INDUSTRY 

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und Medizintechnik-Industrie. 

ADDENDUM 

51

10.0 

5.0 

Control 

CCM Treatment 

• Mehr 

Lebensqualität 

• Geringere 

Hospitalisierung 

0.0 

0 50 100 150 

Kardiale Kontraktilitätsmodulation 

zur Therapie der Herzinsuffizienz

Leseprobe CONNEXI Kardiologie Ausgabe 4-2018

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