Melanom - Universitätsklinikum Essen
Melanom - Universitätsklinikum Essen
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Kutanes Malignes <strong>Melanom</strong><br />
Teil 2 – Therapie<br />
Dirk Schadendorf<br />
Klinik für f r Dermatologie,<br />
Venerologie & Allergologie<br />
Schadendorf <strong>Universitätsklinikum</strong> <strong>Essen</strong>
Stadienverlauf der Erkrankung<br />
Stadium I / II Stadium III Stadium IV<br />
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Sicherheitsabstand bei <strong>Melanom</strong>-<br />
William S. Handley, Lancet 1907<br />
Exzision<br />
The incision around the primary<br />
melanoma should be made about<br />
an inch from the edge of the tumour.<br />
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Sicherheitsabstand bei MM-Exzision<br />
MM Exzision<br />
Jahr Author Patienten Abstand<br />
1962 Peterson NC alle 15 cm<br />
1975 Goldman LI alle 5 cm<br />
1979 Balch CM bis 0.75 mm 2 cm<br />
> 0.75 mm 3 cm<br />
1988 Veronesi U Bis 1mm 1 cm<br />
> 1mm 3 cm<br />
1993 Balch CM 1.0 - 4.0 mm 2 cm<br />
1996 Ringborg et al. 0.8 – 2.0 mm 2 cm<br />
Empfehlungen in der Literatur<br />
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Sicherheitsabstände in der<br />
<strong>Melanom</strong>chirurgie<br />
MM in situ : 0,5 cm<br />
< 2,0 mm TD : 1 cm<br />
>/= 2,0 mm TD : 2 cm<br />
Besonderheiten: Gesicht, Akren<br />
(in-toto Exzision durch mikroskopisch<br />
kontrollierte Chirurgie ausreichend)<br />
Deutsche Leitlinie: Malignes <strong>Melanom</strong> 2008<br />
http://www.ado-homepage.de<br />
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<strong>Melanom</strong>: Exzisionsabstände<br />
Was bedeutet Sicherheitsabstand ?<br />
• weniger Satellitenmetastasen<br />
• kein Einfluss auf Überlebenszeit oder<br />
Heilungsrate<br />
• grösserer operativer Eingriff =<br />
- schlechtere „Kosmetik“,<br />
- längere Liegezeiten,<br />
- höhere Kosten<br />
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Satelliten-Metastasen<br />
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„Schlechte Kosmetik“<br />
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Funktionerhaltende Op<br />
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Überleben berleben nach Primärtumor<br />
Prim rtumor<br />
(T1a) TD �<br />
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1mm, -Ulzeration<br />
(T1b) TD � 1mm, +Ulzeration<br />
(T2a) TD 1-2 mm, -Ulzeration<br />
(T2b) TD 1-2 mm, +Ulzeration<br />
(T3a) TD 2-4 mm, -Ulzeration<br />
(T3b) TD 2-4 mm, +Ulzeration<br />
(T4a) TD > 4 mm, -Ulzeration<br />
(T4b) TD > 4 mm, +Ulzeration<br />
n = 14914 Patienten<br />
aus Balch CM et al.:<br />
J Clin Oncol (2001)
Prognose und Stadieneinteilung<br />
• Ca. 90% der <strong>Melanom</strong>e werden als PT ohne Hinweis auf<br />
Fernmetastasierung exzidiert<br />
• Tumor-spezifische 10-Jahres-Überlebensrate: 75-80%<br />
(Risikofaktoren: Geschlecht, Lokalisation, TD, Clark,<br />
Ulzeration, SN-Status)<br />
• Lymphogene (2/3) und hämatogene Metastasierung<br />
möglich<br />
- regionäre Metastasierung: Satelliten<br />
in-transit<br />
regionäre LK-Station<br />
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Schildwächter-Lymphknoten<br />
Afferentes<br />
Lymphgefäß<br />
Intradermale<br />
Injektionstelle<br />
(Sentinel Node)<br />
Sentinel<br />
node<br />
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Wächterlymphknotenbiopsie<br />
chterlymphknotenbiopsie<br />
Morton DL et al. Arch Surg 127: 392-399 ; 1992<br />
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Selektive Lymph-<br />
knotenbiopsie<br />
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HMB45
Sentinel Node Biopsie<br />
• negativ: keine weiteren operativen<br />
Massnahmen<br />
• positiv: radikale Lymphadenektomie nach<br />
vorgegebenen Richtlinien empfehlenswert;<br />
Ausnahmen nur im Rahmen von klinischen<br />
Studien<br />
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Prognostische Faktoren im<br />
Stadium I/II<br />
• Tumoreindringtiefe<br />
• Ulzeration<br />
• Anatomische Lokalisation<br />
• Operative Therapie<br />
• Invasionslevel (nach Clark)<br />
• Geschlecht<br />
Song S-J (1992) in „Cutaneous <strong>Melanom</strong>a“ pp. 200<br />
• Status des Sentinel Node<br />
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Konzepte regionärer region rer<br />
Metastasierung (Stadium III)<br />
• Exstirpation, wenn möglich. Dennoch<br />
sinkt 5-JÜR auf 40 – 20%<br />
• Qualität der LK-Exstirpation von<br />
größerer prognostischer Bedeutung<br />
• Bei LK-Metastasierung: adjuvante<br />
IFN-Therapie in der Prüfung (versus<br />
Beobachtung)<br />
• Evt. experimentelle Therapien<br />
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Überleben nach<br />
Lymphknotenbefall<br />
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LK klin- path+<br />
(Mikrometastasierung)<br />
LK klin+ path+<br />
(Makrometastasierung)<br />
n = 1429 Patienten<br />
aus Balch CM et al.:<br />
J Clin Oncol (2002)
<strong>Melanom</strong> Stadium III<br />
Überleben nach Zahl befallener Lymphknoten<br />
(1) 1 LK befallen<br />
(2) 2 LK befallen<br />
(3) 3 LK befallen<br />
(4) 4 oder mehr LK<br />
befallen<br />
befallen n = 1 528 Patienten<br />
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aus: Balch CM (2002)<br />
J Clin Oncol
Empfehlungen zur Nachsorge von MM<br />
Garbe C, Schadendorf D; Dtsch Ärztebl. 2003<br />
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Früherkennung von Rezidiven<br />
Garbe C, Schadendorf D; Dtsch Ärztebl. 2003<br />
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Stadium IV<br />
Robert Carswell:<br />
Pathological<br />
Anatomy<br />
London, 1838<br />
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Fernmetastasiertes <strong>Melanom</strong>: <strong>Melanom</strong><br />
Überleben berleben<br />
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(1) Haut, s.c., LK<br />
(2) andere Organe<br />
(3) Lunge<br />
n = 1158 Patienten<br />
aus Balch CM et al.:<br />
J Clin Oncol (2001)
<strong>Melanom</strong>-Stadium IV<br />
• Hoher Chemoresistenz-Grad bei<br />
unklaren Mechanismen<br />
• Medianes Überleben beim Eintritt in<br />
Stadium IV: etwa 9 Monate<br />
• Nur ca. 20 % der Pat. im Stadium IV<br />
überleben 2 Jahre+<br />
• Kein wesentlicher Behandlungs -<br />
fortschritt in den letzten 25 Jahren<br />
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<strong>Melanom</strong>-Stadium <strong>Melanom</strong> Stadium IV<br />
- Ansprechen auf Chemotherapie -<br />
1<br />
Jahresüberlebensrate<br />
Nicht-viszeral ca. 45 %<br />
Viszeral ca. 15 %<br />
1 Organ betroffen ca. 40 %<br />
2 Organe betroffen ca. 15 %<br />
3 Organe oder mehr betroffen < 1%<br />
J. Clin. Oncol 1: 126, 1983<br />
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Fernmetastasiertes <strong>Melanom</strong>: <strong>Melanom</strong><br />
Therapie<br />
„Standardtherapie“<br />
Mono-Chemotherapie mit<br />
Dacarbazin (DTIC)<br />
�<br />
�<br />
Ansprechraten 7-15%<br />
5-Jahres-Überleben 2-10%<br />
Immuntherapie<br />
Chemoimmuntherapie<br />
Polychemotherapie<br />
z.T. erhöhte Ansprechraten,<br />
keine Verlängerung des<br />
Überlebens<br />
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Limitierte Tumorausbreitung<br />
! Bei Patienten mit begrenzter Ausbreitung in einem<br />
einzelnen Organ sollte immer die Option einer Operation<br />
geprüft werden !<br />
- Progressionsdynamik abschätzen<br />
- Zeit von PT zur Metastasierung (> 36 Monate)<br />
- Progression von Stadium III?<br />
- evt. auch anderweitige Met.-zerstörung erwägen<br />
! 5-Jahresüberlebensrate (5-JÜR) bei chirurgisch komplett<br />
tumorfrei operierten Patienten (Stadium IV NED) in<br />
Cancervax-Studie (n=469) betrug 40% !<br />
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<strong>Melanom</strong>: Fernmetastasierung<br />
• Therapieindikationen grundsätzlich abhängig<br />
vom Metastasierungsmuster,<br />
Beschwerdebild, Patientenalter und<br />
individuellen Patientenwünschen<br />
• Mediane Überlebenszeit 9-12 Monate, aber<br />
Langzeitüberleben in Einzelfällen möglich<br />
• Heilung nur bei 1-2% aller Patienten<br />
• Problem: fehlende Identifikations-<br />
Möglichkeiten dieser Patienten<br />
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Bedeutung des RAS-RAF RAS RAF Pathways<br />
BAD<br />
BcL-XL<br />
RTK: PDGFR,<br />
EGFR, VEGFR<br />
IGF-IR<br />
Integrins<br />
Cell<br />
Akt<br />
membrane membrane<br />
PDK1<br />
für die Zellproliferation<br />
PI3K<br />
AGC protein kinases<br />
Survival<br />
Translation/transcription<br />
Receptor<br />
GrB2 GEF<br />
SHC<br />
RAC-GEFs<br />
RAC<br />
PLC�<br />
PKC<br />
RAS<br />
Calcium signaling<br />
20%<br />
RAF<br />
MEK1/2<br />
ERK1/2<br />
60%<br />
Transcription<br />
Cell-cycle progression<br />
RalGDS<br />
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Ral<br />
Cdc42/Rac<br />
Hilger RA et al. Onkologie. 2002;25:511-518.<br />
Downward J. Nat Rev Cancer. 2003;3:11-22.<br />
PLD1<br />
Cell-cycle progression<br />
Vesicle transport
<strong>Melanom</strong> – eine Erkrankung oder<br />
viele Gesichter?<br />
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J Nat Cancer Institute 2003; 95: 806-12
Curtin, NEJM 2005<br />
- intermittierende UV-Exposition<br />
UV Exposition - chronische UV-Exposition<br />
UV Exposition<br />
- sowie akrale Lokalisation<br />
- Schleimhautlokalisation<br />
viele Naevi wenige Naevi<br />
häufig ufig BRAF-Mutationen<br />
BRAF Mutationen selten BRAF-Mutationen<br />
BRAF Mutationen<br />
NRAS-Mutationen<br />
NRAS Mutationen p53-Mutationen<br />
p53 Mutationen<br />
PTEN- PTEN Verlust zusätzliche zus tzliche Cyclin D1-Genkopien<br />
D1 Genkopien<br />
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<strong>Melanom</strong> – mindestens 3<br />
verschiedene Erkrankungen<br />
• <strong>Melanom</strong> &<br />
Sonnenschaden:<br />
bessere Prognose,<br />
UV-induzierte p53<br />
Mutationen, KIT<br />
Mutations,<br />
<strong>Melanom</strong>e bei XP<br />
als Modell<br />
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<strong>Melanom</strong> – mindestens 3<br />
verschiedene Erkrankungen<br />
• Akrale und mukosale<br />
<strong>Melanom</strong>e:<br />
Zugewinne auf<br />
Chromosom 4, 5p und<br />
11q (Onkogene?),<br />
niedrigere Frequenz von<br />
BRAF Mutationen<br />
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<strong>Melanom</strong> – mindestens 3<br />
verschiedene Erkrankungen<br />
• “Restliche <strong>Melanom</strong>e”: Wachstumsmuster<br />
dominiernd. Massive Zellzyklusdysregulation<br />
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Wieso sind diese<br />
Entwicklungen bedeutsam?<br />
- präzisere Klassifikation<br />
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Erstmaliger klinischer Einsatz von<br />
mRNA Prognose-Signaturen Prognose Signaturen beim <strong>Melanom</strong><br />
(4 Jahre Überleben; berleben; Supervised Classification)<br />
Classification<br />
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keine Metastasen<br />
Metastasen<br />
ca 254 Gene sind<br />
diskriminierend<br />
überexprimiert<br />
unterexprimiert<br />
Winnepenninckx et al., JNCI (2006)
Wieso sind diese<br />
Entwicklungen bedeutsam?<br />
- neue Therapieoptionen<br />
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Vielen Dank!<br />
… coming soon<br />
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