Melanom - Universitätsklinikum Essen

Kutanes Malignes Melanom 

Teil 2 – Therapie 

Dirk Schadendorf 

Klinik für Dermatologie, 

Venerologie & Allergologie 

Schadendorf Universitätsklinikum Essen

Stadienverlauf der Erkrankung 

Stadium I / II Stadium III Stadium IV 


Sicherheitsabstand bei Melanom- 

William S. Handley, Lancet 1907 

Exzision 

The incision around the primary 

melanoma should be made about 

an inch from the edge of the tumour. 


Sicherheitsabstand bei MM-Exzision 

Jahr Author Patienten Abstand 

1962 Peterson NC alle 15 cm 

1975 Goldman LI alle 5 cm 

1979 Balch CM bis 0.75 mm 2 cm 

> 0.75 mm 3 cm 

1988 Veronesi U Bis 1mm 1 cm 

> 1mm 3 cm 

1993 Balch CM 1.0 - 4.0 mm 2 cm 

1996 Ringborg et al. 0.8 – 2.0 mm 2 cm 

Empfehlungen in der Literatur 


Sicherheitsabstände in der 

Melanomchirurgie 

MM in situ : 0,5 cm 

< 2,0 mm TD : 1 cm 

>/= 2,0 mm TD : 2 cm 

Besonderheiten: Gesicht, Akren 

(in-toto Exzision durch mikroskopisch 

kontrollierte Chirurgie ausreichend) 

Deutsche Leitlinie: Malignes Melanom 2008 

http://www.ado-homepage.de 


Melanom: Exzisionsabstände 

Was bedeutet Sicherheitsabstand ? 

• weniger Satellitenmetastasen 

• kein Einfluss auf Überlebenszeit oder 

Heilungsrate 

• grösserer operativer Eingriff = 

- schlechtere „Kosmetik“, 

- längere Liegezeiten, 

- höhere Kosten 


Satelliten-Metastasen 


„Schlechte Kosmetik“ 


Funktionerhaltende Op 


Überleben nach Primärtumor 

Schadendorf Universitätsklinikum Essen 

(T1a) TD ≤ 1mm, -Ulzeration 

(T1b) TD ≤ 1mm, +Ulzeration 

(T2a) TD 1-2 mm, -Ulzeration 

(T2b) TD 1-2 mm, +Ulzeration 

(T3a) TD 2-4 mm, -Ulzeration 

(T3b) TD 2-4 mm, +Ulzeration 

(T4a) TD > 4 mm, -Ulzeration 

(T4b) TD > 4 mm, +Ulzeration 

n = 14914 Patienten 

aus Balch CM et al.: 

J Clin Oncol (2001)

Prognose und Stadieneinteilung 

• Ca. 90% der Melanome werden als PT ohne Hinweis auf 

Fernmetastasierung exzidiert 

• Tumor-spezifische 10-Jahres-Überlebensrate: 75-80% 

(Risikofaktoren: Geschlecht, Lokalisation, TD, Clark, 

Ulzeration, SN-Status) 

• Lymphogene (2/3) und hämatogene Metastasierung 

möglich 

- regionäre Metastasierung: Satelliten 

in-transit 

regionäre LK-Station 


Schildwächter-Lymphknoten 

Afferentes 

Lymphgefäß 

Intradermale 

Injektionstelle 

(Sentinel Node) 

Sentinel 

node 


Wächterlymphknotenbiopsie 

Morton DL et al. Arch Surg 127: 392-399 ; 1992 


Selektive Lymph- 

knotenbiopsie 


HMB45

Sentinel Node Biopsie 

• negativ: keine weiteren operativen 

Massnahmen 

• positiv: radikale Lymphadenektomie nach 

vorgegebenen Richtlinien empfehlenswert; 

Ausnahmen nur im Rahmen von klinischen 

Studien 


Prognostische Faktoren im 

Stadium I/II 

• Tumoreindringtiefe 

• Ulzeration 

• Anatomische Lokalisation 

• Operative Therapie 

• Invasionslevel (nach Clark) 

• Geschlecht 

Song S-J (1992) in „Cutaneous Melanoma“ pp. 200 

• Status des Sentinel Node 


Konzepte regionärer 

Metastasierung (Stadium III) 

• Exstirpation, wenn möglich. Dennoch 

sinkt 5-JÜR auf 40 – 20% 

• Qualität der LK-Exstirpation von 

größerer prognostischer Bedeutung 

• Bei LK-Metastasierung: adjuvante 

IFN-Therapie in der Prüfung (versus 

Beobachtung) 

• Evt. experimentelle Therapien 


Überleben nach 

Lymphknotenbefall 


LK klin- path+ 

(Mikrometastasierung) 

LK klin+ path+ 

(Makrometastasierung) 



J Clin Oncol (2002)

Melanom Stadium III 

Überleben nach Zahl befallener Lymphknoten 

(1) 1 LK befallen 



(4) 4 oder mehr LK 

befallen n = 1 528 Patienten 


aus: Balch CM (2002) 

J Clin Oncol

Empfehlungen zur Nachsorge von MM 

Garbe C, Schadendorf D; Dtsch Ärztebl. 2003 


Früherkennung von Rezidiven 

Garbe C, Schadendorf D; Dtsch Ärztebl. 2003 


Stadium IV 

Robert Carswell: 

Pathological 

Anatomy 

London, 1838 


Fernmetastasiertes Melanom: 

Überleben 


(1) Haut, s.c., LK 

(2) andere Organe 

(3) Lunge 



J Clin Oncol (2001)

Melanom-Stadium IV 

• Hoher Chemoresistenz-Grad bei 

unklaren Mechanismen 

• Medianes Überleben beim Eintritt in 

Stadium IV: etwa 9 Monate 

• Nur Das ca. 20 war % gültig der Pat. bis im 2010! 

Stadium IV 

überleben 2 Jahre+ 

• Kein wesentlicher Behandlungs - 

fortschritt in den letzten 25 Jahren 



Melanom-Stadium IV 

- Ansprechen auf Chemotherapie - 

1 Jahresüberlebensrate 

Nicht-viszeral ca. 45 % 

Viszeral ca. 15 % 

1 Organ betroffen ca. 40 % 

2 Organe betroffen ca. 15 % 

3 Organe oder mehr betroffen < 1% 

J. Clin. Oncol 1: 126, 1983 



Fernmetastasiertes Melanom: 

Therapie 

„Standardtherapie“ 

Mono-Chemotherapie mit 

Dacarbazin (DTIC) 

� Ansprechraten 7-15% 

� 5-Jahres-Überleben 2-10% 

Immuntherapie 

Chemoimmuntherapie 

Polychemotherapie 

z.T. erhöhte Ansprechraten, 

keine Verlängerung des 

Überlebens 



Melanom: Fernmetastasierung 

• Therapieindikationen grundsätzlich abhängig 

vom Metastasierungsmuster, 

Beschwerdebild, Patientenalter und 

individuellen Patientenwünschen 

• Mediane Überlebenszeit 9-12 Monate, aber 

Langzeitüberleben in Einzelfällen möglich 

• Heilung nur bei 1-2% aller Patienten 

• Problem: fehlende Identifikations- 

Möglichkeiten dieser Patienten 



Bedeutung des RAS-RAF Pathways 

BAD 

BcL-XL 

RTK: PDGFR, 

EGFR, VEGFR 

IGF-IR 

Integrins 

Akt 

PDK1 

für die Zellproliferation 

PI3K 

AGC protein kinases 

Survival 

Translation/transcription 

Receptor 

GrB2 GEF 

SHC 

RAC-GEFs 

RAC 

PLCε 

PKC 

RAS 

Calcium signaling 

20% 

RAF 

MEK1/2 

ERK1/2 

60% 

Transcription 

Cell-cycle progression 

RalGDS 


Ral 

Cdc42/Rac 

Hilger RA et al. Onkologie. 2002;25:511-518. 

Downward J. Nat Rev Cancer. 2003;3:11-22. 

PLD1 

Cell-cycle progression 

Vesicle transport

Curtin, NEJM 2005 

- intermittierende UV-Exposition - chronische UV-Exposition 

- sowie akrale Lokalisation 

- Schleimhautlokalisation 

viele Naevi wenige Naevi 

häufig BRAF-Mutationen selten BRAF-Mutationen 

NRAS-Mutationen p53-Mutationen 

PTEN- Verlust zusätzliche Cyclin D1-Genkopien 


Melanom – mindestens 3 

verschiedene Erkrankungen 

• Melanom & 

Sonnenschaden: 

bessere Prognose, 

UV-induzierte p53 

Mutationen, KIT 

Mutations, 

Melanome bei XP 

als Modell 


Melanom – mindestens 3 

verschiedene Erkrankungen 

• Akrale und mukosale 

Melanome: 

Zugewinne auf 

Chromosom 4, 5p und 

11q (Onkogene?), 

niedrigere Frequenz von 

BRAF Mutationen 



Wieso sind diese 

Entwicklungen bedeutsam? 

- präzisere Klassifikation 



a rectal, 


Hodi et al. JCO 2008 

Rationale, zielgerichtete Therapien 

werden möglich

MAPK-Signalweg beim Melanom 

Signalweg häufig mutiert 

• NRAS Mutation: ~15% 

• B-RAF Mutation: ~50% 

B-RAF activierende Mutationen 

• V600E am häufigsten (>80%) 

• weitere V600K/D 

Präklinische Oncogene Addiction 

Clinical proof-of-concept 

• Roche RG7204 (PLX4032) Aktivität in 

V600E Melanompatienten 

• GSK2118436 Aktivität in V600 Melanom 

RTKs 

B-RAF 

V600 

SOS 

Grb2 P P 

SHC 

P P P P 

RAS 

B-RAF C-RAF 

MEK 

ERK1/2 

p90RSK MSK1 

Proliferation, Wachstum, Überleben 

PI3K/AKT/mTOR 

pathway 

Davies H et al Nature 417: 949, 2002; Platz, A., Mol Oncol, 1: 395 2008 (Review); 

Karasarides, M. et al, Oncogene, 23: 6292, 2004; Curtin J et al N Engl J Med, 353: 

2135, 2005; Flaherty K et al J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 27: 9000-, 20091; 

Schadendorf Flaherty K et al N Universitätsklinikum Engl J Med, 363: 809 Essen 2010. Kefford et al. ASCO 2010

Signalweg im Melanom 

RTKs 

B-RAF 

V600 

SOS 

Grb2 P P 

SHC 

P P P P 

Blockade mit Braf-Inhibitoren 

RAS 

B-RAF C-RAF 

MEK 

ERK1/2 

p90RSK MSK1 

Proliferation, Wachstum, 

PI3K/AKT/mTOR 

pathway 

Blockade mit MEK-Inhibitoren 


4

Melanom Stadium IV – PLX4032 Phase I/II 


100 

ROCHE Pressemitteilung 19. Jan. 2011 

75 

BRIM3 - Interim 50 Analysis: 

25 

PFS & OS signifikant verlängert 

0 

-25 

Early Access Programm ab Mai 2011 

Phase I/II Trial: 

• Tumoransprechen in 

der Mehrheit der 

Pat. (81%) mit 

BRAF V600E+ 

Mutation 

%Change From Baseline 

(Sum of Lesion Size) 

-50 

-75 

-100 

• Investigator assessments 

• Includes confirmed & unconfirmed responses 

Schadendorf Universitätsklinikum Essen 43

NEJM 5 June 2011, online 


Folie 45 Titel 

16.01.2012 | Schadendorf

[TITLE] 

Chapman et al., NEJM 5 June 2011, online 


Melanom Stadium IV – selektive BRAF-Inhibitoren 

Allgemein 

• 40-60% aller MM haben BRAF-Mutationen 

• Aktivierung MAP-Kinase Signaltransduktionsweg führt 

zu Zellproliferation und Apoptoseresistenz 

• Eindruckvolles Therapieansprechen in um 70% der P. 

• Medianes PFS > 6 Monate 

• Verlängerung des Gesamtüberlebens 


MEKi 


Phase III: 

Ergebnisse nicht vor Q1, 2012 


Signalweg im Melanom 

RTKs 

B-RAF 

V600 

SOS 

Grb2 P P 

SHC 

P P P P 

Blockade mit Braf-Inhibitoren 

RAS 

B-RAF C-RAF 

MEK 

ERK1/2 

p90RSK MSK1 

Proliferation, Wachstum, 

PI3K/AKT/mTOR 

pathway 

Blockade mit MEK-Inhibitoren 


50

Phase I/II Study of the Oral MEK 1/2 Inhibitor 

GSK1120212 Dosed in Combination with the 

Oral BRAF Inhibitor GSK2118436 

Jeffrey Infante 1 , Gerald Falchook 2 , Donald Lawrence 3 , Jeff Weber 4 , 

Richard Kefford 5 , Johanna Bendell 1 , Razelle Kurzrock 2 , Geoffrey Shapiro 3 , 

Ragini Kudchadkar 4 , Georgina Long 5 , Howard Burris 1 , Kevin Kim 2 , Arthur 

Clements 5 , Peng Sun 6 , Bingming Yi 6 , Alicia Allred 6 , Daniele Ouellet 6 , Kiran 

Patel 6 , Peter Lebowitz 6 , Keith Flaherty 3 

1 Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN, USA; 2 MD Anderson Cancer 

Center, Houston, TX, USA; 3 MGH/DFCI, Boston, MA, USA; 4 Moffitt Cancer Center, 

Tampa, FL, USA; 5 Melanoma Institute of Australia and Westmead Hospital, 

University of Sydney, Australia; 6 GlaxoSmithKline Research and Development, 

Philadelphia, PA and RTP, NC, USA 


Maximum % reduction from baseline measurement 

Waterfall Plot for Melanoma Patients 

without Prior BRAFi (n=71) 

5 CR: 3 confirmed, 2 waiting follow-up 

4 pts not shown on plot: 2 PR, 1 SD, 1 PD 

GSK436 75 mg BID/GSK212 1 mg QD 


GSK436 150 mg BID/GSK212 1.5 mg QD 



Maximum % reduction from baseline measurement 

Waterfall Plot for Melanoma Patients 

with Prior BRAFi (n=24) 

< 6 months prior BRAFi 

≥ 6 months prior BRAFi 

1 pt with clinical PD, 6 pts have not 

reached restaging 


TEAM-Study (Tasigna efficacy in advanced melanoma) 

N = 60 

ckit mut 

N = 60 

Tasigna 400 mg QD 

DTIC 850 mg/qm every 3w 

• Randomised, open, multi center, two-arm phase-III study 

• Stage III none resectable and stage IV 

Tasigna 400 mg QD 

Akrale Melanome: 17% cKit mutiert 

Mukosale Melanome: 8% cKit mutiert 

CSD Melanome: 3% cKit mutiert 

• c-Kit-mutation in exon 11,13 or Y822D/Y823D mutation exon 17 


CTLA-4 and the immune response 

CD28 

B7 B7 

CTLA-4 

YERVOY

Überlebengewinn von 3 Mo in beiden Ipi-Armen 

Zulassung in Europa in Juli 2011 als Second-line 


Überlebengewinn von 2 Mo im Ipi+DTICArm 

Trotz höher Dosis und Erhaltungstherapie 


[TITLE] 

Folie 58 Titel 

16.01.2012 | Schadendorf 

Robert C, et al. NEJM 2011;364:2517-26 

HR = 0.72 (95% CI, 0.59-0.87) 

P = 0.009

Melanom – ein Ausblick 

1-JÜR 2-JÜR 3-JÜR 

DTIC 36,3 17,9 12,2 

Ipilimumab 47,3 28,5 20,8 

Vemurafenib 58,0 38,0 ? 

Probleme… 

Was sind die besten Strategien der bestehenden/ 

entstehenden BRAFi-Resistanz zu begegnen ? 

Welche Kombination/Sequenz ist klinisch am erfolgreichsten? 

Was bieten wir Patienten mit BRAF wt an? 

Was ist das beste Vorgehen bei ZNS-Metastasen? 


Perspektiven 

• Molekulares Verständnis führt zu Therapieansätzen, die 

dramatisches klinisches Ansprechen nach sich ziehen 

• es profitieren noch nicht alle Patienten 

• Studien/Kombinationen werden dazu führen, dass sich 

die Überlebenszeit profitierender Patienten DEUTLICH 

verlängert � Umwandlung in eine chronische 

Erkrankung? Heilung? 


Was ist der Standard in der 

1990 DTIC 

Melanomtherapie 

heute 

klinische 

STUDIE 

DTIC 


2015 

Zielgerichtete 

Therapie nach 

Mutationsstatus

Vielen Dank für die 

Aufmerksamkeit

Melanom - Universitätsklinikum Essen

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