zentrum für molekulare biowissenschaften center for molecular ...

ARBEITSGRUPPEN WORKING TEAMS
Günter HÄMMERLE
Sepp Dieter KOHLWEIN
Achim LASS
Regina LEBER
Klaus NATTER
Gerald N. RECHBERGER
MOLEKULARE MECHANISMEN
DES LIPID- UND ENERGIESTOFFWECHSELS
Lipide sind für alle Lebewesen als Energie-Substrate und
Bestandteil biologischer Membranen von größter physiologischer
Bedeutung. Die zentralen Forschungsthemen der Lipid-
Arbeitsgruppen umfassen die Entdeckung der enzymatischen
Mechanismen der Synthese und des Abbaus von Lipiden.
Ein tief greifendes Verständnis dieser Prozesse ist deshalb so
wichtig, weil Defekte und Fehlregulationen des Lipid- und
E nergiehaushaltes bei der Entstehung der weltweit häufigsten
Stoffwechselerkrankungen beteiligt sind, nämlich Fettleibigkeit,
Diabetes und Atherosklerose.
In mehreren Großforschungsprojekten, wie dem SFB Bio -
membranen und dem Österreichischen Genomprojekt GEN-AU,
haben wir uns speziell mit Lipid-abbauenden Enzymen, so
genannten Lipasen beschäftigt. Dabei ist uns die Entdeckung
einer bislang unbekannten Lipase, der ATGL gelungen. Dieses
Enzym initiiert den Fettabbau in Adipozyten (Fettzellen) und
anderen Körperzellen und benötigt für diese Funktion einen
ebenfalls von unserer Gruppe entdeckten Coaktivator, CGI-58.
Genetisch modifizierte Mäuse, denen das Enzym und/oder der
Coaktivator fehlen, zeigen schwere Stoffwechselstörungen
und werden derzeit intensiv in unserem Labor untersucht.
Lipid- und Energiestoffwechsel sind auf zellulärer Ebene hoch
konserviert. Wir machen uns daher auch das einzellige Modellsystem
Hefe zunutze, um grundlegende zelluläre Prozesse der
Lipid- und Energiehomöostase zu analysieren und im Kontext
der Lipid-assoziierten Erkrankungen zu verstehen.
Im Rahmen eines neu bewilligten Großprojektes (SFB-Lipotox),
das im Frühjahr 2007 gestartet wurde, untersuchen die Lipidgruppen
am ZMB Enzyme, die an der Konversion von an sich
physiologisch wichtigen Lipiden zu gefährlichen, krankheits -
verursachenden Substanzen beteiligt sind. Die Studien lassen
einerseits Schlüsse auf molekulare Ursachen Lipid-assoziierter
krankhafter Veränderungen zu, und bieten andererseits inter -
essante neue Ansatzpunkte für pharmakologische Intervention.
WEBSITES:
http://GOLD.uni-graz.at
http://Lipotox.uni-graz.at
http://lipidomics.uni-graz.at
http://yeast.uni-graz.at
http://HNMRC.uni-graz.at
http://www.uni-graz.at/rudolf.zechner/
http://www.uni-graz.at/sepp.kohlwein/
Oksana TEHLIVETS
Georg WÄG
Brigitte WINKLHOFER-ROOB
Heimo WOLINSKI
Rudolf ZECHNER
Robert ZIMMERMANN
MOLECULAR MECHANISMS
OF LIPID AND ENERGY METABOLISM
Fettspeicherung in der Zelle
Fat accumulation in a cell
Lipids play an instrumental physiological role as energy
sub strates, mediators in cell signaling pathways, and
constituents of cell- and organelle biomembranes.
The research activities of our laboratories focus on the
enzymology of lipid synthesis and degradation. A detailed
understanding of these processes is important because
dysregulation of lipid and energy homeostasis is directly
associated with many prevalent metabolic diseases such as
obesity, diabetes, and atherosclerosis.
Within the SFB Biomembranes and the Austrian genome
project GEN-AU, we have specifically worked with lipases
(lipid hydrolases) that affect the metabolism of plasma
lipoproteins and the lipid metabolism in fat cells, muscle, and
macrophages. A key finding of this work was the discovery
of a previously unknown fat degrading enzyme called adipose
triglyceride lipase (ATGL). This enzyme is responsible for the
initial step of triacylglycerol hydrolysis in adipose and nonadipose
tissues. ATGL requires an activator called CGI-58 for
full enzyme function. Transgenic and knock-out mouse models
that overexpress or lack the enzyme and/or its activator are
currently analyzed to elucidate the physiological role of the
ATGL/CGI-58 complex in mammalian physiology. Lipid and
energy homeostasis is remarkably conserved in the single cell
model organism, yeast, which we exploit to understand the
molecular and cellular regulation of lipid homeostasis, in
comparison to mammalian systems.
In addition, the lipid groups are involved in identifying and
characterizing novel enzymes that modulate the generation or
catabolism of lipid mediators, both in yeast and mouse model
systems (funded by the SFB-Lipotox). The goal of these
studies is to elucidate the enzymatic pathways behind the
conversion of physiological lipid substrates into noxious
(lipotoxic) compounds, which can cause cell dysfunction as
well as cell death. These studies are expected to yield important
insights into causes of lipid-associated disorders at the
molecular level, and to provide novel avenues for developing
drugs for pharmacological intervention.
36 http://uni-graz.at