Dendritische Zellen - Dr. Kübler GmbH

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Sowohl Tumor - spezifische als auch Tumor - assoziierte Antigene können von CTLS spezifisch erkannt werden. Sie eignen sich daher als Zielstrukturen für immunologischeTherapiestrategien. Wie aus der Tabelle I ersichtlich ist, konnte mittlerweile ein breites Spektrum von Tumor - spezifischen Antigenen identifiziert werden[11] Viele Tumorantigene sind in der Regel gut detektierbar, aber nur bei einer begrenzten Anzahl von Tumoren nachweisbar, zum Beispiel beim Zervix - Karzinom, das in über 90% der Fälle mit einer Infektion durch menschliche Papilloma - Viren assoziiert ist. Viel versprechende Targets für Immuntherapien sind Tumor - spezifische Antigene, wie die Peptidmoleküle der cancer testis family (MAGE; GAGE; BAGE; RAGE); die in unterschiedlichen Ausmaß von Tumoren der Ovarien, der Blase, der Prostata, der Lunge oder der Haut exprimiert werden. Weitere Beispiele sind die Melanozyten - Differenzierungsantigene MART-1, gp 100, TRP1-2 und Tyrosinase - diese Tumor - spezifischen Antigene treten insbesondere beim Melanom auf - sowie die Prostatakarzinome - Antigene PSA (Prostata - spezifisches Membranatigen) und PAP (prostatic acidic phosphatase). Außerdem wurde in der Mehrzahl der hepatozellulären Karzinome die Überexpression des karzinoembryonalen Antigens (CEA) und von Mucin (MUC-1) in mehreren epithelialen Tumoren gezeigt. Weitere Kandidaten sind idiotypische klonale Immunglobuline bei B - Zell - Lymphomen. Dendritische Zellen Abb. 3. Vakzinierungsschema mit dendritischen Zellen (DC) (TU = Tumor, TC = T-Zelle) Dendritische Zellen sind eine heterogene Gruppe von spezialisierten Antigen - präsentierenden Zellen, welche die einzigartige Fähigkeiten haben, naive T - Zellen zu aktivieren[12]. Sie verfügen über eine intrazelluläre Maschinerie, die in der Lage ist, fremde Antigene aufzunehmen, zu prozessieren und als lösliche Peptide auf MHC Klasse I und II zu präsentieren, und damit sowohl CD8+zytotoxische T - Zellen als auch CD4+T-Helferzellen zu stimulieren. Für die klinische Anwendung interessant ist die Fähigkeit von „Antigen -beladenen“ dendritischen Zellen, als eine Art zelluläres Adjuvans auch gegen schwach immunogene Antigene - dazu zählen auch Tumorantigene - eine ausreichende Immunantwort zu induzieren. Ein Großteil der dendritischen Zellen differenzieren sich auf dem Monozyten - Makrophagen -Differenzierungsweg aus CD34+-Knochenmarksvorläuferzellen [13,14]. Monozyten wandern über das Blutsystem in periphere Organe, wo sie sich entweder zu Makrophagen oder dendritischen Zellen differenzieren. Dendritischen Zellen rei- chern sich vor allem in Geweben an, die den Organismus gegenüber der Umwelt abgrenzen, wie Haut, Gastrointestinal- oder Urogenitaltrakt, und fungieren dort als Wächter für eindringende Pathogene. Interstitielle dendritische Zellen kommen in nahezu allen Geweben mit Ausnahme des Gehirns vor. In den peripheren Geweben residieren die dendritischen Zellen als „unreife“ Zellen. Insbesondere in Gegenwart von inflammatorischen Signalen nehmen dendritische Zellen sehr schnell fremde Antigene auf, durchlaufen eine Differenzierung zu potenten Antigenen -präsentierenden Zellen und wandern in die sekundären Iymphoiden Gewebe, vorzugsweise in die T - Zellregion der drainierenden Lymphknoten ein [15]. Dort präsentieren sie die zuvor aufgenommenen Antigene den T- oder B - Lymphozyten und induzieren eine Immunantwort. Aufgenommen werden die Antigene über phagozytäre Mechanismen wie Makropinozytose, Coiling oder Rezeptor - vermittelte Endozytose [16,17]. Verantwortlich für die Rezeptor
-vermittelte Aufnahme sind in erster Linie Multilectin - Rezeptoren, Mannose - Rezeptoren, Kollektine (collagen - like lectins), toll - like receptors (TLR 2 und 4) und die scavenger receptors. Antigene können auch durch Antikörper oder Komplement opsoniert werden, die als Brückenmoleküle zwischen dem Antigen und spezifischen Fc - Rezeptoren (FcγR I-II) oder Komplement - Rezeptoren dienen und so zu einer verstärkten Aufnahme führen [17,18]. Während des Reifungsprozesses kommt es zu einer verstärkten Expression von Zytokinen. Damit sind die dendritischen Zellen in der Lage, T - Zellen anzulocken. Durch die gleichzeitig erhöhte Expression von Adhäsionsmolekülen, wie zum Beispiel intrazellulären Adhäsionmulekülen (ICAM-1 + 3) oder des Leukozytenfunktionantigens LFA-3), kommt es zu einer verstärkten Bindung zwischen dendritischen Zellen und T - Zellen [19,20]. Zur vollständigen Aktivierung benötigen T - Zellen zusätzlich zu den passenden über MHC- Moleküle präsentierten Antigenen einer Reihe weiterer Signale durch - kostimulatorische Rezeptoren, wie zu Beispiel B7/CD28, Ox40/Ox40L oder CD40/CD40L [21-23], (Abb.2). Die Interaktion von CD28 und Ox40 mit ihren jeweiligen Rezeptoren B7 1 und Ox40L aktiviert die T - Zell - Proliferation und kann eine enorme Expansion der Antigen - spezifischen T - Zellen verursachen. Interagieren CD40 und CD40L, führt dies dazu, dass dendritische Zellen IL-12 produzieren, ein wich- tiges Zytokin bei der Stimmulation der CTL- Antwort [24]. T - Zellen, die auf passende spezifische Antigen treffen, ohne durch zusätzliche kostimulatorische Signale aktiviert zu werden, tendieren zu Anergie - dadurch fehlt dann eine Immunantwort [25]. Auch kann die Kostimulation selbst beeinflusst werden, zum Beispiel durch CTLA-4, das die CD28-assoziierte Kostimulation inhibiert, die Erregungsschwelle für T - Zellen erhöht und so zur Hemmung der T - Zell - Antwort beiträgt [26]. Die T - Zellantwort gegen Tumorantigene wird häufig durch die Tumorzellen selbst limitiert. Verantwortlich dafür sind Immun „Escape“ - Mechanismen wie
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Er meinte, dazu könne man sich sei
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Man focusiert sich dort hauptsächl
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