studiensammlung

Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
Zusammenfassung
von Studien und weiteren Infor-
mationen zum Thema
E-Zigaretten
durch die Facebook-Gruppe E-Rauchen – Wahrheiten
https://www.facebook.com/pages/E-Rauchen-Wahrheiten/287019791334273
- I -
und

Inhaltsverzeichnis
Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
Deckblatt ...........................................................................................................................l
Inhaltsverzeichnis ......................................................................................................... II
1 Estimating the health consequences of replacing cigarettes with nicotine
inhalers. ............................................................................................................. 1
2 Saliva cotinine levels in users of electronic cigarettes ................................... 2
3 ANALYSIS OF ELECTRONIC CIGARETTE ....................................................... 3
4 Tests for the chronic toxicity of propylene glycol and triethylene glycol on
monkeys and rats by vapor inhalation and oral administration. .................... 4
5 Electronic cigarettes (e-cigarettes) as potential tobacco harm reduction
products: Results of an online survey of e-cigarette users. ........................... 5
6 Preclinical safety evaluation of inhaled cyclosporine in propylene glycol. ... 6
7 Non-clinical safety and pharmacokinetic evaluations of propylene glycol
aerosol in Sprague-Dawley rats and Beagle dogs........................................... 7
8 Variability among electronic cigarettes in the pressure drop, airflow rate,
and aerosol production. ................................................................................... 8
9 Short-term pulmonary effects of using an electronic cigarette impact on
respiratory flow resistance, impedance, and exhaled nitric oxide. ................ 9
10 Clinical laboratory assessment of the abuse liability of an electronic
cigarette........................................................................................................... 10
11 Clinical laboratory model for evaluating the acute effects of electronic
cigarettes. ........................................................................................................ 11
12 Commentary on Etter & Bullen (2011) ............................................................ 12
13 Conventional and electronic cigarettes (e-cigarettes) have different
smoking characteristics. ................................................................................ 13
14 Electronic cigarettes as a smoking-cessation tool results from an online
survey. ............................................................................................................. 14
15 e-Cigarette awareness, use, and harm perceptions in US adults ................. 15
16 Effect of an electronic nicotine delivery device e-Cigarette on smoking
reduction and cessation a prospective 6-month pilot study......................... 16
17 Interviews with vapers implications for future research with electronic
cigarettes. ........................................................................................................ 17
18 A clinical laboratory model for evaluating the acute effects of electronic
cigarettes nicotine delivery profile and cardiovascular and subjective
effects. ............................................................................................................. 18
19 Electronic nicotine delivery devices ineffective nicotine delivery and
craving suppression after acute administration. ........................................... 19
20 Public Health Challenges of Electronic Cigarettes in South Korea. ............. 20
21 Nicotine e-cigarette cartridges can be sold as tobacco products. ............... 21

Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
22 Electronic cigarettes and thirdhand tobacco smoke two emerging health
care challenges for the primary care provider............................................... 22
23 FDA Electronic cigarettes may be risky. ........................................................ 23
24 Mining data on usage of electronic nicotine delivery systems (ENDS) from
YouTube videos .............................................................................................. 24
25 Electronic cigarettes e-cigs views of aficionados and clinical public health
perspectives .................................................................................................... 25
26 Electronic nicotine delivery systems a research agenda.............................. 26
27 Electronic cigarette users profile, utilization, satisfaction and perceived
efficacy. ........................................................................................................... 27
28 Electronic cigarettes a survey of users. ........................................................ 28
29 Electronic cigarettes as a harm reduction strategy for tobacco control A
step forward or a repeat of past mistakes ..................................................... 29
30 Novel Nicotine. ................................................................................................ 30
31 Electronic-cigarette smoking experience among adolescents ..................... 31
32 Successful smoking cessation with electronic cigarettes in smokers with a
documented history of recurring relapses a case series. ............................. 32
33 Effect of an electronic nicotine delivery device e cigarette on desire to
smoke and withdrawal, user preferences and nicotine delivery randomised
cross-over trail. ............................................................................................... 33
34 Electronic cigarettes as a method of tobacco control. ................................. 34
35 WHO Study Group on Tobacco Product Regulation. .................................... 35
36 WHO Study Group on Tobacco Product Regulation. (Abstrakt) ................... 36
37 The effects of nicotine, denicotinized tobacco, and nicotine-containing
tobacco on cigarette craving, withdrawal, and self-administration in male
and female smokers. ....................................................................................... 37
38 Tracking the rise in popularity of electronic nicotine delivery systems
electronic cigarettes using search query surveillance. ................................ 38
39 Electronic cigarettes as a harm reduction strategy for tobacco control a
step forward or a repeat of past mistakes. .................................................... 39
40 Chronic Idiopathic Neutrophilia in A Smoker, Relieved after Smoking
Cessation with the Use of Electronic Cigarette. ............................................ 40
41 Does e-cigarette consumption cause passive vaping................................... 41
42 Artikel Greek study finds e-cigarettes no threat to heart. ............................. 42
43 Nicotine itself is not addictive. ....................................................................... 43
44 Cytotoxic FlavourArt about their opinion of Liquids with 9 mg ml nicotine. 44
45 Acute impact of active and passive electronic cigarette smoking on serum
cotinine and lung function. ............................................................................. 45
46 VAPOR TEST RESULTS BY KOREA ELECTRONIC CIGARETTE
ASSOCIATION. ................................................................................................ 46

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47 Nicotine Molecular and physiological effects of nicotine in central nervous
system . ........................................................................................................... 47
48 Monoamine Oxidase Inhibitors Allow Locomotor and Rewarding Responses
to Nicotine. ...................................................................................................... 48
49 Uncoupling between noradrenergic and serotonergic neurons as a
molecular basis of stable changes in behavior induced by repeated drugs
of abuse. .......................................................................................................... 49
50 Acute effects of using an electronic nicotine-delivery device (e-cigarette) on
myocardial function comparison with the effects of regular cigarettes. ...... 50
51 Metabolism and Disposition Kinetics of Nicotine.......................................... 51
52 Electronic Cigarettes As a Smoking-Cessation Tool. ................................... 52
53 Singapore-ENDS-study TobaccoControl-2012-050483.full. .......................... 53
54 Adolescent Males Awareness of and Willingness to Try Electronic
Cigarettes ........................................................................................................ 54
55 Examination of exhaled vapor from e-cigarettes ........................................... 55
56 Impact of an Electronic Cigarette on Smoking Reduction ............................ 56
57 Press Release-Observation of electronic cigarette use in France ................ 57
58 Electronic Nicotine Delivery Systems ............................................................ 58
59 Acute effects of using an electronic nicotine-delivery divice ....................... 59
60 Analysis of Components from “e-Juice XX HIGH 36mg/ml rated Nicotine... 60
61 Levels of selected carcinogens and toxicants in vapour from electronic
cigarettes......................................................................................................... 61
62 Perceived efficacy of e-cigarettes versus nicotine........................................ 62

Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
1 Estimating the health consequences of replacing
cigarettes with nicotine inhalers.
- 1 -

124
RESEARCH PAPER
Estimating the health consequences of replacing
cigarettes with nicotine inhalers
W Sumner II
.............................................................................................................................
.......................
Correspondence to:
Walton Sumner II,
Department of Medicine,
Division of General
Medical Sciences, Box
8005, 660 South Euclid
Avenue, St Louis, MO
63110, USA;
wsumner@im.wustl.edu
Received 17 January
2002. Accepted
6 February 2003
.......................
V arious
Tobacco Control 2003;12:124–132
Background: A fast acting, clean nicotine delivery system might substantially displace cigarettes. Public
health consequences would depend on the subsequent prevalence of nicotine use, hazards of delivery
systems, and intrinsic hazards of nicotine.
Methods: A spreadsheet program, DEMANDS, estimates differences in expected mortality, adjusted
for nicotine delivery system features and prevalence of nicotine use, by extending the data and methods
of the SAMMEC 3 software from the US Centers for Disease Control and Prevention. The user estimates
disease risks attributable to nicotine, other smoke components, and risk factors that coexist with
smoking. The public health consequences of a widely used clean nicotine inhaler replacing cigarettes
were compared to historical observations and public health goals, using four different risk attribution
scenarios and nicotine use prevalence from 0–100%.
Main outcome measures: Changes in years of potential life before age 85 (YPL85).
Results: If nicotine accounts for less than a third of smokers’ excess risk of SAMMEC diseases, as it
most likely does, then even with very widespread use of clean nicotine DEMANDS predicts public
health gains, relative to current tobacco use. Public health benefits accruing from a widely used clean
nicotine inhaler probably equal or exceed the benefits of achieving Healthy People 2010 goals.
Conclusions: Clean nicotine inhalers might improve public health as much as any feasible tobacco
control effort. Although the relevant risk estimates are somewhat uncertain, partial nicotine deregulation
deserves consideration as part of a broad tobacco control policy.
observations suggest that the health risks associated
with cigarette smoking are infrequently caused by
nicotine, the addictive ingredient. 12 Other components
of smoke are likely contributors to smoking related disease.
Cigarette smoke carries thousands of reactive chemicals,
including many known toxins and carcinogens. 3 Tobacco control
advocates often cite these as ample reason to quit
smoking. In contrast, nicotine itself seems to be relatively
safe. 1 Smoking cessation counsellors increasingly encourage
long courses of nicotine to help injured smokers and special
populations. 45 Certainly, nicotine replacement is safer than
smoking.
Potential reduced exposure products (PREPs) are nicotine
delivery systems designed to expose users to fewer toxins than
cigarettes do. Examples include smokeless tobacco, heated
tobacco devices, and pharmaceutical nicotine replacement
therapies. The Institute of Medicine report, Clearing the smoke:
assessing the science base for tobacco harm reduction, described how
little we know about the health consequences of PREPs in
general. 2 The report suggested a broad, detailed research effort
to improve our understanding of the consequences of chronic
PREP use. These results would inform future PREP and
tobacco regulation. However, the results of such research
would not be available for many years. Furthermore, different
PREP designs may have diverse health consequences.
Meanwhile, pharmaceutical nicotine products receive much
greater scrutiny from the US government than either the traditional
or novel tobacco products they might displace. These
clean nicotine products deliver pharmaceutical grade nicotine
without exposing the user to any other known or suspected
harmful chemicals. While tobacco companies introduce new
tobacco products without review, pharmaceutical companies
face significant regulatory obstacles at every step in the development
of clean nicotine products. The discrepancy causes
some authors to call for a “level playing field” in which regulators
tolerate or even encourage some alternatives to
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cigarettes. 5–10 Reversal of this historical accident requires
increased regulation of tobacco products, reduced regulation
of clean nicotine products, or both. Increased regulation of
tobacco products is costly and controversial, and therefore will
wax and wane with political and economic fortunes. Reduced
regulation of clean nicotine could lead to the development of
delivery systems designed to establish or maintain nicotine
addiction. If people believe these products to be safer than
cigarettes, then nicotine use may increase. Some smokers
would switch nicotine sources rather than quit. 68 Some
ex-smokers and never-smokers might become regular users,
exposing these groups to the health hazards of nicotine. Injuries
accruing to never-smokers and potential ex-smokers who
use clean nicotine might offset illness avoided in smokers who
switch to safer nicotine sources. The net public health consequences
are uncertain. However, Kozlowski and colleagues 4
offer as an example that habitual medicinal nicotine use
might expose the user to a lifetime mortal risk of only 1 in
10 000. If so, then public health would improve even if everyone
used a clean nicotine product, as long as it displaced cigarettes.
Although delivering nicotine without other smoke constituents
should significantly reduce harms to current smokers,
efforts to cleanse tobacco smoke at the point of use have failed
to benefit public health. 11 The cigarette industry responded to
health concerns by shifting to filtered, lower tar cigarettes
between 1950 and 1970. 12 The US National Cancer Institute
later attempted to develop a safe cigarette by removing harmful
constituents from cigarette smoke, 13 but never developed a
.............................................................
Abbreviations: DEMANDS, Differences in Expected Mortality Adjusted
for Nicotine Delivery Systems; PREP, potential reduced exposure
products; SAMMEC, Smoking Attributable Morbidity, Mortality and
Economic Costs; YPLG, years of potential life gained; YPLL, years of
potential life lost

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Replacing cigarettes with nicotine inhalers 125
viable product. The RJ Reynolds–Nabisco company tested two
nearly smokeless heated tobacco devices, 14 and Philip Morris
has developed a novel tobacco product to deliver low doses of
nicotine. 2 No tobacco product has yet removed all offensive
components of tobacco smoke.
Existing nicotine replacement products have not displaced
cigarettes in the market to supply chronic nicotine users. 15 The
probability of long term use of currently available pure nicotine
products is relatively low. 16 Polacrilex gum, transdermal patches,
nasal spray, and shallow inhalers 17 produce much lower and
slower peak arterial nicotine concentrations than cigarettes, and
may have annoying side effects. A deeply inhaled nicotine powder
or aerosol could supply nicotine to the arterial circulation as
efficiently as a cigarette, but would maintain nicotine dependence
rather than facilitate smoking cessation. A PREP delivering
essentially pure nicotine by deep inhalation may be called a
clean nicotine inhaler. One prototype for a clean nicotine inhaler
has been developed, tested, and patented, but is not being produced
commercially. 18 Other designs might reuse the powder
inhaler devices that deliver corticosteroids to patients with
chronic lung diseases. Legislative and regulatory constraints
increase the time and expense of commercial development, or
limit or prohibit marketing, as the history of the nicotine nasal
inhaler demonstrates. 10
Although some observers might welcome a competitive market
to supply chronic nicotine users, 6 19–21 others have discouraged
chronic nicotine use because of health risks. 22 23 The alternative
is to continue vigorous efforts to reduce tobacco use, in
the hope of achieving goals such as the Healthy People 2010
target of 12% smoking prevalence among adults in the USA. 24
Regulatory debates might benefit from understanding the likely
public health consequences of displacing cigarettes with cleaner
nicotine delivery systems. The US Centers for Disease Control
and Prevention has contributed to tobacco policy debates with
its series of SAMMEC (Smoking Attributable Morbidity,
Mortality and Economic Costs) computer programs. 25–31
This paper has two purposes. First, it introduces the
DEMANDS program (Differences in Expected Mortality
Adjusted for Nicotine Delivery Systems), a spreadsheet
combining SAMMEC 3 data and methods with adjustable
estimates of risk sources and exposures for the SAMMEC diseases.
DEMANDS estimates the public health consequences of
arbitrary combinations of cigarette smoking, with or without
a competing PREP. Second, this paper contrasts the long term
consequences of achieving the Healthy People 2010 goals with
an alternative policy in which a clean, fast acting nicotine
inhaler completely displaces tobacco cigarettes. Although this
analysis highlights some questions about the safety of
nicotine and acceptability of a nicotine inhaler, it also suggests
that widespread use of clean nicotine inhalers could have tolerable
public health consequences.
METHODS
Overview
The DEMANDS program is an adaptation of SAMMEC 3.
DEMANDS is limited to predicting changes in years of potential
life lost before age 65 (YPLL65) and 85 (YPLL85) resulting
from hypothetical shifts in the 1990 US’s population nicotine
source and historical nicotine use. DEMANDS requires a user
to make a number of assertions, including:
(1) fraction of the population smoking cigarettes
(2) fraction of the population using a PREP
(3) PREP nicotine delivery
(4) PREP smoke delivery
(5) smoking harms attributable to nicotine, for each disease
(6) smoking harms attributable to smoke, for each disease
(7) smoking harms attributable to genes and environment,
subsequently called correlates (of smoking), for each disease.
From these data DEMANDS estimates relative risks for PREP
users, then predicts the number of 1990 deaths that would
have occurred in a given scenario.
The current analysis explores the long term consequences
of two tobacco control strategies. One strategy reaches the
Healthy People 2010 goals for smoking. The second strategy
would replace cigarettes with a clean nicotine delivery system.
Each strategy is assumed to have established an equilibrium
pattern of nicotine use after many years.
DEMANDS software
The DEMANDS program is a Microsoft Excel spreadsheet
extending the mortality predictions of SAMMEC 3. DE-
MANDS uses most of the data and methods of SAMMEC 3.
SAMMEC 3 provides relative risk estimates for 27 tobacco
related causes of death, adjusted for age, sex, and smoking
status. SAMMEC 3 also provides data on the reported
occurrence of deaths from these 27 tobacco related illnesses,
and prevalence of smokers and ex-smokers in the USA in
1990. From the prevalence of smoking, relative risks of death
from diseases, and absolute numbers of deaths in each disease
category, SAMMEC 3 estimates the number of deaths
attributable to smoking. It then infers years of potential life
lost (YPLL), economic losses, and smoking attributable
mortality rates.
DEMANDS predicts years of potential life gained or lost
before ages 65 and 85 as a consequence of changes in safety
and prevalence of nicotine use, using actual deaths in 1990 as
a baseline.
The key assumption in DEMANDS is that four distinguishable
features of smoking and smokers cause tobacco related
deaths. The first is nicotine, which is present in other nicotine
delivery systems. The second is smoke, composed of thousands
of gases and particulates. The third is carbon monoxide,
distinguished from smoke because some PREPs deliver large
quantities of this dangerous gas. The fourth is the collection of
all correlates of smoking—for example, characteristics of
smokers or ex-smokers that persist whether or not they
smoke. Alcoholism, poverty, and psychiatric illness are examples
of smoking correlates that could increase mortality from
many diseases even if these patients never smoke. Many
smokers who die of smoking related illnesses may have had
concurrent problems that would have limited the benefits of
smoking cessation. DEMANDS therefore requires the data
described in the following sections.
Nicotine use
SAMMEC 3 defines nine populations of tobacco users. There
are smokers and ex-smokers, males and females, aged 35–65
years and over 65 years (2 × 2 × 2 = 8 combinations), and
pregnant smokers. In place of SAMMEC 3’s description of the
prevalence of smokers and ex-smokers, DEMANDS anticipates
10 nicotine use categories. Dividing each category by sex,
age, and pregnancy status yields 50 groups of nicotine users.
DEMANDS requires a prevalence estimate for each of these
groups. The nicotine use categories and their distinct
collections of risks follow.
Categories 1–4 reclassify SAMMEC 3 smokers.
(1) Smokers smoke tobacco cigarettes. Smokers have the relative
risks of current smokers. This category includes individuals
using both a PREP and cigarettes.
(2) Switchers stop using tobacco in favour of a PREP. Switchers
share the correlate risks of smokers; nicotine, smoke, and carbon
monoxide risks of the PREP, as applicable; and the smoke
and carbon monoxide related risks of ex-smokers if the PREP
does not deliver smoke or carbon monoxide.
(3) Would-be smokers have used only the PREP, but would have
used tobacco had the PREP been unavailable. Would-be
smokers have the correlate risk of smokers, and the risks of
the PREP.
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126 Sumner
(4) Prohibited smokers would have smoked cigarettes in 1990,
but external events prevent them from ever using any nicotine
product, including cigarettes. That is, some combination of
taxation, education, social norms, sales restrictions, and
smoking prohibitions could have prevented these people, who
were smokers in 1990, from even experimenting with tobacco.
They have only the correlate risks of smokers. Prohibited
smokers (rather than ex-smokers) are required to model the
long term reduction in smoking prevalence in the Healthy
People 2010 scenario.
Categories 5–8 reclassify SAMMEC 3 ex-smokers.
(5) Ex-smokers stop using tobacco and do not use a PREP. They
have the same relative risks as current ex-smokers.
(6) Relapsers are ex-smokers who resume using nicotine when
the PREP is available. Relapsers have the correlate risk of
ex-smokers, the risks of the PREP, and the smoke and carbon
monoxide related risks of ex-smokers if the PREP does not
deliver smoke or carbon monoxide.
(7) Would-be ex-smokers have used only the PREP, but would
have used and quit tobacco had the PREP been unavailable.
Would-be ex-smokers have the correlate risks of ex-smokers
and the risks of the PREP.
(8) Prohibited ex-smokers would have stopped using tobacco in
1990, but external events prevent them from ever using any
nicotine product. They have only the correlate risks of
ex-smokers. In a long term Healthy People scenario, most current
ex-smokers are reclassified as prohibited ex-smokers.
Categories 9 and 10 reclassify SAMMEC 3 never-smokers.
(9) New users would never use tobacco products, but do use a
PREP. New PREP users experience the risks of the PREP.
(10) Abstainers do not use any nicotine products, and have a
relative risk of 1 for SAMMEC diseases.
The current analysis assumes that achievement of Healthy
People 2010 goals would include a reduction in smoking
initiation, and therefore small numbers of ex-smokers in
ensuing decades. The clean nicotine scenarios reclassify all
smokers as would-be smokers or prohibited smokers; all exsmokers
as would-be ex-smokers or prohibited ex-smokers, and all
never-smokers as new users or abstainers. People like current
smokers are assumed to use nicotine at lowest prevalence of
use. People like current ex-smokers use nicotine if the prevalence
is higher, and finally, current never-smokers use nicotine
at the highest levels of use.
Nicotine delivery system
DEMANDS requires estimates of the nicotine, smoke, and
carbon monoxide delivery of a new nicotine delivery system,
as a multiple of what modern cigarettes deliver. In addition,
because SAMMEC 3 simply lists absolute numbers of deaths
from fires attributed to cigarettes, DEMANDS requires an
estimate of the fire starting propensity of a new PREP, again as
a multiple of the hazard posed by cigarettes. These variables
would typically vary from zero (no nicotine source) to 100%
(typical cigarettes in 1990) or more. For instance, one might
guess that the Eclipse device delivers 90% of the nicotine, 10%
of the smoke, 130% of the carbon monoxide, and have 20% of
the fire starting propensity of a traditional cigarette. A clean
nicotine inhaler would have 100% of the nicotine, and 0% of
the smoke, carbon monoxide, and fire starting propensity of
cigarettes.
Relative risk fractions
For each of 26 SAMMEC 3 diseases (excluding burns),
DEMANDS requires estimates of the fraction of smokers’
excess relative risk that is attributable to one of four general
causes of illness: nicotine, carbon monoxide, smoke constituents
other than nicotine and carbon monoxide, and smoking
correlates. Attributing risks to smoking correlates reduces the
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estimated benefits of switching nicotine source and smoking
cessation relative to continued smoking. Attributing risks to
nicotine increases the estimated mortality for ex-smokers and
never-smokers who become PREP users, relative to exsmokers
and never-smokers. Attributing risk to smoke and
carbon monoxide increases the benefits of switching and
smoking cessation, without adding risk for ex-smokers and
never-smokers who become PREP users. Unlike some PREPs,
a clean nicotine inhaler should not deliver carbon monoxide,
therefore the current analysis will include carbon monoxide
risks with smoke risks
There is no direct evidence for these risk fraction estimates.
Therefore, this analysis simply reports a range of possibilities
relevant to regulation of a pulmonary inhaler delivering
essentially pure nicotine. Four possibilities are considered.
(1) 100% smoke (all excess relative risk is due to smoke or
carbon monoxide)
(2) 85% smoke, 10% correlates, 5% nicotine
(3) 60% smoke, 30% correlates, 10% nicotine
(4) 33% smoke, 33% correlates, 33% nicotine.
An extreme scenario bounds the range of logical possibilities.
Although inconsistent with available data, this boundary
is useful for estimating other scenarios by rough interpolation.
(5) Mathematical boundary: 100% nicotine.
Predicted relative risks
DEMANDS predicts the relative risk of a disease in a population
as follows.
(1) For each SAMMEC disease, multiply the estimated
fraction of risk attributable to nicotine, smoke, or carbon
monoxide with the fraction of that component delivered by
the PREP.
(2) Take the sum of these products and multiply by the excess
risk (that is, the relative risk −1) of that disease in the relevant
SAMMEC 3 population.
(3) If the PREP does not deliver smoke and the PREP user
stops smoking, then multiply the estimated fraction of risk
attributable to smoke by the excess risk of the disease in
ex-smokers, and add this value to the sum.
(4) Add 1.
For instance, consider a clean nicotine inhaler delivering
100% of the nicotine, 0% of the smoke, and 0% of the carbon
monoxide in a cigarette. Estimate that 10% of the excess risk
of lung cancer is due to nicotine, 60% to carcinogens in smoke,
0% from carbon monoxide, and 30% to correlates. SAMMEC 3
estimates that 35–40 year old male smokers and ex-smokers
have relative risks of 22.36 and 9.36, respectively, for developing
lung cancer compared to never-smokers. In a smoker who
switches to the clean nicotine inhaler, the relative risk of fatal
lung cancer falls to:
1 + ((1 × 0.1) nicotine +(0×0.6) smoke +(0×0) CO + 0.3 correlate)
× (22.36 − 1) smoker excess risk + (0.6 × (9.36−1)) ex-smoker risk =
14.56
The decline in risk is modest because smoking correlates
and nicotine exposure persist, and switchers continue to
experience the risks of ex-smokers. For never-smokers who
begin using a clean nicotine inhaler, lung cancer risk climbs
from 1.0 to 1 + (1 × 0.1) × (22.36 − 1) = 3.136.
Death multiplier
The formula below predicts a multiple of deaths expected from
a new pattern of use of a nicotine delivery system, relative to
the 1990 experience with cigarette smoking:
Multiple = (Sum for i=1 to 10(P i*RR i))/(P n +P s*RR s +P x*RR x)

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Replacing cigarettes with nicotine inhalers 127
where Pi = expected prevalence of the i th DEMANDS class of
nicotine users
RRi = calculated relative risk of the i th DEMANDS class of
nicotine users
Pn = 1990 prevalence of never-smokers
Ps = 1990 prevalence of smokers
Px = 1990 prevalence of ex-smokers
RRs = relative risk in smokers
RRx = relative risk in ex-smokers
Changes in YPLL
Multiplying the number of deaths documented in 1990 by the
multiplier calculated above yields the number of deaths in a
given cohort. The change in deaths in that cohort is the difference
between the 1990 observation and the prediction. If the
change is positive (the death multiplier is less than 1), then
DEMANDS subjects new survivors to general mortality risks
in this and ensuing years. DEMANDS uses 1993 estimates of
age and sex specific death rates to estimate these deaths.
Finally, DEMANDS calculates the difference between observed
total YPLL65 and YPLL85 in 1990 from the 27 SAMMEC diseases
and total YPLL85 predicted after a change in nicotine
use.
Scenarios examined
The four risk attribution scenarios were combined with steady
state nicotine use scenarios. These steady state use scenarios
model a constant pattern of nicotine use over many decades,
rather than the fluctuating use of cigarettes seen during the
1900s. Clean nicotine inhaler scenarios model use by 0–100%
of adults, in 10% increments, with no cigarette use so that
smokers and ex-smokers are non-existent. The four risk attribution
scenarios also were compared to a steady state
achievement of the Healthy People 2010 goal of 12% smoking
prevalence, assuming a 5% prevalence of ex-smokers (again
assuming a steady, long established pattern of smoking). The
changes in years of potential life lost before age 65 and 85,
relative to actual 1990 experience, were calculated as a
function of the prevalence of clean nicotine inhaler use. The
years of potential life gained or lost before age 85, relative to
Healthy People 2010 goals, was calculated as a function of the
prevalence of clean nicotine inhaler use.
I will refer to reductions in years of potential life lost as
“years of potential life gained” (YPLG) to avoid double negative
phrases. A positive YPLG is a public health gain, meaning
that a year of potential life lost in 1990 would not have been
lost in the reported scenario. A negative YPLG is a public
health loss, meaning that a year of life that was not lost in
1990 is lost in the scenario.
RESULTS
Years of potential life gained or lost at steady state
Figure 1 illustrates the years of potential life gained before age
65 (YPLG 65) as a function of prevalence of use of a clean
nicotine inhaler, for four different assumptions about risk
attribution. If all excess risk were attributable to smoke rather
than nicotine or correlates of smoking, then DEMANDS estimates
that all levels of inhaler use yield about one million
YPLG 65. Assigning a large amount of risk to nicotine causes
net harms with high levels of nicotine use. For example, if two
thirds of adults would use a clean nicotine inhaler, and nicotine,
smoke, and correlates each accounted for one third of the
excess risk of each SAMMEC disease, then there would be no
public health benefit to adopting inhalers instead of maintaining
1990 smoking patterns.
Figure 2 provides the same data for YPLG 85. The prevalence
of steady state nicotine inhaler use that is neutral for this
measure of public health is about 76%, slightly higher than in
fig 1.
Figure 1 Changes in years of potential life before age 65 if
nicotine inhalers displaced cigarettes, relative to the 1990 SAMMEC
estimate of YPLL65. Interpolation between the 100% smoke line and
the mathematical limit (hypothetical 100% of risk from nicotine)
yields any risk attribution scenario with 0% of risk due to correlates.
For example, at 100% prevalence of nicotine use, the vertical
distance from the 100% smoke value to the baseline is about 30% of
the distance from 100% smoke to the mathematical limit. This
indicates that if 100% of the population uses a clean nicotine
inhaler, if nicotine uniformly accounts for 30% of smoker’s excess
risk, and if correlates of smoking are irrelevant, then the public
health consequences are equivalent to the actual 1990 experience.
Figure 2 Changes in years of potential life before age 85 if
nicotine inhalers displaced cigarettes, relative to the 1990 SAMMEC
estimate of YPLL85.
Figure 3 again estimates YPLG 85 for different levels of
clean nicotine inhaler use, but assumes steady state Healthy
People 2010 goals as the baseline (12% cigarette smoking
prevalence, with 5% ex-smoking). In each risk scenario,
DEMANDS predictions for Healthy People goals in that risk
scenario are subtracted from the clean nicotine inhaler
predictions, so that 0 on the y axis always represents parity
with Healthy People 2010. DEMANDS predictions for Healthy
People scenarios (versus 1990) vary from 2–4 million YPLG.
When compared to a Healthy People scenario, nicotine inhaler
use can be quite prevalent and still yield public health benefits
unless nicotine accounts for more than about one third of risk.
However, if nicotine users experience less risk, then very
widespread inhaler use looks preferable to Healthy People
2010 goals.
Causes of deaths
Table 1 lists the numbers of deaths DEMANDS predicts for
each SAMMEC disease, assuming 50% PREP prevalence and
the four risk scenarios. The overwhelmingly important
contributors to premature death are coronary artery disease,
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128 Sumner
Figure 3 Changes in years of potential life before age 85 if
nicotine inhalers displaced cigarettes, relative to the DEMANDS
estimate of YPLL85 after achieving Healthy People 2010 goals.
respiratory tract cancer, and chronic obstructive pulmonary
disease. Consequently, the most important risk attributions
involve these three classifications. Other cardiovascular, infectious,
malignant, and childhood diseases and burns contribute
far fewer deaths.
One can approximate mixed risk attribution models from
table 1. For each SAMMEC disease, select the column that
Table 1 Scenario descriptions
most closely approximates expectations. For example, one
might expect that pulmonary diseases are 100% attributable
to smoke; that malignancies are 80% attributable to smoke,
15% attributable to correlates, and 5% attributable to nicotine.
The model estimates that 50% prevalence of clean nicotine use
results in 57 000 YPLL85 from asthma, compared to 73 000 in
1990, yielding a public health gain of 16 000 YPLG85 for mortality
averted from this disease. Adding gains and losses
calculated from the columns that best describe risk attribution
for each disease yields an estimate of total change in YPLG85
for 50% use of a clean nicotine inhaler in the specified risk
attribution model, relative to the actual 1990 experience.
DISCUSSION
The DEMANDS program describes a process for extending
SAMMEC methodology and data to estimate the public health
consequences of a PREP competing with cigarettes in the
marketplace. In the current analysis, DEMANDS was used to
estimate the public health consequences of completely
displacing cigarettes with a clean nicotine inhaler. Although
the correct risk attribution is not known, nicotine probably
accounts for much less than a third of smokers’ risk for most
of the SAMMEC diseases. At this level of risk, displacement of
tobacco products with clean nicotine delivery systems should
yield public health benefits comparable or superior to the benefits
of reaching and maintaining Healthy People 2010 goals in
the USA, even if the prevalence of nicotine use in the USA rose
Prevalence Actual 1990* 50% 50% 50% 50%
Nicotine source Cigarettes Inhaler Inhaler Inhaler Inhaler
Risk from smoke NA 100 85 60 33
Risk from covariates NA 0 15 30 33
Risk from nicotine NA 0 5 10 33
Disease specific YPLL85 (’000s)
ICD-9 Disease
Tuberculosis
10–12 Respiratory tuberculosis 22 15 16 18 20
Cancers of:
140–149 Lip, oral cavity, pharynx 146 26 52 78 119
150 Oesophagus 164 39 65 91 128
157 Pancreas 342 239 262 285 322
161 Larynx 65 12 23 34 50
162 Trachea, lung, bronchus 2315 339 765 1192 1866
180 Cervix uteri 102 72 79 85 96
188 Urinary bladder 104 58 67 76 90
189 Kidney, other urinary 160 104 116 128 144
Cardiovascular diseases
390-398 Heart valve disease 79 63 67 70 76
401-404 Hypertension 355 277 294 311 339
410-414 Ischaemic heart disease 4700 3252 3561 3870 4350
415-417 Pulmonary heart disease 155 121 128 136 148
420-429 Other heart disease 1773 1359 1448 1536 1675
430-438 Cerebrovascular disease 1136 757 843 929 1079
440 Atherosclerosis 79 61 64 68 75
441 Aortic aneurysm 175 82 101 121 149
442-448 Other arterial disease 81 42 50 59 72
Adult pulmonary diseases
480-487 Pneumonia and influenza 491 339 371 403 451
490-492 Bronchitis, emphysema 214 40 75 110 158
493 Asthma 73 53 57 62 69
496 Chronic airway obstruction, NOS 627 114 217 320 457
Newborn and infant diseases
765 Short gestation/low birth weight 341 298 310 336 350
769 Respiratory distress syndrome 243 212 220 239 249
770 Respiratory conditions of the newborn 252 220 228 248 258
798 Sudden infant death syndrome 461 403 418 454 472
Burns
890-899 Burns 49 0 0 0 0
Total YPLL85
Scenario column sum 14702 8595 9901 11260 13263
Healthy People 2000 steady state prediction* 11304 11810 12309 12429
Healthy People 2010 steady state prediction* 10822 11399 11965 12106
*Steady state scenarios assume a longstanding equilibrium in nicotine use, rather than a market fluctuating over a decade or two.
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Replacing cigarettes with nicotine inhalers 129
to two or three times the current prevalence of cigarette
smoking. If nicotine accounts for 5% or less of cigarette smokers’
risks, then a clean nicotine inhaler that displaces
cigarettes results in much greater public health gains than
Healthy People 2010 goals would produce, regardless of the
prevalence of nicotine use. On average, eight nicotine users
may be healthier than one smoker and seven non-smokers.
For smokers and clinicians, the most attractive feature of a
clean nicotine inhaler is that it could provide most of the benefits
of smoking cessation to patients who are otherwise least
likely to stop using deadly tobacco products. No other tobacco
control policy offers this hope.
This analysis makes several assumptions unfavourable to
the clean nicotine inhaler. First, the prevalence of nicotine use
among pregnant women is assumed to equal that in young
women. The model therefore exaggerates the deleterious perinatal
effects of nicotine because some pregnant women will
abstain from nicotine as they do from cigarettes. Second,
DEMANDS assumes no changes in overall death rates with
widespread nicotine inhaler use. Deaths avoided at an early
age are redistributed according to currently observed death
rates. In reality, avoidance of early smoking induced deaths
should shift the distribution of all deaths later into life, resulting
in greater benefits. Third, DEMANDS does not quantify
never-smokers’ mortality benefit from elimination of environmental
tobacco smoke, which may total tens of thousands of
YPLL85. This benefit would be larger in nicotine inhaler
scenarios, which eliminate environmental smoke, than in the
Healthy People 2010 scenario, which continues to expose some
non-smokers to environmental smoke. The benefits of a clean
nicotine inhaler that displaces cigarettes might be larger than
this analysis predicts.
In spite of the general finding that public health might
benefit equally from achieving Healthy People 2010 goals as
from widely used, clean, fast acting nicotine inhalers, nicotine
remains a drug deserving of some government regulation.
Deeply inhaled nicotine may addict users just as efficiently as
cigarettes. The decision making errors of youths and rationalisations
of adults will persist. 32 At the very least, consumers
should know of nicotine’s potential immunosuppressive
effects, 33 the possibility that nicotine is a gateway to drug and
alcohol abuse, 34 35 and the high probability that nicotine
permanently affects fetal brain development. 36–43 Publicising
these risks should dissuade many potential users, especially
during pregnancy. If nicotine inhalers displace cigarettes
without increasing overall nicotine use, then DEMANDS consistently
predicts greater public health gains than Healthy
People 2010 achievements would deliver.
Making the switch
Although public health gains might be similar, the efforts
required to achieve Healthy People 2010 goals may be quite
different than those required to displace cigarettes with clean
nicotine. Achieving Healthy People goals may require indefinite
public investment in intense smoking cessation and prevention
interventions, as advocated by the Centers for Disease
Control report on best tobacco control practices. 44 Such efforts
are difficult to initiate or maintain, as governments routinely
divert funds from tobacco control. 45 46 If a novel, publicly
funded tobacco control programme did dramatically reduce
smoking it might also reduce tobacco tax revenues and
become a net short term cost to the governments involved.
Non-smoking voters seldom insist that their governments
adhere to plans to spend tobacco tax revenue on tobacco control.
These taxpayers may be even less likely to raise their own
expenses to subsidise tobacco control. Furthermore, the
formula for such dramatic success is elusive. It is not clear that
the 2010 goal is achievable at all 47 48 or that all states or countries
have the political will to achieve even the Healthy People
2000 goal of 15% smoking prevalence. The Centers for Disease
Control reports that only Utah achieved that goal, with 12.9%
of adults reporting smoking. 49 Adult smoking was more common
in California (17.8%), Minnesota (19.8%), Massachusetts
(20.0%), and Oregon (20.8%), in spite of these states’ tobacco
control programmes. In 2002, 16.9% of US high school seniors
smoked cigarettes daily, slightly below the previous nadir of
17.2% in 1992. 50 While this is a welcome improvement over the
mid 1990s, it would be premature to conclude that Healthy
People 2010 goals are within reach.
In contrast, a tobacco control policy that includes a clean
nicotine alternative to cigarettes requires legislative support,
but less commitment of public resources and less innovation
in tobacco control methods. The first policy step would be to
allow the pharmaceutical industry to privately develop and
market increasingly clean and fast acting nicotine delivery
systems—for example, adapting an existing metred dose
powder inhaler or adopting the design patented by Rose and
colleagues. 18 Policies to encourage substitution of nicotine
inhalers for cigarettes would reflect established principles of
community level tobacco control policy, such as raising
tobacco product prices, informing consumers of risks, counter
advertising, restricting youth access and marketing, and limiting
opportunities to smoke. 44 Taxation and product liability
costs are already raising the price of cigarettes, and could create
a significant price difference between cigarettes and less
hazardous nicotine delivery systems. Governments should tax
all nicotine delivery devices at rates that at least recover their
regulatory and health costs. Governments would then tax
safer nicotine products at a lower rate than hazardous tobacco
products. 6 Legislation could shield the nicotine and tobacco
industries from liability for the health effects of nicotine use,
on the theory that even addicted individuals bear some
responsibility to weigh the known risks against the perceived
benefits of nicotine, 51 and in recognition of the historical futility
of efforts to fully eradicate nicotine use. 52 However, the
same legislation should recognise that corporations could best
anticipate, control, and manipulate perceptions of the harms
inherent in their nicotine delivery systems. Legislation
holding companies accountable for these harms could
maintain higher liability costs for cigarettes than for clean
inhalers. Labels on all nicotine products should inform
consumers of risks, including addiction, and enumerate the
products’ chemical constituents. Product specific labels on
cigarettes will list more chemicals and carry more warnings
than the labels on clean nicotine inhalers.
As a special form of counter-advertising, legislation could
permit promotion of clean nicotine delivery systems as an
alternative to cigarettes, perhaps with fewer constraints than
we apply to tobacco products. As with tobacco pipes and cigarette
packages, the nicotine industry could produce myriad
variations in the appearance of inhalers, so that users could
select inhaler designs based on image. These images might
even replicate successful smoking themes, such as rugged
individuality, suave character, and pleasure. Pharmaceutical
companies would then promote the images and real advantages
of a modern nicotine inhaler to potential users,
beginning with current smokers. Obviously, the government
should continue to prohibit sales of all nicotine delivery
systems, including clean inhalers, to young people. The
government should monitor nicotine promotion in general, as
corporations will wish to overstate the benefits of clean nicotine
products. Local ordinances that curtail public smoking
already create settings where a nicotine inhaler could be the
most satisfying alternative for current smokers. Lacking a
burning tip and side stream smoke, an inhaler should present
no risk to bystanders, and requires no restriction on public
use. Employers could even abolish outdoor smoking areas and
smoking breaks if addicted employees could inhale nicotine
indoors. Thus, nicotine inhalers would offer a valuable health
benefit to current smokers, and rational policies based on
established tobacco control principles could promote nicotine
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130 Sumner
inhaler market share at the expense of cigarettes. These policies
may be politically difficult to enact. Nevertheless, these
policies require little public investment, might accelerate the
contraction of the cigarette market, and should reduce or
delay public health care costs to the extent that they promote
inhaler use in place of cigarette smoking.
Some undesirable public health scenarios might unfold if a
clean nicotine inhaler did not succeed in replacing tobacco
cigarettes. First, the inhaler could simply disappear from the
market, leaving the prevalence of cigarette use and nicotine
addiction unchanged or even increased. Second, the inhaler
could recruit new users, but not replace enough cigarette
smoking to offset harms to the new users. However, even this
short term public health failure would create legislative
opportunities to demand lower nicotine content in cigarettes
while raising cigarette taxes aggressively. 653 Relatively satisfying
inhalers could then supplant expensive and unsatisfying
cigarettes and provide an alternative to black market cigarette
purchases. 54
Other potential nicotine hazards
The net public health effect of allowing a clean, fast nicotine
delivery system to compete with cigarettes is less certain than
the obvious benefit of reducing all nicotine and tobacco use.
Mathematical models would benefit from accurate estimates
of risk attribution. The only certain approach to acquiring
these data would require offering a palatable and inexpensive
nicotine inhaler to a population of potential users (including
never-smokers), then describing their experience. There may
be no practical means of conducting a well controlled experiment
of this sort.
However, we might be able to develop estimates of nicotine
risks from other data. For example, smokeless tobacco users’
relative risks for 26 SAMMEC 3 disease categories (excluding
burns) provide an initial estimate for the sum of the risk fractions
attributable to nicotine and correlates. Smokeless
tobacco users’ risks for many of these diseases may be
available through analysis of existing data sets. Even slightly
elevated risks of SAMMEC 3 diseases among smokeless
tobacco users would deserve investigation before a policy shift
that might increase use of nicotine in the general population.
Cardiovascular disease is a particular concern. Exposing
large segments of the population to increased risks of ischaemic
heart disease could overwhelm other health gains. As
shown in table 1, SAMMEC 3 counts more YPLL85 from
cardiovascular diseases than from any other cause. Consequently,
small changes in risks for cardiovascular disease,
especially ischaemic heart disease, substantially change
DEMANDS predictions. However, nicotine would need to
account for 30% or more of smokers’ excess risk of cardiovascular
diseases before DEMANDS would project a significant
possibility of public health losses compared to 1990. This
seems quite unlikely given the safety of nicotine replacement
in the Lung Health Study, and among patients with
established coronary artery disease. 55–59
Although nicotine replacement therapy is generally free of
serious adverse consequences, 60 nicotine might induce fatal
diseases not anticipated by SAMMEC software. Nicotine
causes a distinct acute toxicity syndrome typified by green
tobacco sickness. 61 62 However, nicotine poisoning deaths are
remarkably unlikely in tobacco harvesters, children ingesting
nicotine or tobacco, 63 or adults attempting suicide with
nicotine patches. 64 If nicotine use were to increase other substance
abuse, then a clean nicotine inhaler could lead to
increased deaths from alcohol and drug abuse. Current literature
may not have explored complex pathways leading from
nicotine use to human death. For instance, Heeschen and colleagues
report that nicotine is angiogenic, 65 and might
promote tumour growth, but even this hypothetical harm
might be offset by accelerated wound healing. 66 Synergism
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What this paper adds
Pharmaceutical grade nicotine replacement products are
far safer than tobacco products, while novel tobacco
products have uncertain risk profiles. The SAMMEC 3
(Smoking Attributable Morbidity, Mortality and Economic
Costs) software from the US Centers for Disease Control
and Prevention is a widely accepted model for estimating
the number of deaths caused by cigarette smoking. However,
SAMMEC 3 software cannot predict the health
effects of a marketplace where cigarettes compete with, or
are displaced by, potentially safer nicotine delivery
systems.
A new computer program, DEMANDS (Differences in
Expected Mortality Adjusted for Nicotine Delivery Systems),
extends SAMMEC methods to estimate the health
consequences of a marketplace where cigarettes compete
with another nicotine delivery system. Adjustable DE-
MANDS inputs include the prevalence of smoking and
other nicotine use, smoke and carbon monoxide delivery
by the alternative system, and proportions of disease specific
risks arising from nicotine, smoke, and carbon
monoxide. For a wide range of plausible inputs,
DEMANDS estimates that the health consequences of completely
displacing cigarettes with a widely used, deeply
inhaled, highly addictive, pharmaceutical grade nicotine
inhaler are comparable or superior to reducing smoking
prevalence to 12%. Public health advocates and pharmaceutical
companies could adapt tobacco control techniques
to encourage smokers to replace cigarettes with
nicotine inhalers. Nicotine inhalers might improve public
health regardless of the political or economic fortunes of
other tobacco control initiatives.
between nicotine and environmental risk factors other than
cigarettes is conceivable. For example, chronic exposure to
pure nicotine and polluted air might cause chronic obstructive
lung disease.
DEMANDS does not estimate morbidity from nicotine use.
Nicotine might impair quality of life or productivity by altering
growth and function of the nervous system, with consequences
potentially including depression, anxiety or
addiction. 8 These require further elaboration, separate analysis,
and disclosure to smokers and other potential nicotine
users.
Although a number of animal studies suggest negative
health consequences for nicotine consumption, 67–72 others
seem to exonerate nicotine as a major cause of cardiopulmonary
and other diseases. 73–75 Modestly immunosuppressive nicotine
could reduce an animal’s resistance to infection by
viruses, bacteria or mycobacteria. 33 The effects of nicotine on
fetal development need further investigation. 76
Limitations
DEMANDS predicts consequences of nicotine use by extending
the data and methods used in SAMMEC 3 software.
DEMANDS therefore shares any inaccuracies present in
SAMMEC 3 data or methods. SAMMEC 3 implicitly assumes
that embedded relative risk data fairly represent smoking
risks, and do not hide correlate risks. The relative risk data
originate from the American Cancer Society Cancer Prevention
Survey II, in which society volunteers chose families to
follow for six years. 77 Smoking correlates such as mental
illness and poverty might be scarce in this population, reducing
the need to estimate correlate risk fractions. Recent analyses
suggest that relative risks for the most important tobacco
related illnesses do not require adjustment for several
potential correlate risks, including education, occupation,
race, alcohol consumption, various dietary factors, hyper-
78 79
tension, and diabetes.

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Replacing cigarettes with nicotine inhalers 131
This report compares the consequences of steady state consumption
of nicotine from one defined source, and therefore
predicts the consequences of lifelong use of that source. The
benefits of clean nicotine inhalers during a transitional period
are more modest, because many users suffer from previous
exposure to smoke. Likewise, in the year 2010, the immediate
benefits of achieving Healthy People 2010 goals would be less
dramatic than the benefits following decades of maintaining
12% smoking prevalence. Similarly, a clean nicotine inhaler
that partially displaces cigarettes would confer more modest
public health benefits.
Conclusion
Prevention of tobacco use is historically difficult in spite of
clear health hazards. Regulatory responses to the problem are
tenuous and subject to reversal or delay as political and
economic fortunes change. A lasting reduction in tobacco
related illness might result from unleashing clean alternative
nicotine delivery systems to compete directly with tobacco
products. Even if used very broadly, clean inhaled nicotine
might reduce public health problems as much as a very
successful tobacco control programme. Additional research
should attempt to quantify the health consequences of using
pure nicotine. Meanwhile, clinical and marketing trials of
clean nicotine inhalers are defensible in populations with a
high burden of smoking related illness.
ACKNOWLEDGEMENTS
I would like to thank Gary Giovino and anonymous reviewers for
patient and astute critiques that greatly improved this paper.
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References
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Notes
Estimating the health consequences of
replacing cigarettes with nicotine inhalers
W Sumner II
Tob Control 2003 12: 124-132
doi: 10.1136/tc.12.2.124
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Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
2 Saliva cotinine levels in users of electronic cigarettes

Eur Respir J 2011; 38: 1219–1236
DOI: 10.1183/09031936.00066011
CopyrightßERS 2011
LETTERS
Saliva cotinine levels in users of electronic cigarettes
To the Editors:
Electronic nicotine delivery systems (ENDS or electronic
cigarettes) look like cigarettes but do not contain or burn
tobacco. Instead, they comprise a battery-powered atomiser
that produces a vapour for inhalation from cartridges containing
humectants (propylene glycol or glycerol), flavours
(e.g. tobacco, mint or fruit) and nicotine. Many smokers report
using ENDS to quit smoking or to substitute for tobacco in
smoke-free places [1, 2].
ENDS do attenuate craving for tobacco, but appear to deliver
little nicotine to the blood [3, 4]. Two studies have evaluated
nicotine administration with different ENDS brands in ENDSnaïve
smokers [3, 4]. In one study, 32 smokers completed two
10-puff ‘‘vaping’’ bouts or smoked a cigarette [3]. In contrast to
tobacco cigarettes, ENDS did not increase plasma nicotine
reliably (plasma nicotine: 1.4 ng?mL -1 and 0.5 ng?mL -1 , respectively,
for two ENDS brands). In the other study, smokers used
ENDS with a 16-mg nicotine cartridge for 5 min, a nicotine
inhaler for 20 min or their usual cigarette for 5 min [4]. Nicotine
concentration in plasma, measured after 60 min, was 1.3 ng?mL -1
for ENDS, 2.1 ng?mL -1 for inhalers and 13.4 ng?mL -1 for tobacco
cigarettes, but one-third of participants showed no increase in
blood nicotine while using the ENDS [4]. The time to maximum
concentration of serum nicotine was shorter for ENDS (19.6 min)
than for the nicotine inhaler (32.0 min), suggesting some absorption
via the respiratory tract [4]. It is possible that serum nicotine
levels would have been similar in ENDS and inhaler users, had
ENDS users been allowed to use the devices for 20 min as for the
inhaler.
However, regular ENDS users may draw 120–175 puffs?day -1
on average [1, 2], which is substantially more than the exposure
levels used in these laboratory studies. To date, nicotine or
cotinine (a metabolite of nicotine) have not been measured in
experienced ENDS users. The assessment of whether ENDS actually
deliver nicotine to users is crucial for regulation, for abuse
liability assessment and to indicate whether ENDS have potential
as smoking cessation aids. We therefore sought to measure
cotinine in the saliva of experienced ENDS users contacted in
real-life settings.
Because ENDS are purchased mainly on the internet [1, 2], we
posted a questionnaire in English and French on the smoking
cessation website Stop-Tabac.ch between September 2010 and
January 2011. We asked discussion forums and websites
informing about ENDS or selling them to publish links to the
survey (http://www.stop-tabac.ch/fr_hon/ECIG_EN). The online
questionnaire covered ENDS use (current/past and duration),
smoking status, age, sex and postal address. Current ENDS
users were sent by mail a plastic vial, a consent form and an
additional questionnaire on paper, which covered ENDS use
(days per week), brand and model, whether their current ENDS
contained nicotine, nicotine dosage, puffs?day -1 , refills?day -1 ,
tobacco cigarettes per day (in smokers), quit date (in ex-smokers)
and any tobacco, nicotine replacement therapy (NRT) and ENDS
use in the previous 48 h. Participants were aged .18 yrs and the
study was approved by the ethics committee of the Geneva
University Hospitals (Geneva, Switzerland).
Participants were instructed to collect the saliva samples no
less than 30 min after eating or drinking, using the provided
plastic vial which contained a small cotton roll similar to those
used by dentists (Salivette; Sarstedt, Nümbrecht, Germany).
They were asked to chew the cotton roll for 1 min then replace
it in the vial and return it to us by mail. Upon receipt, vials
were stored at -4uC for a few days and then shipped by express
mail to ABS Laboratories (Welwyn Garden City, UK) for
cotinine analysis by gas chromatography.
We posted vials to the 196 current ENDS users and received 31
vials back (a 16% response rate). The median age of the 31 participants
was 41 yrs and most (65%) were males. The distribution
of respondents by country was: USA (n518), France
(n54), UK (n54), Switzerland (n53), Canada and Italy (n51
each). Most participants (30 out of 31, 97%) were former
smokers who had not smoked in the previous 48 h. There was
one occasional smoker who was currently trying to quit and
smoked one cigarette?day -1 . Former smokers had been abstinent
for a median 4.2 months (25th and 75th percentiles:
49 days and 10.5 months, range 20 days–2 yrs). No participant
reported using NRT or smokeless tobacco in the 48 h prior to
saliva collection.
All participants but one used ENDS daily. Participants puffed
a median of 200 times?day -1 on their ENDS (25th and 75th
percentiles: 100 and 400 puffs?day -1 , range 50–1,000 puffs?day -1 ,
mean¡SD 250¡205 puffs?day -1 ). The most used brands were
Joye (n59, 29%) and Janty (n54, 13%), and the most used models,
sold under different brand names, were Ego (n512, 39%) and 510
(n57, 23%). On average, the concentration of nicotine in refill
liquids was 18 mg?mL -1 , and participants used five refills or
cartridges per day. At the time of saliva collection, participants
had been using ENDS for a median of 94 days (25th and 75th
percentiles: 45 days and 10 months, range 16 days–3 yrs).
In the 30 ENDS users who, in the previous 48 h, had not used
tobacco or NRT but had used ENDS, median cotinine level was
322 ng?mL -1 (25th and 75th percentiles: 138 and 546 ng?mL -1 ,
range 13–852 ng?mL -1 , mean¡SD 338¡227 ng?mL -1 ), and correlation
between cotinine and puffs?day -1 on ENDS was r50.39
(15% of variance explained, p50.034). The only smoker drew
150 puffs?day -1 on his ENDS and had 141 ng?mL -1 cotinine. The
only non-daily user used ENDS on 2 days?week -1 and had
13 ng?mL -1 cotinine.
We found substantial amounts of cotinine in the saliva of
ENDS users. These results contrast with two laboratory reports
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL VOLUME 38 NUMBER 5 1219
c

that concluded that ENDS did not reliably increase blood nicotine
levels [3], or provided lower levels than nicotine inhalers or
tobacco cigarettes [4]. The differences with our study may be
explained by different durations of exposure, users’ experience
with the devices, puffing characteristics, models used and the
swallowing of nicotine. In our study, experienced users puffed
intensively and had been using ENDS regularly for months,
whereas the previous studies were conducted in ENDS-naïve
users. Experience with the device is likely to have influenced
blood nicotine/cotinine levels. The correlation between puff
number and cotinine suggests that puffing topography is an
important factor that should be controlled for in future studies.
Furthermore, in our study, participants used some of the most
popular brands and models identified in user surveys [1, 2],
whereas those tested in previous studies may be less popular, and
it is possible that the models used in this study delivered more
nicotine than those previously tested. ENDS users may swallow
some of the nicotine, thus removing it from the circulation and
submitting it to first-pass metabolism in the liver. Thus, it may be
difficult to compare studies that assess nicotine with those that
assess cotinine, and it may also be difficult to compare cotinine
levels in ENDS users, nicotine patch users and smokers.
However, a substantial part of the nicotine in oral forms of NRT
is also swallowed [5].
Nevertheless, cotinine levels in ENDS users were similar to
levels previously observed in smokers [6] and higher than
levels previously found in NRT users [7, 8]. Cotinine levels are
roughly similar when measured in blood or in saliva [6, 9, 10],
so studies using cotinine in blood and in saliva can be
compared. Participants had not smoked for o20 days and had
not used NRT or smokeless tobacco for o48 h (about three
times the half-life of cotinine in smokers) [10]. Thus, results are
unlikely to be contaminated by other sources of nicotine. All
participants but one were former smokers, suggesting that
ENDS are used much like NRT, to assist quitting, with similar
or even larger effects on nicotine exposure. In this light, it
seems logical to apply the same evaluation requirements to
ENDS as to NRT. Even though propylene glycol is authorised
as an additive in foods and medications, the effects of
repeatedly inhaling a vapour containing propylene glycol over
long periods are unknown.
We relied on a self-selected sample and on self-reports of use of
ENDS, tobacco and NRT, with no objective verification. Thus,
our results may have limited generalisability and should be
interpreted with caution. Nevertheless, this study shows that
large amounts of nicotine can be obtained from ENDS and this
calls for confirmation in representative samples or with different
methods. Finally, technology progresses rapidly, and our results
may not apply to future ENDS models.
We conclude that cotinine levels in ENDS users were similar to
levels observed, in previous reports, in smokers and higher than
levels usually observed in NRT users. This finding has important
implications for ENDS use by smokers who want to quit, for
future research, and for the regulation of these products.
J-F. Etter* and C. Bullen #
*Institute of Social and Preventive Medicine, Faculty of Medicine,
University of Geneva, Geneva, Switzerland, and # Clinical Trials
Research Unit, School of Population Health, University of
Auckland, Auckland, New Zealand.
Correspondence: J-F. Etter, Institute of Social and Preventive
Medicine, University of Geneva, CMU, Case Postale, CH-1211
Geneva 4, Switzerland. E-mail: Jean-Francois.Etter@unige.ch
Support Statement: No external funding was received for this
study.
Statement of Interest: Statements of interest for both authors
of this manuscript can be found at www.erj.ersjournals.com/
site/misc/statements.xhtml
Acknowledgements: V. Baujard (HON Foundation, Geneva,
Switzerland; www.hon.ch) developed the software for data collection.
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1220 VOLUME 38 NUMBER 5 EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
3 ANALYSIS OF ELECTRONIC CIGARETTE

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Journal of Liquid Chromatography &
Related Technologies
Publication details, including instructions for authors and
subscription information:
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ANALYSIS OF ELECTRONIC CIGARETTE
CARTRIDGES, REFILL SOLUTIONS, AND
SMOKE FOR NICOTINE AND NICOTINE
RELATED IMPURITIES
Michael L. Trehy a , Wei Ye a , Michael E. Hadwiger a , Terry W.
Moore a , James F. Allgire a , Jeffrey T. Woodruff a , Shafiq S. Ahadi a
, John C. Black a & Benjamin J. Westenberger a
a
Food and Drug Administration, Division of Pharmaceutical Analysis,
Saint Louis, Missouri, USA
Version of record first published: 25 Aug 2011.
To cite this article: Michael L. Trehy , Wei Ye , Michael E. Hadwiger , Terry W. Moore , James F.
Allgire , Jeffrey T. Woodruff , Shafiq S. Ahadi , John C. Black & Benjamin J. Westenberger (2011):
ANALYSIS OF ELECTRONIC CIGARETTE CARTRIDGES, REFILL SOLUTIONS, AND SMOKE FOR NICOTINE AND
NICOTINE RELATED IMPURITIES, Journal of Liquid Chromatography & Related Technologies, 34:14,
1442-1458
To link to this article: http://dx.doi.org/10.1080/10826076.2011.572213
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Journal of Liquid Chromatography & Related Technologies, 34:1442–1458, 2011
ISSN: 1082-6076 print/1520-572X online
DOI: 10.1080/10826076.2011.572213
ANALYSIS OF ELECTRONIC CIGARETTE CARTRIDGES, REFILL
SOLUTIONS, AND SMOKE FOR NICOTINE AND NICOTINE
RELATED IMPURITIES
Michael L. Trehy, Wei Ye, Michael E. Hadwiger, Terry W. Moore,
James F. Allgire, Jeffrey T. Woodruff, Shafiq S. Ahadi, John C. Black, and
Benjamin J. Westenberger
Food and Drug Administration, Division of Pharmaceutical Analysis, Saint Louis,
Missouri, USA
& The objective of this study was to determine nicotine and the nicotine related impurities, that is,
cotinine, myosmine, anatabine, anabasine, and b-nicotyrine, in electronic cigarette cartridges, the
liquid used to fill the cartridges, and from smoke generated using the electronic cigarette devices. An
HPLC method was validated for the determination. Samples of nicotine containing products were
purchased via the internet from NJOY, Smoking Everywhere, CIXI, and Johnson Creek. Electronic
cigarette devices were purchased from NJOY, Smoking Everywhere, and CIXI. The results from the
testing found that (1) the nicotine content labeling was not accurate with some manufacturers, (2)
nicotine is present in the ‘‘smoke’’ from electronic cigarettes, and (3) nicotine related impurities
contents in cartridges and refills were found to vary by electronic cigarette manufacturer.
Keywords anatabine, cigarette, cotinine, e-cigarette, nicotine, smokeless
INTRODUCTION
‘‘Electronic cigarettes’’ are a recent entry into the market place. [1] The
marketing of electronic cigarettes as a healthier alternative to smoking
traditional cigarettes has raised some concerns. [2–6] In addition to the
claim to deliver nicotine, the electronic cigarette manufacturers also
claim electronic cigarettes are able to deliver other products including
pharmaceuticals. [7–9] Electronic cigarettes have been reported to have different
smoking characteristics from conventional cigarettes [10] and to have
The findings and conclusions in this article have not been formally disseminated by the Food and
Drug Administration and should not be construed to represent any Agency determination or policy.
This article is not subject to US copyright laws.
Address correspondence to Michael L. Trehy, Food and Drug Administration, Division of Pharmaceutical
Analysis, 1114 Market St, Saint Louis, MO 63101, USA. E-mail: Michael.Trehy@fda.hhs.gov

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ineffective nicotine delivery. [11] Samples of nicotine containing products
were purchased via the internet from NJOY, Smoking Everywhere, CIXI,
and Johnson Creek. Electronic cigarette devices were purchased from
NJOY, Smoking Everywhere, and CIXI. As part of an assessment of electronic
cigarettes, the nicotine and nicotine related impurities, that is, cotinine,
myosmine, anatabine, anabasine, and b-nicotyrine, were determined
in selected products and in the ‘‘smoke’’ that would be inhaled by a consumer.
Sample extracts of the products were analyzed using a validated
gradient HPLC method described in this paper. The ‘‘smoke’’ of the cigarettes
was analyzed following a ‘‘puff’’ procedure developed to simulate the
use of the electronic cigarettes. The results obtained when testing the
‘‘smoke’’ from electronic cigarettes was compared with results obtained
using the same methodology with a popular brand of cigarette.
Gas chromatographic, [12] capillary electrophoresis, [13] and liquid chromatographic
[14] methods have been used for the determination of nicotine.
The United States Pharmacopeia (USP): Nicotine Transdermal
System assay method was modified and initially used for the determination
of nicotine and nicotine related impurities. [14] However, due to poor retention
of cotinine and poor resolution between nicotine and anabasine by the
USP method, an improved HPLC gradient method was developed. In this
paper, we present the improved HPLC conditions and results obtained
analyzing several brands of electronic cigarettes.
EXPERIMENTAL
Chemicals
Analysis of Electronic Cigarette’s Cartridges 1443
Nicotine bitartrate dihydrate lot G1C070 was purchased from USP and
found to contain 7.59% water by Karl Fischer titration. Nicotine content was
calculated based on the chemical formula and corrected for water content.
Cotinine catalog lot #2-XAL-53-1, myosmine lot #1-JLI-26-1, anabasine lot
#2-BHW-20-1, b-nicotyrine lot #1-WHH-126-2, and anatabine tartrate (2:3)
lot #9-BHW-79-2 were purchased from Toronto Research Chemicals, Inc.
All were listed at 98% purity. Anatabine content was calculated based on the
chemical formula and corrected for purity. OmniSolv acetonitrile high purity
solvent and ammonium hydroxide from EM Science were purchased from
Fisher Scientific. Ammonium formate was purchased from Sigma-Aldrich.
Figure 1 provides the structures for the analytes of interest in this study.
Electronic Cigarette Devices and Cartridges
Samples of electronic cigarette devices and cartridges were purchased
via the internet. Numerous suppliers of these devices exist and can be

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1444 M. L. Trehy et al.
FIGURE 1 Structure for targeted analytes in this study are provided below.
found in many booths in malls in the United States. This study represents a
random sampling of four of these suppliers of cartridges, refills, and
electronic cigarette devices.
Equipment
Two LC systems were used for analysis of samples. A Shimadzu HPLC
with SPD-M10Avp diode array detector, DGU-14A Degasser, LC-10ADvp
Pump, CTO-10ASvp Column Oven, SIL-10ADvp Auto injector, FCV-10ALvp
Flow Controller, and SCL-10Avp System Controller was used for method
development and for gradient analysis. The data were collected and processed
employing Shimadzu CLASS-VP software version 5.032.

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An Agilent-1100-1 HPLC system with a variable wavelength detector,
degasser, quaternary pump, column thermostat, and auto sampler was used
for isocratic analysis.
Chromatographic Conditions
Analysis of Electronic Cigarette’s Cartridges 1445
A Phenomenex Gemini-NX 5 m C18 110A 15 cm 4.6 mm column was
used with the column temperature at 35 C and a flow rate of 1.0 ml=min.
The injection volume was 10 mL, and quantification was carried out at
260 nm. UV spectra were collected over the wavelength range 200 nm to
350 nm. Eluent A was prepared to contain 10% acetonitrile in 20 mM
ammonium formate adjusted to pH 8.7 by addition of approximately
1 mL of concentrated aqueous ammonia per 2 liters of eluent A. Eluent
B consisted of 100% acetonitrile. The gradient program was a series of
linear gradients from initial conditions of 100% Ato80% A and 20% B
at 10 min, then to 10% A and 90% B at 20 min then to 100% A at 21 min
with a total run time of 30 min.
The Agilent-1100-1 HPLC system was used with a Supelco LC-18-DB
25 cm 4.6 mm 5-micron column. The injection volume was 10 mL and
quantification was carried out at 260 nm. Flow rate was set to 1.2 mL=min
with a run time of 15 min using isocratic elution. The mobile phase was
23% acetonitrile with 0.1% triethylamine in water. The pH was adjusted
to 9.1 with phosphoric acid.
Preparation of Standard Solutions
Stock solutions of cotinine, anabasine, anatabine, myosmine, nicotine,
and b-nicotyrine were prepared in 50% methanol in water. Through serial
dilutions of the stock standard with 10% acetonitrile in water, working standards
were prepared from approximately 0.001 mg=mL to approximately
0.05 mg=mL. These standards were then analyzed by the HPLC procedure
to determine the limit of detection (LOD) and limit of quantification
(LOQ) following ICH guidelines. [15]
Preparation of Cartridge Samples and Refill Solutions for
Content Analysis
NJOY and Smoking Everywhere cartridges contained a plug at one end
of the cartridge. The plug was intended to be removed when the electronic
cigarette device containing a heating element was inserted into the cartridge.
Removal of the plug allowed access to the cartridge’s contents of
a propylene glycol solution of nicotine adhering to a loose fibrous pad.

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1446 M. L. Trehy et al.
The pad was easily removed with tweezers, unwound, and transferred to an
Erlenmeyer flask along with the plug and cartridge itself. Fifty mL of methanol
was added to the flask, and the flask was stoppered.
The CIXI cartridge contained a plug with an opening that allowed air
to be drawn through the cartridge and was not intended for removal.
In this style of cartridge, there was a heating element embedded in the
fibrous pad. Removal of the plug allowed access to the cartridge’s propylene
glycol solution of nicotine adhering to the tightly wound fibrous
pad. The pad could only be removed by breaking the wires running to
the heating element. It could then be removed with tweezers, unwound,
and transferred to an Erlenmeyer flask along with the plug and cartridge
itself. Fifty mL of methanol was added to the flask and the flask was
stoppered.
The flasks were placed on a platform shaker and shaken for 90 min.
The extract was transferred to 50 mL Erlenmeyer flasks for analysis.
Extracts were clear and did not require filtration prior to analysis.
Refill solutions from Johnson Creek were in individual vials. Analysis of
refill solutions was made after dilution with mobile phase or 10% acetonitrile
and ran by the HPLC procedure.
Puff Analysis
Fifty mL of extraction solution (10% acetonitrile in water) and a
magnetic stirrer was added to a tall-form gas washing fritted cylinder bottle
similar to Fisher catalog #03-040A with 150 mL cylinder and coarse frit.
The trap was placed on top of a magnetic stirrer and mixed slowly
throughout the trapping process. The electronic cigarette or standard cigarette
was attached to the sparger via tubing in such a manner as to
minimize the amount of tubing exposed to the air passing through the
electronic cigarette to the sparger. The outlet from the gas washing bottle
was connected via tubing to a Dräger manual air pump with a capacity of
100 mL. At one minute intervals, a puff of 100 mL of air was drawn through
the electronic cigarette through the sintered glass frit into the gas washing
bottle containing the extraction solution. A total of 30 puffs were collected
in this manner. The electronic cigarette was observed to stay lit for approximately
2 sec after the 100 mL puff of air was initially actuated, and the air
flow into the washing bottle stopped approximately 4 sec after the 100 mL
puff of air was initiated. The electronic cigarette device contains an air flow
sensor which is actuated by the puff of air. When actuated, the electronic
cigarette LED light at the tip of the cigarette lights and the heating element
is heated. The electronic cigarette was observed to light each time the air
was drawn through the tube. An experiment set up to trap the ‘‘smoke’’

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Analysis of Electronic Cigarette’s Cartridges 1447
from an electronic cigarette is shown in Figure 2a and is configured with
two traps to confirm that tobacco related impurities were being confined
to the first trap. Normal operation involved using only a single trap. An
experiment to trap smoke from a traditional cigarette is shown for comparison
in Figure 2b.
FIGURE 2 (a) Photograph of experimental set up for electronic cigarette testing. (b) Photograph of
experimental set up for traditional cigarette testing. (Color figure available online.)

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1448 M. L. Trehy et al.
Method Validation
Precision of the HPLC determinative step was evaluated by seven replicate
injections of a standard and calculation of the average, standard deviation,
and percent relative standard deviation for nicotine and each of the
five nicotine related impurities selected for analysis. Limit of detection
(LOD) and limit of quantitation (LOQ) were determined following ICH
guidelines based on the standard deviation of the response and the
slope. [15] Linearity was determined using serial dilutions of a mixed standard
containing all six components. Percent recovery was determined by
spiking diluted sample with the analytes and calculating the percent recovery
after subtracting the areas due to the sample matrix.
Sample Collection
Samples of electronic cigarettes and devices were purchased over an
approximately one year period via internet purchases. The initial survey
obtained electronic cigarette devices, refill solutions, and cartridges from
NJOY and Smoking Everywhere. The devices, refill solutions, and cartridges
were similar in design and properties. A third supplier, Johnson Creek was
sampled for cartridges and refill solutions. The Johnson Creek cartridges
were similar in design to the first two sets of samples. The final set of samples
including cartridges, refill solutions, and devices was collected from
the CIXI and the design of the cartridges and electronic cigarette was
different.
RESULTS AND DISCUSSION
HPLC Method Development and Optimization
The objective of the method was to measure nicotine, cotinine, myosmine,
anatabine, anabasine, and b-nicotyrine in electronic cigarette cartridges
and from ‘‘smoke’’ generated using the electronic cigarette devices.
Information from the internet provided an estimate for the concentration
of nicotine likely to be present. No information was available regarding the
likely concentrations of nicotine related impurities associated with the
nicotine or in the electronic cigarette ‘‘smoke.’’
Initial analysis followed a procedure similar to the USP method [14]
employing a Supelco NO. 5-875 LC-18-DB 25 cm 4.6 mm 5-micron column
with isocratic elution using 23% acetonitrile containing 0.1% triethylamine,
a flow rate of 1.2 mL per minute, and a column temperature of
35 C. Using these conditions, cotinine was poorly retained, and anabasine

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Analysis of Electronic Cigarette’s Cartridges 1449
was not completely resolved from nicotine due to the broad peak observed
for nicotine at the sample concentrations used for analysis.
An alternative method was developed using gradient elution and a
Phenomenex 1 Gemini-NX 5 mm C18 110A 15 cm 4.6 mm column to
improve resolution. The LC conditions are listed in the Chromatographic
Conditions section. Under these conditions all the components are resolved
as shown in Figure 3 with a resolution greater than 4.0 and with peak asymmetry
ranging from 1.12 to 1.32 for all the components. The pH of the eluent
greatly impacted resolution. When the pH of eluent A is 8.7 all
components listed were resolved while at a pH of 8.9 all the peaks were
not resolved. This method was used for analysis of electronic cigarette cartridges
and for the trapping solution obtained from the electronic
cigarette smoke for CIXI and for the analysis of the smoke from a popular
cigarette brand.
The method was linear over the range of standards prepared and had a
percent relative standard deviation of less than 1% for seven replicate injections
of the highest standard tested for each of the analytes. Linearity as
measured by the correlation coefficient was 1.000 for all the analytes tested.
A comparison of the LOD and LOQ values using isocratic elution and the
Supelco LC-18-DB column compared to the results obtained using gradient
elution and the Phenomenex Gemini-NX 5 m C18 110A 15 cm 4.6 mm column
are shown in Table 1. The limit of detection (LOD) and limit of quantitation
(LOQ) were determined by calculating the standard error for the
FIGURE 3 Chromatogram for nicotine and nicotine related impurities. Retention times; cotinine
(5.94 min), anabasine (9.515 min), anatabine (10.155 min), myosmine (11.307 min), nicotine
(13.557 min), and b-nicotyrine (17.717 min).

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1450 M. L. Trehy et al.
TABLE 1 Comparison of LOD and LOQ Values for Isocratic Elution with a Supelco LC-18-DB 250 mm
Column versus a Phenomenex Gemini-NX 5m C18 110A 15 cm 4.6 mm Column
LOD, LOQ, Linearity, and %RSD for Isocratic HPLC Method w Supelco
Range
mg=mL Std
LOD – LOQ mg=mL
Tobacco Soln
Recovery (%)
at Max Range
intercept and dividing by the slope of the line of best fit and then multiplying
by 3.3 for the LOD and by 10 for the LOQ. [15] The percent recovery was
determined by spiking a diluted sample at the high end of the concentration
range used for the linearity determination.
Design Differences in Electronic Cigarette Devices
RSD (%) 7 inj
at Max Range
Cotinine 0.02–24.2 0.57–1.70 81.8 0.62
Anabasine 0.02–22.8 6.10–18.50 67.8 3.37
Anatabine 0.03–34.6 1.10–3.40 93.4 2.97
Myosmine 0.01–10.3 1.10–3.30 95.9 1.23
Nicotine 0.06–72.4 34.00–104.00 0.77
b-Nicotyrine 0.01–9.3 0.30–0.96 100.8 1.70
LOD, LOQ, Linearity, and RSD (%) for Gradient HPLC Method Phenomenex
Range
mg=ml Std
LOD – LOQ mg=mL
Tobacco Soln
Recovery (%)
at Max Range
RSD (%) 7 inj
at Max Range
Cotinine 1.4–87.6 0.2–0.70 99.4 0.3
Anabasine 1.2–76.5 0.4–1.30 100.2 0.3
Anatabine 0.3–15.9 0.1–0.30 100.1 0.5
Myosmine 0.6–35.4 0.1–0.30 99.4 0.3
Nicotine 0.2–15.3 0.1–0.25 99.6 0.4
b-Nicotyrine 0.6–36.3 0.1–0.40 100.4 0.3
Samples of electronic cigarette devices and cartridges were obtained
from NJOY, Smoking Everywhere, and CIXI. NJOY and Smoking Everywhere
were indistinguishable in design. NJOY and Smoking Everywhere
had used a rubber plug possibly made of silicone to seal the end of the cartridge
prior to connecting to the electronic cigarette device. The plug
absorbed a portion of the nicotine which likely was partially responsible
for lower nicotine values than indicated on the internet. CIXI had a different
cartridge design and electronic cigarette device from the other two
manufacturers.
All three electronic cigarette devices contain a rechargeable battery, a
light emitting diode (LED), and an air flow sensor that is activated when
the flow of air through the device exceeds a predetermined level. On activation,
the LED light is turned on along with the heating element as shown
in Figure 2a. The consumer can visually observe whether sufficient air is

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Analysis of Electronic Cigarette’s Cartridges 1451
being drawn through the device to activate the heater. In the case of manufacturers
NJOY and Smoking Everywhere, the heating element was part of
the cigarette device and when the cartridge plug was removed and the cartridge
attached to the electronic cigarette device, the heating element was
placed in contact with the nicotine containing solution on a fiber mat. CIXI
had placed the heating element inside the cartridge and electrical contact
was made when the cartridge was connected to the device.
The air flow necessary to actuate the flow sensor was determined by
connecting the device to a vacuum and measuring the air flow with a
Gilmont air flow meter. The minimum air flow to actuate the heating
element and LED was determined to be 52 mL per second. In the puff
analysis testing used in this study, a 100 mL puff was drawn through the
device at 1 min intervals. The LED light was observed to stay lit for approximately
2 sec and air flow had completely stopped after 4 sec. Typical
conditions for testing cigarettes under FTC [12,16,17] conditions is 1 min puff
interval, 2 sec puff duration, and 35 mL total puff volume. The flow rate for
these conditions would not actuate the electronic cigarette device.
In order to evaluate the nicotine delivery under greatly varying conditions,
the amount of nicotine delivered was determined with no pause
between puffs with and without battery attached to simulate performance
with a dead battery and compared to the standard procedure used in this
study which employed a 30 sec pause between puffs. The electronic cigarette’s
nicotine delivery was greatly enhanced by reducing the pause
between puffs and removing the battery greatly reduced nicotine delivery
Figure 4. Nicotine delivery appeared to be greatly impacted by the temperature
of the nicotine solution so that repeated heating in a short time
FIGURE 4 Nicotine delivery is greatly impacted by time between puffs.

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1452 M. L. Trehy et al.
interval enhanced nicotine release. Since most people who smoke take a
pause of variable length, the actual amount of nicotine delivered is likely
to be highly variable.
Nicotine Content of Electronic Cigarette Cartridges
Nicotine content labeling issues existed with all of the manufacturers
tested. Results are summarized in Table 2. Methanol extracts of the cartridges
were diluted with Milli-Q water and analyzed by HPLC following
the modified USP procedure [14] and compared to the results employing
the gradient procedure. NJOY and Smoking Everywhere have results which
overlap dosage levels so that little differentiation exists. CIXI is completely
inconsistent. Some cartridges labeled as containing nicotine, did not contain
nicotine and some cartridges labeled as not containing nicotine, did
contain nicotine. Further, when a particular flavor type from CIXI labeled
as containing nicotine was analyzed, only one of the seven cartridges analyzed
was found to contain nicotine.
Nicotine Related Impurities in Cartridge Extracts
The nicotine content and nicotine related impurities were determined
in the cartridge extracts using the gradient elution method. Results are
TABLE 2 Nicotine Label Content versus Nicotine Content Found for Cartridges from Three Different
Manufacturers
Smoking Everywhere NJOY CIXI
Label mg
Nicotine
per Cartridge
Actual mg
Nicotine
per Cartridge
Label mg
Nicotine
per Cartridge
Actual mg
Nicotine
per Cartridge
Label mg
Nicotine
per Cartridge
Actual mg
Nicotine
per Cartridge
0 0.1 6 5.2 0 0.07
0 0.0 12 5.3 0 12.90
0 0.0 12 4.3 0 21.80
0 0.1 12 4.8 16 0.09
0 0.0 18 6.8 16 21.00
6 1.0 16 13.00
6 1.6 24 0.09
6 2.7 24 13.20
6 1.8 24 20.60
11 5.2 24 15.10
11 2.7
11 4.4
16 6.0
16 4.2
16 5.5

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TABLE 3 Results from CIXI for Nicotine and Nicotine Related Impurities in Cartridges Expressed as
mg=Cartridge
Nicotine, Flavor Cotinine Myosmine Anatabine Anabasine Nicotine b-Nicotyrine
None, regular ND

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1454 M. L. Trehy et al.
Nicotine Content of Refill Solutions
Table 4 summarizes the results for nicotine content found on analyzing
two manufacturers of electronic cigarette refill solutions. Johnson Creek
consistently matched the label specification with the range 100.2% to
110.8% of label value. However, CIXI did not consistently match the label
claim. The nicotine content followed the flavor labeling so that all ‘‘regular
flavor’’ refill solutions did not contain nicotine even though they were
labeled to contain variable concentrations of nicotine. Of greatest concern
was the high nicotine content in refill solutions labeled to contain no
nicotine.
Nicotine and Nicotine Related Impurities in Puff Trapping
Solutions
Electronic cigarettes were found to deliver nicotine at a consistent rate
for a given cartridge and electronic cigarette device as shown in Figure 6
when a constant puff pause interval of 1 min was used. However, cartridge
contents vary significantly from one cartridge to another so that actual performance
from one electronic cigarette cartridge combination to another is
highly variable. This is especially true from one manufacturer to another.
The variability within a single manufacturer and cartridge is similar to that
observed when a popular cigarette was tested under the same conditions as
shown in Table 5.
Although, nicotine related impurities were not detected in the puffs
above the LOQ for the electronic cigarettes, this is attributable to the lower
nicotine delivery observed and not the absence of nicotine impurities in the
TABLE 4 Nicotine Results for e-Cigarette Refills from Two Manufacturers
CIXI Label mg
Nicotine=mL
(flavor)
mg
Nicotine=mL
% of
Label
Johnson Creek Label
mg Nicotine=mL
(flavor)
mg
Nicotine=mL
% of
Label
0 (Regular Flavor) 0 – 24 (Original Smoke RPG) 25.6 106.5
24 (Regular Flavor) 0 0 24 (Tennessee Cured RPG) 25.4 106.0
16 (Regular Flavor) 0 0 24 (Tennessee Cured PG) 25.4 105.9
24 (Cialis) 13 54 18 (Tennessee Cured PG) 19.9 110.8
0 (Cialis) 12 – 0 (Tennessee Cured PG) 0.0 –
16 (Cialis) 13 81 24 (Simply Strawberry PG) 24.8 103.2
24 (Marlboro Flavor) 14 58 18 (Simply Strawberry PG) 18.0 100.2
0 (Rimonabant) 21 – 24 (Espresso PG) 24.9 103.6
24 (Rimonabant) 20 83 18 (Espresso PG) 18.8 104.4
16 (Rimonabant) 20 125 0 (Espresso PG) 0.0 –
24 (Original PG) 24.6 102.5
18 (Original PG) 18.9 105.2

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Analysis of Electronic Cigarette’s Cartridges 1455
FIGURE 6 Nicotine release from an electronic cigarette versus the number of 100 mL puffs. (Color
figure available online.)
smoke. Note that at the nicotine levels observed, the corresponding amount
of anatabine that would be present is below the method LOD. In the trapping
solution for smoke from a traditional cigarette, anabasine was the
nicotine related impurity present at the highest relative concentration at
12% of the nicotine content. Results for nicotine related impurities are
shown in Table 6. In Figure 7, chromatograms from the trapping solutions
after thirty 100 mL puffs from (a) a popular traditional cigarette is compared
to (b) an electronic cigarette using a cartridge labeled to contain
24 mg of nicotine=cartridge. The impurity level as a percentage of the area
for nicotine appears to be lower in the trapping solution from the electronic
cigarette than in the trapping solution from a traditional cigarette.
TABLE 5 Simulated Smoking Evaluation Results for Nicotine Delivery
mg Nicotine=100 mL
Puff Measured mg Nicotine=Cartridge Measured
E-cigarette label value Smoking Everywhere
11 mg=cartridge 10.6 4.77
16 mg=cartridge 26.8, 34.9, 43.2 6.76
E-cigarette NJOY
6mg=cartridge 9.9 1.57
12 mg=cartridge 15.7 5.15
18 mg=cartridge 31.5 5.98
E-cigarette CIXI
16 mg=cartridge 14.4, 4.4, 6.6 21.0
24 mg=cartridge 0 0
24 mg=cartridge 2.1, 2.4, 0.6 13.2
Traditional Cigarette
Marlboro 193, 154, 152

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1456 M. L. Trehy et al.
TABLE 6 Simulated Smoking Evaluation for Nicotine Related Impurities
Nicotine, Flavor Cotinine Myosmine Anatabine Anabasine Nicotine b-Nicotyrine
E-cigarette CIXI
High ND ND ND ND 254 ND
E-High ND ND

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Rimonabant and Amino-Tadalafil
As previously reported, [9] CIXI markets several products containing
additional active ingredients including rimonabant and amino-tadalafil.
The Cialis E-Cartridges and E-Liquids were mislabeled as they contained
amino-tadalafil not tadalafil, the reference listed drug in Cialis. The
E-Cartridges contained 12 mg amino-tadalafil=cartridge; there was no label
declaration. The E-Liquid contained 17 mg=mL in one sample and
5mg=mL in another; there were no label declarations. The manufacturer’s
website indicated there was 16 mg of tadalafil in the cartridge and
20 mg=mL tadalafil in the E-Liquid.
The Rimonabant E-Cartridges contained 3 mg rimonabant per
cartridge, and two E-Liquids samples contained 3 mg=mL and 4 mg=mL
rimonabant; there were no label declarations. The manufacturer’s website
indicated there was 20 mg=mL rimonabant in the E-Liquid and 16 mg=
cartridge in the E-Cartridges.
Analysis of the puff trapping solutions from electronic cigarettes using
cartridges containing rimonabant and amino-tadalafil did not detect either
rimonabant or amino-tadalafil in the trapping solution. The results suggest
that under our testing conditions transfer of rimonabant and aminotadalafil
to the vapor phase is low.
CONCLUSIONS
The gradient elution method was developed to allow for separation of
the nicotine related impurities and for their determination in cartridge
extracts of the electronic cigarettes. Nicotine was shown to be delivered
using electronic cigarette devices although the amount of nicotine delivered
will be greatly impacted by the ‘‘smoking’’ habits of the consumer.
Significant labeling issues were found to exist with products in the market
place with respect to product labeling accuracy. Some products were found
to contain high concentrations of nicotine when labeled not to contain
nicotine.
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Analysis of Electronic Cigarette’s Cartridges 1457
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HOME CURRENT ISSUE ARCHIVE FEEDBACK SUBSCRIPTIONS ALERTS HELP
TESTS FOR THE CHRONIC TOXICITY OF
PROPYLEXE GLYCOL AND TRIETHYLENE
GLYCOL ON MONKEYS AND RATS BY VAPOR
INHALATION AND ORAL ADMINISTRATION
O. H. ROBERTSON, CLAYTON G. LOOSLI, THEODORE T. PUCK, HENRY WISE,
HENRY M. LEMON and WILLIAM LESTER, JR.
+ Author Affiliations
Abstract
With a view to determining the safety of employing the vapors of propylene glycol and
triethylene glycol in atmospheres inhabited by human beings, monkeys and rats were
exposed continuously to high concentrations of these vapors for periods of 12 to 18
months. Equal numbers of control animals were maintained under physically similar
conditions. Long term tests of the effects on ingesting triethylene glycol were also carried
out. The doses administered represented 50 to 700 times the amount of glycol the animal
could absorb by breathing air saturated with the glycol.
Comparative observations on the growth rates, blood counts, urine examinations, kidney
function tests, fertility and general condition of the test and control groups, exhibited no
essential differences between them with the exception that the rats in the glycol
atmospheres exhibited consistently higher weight gains. Some drying of the skin of the
monkeys' faces occurred after several months continuous exposure to a heavy fog of
triethylene glycol. However, when the vapor concentration was maintained just below
saturation by means of the glycostat this effect did not occur.
Examination at autopsy likewise failed to reveal any differences between the animals kept
in glycolized air and those living in the ordinary room atmosphere. Extensive histological
study of the lungs was made to ascertain whether the glycol had produced any
generalized or local irritation. None was found. The kidneys, liver, spleen and bone marrow
also were normal.
The results of these experiments in conjunction with the absence of any observed ill
effects in patients exposed to both triethylene glycol and propylene glycol vapors for
months at a time, provide assurance that air containing these vapors in amounts up to the
saturation point is completely harmless.
Footnotes
Received June 4, 1947.
Articles citing this article
Final Report on the Safety Assessment of Triethylene Glycol and PEG-4
International Journal of Toxicology March 1, 2006 25:121-138
Abstract Full Text Full Text (PDF)
Ozone and Glycol Vapor Decontamination of Air in a Closed Room
JDR September 1, 1974 53:1132-1137
Abstract Full Text (PDF)
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JPET September 1947 v ol. 91
no. 1 52-76
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ISSN 1521-0103 (Online)

Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
5 Electronic cigarettes (e-cigarettes) as potential
tobacco harm reduction products: Results of an
online survey of e-cigarette users.

Latest version available at: tobaccoharmreduction.org/wpapers/011.htm
Electronic cigarettes (e-cigarettes) as potential tobacco harm reduction products: Results of an
online survey of e-cigarette users
Karyn Heavner, PhD, MSPH (Corresponding author)
University of Alberta, School of Public Health
karynkh@aol.com
James Dunworth, BA, PGCE
E Cigarette Direct
james.dunworth@ecigarettedirect.co.uk
Paul Bergen, MSc, MLIS
University of Alberta, School of Public Health
pbergen1@gmail.com
Catherine Nissen, BSc
University of Alberta, School of Public Health
cmnissen@gmail.com
Carl V. Phillips, PhD, MPP
University of Alberta, School of Public Health
cvphilo@gmail.com
1

Electronic cigarettes (e-cigarettes) as potential tobacco harm reduction products: Results of an online survey of ecigarette
users (November 26, 2009): Heavner, Dunworth, Bergen, Nissen, Phillips
Latest version available at: tobaccoharmreduction.org/wpapers/011.htm
Abstract
Electronic cigarettes (e-cigarettes), which surged in popularity in 2008, may be the most
promising product for tobacco harm reduction yet. E-cigarettes deliver a nicotine vapor without
the combustion products that are responsible for nearly all of smoking’s health effects. Other
than anecdotal accounts, there is little information about who uses e-cigarettes, and whether
people who switch from cigarettes to e-cigarettes experience changes in symptoms caused by
smoking. This pilot online survey, conducted by a UK-based online e-cigarette merchant (E
Cigarette Direct), investigated e-cigarette use for smoking cessation and changes in health status
and smoking caused symptoms. A convenience sample (n=303) was enrolled by e-mail and
links on various blogs and forums in May-June 2009. The data were analyzed by independent
university researchers at the tobaccoharmreduction.org project.
All respondents previously smoked and 91% had attempted to stop smoking before trying ecigarettes.
Most respondents resided in the USA (72%) and 21% were in Europe. About half
(55%) were 31-50, while 32% were >50 years old. Most (79%) of the respondents had been
using e-cigarettes for

Electronic cigarettes (e-cigarettes) as potential tobacco harm reduction products: Results of an online survey of ecigarette
users (November 26, 2009): Heavner, Dunworth, Bergen, Nissen, Phillips
Latest version available at: tobaccoharmreduction.org/wpapers/011.htm
Introduction
Awareness and use of electronic cigarettes (e-cigarettes) has dramatically increased in the past
two years. These devices, which are manufactured and sold by several different companies,
deliver nicotine by vaporizing a gel composed of water, propylene glycol, flavorings, and
nicotine [1]. E-cigarettes deliver nicotine without the products of combustion that are inhaled by
smoking cigarettes. Therefore, the health risks are likely similar to those from smokeless
tobacco, which has approximately 1% of the mortality risk of smoking [2]. There is likely some
remaining risk due to the stimulant effects of nicotine. E-cigarettes are one category of noncombustion
nicotine product (others being smokeless tobacco and pharmaceutical nicotine
products) that are promising for tobacco harm reduction, the substitution of less harmful nicotine
products for cigarettes [3,4].
E-cigarettes are widely available in the United States and Europe and are also available online
through many different distributors. E-cigarettes have been banned in some jurisdictions
including Canada [5,6] and Victoria (Australia) [6] and are subject to the indoor “smoking” bans
in others (e.g., [7]). Although there are legitimate concerns about quality control and product
tampering, the importation/sale bans have been criticized by public health advocates because
they do not merely address the products’ flaws, but eliminate a promising smoking cessation
intervention, offering few realistic options for bringing the product back to market. There is a
high likelihood that some people who switched from cigarettes to e-cigarettes but lose access to
e-cigarettes will resume smoking.
There are many testimonials and anecdotes on the internet about people switching from
cigarettes to e-cigarettes but, to our knowledge, there have been no quantified data published.
One online e-cigarette distributor based in the United Kingdom (E Cigarette Direct) conducted
an online marketing survey of their e-cigarette users and made their data available to researchers
at the University of Alberta School of Public Health for re-analysis. The objectives of this study
were to describe e-cigarette users' patterns of cigarette and e-cigarette usage and smoking
cessation attempts and to compare health status and smoking-attributable symptoms between
people who completely switched from smoking to e-cigarettes, those who partially switched, and
those who supplemented cigarette smoking with e-cigarette usage.
Methods
The study was initiated and conducted by E Cigarette Direct (ecigarettedirect.co.uk). A
convenience sample was enrolled by sending an e-mail to their consumers and links to the survey
were available on their website and on various blogs and online forums. Most of the survey
respondents were directed to the survey from an e-cigarette forum. Participants completed an
online survey in English on the SurveyMonkey website in May and June 2009. The survey was
not anonymous as SurveyMonkey tracks respondents' IP addresses and E Cigarette Direct gave
participants the option of providing their e-mail address to be entered in a raffle (as is common
practice for marketing surveys). Duplicate IP and e-mail addresses were identified and then these
variables were deleted (by JD) prior to sending the data to the University of Alberta research
team (tobaccoharmreduction.org) for analysis. Secondary analysis of the anonymized version of
the dataset was approved by the Health Research Ethics Board at the University of Alberta.
3

Electronic cigarettes (e-cigarettes) as potential tobacco harm reduction products: Results of an online survey of ecigarette
users (November 26, 2009): Heavner, Dunworth, Bergen, Nissen, Phillips
Latest version available at: tobaccoharmreduction.org/wpapers/011.htm
The survey assessed respondents' use of cigarettes, e-cigarettes, smoking cessation (including use
of pharmaceutical products and switching to e-cigarettes) and changes in smoking-caused
symptoms since using e-cigarettes. The dataset included 304 observations, one of which was
excluded from all analyses because only country of residence and comments were entered.
There were two sets of two observations each which had the same IP address. There were no
entries with the same e-mail address. In addition, there were 31 observations with no IP or email
address.
All analyses were conducted for the whole sample and for a subsample of the dataset that
excluded potential duplicates. The subset excluded all observations without an IP or email
address and the observation that was completed last in each of the two sets with the same IP
address. The results section focuses on the analysis of the whole sample with differences
between the whole sample and the subsample noted. The data were analyzed in SAS (version
9.2, SAS Institute, Cary, North Carolina). Our analysis included frequencies of all variables. Our
protocol specified conducting cross tabulations for switching behavior and health status and
smoking symptoms. Tests of significance were not conducted as no specific hypothesis were
tested and confidence limits are not presented because they tend to mislead most readers into
thinking they represent the important source of error. Confidence intervals only convey
information about random error, while the greatest potential sources of error in this and other
surveys of self-reported health and behavior are non-random.
Results
The frequencies of all survey questions are listed in Table 1. Approximately half of the sample
was between the ages of 31 and 50, one-third were more than 50 years old and none were under
the age of 18. Nearly three-quarters resided in the US, followed by 17% from the UK. Most of
the respondents had been using e-cigarettes for less than six months and all had smoked prior to
using e-cigarettes. Most of the respondents had previously tried to stop smoking multiple times.
The majority (86%) of respondents had tried pharmaceutical products to quit smoking, nearly
two-thirds of whom indicated that these products did not help them to stop smoking. However,
most of the sample was able to use e-cigarettes as a complete replacement for cigarettes.
The majority of the respondents indicated that their general health, smoker’s cough, ability to
exercise, sense of smell and sense of taste were better since starting to use e-cigarettes and none
indicated that these were worse when responding to these five questions. However, one
participant (whose data was excluded from the rest of the analysis because he/she only entered
country of residence and comments) indicated in the comments that his/her health was generally
worse since starting to use e-cigarettes but believed that this was due to a concurrent dramatic
decrease in caffeine intake. There were only minor differences in the univariate results when
possible duplicates were excluded. However, there were a few more substantial differences in
the bivariate results in the smaller strata.
On average, respondents who lived in Europe had used e-cigarettes for longer than respondents
in the US, but were less likely to use e-cigarettes as a complete replacement for cigarettes (Table
2). There was a positive relationship between the number of times participants had tried to stop
smoking and using e-cigarettes as a complete replacement for cigarettes. Most (81%) of the
4

Electronic cigarettes (e-cigarettes) as potential tobacco harm reduction products: Results of an online survey of ecigarette
users (November 26, 2009): Heavner, Dunworth, Bergen, Nissen, Phillips
Latest version available at: tobaccoharmreduction.org/wpapers/011.htm
respondents who indicated that pharmaceutical products did not help them stop smoking used ecigarettes
as a complete replacement for cigarettes.
Although the majority of respondents reported that their health and smoking-caused symptoms
improved since using e-cigarettes, there were some notable trends in which groups were more
likely to report improvements (Table 3). Respondents who had been using e-cigarettes for a
longer period of time, who had completely replaced their cigarettes with e-cigarettes, or were
younger were more likely to report improvements.
Discussion
This sample is mostly composed of people who tried to quit smoking and failed, but then
succeeded in switching to e-cigarettes. This contradicts claims put forth by extremist nicotineabstinence
proponents that e-cigarettes are appealing disproportionately to non-smokers and
former smokers (supposedly as a result of marketing directed toward these groups, which also
represents an unsubstantiated claim). There were only two respondents who indicated that they
had quit permanently using pharmaceutical products and it is not known how long ago they quit
or whether they would have resumed smoking if e-cigarettes were not available.
Although few people responded that they use e-cigarettes in addition to cigarettes, there are a
few noteworthy observations about this group of respondents. Some of these smokers may be
supplementing their cigarette smoking with e-cigarette use in places where they are not allowed
to smoke. It should be noted that this applies to no more than the 4% of the sample who
indicated that they use e-cigarettes in addition to cigarettes. This is one of the main concerns that
e-cigarettes opponents have voiced, though the objection to dedicated smokers seeking relief
from time and place restrictions involves ethical claims that are seldom made and beyond the
present scope [8]. It is not possible to determine whether the total nicotine intake increased for
these respondents, as 75% had tried pharmaceutical quit smoking aids and it is possible that they
replaced use of pharmaceutical nicotine products with e-cigarettes in places where they cannot
smoke. The wording of these questions was rather imprecise (the exact wording of each question
appears in Table 1) and may have resulted in misclassification and future surveys should attempt
to quantify this by asking respondents to indicate the number of cigarettes that they smoked (per
day) before using e-cigarettes and the number that they smoked after starting to use e-cigarettes,
as well as when and where they smoke and use e-cigarettes. Approximately half of the few
respondents who supplemented their cigarette use with e-cigarettes indicated that their general
health was better since starting to use e-cigarettes. This could indicate misclassification (they
actually reduced their smoking) or benefits of not suffering nicotine withdrawal symptoms in
situations where they are not allowed to smoke.
It is not surprising that none of the respondents indicated that their health got worse after they
started using e-cigarettes, as this sample was very interested in, or in other words favourably
disposed towards, e-cigarettes (given their participation in the e-cigarette forum and blogs). If
people had started using e-cigarettes and their health got worse, they would likely have stopped
using/purchasing e-cigarettes and therefore would not have been aware of the survey. Thus the
results have to be seen as a proof of concept, but not an estimate of what portion of potential
5

Electronic cigarettes (e-cigarettes) as potential tobacco harm reduction products: Results of an online survey of ecigarette
users (November 26, 2009): Heavner, Dunworth, Bergen, Nissen, Phillips
Latest version available at: tobaccoharmreduction.org/wpapers/011.htm
users receive the benefits. This study demonstrates that some e-cigarette users replace all or
some of their cigarette use for e-cigarettes, and perceive health benefits subsequent to this
behavioral change. E-cigarettes (like all other smoking cessation strategies) do not work for
everyone, but this survey does demonstrate that e-cigarettes have enabled some people to quit
smoking, including some people for whom other methods had proven ineffective. These health
benefits will likely be reversed if the trend towards banning e-cigarettes continues and people
who replaced e-cigarettes for cigarettes resume smoking.
6

Electronic cigarettes (e-cigarettes) as potential tobacco harm reduction products: Results of an online survey of ecigarette
users (November 26, 2009): Heavner, Dunworth, Bergen, Nissen, Phillips
Latest version available at: tobaccoharmreduction.org/wpapers/011.htm
Table 1: Preliminary results of the e-cigarette survey
Whole sample Excluding possible
(n=303) duplicates 1 (n=270)
n % n %
How old are you?
18 – 30 39 13% 37 14%
31 – 50 165 55% 148 55%
>50 98 32% 84 31%
Missing 1 1
Please enter your country of residence:
Europe 62 21% 43 16%
USA 215 72% 206 77%
Canada 8 3% 7 3%
Australia/New Zealand 4 1% 4 1%
Other 9 3% 7 3%
Missing 5 -- 3
Did you smoke before using the electronic cigarette?
Yes 303 100% 270 100%
No 0 0% 0 0%
Missing 0 0
How long have you been using electronic cigarettes?
0 - 5 months 239 79% 210 78%
6 - 12 months 54 18% 51 19%
13 - 18 months 5 2% 5 2%
19 - 24 months 1 0.3% 1 0.4%
>24 months 3 1% 2 1%
Missing 1 1
Did you try to stop smoking before starting to use the
electronic cigarette
Yes 276 91% 248 92%
No 26 9% 21 8%
Missing 1 1
If tried to stop smoking before starting to use the
electronic cigarette:
How many times did you try to stop smoking?
1 - 3 times 95 35% 81 33%
4 - 9 times 120 44% 113 46%
>=10 times 58 21% 51 21%
Missing 3 -- 3 --
7

Electronic cigarettes (e-cigarettes) as potential tobacco harm reduction products: Results of an online survey of ecigarette
users (November 26, 2009): Heavner, Dunworth, Bergen, Nissen, Phillips
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Table 1: Preliminary results of the e-cigarette survey
Whole sample Excluding possible
(n=303) duplicates 1 (n=270)
n % n %
Did you ever try to use pharmaceutical products
such as nicotine patches or nicotine gum to quit?
Yes 236 86% 215 87%
No 39 14% 32 13%
Missing 1 -- 1 --
If you ever tried to use pharmaceutical products
such as nicotine patches or nicotine gum to quit?:
Pharmaceutical Aids
Helped me to stop smoking permanently. 2 1% 2 1%
Helped me to stop smoking temporarily (

Electronic cigarettes (e-cigarettes) as potential tobacco harm reduction products: Results of an online survey of ecigarette
users (November 26, 2009): Heavner, Dunworth, Bergen, Nissen, Phillips
Latest version available at: tobaccoharmreduction.org/wpapers/011.htm
Table 1: Preliminary results of the e-cigarette survey
Whole sample Excluding possible
(n=303) duplicates 1 (n=270)
n % n %
Worse 0 0% 0 0%
Not applicable 26 -- 22 --
Missing 10 -- 7 --
How has your sense of smell changed since using the
electronic cigarette?
Better 235 80% 217 82%
The same 58 20% 47 18%
Worse 0 0% 0 0%
Missing 10 -- 6 --
How has your sense of taste changed since using the
electronic cigarette?
Better 216 73% 202 77%
The same 78 27% 62 23%
Worse 0 0% 0 0%
Missing 9 -- 6 --
1. Possible duplicates are all observations without IP address or e-mail address and 2 nd
observation in each of 2 sets of observations with the same IP address.
9

Electronic cigarettes (e-cigarettes) as potential tobacco harm reduction products: Results of an online survey of e-cigarette users (November 26, 2009): Heavner,
Dunworth, Bergen, Nissen, Phillips
Latest version available at: tobaccoharmreduction.org/wpapers/011.htm
Table 2: Use of electronic cigarettes (n=303)
How long have you been using
electronic cigarettes?(months)
n 0-5 6-12 >12
10
Do you use the electronic cigarette:
n In addition
to cigarettes
As a partial
replacement
for cigarettes
How old are you?
18 – 30 38 79% 21% 0% 38 5% 16% 79%
31 – 50 165 80% 18% 2% 162 3% 18% 79%
over 50 98 78% 17% 5% 95 6% 15% 79%
Please enter your country of residence:
Europe 62 69% 27% 3% 62 8% 26% 66%
USA 214 81% 16% 2% 213 3% 13% 84%
Canada 8 100% 0% 0% 8 12% 38% 50%
Australia/New Zealand 4 50% 25% 25% 4 0% 0% 100%
Other 9 89% 11% 0% 9 11% 33% 56%
How long have you been using electronic
cigarettes?
0 - 5 months -- -- -- 234 4% 15% 81%
6 - 12 months -- -- -- 54 6% 28% 67%
>12 months -- -- -- 7 0% 0% 100%
How many times did you try to stop smoking?
0 times 26 88% 12% 0% 25 8% 20% 72%
1 - 3 times 95 76% 20% 4% 93 3% 27% 70%
4 - 9 times 119 80% 19% 1% 119 3% 14% 82%
>=10 times 58 79% 16% 5% 57 7% 4% 89%
Pharmaceutical aids
Helped me to stop smoking permanently 2 100% 0% 0% 2 0% 0% 100%
Helped me to stop smoking temporarily 46 72% 26% 2% 45 7% 24% 69%
Helped me to reduce the amount I smoked,
but did not help me to stop smoking
38 87% 13% 0% 37 5% 14% 81%
Did not help me to stop smoking 143 75% 20% 5% 142 3% 13% 84%
As a complete
replacement
for cigarettes

Electronic cigarettes (e-cigarettes) as potential tobacco harm reduction products: Results of an online survey of e-cigarette users (November 26, 2009): Heavner,
Dunworth, Bergen, Nissen, Phillips
Latest version available at: tobaccoharmreduction.org/wpapers/011.htm
Table 2a: Use of electronic cigarettes, excluding potential duplicates (n=270)
How long have you been using
electronic cigarettes?(months)
n 0-5 6-12 >12
11
Do you use the electronic cigarette:
n In addition
to cigarettes
As a partial
replacement
for cigarettes
How old are you?
18 – 30 36 81% 19% 0% 36 6% 17% 78%
31 – 50 148 78% 19% 3% 146 1% 18% 81%
over 50 84 76% 19% 5% 82 4% 11% 85%
Please enter your country of residence:
Europe 43 58% 37% 5% 43 2% 28% 70%
USA 168 82% 16% 2% 204 2% 13% 85%
Canada 7 100% 0% 0% 7 14% 29% 57%
Australia/New Zealand 4 50% 25% 25% 4 0% 0% 100%
Other 7 86% 14% 0% 7 14% 14% 71%
How long have you been using electronic
cigarettes?
0 - 5 months -- -- -- 207 2% 13% 85%
6 - 12 months -- -- -- 51 4% 27% 69%
>12 months -- -- -- 6 0% 0% 100%
How many times did you try to stop smoking?
0 times 21 86% 14% 0% 21 5% 19% 76%
1 - 3 times 81 74% 21% 5% 80 2% 25% 72%
4 - 9 times 112 79% 20% 1% 112 2% 14% 84%
>=10 times 51 78% 18% 4% 50 4% 2% 94%
Pharmaceutical aids
Helped me to stop smoking permanently 2 100% 0% 0% 2 0% 0% 100%
Helped me to stop smoking temporarily 39 72% 26% 3% 39 3% 28% 69%
Helped me to reduce the amount I smoked,
but did not help me to stop smoking
34 85% 15% 0% 33 3% 12% 85%
Did not help me to stop smoking 133 74% 21% 5% 132 2% 11% 87%
As a complete
replacement
for cigarettes

Electronic cigarettes (e-cigarettes) as potential tobacco harm reduction products: Results of an online survey of e-cigarette users (November 26, 2009): Heavner,
Dunworth, Bergen, Nissen, Phillips
Latest version available at: tobaccoharmreduction.org/wpapers/011.htm
Table 3: Changes in health status and symptoms since using electronic cigarettes (n=303)
Since starting to use
the electronic
cigarette, do you in
general feel your
health is:
If you had a
smoker's cough
before using the
electronic cigarette,
is it now:
12
How has your ability
to do exercise
changed since using
the electronic
cigarette?
How has your sense
of smell changed
since using the
electronic cigarette?
How has your sense
of taste changed since
using the electronic
cigarette?
n Better Same n Better Same n Better Same n Better Same n Better Same
How old are you?
18 – 30 38 97% 3% 30 100% 0% 35 94% 6% 48 89% 11% 38 87% 13%
31 – 50 162 90% 10% 129 97% 3% 151 85% 15% 160 84% 16% 162 78% 22%
over 50 94 88% 12% 72 97% 3% 80 79% 21% 94 70% 30% 93 60% 40%
How long have you
been using electronic
cigarettes?
0 - 5 months 233 89% 11% 182 97% 3% 210 81% 19% 232 79% 21% 232 72% 28%
6 - 12 months 54 96% 4% 42 98% 2% 51 94% 6% 53 81% 19% 54 78% 22%
>12 months 7 100% 0% 7 100% 0% 5 100% 0% 7 100% 0% 7 100% 0%
Do you use the
electronic cigarette:
In addition to
cigarettes
As a partial
replacement for
cigarettes
As a complete
replacement for
cigarettes
11 55% 45% 9 78% 22% 9 56% 44% 12 42% 58% 12 25% 75%
49 78% 22% 32 90% 9% 45 69% 31% 48 62% 38% 49 59% 41%
234 95% 5% 190 99% 1% 212 89% 11% 232 86% 14% 232 79% 21%

Electronic cigarettes (e-cigarettes) as potential tobacco harm reduction products: Results of an online survey of e-cigarette users (November 26, 2009): Heavner,
Dunworth, Bergen, Nissen, Phillips
Latest version available at: tobaccoharmreduction.org/wpapers/011.htm
Table 3a: Changes in health status and symptoms since using electronic cigarettes, excluding potential duplicates (n=270)
Since starting to use
the electronic
cigarette, do you in
general feel your
health is:
If you had a
smoker's cough
before using the
electronic cigarette,
is it now:
13
How has your ability
to do exercise
changed since using
the electronic
cigarette?
How has your sense
of smell changed
since using the
electronic cigarette?
How has your sense
of taste changed since
using the electronic
cigarette?
n Better Same n Better Same n Better Same n Better Same n Better Same
How old are you?
18 – 30 36 100% 0% 28 100% 0% 34 94% 6% 36 89% 11% 36 86% 14%
31 – 50 147 93% 7% 119 97% 3% 136 89% 11% 145 86% 14% 146 82% 18%
over 50 82 93% 7% 66 98% 2% 70 81% 19% 82 72% 28% 81 62% 38%
How long have you
been using electronic
cigarettes?
0 - 5 months 208 92% 8% 167 98% 2% 188 86% 14% 207 82% 18% 206 75% 25%
6 - 12 months 51 98% 2% 40 98% 2% 48 94% 6% 50 82% 18% 51 78% 22%
>12 months 6 100% 0% 6 100% 0% 4 100% 0% 6 100% 0% 6 100% 0%
Do you use the
electronic cigarette:
In addition to
cigarettes
As a partial
replacement for
cigarettes
As a complete
replacement for
cigarettes
7 86% 14% 6 83% 17% 5 60% 40% 7 57% 43% 7 43% 57%
41 80% 20% 29 93% 7% 38 71% 29% 40 62% 38% 41 59% 41%
217 96% 4% 178 99% 1% 197 91% 9% 216 87% 13% 215 81% 19%

Electronic cigarettes (e-cigarettes) as potential tobacco harm reduction products: Results of an online survey of ecigarette
users (November 26, 2009): Heavner, Dunworth, Bergen, Nissen, Phillips
Latest version available at: tobaccoharmreduction.org/wpapers/011.htm
Acknowledgements and Competing Interests
KH, PB, CN and CVP are interested in promoting tobacco harm reduction, and so our
scientific selves have a relationship with our policy advocacy selves; the latter motivates our
interest in this research. We periodically attempt to persuade corporations with marketing data to
make that data available for scientific analysis and publishing; this project could help
demonstrate the benefits of such actions. We have numerous contacts and constructive
engagements with companies that make tobacco harm reduction products (which include
smokeless tobacco companies and makers of e-cigarettes) and hope to receive funding from
several of them in the future; it is not clear to us that any of them stands to benefit directly from
this research because they generally have better data than the scientific community, but it is
possible that we will report information that could be directly beneficial to one or more of them.
CVP and his research group (which includes KH, PB and CN) are partially supported by an
unrestricted (completely hands-off) grant to the University of Alberta School of Public Health
from U.S. Smokeless Tobacco Company. The grantor is unaware of this study, and thus had no
scientific input or other influence on it. JD owns 10% of E Cigarette Direct. CVP advises many
organizations on tobacco harm reduction, some of which are corporations that could benefit from
selling THR products, and is sometimes compensated for this work; he has consulted for U.S.
Smokeless Tobacco Company in the context of product liability litigation. KH owns a small
amount of stock in Johnson & Johnson.
References
1. Laugesen M. Safety Report on the Ruyan® e-cigarette Cartridge and Inhaled Aerosol. 10-
30-2008. Christchurch, New Zealand, Health New Zealand Ltd.
Ref Type: Report
2. Phillips CV, Rabiu D, Rodu B: Calculating the comparative mortality risk from
smokeless tobacco versus smoking. American Journal of Epidemiology 2006, 163: S189.
3. Rodu B, Godshall WT: Tobacco harm reduction: an alternative cessation strategy for
inveterate smokers. Harm Reduct J 2006, 3: 37.
4. Phillips CV, Heavner K., Bergen P: Tobacco - the greatest untapped potential for harm
reduction. In Harrm Reduction (forthcoming). 2010.
5. Health Canada. Health Canada Advises Canadians Not to Use Electronic Cigarettes.
http://www.hc-sc.gc.ca/ahc-asc/media/advisories-avis/_2009/2009_53-eng.php . 3-27-
2009. 11-16-2009.
Ref Type: Electronic Citation
14

Electronic cigarettes (e-cigarettes) as potential tobacco harm reduction products: Results of an online survey of ecigarette
users (November 26, 2009): Heavner, Dunworth, Bergen, Nissen, Phillips
Latest version available at: tobaccoharmreduction.org/wpapers/011.htm
6. State Government of Victoria ADoHS. Victorian ban on battery-powered cigarette.
http://hnb.dhs.vic.gov.au/web/pubaff/medrel.nsf/LinkView/3AA04FD559FB4ADACA257
52F0079EB07?OpenDocument . 12-31-2008. 11-16-2009.
Ref Type: Electronic Citation
7. Kelton P. Suffolk Passes E-cigarette Ban. LongIslandPress.com . 8-18-2009.
Ref Type: Newspaper
8. Phillips CV. The affirmative ethical arguments for promoting a policy of tobacco
harm reduction. 2009. 11-25-2009.
Ref Type: Unpublished Work
15

Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
6 Preclinical safety evaluation of inhaled cyclo-
sporine in propylene glycol.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18158714 1/2
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J Aerosol Med. 2007 Winter;20(4):417-28.
Preclinical safety evaluation of inhaled cyclosporine in propylene glycol.
Wang T, Noonberg S, Steigerwalt R, Lynch M, Kovelesky RA, Rodríguez CA, Sprugel K, Turner N.
Novartis Pharmaceuticals, Safety Profiling and Assessment, Emeryville, California 94608, USA.
tao.w ang@novartis.com
Abstract
Cyclosporine inhalation solution has the potential to improve outcomes following lung
transplantation by delivering high concentrations of an immunosuppressant directly to the allograft
while minimizing systemic drug exposure and associated toxicity. The objective of these studies
was to evaluate the potential toxicity of aerosolized cyclosporine formulated in propylene glycol
when given by inhalation route to rats and dogs for 28 days. Sprague-Dawley rats received total
inhaled doses of 0 (air), 0 (vehicle, propylene glycol), 7.4, 24.3, and 53.9 mg cyclosporine/kg/day.
In a separate study, beagle dogs were exposed to 0, 4.4, 7.7, and 9.7 mg cyclosporine/kg/day.
Endpoints used to evaluate potential toxicity of inhaled cyclosporine were clinical observations,
body weight, food consumption, respiratory functions, toxicokinetics, and clinical/anatomic
pathology. Daily administration of aerosolized cyclosporine did not result in observable
accumulation of cyclosporine in blood or lung tissue. Toxicokinetic analysis from the rat study
showed that the exposure of cyclosporine was approximately 18 times higher in the lung tissue
compared to the blood. Systemic effects were consistent with those known for cyclosporine. There
was no unexpected systemic toxicity or clinically limiting local respiratory toxicity associated with
inhalation exposure to cyclosporine inhalation solution at exposures up to 2.7 times the maximum
human exposure in either rats or dogs. There were no respiratory or systemic effects of high doses
of propylene glycol relative to air controls. These preclinical studies demonstrate the safety of
aerosolized cyclosporine in propylene glycol and support its continued clinical investigation in
patients undergoing allogeneic lung transplantation.
PMID: 18158714 [PubMed - indexed for MEDLINE]
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Safety and toxicology of
[J Aerosol cyclosporine Med Pulm in propylene Drug Deliv. glycol 2011]
Non-clinical safety and
pharmacokinetic [Toxicology. evaluations 2011] of
Nebulized cyclosporine for
prevention [J Heart Lung of acute Transplant. pulmonary 1995]
Review Inhaled delivery of
aerosolized [Adv Drug cyclosporine. Deliv Rev. 2006]
Review Safety and nutritional
assessment [Food Chem of GM Toxicol. plants and 2008]
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Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
7 Non-clinical safety and pharmacokinetic evalua-
tions of propylene glycol aerosol in Sprague-
Dawley rats and Beagle dogs.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21683116 1/2
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Toxicology. 2011 Sep 5;287(1-3):76-90. doi: 10.1016/j.tox.2011.05.015. Epub 2011 Jun 12.
Non-clinical safety and pharmacokinetic evaluations of propylene glycol
aerosol in Sprague-Dawley rats and Beagle dogs.
Werley MS, McDonald P, Lilly P, Kirkpatrick D, Wallery J, Byron P, Venitz J.
Altria Client Services, Inc., Center for Research and Technology, 601 East Jackson Street, Richmond, VA 23219-1434,
USA. michael.s.w erley@altria.com
Abstract
Aerosolized propylene glycol (PG) was generated as log-normally distributed particulate clouds in
different concentrations using a novel capillary aerosol generator (CAG) and evaluated in a battery
of non-clinical studies intended to assess its potential inhalation and systemic toxicity in 2 species
before ICH-compliant "first-time-in-man" studies. Exposures were nose-only in rats, and via face
mask with oropharyngeal tube in dogs. The CAG-generated PG aerosol had a mass median
aerodynamic diameter (MMAD) of 2.29μm, with a 1.56 geometric standard deviation (GSD) in the
rat studies, and a MMAD of 1.34μm (1.45 GSD) in the dog studies, consistent with expected
particle size exposures in man. International Congress on Harmonization (ICH) Guidelines were
followed, which recommend preliminary non-clinical safety studies using the vehicle and device
(CAG-PG) prior to the first human exposure including safety pharmacology, pharmacokinetic (PK)
studies, single dose toxicity studies, and repeated dose toxicity studies in two species. In the rat,
the only biologically relevant findings included clinical signs of ocular and nasal irritation indicated
by minor bleeding around the eyes and nose, and minimal laryngeal squamous metaplasia. This
finding is commonly observed in inhalation studies in the rat, and likely related to the unique
sensitivity of the tissue, as well as the circuitous airflow pathway through the larynx which
increases particle deposition. In the female Beagle dog, treatment-related decreases in hemoglobin,
red blood cells and hematocrit were observed in the two highest exposure groups, equivalent to
approximately 18 and 60mg/kg/day. In male dogs from the high dose group, similar small
decreases, albeit, non-statistically significant decreases were observed in these hematological
markers as well. PK studies in rats and dogs showed that the absorption of PG following pulmonary
inhalation exposure occurs rapidly, and equilibrium between lung tissue and plasma is achieved
quickly. With daily inhalations of PG aerosols, there is evidence of minor tissue accumulation of
PG in each species. Inhalation exposure to CAG-generated PG aerosols achieved PG
concentrations in the systemic circulation that were similar to those attained via the oral route.
Systemic elimination of PG appears to be saturable, presumably via hepatic metabolism. PG
elimination in the high dose groups for both species showed terminal plasma and lung
concentration-time profiles suggesting a zero-order elimination process. There was no apparent
tissue toxicity of the lung, liver and kidney in these studies. Under the conditions of these studies,
the NOEL for the rat was determined to be 20mg/kg/day for the 28-day study. In the Beagle dog,
the NOEL was approximately 6.05mg/kg/day for the 28-day study. Overall, these studies allowed us
to conclude that PG aerosol generated with the capillary aerosol generator could be administered
safely in man, with an adequate margin of safety needed to conduct "first-time-in-man" human
exposure studies.
Copyright © 2011 Elsevier Ireland Ltd. All rights reserved.
PMID: 21683116 [PubMed - indexed for MEDLINE]
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Carcinogenesis Studies of Talc
[Natl Toxicol Program Tech Rep Ser. 1993]
NTP Toxicity Study Report on
the atmospheric [Toxic Rep Ser. 2006]
Preclinical safety evaluation of
inhaled cyclosporine [J Aerosol inMed.
2007]
Review Triethylene glycol
HO(CH2CH2O)3H. [J Appl Toxicol. 2007]
Review Final report on the
safety assessment [Int J Toxicol. of capsicum 2007]
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Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
8 Variability among electronic cigarettes in the
pressure drop, airflow rate, and aerosol produc-
tion.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21994335 1/2
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Nicotine Tob Res. 2011 Dec;13(12):1276-83. doi: 10.1093/ntr/ntr164. Epub 2011 Oct 12.
Variability among electronic cigarettes in the pressure drop, airflow rate,
and aerosol production.
Williams M, Talbot P.
Department of Cell Biology and Neuroscience, University of California, Riverside, CA 92521, USA.
Abstract
INTRODUCTION: This study investigated the performance of electronic cigarettes (e-cigarettes),
compared different models within a brand, compared identical copies of the same model within a
brand, and examined performance using different protocols.
METHODS: Airflow rate required to generate aerosol, pressure drop across e-cigarettes, and
aerosol density were examined using three different protocols.
PMID: 21994335 [PubMed - in process]
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Citric acid aerosol as a potential
smoking cessation aid. [Chest. 1987]
Cigarette brand preference as a
function of price [Tob among Control. smoking 2009]
RESULTS: First 10 puff protocol: The airflow rate required to produce aerosol and aerosol density
varied among brands, while pressure drop varied among brands and between the same model within
Scope for regulation of cigarette
smoke toxicity [N according Z Med J. to2005]
a brand. Total air hole area correlated with pressure drop for some brands. Smoke-out protocol: E- Review Smoking behaviour and
cigarettes within a brand generally performed similarly when puffed to exhaustion; however, there [Psychopharmacology compensation: a review (Berl). of the 1999]
was considerable variation between brands in pressure drop, airflow rate required to produce Review Cigarettes with defective
aerosol, and the total number of puffs produced. With this protocol, aerosol density varied
filters marketed [Tob for Control. 40 years: 2002]
significantly between puffs and gradually declined. CONSECUTIVE TRIAL PROTOCOL: Two copies
of one model were subjected to 11 puffs in three consecutive trials with breaks between trials. One
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copy performed similarly in each trial, while the second copy of the same model produced little
aerosol during the third trial. The different performance properties of the two units were attributed to
the atomizers.
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CONCLUSION: There was significant variability between and within brands in the airflow rate Recent activity
required to produce aerosol, pressure drop, length of time cartridges lasted, and production of
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aerosol. Variation in performance properties within brands suggests a need for better quality control Variability among electronic
during e-cigarette manufacture.
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21994335 2/2
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Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
9 Short-term pulmonary effects of using an elec-
tronic cigarette impact on respiratory flow re-
sistance, impedance, and exhaled nitric oxide.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22194587 1/2
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Chest. 2012 Jun;141(6):1400-6. doi: 10.1378/chest.11-2443. Epub 2011 Dec 22.
Short-term pulmonary effects of using an electronic cigarette: impact on
respiratory flow resistance, impedance, and exhaled nitric oxide.
Vardavas CI, Anagnostopoulos N, Kougias M, Evangelopoulou V, Connolly GN, Behrakis PK.
Center for Global Tobacco Control, Harvard School of Public Health, 677 Huntington Ave, Landmark, 3rd Floor E, Boston,
MA 02115, USA. vardavas@hsph.harvard.edu
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BACKGROUND: Debate exists over the scientific evidence for claims that electronic cigarettes (e-
Short and long-term effects of
cigarettes) have no health-related ramifications. This study aimed to assess whether using an e-
cigarette [J Allergy smoking Clin Immunol. independently 2005]
cigarette for 5 min has an impact on the pulmonary function tests and fraction of exhaled nitric
oxide (Feno) of healthy adult smokers.
Effect of smoking on exhaled
nitric oxide and [Eur flow-independent
Respir J. 2006]
METHODS: Thirty healthy smokers (aged 19-56 years, 14 men) participated in this laboratory-
[Airway inflammation and
based experimental vs control group study. Ab lib use of an e-cigarette for 5 min with the cartridge
[Zhonghua peripheral Jie He airway He Hu function Xi Za Zhi. in2009]
included (experimental group, n = 30) or removed from the device (control group, n = 10) was
assessed.
Single breath N2-test and
exhaled nitric oxide [Respir in Med. men. 2006]
RESULTS: Using an e-cigarette for 5 min led to an immediate decrease in Feno within the
experimental group by 2.14 ppb (P = .005) but not in the control group (P = .859). Total respiratory
Acute pulmonary effects of
sidestream secondhand [Xenobiotica. smoke 2012]
impedance at 5 Hz in the experimental group was found to also increase by 0.033 kPa/(L/s) (P <
.001), and flow respiratory resistance at 5 Hz, 10 Hz, and 20 Hz also statistically increased.
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Regression analyses controlling for baseline measurements indicated a statistically significant
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decrease in Feno and an increase in impedance by 0.04 kPa/(L/s) (P = .003), respiratory
resistance at 5 Hz by 0.04 kPa/(L/s) (P = .003), at 10 Hz by 0.034 kPa/(L/s) (P = .008), at 20 Hz
by 0.043 kPa/(L/s) (P = .007), and overall peripheral airway resistance (β, 0.042 kPa/[L/s]; P =
Cited by 1 PubMed
.024), after using an e-cigarette.
Central article
CONCLUSIONS: e-Cigarettes assessed in the context of this study were found to have immediate Chronic idiopathic neutrophilia in
adverse physiologic effects after short-term use that are similar to some of the effects seen with [Clin a smoker, Med Insights relieved Case after Rep. smoking 2013]
tobacco smoking; however, the long-term health effects of e-cigarette use are unknown but
potentially adverse and worthy of further investigation.
Comment in
Electronic cigarettes: no such thing as a free lunch...Or puff. [Chest. 2012]
PMID: 22194587 [PubMed - indexed for MEDLINE]
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Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
10 Clinical laboratory assessment of the abuse lia-
bility of an electronic cigarette.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1360-0443.2012.03791.x/abstract 1/2
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RESEARCH REPORT
Clinical laboratory assessment of the abuse liability of an electronic
cigarette
Andrea R. Vansickel 1 , Michael F. Weaver 2 ,
Thomas Eissenberg 3,*
Article first published online: 8 MAY 2012
DOI: 10.1111/j.1360-0443.2012.03791.x
© 2012 The Authors, Addiction © 2012 Society
for the Study of Addiction
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Abuse liability; abuse potential; electronic cigarettes; electronic nicotine delivery device; multiple choice
procedure; nicotine; reinforcing effects; subjective effects
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Addiction
Volume 107, Issue 8, pages
1493–1500, August 2012
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ABSTRACT
Aims To provide an initial abuse liability assessment of an electronic cigarette (EC) in current tobacco cigarette smokers.
Design The first of four within-subject sessions was an EC sampling session that involved six, 10-puff bouts (30 seconds inter-puff
interval), each bout separated by 30 minutes. In the remaining three sessions participants made choices between 10 EC puffs and
varying amounts of money, 10 EC puffs and a varying number of own brand cigarette (OB) puffs, or 10 OB puffs and varying amounts of
money using the multiple-choice procedure (MCP). The MCP was completed six times at 30-minute intervals, and one choice was
reinforced randomly at each trial.
Setting Clinical laboratory.
Participants Twenty current tobacco cigarette smokers.
Measurements Sampling session outcome measures included plasma nicotine, cardiovascular response and subjective effects.
Choice session outcome was the cross-over value on the MCP.
Findings EC use resulted in significant nicotine delivery, tobacco abstinence symptom suppression and increased product acceptability
ratings. On the MCP, participants chose to receive 10 EC puffs over an average of $1.06 or three OB puffs and chose 10 OB puffs over an
average of $1.50 (P < 0.003).
Conclusions Electronic cigarettes can deliver clinically significant amounts of nicotine and reduce cigarette abstinence symptoms and
appear to have lower potential for abuse relative to traditional tobacco cigarettes, at least under certain laboratory conditions.
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Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
11 Clinical laboratory model for evaluating the acute
effects of electronic cigarettes.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20647410 1/2
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Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010 Aug;19(8):1945-53. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-10-0288. Epub 2010 Jul 20.
A clinical laboratory model for evaluating the acute effects of electronic
"cigarettes": nicotine delivery profile and cardiovascular and subjective
effects.
Vansickel AR, Cobb CO, Weaver MF, Eissenberg TE.
Virginia Commonw ealth University, Richmond, VA 23298, USA. teissenb@vcu.edu
Abstract
BACKGROUND: Electronic "cigarettes" are marketed to tobacco users as potential reduced
exposure products (PREP), albeit with little information regarding electronic cigarette user toxicant
exposure and effects. This information may be obtained by adapting clinical laboratory methods
used to evaluate other PREPs for smokers.
METHODS: Thirty-two smokers participated in four independent Latin-square ordered conditions
that differed by product: own brand cigarette, "NPRO" electronic cigarettes (NPRO EC; 18 mg
cartridge), "Hydro" electronic cigarettes (Hydro EC; 16 mg cartridge), or sham (unlit cigarette).
Participants took 10 puffs at two separate times during each session. Plasma nicotine and carbon
monoxide (CO) concentration, heart rate, and subjective effects were assessed.
RESULTS: Own brand significantly increased plasma nicotine and CO concentration and heart rate
within the first five minutes of administration whereas NPRO EC, Hydro EC, and sham smoking did
not. Own brand, NPRO EC, and Hydro EC (but not sham) significantly decreased tobacco
abstinence symptom ratings and increased product acceptability ratings. The magnitude of
symptom suppression and increased acceptability was greater for own brand than for NPRO EC
and Hydro EC.
CONCLUSIONS: Under these acute testing conditions, neither of the electronic cigarettes exposed
users to measurable levels of nicotine or CO, although both suppressed nicotine/tobacco
abstinence symptom ratings.
(c)2010 AACR.
PubMed
PMID: 20647410 [PubMed - indexed for MEDLINE] PMCID: PMC2919621 Free PMC Article
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Evaluating the acute effects of
oral, non-combustible [Tob Control. potential 2010]
Acute effects of Advance: a
potential reduced [Tob exposure Control. 2002]
IMPACT: This study illustrates how clinical laboratory methods can be used to understand the
acute effects of these and other PREPs for tobacco users. The results and methods reported here
Clinical laboratory assessment
of the abuse liability [Addiction. of an 2012]
will likely be relevant to the evaluation and empirically based regulation of electronic cigarettes and Review Smoking behaviour and
similar products.
[Psychopharmacology compensation: a review (Berl). of the 1999]
Review Interventions to reduce
[Cochrane harm from Database continued Syst tobacco Rev. 2007]
Cited by 3 PubMed
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Effect of an electronic nicotine
delivery [BMC device Public (e-Cigarette) Health. 2011] on
The scientific foundation for
tobacco harm [Harm reduction, Reduct 2006- J. 2011]
Electronic nicotine delivery
systems: a research [Tob Control. agenda. 2011]
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Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
12 Commentary on Etter & Bullen (2011)

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Commentary on Etter & Bullen (2011): Could E-cigs become the ultimate
nicotine maintenance device?
JONATHAN FOULDS 1 , SUSAN VELDHEER
2
Article first published online: 6 OCT 2011
DOI: 10.1111/j.1360-0443.2011.03532.x
© 2011 The Authors, Addiction © 2011 Society for
the Study of Addiction
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Issue
How to Cite Author Information Publication History
Abstract Article References Cited By
Addiction
Keywords:
Cessation; dependence; e-cigarette; electronic cigarette; nicotine; smoking
Volume 106, Issue 11, pages
2029–2030, November 2011
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Smoked tobacco products are the only legal products that kill half their consumers, and some of those around them, when used as
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intended. More than 17 billion cigarettes are smoked world-wide every day, and that number continues to increase [1]. People smoke for
the psychoactive and addictive effects of nicotine, but are killed by other toxins in the smoke [2,3].
Almost 20 years ago in this journal, the following comment was made on ‘the ultimate nicotine replacement device’:
If people have difficulty overcoming both nicotine dependence and long-term habit change, then surely the
solution is to help them avoid most of the health risks with only a minimal alteration in their nicotine-seeking
habits. This implies a nicotine replacement device which looks like a cigarette and delivers cigarette-like boli
of nicotine, but does not deliver the tar and carbon monoxide which cause the vast majority of smoking-related
disease . . . the development and promotion of such a product (and its eventual replacement of tobacco) could
have massive beneficial public health implications lasting into the 21st century [4].
Might electronic cigarettes (e-cigs) be the product that could replace regular cigarettes and prevent millions of premature deaths?
Although e-cigs were perceived initially as something of a gimmick that was likely to be banned, their increasing popularity and resistance
to regulatory efforts suggest that it is more likely they are here to stay.
As e-cigs are sold largely via the internet, it is difficult to estimate total sales. Two US companies reported selling 735 000 e-cigs in just
over a year [5], and among recent UK smokers 9% had used e-cigs and 3% were still using them [6]. In 2010, internet searches for e-cigs
were several-hundred-fold greater than searches for medicinal nicotine therapy products [7]. E-cigs obviously look like a cigarette, and do
not deliver tobacco tar or carbon monoxide, but questions remain about their nicotine delivery and regulatory status.
Early laboratory studies of e-cigs found meager nicotine delivery [8,9]. However, Etter & Bullen [10] concluded that e-cigs are being used
as aids to smoking cessation much as people use nicotine replacement medications. Preliminary results from a study in which
experienced e-cig users were allowed to use their own (customized) e-cigs reported that they achieved cigarette-like increases in blood
nicotine concentration (>10 ng/ml in 5 minutes) [11].
This and other studies [10,12,13] suggest that some e-cigs are capable of cigarette-like nicotine delivery and so it is important that their
potential to improve public health be given due consideration. Clearly, further research is necessary to clarify the best direction for e-cig
regulation [14]. Electronic cigarettes are already banned in some countries (e.g. Brazil). Other countries have attempted to restrict their
sale or importation (including the United States). Meanwhile, these same countries permit the sale of regular cigarettes, in the certainty
that those real cigarettes will cause the premature death of about half of long-term users. Is banning the appropriate response to e-cigs
while allowing toxic cigarettes to dominate the nicotine market?
NOT REGISTERED ?
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E-cigs should be allowed to compete for the middle ground between highly toxic smoked tobacco products and smoking cessation
medicines that have been demonstrated to be safe and effective for that purpose [15]. Thus e-cigs are currently competing for the smoke-
free nicotine maintenance market, primarily against other smokeless tobacco products such as snuff, snus and dissolvable tobacco
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products [2,16,17]. How successful they are in competing in that market-place will depend upon whether manufacturers can mass-
produce and market relatively low-cost, safe, reliable and user-friendly products with adequate nicotine delivery. They should be regulated
to ensure that they do not deliver toxic chemicals unnecessary to their purpose (e.g. quality control measures should ensure no
contaminants are in the liquid or vapor), and are as safe as technically possible (e.g. liquid should be in a child-proof container, and
instructions for use should be clear and accurate) [18].
Currently, the e-cig market is awash with numerous, sometimes low-quality products, and users need to navigate a personal and online
learning curve to find a good product [13,18]. Improved quality-control, including assessment of nicotine delivery, will be necessary for
smokers to be able to switch comfortably and confidently to e-cigs in large numbers.
Tobacco regulation in the United States appears to be moving slowly towards the ‘reduced nicotine’ model [19]. This model would require
cigarette manufacturers to reduce the nicotine content to the point where cigarettes are no longer addictive (current US legislation does
not allow nicotine to be banned completely, but does allow any other chemical to be eliminated). E-cigs demonstrate the feasibility for a
‘reduced toxin’ model, allowing nicotine to remain, but requiring manufacturers to eliminate delivery of the other toxic chemicals that harm
health [3]. Whichever model prevails, it is unlikely to be successful if it does not provide smokers with an acceptable alternative nicotine
product to switch to. E-cigs have the potential to become such a product.
Declarations of interest
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6
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9
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Abstract PDF(188K) References Web of Science®
Abstract Full Article (HTML) PDF(146K) References Web of Science®
Abstract PDF(132K) References Web of Science® Times Cited: 31
Jump to…
Neither of the authors have any financial connections with the tobacco or electronic cigarette industries. Their salaries are paid by The
Pennsylvania State University. J.F. has worked as a paid consultant for companies involved in the production of pharmaceutical products
as aids to smoking cessation (e.g. Cypress Bioscience, GSK, Novartis, Pfizer) and as an expert witness in litigation against tobacco
companies.
References
Jump to…
Shafey O., Eriksen M., Ross H., Mackay J. The Tobacco Atlas, 3rd edn. Atlanta, GA: American Cancer Society; 2009.
Royal College of Physicians (RCP). Harm reduction in nicotine addiction: helping people who can't quit. A report by the Tobacco
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United States District Court for the District of Columbia. Smoking Everywhere, Inc., and Sottera, Inc. v. U.S. Food and Drug
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http://ecf.dcd.uscourts.gov/cgi-bin/show_public_doc?2009cv0771-54 (accessed 14 July 2011; archived by Webcite at
http://www.webcitation.org/61ieBo0gj).
Dockrell M., Indu S. D., Lasjkari H. K., McNeill A. ‘It sounds like the replacement I need to help me stop smoking’: use and
acceptability of ‘e-cigarettes’ among UK smokers. 12th annual meeting of the Society for Research on Nicotine and Tobacco
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2011; archived by Webcite at http://www.webcitation.org/61ieJGTxx).
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‘cigarettes’: nicotine delivery profile and cardiovascular and subjective effects. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010; 19:
1945–53.
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Etter J. F., Bullen C. Electronic cigarettes: users profile, utilization, satisfaction and perceived efficacy. Addiction 2011; 106:
2017–28.
Vansickel A. R., Blank M., Cobb C., Kilgalen B., Austin J., Weaver M. et al. Clinical laboratory model for evaluating the effects of
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Foulds J., Steinberg M. B., Williams J. M., Ziedonis D. M. Developments in pharmacotherapy for tobacco dependence: past,
present and future. Drug Alcohol Rev 2006; 25: 59–71.
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Hatsukami D. K., Perkins K. A., Lesage M. G., Ashley D. L., Henningfield J. E., Benowitz N. L. et al. Nicotine reduction revisited:

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1360-0443.2011.03532.x/full 3/3
science and future directions. Tob Control 2010; 19: e1–10.
CrossRef, PubMed, Web of Science® Times Cited: 2
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13 Conventional and electronic cigarettes (e-
cigarettes) have different smoking characteris-
tics.

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Commentary on Etter & Bullen (2011): Could E-cigs become the ultimate
nicotine maintenance device?
JONATHAN FOULDS 1 , SUSAN VELDHEER
2
Article first published online: 6 OCT 2011
DOI: 10.1111/j.1360-0443.2011.03532.x
© 2011 The Authors, Addiction © 2011 Society for
the Study of Addiction
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Cessation; dependence; e-cigarette; electronic cigarette; nicotine; smoking
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Smoked tobacco products are the only legal products that kill half their consumers, and some of those around them, when used as
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intended. More than 17 billion cigarettes are smoked world-wide every day, and that number continues to increase [1]. People smoke for
the psychoactive and addictive effects of nicotine, but are killed by other toxins in the smoke [2,3].
Almost 20 years ago in this journal, the following comment was made on ‘the ultimate nicotine replacement device’:
If people have difficulty overcoming both nicotine dependence and long-term habit change, then surely the
solution is to help them avoid most of the health risks with only a minimal alteration in their nicotine-seeking
habits. This implies a nicotine replacement device which looks like a cigarette and delivers cigarette-like boli
of nicotine, but does not deliver the tar and carbon monoxide which cause the vast majority of smoking-related
disease . . . the development and promotion of such a product (and its eventual replacement of tobacco) could
have massive beneficial public health implications lasting into the 21st century [4].
Might electronic cigarettes (e-cigs) be the product that could replace regular cigarettes and prevent millions of premature deaths?
Although e-cigs were perceived initially as something of a gimmick that was likely to be banned, their increasing popularity and resistance
to regulatory efforts suggest that it is more likely they are here to stay.
As e-cigs are sold largely via the internet, it is difficult to estimate total sales. Two US companies reported selling 735 000 e-cigs in just
over a year [5], and among recent UK smokers 9% had used e-cigs and 3% were still using them [6]. In 2010, internet searches for e-cigs
were several-hundred-fold greater than searches for medicinal nicotine therapy products [7]. E-cigs obviously look like a cigarette, and do
not deliver tobacco tar or carbon monoxide, but questions remain about their nicotine delivery and regulatory status.
Early laboratory studies of e-cigs found meager nicotine delivery [8,9]. However, Etter & Bullen [10] concluded that e-cigs are being used
as aids to smoking cessation much as people use nicotine replacement medications. Preliminary results from a study in which
experienced e-cig users were allowed to use their own (customized) e-cigs reported that they achieved cigarette-like increases in blood
nicotine concentration (>10 ng/ml in 5 minutes) [11].
This and other studies [10,12,13] suggest that some e-cigs are capable of cigarette-like nicotine delivery and so it is important that their
potential to improve public health be given due consideration. Clearly, further research is necessary to clarify the best direction for e-cig
regulation [14]. Electronic cigarettes are already banned in some countries (e.g. Brazil). Other countries have attempted to restrict their
sale or importation (including the United States). Meanwhile, these same countries permit the sale of regular cigarettes, in the certainty
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products [2,16,17]. How successful they are in competing in that market-place will depend upon whether manufacturers can mass-
produce and market relatively low-cost, safe, reliable and user-friendly products with adequate nicotine delivery. They should be regulated
to ensure that they do not deliver toxic chemicals unnecessary to their purpose (e.g. quality control measures should ensure no
contaminants are in the liquid or vapor), and are as safe as technically possible (e.g. liquid should be in a child-proof container, and
instructions for use should be clear and accurate) [18].
Currently, the e-cig market is awash with numerous, sometimes low-quality products, and users need to navigate a personal and online
learning curve to find a good product [13,18]. Improved quality-control, including assessment of nicotine delivery, will be necessary for
smokers to be able to switch comfortably and confidently to e-cigs in large numbers.
Tobacco regulation in the United States appears to be moving slowly towards the ‘reduced nicotine’ model [19]. This model would require
cigarette manufacturers to reduce the nicotine content to the point where cigarettes are no longer addictive (current US legislation does
not allow nicotine to be banned completely, but does allow any other chemical to be eliminated). E-cigs demonstrate the feasibility for a
‘reduced toxin’ model, allowing nicotine to remain, but requiring manufacturers to eliminate delivery of the other toxic chemicals that harm
health [3]. Whichever model prevails, it is unlikely to be successful if it does not provide smokers with an acceptable alternative nicotine
product to switch to. E-cigs have the potential to become such a product.
Declarations of interest
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Neither of the authors have any financial connections with the tobacco or electronic cigarette industries. Their salaries are paid by The
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http://ecf.dcd.uscourts.gov/cgi-bin/show_public_doc?2009cv0771-54 (accessed 14 July 2011; archived by Webcite at
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acceptability of ‘e-cigarettes’ among UK smokers. 12th annual meeting of the Society for Research on Nicotine and Tobacco
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cigarettes) using search query surveillance. Am J Prev Med 2011; 40: 448–53.
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2017–28.
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electronic ‘cigarettes’. February 2011; 17th Annual Meeting of the Society for Research on Nicotine and Tobacco. Toronto, Canada,
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Foulds J., Steinberg M. B., Williams J. M., Ziedonis D. M. Developments in pharmacotherapy for tobacco dependence: past,
present and future. Drug Alcohol Rev 2006; 25: 59–71.
Foulds J., Kozlowski L. Snus—what should the public-health response be? Lancet 2007; 369: 1976–8.
CrossRef, PubMed, Web of Science® Times Cited: 16
Ramstrom L. M., Foulds J. Role of snus in initiation and cessation of tobacco smoking in Sweden . Tob Control 2006; 15: 210–4.
CrossRef, PubMed, CAS, Web of Science® Times Cited: 62
Trtchounian A., Talbot P. Electronic nicotine delivery systems: is there a need for regulation? Tob Control 2011; 20: 47–52.
CrossRef, PubMed, Web of Science® Times Cited: 1
Hatsukami D. K., Perkins K. A., Lesage M. G., Ashley D. L., Henningfield J. E., Benowitz N. L. et al. Nicotine reduction revisited:

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1360-0443.2011.03532.x/full 3/3
science and future directions. Tob Control 2010; 19: e1–10.
CrossRef, PubMed, Web of Science® Times Cited: 2
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Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
14 Electronic cigarettes as a smoking-cessation
tool results from an online survey.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21406283 1/2
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Am J Prev Med. 2011 Apr;40(4):472-5. doi: 10.1016/j.amepre.2010.12.006.
Electronic cigarettes as a smoking-cessation: tool results from an online
survey.
Siegel MB, Tanwar KL, Wood KS.
PubMed
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Department of Community Health Sciences, Boston University School of Public Health, Boston, Massachusetts 02118,
USA. mbsiegel@bu.edu
Abstract
BACKGROUND: Electronic cigarettes (e-cigarettes) are battery-powered devices that deliver
nicotine without any combustion or smoke. These devices have generated much publicity among
the smoking-cessation community and support from dedicated users; however, little is known about
the efficacy of the device as a smoking-cessation tool.
PURPOSE: This study aimed to examine the effectiveness of e-cigarettes for smoking cessation
using a survey of smokers who had tried e-cigarettes.
METHODS: Using as a sampling frame a cohort of all first-time purchasers of a particular brand of
e-cigarettes during a 2-week period, a cross-sectional, online survey was conducted in 2010 to
describe e-cigarette use patterns and their effectiveness as a smoking-cessation tool. There were
222 respondents, with a survey response rate of 4.5%. The primary outcome variable was the point
prevalence of smoking abstinence at 6 months after initial e-cigarette purchase.
RESULTS: The primary finding was that the 6-month point prevalence of smoking abstinence
among the e-cigarette users in the sample was 31.0% (95% CI=24.8%, 37.2%). A large percentage
of respondents reported a reduction in the number of cigarettes they smoked (66.8%) and almost
half reported abstinence from smoking for a period of time (48.8%). Those respondents using ecigarettes
more than 20 times per day had a quit rate of 70.0%. Of respondents who were not
smoking at 6 months, 34.3% were not using e-cigarettes or any nicotine-containing products at the
time.
CONCLUSIONS: Findings suggest that e-cigarettes may hold promise as a smoking-cessation
method and that they are worthy of further study using more-rigorous research designs.
Copyright © 2011 American Journal of Preventive Medicine. Published by Elsevier Inc. All rights
reserved.
PMID: 21406283 [PubMed - indexed for MEDLINE]
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Review The emerging
phenomenon [Expert Rev of Respir electronic Med. 2012]
Smoking cessation services in
U.S. methadone [Psychiatr maintenance Serv. 2004]
Electronic cigarettes: a survey of
users.[BMC Public Health. 2010]
Review A review of the efficacy
of smoking-cessation [Clin Ther. 2008]
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Can cigarette alternatives deliver
a [Environ safer fix? Health Perspect. 2011]
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15 e-Cigarette awareness, use, and harm percep-
tions in US adults

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Electronic cigarettes as a smoking-cessation: tool results from an online
survey.
Siegel MB, Tanwar KL, Wood KS.
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Department of Community Health Sciences, Boston University School of Public Health, Boston, Massachusetts 02118,
USA. mbsiegel@bu.edu
Abstract
BACKGROUND: Electronic cigarettes (e-cigarettes) are battery-powered devices that deliver
nicotine without any combustion or smoke. These devices have generated much publicity among
the smoking-cessation community and support from dedicated users; however, little is known about
the efficacy of the device as a smoking-cessation tool.
PURPOSE: This study aimed to examine the effectiveness of e-cigarettes for smoking cessation
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METHODS: Using as a sampling frame a cohort of all first-time purchasers of a particular brand of
e-cigarettes during a 2-week period, a cross-sectional, online survey was conducted in 2010 to
describe e-cigarette use patterns and their effectiveness as a smoking-cessation tool. There were
222 respondents, with a survey response rate of 4.5%. The primary outcome variable was the point
prevalence of smoking abstinence at 6 months after initial e-cigarette purchase.
RESULTS: The primary finding was that the 6-month point prevalence of smoking abstinence
among the e-cigarette users in the sample was 31.0% (95% CI=24.8%, 37.2%). A large percentage
of respondents reported a reduction in the number of cigarettes they smoked (66.8%) and almost
half reported abstinence from smoking for a period of time (48.8%). Those respondents using ecigarettes
more than 20 times per day had a quit rate of 70.0%. Of respondents who were not
smoking at 6 months, 34.3% were not using e-cigarettes or any nicotine-containing products at the
time.
CONCLUSIONS: Findings suggest that e-cigarettes may hold promise as a smoking-cessation
method and that they are worthy of further study using more-rigorous research designs.
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16 Effect of an electronic nicotine delivery device e-
Cigarette on smoking reduction and cessation a
prospective 6-month pilot study.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21989407 1/2
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BMC Public Health. 2011 Oct 11;11:786. doi: 10.1186/1471-2458-11-786.
Effect of an electronic nicotine delivery device (e-Cigarette) on smoking
reduction and cessation: a prospective 6-month pilot study.
Polosa R, Caponnetto P, Morjaria JB, Papale G, Campagna D, Russo C.
Centro per la Prevenzione e Cura del Tabagismo (CPCT), Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico-Vittorio
Emanuele, Università di Catania, Catania, Italy. polosa@unict.it
Abstract
BACKGROUND: Cigarette smoking is a tough addiction to break. Therefore, improved approaches
to smoking cessation are necessary. The electronic-cigarette (e-Cigarette), a battery-powered
electronic nicotine delivery device (ENDD) resembling a cigarette, may help smokers to remain
abstinent during their quit attempt or to reduce cigarette consumption. Efficacy and safety of these
devices in long-term smoking cessation and/or smoking reduction studies have never been
investigated.
PMID: 21989407 [PubMed - indexed for MEDLINE] PMCID: PMC3203079 Free PMC Article
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METHODS: In this prospective proof-of-concept study we monitored possible modifications in
smoking habits of 40 regular smokers (unwilling to quit) experimenting the 'Categoria' e-Cigarette
with a focus on smoking reduction and smoking abstinence. Study participants were invited to
attend a total of five study visits: at baseline, week-4, week-8, week-12 and week-24. Product use,
number of cigarettes smoked, and exhaled carbon monoxide (eCO) levels were measured at each
visit. Smoking reduction and abstinence rates were calculated. Adverse events and product
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preferences were also reviewed.
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RESULTS: Sustained 50% reduction in the number of cig/day at week-24 was shown in
PubMed
13/40(32.5%) participants; their median of 25 cigs/day decreasing to 6 cigs/day (p < 0.001). Impact of an electronic cigarette
Sustained 80% reduction was shown in 5/40(12.5%) participants; their median of 30 cigs/day [Int J on Environ smoking Res reduction Public Health. and 2013]
decreasing to 3 cigs/day (p = 0.043). Sustained smoking abstinence at week-24 was observed in
9/40(22.5%) participants, with 6/9 still using the e-Cigarette by the end of the study. Combined
sustained 50% reduction and smoking abstinence was shown in 22/40 (55%) participants, with an
Smoking cessation or reduction
with nicotine [BMC Public replacement Health. 2009]
overall 88% fall in cigs/day. Mouth (20.6%) and throat (32.4%) irritation, and dry cough (32.4%)
were common, but diminished substantially by week-24. Overall, 2 to 3 cartridges/day were used
Review [Smoking reduction and
temporary abstinence: [J Mal Vasc. new 2003]
throughout the study. Participants' perception and acceptance of the product was good.
Effect of an electronic nicotine
CONCLUSION: The use of e-Cigarette substantially decreased cigarette consumption without
delivery device [Tob (e cigarette) Control. 2010] on
causing significant side effects in smokers not intending to quit (http://ClinicalTrials.gov number Review A review of the efficacy
NCT01195597).
of smoking-cessation [Clin Ther. 2008]
Cited by 1 PubMed
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Successful smoking cessation
with electronic [J Med cigarettes Case Rep. in 2011]
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17 Interviews with vapers implications for future re-
search with electronic cigarettes.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21571692 1/2
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Nicotine Tob Res. 2011 Sep;13(9):860-7. doi: 10.1093/ntr/ntr088. Epub 2011 May 12.
Interviews with "vapers": implications for future research with electronic
cigarettes.
McQueen A, Tower S, Sumner W.
PubMed
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amcqueen@dom.w ustl.edu
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PubMed
INTRODUCTION: Awareness and use of electronic cigarettes (e-cigs) has increased dramatically.
Electronic cigarettes (e-cigs):
Electronic Nicotine Delivery Devices deliver an aerosol comprised usually of water, propylene glycol views of aficionados [Int J Clin and Pract. 2011]
and/or glycerin, nicotine, and flavorings. Scant research exists to evaluate the efficacy and safety of
Electronic cigarette: users
such devices, and only one quantitative survey of European users (N = 81) has been published.
profile, utilization, [Addiction. satisfaction 2011]
This qualitative study explores e-cig users' ("vapers") experiences.
Effect of an electronic nicotine
METHODS: Participants attended a convention or club meeting in St. Louis, MO, and were
delivery [BMC device Public (e-Cigarette) Health. 2011] on
interviewed individually or in small groups. Qualitative methods were used to analyze interview data
for both deductive and emergent themes to broad research questions.
Review 'Cut down to quit' with
nicotine [Health replacement Technol Assess. therapies 2008] in
RESULTS: Even with a relatively small sample of formal participants (N = 15), there were pervasive
Review Nicotine transdermal
themes including the language and culture of vaping; social and informational support among vapers
[Methods systems: Find Exp pharmaceutical Clin Pharmacol. and 2000]
and their use of Internet resources (learning about e-cigs); the learning curve to using e-cigs and the
numerous modifications ("mods") available for e-cigs and personal vaporizers; motives and
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perceived benefits of using e-cigs versus cigarettes including cigarette-like enjoyment, cost,
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restored sense of taste and smell, and improved breathing and exercise tolerance; rapidly reduced
nicotine tolerance and dependence; and a strong interest in e-cig-related research and policy.
Conclusions: The learning curve to using e-cigs has important implications for laboratory tests of
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these devices with novice users. Similarly, the multiple e-cig options and the use of "mods" create
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challenges for researchers and policy makers. Transdisciplinary research is urgently needed, and
experienced "vapers" are very interested and willing research participants.
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Interviews with "vapers":
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Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
18 A clinical laboratory model for evaluating the
acute effects of electronic cigarettes nicotine de-
livery profile and cardiovascular and subjective
effects.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20647410 1/2
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Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010 Aug;19(8):1945-53. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-10-0288. Epub 2010 Jul 20.
A clinical laboratory model for evaluating the acute effects of electronic
"cigarettes": nicotine delivery profile and cardiovascular and subjective
effects.
Vansickel AR, Cobb CO, Weaver MF, Eissenberg TE.
Virginia Commonw ealth University, Richmond, VA 23298, USA. teissenb@vcu.edu
Abstract
BACKGROUND: Electronic "cigarettes" are marketed to tobacco users as potential reduced
exposure products (PREP), albeit with little information regarding electronic cigarette user toxicant
exposure and effects. This information may be obtained by adapting clinical laboratory methods
used to evaluate other PREPs for smokers.
METHODS: Thirty-two smokers participated in four independent Latin-square ordered conditions
that differed by product: own brand cigarette, "NPRO" electronic cigarettes (NPRO EC; 18 mg
cartridge), "Hydro" electronic cigarettes (Hydro EC; 16 mg cartridge), or sham (unlit cigarette).
Participants took 10 puffs at two separate times during each session. Plasma nicotine and carbon
monoxide (CO) concentration, heart rate, and subjective effects were assessed.
RESULTS: Own brand significantly increased plasma nicotine and CO concentration and heart rate
within the first five minutes of administration whereas NPRO EC, Hydro EC, and sham smoking did
not. Own brand, NPRO EC, and Hydro EC (but not sham) significantly decreased tobacco
abstinence symptom ratings and increased product acceptability ratings. The magnitude of
symptom suppression and increased acceptability was greater for own brand than for NPRO EC
and Hydro EC.
CONCLUSIONS: Under these acute testing conditions, neither of the electronic cigarettes exposed
users to measurable levels of nicotine or CO, although both suppressed nicotine/tobacco
abstinence symptom ratings.
(c)2010 AACR.
PubMed
PMID: 20647410 [PubMed - indexed for MEDLINE] PMCID: PMC2919621 Free PMC Article
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Evaluating the acute effects of
oral, non-combustible [Tob Control. potential 2010]
Acute effects of Advance: a
potential reduced [Tob exposure Control. 2002]
IMPACT: This study illustrates how clinical laboratory methods can be used to understand the
acute effects of these and other PREPs for tobacco users. The results and methods reported here
Clinical laboratory assessment
of the abuse liability [Addiction. of an 2012]
will likely be relevant to the evaluation and empirically based regulation of electronic cigarettes and Review Smoking behaviour and
similar products.
[Psychopharmacology compensation: a review (Berl). of the 1999]
Review Interventions to reduce
[Cochrane harm from Database continued Syst tobacco Rev. 2007]
Cited by 3 PubMed
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Effect of an electronic nicotine
delivery [BMC device Public (e-Cigarette) Health. 2011] on
The scientific foundation for
tobacco harm [Harm reduction, Reduct 2006- J. 2011]
Electronic nicotine delivery
systems: a research [Tob Control. agenda. 2011]
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Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
19 Electronic nicotine delivery devices ineffective
nicotine delivery and craving suppression after
acute administration.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20154061 1/2
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Tob Control. 2010 Feb;19(1):87-8. doi: 10.1136/tc.2009.033498.
Electronic nicotine delivery devices: ineffective nicotine delivery and
craving suppression after acute administration.
Eissenberg T.
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PMID: 20154061 [PubMed - indexed for MEDLINE] PMCID: PMC3208854 Free PMC Article
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A randomized trial of the effects
of two novel nicotine [Addiction. 2010]
The role of nicotine content
information [Hum Psychopharmacol. in smokers' 2010]
A pilot study of nicotine delivery
to smokers [Nicotine from a Tob metered-dose Res. 2009]
Review Effects of the nicotine
patch on [Nicotine performance Tob Res. during 2003] the
Review The use of the nicotine
inhaler [J Am in Acad smoking Nurse cessation. Pract. 2006]
Cited by 4 PubMed
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Therapeutic advances in the
treatment [Ther Adv of nicotine Chronic addiction: Dis. 2010]
Novel nicotine delivery systems
and public [Am health: J Public the Health. rise of 2010] the
A clinical laboratory model for
[Cancer Epidemiol evaluating Biomarkers the acute effects Prev. 2010] of
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Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
20 Public Health Challenges of Electronic Cigarettes
in South Korea.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3249262/ 1/5
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Journal List > J Prev Med Public Health > v.44(6); Nov 2011 > PMC3249262
J Prev Med Public Health. 2011 November; 44(6): 235–241.
Published online 2011 November 14. doi: 10.3961/jpmph.2011.44.6.235
Public Health Challenges of Electronic Cigarettes in South Korea
Sungkyu Lee, 1 Heejin Kimm, 2 Ji Eun Yun, 2 and Sun Ha Jee 2
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Abstract
PMCID: PMC3249262
Electronic cigarettes (e-cigarrettes) were recently introduced and advertised as a smoking cession device in South
Korea. As the social norm to quit smoking has gained hold in the country, the number of e-cigarette users is growing
rapidly. This phenomenon should be urgently considered, because of the lack of research that has been conducted to
examine the safety of e-cigarettes and its efficacy as a smoking cessation aid.
This paper raises several public health concerns on e-cigarettes in South Korea. Uncertain regulations of the
government on e-cigarettes are contributing to an increase of e-cigarette users and allowing the e-cigarette industry to
circumvent existing regulations. The aggressive marketing activity of this industry is also a core factor that is
responsible for the rapid increase of e-cigarette use, in particular among the youth. Following the enforcement of
tobacco control, some cigarette smokers may be encouraged to purchase e-cigarettes in order to circumvent the
regulations, even though the dual use of e-cigarette and cigarette may be more harmful.
Go to:
Until there is clear evidence of the e-cigarette's safety, it is recommended that the industry's marketing and promotional
activities be banned and closely monitored, and public campaigns be initiated to educate the public regarding ecigarettes.
Keywords: Electronic cigarettes, Electronic nicotine delivery systems, Tobacco
INTRODUCTION
Tobacco use is a leading cause of preventable illness and is responsible for more than 40 000 deaths annually in South
Korea [1]. In the early 1980s, it was estimated that 8 out of 10 Korean men smoked cigarettes [2]. Additionally,
cigarettes were commonly viewed as something to be enjoyed, similar to an individual's preference for a "favourite
food," rather than as a harmful product. However, along with the rapid economic growth during the 1990s, concerns
about tobacco use and its harmful effects on health have become hugely widespread throughout the country. This has
resulted in a rapid decrease of the overall smoking rate, as shown in Table 1 [2]. Notably, the introduction of the "wellbeing"
life trend in the early 2000s placed a high priority on achieving and maintaining one's health, which accelerated
anti-smoking and tobacco control activities. Intensive efforts to reduce tobacco use have also been conducted by the
government and public health professionals, leading to the implementation of strong and effective tobacco control
policies and measures, such as tobacco tax increases, media campaigns, and ratification of Framework Convention on
Tobacco Control [3]. As a result, the number of smokers who want to quit has significantly increased; according to the
2010 National Actual Smoking Survey, approximately 60% of Korean current smokers indicated a desire to quit
smoking [4].
Table 1
Smoking prevalence of Korea's adult over 20 years old, 1980-2008 (%)
Go to:
If these smokers were able to quit based purely on their desire to do so, a rapid decrease in the smoking prevalence in
Korea would certainly be observed. However, previous studies indicate that given the behaviours or habits driven by
nicotine addiction, many smokers who wish to quit can easily relapse and continue their smoking habit [5,6]. This is also
true for Korean smokers. Nearly 70% of smokers in South Korea say they are still smoking, because smoking has
become their "habit" [4]. Once an individual initiates smoking, nicotine is absorbed into the bloodstream within 10 to 15
seconds, and flows immediately to the brain, where nicotine works to produce a range of gratifying effects [7].
Through this process, smokers experience pleasure, cognitive enhancement, relaxation, and reduction in anxiety [10-12].
As an individual continues to smoke, the amount of nicotine required to experience these effects is increased, leading to
an increase in the number of cigarettes smoked in order to achieve the desired effect, ultimately causing nicotine
addiction. For this reason, health professionals have focused on counselling, education, and medicinal nicotine
replacement products (available as gum and patches) in order to treat nicotine addiction and to encourage cessation
among smokers attempting to quit.
Recently, the electronic cigarette (Figure 1) (referred to as e-cigarettes hereafter) was introduced and advertised as an
"incredible smoking cession device" in the South Korean market. On advertisements, e-cigarettes are described as
"healthy cigarettes" [13]. Emphasis is also placed on the lack of withdrawal symptoms that e-cigarette users
experience, thus making it attractive to current smokers looking to quit [14]. Following the context that quitting smoking
may become the social norm as more than half of current smokers want to quit their smoking habit [4], and given that
the products are currently advertised as an effective smoking cession device [15], it is not surprising that the amount of
e-cigarette imports is growing rapidly [16]. In addition, it is assumed that youth and young people are more likely to be
targeted by the e-cigarette industry, and a rapid rise in the number of youth e-cigarette users is also being observed by
mass media [16]. This phenomenon should be urgently and intensively considered, because of the lack of research that
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has been conducted to examine the safety of e-cigarettes and its efficacy, if any, as a smoking cessation aid.
Figure 1
E-cigarette component diagram.
Based on this background, this commentary paper discusses the public health challenges of e-cigarettes in South Korea
and suggests a number of clear and important recommendations for comprehensive control on e-cigarettes.
E-CIGARETTES: BRIEF INTRODUCTION AND CONTROVERSIAL ISSUES
Go to:
In recent years, e-cigarettes have been introduced to the global market. This device was invented by Ruyan Group
(Holdings) Limited, China in 2003, and the company patented e-cigarettes in Canada in 2004 [17]. E-cigarettes look like
real cigarettes, but do not burn and combust tobacco leaves; thus, the e-cigarette manufacturers and distributors insist
that it is safer than other tobacco products. The device consists of a plastic tube, an electronic heating element, a liquid
nicotine cartridge, a lithium battery, and atomization chamber with a membrane to suspend ingredients [18]. It also has
an LED-generated red light to simulate the burning end of a cigarette. Because of the lack of combustion involved in
an e-cigarette, the device does not deliver tar or chemical elements that are present in regular cigarettes that are known
to cause and increase the risk of developing cardiovascular and pulmonary diseases. Instead, there is a replaceable
cartridge containing nicotine (with the ability of the user to adjust the nicotine concentration), chemical additives, and
flavours (e.g. chocolate, coffee, mint, fruits). As the user exhales, some visible vapour is released, but no tobacco
smoke. With these features, the e-cigarette industry insists that the device is safe, can be used in non-smoking areas,
and is free from second-hand smoke concerns.
Are e-cigarettes truly safe? Can they be used as a smoking cessation aid as the industry advertises? There is a lack of
scientific evidence offering clear answers to these questions. There are a few short-term studies that have investigated
e-cigarettes [19,20], but the evidence is not sufficient to conclusively end the controversial debates on the safety of ecigarettes.
Despite the lack of scientific evidence to confirm the e-cigarette industry's claims of safety, e-cigarettes are
being sold and distributed throughout South Korea and worldwide. The World Health Organisation (WHO) and the US
Food and Drug Administration (US FDA) have warned against the widespread use of e-cigarettes as a nicotine
replacement product. Both bodies have recognised that e-cigarettes may be less harmful than tobacco smoking, given
the lack of tar in e-cigarettes, but they emphasise that e-cigarettes are almost certainly more dangerous than medicinal
nicotine replacement products [19,20].
The WHO defines that the e-cigarette as an electronic nicotine delivery system (ENDS). The Organisation not only
recommends that ENDS be treated differently from traditional tobacco products, but also recommends that until
conclusive evidence shows that e-cigarettes are safe, they should not be marketed as a nicotine replacement product,
and that marketing activities of the e-cigarette manufacturers and distributors must be strictly controlled [19].
The US FDA has attempted to treat e-cigarettes as a drug-delivery device under the Food, Drug, and Cosmetic Act
since January 2010. As a result, e-cigarette manufacturers were required to submit an application for evaluation and
approval of their device before they could be marketed to the public. This decision was based on US FDA's research
showing that e-cigarettes contained carcinogens, including nitrosamines, toxic chemicals, such as diethylene glycol, and
tobacco-specific components suspected of being harmful to humans, such as anabasine, myosmine, and beta-nicotyrine
[20]. However, the US Court of Appeals ruled that the FDA lacked the authority to regulate e-cigarettes as drugs or
devices on 6th December 2010. In response, the FDA announced that e-cigarettes would be regulated as a tobacco
product [21]. Meanwhile, given the lack of evidence regarding e-cigarettes' safety or efficacy as a smoking cessation
aid, Australia, Canada, Singapore, and Brazil have banned the sale of e-cigarettes [19].
There is some research to support that e-cigarettes are effective in reducing the desire to smoke; however, this
research was funded by Ruyan Group (Holdings) Limited. In this study, 40 participants were randomised to use ecigarettes
containing 16 mg nicotine, placebo e-cigarettes, or medicinal nicotine inhalators for four days. The results
indicated that there was no difference in reducing desire to smoke between a 16 mg e-cigarette and an inhalator, which
can be interpreted to mean that e-cigarettes probably work similarly to medicinal nicotine replacement inhalators. In
addition, the 16 mg e-cigarettes were found to be more pleasant to use than a nicotine inhalator [22]. Not surprisingly,
these findings support the e-cigarette industry in advertising their device as a smoking cessation aid.
Although a few studies are available, given the absence of evaluation of e-cigarettes for longer-term safety, potential
effects of long-term use and efficacy as a smoking cessation aid, uncertainty on e-cigarettes still remain. As such, more
careful and comprehensive control polices and measures on e-cigarettes are urgently needed to prevent unexpected
public health impacts.
PUBLIC HEALTH CONCERNS OF E-CIGARETTES IN SOUTH KOREA
I. Uncertainty in the Regulations
E-cigarettes have been imported to South Korea since 2007, and the total volume of imports have rapidly increased to
more than three times in mid-2011, compared to 2008 [15]. Following the recent upward trend of e-cigarette sales, the
Korean government urgently considered how to regulate the new device and the decision was made to place ecigarettes
under the jurisdiction of two separate government bodies. On the one hand, e-cigarettes which contain
nicotine have been registered by the Ministry of Finance (MOF) as same as a cigarette product since 2010. The MOF
has revised the Tobacco Business Act (enacted in 1989), added e-cigarettes as a type of cigarette, and also levied
health promotion tax on e-cigarettes. However, e-cigarettes containing no nicotine were placed under the jurisdiction of
the Korea Food and Drug Administration (KFDA) as a health supplement, and were named "electronic smoking desire
reducers."
Up until 2002, the MOF ran the domestic mono-polised tobacco company, Korea Tobacco and Ginseng Corporation,
and still maintains a good relationship with the tobacco industry to this present day. In 1989, the Tobacco Business Act
was legislated and enacted to foster tobacco business, which gave the MOF the opportunity to encourage tobacco
business, due to the tax revenue. Because of this relationship and potential conflict of interest, e-cigarette surveillance
via the MOF and the Tobacco Business Act may not be the most reliable or effective.
Meanwhile, the KFDA authorised the sales of e-cigarettes containing no nicotine as an "electronic smoking desire
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reducer." Although the KFDA officially stated that the safety of e-cigarettes and its efficacy as a smoking cessation aid
have not yet been scientifically proven, the e-cigarette industry currently advertises their products with a message
claiming that "E-cigarettes are authorised by the KFDA, thus it is safe" [23]. In fact, the KFDA's authorisation of the
sales of e-cigarettes is misleading to the public and has potential threats to public health.
Uncertain regulations and policies of the Korean government on e-cigarettes are contributing to an increase of ecigarette
users in the country and also allow the e-cigarette manufacturers and distributors to circumvent existing
regulations.
II. E-cigarette Use Among Youths
At present, no research studies have been conducted to examine the actual e-cigarette prevalence in South Korea, but
it has already been widely assumed by the media that the number of e-cigarette users is rapidly increasing, particularly
among youth. One such report indicates that 20% of the total e-cigarette sales in South Korea are contributed by youth
users [16]. In addition, the report describes youth e-cigarette users often enjoying the device in the classroom and
during class time, and that youth users will frequently exchange cartridges with other youth users in order to experience
and enjoy the different flavours of e-cigarettes [16]. In the beginning of e-cigarette sales in Korea, expensive price of
the device (about US$ 200-300) took a role as a barrier to youth access, however, following the competitive market
environment, the industry has introduced a cheaper price range device (US$ 100 -150) to the market. Thus, price itself
can no longer be relied on as a barrier to youth access.
Evidence in the literature indicates that the most important factors for youth smoking initiation are having friends who
smoke and being exposed to smoking offers from close friends [24-26]. Because of the increasing popularity of ecigarettes
among Korean youth, non-smoking youth who have friends who use e-cigarettes are likely to be susceptible
to initiate smoking e-cigarettes. In addition, the e-cigarette packaging may be attractive and fashionable to youth, who
may be further tempted to try it. Compared to adult users who may decide to use e-cigarettes for the purpose of
quitting, youth users are more likely to use e-cigarettes for the novelty factor. Of particular concern is the ability of the
e-cigarette user to adjust the nicotine concentration, as youth users may not be aware that they can experience
symptoms of nicotine addiction much more rapidly than adults [27,28]. Therefore, it is important to understand youth
users' behaviours with e-cigarettes, and the impact of e-cigarettes of e-cigarette on youth should be carefully and
quickly considered by policy makers and public health experts.
III. Aggressive Marketing Activities
The aggressive marketing activity of e-cigarette manufacturers and distributors is one of the core factors that may be
responsible for the rapid increase of e-cigarette use in South Korea. The WHO and US FDA have already addressed
their concerns about the aggressive marketing activities of e-cigarette companies in their reports. Until conclusive
scientific evidence of safety and efficacy of e-cigarettes is released, all marketing activities of the e-cigarette industry
should be banned [19,20]. Despite the viewpoints of the WHO and US FDA, the industry is quick to advertise that ecigarettes
can be an effective smoking cessation aid by employing "above-the-line" and "below-the-line" marketing
tactics in South Korea. As previously mentioned, given that e-cigarettes with nicotine are regulated in the same way as
a cigarette by the Tobacco Business Act in South Korea, the e-cigarette industry's marketing activities should be limited
as follows: (1) E-cigarette promotions, such as free samples or the displaying of posters, stickers, and signboards
promoting e-cigarettes, should only be available in e-cigarette retail shops; (2) advertisements should only be permitted
at point-of-sale locations; (3) any kind of e-cigarette advertising using broadcast media, such as TV and radio, should be
prohibited, but placement of 120 advertisements per e-cigarette brand family in magazines, except magazines
specifically targeted to women or youth, would still be possible under the Tobacco Business Act; and (4) sponsorship of
social, cultural, musical, athletic, and other specific events, except events targeted to women or youth, would still be
possible for the e-cigarette industry.
The most common and powerful marketing tactics of the e-cigarette industry include the use of internet websites and
blogs to sell and promote their products. Importantly, internet blogs allow the industry to achieve two-way
communication between themselves and existing / future consumers. These strategies of e-cigarette companies can be
seen to be contributing to the rapid increase of e-cigarette use in South Korea. Internet blogs are a familiar, easily
accessible, and unrestricted media for youth to learn about what e-cigarettes are, where to buy cheaper e-cigarettes,
and how to buy e-cigarettes without national ID cards. In addition, the use of the internet to locate information is
commonplace; for example, a simple internet search within NAVER, the nation's largest internet portal site, with the
keyword searching term, "electronic cigarette" indentified almost 850 legitimate retail websites (accessed at 18th July
2011), in which the majority of the websites were run by e-cigarette manufacturers, distributors, and local retailers. The
same keyword search on NAVER's blog search engine identified 40 422 blog sites (access at 18th July 2011). To date,
no investigation has been conducted to examine whether these seemingly independent internet websites and blogs are
being used by the e-cigarette industry as one of their aggressive marketing tactics. It should also be noted that all of the
information in the e-cigarette internet websites and blogs are open and accessible to youth under the age of 18.
IV. Dual Use of Cigarettes and E-cigarettes: Undermining Tobacco Control Policies and Regulations
Dual use of e-cigarettes and traditional cigarettes should be examined, as smokers who do not wish to quit can easily
use an e-cigarette as an alternative in non-smoking areas. Recently, through the nationwide enforcement of tobacco
control policies and regulations in South Korea, areas designated as non-smoking are expanding. In Seoul, the capital
city of South Korea, some major squares (public outdoor places) are designated as non-smoking areas. As trends are
beginning to indicate that smoking is increasingly becoming socially unacceptable in South Korea, it is anticipated that
the next step in expanding non-smoking areas would include prohibiting smoking in every indoor places, including
restaurants and bars. Given the restrictions on public smoking, some cigarette smokers may be encouraged to purchase
e-cigarettes in order to circumvent the tobacco control regulations, as the e-cigarette industry encourages dual use by
advertising that the public use of e-cigarettes is not restricted and is therefore legal to use in restaurants, bars, and other
indoor areas where cigarette smoking is strictly prohibited.
V. Recommendations
Further research investigating the effects of e-cigarettes must be conducted in order to conclusively determine the
safety of this product. In addition, these studies should be conducted independently and should not be sponsored or
funded by the e-cigarette industry. Descriptive studies to investigate the current prevalence of e-cigarette use among
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adults and youths and to explore current e-cigarette users' behaviours and attitudes should be performed. In order to
determine the safety of long-term use and efficacy as a smoking cessation aid, longitudinal cohort studies should also be
conducted. E-cigarette initiation among non-smokers and their behaviour changes are an important topic to be
examined. In addition, the industry's retail websites and internet blogs which include e-cigarette information should be
also examined and regulated in terms of what health messages they provide and how this information affects potential
users.
Until there is clear evidence of the e-cigarette's safety, it is recommended that the industry's marketing and promotional
activities be banned, in agreement with the recommendations of the WHO and the US FDA. However, a complete
banning and regulation of these activities may take a long length of time to enact; as such, restrictions, particularly on
youth access and youth-centred marketing of e-cigarettes, should be in place until such a ban can be put into effect.
With no restrictions in place concerning the e-cigarette industry's marketing activities, the prevalence of e-cigarette
users continues to rapidly grow in South Korea. This is cause for concern, as the e-cigarette industry may employ
tactics used by transnational tobacco companies in order to exert influence on government policies and for legislation
and regulations to be largely made in their favour [29,30]. It is possible that the e-cigarette industry currently lobbies
policy makers, and uses third parties, such as consumer groups, in order to undermine regulations that are not
favourable in order to continue their business. Therefore, the e-cigarette industry should be closely observed and
monitored. In recent years, it has been discovered that Philip Morris International (PMI), the one of the largest tobacco
manufacturers in the world, attempted to negotiate with Ruyan Group, which manufactured the original e-cigarettes
[31]. The motives of PMI are not clear, but it is suspected that the transnational tobacco companies have a great deal
of interest in for the acquisition of e-cigarette markets.
Furthermore, educational campaigns should be initiated in order to educate the public regarding e-cigarettes and to
provide correct information. Not only does the industry's marketing tactics and misleading health information on their
websites (for example, e-cigarette is a "healthy cigarette" and it helps to quit smoking without withdrawal symptoms, as
mentioned above) raise serious public health concerns, but users who describe their experiences with e-cigarettes on
their internet blogs may unknowingly be providing misinformation, which also impacts public health by potentially
attracting new e-cigarette users. Therefore, the government, public health professionals, tobacco control advocates, and
non-government organisations must conduct educational campaigns to inform the public regarding the use of ecigarettes.
In addition, the National Quit Line, physicians in smoking cessation clinics, school teachers, and other
individuals who have opportunities to meet and counsel current smokers who want to quit should discourage the use of
e-cigarettes as a smoking cessation aid until there is enough scientific evidence to support this claim.
ACKNOWLEDGEMENTS
The authors are grateful to Professor Il Soon Kim, Dr. Joann Lee, and Professor Hong Kwan Seo for reviewing the
manuscript.
Funding: This study was supported by a grant of the Seoul R&BD program (10526), Korea.
Footnotes
The authors have no conflicts of interest with the material presented in this paper.
This article is available at http://jpmph.org/.
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Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
21 Nicotine e-cigarette cartridges can be sold as to-
bacco products.

http://journal.nzma.org.nz/journal/124-1328/4521/ 1/2
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Journal of the New Zealand Medical Association, 21-January-2011, Vol 124 No 1328
Nicotine e-cigarette cartridges can be sold as tobacco
products
End Smoking NZ, a charitable trust focussed on tobacco policy, has identified the sale of safer,
satisfying nicotine products as a top priority for greatly reducing smoking. 1 Tobacco smoke
includes thousands of compounds, including carcinogens, and lung and cardiovascular toxicants.
In contrast, pure nicotine carries far less risk, and can provide a safer alternative for those too
addicted to yet quit smoking.
Medsafe’s interpretation of the Medicines Act is that nicotine electronic (e-)cigarettes (which
vapourise nicotine into a mist for inhalation) are medicines “even if they are not represented as
aids to smoking cessation”, 2 and cannot be sold unless medicinally licensed. As no such licensing
is imminent, a virtual ban is in place.
Instead, we argue that nicotine e-cigarettes are primarily recreational nicotine alternatives to
smoking, though some brands may obtain licensing as medicines at some future date. We argue
they already qualify as tobacco products under the Smoke-free Environments (SFE) Act, which
has regulated all tobacco products for (recreational) human consumption since 1990. For
example, at Section 30, the Act bans their sale to those under 18 years of age, while at Section 31
it has powers to reduce or remove any substances deemed hazardous. All that e-cigarette
distributors would have to do, is strictly refrain from making therapeutic claims, and abide by
current or future regulations of the SFE Act. We now examine how the SFE Act can
accommodate nicotine electronic cigarettes.
The SFE Act’s interpretation section defines a tobacco product as:
...“any product manufactured from tobacco and intended for use by smoking, inhalation, or
mastication and includes nasal and oral snuff, but does not include any medicine (being a
medicine in respect of which there is in force a consent or provisional consent under section 20
or section 23 of the Medicines Act 1981) that is sold or supplied wholly or principally for use as
an aid in giving up smoking.”
Thus the nicotine e-cigarette can be classified as a tobacco product, if its nicotine is
manufactured from tobacco (it is) and it is not supplied wholly or principally as an aid in giving
up smoking. 3
Nicotine e-cigarettes, unlike medicinal nicotine patches or gum, are shaped and designed to
provide nicotine-based and smoking-ritual-based pleasure by inhalation, and so can be regarded as
tobacco products provided no medicinal claims are made. A recent United States district court
decision, 4 upheld on appeal in December 2010, supports the classification of e-cigarettes as
inhaled tobacco products, and recognises that almost all nicotine is consumed for recreational, not
medicinal purposes.
According to the definition above, tobacco products can be used for smoking, inhalation or
mastication. Of these three, the SFE Act permits sale for smoking, but not for oral use, and does
not mention sale for inhalation:
...“No person shall import for sale, sell, pack, or distribute any tobacco product labelled or
otherwise described as suitable for chewing, or for any other oral use (other than smoking)”. 5
Sale of nasal tobacco snuff for inhalation remains legal. Sale of nicotine electronic cigarettes for
inhalation is not mentioned; and their import, distribution and sale can we believe, be allowed
under the SFE Act. This is reinforced by observations on how e-cigarettes are used—for
inhalation, not oral use.
As with cigarettes the e-cigarette mist is inhaled, but more negative pressure is needed, 6 requiring
inhalation directly to the lungs. Smokers switching to e-cigarettes, instead of holding smoke in the
mouth before inhalation as many smokers do, learn to inhale mist into the lungs in a one-stage
manoeuvre.

http://journal.nzma.org.nz/journal/124-1328/4521/ 2/2
The mouth has a separate secondary role as part of the respiratory tract, and the inhaled mist
transits the mouth in seconds, whereas oral products (snuff or nicotine gum) are normally held in
the mouth for half an hour. For the above reasons, we believe the sale of electronic cigarettes is
not caught by the Act’s ban on sale of oral tobacco products.
As nicotine e-cigarettes contain no tobacco, they attract no tobacco excise. Nicotine-free
electronic cigarettes are widely advertised and sold, but most users want nicotine cartridges –
which, being tobacco products, cannot be advertised (Section 22, SFE Act). Every nicotine
cartridge sold means a pack of cigarettes not sold. UK surveys have shown 52% of smokers
have heard of e-cigarettes but never tried them, 6% of smokers have tried them but no longer use
them, and 3% currently use them. 7
The Maori Affairs Select Committee Tobacco Inquiry recommended further research into the
benefits and risks of alternative products. 8
A recent review backs e-cigarettes as much safer than cigarettes, although absolute safety is yet
to be proven. 9 Further reliance, however, on regulation solely under the Medicines Act, as at
present, would deny satisfaction to the thousands of smokers who have already bought ecigarettes
without nicotine, as currently advertised. No hospitalisations or deaths have been
reported globally so far from over 3 years of nicotine e-cigarette sales. Smokers merely want the
choice now, without having to order the nicotine cartridges from China.
Conclusion—The Smoke-free Environments Act provides a comprehensive framework for
governing recreational tobacco and nicotine, and already permits the import, distribution, and sale
of nicotine electronic cigarettes as tobacco products.
Murray Laugesen, Marewa Glover, Trish Fraser, Ross McCormick, John Scott
Board Members, End Smoking NZ Trust
chair@endsmoking.org.nz
References:
1. Laugesen M. Glover M, Fraser T, McCormick R, Scott J. Four policies to end the sale of
cigarettes and smoking tobacco in New Zealand by 2020. N Z Med J 14 May
2010;123(1314). http://www.nzma.org.nz/journal/123-1314/4107/
2. Medical devices, Categorisation of electronic cigarettes. Medsafe website, accessed 22
Dec 2010.
http://www.medsafe.govt.nz/regulatory/medicaldevices/electroniccigarettes.asp
3. Laugesen M. Nicotine electronic cigarette sales are permitted under the Smokefree
Environments Act [Letter]. N Z Med J 29 January-2010;123(1308).
http://www.nzmj.com/journal/123-1308/3955/content.pdf
4. Smoking Everywhere Inc and Sottera Inc c/b/a NJoy v. US Food and Drug
Administration et al (defendants). Civil case 09-771 (RJL) Memorandum Opinion Jan 14,
2010. US District Court for the District of Columbia.
5. Smoke-free Environments Act, section 29(2).
http://www.legislation.govt.nz/act/public/1990/0108/latest/DLM224309.html?
search=ts_act_Smoke-free+Environments+Act_resel&p=1
6. Trtchounian A, Williams Williams M, Talbot P. Conventional and electronic cigarettes
(e-cigarettes) have different smoking characteristics, Nicotine Tob Res. 2010
Sep;12(9):905-12. Epub 2010 Jul 19.
7. Dockrell M. What smokers tell us about e-cigarettes. Society for Research on Nicotine
and Tobacco Conference (Europe), Bath, England, 2010.
8. Maori Affairs Committee. Inquiry into the tobacco industry in Aotearoa and the
consequences of tobacco use for Maori. Report. Forty-Ninth Parliament. Hon Tau
Henare, chairperson. Wellington, November 2010. p40.
9. http://www.parliament.nz/NR/rdonlyres/C6AAA494-A706-48C6-8F91-
6CAF5EA7CA51/164754/DBSCH_SCR_4900_InquiryintothetobaccoindustryinAote.pdf
10. Cahn Z, Siegel M. Electronic cigarettes as a harm reduction strategy for tobacco
control: A step forward or a repeat of past mistakes? J Public Health Policy. 2010;9 Dec:
doi:10.1057/jphp.2010.41,1-16.
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Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
22 Electronic cigarettes and thirdhand tobacco
smoke two emerging health care challenges for
the primary care provider.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21475626 1/2
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Int J Gen Med. 2011 Feb 1;4:115-20. doi: 10.2147/IJGM.S16908.
Electronic cigarettes and thirdhand tobacco smoke: two emerging health
care challenges for the primary care provider.
Kuschner WG, Reddy S, Mehrotra N, Paintal HS.
Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Stanford University School of Medicine, Palo Alto, CA, USA.
Abstract
PRIMARY CARE PROVIDERS SHOULD BE AWARE OF TWO NEW DEVELOPMENTS IN
NICOTINE ADDICTION AND SMOKING CESSATION: 1) the emergence of a novel nicotine delivery
system known as the electronic (e-) cigarette; and 2) new reports of residual environmental nicotine
and other biopersistent toxicants found in cigarette smoke, recently described as "thirdhand
smoke". The purpose of this article is to provide a clinician-friendly introduction to these two
emerging issues so that clinicians are well prepared to counsel smokers about newly recognized
health concerns relevant to tobacco use. E-cigarettes are battery powered devices that convert
nicotine into a vapor that can be inhaled. The World Health Organization has termed these devices
electronic nicotine delivery systems (ENDS). The vapors from ENDS are complex mixtures of
chemicals, not pure nicotine. It is unknown whether inhalation of the complex mixture of chemicals
found in ENDS vapors is safe. There is no evidence that e-cigarettes are effective treatment for
nicotine addiction. ENDS are not approved as smoking cessation devices. Primary care givers
should anticipate being questioned by patients about the advisability of using e-cigarettes as a
smoking cessation device. The term thirdhand smoke first appeared in the medical literature in 2009
when investigators introduced the term to describe residual tobacco smoke contamination that
remains after the cigarette is extinguished. Thirdhand smoke is a hazardous exposure resulting
from cigarette smoke residue that accumulates in cars, homes, and other indoor spaces. Tobaccoderived
toxicants can react to form potent cancer causing compounds. Exposure to thirdhand
smoke can occur through the skin, by breathing, and by ingestion long after smoke has cleared
from a room. Counseling patients about the hazards of thirdhand smoke may provide additional
motivation to quit smoking.
PMID: 21475626 [PubMed] PMCID: PMC3068875 Free PMC Article
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Beliefs about the health effects
of "thirdhand" smoke [Pediatrics. and home 2009]
Adolescents' beliefs about the
risks involved in [Pediatrics. smoking "light" 2004]
Review The changing cigarette,
1950-1995. [J Toxicol Environ Health. 1997]
Review [Smoking reduction and
temporary abstinence: [J Mal Vasc. new 2003]
Review Reducing the
addictiveness of [Tob cigarettes. Control. 1998]
Cited by 1 PubMed
Central article
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The impact of smoking in the
home on the [Tob health Induc outcomes Dis. 2013] of
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23 FDA Electronic cigarettes may be risky.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19724035 1/2
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JAMA. 2009 Sep 2;302(9):937. doi: 10.1001/jama.2009.1245.
FDA: Electronic cigarettes may be risky.
Kuehn BM.
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PMID: 19724035 [PubMed - indexed for MEDLINE]
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Are "e-cigarettes" safer than
[Mayo Clin regular Womens ones? Healthsource. 2010]
E-cigarette or drug-delivery
device? Regulating [N Engl novel J Med. nicotine 2011]
Nicotine scrutinized as FDA
seeks to regulate [Science. cigarettes. 1994]
Review Smoking cessation
programs. [Cancer Treat Res. 1995]
Review Tobacco control in the
United States--recent [CA Cancer J progress Clin. 2009]
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FDA: Electronic cigarettes
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Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
24 Mining data on usage of electronic nicotine de-
livery systems (ENDS) from YouTube videos

http://tobaccocontrol.bmj.com/content/early/2011/11/24/tobaccocontrol-2011-050226.short 1/2
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Tob Control doi:10.1136/tobaccocontrol-2011-050226
Research paper
Mining data on usage of electronic nicotine delivery
systems (ENDS) from YouTube videos
My Hua, Henry Yip, Prue Talbot
+
Author Affiliations
Correspondence to
Dr Prue Talbot, Department of Cell Biology & Neuroscience, University of California, Riverside,
CA 92521, USA; talbot@ucr.edu
Contributors PT and MH conceived of the project. MH and HY were involved in data collection
and interpretation. PT and MH performed data analysis and writing of the manuscript.
Received 14 January 2011
Accepted 10 October 2011
Published Online First 24 November 2011
Abstract
Objective The objective was to analyse and compare puff and exhalation duration for
individuals using electronic nicotine delivery systems (ENDS) and conventional cigarettes in
YouTube videos.
Methods Video data from YouTube videos were analysed to quantify puff duration and
exhalation duration during use of conventional tobacco-containing cigarettes and ENDS. For
ENDS, comparisons were also made between ‘advertisers’ and ‘non-advertisers’, genders,
brands of ENDS, and models of ENDS within one brand.
Results Puff duration (mean =2.4 s) for conventional smokers in YouTube videos (N=9)
agreed well with prior publications. Puff duration was significantly longer for ENDS users
(mean =4.3 s) (N = 64) than for conventional cigarette users, and puff duration varied
significantly among ENDS brands. For ENDS users, puff duration and exhalation duration
were not significantly affected by ‘advertiser’ status, gender or variation in models within a
brand. Men outnumbered women by about 5:1, and most users were between 19 and 35
years of age.
Conclusions YouTube videos provide a valuable resource for studying ENDS usage. Longer
puff duration may help ENDS users compensate for the apparently poor delivery of nicotine
from ENDS. As with conventional cigarette smoking, ENDS users showed a large variation in
puff duration (range =1.9–8.3 s). ENDS puff duration should be considered when designing
laboratory and clinical trials and in developing a standard protocol for evaluating ENDS
performance.
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Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
25 Electronic cigarettes e-cigs views of aficionados
and clinical public health perspectives

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21801287 1/2
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Int J Clin Pract. 2011 Oct;65(10):1037-42. doi: 10.1111/j.1742-1241.2011.02751.x. Epub 2011 Aug 1.
Electronic cigarettes (e-cigs): views of aficionados and clinical/public health
perspectives.
Foulds J, Veldheer S, Berg A.
Pennsylvania State University, College of Medicine, Hershey, PA 17033-0850, USA. jfoulds@psu.edu
Abstract
Related citations in
BACKGROUND: Electronic cigarettes (e-cigs) have experienced a rapid growth in popularity but PubMed
little is known about how they are used.
Effect of an electronic nicotine
AIM: The aim of this study was to identify the e-cig products used by experienced e-cig users, their
delivery [BMC device Public (e-Cigarette) Health. 2011] on
pattern of e-cig use and the impact on tobacco use.
Interviews with "vapers":
METHOD: Face-to-face survey of 104 experienced e-cig users.
implications [Nicotine for future Tob research Res. 2011]
RESULTS: Of all the e-cig users, 78% had not used any tobacco in the prior 30 days. They had
Electronic cigarette: users
profile, utilization, [Addiction. satisfaction 2011]
previously smoked an average of 25 cigarettes per day, and had tried to quit smoking an average of
nine times before they started using e-cigs. Two-thirds had previously tried to quit smoking using an
FDA-approved smoking cessation medication. The majority of the sample had used e-cigs daily for
Review The emerging
phenomenon [Expert Rev of Respir electronic Med. 2012]
at least a year. Three quarters started using e-cigs with the intention of quitting smoking and almost Review Interventions to reduce
all felt that the e-cig had helped them to succeed in quitting smoking. Two-thirds used e-cig liquid [Cochrane harm from Database continued Syst tobacco Rev. 2007]
with a medium to high concentration of nicotine (13 mg +). Only 8% were using the most widely
See reviews...
sold types of cigarette-sized e-cigs that are typically powered by a single 3.7 volt battery. Instead
most used e-cigs designed to enable the atomizer to more consistently achieve a hotter more
intense vapour.
See all...
CONCLUSION: Until we have more evidence on the safety and efficacy of e-cigs for smoking
cessation, smokers should be advised to use proven treatments (e.g. counselling and FDAapproved
medicines). However, for those who have successfully switched to e-cigs, the priority
should be staying off cigarettes, rather than quitting e-cigs.
© 2011 Blackwell Publishing Ltd.
PubMed
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Comment in
Electronic cigarettes: new kit on the rack. [Int J Clin Pract. 2012]
PMID: 21801287 [PubMed - indexed for MEDLINE]
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26 Electronic nicotine delivery systems a research
agenda

http://tobaccocontrol.bmj.com/content/20/3/243 1/3
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Home > Volume 20, Issue 3 > Article
Tob Control 2011;20:243-248 doi:10.1136/tc.2010.042168
Commentary
Electronic nicotine delivery systems: a research
agenda
Jean-François Etter 1 , Chris Bullen 2 , Andreas D Flouris 3 , Murray Laugesen 4 ,
Thomas Eissenberg 5
+
Author Affiliations
Correspondence to
Jean-François Etter, Institute of social and preventive medicine, University of Geneva, CMU,
case postale, CH-1211 Geneva 4, Switzerland; jean-francois.etter@unige.ch
Contributors All authors participated in the conception and redaction of this paper.
Competing interests CB's salary is paid by The University of Auckland and his research is
supported by grants from the New Zealand Health Research Council (HRC), the University of
Auckland and the NZ Heart Foundation. He has previously undertaken tobacco control
research supported by the New Zealand Ministry of Health, and by Niconovum, Sweden, prior
to the purchase of this company by RJ Reynolds. He is currently an investigator on a study
involving reduced nicotine cigarettes in which the products were purchased by the University
of Auckland from Vector Group Ltd, US. He has previously undertaken research on ENDS
funded by HealthNZ, in which the study products were supplied by Ruyan, Hong Kong; and
he is the principal investigator on an HRC-funded efficacy trial of ENDS that will use products
provided by a NZ-based ENDS retailer. Other than these relationships, he has no conflicts of
interest to declare. TE's salary is paid by Virginia Commonwealth University and his
research is supported by grants from the US National Institutes of Health (R01CA103827
and R01CA120142). In the past he has served as a paid consultant to the National
Association of Attorneys General regarding litigation against a tobacco company. He has
served as an expert consultant for the World Health Organization regarding ENDS. Also, he
has been retained by the US FDA as a consultant but, as of this writing, has not served in
this capacity in any way and has received no payment from the FDA. Other than these
relationships, he has no conflicts of interest to declare. J-FE's salary is paid by the University
of Geneva. He has served as an unpaid expert consultant for the World Health Organization
regarding ENDS, and as a paid consultant for Pfizer, a manufacturer of smoking cessation
medications, in 2006–2007 (on the Swiss varenicline advisory board). The University of
Geneva received trial medications from Pfizer in 2006 for a study conducted by J-FE. No
competing interest since then. AF has no competing interests to declare. ML has researched
various nicotine products including ENDS for several firms and universities, and advised
several distributors, but has no financial interest in any of these.
Abstract
Electronic nicotine delivery systems (ENDS, also called electronic cigarettes or e-cigarettes)
are marketed to deliver nicotine and sometimes other substances by inhalation. Some
tobacco smokers report that they used ENDS as a smoking cessation aid. Whether sold as
tobacco products or drug delivery devices, these products need to be regulated, and thus far,
across countries and states, there has been a wide range of regulatory responses ranging
from no regulation to complete bans. The empirical basis for these regulatory decisions is
uncertain, and more research on ENDS must be conducted in order to ensure that the
decisions of regulators, health care providers and consumers are based on science.
However, there is a dearth of scientific research on these products, including safety, abuse
liability and efficacy for smoking cessation. The authors, who cover a broad range of scientific
expertise, from basic science to public health, suggest research priorities for non-clinical,
clinical and public health studies. They conclude that the first priority is to characterize the
safety profile of these products, including in long-term users. If these products are
demonstrated to be safe, their efficacy as smoking cessation aids should then be tested in
appropriately designed trials. Until these studies are conducted, continued marketing
constitutes an uncontrolled experiment and the primary outcome measure, poorly assessed,
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is user health. Potentially, this research effort, contributing to the safety and efficacy of new
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E-cigarettes are not just another NRT
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Tob Control published online July 13, 2011
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Nicotine Tob Res 2013;0:2013 ntt013v1-ntt013
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Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
27 Electronic cigarette users profile, utilization, sat-
isfaction and perceived efficacy.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1360-0443.2011.03505.x/abstract 1/2
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Electronic cigarette: users profile, utilization, satisfaction and perceived
efficacy
Jean-François Etter 1,* , Chris Bullen 2
Article first published online: 27 JUL 2011
DOI: 10.1111/j.1360-0443.2011.03505.x
© 2011 The Authors, Addiction © 2011 Society for
the Study of Addiction
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Keywords:
E-cigarette; electronic cigarette; electronic nicotine delivery systems (ENDS); internet; nicotine; smoking; tobacco use disorder
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Addiction
Volume 106, Issue 11, pages
2017–2028, November 2011
Conference presentation: This study was presented at the European Conference on Tobacco or
Health, Amsterdam, the Netherlands, 28–30 March 2011.
Jean-François Etter Chris Bullen All Authors
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ABSTRACT
Aims To assess the profile, utilization patterns, satisfaction and perceived effects among users of electronic cigarettes (‘e-cigarettes’).
Design and Setting Internet survey in English and French in 2010.
Measurements Online questionnaire.
Participants Visitors of websites and online discussion forums dedicated to e-cigarettes and to smoking cessation.
Findings There were 3587 participants (70% former tobacco smokers, 61% men, mean age 41 years). The median duration of electronic
cigarette use was 3 months, users drew 120 puffs/day and used five refills/day. Almost all (97%) used e-cigarettes containing nicotine.
Daily users spent $33 per month on these products. Most (96%) said the e-cigarette helped them to quit smoking or reduce their smoking
(92%). Reasons for using the e-cigarette included the perception that it was less toxic than tobacco (84%), to deal with craving for tobacco
(79%) and withdrawal symptoms (67%), to quit smoking or avoid relapsing (77%), because it was cheaper than smoking (57%) and to
deal with situations where smoking was prohibited (39%). Most ex-smokers (79%) feared they might relapse to smoking if they stopped
using the e-cigarette. Users of nicotine-containing e-cigarettes reported better relief of withdrawal and a greater effect on smoking
cessation than those using non-nicotine e-cigarettes.
Conclusions E-cigarettes were used much as people would use nicotine replacement medications: by former smokers to avoid relapse
or as an aid to cut down or quit smoking. Further research should evaluate the safety and efficacy of e-cigarettes for administration of
nicotine and other substances, and for quitting and relapse prevention.
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Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
28 Electronic cigarettes a survey of users.

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Abstract
Background
Methods
Results
Discussion
Conclusions
Competing interests
Funding
Acknow ledgements
References
Pre-publication history
Research article
Electronic cigarettes: a survey of users
Jean-François Etter
Correspondence: Jean-François Etter Jean-Francois.Etter@unige.ch
Institute of Social and Preventive Medicine, Faculty of Medicine, University of Geneva, Sw itzerland
BMC Public Health 2010, 10:231 doi:10.1186/1471-2458-10-231
The electronic version of this article is the complete one and can be found online at:
http://w w w.biomedcentral.com/1471-2458/10/231
Received: 27 October 2009
Accepted: 4 May 2010
Published: 4 May 2010
© 2010 Etter; licensee BioMed Central Ltd.
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License
Abstract
Background
Little is know n about users of electronic cigarettes, or their opinions, satisfaction or how and w hy they use such
products.
Methods
An internet survey of 81 ever-users of ecigarettes in 2009. Participants answ ered open-ended questions on use of,
and opinions about, ecigarettes.
Results
Respondents (73 current and 8 former users) lived in France, Canada, Belgium or Sw itzerland. Most respondents
(77%) w ere men; 63% w ere former smokers and 37% w ere current smokers. They had used e-cigarettes for 100
days (median) and drew 175 puffs per day (median). Participants used the ecigarette either to quit smoking (53
comments), to reduce their cigarette consumption (14 comments), in order not to disturb other people w ith smoke (20
comments), or in smoke-free places (21 comments). Positive effects reported w ith ecigarettes included their
usefulness to quit smoking, and the benefits of abstinence from smoking (less coughing, improved breathing, better
physical fitness). Respondents also enjoyed the flavour of ecigarettes and the sensation of inhalation. Side effects
included dryness of the mouth and throat. Respondents complained about the frequent technical failures of
ecigarettes and had some concerns about the possible toxicity of the devices and about their future legal status.
Conclusions
Ecigarettes w ere used mainly to quit smoking, and may be helpful for this purpose, but several respondents w ere
concerned about potential toxicity. There are very few published studies on ecigarettes and research is urgently
required, particularly on the efficacy and toxicity of these devices.
Background
In recent years several manufacturers, mainly in China, have produced electronic cigarettes (ecigarettes) that are
distributed in w estern countries, often by small, new ly established companies [1-4]. Electronic cigarettes look and feel
like cigarettes, but do not burn tobacco. The several existing brands vary but, in general, ecigarettes contain a battery
and an electronic device that produces a w arm vapour or 'mist'. The vapour usually contains nicotine and often - but
not alw ays - contains propylene glycol [5]. The vapour is inhaled and, as the user exhales, some visible vapour is
released, but no tobacco smoke. Some ecigarettes also contain a light-emitting diode in the tip that glow s w hen the
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(http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), w hich permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any
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user puffs, to resemble the burning end of a cigarette. The nicotine content of the cartridge varies, and the cartridges
usually contain chemical additives and flavours (such as various brands of tobacco, chocolate, coffee, mint or fruit).
The cartridges can usually be refilled, and refill bottles are provided w ith the device.
Electronic cigarettes are probably less harmful than tobacco smoking, but they are almost certainly more dangerous
than medicinal nicotine inhalers [6,7]. How ever, to our know ledge, there is no published data on the safety of
ecigarettes. Internationally, the legality of ecigarettes varies; they cannot be sold in Australia, Brazil, Canada, Denmark
or Sw itzerland, but their sale is authorized in other countries (e.g. China, New Zealand) [5,8,9]. Analyses conducted
by the United States Food and Drug Administration (FDA) show ed that ecigarettes contain carcinogens, including
nitrosamines, toxic chemicals such as diethylene glycol, and tobacco-specific components suspected of being
harmful to humans (anabasine, myosmine, and beta-nicotyrine) [6]. The FDA also found that ecigarette cartridges
labelled as containing no nicotine did in fact contain low levels of nicotine. Some manufacturers do not disclose the
ingredients in their products. Furthermore, ecigarettes are not manufactured according to the high standards imposed
on pharmaceutical companies. Consequently, the inhaled vapour may contain impurities that may be dangerous to
consumers [6]. In particular, the origin of the nicotine itself is uncertain, as pesticide-grade nicotine rather than
pharmacological-grade nicotine may be used in ecigarettes.
Little is know n about ecigarettes, as few research reports have been published [10,11]. In addition to the FDA report
mentioned above, reports from New Zealand, funded by Ruyan (a Chinese manufacturer of ecigarettes) concluded
that the mist from the Ruyan ecigarette contains acetaldehyde and mercury [12,13]. A randomised trial in 40 smokers
found that the Ruyan ecigarette delivered nicotine to the blood more rapidly than the nicotine inhaler, but less rapidly
than cigarettes, and that the effect of the ecigarette on craving w as similar to that of the nicotine inhaler, but less than
that of cigarettes [14]. A recent U.S. study found that 10 puffs of an ecigarette delivered little or no nicotine [15].
The mist from ecigarettes is inhaled into the lung [13]. Although the particle size is apparently too small to ensure
deposition in the lung alveoli [12], w e are not aw are of any study of lung absorption of ecigarette mist. Because lung
inhalation may enable nicotine to pass rapidly into the blood, and thus rapidly relieve craving and tobacco w ithdraw al
symptoms [14], ecigarettes have the potential to be at least as effective as currently approved nicotine replacement
therapy (NRT) products, none of w hich deliver nicotine to the lung. In addition, the similarities in shape, actions and
inhalation betw een ecigarettes and tobacco cigarettes could also help smokers quit. How ever, as there are no data to
support the manufacturers' claims that ecigarettes help smokers quit, the World Health Organization asked the
companies not to make any therapeutic claims [7,16]. If they claimed that ecigarettes help smokers quit, manufacturers
w ould be subject to the legislation and regulation that applies to NRT products. In order to avoid this, some ecigarettes
are now marketed for enjoyment, or as devices that enable smokers to "smoke" everyw here, including smoke-free
places [3,4]. Nonetheless, some distributors present their products as an alternative to tobacco smoking, more or less
implicitly suggesting that ecigarettes can be used to aid smoking cessation [1,2].
One may hypothesize that the positive effects of ecigarettes may include smoking cessation, smoking reduction or
relapse prevention. The ecigarette could also be used as an aid during a preparation period before cessation, similar
to the pre-cessation treatment or "cut dow n to quit" approach that is an approved indication for NRT [17]. On the other
hand, ecigarettes may be dangerous because of the frequent and longterm lung inhalation of diethylene glycol,
nicotine and other toxic components, and because of the sub-standard manufacturing process, relative to
pharmaceutical products [7]. Because of its rapid nicotine delivery [14], the ecigarette also has the potential to be
addictive. In addition, the refill bottles may be dangerous as they contain up to one gram of nicotine, w hereas the fatal
dose of nicotine is estimated to be 30 to 60 mg for adults and 10 mg for children [5]. The ecigarette may also enable
smokers to continue to 'smoke' in smoke-free environments, thus delaying or preventing cessation in people w ho
might otherw ise quit. Finally, the fruit and chocolate flavours may appeal to young people, and this raises the concern
that ecigarettes may facilitate initiation of nicotine dependence in young never-smokers [5]. How ever, none of these
hypotheses has yet been tested.
Because of the huge burden of tobacco-related death and disease, and because ecigarettes have potential to help
smokers quit, there is an urgent need for research into these products. First, there is a need to know w hy and how
these products are used, and w hether users are satisfied w ith them. The aim of this study w as to assess usage
patterns of ecigarettes, reasons for use, and users' opinions of these products.
Methods
As ecigarettes are mainly sold online, the internet is a logical w ay to reach users. We therefore posted a survey
form, in French, on the smoking cessation w ebsite StopTabac.ch over a 34 day period betw een September and
October 2009. This w ebsite receives approximately 120,000 visitors per month and is principally visited either by
smokers w ho intend to quit or by recent quitters [18,19]. Links to the survey w ere posted on w ebsites that either
provide information about ecigarettes (ecigmag.com, forumecigarette.com) or sell them (econoclope.com,
sedansa.be). After discussion w ith the head of the ethics committee of the Geneva University Hospitals (community
medicine section, the committee to w hich our Institute is submitted), the study w as exempted from approval.
Eligible participants w ere people w ho declared that they had ever used an ecigarette and w ho provided the brand
name of the ecigarette that they had used most often. Subjects w ho did not name a brand w ere excluded, because
this raised doubts about w hether they had actually used an ecigarette. On the survey form, participants indicated
w hether they had ever used ecigarettes or w ere currently using them (subdivided into daily user, non-daily user,
former user, never used). They also provided the total number of days that they had been using ecigarettes, the
brand they used most often, the nicotine dose per unit, the flavour and the cost per package (using open-ended
questions). In addition, subjects indicated w hether ecigarettes had helped them to quit smoking, and current users
indicated the number of puffs per day on ecigarettes.
In response to open-ended questions, participants w rote w here they bought their ecigarettes, the reasons w hy they
used them, w hat they considered to be the beneficial and undesirable effects of ecigarettes, and the most positive
and negative points about the product. If they had stopped using ecigarettes, they explained w hy. Participants also
listed w hich questions they had asked themselves about ecigarettes, and gave their opinion on the information
leaflets or documents inserted in the ecigarette packages. Finally, they w rote general comments on the ecigarette.
Other questions also covered smoking status (daily, non-daily, former smoker, never smoker). Smokers stated the
number of cigarettes they smoked per day, and former smokers stated w hen they had quit smoking. Participants w ere

http://www.biomedcentral.com/1471-2458/10/231 3/6
asked to supply their age, sex and country of residence.
Medians rather than means w ere used for continuous variables because medians are less sensitive to outliers,
w hich can excessively influence means in small sample sizes.
Results
Answ ers w ere obtained from 214 people, but 123 of these had never used ecigarettes and ten did not name the
brand of their ecigarette. These 133 subjects w ere excluded. All subsequent analyses included only the 81
respondents w ho declared that they had ever used ecigarettes and w ho indicated the brand that they had used most
often. These 81 respondents included 72 daily users of ecigarettes, one non-daily user and eight former users (Table
1). They w ere relatively young (median age 37 years), and most (77%) w ere men. Respondents lived in France
(81%), Belgium (8%), Canada (6%) and Sw itzerland (5%). Most (63%) w ere former smokers w ho had quit smoking
relatively recently (median duration of abstinence: 100 days) (Table 1).
Table 1. Characteristics of ecigarette users, and usage patterns
Use of the electronic cigarette
Most respondents had been using the ecigarette for slightly longer than three months, and current users took 175
puffs per day (median) from their device (Table 1). Sixteen different brands of ecigarettes w ere named, the most
frequent being Janty (n = 17), Joye (n = 17), Sedansa (n = 14), Econoclope (n = 9), Liberty-cig (n = 8), Smoke51 and
Edsylver (n = 2 each). All these brands of ecigarette deliver nicotine, and the median dose of nicotine per unit w as 14
mg. The preferred flavour (open-ended field, 78 answ ers) w as tobacco (n = 46, various flavours, e.g. "Turkish
blend", "K-mel"), follow ed by mint (n = 6), fruit (n = 5, e.g. "apple"), vanilla (n = 4), coffee (n = 3) and tea (n = 2).
Tw elve respondents used several of these flavours.
Most respondents (n = 74; 94% of 79 answ ers) had bought their ecigarette on the internet, tw o had bought their
device in China, tw o at a tobacco retail shop and one had bought it second hand. When asked w hether the ecigarette
helped them quit smoking, most respondents (79%) answ ered "a lot" (Table 1).
When asked w hy they chose to use ecigarettes (three open-ended fields, 225 comments), the most frequent
answ ers w ere: that they used it to quit smoking; for their health (as ecigarettes w ere perceived to be less toxic than
tobacco, e.g.: "it is better for health than tobacco"); because ecigarettes are less expensive than regular cigarettes;
because ecigarettes can be smoked everyw here, including smoke-free places (e.g.: "I don't need to go outside to
smoke anymore"); to avoid disturbing other people w ith second-hand smoke; for the pleasure of smoking it (e.g.: "to
continue to inhale, w hich is something I like"), and to reduce their cigarette consumption (Table 2).
Table 2. Reasons for using e-cigarettes: open-ended comments from e-cigarette users
The most frequently cited beneficial effects of ecigarettes (tw o open-ended fields, 134 comments) w ere: that it
improved breathing and respiration (e.g.: "I have less breathlessness on exertion"); that it helps to quit smoking (e.g.:
"I have quit smoking w ithout problems"); that respondents coughed less, expectorated less and had few er sore
throats; that it improved their health and physical fitness; and that it did not cause unpleasant odours or bad breath
(Table 3). Interestingly, one respondent suggested that the ecigarette device might be useful to administer other
medications to the bronchia or lung. The tw o open-ended fields on the undesirable effects of ecigarettes elicited 61
comments (only half the number of comments received on the beneficial effects). The most frequent responses w ere
that ecigarettes caused dry mouth and throat, vertigo, headache or nausea (Table 3).
Table 3. Beneficial and undesirable effects of e-cigarettes: open-ended comments from ecigarette users
The most frequently cited positive features of ecigarettes (three open-ended fields, 208 comments) w ere: that
respondents liked the taste and variety of flavours; they appreciated the beneficial effects of the ecigarette on their
health, breathing and cough; the absence of unpleasant odours or bad breath; they appreciated the pleasure of
inhalation, and harsh sensation in the throat; they liked the act of using the ecigarette, w hich is similar to smoking; the
ecigarette is less toxic than tobacco smoke; it facilitates smoking cessation; and that it can be used everyw here
(Table 4).
Table 4. The most positive and negative aspects of ecigarettes: open-ended comments from e-cigarette users
When asked about the three most negative aspects of ecigarettes (three fields, 154 comments), respondents
complained in particular about the poor quality of the devices. They also reported that that ecigarettes w ere difficult or
impractical to use (e.g. "it is difficult to refill the liquid"), that the dosage w as difficult to adjust (either too high or too
low ), that the liquid can leak out during use, and complained about the lack of information on the composition of the
vapour and any health risks associated w ith ecigarettes (Table 4).
Respondents also stated w hich questions they had asked themselves about ecigarettes (three fields, 112 comments).
This section show ed that users w ondered w hether ecigarettes w ere safe, w hat the effects on health w ere, and
w hether ecigarettes are toxic (59 comments, including five that specifically mentioned propylene glycol).
Respondents w ere also concerned that the e-cigarette might be banned, and about its future legal status (19
comments, e.g.: "let's hope it w ill not be prohibited"). They w anted to know about the composition of the liquid in the
cartridge (10 comments, e.g.: "What exactly is the content of this liquid?", including four comments on the quality of
the liquids), w hy no serious studies on ecigarettes have been published (5 comments), w hy ecigarettes are not sold
in pharmacies (4 comments) and w hy the devices are not produced in w estern countries (3 comments).
When asked to comment on the documentation that accompanied their ecigarette (one field, 70 comments), most
respondents answ ered that the inserts w ere good or satisfactory (31 comments), seven responded that they w ere
only adequate, 15 responded that they contained too little information, four reported that there w as no explanatory
leaflet w ith their ecigarette, and tw o complained that there w as no explanation of the health effects of ecigarettes.
Three people responded that they used the internet and online discussion forums to obtain more information on
ecigarettes (e.g.: "the insert w as very brief, but fortunately, there are specialized internet discussion forums").
The section that asked participants to w rite general comments on the ecigarette (one field) elicited 64 comments.

http://www.biomedcentral.com/1471-2458/10/231 4/6
Tw enty-one comments w ere very positive or enthusiastic (e.g. "brilliant" (6 times), "miracle product", "unbelievable",
"very satisfied"), and 11 w ere positive but more neutral (e.g.: "good", "I recommend it"). Respondents also considered
that the ecigarette helped them quit smoking (14 comments), that it w as more effective than either nicotine patch or
bupropion (5 comments), and that it enabled them to reduce their cigarette consumption (3 comments). Three people
feared that the ecigarette w ould soon be banned. Four commented that ecigarettes need technical improvement, and
six w rote negative comments (e.g.: "not helpful to quit", "avoid it").
Eight respondents had stopped using ecigarettes, and w ere asked to indicate w hy (tw o fields, 15 comments).
Reasons included: it did not help me quit smoking (6 comments); it did not taste like cigarettes (3 comments); poor
quality or not reliable (3 comments); because of concerns about risks and side-effects of ecigarettes (3 comments).
Interestingly, several respondents used a neologism (vapoter , in French) to describe the action of smoking an
ecigarette; this term probably originated from "vapour" and spread in online discussion forums. The corresponding
terms used on English-language forums (e.g. ecigarette-forum.com) are "vaping" and "vaper".
Discussion
Although, for legal reasons, ecigarettes are mainly marketed to current smokers either for enjoyment or for use in
smoke-free places, our results suggest that most people w ho buy these products are current and former smokers
w ho use ecigarettes to help quit smoking, just as they w ould use NRT. Our survey also show ed that ecigarettes
w ere liked by users, and w ere used quite intensively by this sample; almost all respondents w ere daily ecigarette
users, and the number puffs per day (175) w as substantial. How ever, as ecigarettes deliver about one-tenth of the
nicotine per puff compared to cigarettes [12], this intensive puffing pattern may result in less exposure to nicotine
than smoking. Interestingly, the median duration of ecigarette use corresponded to the median duration of abstinence
in former smokers (100 days in both cases).
Respondents reported more positive than negative effects w ith ecigarettes: many reported positive effects on the
respiratory system (breathing better, coughing less), w hich w ere probably associated w ith stopping smoking [20].
The fact that ecigarettes do not produce any unpleasant odours or environmental tobacco smoke w as also
appreciated. Most importantly, many respondents reported that the ecigarette helped them quit smoking, and several
compared it favourably w ith either nicotine patch or bupropion. These preliminary findings, together w ith data
show ing that ecigarettes relieve craving and w ithdraw al [14], suggest that the ecigarette may be an effective aid to
smoking cessation, and therefore merits serious investigation for this purpose. Ideally, future trials should compare
the efficacy of ecigarettes versus NRT (particularly the nicotine inhaler), bupropion or varenicline. How ever, as
ecigarettes are probably more toxic than NRT products [6], the former should probably only be recommended to
smokers if they are substantially more effective than current NRTs, and if the toxic constituents of ecigarettes can be
eliminated.
Interestingly, dry mouth and throat w as a frequent adverse effect of the ecigarette. It may be useful to investigate
w hy this occurs and how it might be minimised. It w ould also be interesting to investigate w hy ecigarettes appeal
more to men than to w omen. Many respondents complained of the poor quality of ecigarettes, their frequent failures,
the lack of durability of cartridges and batteries, and that the liquid sometimes leaks from the device during usage.
Apparently competition betw een manufacturers has not yet resulted in products of sufficient technical quality.
Although users' comments w ere generally positive, many w ere concerned about the safety and toxicity of
ecigarettes, and questioned w hy no study has yet investigated these aspects. Several respondents w ere also
concerned about the future legal status of ecigarettes, and that they may possibly be banned. Indeed, health
authorities in several countries have published w arnings about, or have prohibited the sale of, ecigarettes [5-8]. From
a public health perspective, how ever, the question is w hether - at a population level - the potential benefits of the
ecigarette outw eigh its draw backs. If ecigarettes are more effective than current NRTs, but are w ithdraw n from the
market until approved as smoking cessation aids, ecigarette users might revert to smoking tobacco, w hich is more
hazardous than ecigarettes. This could have a significant, negative impact on public health, because it can take
several years to obtain legal approval for a new drug delivery system.
On the other hand, ecigarettes are not currently manufactured to the same rigorous standards as pharmaceutical
products; they currently contain toxic components and are therefore almost certainly less safe than NRT products [6].
The legal status of the e-cigarette is unclear in many countries, and its regulation is complex; it is neither classed as a
tobacco product, nor food, nor is it registered as a medicine. From the legal perspective, there is a difficult balance
betw een the need to protect consumers and the possibility now being offered to smokers to use a new, acceptable
and potentially effective device to stop smoking. Given the enormous burden of disease and death caused by
tobacco smoking, there is an urgent need for research into the toxicity, efficacy and public health impact of
ecigarettes [10]. In addition, w hether devices that resemble ecigarettes could be used to deliver medications other
than nicotine to the lung and bronchia also w arrants investigation. As the manufacturers and distributors of
ecigarettes are relatively small companies that may be unable to afford the research costs, or possess the expertise
or manpow er to go through the regulatory approval process, support from governments, public health organizations
or foundations may be needed to produce evidence on these novel devices.
One limitation of our study is that it w as conducted in a self-selected sample of internet users. Whether this method
over-sampled satisfied users, long-term users or heavy users of ecigarettes is unknow n. Compared to population-
based samples of smokers in Europe or the United States, visitors to the Stop-Tabac.ch w ebsite are more likely to
have made a quit attempt in the previous year, are more motivated to quit smoking, are slightly less dependent on
tobacco, and are more highly educated [18,19]. Thus, although our results provide useful and interesting preliminary
information on ecigarette users, our findings may not be generalizable and should be interpreted w ith caution.
Conclusions
Our results suggest that ecigarettes are used mainly to quit smoking, and may be useful for this purpose. How ever,
users w ere concerned about the potential toxicity of these devices. Very few studies have investigated ecigarettes
and research is now urgently required, particularly to establish the efficacy and toxicity of these devices.
Competing interests

http://www.biomedcentral.com/1471-2458/10/231 5/6
The Institute of Social and Preventive Medicine of the University of Geneva received trial medications in 2005 from
Pfizer, and the author consulted for Pfizer, a manufacturer of smoking cessation medications, in 2006-2007 (on the
Sw iss varenicline advisory board). No competing interest since then. No link to companies that either produce or
distribute ecigarettes.
Funding
No external funding
Acknowledgements
Vincent Baujard, from the HON Foundation, Geneva, Sw itzerland http://w w w.hon.ch developed the softw are for data
collection.
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ix-xi, 1-35

http://www.biomedcentral.com/1471-2458/10/231 6/6
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Int J Epidemiol 2001, 30(3):521-525. PubMed Abstract | Publisher Full Text
19. Wang J, Etter JF: Administering an effective health intervention for smoking cessation online: the
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Prev Med 2004, 39(5):962-968. PubMed Abstract | Publisher Full Text
20. Etter JF: Short-term change in self-reported COPD symptoms after smoking cessation in an
Internet sample.
Eur Respir J 2009, in press. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Pre-publication history
The pre-publication history for this paper can be accessed here:
http://w w w.biomedcentral.com/1471-2458/10/231/prepub
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Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
29 Electronic cigarettes as a harm reduction strate-
gy for tobacco control A step forward or a repeat
of past mistakes

http://www.palgrave-journals.com/jphp/journal/v32/n1/fig_tab/jphp201041t1.html 1/3
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TABLE 1
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Electronic cigarettes as a harm reduction strategy for tobacco control: A step forward or a repeat of past
mistakes?
Zachary Cahn and Michael Siegel
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Table 1. Laboratory studies of the components in and safety of electronic cigarettes 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14,
15, 16, 17
Study
Evaluation of ecigarettes
(FDA
laboratory
report) 5
Safety Report
on the Ruyan e-
Cigarette
Cartridge and
Inhaled Aerosol6 Ruyan EcigaretteBenchtop
Tests 7
Characterization
of Liquid
‘Smoke Juice’
for Electronic
Cigarettes 8
Analysis of
Components
from Gamucci
Electronic
Cigarette
Cartridges,
Tobacco Flavour
Regular
Smoking Liquid9 Analysis of
Components
from Gamucci
Electronic
Cigarette
Cartridges,
Tobacco Flavour
Light Smoking
Brand
tested Main findings
NJOY,
Smoking
Everywhere
Figures and tables index
Next table
‘Very low levels’ of tobacco-specific nitrosamines (TSNAs) were detected in 5 of
10 cartridges tested. Diethylene glycol (DEG) was detected about 0.1% in 1 of
18 cartridges tested.
Ruyan Trace levels of TSNAs were detected in the cartridge liquid. The average level of
TSNAs was 3.9 ng/cartridge, with a maximum level of 8.2 ng/cartridge.
Polyaromatic hydrocarbon carcinogens found in cigarette smoke were not
detectable in cartridge liquid. No heavy metals detected. Exhaled carbon
monoxide levels did not increase in smokers after use of the e-cigarette. The
study concluded that e-cigarettes are very safe relative to cigarettes and safe in
absolute terms on all measurements applied.
Ruyan None of the 50 priority-listed cigarette smoke toxicants were detected. Toxic
emissions score for e-cigarette was 0, compared to 100–134 for regular
cigarettes.
Liberty Stix No compounds detected via gas chromatography mass spectrometry (GC-MS)
of electronic cigarette cartridges or vapors other than propylene glycol (99.1% in
vapor), glycerin (0.46%), and nicotine (0.44%).
Gamucci GC-MS detected propylene glycol (77.5%), glycerin (14.0%), nicotine (8.5%),
and cyclotene hydrate (0.08%) in e-cigarette liquid. Levels of cyclotene hydrate
were not believed to be of concern.
Gamucci GC-MS detected propylene glycol (80.4%), glycerin (14.4%), and nicotine
(5.3%) in e-cigarette liquid. No other compounds detected.

http://www.palgrave-journals.com/jphp/journal/v32/n1/fig_tab/jphp201041t1.html 2/3
Liquid9 Analysis of
Components
from Gamucci
Electronic
Cigarette
Cartridges, Ultra
Light Smoking
Liquid9 Analysis of
Components
from Gamucci
Electronic
Cigarette
Cartridges,
Tobacco Flavour
Zero, Smoking
Liquid9 NJOY e-
Cigarette Health
Risk
Assessment 10
Characterization
of Regal
Cartridges for
Electronic
Cigarettes 11
Characterization
of Regal
Cartridges for
Electronic
Cigarettes –
Phase II12 Analysis of
Components
from “e-Juice XX
High 36 mg/ml
rated Nicotine
Solution”: ref
S5543413 Analysis of
Chemical
Components
from High, Med
& Low Nicotine
Cartridges 14
Chemical
Composition of
“Instead”
Electronic
Cigarette
Smoke Juice
and Vapor15 Gas
Chromatography
Mass
Gamucci GC-MS detected propylene glycol (85.5%), glycerin (11.2%), and nicotine
(3.3%) in e-cigarette liquid. No other compounds detected.
Gamucci GC-MS detected propylene glycol (84.3%), glycerin (7.6%), 1,3-bis(3phenoxyphenoxy)Benzene
(7.0%), 3-Isopropoxy-1,1,1,7,7,7-hexamethyl-3,5,5tris(trimethylsiloxy)tetrasiloxane
(0.77%), and α,3,4tris[(trimethylsilyl)oxy]Benzeneacetic
acid (0.39%) in e-cigarette liquid. No other
compounds were detected. 1,3-bis(3-phenoxyphenoxy) Benzene is nonhazardous.
The other two chemicals have an unknown safety profile, but are
present at nominally low levels.
NJOY The vapor constituents detected were propylene glycol, glycerin, nicotine,
acetaldehyde, 1-methoxy-2-propanol, 1-hydroxy-2-propanone, acetic acid, 1menthone,
2,3-butanediol, menthol, carvone, maple lactone, benzyl alcohol, 2methyl-2-pentanoic
acid, ethyl maltol, ethyl cinnamate, myosamine, benzoic
acid, 2,3-bipyridine, cotinine, hexadecanoic acid, and 1’1-oxybis-2-propanol. No
TSNAs, polyaromatic hydrocarbons, or other tobacco smoke toxicants were
detected. On the basis of the amounts of these components present and an
examination of the risk profile of these compounds, the report concludes that
the only significant side effect expected would be minor throat irritation resulting
from the acetaldehyde.
inLife No DEG was detected in the cartridge liquid or vapors.
inLife No TSNAs were detected in the e-cigarette liquid (limit of detection was 20
ppm).
e-Juice GC-MS detected propylene glycol (51.2%), 1,3-bis(3-phenoxyphenoxy)Benzene
(20.2%), glycerin (15.0%), nicotine (10.0%), vanillin (1.2%), ethanol (0.5%), and
3-cyclohexene-1-menthol,.α.,.α.4-trimethyl (0.4%). No other compounds
detected. 1,3-bis(3-phenoxyphenoxy)Benzene is non-hazardous. Vanillin and 3cyclohexene-1-menthol,.α.,.α.4-trimethyl
have unknown safety profiles.
The
Electronic
Cigarette
Company
(UK)
The compounds detected by GC-MS were propylene glycol, water, nicotine,
ethanol, nitrogen, and triacetin. Triacetin is not known to be hazardous. No other
compounds were detected.
Instead No DEG was detected in e-cigarette liquid or vapor for the two products tested.
Not
specified
GC-MS detected propylene glycol, glycerin, nicotine, caffeine, tetra-ethylene
glycol, pyridine, methyl pyrrolyl, pyridine, methyl pyrrolidinyl, butyl-amine, and
hexadecanoic acid in the e-cigarette liquid.

http://www.palgrave-journals.com/jphp/journal/v32/n1/fig_tab/jphp201041t1.html 3/3
Spectrometry
(GC-MS)
Analysis
Report 16
Super Smoker
Expert Report 17
Super
Smoker
Journal of Public Health Policy ISSN 0197-5897 EISSN 1745-655X
GC-MS detected propylene glycol, glycerin, nicotine, ethanol, acetone ethyl
acetate, acetals, isobutyraldehyde, essential oils, and 2-methyl butanal in the ecigarette
liquid. No other compounds were detected.
Figures and tables index
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30 Novel Nicotine.
Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten

Novel Nicotine
Delivery
Systems and
Public Health:
The Rise of the
‘‘E-Cigarette’’
Inhalation of smoke from burning
tobacco remains the most deadly
risky behavior in the United
States. For years, corporations
have sought alternative methods
to administer nicotine to the brain
without the harms of combustion
while retaining the immediate
rewarding aspects of cigarettes
that make them so profitable,
pleasurable, and addictive. The
latest attempt at reduced harm
products is a heterogeneous collection
of battery-driven inhalers
termed by the World Health Organization
(WHO) as electronic
nicotine delivery systems (ENDS) 1a
or more popularly as electronic
cigarettes or e-cigarettes. These
devices pose significant challenges
to the public health community
because their distribution and use
have become widespread in the
United States while simultaneously
evading most regulatory structures.
Ultimately, these devices force
a close consideration of how the
health and regulatory system evaluates
claims of safety and harm
reduction in a dynamic, consumer
driven environment to ensure the
broad protection of public health.
No standard definition of ENDS
exists; different manufacturers use
differing designs and incorporate
a range of ingredients. Thus,
a challenge to consumers, researchers,
regulators, and policymakers
is that specific attributes
identified for any given ENDS
brand may not apply to other
brands. Three characteristics,
however, appear common: (1)
a cartridge containing a humectant
carrier, such as propylene glycol,
and often with nicotine in solution
in different concentrations but no
tobacco per se; (2) a tube into
which the cartridge is inserted and
through which the user inhales;
and (3) a battery powered heating
element across which the solution
is drawn, causing the humectant to
EDITORIALS
vaporize, forming a mist. Distributors
also sell bottles of ‘‘juice’’ to
refill cartridges with solutions that
can contain high concentrations of
nicotine and other substances.
Currently, the regulatory status
of these devices remains in limbo
in the United States. The Family
Smoking and Tobacco Control
Act of 2009 1b (HR 1256), provides
for a new regulatory pathway
for reduced harm products
through the Food and Drug Administration
(FDA) Center for
Tobacco Products (CTP), but medicinal
nicotine products remain
regulated through the FDA Center
for Drug Evaluation and
Research (CDER). The CTP has
a mandate to evaluate health
claims provided by manufacturers,
but inherent in the concept
of harm reduction is a process of
premarket evaluation and the demonstrable
absence of unintended
consequences on both health and
behavior at individual and population
levels. 2 Historically, tobacco
companies have marketed oral and
other noncombustible tobacco
products purporting to reduce
harm without actually providing
evidence of such. In March 2010,
RJ Reynolds was found liable for
falsely claiming harm reduction for
the Eclipse cigarette—a predecessor
of ENDS that delivered nicotine
in a heated glycol solution
drawn through a tobacco plug. 3
Until recently, attempts to
market nicotine products outside
of medicinal nicotine replacement
therapy (NRT) were subject to
regulatory hurdles. Products were
either regulated (i.e., FDA approved)
cessation aids, such as the
nicotine patch, or clearly tobaccobased
and unregulated, such as
Eclipse. Nonpharmaceutical products
containing nicotine (such as
lollipops and water) have been
rapidly removed from the market
with little controversy. In general,
addiction liability and physiological
harm are greatest with inhaled
tobacco smoke and least
with medicinal NRT products. 2 In
cigarettes and other tobacco products,
the maximum dose of nicotine
is limited by concentrations available
in a fixed amount of tobacco. Although
a cigarette may contain
a highly toxic dose of 10–15mg of
nicotine, serious poisoning is rare
because presystemic metabolism
and spontaneous vomiting limits the
systemic absorption of nicotine in
swallowed tobacco. 4 These upper
limits may not apply to nicotine in
high concentrations in ENDS or refill
‘‘juice’’ bottles if inhaled, swallowed,
or spilled on the skin. Thus, ENDS
may introduce a new set of risks
similar to those in nicotine-based
pesticides and not normally present
in leaf tobacco products.
WHAT REALLY MATTERS
TO THE PUBLIC HEALTH
COMMUNITY?
Cigarettes remain a major
source of preventable mortality.
An alternative to smoking that
reduces exposure to toxins from
tobacco combustion may be an
acceptable strategy for harm
reduction, provided it is evaluated
on a premarket basis and introduces
no new deleterious effects
on either health or unintended
changes in patterns of tobacco use
behavior in the broader context of
public health. 2,5 In adopting a
harm-reduction language, manufacturers
have promoted ENDS as
an alternative to cigarettes rather
than as a cessation aid, although
ENDS are presumably used for
cessation despite the absence of
efficacy data. One manufacturer’s
lawyer stated: ‘‘we don’t want
people weaned off the e-cigarette,
we want them smoking it as long
as they smoked regular cigarettes.’’
6 Proponents have claimed
2340 | Editorials American Journal of Public Health | December 2010, Vol 100, No. 12

that ENDS are logically safer than
cigarettes since they avoid or reduce
most of the carcinogens from
tobacco, particularly its combustion.
5,7 Despite claims, the novel
construction of ENDS has raised
new challenging concerns of other
potential risks, including appeal to
and addiction of children (especially
when flavors like strawberry
or chocolate are added), displacement
of effective cessation, longterm
inhalation of propylene
glycol, chemical contamination,
uncontrolled levels of nicotine,
misleading advertising of contents,
variable nicotine delivery leading
to unclear absorption mechanics or
even potentially lethal systemic
delivery, and accidental ingestion
by young children because ENDS
and ‘‘juice’’ are generally not sold
in child resistant containers, are
readily obtained via the Internet,
and, for some refill kits, even come
with a syringe.
WHAT DO WE CURRENTLY
KNOW?
BasedonFDAtesting 8 and independent
testing of 2 ENDS
brands by our group (Georgetown/
Schroeder Institute; full report
available on request), we know
that despite claims, nicotine
varies across manufacturers, devices,
cartridges, and even puff to
puff. Such variations make generalizations
of any testing results
difficult; nonetheless we found
the nicotine in the tested ENDS
cartridges was 3- to 5-fold less
than claimed (Table 1). Ultimately,
the nicotine in the delivered
vapor in the products
tested is a fraction of that in the
cartridge, and plasma testing
suggests that current designs
produce little systemic delivery
of nicotine. 8–10 This outcome
maystemfromanynumberof
reasons; our testing of one device
demonstrated an abrupt falloff
in delivery after the first 10
puffs, possibly from a rectifiable
manufacturing defect, such as
inconsistent current delivery.
Triggering lag time from the
pressure sensor or heating element
may produce a nonlinear
delivery curve per puff, causing
shorter test puffs to have low
nicotine delivery and deeper inhalations
to have much more.
The pH of the delivered solution
may result in an ionized form of
nicotine that is slowly absorbed
through the tissue membranes,
delaying uptake. At minimum,
the variability in tested ENDS
indicates poor quality control, so
TABLE 1—Summary of ENDS (E-Cigarette) Nicotine Testing
Product Claim FDA Report 8
Smoking Everywhere b
Njoy c
Nicotrol Inhaler d
Nicotine/Cartridge a (mg) Nicotine/Puff (lg)
GU/SI a
Claim
EDITORIALS
FDA Report,
per 100-mL Puff
their addiction liability remains
unclear.
Based on products tested, our
results and the FDA’s 8 confirm
a manufacturer-sponsored study 11
demonstrating tobacco specific
impurities and nitrosamines in cartridges
at much lower levels than
those found in cigarette smoke.
Potentially concerning, and consistent
with poor quality control, was
the presence of humectants other
than propylene glycol—in our case,
glycerin, and for the FDA 8 diethylene
glycol. The latter has a history
of mass poisonings and deaths
when inadvertently substituted for
propylene glycol in consumer
products. 12 The additional presence
of irritants, solvents, genotoxins,
and animal carcinogens (e.g.,
butyl acetate, diethyl carbonate,
benzoic acid, quinoline, dioctyl
phthalate 2,6-dimethyl phenol) is
of unclear significance but needs
further consideration.
RESEARCH, REGULATION,
AND POLICY
IMPLICATIONS
Although the tested ENDS delivered
lower nicotine levels than
advertised, without regulatory
oversight there are no limits on
increasing the dose or probability
GU/SI,
per 35-mL Puff
16 5.98 3.23 60.5 NA 31.5 Not tested
18 6.76 4.07 60.54 NA 26.8–43.2 1.0 for puffs 1–10 < 0.3 for puffs 11–50
10 Not tested Not tested 50 15.2 Not tested
Note. ENDS = electronic nicotine delivery system; FDA Report = US Food and Drug Administration Report 8 ; GU = Georgetown University
SI = Schroeder Institute.
a
We tested 3 cartridges from each manufacturer under ISO (International Organization for Standards) smoking conditions; extracts were
analyzed by gas chromatography by Arista Labs Inc. (Richmond, VA).
b
Smoking Everywhere Inc, Sunrise, FL.
c
Njoy Inc, Scottsdale, AZ.
d
Pfizer Inc, New York, NY.
of accidental ingestion. Aftermarket
selling of concentrated ‘‘juice’’
is worrisome; one supplier touts
a solution containing 54mg of
nicotine per mL (over 1.5 g per
30 mL bottle). 13 Propylene glycol
is common in some oral and
topical products but has not been
studied rigorously for long-term
inhalational safety in humans.
Poor quality control raises additional
concerns about other possibly
lethal ingredients. Despite these
concerns, the regulatory status of
ENDS in the United States remains
unclear. After asserting that ENDS
are drug delivery systems, the FDA
was met with a lawsuit. 14 The court
ruling that ENDS are not drug
delivery devices is under appeal,
but the ruling is unclear about
whether ENDS should be regulated
by the FDA’s traditional
CEDR or the new CTP. Critically,
despite the FDA action, ENDS remain
widely available in the United
States, 14 although through regulation
they have been effectively
banned in many other countries
such as Australia, Canada, Singapore
and Brazil owing to lack of
safety or efficacy data. 5
The ENDS tested so far have
demonstrated poor quality control;
toxic contaminants, albeit at low
levels; misrepresentation of the
nicotine delivered; and insufficient
evidence of overall public health
benefit. Ongoing, rigorous safety
testing is needed, including determining
real-world use patterns and
further laboratory testing across
device constructions to determine
actual systemic nicotine delivery
and exposure to harmful constituents.
We recognize a manufacturer’s
desire to market their
product and advocates who say
ENDS are logically safer than cigarettes.
However, to allow their
unregulated sale on presumption
is not protecting public health.
ENDS should be removed from the
December 2010, Vol 100, No. 12 | American Journal of Public Health Editorials | 2341

market and permitted back only if
and when it has been demonstrated
that they are safe, that their benefits
outweigh their harms to overall
public health, and that a comprehensive
regulatory structure has
been established under an appropriate
FDA division. It is possible
that ENDS-like devices will eventually
provide safer alternatives to
smoking that do not increase youth
uptake, that foster cessation, and
that are less harmful or addictive
than cigarettes. Until then, health
and safety claims based on assumptions
are unacceptable. j
Nathan K. Cobb, MD
M. Justin Byron, MHS
David B. Abrams, PhD
Peter G. Shields, MD
About the Authors
Nathan K. Cobb, M. Justin Byron, and David
B. Abrams are with the Schroeder Institute
for Tobacco Research and Policy Studies,
Legacy Foundation, Washington, DC, and
the Department of Health, Behavior, and
Society, the Johns Hopkins Bloomberg School
of Public Health, Baltimore, MD. Peter G.
ShieldsiswiththeLombardiComprehensive
Cancer Center, Georgetown University School
of Medicine, Washington, DC.
Correspondence should be sent to Nathan
Cobb, MD, Research Investigator, Schroeder
Institute for Tobacco Research and Policy
Studies, 1724 Massachusetts Avenue
NW, Washington, DC 20036 (e-mail:
ncobb@legacyforhealth.org). Reprints can
be ordered at http://www.ajph.org by
clicking the ‘‘Reprints/Eprints’’ link.
This editorial was accepted July 26,
2010.
doi:10.2105/AJPH.2010.199281
Contributors
All authors contributed substantially to the
authorship of the editorial. N. K. Cobb is the
guarantor and accepts full responsibility
for the work.
Acknowledgments
The study was funded in part by a grant
from the National Cancer Institute
(5R01CA114377; Laboratory-Based
Evaluation of Tobacco Harm Reduction)
and the American Legacy Foundation.
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4. Centers for Disease Control and Prevention
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5. Henningfield JE, Zaatari GS. Electronic
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Accessed November 25, 2009.
7. Seigel M. Electronic cigarettes jolt
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May 11, 2009. Available at: http://www.
bostonherald.com/news/opinion/op_ed/
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jolt_cynical_opposition. Accessed March
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Tob Control. 2010;19(1):87–88.
10. Bullen C, McRobbie H, Thornley S,
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an electronic nicotine delivery device
(e cigarette) on desire to smoke and
withdrawal, user preferences and nicotine
delivery: randomised cross-over trial. Tob
Control. 2010;19(2):98–103.
11. Laugesen M. Safety Report on the
Ruyan E-Cigarette Cartridge and Inhaled
EDITORIALS
Aerosol. Christchurch, New Zealand:
Health New Zealand Ltd; 2008.
12. Schep LJ, Slaughter RJ, Temple WA,
Beasley DM. Diethylene glycol poisoning.
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13. Totally Wicked USA. Totally
wicked e-liquid. Available at: http://www.
totallywicked-eliquid.com/products/
totally-wicked-e-liquid/platinum-ice-54mgmixed-juice-product.html.
Accessed April
12, 2010.
14. Duff W. Judge orders FDA to stop
blocking imports of e-cigarettes from
china. New York Times. January 14, 2010.
Available at: http://www.nytimes.com/
2010/01/15/business/15smoke.html.
Accessed March 11, 2010.
2342 | Editorials American Journal of Public Health | December 2010, Vol 100, No. 12

Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
31 Electronic-cigarette smoking experience among
adolescents

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22018571 1/2
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J Adolesc Health. 2011 Nov;49(5):542-6. doi: 10.1016/j.jadohealth.2011.08.001.
Electronic-cigarette smoking experience among adolescents.
Cho JH, Shin E, Moon SS.
PubMed
Display Settings: Abstract Send to:
Department of Health Administration, Hanyang Women's University, Seoul, Republic of Korea.
Abstract
OBJECTIVES: To investigate the level of awareness and contact routes to electronic cigarette (ecigarette),
and to identify significant factors that may affect adolescent use of e-cigarettes; this
study explores the experience of e-cigarettes among adolescents.
METHODS: Using the data from the 2008 Health Promotion Fund Project in Korea, we used a
hierarchical logistic regression analysis to evaluate gender, level of school, family smoking,
perception of peer influence, satisfaction in school life, and cigarette smoking experience as
predictors of trying e-cigarettes among adolescents in five schools in Korea.
RESULTS: Overall, 444 (10.2%) students responded as having seen or heard of e-cigarettes.
Twenty-two (.5%) students reported as having used an e-cigarette. The contact routes of information
on e-cigarettes were the Internet (249, 46.4%), friends (150, 27.9%), television (59, 11.0%), books
(50, 9.3%), and others (29, 5.4%). The following factors were determined to be statistically
significant predictors of e-cigarette experience: male gender, perception of peer influence,
satisfaction in school life, and cigarette smoking experience.
CONCLUSIONS: In light of this fact, continuous attention needs to be paid on the marketing of ecigarettes
on Internet sites to prevent adolescents from being exposed to unsupported claims about
e-cigarettes and to provide appropriate information on health effects.
Copyright © 2011 Society for Adolescent Health and Medicine. Published by Elsevier Inc. All rights
reserved.
PMID: 22018571 [PubMed - indexed for MEDLINE]
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Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
32 Successful smoking cessation with electronic
cigarettes in smokers with a documented history
of recurring relapses a case series.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22185668 1/2
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J Med Case Rep. 2011 Dec 20;5(1):585. doi: 10.1186/1752-1947-5-585.
Successful smoking cessation with electronic cigarettes in smokers with a
documented history of recurring relapses: a case series.
Caponnetto P, Polosa R, Russo C, Leotta C, Campagna D.
Centro per la Prevenzione e Cura del Tabagismo (CPCT), Dipartimento di Biomedicina Clinica e Molecolare, Azienda
Ospedaliero-Universitaria "V, Emanuele-Policlinico", Università di Catania, Catania, Italy. p.caponnetto@unict.it.
Abstract
INTRODUCTION: Smoking cessation programs are useful in helping smokers to quit, but smoking
is a very difficult addiction to break and the need for novel and effective approaches to smoking
cessation interventions is unquestionable. The E-cigarette is a battery-powered electronic nicotine
delivery device that may help smokers to remain abstinent during their quit attempt. We report for
the first time objective measures of smoking cessation in smokers who experimented with the Ecigarette.
CASE PRESENTATION: Three Caucasian smokers (two men aged 47 and 65 years and one
woman aged 38 years) with a documented history of recurring relapses were able to quit and to
remain abstinent for at least six months after taking up an E-cigarette.
CONCLUSIONS: This is the first time that objective measures of smoking cessation are reported
for smokers who quit successfully after using an E-cigarette. This was accomplished in smokers
who repeatedly failed in previous attempts with professional smoking cessation assistance using
the usual nicotine dependence treatments and smoking cessation counselling.
PMID: 22185668 [PubMed] PMCID: PMC3276453 Free PMC Article
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in a cohort of adult [Tob Control. smokers1997]
Review [Smoking reduction and
temporary abstinence: [J Mal Vasc. new 2003]
Predictors of smoking cessation
[Arch in adolescents. Pediatr Adolesc Med. 1998]
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Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
33 Effect of an electronic nicotine delivery device e
cigarette on desire to smoke and withdrawal, us-
er preferences and nicotine delivery randomised
cross-over trail.

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Tob Control 2010;19:98-103 doi:10.1136/tc.2009.031567
Research paper
Effect of an electronic nicotine delivery device (e
cigarette) on desire to smoke and withdrawal, user
preferences and nicotine delivery: randomised
cross-over trial
C Bullen 1 , H McRobbie 2 , S Thornley 3 , M Glover 4 , R Lin 5 , M Laugesen 6
+
Author Affiliations
Correspondence to
Dr Christopher Bullen, Clinical Trials Research Unit, The University of Auckland, Private Bag
92019, Auckland, New Zealand; c.bullen@ctru.auckland.ac.nz
Contributors CB, HM, ST, MG, RL and ML designed and conducted the study, interpreted the
data, and wrote the manuscript. CB, HM and ST are guarantors.
Received 15 May 2009
Accepted 2 December 2009
Abstract
Objectives To measure the short-term effects of an electronic nicotine delivery device (“e
cigarette”, ENDD) on desire to smoke, withdrawal symptoms, acceptability, pharmacokinetic
properties and adverse effects.
Design Single blind randomised repeated measures cross-over trial of the Ruyan V8 ENDD.
Setting University research centre in Auckland, New Zealand.
Participants 40 adult dependent smokers of 10 or more cigarettes per day.
Interventions Participants were randomised to use ENDDs containing 16 mg nicotine or 0
mg capsules, Nicorette nicotine inhalator or their usual cigarette on each of four study days 3
days apart, with overnight smoking abstinence before use of each product.
Main outcome measures The primary outcome was change in desire to smoke, measured
as “area under the curve” on an 11-point visual analogue scale before and at intervals over 1
h of use. Secondary outcomes included withdrawal symptoms, acceptability and adverse
events. In nine participants, serum nicotine levels were also measured.
Results Over 60 min, participants using 16 mg ENDD recorded 0.82 units less desire to
smoke than the placebo ENDD (p=0.006). No difference in desire to smoke was found
between 16 mg ENDD and inhalator. ENDDs were more pleasant to use than inhalator
(p=0.016) and produced less irritation of mouth and throat (p>
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Nicotine Tob Res 2013;15:1 267-270
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Nicotine Tob Res 2013;15:1 158-166
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Electronic nicotine delivery systems: adult use and awareness of the 'e-cigarette' in the
USA
Tobacco Control 2013;22:1 19-23
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Nicotine Delivery to Rats via Lung Alveolar Region-Targeted Aerosol Technology Produces
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The Pharmacist "Toolbox" for Smoking Cessation: A Review of Methods, Medicines, and
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Journal of Pharmacy Practice 2012;25:6 611-614
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Variability Among Electronic Cigarettes in the Pressure Drop, Airflow Rate, and Aerosol
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Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
34 Electronic cigarettes as a method of tobacco
control.

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EDITORIAL
Electronic cigarettes as a method of
tobacco control
BMJ 2011; 343 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.d6269 (Published 30 September 2011)
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Health promotion
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Author Affiliations
ron.borland@cancervic.org.au
Allow them, but research and monitoring are needed so that the risks can be
regulated
Electronic cigarettes (e-cigarettes), cigarette shaped products that vaporise nicotine
in ways that enable it to be inhaled, have become increasingly popular in the past
few years.1 2 3 E-cigarettes are a potentially more attractive substitute for smoking
than low toxin smokeless tobacco because the nicotine is delivered by puffing, as
when smoking a cigarette. A range of products are now on the market, with new
improved ones promised, and—something almost unheard of in tobacco use—self
organising groups of users (who call themselves “vapers” because they inhale
vapour, not smoke)—who are advocating for these products and sharing their
experiences.1 3 Opposition has come from some health groups, either for
pragmatic reasons or because they are opposed to any recreational use of nicotine.
Medical journals including the BMJ have called for more research or regulation (or
both),4 5 6 7 8 with the main difference being whether this should occur before
allowing the products on to the market,4 or accepting that they might continue to be
allowed.5 6 7 8
People who argue that research is needed first …
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35 WHO Study Group on Tobacco Product Regula-
tion.

WHO Technical Report Series
955
WHO STUDY GROUP ON
TOBACCO PRODUCT
REGULATION
Report on the Scientific Basis
of Tobacco Product Regulation:
Third Report of a WHO Study Group

WHO Technical Report Series
955
WHO STUDY GROUP ON
TOBACCO PRODUCT REGULATION
report on the scientific basis of
tobacco product regulation: third report
of a WHO study group

WHO Library Cataloguing-in-Publication Data
WHO study group on tobacco product regulation: report on the scientific basis of tobacco product regulation:
third report of a WHO study group.
(WHO technical report series ; no. 955)
1.Tobacco use disorder - prevention and control. 2.Tobacco industry - legislation. 3.Tobacco control
campaigns. 4. Tobacco-derived products labelling. 5.Tobacco-derived products packing. I.World Health
Organization. II.Series.
ISBN 978 92 4 120955 7 (NLM classification: QV 137)
ISSN 0512-3054
© World Health Organization 2009
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represent the decisions or the policies of the World Health Organization.
Typeset in India
Printed in Switzerland

Contents
1. Introduction
1.1 Background
2. TobReg Scientific Recommendation: Devices designed for the
purpose of nicotine delivery to the respiratory system in which
tobacco is not necessary for their operation
2.1 Preface
2.2 Definition of ENDS
2.3 Types and distribution
2.4 Substances in addition to nicotine
2.5 Concern about lung delivery
2.6 Nicotine addiction as the basis for ENDS marketing
2.7 ENDS are not nicotine replacement therapy
2.8 Capacity of ENDS to serve as nicotine replacement therapy
2.9 Regulatory status
2.10 Other concerns
2.11 Conclusions
2.12 Recommendations for regulatory policy
2.13 Recommendations for clinical trials and other research
required forregulatory approval
2.14 References
Annex 1. International regulatory measures for
electronicnicotine delivery systems (ENDS)
3. Report on setting regulatory limits for carcinogens in smokeless
tobacco
3.1 Background
3.2 Carcinogens present in smokeless tobacco
3.3 Tobacco-specific nitrosamines and polycyclic aromatic
hydrocarbons
Table 1. Concentrations of tobacco-specific N-nitrosamines in
selected smokeless tobacco products (μg/g dry weight
of tobacco)
Table 2. Concentrations of tobacco-specific nitrosamines
(TSNA) and benzo[a]pyrene in smokeless tobacco products
purchased in the United Kingdom and elsewhere
Table 3. Concentrations of tobacco-specific nitrosamines
(TSNA) and benzo[a]pyrene in smokeless tobacco
products sold in the United States
3.4 Differences in carcinogens present in smokeless tobacco
by region
3.5 Targets for regulation
3.6 Selection of metric for regulation
3.7 Selection of achievable levels for tobacco-specific
N-nitrosamines and benzo[a]pyrene in smokeless tobacco
3.8 Regulatory considerations and communication of regulatory
values and testing results to the public
1
2
3
3
4
5
5
6
6
7
8
8
9
10
10
11
11
13
23
23
24
25
27
28
29
26
30
30
32
34
iii

iv
3.9 Recommendations
3.10 Acknowledgement
3.11 References
4. Overall recommendations
4.1 Electronic nicotine delivery systems (ENDS): regulatory
recommendations and research needs
4.2 Smokeless tobacco: setting regulatory limits for carcinogenic
components
36
36
37
39
39
40

WHO Study Group on Tobacco Product Regulation
Durban, South Africa, 12–14 November 2008
Members
Dr D.L. Ashley, Chief, Emergency Response and Air Toxicants
Branch, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta,
Georgia, United States of America
Dr O.A. Ayo-Yusuf, Associate Professor, School of Dentistry,
University of Pretoria, South Africa
Dr D. M. Burns, Professor Emeritus of Family and Preventive
Medicine, School of Medicine, University of California at San
Diego, San Diego, California, United States of America
Dr Vera Luiza da Costa e Silva, Independent Consultant, Senior
Public Health Specialist, Rio de Janeiro, Brazil
Dr M. Djordjevic, Program Director, National Cancer Institute,
Division of Cancer Control and Population Sciences, Tobacco
Control Research Branch, Bethesda, Maryland, United States
of America
Dr N. Gray, Honorary Senior Associate, Cancer Council Victoria,
Melbourne, Australia
Dr S.K. Hammond, Professor of Environmental Health Sciences,
School of Public Health, University of California at Berkeley,
Berkeley, California, United States of America
Dr J. Henningfield, Professor (Adjunct), Behavioral Biology,
Johns Hopkins University School of Medicine; Vice President,
Research and Health Policy, Pinney Associates, Bethesda,
Maryland, United States of America
Dr M. Jarvis, Principal Scientist, Cancer Research UK, Health
Behaviour Unit, Royal Free and University College London
Medical School, London, England
v

Dr A. Opperhuizen, Head of the Laboratory for Health Protection
Research, National Institute for Public Health and the
Environment, Bilthoven, The Netherlands
Dr K.S. Reddy, Professor of Cardiology, All India Institute of
Medical Sciences, New Delhi, India
Dr C. Robertson, Ruth G. and William K. Bowes Professor in the
School of Engineering, Department of Chemical Engineering,
Stanford University, Stanford, California, United States of
America
Dr G. Zaatari (Chair), Professor, Department of Pathology and
Laboratory Medicine, American University of Beirut, Beirut,
Lebanon
Secretariat
vi
Dr D.W. Bettcher, Director, Tobacco Free Initiative, WHO,
Geneva, Switzerland
Mr R. Minhas, Technical Officer, Tobacco Free Initiative, WHO,
Geneva, Switzerland
Ms E. Tecson, Administrative Assistant, Tobacco Free Initiative,
WHO, Geneva, Switzerland
Ms G. Vestal, Technical Officer, Tobacco Free Initiative, WHO,
Geneva, Switzerland

1. Introduction
The fifth meeting of the WHO Study Group on Tobacco Product Regulation
(TobReg) was held in Durban, South Africa on 12–14 November 2008.
TobReg is mandated to provide the WHO Director-General with scientifically
sound, evidence-based recommendations to Member States about tobacco
product regulation. In line with the provisions of Articles 9 and 10 of
the WHO Framework Convention on Tobacco Control, TobReg identifies
approaches for regulating tobacco products that pose significant public health
issues and raise questions for tobacco control policy.
At its fifth meeting, the Study Group addressed regulation of electronic
cigarettes, smokeless tobacco toxicants, ‘roll-your-own’ products, products
marketed as cessation aids, particles in smoke and menthol. The meeting
followed a WHO press release on 19 September 2008, which asserted that
WHO does not consider electronic cigarettes to be a legitimate tobacco cessation
therapy. The press release stressed that, as no rigorous, peer-reviewed
studies have been conducted to show that electronic cigarettes are a safe,
effective nicotine replacement therapy (NRT), there is no evidence to support
marketing of these products for tobacco cessation.
This report presents the conclusions and recommendations of the Study
Group at its fifth meeting on two products, both of which represent potential
harm to public health and the promotion, sale and use of which are inadequately
regulated:
electronic nicotine delivery systems (ENDS), which deliver nicotine and
other substances directly to the lung without products of tobacco combustion;
and
smokeless tobacco products, which are marketed in various regions of the
world and vary substantially in their content and carcinogenicity.
The following two sections of this report present the Study Group’s recommendations
in relation to each product. Its overall recommendations are
summarized in section 4.
1

1.1 Background
2
Regulation of tobacco products is essential for tobacco control and is endorsed
by the WHO Framework Convention on Tobacco Control in provisions of its
Articles 9, 10 and 11. Regulation serves public health goals by providing an
understanding of tobacco products and meaningful surveillance of their manufacture,
packaging, labelling and distribution. The scientific basis of the
principles that guide implementation of the Articles creates synergy and mutual
reinforcement of the regulatory practices described in each Article.
Tobacco product regulation includes regulation of the contents and emissions
of tobacco products by testing, measuring and mandating disclosure of the
results and regulating their packaging and labelling. Governmental supervision
is required of manufacture and of enforcement of the regulations governing
the design, contents and emissions of tobacco products, as well as their
distribution, packaging and labelling, with the aim of protecting and promoting
public health.
Chemical consumer products are usually regulated after a review of the scientific
evidence on the hazards presented by the product, the exposure likely
to occur, the patterns of use and the marketing messages of the manufacturer.
Many jurisdictions require manufacturers to classify and label products according
to their hazardous properties, to control the hazardous contents or to
limit the advertising, promotion and sponsorship of such products. ENDS
deliver nicotine and other substances but do not contain tobacco, and smokeless
tobacco is produced in ‘cottage’ industries or can be modified significantly
by the end user. Both therefore pose a significant challenge to
regulation, as they may fall outside the scope of domestic regulatory regimes
for tobacco products. Nevertheless, their popularity and the fact that they are
marketed as alternatives to cigarette smoking indicate the need to characterize
them, regulate them and establish appropriate educational programmes to
limit their use.
TobReg reviews the scientific evidence on topics related to tobacco product
regulation and identifies the research needed to fill regulatory gaps in tobacco
control. The Study Group is composed of national and international scientific
experts on product regulation, treatment of tobacco dependence and laboratory
analysis of tobacco ingredients and emissions. As a formalized entity of
WHO, the Study Group reports to the WHO Executive Board through the
Director-General to draw the attention of Member States to the Organization’s
work in tobacco product regulation, which is a complex area of tobacco
control.
The Study Group hopes that the recommendations contained in this report,
as well as its other recommendations and advisory notes, will be useful to
countries in implementing the product regulation provisions of the WHO
Framework Convention on Tobacco Control.

2. TobReg Scientific Recommendation:
Devices designed for the purpose of
nicotine delivery to the respiratory
system in which tobacco is not
necessary for their operation
2.1 Preface
This Scientific Recommendation addresses electronic nicotine delivery systems
(ENDS) designed for nicotine delivery to the respiratory system. This
designation encompasses products that contain tobacco-derived substances
but in which tobacco is not necessary for their operation. ENDS are marketed
under a variety of brand names and descriptors, including ‘electronic
cigarettes’, ‘ecigarro’, ‘electro-smoke’, ‘green cig’ and ‘smartsmoker’.
This recommendation is being made because ENDS pose significant public
health issues and raise questions for tobacco control policy and regulation.
Manufacturers have not fully disclosed the chemicals used in ENDS; there
are few data on their emissions or actual human exposure; their health effects
have not been studied; and their marketing and use could undermine public
smoking bans, which are important tobacco control interventions. The products
could also undermine smoking cessation efforts by proposing unproven
devices for smoking cessation in the place of products of proven efficacy.
ENDS might also undermine the prevention of tobacco use because of their
appearance and marketing as safe alternatives to tobacco products for nontobacco
users, including children.
ENDS are marketed internationally on the Internet and by direct consumer
marketing in some countries. Market penetration of unregulated ENDS has
expanded rapidly to most WHO regions, primarily from China, where most
of the products are manufactured. Increasing access to these largely unregulated
products must be addressed by rational regulatory policy.
ENDS fall into a regulatory gap in most countries, escaping regulation as
drugs and avoiding the controls levied on tobacco products. Thus, policymakers
and consumers lack evidence-based information and recommendations.
Regulatory control of ENDS is confounded by their international
availability from online retailers and distributors. In Bulgaria, for example,
a number of online retailers sell the product for the equivalent of US$70, and
nicotine cartridges retail for US$10 each, independently of the labelled nicotine
content. In addition, ENDS are being introduced in countries such as
3

Lebanon as products that are imported from China. Thus, it has become urgent
to evaluate the safety of the products and the data supporting the claims for
their safety and efficacy.
Policy-makers in many countries have sought guidance from WHO on the
scientific evidence and regulatory approaches with regard to ENDS, enquiring
whether they should be regulated as tobacco products, drugs or a combination
of drugs and medical devices, and what information on safety should
be communicated to consumers. An important regulatory consideration is the
validity of the marketing claims made for the products, which include statements
that ENDS are smoking cessation aids and that they deliver safer
nicotine but at variable levels compared to those in cigarettes. Other practical
regulatory questions include whether use of ENDS should be exempt from
restrictions in places where smoking is prohibited, a claim supported by some
manufacturers and distributors.
This Recommendation includes conclusions and recommendations for regulatory
policy and recommendations for clinical trials and other research. It is
an extension of earlier recommendations from the Scientific Advisory Committee
on Tobacco Product Regulation (SACTob) and TobReg and is designed
to provide a foundation for regulation that will advance tobacco
control in general. This Recommendation was formulated in the context of
the WHO Framework Convention on Tobacco Control, particularly to aid
Parties to the treaty in implementing Articles 9, 10, 11 and 14. In addition,
further guidance for implementation of Article 8, which requires protection
from exposure to tobacco smoke, is vital, because the advertisements of many
of the manufacturers of ENDS state that they can be used in environments
where smoking is prohibited, on the basis of their claim that these products
do not produce smoke.
2.2 Definition of ENDS
4
Electronic nicotine delivery systems (ENDS) are a category of consumer
products designed to deliver nicotine to the lungs after one end of a plastic
or metal cylinder is placed in the mouth, like a cigarette or cigar, and inhaled
to draw a mixture of air and vapours from the device into the respiratory
system. They contain electronic vaporization systems, a rechargeable battery
and charger, electronic controls and replaceable cartridges that may contain
nicotine and other chemicals. Some brands are claimed to deliver a range of
nicotine concentrations or no nicotine at all, and some are claimed to provide
sensory experiences similar to those obtained with major cigarette brands.
The chemicals used to produce the odours and flavours that simulate those
of cigarettes have not all been identified, although some products claim to
include ‘menthol’. Some devices have light-emitting diodes, to reproduce the

appearance of a burning cigarette tip. The premise stated by some marketers
of the products is that ENDS provide nicotine that would otherwise be obtained
by tobacco use. The figures below show prototype devices.
Rechargeable Battery
Indicator Light
Battery
2.3 Types and distribution
Vaporizing Chamber
Replaceable Ingredients Cartridge
Electronic Circuit Cartridge
Atomizer
Tip
Inhaler
It is not clear how many manufacturers of ENDS exist, but an Internet search
revealed at least 24 licensed companies and many more brands and model
names. It is not clear whether products of similar appearance from other companies
have identical contents, deliveries and effects on the body; it is possible
that different devices represent different hazards and effects. The number of
product types and brands described and marketed on the Internet and by retail
stores is increasing rapidly. In addition, the inadequacy of customs product
codes makes it difficult for regulators to track importation accurately.
Distributors market ENDS in many countries and regions, including Australia,
Brazil, China, Europe, the Republic of Korea and the United States of
America. In view of the number and diversity of ENDS, the content, design
and delivery characteristics of each product must be measured, as it cannot
be assumed that their effects are similar. Regulation should ensure that every
product marketed to the public has been approved after disclosure of content,
manufacturing method and data on safety appropriate to each product.
2.4 Substances in addition to nicotine
Various ENDS marketers claim that their products mimic the sensory effects
of cigarettes with markedly different characteristics, suggesting that ENDS
cartridges contain several chemicals in addition to nicotine. The manufacturers
have not fully disclosed the chemical combinations included during
5

manufacture or synthesized during electronic vaporization that produce such
sensory effects. Furthermore, the manufacturers have not proven that the
constituent chemicals—which include organic chemicals that may be acceptable
for use in foods and cosmetics—are safe for inhalation when
vaporized and delivered to the lung. Although some manufacturers have disclosed
the identity of some chemicals, full disclosure of the chemical components
of ENDS and their evaluation for potential toxicity are regulatory
priorities.
The United States Food and Drug Administration recently analysed the
chemicals in 18 varieties of ENDS cartridges marketed with two different
brands of ENDS and found significant variation in contents and deliveries.
Several contained “detectable levels of nitrosamines, tobacco-specific compounds
known to cause cancer” (1). The Administration’s testing also revealed
that the nicotine levels were inconsistent with the information on the
cartridge labels and that some cartridges that were stated not to contain nicotine
actually did.
2.5 Concern about lung delivery
Other products target the lung for safe, effective drug delivery (e.g. insulin
inhalers), and scientific advances in the delivery of drugs to the lungs of
animals and humans could be adapted to develop safe systems for delivering
nicotine to the lung. Although the medical advances were gradual and costly,
regulatory authorities have consistently required manufacturers to establish
a rigorous scientific foundation for product approval.
Delivery of nicotine to the lung raises concern about safety and addiction that
go beyond that related to currently approved NRT. Concern about the safety
of ENDS is associated with the probable exposure of the lung to repeated
dosing, perhaps hundreds of times a day for many months, if these products
are used as a smoking cessation aid, or for years, for smokers who use them
as long-term cigarette substitutes. An added concern is the safety of the
chemical combinations in various ENDS cartridges, which have not been
evaluated for either short-term or long-term safety. Potential long-term toxicity
would not necessarily preclude short-term use of such products for
smoking cessation, but it is essential to measure the risk associated with exposure
to determine how such products could be used and what information
should be stated on the labels.
2.6 Nicotine addiction as the basis for ENDS marketing
6
ENDS marketing promotes the systems to replace nicotine from tobacco. This
strategy is based on the fact that tobacco use is driven and sustained by nicotine
addiction, as discussed in earlier WHO reports and reports from other

organizations (2–6). In addition to nicotine dependence, the sensory effects
of the product, social and marketing forces and perceptions of harmfulness
and potential benefits should be considered in examining the initiation, patterns
of use and development of addiction.
NRT products facilitate smoking cessation by providing controlled doses of
nicotine to enable gradual withdrawal and reduce dependence. Certain other
drugs, such as bupropion and varenicline, can also be used to treat withdrawal
and dependence and thereby aid smoking cessation efforts. All current NRT
products include guidance on dosing, use and how to minimize the risks for
side-effects specific to that therapy. This guidance is important, because
nicotine is a potent drug, and its health effects are related to dosage and patterns
of use. Furthermore, if NRT products are not used according to the
evidence-based therapeutic guidance, there is no assurance that they will be
effective.
Theoretically, nicotine delivery by electronic vaporization and inhalation of
combination products could be a safe, effective form of treatment for tobacco
addiction. Nevertheless, testing for safety, efficacy and appropriate labelling
are required to evaluate such potential, as described in reports by WHO and
other organizations (5–8).
2.7 ENDS are not nicotine replacement therapy
ENDS should not be confused with NRT products approved for the treatment
of tobacco dependence. Some manufacturers have marketed ENDS as smoking
cessation aids and have communicated claims to the news media that their
products are effective for this use. Furthermore, at least one manufacturer has
claimed that WHO has endorsed its product, stating that WHO’s inclusion of
an NRT device commonly referred to as a nicotine ‘inhaler’ among products
listed as effective smoking cessation aids also includes ENDS. In fact, WHO
has not endorsed this manufacturer’s products and has made that clear in a
formal letter to the sponsor as well as in a press release (9). WHO supports
evidence-based pharmacotherapy when scientific studies demonstrate that
certain applications of products result in predictable outcomes under specified
conditions, and the products have been approved as safe and effective
by major drug regulatory authorities, such as the European Medicines Agency
and the United States Food and Drug Administration.
ENDS and conventional NRT products may differ in design, content and the
mode of delivery of nicotine and other chemicals. The contents and design
features of currently approved NRT products have been fully disclosed, and
their safety and efficacy have been demonstrated under conditions of labelled
use, with evaluations of their nicotine delivery and absorption kinetics. No
currently approved NRT product, including that referred to as an ‘inhaler’,
7

delivers nicotine systemically via the lung. During use of the ‘inhaler’ product,
air is drawn through it, but more than 90% of the nicotine is deposited
and absorbed in the oral cavity, and very little reaches the lung, as confirmed
by positron emission imaging in published studies (10).
2.8 Capacity of ENDS to serve as nicotine replacement therapy
It is possible that at some time in the future ENDS might be developed as
smoking cessation aids. Several smoking cessation experts have argued the
potential benefits of an NRT device in which the treatment is delivered to the
lung (5, 11–13). However, currently, the evidence is insufficient to conclude
that any of the ENDS products is an effective smoking cessation aid or that
they deliver sufficient nicotine for them to be used in smoking cessation. If
ENDS deliver significant amounts of nicotine for lung absorption, concerns
about the safety of lung delivery and the addictive potential of the nicotine
delivered by this route would have to be addressed (5, 12). Claims that
ENDS are smoking cessation aids have not met the standards of evidence
required by scientific organizations and regulatory authorities (e.g. 8, 14).
Thus, at present, there is insufficient evidence that ENDS are safe for human
consumption.
Although ENDS are promoted as smoking cessation aids in some markets,
the manufacturers have not provided evidence-based guidance for their efficacy,
dosing and duration of use, how they should be combined with behavioural
strategies for smoking cessation or guidance for discontinuation.
This information would be required if WHO or national regulatory authorities
were to make even a preliminary evaluation of the safety and effectiveness
of ENDS.
In summary, claims for the effectiveness of ENDS for smoking cessation and
other health effects must be substantiated by rigorous studies of pharmacokinetics,
trials of safety and efficacy and review and approval by major drug
regulatory authorities. The types of data and studies that would be required
include a complete listing of the chemicals used in ENDS products; a listing
and reporting of the concentrations of chemicals delivered to the consumer;
comparisons of the effect of ENDS on smoking cessation with that of approved
NRTs and placebo; and the adverse effects of these products.
2.9 Regulatory status
8
The ENDS products addressed in this recommendation do not require tobacco
for operation but are claimed to deliver nicotine to the consumer. According
to the regulatory schemes of many countries, 1 this would suggest that ENDS
1 Canada, Denmark, the Netherlands, Norway, Turkey and the United States (see Annex 1)

products would appropriately be regulated as combination drugs and medical
devices and therefore could not be marketed until the regulatory authorities
determine that adequate evidence, including data from approved clinical trials,
exists to support approval. Some countries have completely banned the
sale and marketing of ENDS. 2 Some countries and areas allow marketing
within other regulatory frameworks. 3 Internet marketing of ENDS and the
inadequacy and misapplication of import product codes, however, impede
systematic regulation. Regardless of the regulatory approach taken, this report
recommends that claims that ENDS are safer than cigarettes, that they
have health benefits and are effective smoking cessation aids or could be
marketed as cigarette substitutes be prohibited until such claims are substantiated
by sufficient evidence to satisfy their accuracy to independent scientific
organizations and regulatory authorities (e.g. 8, 14).
Some manufacturers have claimed that ENDS can be used legally in environments
where smoking is prohibited. TobReg strongly recommends that
ENDS not be exempted from ‘clean air’ laws, which restrict the places in
which cigarette smoking is allowed, until adequate evidence is provided to
assure regulatory authorities that use of the product will not expose nonusers
to toxic emissions (See Article 8 of the WHO Framework Convention on
Tobacco Control). WHO strongly encourages its Member States to prohibit
manufacturers from marketing electronic cigarettes with claims that WHO
endorses them as legitimate tobacco cessation aids. Furthermore, Member
States should ensure that the manufacturers of these products comply with
all existing regulatory requirements to preclude unsubstantiated claims that
may derail public health efforts in tobacco control.
2.10 Other concerns
The conditions under which marketing of ENDS should be allowed is also a
concern. ENDS may be considered relatively safe and attractive alternatives
to tobacco products by people, including adolescents, who would not otherwise
have used a potentially addictive nicotine product. The product might
therefore ultimately increase tobacco product use.
ENDS might be used to perpetuate smoking by what has been termed ‘dual
use’, that is, sustaining nicotine dependence in environments where smoking
is prohibited. One of the positive consequences of smoking restrictions is the
de-normalization of tobacco product use and the subsequent increase in cessation
rates. ENDS may discourage people from quitting, as users can
maintain their nicotine addiction despite smoking restrictions and resume
smoking where such restrictions are absent.
2 Australia, Brazil, China, Singapore, Thailand and Uruguay (see Annex 1)
3 European Union, New Zealand and the United Kingdom (see Annex 1)
9

Smokers trying to quit may use ENDS in place of effective evidence-based
treatments. If ENDS are not effective NRT products, their use could delay
smoking cessation and contribute to an increased risk for smoking-attributable
disease.
2.11 Conclusions
ENDS products claim to deliver nicotine, an addictive chemical, via the
respiratory system with the purpose of facilitating and perpetuating nicotine
addiction.
The safety and extent of nicotine uptake from ENDS products have not
been established. Although ENDS may cause and sustain addiction, evidence
for potential addiction and the frequency with which addiction
occurs does not currently exist.
Manufacturers have marketed ENDS as smoking cessation aids, and
these products might be effective in this respect; however, scientific evidence
sufficient to establish their actual nicotine dosing capabilities,
their efficacy as smoking cessation aids and safety of use is not yet available.
There is concern that nicotine delivery to the lung might result in stronger
toxicological, physiological and addictive effects, and this concern must
be addressed in scientific studies.
Lung delivery of medications, independent of the effects of nicotine, is
of global importance and must be addressed in scientific studies.
2.12 Recommendations for regulatory policy
10
ENDS products should be regulated as combination drugs and medical
devices and not as tobacco products. Notwithstanding the various marketing
strategies, ENDS might facilitate and perpetuate nicotine
addiction.
If ENDS products are regulated under tobacco control laws, the manufacture,
sale or importation of these products should be subject to
regulation of the contents and labelling (Articles 9–11), prohibition of
public use that might expose others to emissions (Article 8) and restrictions
on advertising, promotion and sponsorship that appeal to adolescents
(Article 13). Countries might consider granting exemption and
concurrent jurisdiction with drug regulatory authorities only if ENDS
products are proven to be safe and effective as smoking cessation aids.
Regulators should weigh the theoretical benefits of ENDS as smoking
cessation aids against those of current NRT products and the risk that the

products will appeal to nonsmokers, that is, the risk that nonsmokers will
be drawn into nicotine addiction.
Manufacturers and retailers must provide evidence to define the appropriate
uses of, exposure to, and safety of ENDS, and regulatory authorities
should confirm the accuracy of this evidence before approving these
products for sale and marketing.
Claims implying health benefits or less harm than cigarettes should be
prohibited, unless the safety of these devices, when used as intended, is
scientifically proven to the satisfaction of regulatory authorities.
Claims that ENDS assist smoking cessation should be prohibited, unless
the efficacy of these devices, when used as intended, is scientifically
proven to the satisfaction of regulatory authorities.
2.13 Recommendations for clinical trials and other research required
for regulatory approval
Research should be conducted on the delivery and absorption of nicotine
from ENDS use, in both the short and the long term, to enable regulators
to establish the dosage and formulation for regulatory approval.
Research should be conducted on the behavioural and physiological
consequences of using ENDS.
The dependence potential (also known as ‘abuse liability’) relative to
cigarettes and NRTs should be studied.
Short- and long-term effects of human exposure should be monitored to
determine potential harm.
Post-marketing studies should be conducted to determine patterns of use,
such as dual use, to monitor adverse effects and to determine the implications
for initiation and cessation at individual and population level.
2.14 References
1. Zezima K. Analysis finds toxic substances in electronic cigarettes. The New
York Times, 22 July 2009. http://www.nytimes.com/2009/07/23/health/policy/
23fda.html.
2. The scientific basis of tobacco product regulation: report of a WHO study
group. Geneva, World Health Organization, 2007 (WHO Technical Report
Series, No. 945).
3. Neuroscience of psychoactive substance use and dependence. Chapter 4 --
Psychopharmacology of dependence for different drug classes. Geneva, World
Health Organization, 2004.
11

12
4. Royal College of Physicians of London. Nicotine addiction in Britain: a report
of the Tobacco Advisory Group of the Royal College of Physicians. London,
Royal College of Physicians of London, 2000.
5. Royal College of Physicians of London. Harm reduction in nicotine addiction;
helping people who can’t quit: A report of the Tobacco Advisory Group of the
Royal College of Physicians. London, Royal College of Physicians of London,
2007.
6. Department of Health and Human Services. Reducing tobacco use: A report
of the Surgeon General. Washington DC, Government Printing Office, 2000.
7. Policy recommendations for smoking cessation and treatment of tobacco
dependence. Geneva, World Health Organization, 2003.
8. Fiore MC et al. Treating tobacco use and dependence: 2008 update. Clinical
practice guideline. Rockville, Maryland U.S. Department of Health and Human
Services, Public Health Service, 2008.
9. Marketers of electronic cigarettes should halt unproved therapy claims. Press
Release. Geneva, World Health Organization, media Centre, 19 September
2008.
http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2008/pr34/en/index.html.
10. Bergstrom et al. Regional deposition of inhaled 11 C-nicotine vapor in the
human airway as visualized by positron emission tomography. Clinical
Pharmacology and Therapeutics, 1995, 57: 309–317.
11. Warner KE et al. The emerging market for long-term nicotine maintenance.
Journal of the American Medical Association, 1997, 278:1087–1092.
12. Fant RF et al. Pharmacotherapy for tobacco dependence. Handbook of
Experimental Pharmacology, 2009, 192:487-510.
13. Gray N, Boyle, P. The future of the nicotine-addiction market. Lancet, 2003,
362:844-845.
14. www.treatobacco.net

Annex 1. International regulatory measures for electronic nicotine
delivery systems (ENDS)
Country Regulate as medicinal product Prohibition Source
Western Australia:
Department of Health
and Ageing,
Prohibited as imitation tobacco
Therapeutic Goods
products
Administration
ENDS are prohibited under section October 2008, NDPSC
106 of the Western Australia Tobacco Resolution
Products Control Act 2006, which 2008/54 – 21, http://
states: “106. Products resembling www.tga.gov.au/
tobacco products, packages. A ndpsc/record/
person must not sell any food, toy or rr200810.pdf
other product that is not a tobacco
product but is:
The National Drugs and Poisons Schedule
Committee under the Therapeutic Goods
Administration concluded that nicotine’s
classification as a poison should apply to ENDS,
effectively prohibiting the sale and marketing of
ENDS in all states and territories.
Australia
Therapeutic Goods
Administration
Victoria:
Regulated as a nicotine drug and subject to entry
in the Poisons Code under the Victorian Drugs,
Poisons and Controlled Substances Act 1981
(a) designed to resemble a tobacco
product or a package; or
Substances in the Poisons Code are subject to
regulation under the Victorian Drugs, Poisons and
Controlled Substances Regulations 2006
(Regulation 65):
(b) in packaging that is designed to
A person must not manufacture, sell, supply, resemble a tobacco product or a
purchase or otherwise obtain, possess or use a package.”
listed regulated poison unless the person is
authorized, licensed or permitted under the Act or
these Regulations to do so.”
Penalty: 100 penalty units*
*From 1 July 2009, the value of a penalty unit in
Victoria is AUS$ 116.82.
13

14
ANVISA RDC 41/09
Regulates as tobacco product
http://portal.anvisa.gov.br/wps/portal/anvisa/
home/derivadostabaco
Import, sale or offer for sale prohibited as
imitation tobacco products under RDC
41/09 (August 28th 2009) There shall be
the possibility of registering the product
as medicinal product after the
presentation of all due tests and studies
(article 3rd RDC 41/09).
Article 1 Prohibits marketing,
importing and advertising of any
smoking electronic device
(ENDS), known as electronic
cigarettes, ecigarettes, eciggy,
Ecig among others, especially
those that claim to be
replacement for cigarettes,
cigarillos, cigars, pipes and
similar as alternative in the
treatment of smoking cessation.
Brazil
National Health
Surveillance
Agency
(ANVISA)
Sole Paragraph. Included in the
prohibition in the caput of this
article are any accessories and
refills intended for use in any
smoking electronic device
(ENDS).
Article 2 The admissibility by
ANVISA for the Registration of
Data on any smoking electronic
device (ENDS), especially for
the treatment of smoking
cessation or the replacement of
cigarette, cigar, pipe and
similars in the habit of smoking,
shall depend upon the
submission of toxicological

studies and scientific tests that
prove the specific purposes
alleged.
§ 1. The toxicological studies
and the tests referred to in this
article shall be conducted in
accordance with protocols and
internationally recognized and
accepted scientific methods,
accompanied by the risk
assessment of health damage to
the consumer as well as proof of
non - environmental
contamination with toxic
compounds.
§ 2. All results of toxicological
studies and tests referred to in
this article shall be subject to
technical review and approval
by ANVISA.
§ 3. Even if the registration of the
data of the device (ENDS) shall
be approved in accordance with
the caput of Article 2 it is
forbidden the selling, the
supplying, even as means of
samples, the delivery or the use
in any case, to children or
15

16
adolescent, of any smoking
electronic device (ENDS).
Article 3 The violation of the
provisions under this Resolution
shall subject those responsible
to penalties under the Act 6437
Health Canada, 27 March 2009 http://www.hcsc.gc.ca/ahc-asc/media/advisories-avis/
_2009/2009_53-eng.php
of 20 August 1997.
ENDS, as well as ENDS
cartridges that contain nicotine,
fall within the scope of the Food
and Drugs Act and therefore
require marketing authorization
before they can be imported,
advertised or sold. Currently, no
ENDS products have been
granted marketing
authorization.
Under the Pharmacy & Poisons
Ordinance, ENDS containing
nicotine are classified as poison
products and strictly prohibited.
All products containing nicotine
must be registered with the
department that assesses them
for safety and quality before they
can be sold.
ENDS are classified as
medicinal products that cannot
be sold in the country without
Canada
Health Canada
Hong Kong Legal Information Institute,
Pharmacy and Poisons Ordinance, Cap 138,
sec. 21–24; Pharmacy and Poisons
(Amendment) (No. 4) Regulation 2008, 234;
Poisons List (Amendment) (No. 4) Regulation
2008, 235; http://www.hklii.org/hk/legis/en/ord/
cur/138.txt
Penalty imposed is linked to the
Pharmacy & Poisons Ordinance:
China, Hong
Kong Special
Administrative
Region
“Possession or sale of an unregistered
pharmaceutical product, and possession
of Part I poisons without authority
warrants two-years’ jail and a $100 000
fine.”
Danish Medicines Agency, 9 March 2009 http://
www.dkma.dk/1024/visUKLSArtikel.asp?
artikelID=14819
Denmark
Danish Medicines
Agency

Danish Medicines Agency, 9 October 2008
http://www.dkma.dk/1024/visUKLSArtikel.asp?
artikelID=14250
fulfilling the requirements of
Executive Order No. 1268 of 12
December 2005 on medical
devices and receiving marketing
authorization from the Agency.
To date, the Agency has not
licensed any ENDS; therefore,
any marketing and distribution of
ENDS constitutes a violation of
the provisions of the Danish
Health & Consumer Protection Directorate-
General of the European Commission
Orientation Note 22 May 2008 http://
ec.europa.eu/health/ph_determinants/life_style/
Tobacco/D ocuments/orientation_0508_en.pdf
Medicines Act.
Whether ENDS fall under
Directive 2001/83 on human
medicinal products depends on
whether they can be
characterized as a human
medicine by presentation or by
function. ENDS can be regarded
as a human medicine by
presentation if they are
presented as a remedy for
nicotine addiction. ENDS can be
regarded as a human medicine
by function in so far as they
qualify as “restoring, correcting
or modifying physiological
functions” in a significant
manner.
European
Commission
Health &
Consumer
Protection
Directorate-
General
17

18
Whether ENDS could be
regarded as falling under
Directive 93/42/EEC on medical
devices depends on the claimed
intended use and whether this
intended use has a medical
Ministry of Health, Welfare and Sport, 28
January 2008, http://www.minvws.nl/en/
nieuwsberichten/gmt/2008/klink-seeksconsensus-e-cig.asp
purpose.
Advertising of ENDS products is
banned. In order to market them
legally, manufacturers must
register the products with the
Medicines Evaluation Board.
Cartridges containing nicotine
fall under the requirements of
the Medicines Act and are
regulated by MedSafe. Nicotine
for inhalation can be purchased
from a pharmacist without a
doctor’s prescription. When
selling these medicines,
pharmacists must fulfil special
requirements designed to
ensure that the consumer is
properly informed about the safe
and correct use of the medicine.
Netherlands
Ministry of
Health, Welfare
and Sport
http://www.medsafe.govt.nz
New Zealand
New Zealand
Medicines and
Medical Devices
Safety Authority
(MedSafe)
Regulations concerning prohibition of new
tobacco and nicotine products laid down by
Royal Decree, 13 October 1989, http://
www.regjeringen.no/en/dep/hod/Subjects/The-
Department-of-Public-Health/Norways-
The Norwegian Tobacco Act forbids the
import and sale of new tobacco products
and/or nicotine products, a classification
that encompasses ENDS products.
Norway
Norwegian
Directorate of
Health

National-Strategy-for-Tobacco-Co.html?
id=451948
Highlights of Licensees’ Obligations under the
Smoking (Control of Advertisements and Sale of
Tobacco) Act and its Regulations. Health
Sciences Authority (last updated 29 October
2008)
Import, sale or offer for sale prohibited as
imitation tobacco products under Section
16 of the Smoking (Control of
Advertisements and Sale of Tobacco)
Act. Exemption from prohibition
considered if product is registered as
medicinal product
Medicinal product registration
and product licence required for
the import and sale or supply of
product
Singapore
Tobacco
Regulation Unit,
Health Sciences
Authority
http://www.hsa.gov.sg/publish/hsaportal/en/
health_products_regulation/tobacco/legislation/
Poisons licence required, as the
product contains nicotine, a
substance controlled under the
licensee_obligations.html
Thailand: Public Health Ministry orders study of
e-cigarettes, Non-aligned Movement News
Network, 13 June 2009 (http://
www.namnewsnetwork.org/v2/read.php?
id=51042)
In banning alternative cigarettes,
Thailand does not have to enact a new
law but can use an existing law and
regulation.
Poisons Act
Smoking alternatives are not a
tobacco product, according to
the law, if they are not produced
from Nicotiana tabacum. As
such, they are classified as a
drug containing nicotine, which
is an alkaloid. Therefore, ENDS
manufacturers must apply to the
Food and Drug Administration
for import and sale in the
country. Before giving
permission the Food and Drug
Administration would have to
examine all scientific evidence
about the drug.
Thailand
Food and Drug
Administration
Hürriyet Daily News, 3 January 2008, http://
arama.hurriyet.com.tr/arsivnews.aspx?
id=-621407
In 2008, it was reported that the sale of
ENDS was suspended by the Ministry of
Health. The Advertisement Board under
the Ministry of Industry and Trade
Turkey
Turkish Ministry
of Health
19

20
Hürriyet Daily News, 17 January 2008, http://
arama.hurriyet.com.tr/arsivnews.aspx?
id=-622303
followed suit and banned public
advertisement of ENDS, noting that the
Ministry of Health had not approved use
of the products.
ENDS manufacturers are prohibited from
selling these products under general
product safety principles, unless the
packaging bears the appropriate safety
warnings in terms of the Chemicals
(Hazard Information and Packaging for
Supply) Regulations 2009.
If ENDS are marketed as a
smoking cessation aid, they are
licensable as a medicine by the
Medicines and Healthcare
Products Regulatory Agency.
As a smoking alternative,
however, the use of ENDS is
unrestricted. Conversely,
products that contain nicotine at
safe levels but which are
presented as a replacement for
or alternative to tobacco
products, in circumstances
where smoking is not permitted,
such as air travel, the theatre or
United Kingdom
Medicines and
Healthcare
Products
Regulatory
Agency
As most manufacturers do not have the
appropriate safety warnings (e.g.
appropriate packaging, ‘highly toxic’
labels, tactile warnings, child-resistant
fastenings), these products would, in
theory, be prohibited. They are, however,
currently marketed and distributed in the
United Kingdom.
FDA considers ways to short-circuit electronic
cigarettes. USA Today, 22 July 2009 (http://
www.usatoday.com/news/health/2009-07-22electroniccigarette_N.htm)
(last updated 29 July
2009)
FDA has seized about 50 shipments of
ENDS products and is reviewing the new
tobacco law that is the basis of the
Agency’s jurisdiction to regulate tobacco
products; the Agency is considering a
range of enforcement actions, including
recalls and criminal sanctions.
cinema, are not licensable.
FDA considers ENDS to be
combination drug and medical
devices, and marketing of these
products is illegal without
regulatory approval.
United States of
America
United States
Food and Drug
Administration
(FDA)
Federal caution on electronic cigarettes. The
Washington Post, 23 July 2009 (http://
www.washingtonpost.com/wp-dyn/content/
article/2009/07/22/AR2009072203558.html).
A 2009 FDA study found that several
cartridges contained detectable levels of
FDA has announced that a claim
or representation for smoking
cessation is not the only element
it evaluates in making these

Analysis finds toxic substances in electronic
cigarettes. The New York Times, 23 July 2009
(http://www.nytimes.com/2009/07/23/health/
policy/23fda.html).
FDA: Electronic cigarettes contain toxic
chemicals. The Associated Press, 22 July 2009
(http://www.google.com/hostednews/ap/article/
ALeqM5iFxte-
Xw6qPRQqUJmEnNTkDqGoJQD99JOJA00).
nitrosamines, which are carcinogens,
and diethlyene glycol, a common
ingredient of antifreeze that is toxic to
humans. In addition, the study showed
that the levels of nicotine vary even in
cartridges with labels that claim to have
the same amount, including those
labelled as not containing nicotine.
determinations. It also focuses
on the product’s intended uses,
on whether they are intended to
affect the body’s structures and
functions and/or to treat,
mitigate or prevent disease (e.g.
nicotine addiction).
FDA has reviewed electronic
cigarettes, cigars and pipes and
their components and classified
them as drug–device
combinations under section 503
(g)(1) of the Federal Food, Drug,
and Cosmetic Act (the Act) (21
USC § 353(g)(1)) with their
‘drug’ uses, as defined in section
201(g) of the Act (21 USC § 321
(g)), as the primary mode of
action, which are intended to
affect the body’s structures and
functions and, in some cases, to
treat or prevent withdrawal
symptoms of nicotine addiction.
Uruguay Sale in Uruguay is banned via a decree
issued in November 2009.
21

3. Report on setting regulatory limits
for carcinogens in smokeless
tobacco
3.1 Background
The WHO Study Group on Tobacco Product Regulation (TobReg) has prepared
a series of reports to provide a scientific foundation for tobacco product
regulation (1, 2) to support the provisions of Article 9 of the WHO Framework
Convention on Tobacco Control. The reports identify approaches for regulating
cigarettes, including mandated reductions in the concentrations of
toxicants present in smoke. The most recent report suggests that reducing the
concentrations of toxicants present in smokeless tobacco products would be
a logical scientific extension of this regulatory strategy (2).
Smokeless tobacco products are used widely in Asia (particularly South-East
Asia), Africa, North America and parts of Europe (3). There are well documented
differences in the contents and formulations of smokeless tobacco
products used in different countries, and there are scientifically documented
differences in the adverse health outcomes resulting from use of these different
products (3). Smokeless tobacco has been causally associated with
oropharyngeal cancer, pancreatic cancer and heart disease (3, 4); but these
risks vary dramatically by geographic location and composition of the smokeless
tobacco product used, with very high risks evident for products used in
Africa and the Indian subcontinent and lower risks occurring in studies conducted
in the U.S. and Scandinavian countries, particularly in Sweden where
low nitrosamine snuff has been in widespread use (3).
The content of smokeless tobacco is substantially less complex than the
emissions of combusted tobacco products. Smokeless tobacco contains fewer
carcinogens, but some formulations have substantial amounts of some carcinogens
common to cigarette smoke emissions (3–6). Differences of several
orders of magnitude in the concentrations of carcinogens have been found
between products with the lowest levels, which are most commonly marketed
in the developed world, and those produced in ‘cottage’ industries in Asia
and Africa. The differences among manufactured smokeless tobacco products
used in different regions are more modest, but even within the same
region there are substantial differences in products (3). Differences in the
23

content and formulation of the smokeless tobacco products used in different
geographical areas might reasonably explain the different health outcomes
observed with their use. The disease outcomes indicate a public health benefit
of regulation. Regulatory lowering of the concentrations of carcinogens in
smokeless tobacco products might reduce the numbers of cancers resulting
from their use.
Differences in the concentrations of two groups of powerful carcinogens in
smokeless tobacco, tobacco-specific N-nitrosamines (TSNA) and polycyclic
aromatic hydrocarbons (PAH), might explain the diverse cancer risks seen
with use of these products in different regions. The carcinogenic potency of
these compounds and the possibility for substantially lowering their concentrations
in smokeless tobacco with existing techniques make these carcinogens
priorities for regulatory consideration.
At a meeting of TobReg held in Durban, South Africa, in November 2008,
consideration was given to regulatory approaches by which the concentrations
of carcinogens in smokeless tobacco could be lowered. After reviewing
the evidence, the Study Group concluded that it is both desirable and feasible
to regulate smokeless tobacco by setting regulatory limits on the concentrations
of selected carcinogens. It further recommended that regulation begin
with PAH and TSNA. This TobReg report presents the scientific evidence
for regulating smokeless tobacco products and makes recommendations for
the initial regulatory levels.
3.2 Carcinogens present in smokeless tobacco
24
Smokeless tobacco is taken orally or nasally without burning the product at
the time of use. Oral smokeless tobacco products are placed in the mouth,
cheek or lip and sucked (‘dipped’) or chewed. Tobacco pastes or powders are
used in a similar manner and placed on the gums and teeth. Fine tobacco
mixtures may be inhaled nasally and the contents absorbed in the nasal
passages.
Smokeless tobacco has been classified by the International Agency for Research
on Cancer (IARC) as ‘carcinogenic to humans’ (Group 1) (3). There
are, however, many forms of smokeless tobacco, which differ considerably
in their composition and carcinogenic potential. Available information indicates
the presence of 28 potential or known carcinogens (5). The list below
contains only those identified in smokeless tobacco that meet the criteria for
inclusion as IARC group 1 carcinogens (‘sufficient’ evidence of carcinogenicity
in humans):
benzo[a]pyrene
formaldehyde

N-nitrosonornicotine (NNN)
4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK)
arsenic
nickel compounds
polonium-210
uranium-235
uranium-238
beryllium
cadmium
chromium
3.3 Tobacco-specific nitrosamines and polycyclic aromatic
hydrocarbons
Tobacco-specific nitrosamines (TSNA) are formed from tobacco alkaloids
and nitrosating agents, such as nitrite. They are found only in tobacco
products. Seven TSNA have been detected in smokeless tobacco: NNN,
N-nitrosoanabasine, N-nitrosoanatabine, NNK, 4-(methylnitrosamino)-1-
(3-pyridyl)-1-butanol, 1-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-4-butanol and 4-
(N-nitrosomethylamino)-4-(3-pyridyl)butyric acid. Of these, NNN and NNK
are considered the most important because of the levels at which they occur
in smokeless tobacco and their carcinogenic potency. Procedures exist for
dramatically limiting the formation of TSNA in smokeless tobacco, including
those used by some manufacturers of smokeless tobaccos sold in Sweden
(7) and the manufacturer of the Russian nass (8). A comprehensive review
of the techniques available was prepared by O’Connor and colleagues (9).
The procedures include a short ageing process, use of tobacco with a low
nitrate content, a pasteurization-like process that destroys bacteria implicated
in the formation of nitrosamines and changes in the methods for curing tobacco.
Refrigeration of the product also helps limit the formation of nitrosamines
during storage.
Polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH) are carcinogenic constituents
of smokeless tobacco (3, 5, 10–12), which are products of incomplete combustion
of organic matter. They are not found in raw tobacco leaf, except in
areas where there are high levels due to ambient air pollution. The commonest
source of PAH in smokeless tobacco is smoke from wood (or other organic
matter) burnt during tobacco curing; therefore PAH can be viewed as
unnecessary contaminants of smokeless tobacco that should not be present,
rather than intrinsic constituents which should be minimized.
25

3.4 Differences in carcinogens present in smokeless tobacco by
region
26
A working group convened by IARC (3) reviewed studies on the concentrations
of TSNA in a variety of smokeless tobacco products in different regions
(Table 1). The measurements were made on products sold during different
decades, with different methods and reported by different laboratories; however,
even with these sources of variation, the levels of TSNA clearly varied
considerably among products sold in different parts of the world. Relatively
low levels of NNN and NNK were reported in products described as ‘low-
TSNA smokeless tobacco’, for instance in South Africa and Sweden, and in
some products from Thailand and Uzbekistan. Even some of the products
used in Sweden have been reported to have relatively high levels of NNN.
Generally, moist snuff products used in Europe and the United States contain
lower levels of TSNA than products on the Indian market or those imported
from South Asia to the United Kingdom (3, 5, 11, 12). A wide range of concentrations
is reported, however, even in products on the market in Europe
and the United States, ranging from undetectable to levels comparable to
those of the more toxic products available on Asian markets. The IARC review
makes it clear that, while the products used in developed countries
generally have lower TSNA levels, some have high TSNA levels. Conversely,
some products with relatively low levels of TSNA are available in
almost all countries in which a substantial number of products have been
examined, even in those countries where most products have high TSNA
levels and where there is a high burden of disease due to smokeless tobacco
use. The concentrations of NNN and NNK in Sudanese toombak are extremely
high: the concentration of NNN was reported to be 141–3085 μg/g
of tobacco dry weight and that of NNK was 188–7870 μg/g of tobacco dry
weight (13–15).
The moist snuff (snus) currently manufactured, marketed and used in Sweden
has been well studied and is produced to a standard (7) that results in a lower
nitrosamine content. In the United States, there are both ‘traditional’ products,
which have relatively high concentrations of TSNA, and newer products,
which have levels closer to those of the Swedish product (12).
In Asia, especially India, and in other developing countries, there are many
tobacco mixtures, which are administered in various ways and often prepared
and marketed by individuals or small manufacturers (cottage industry).
Differences in the composition of the products on these markets are
therefore difficult to define. Certain products have been described by IARC
(Table 1) (3).

Table 1
Concentrations of tobacco-specific N-nitrosamines in selected smokeless tobacco
products (μg/g dry weight of tobacco)
Country Type of
product
NNK NNN NAB NAT
Belgium Chewing 0.13 7.38 970 (includes
tobacco
NAB)
Canada Moist snuff 3.2–5.80 50.4–79.1 4–4.8 152.0–170.0
Canada Chewing
tobacco
0.24 2.09 0.1 1.58
Germany Chewing 0.03–0.3 1.42–2.30 0.03–0.05 0.33–3.7 (upper
tobacco
value includes
NAB)
Germany Dry snuff 0.58–6.43 2.93–18.75 NR 1.03–7.83
India Chewing 0.13–0.6 0.47–0.85 0.03–0.07 0.3–0.5 (upper
tobacco
value includes
NAB)
India Zarda 0.22–24.1 0.4–79.0 NR 0.78–99.1
(includes NAB)
India Mishri 0.294–1.1 0.3–6.995 NR 0.488–14.15
India Khiwam 0.1–1.03 2.5–8.95 NR 1.83–10.36
India Zarda 0.22–24.1 0.4–79 NR 0.78–99.1
India Khaini 0.11–5.29 25.8–40 1.24–2.48 0.66–18.8
South Africa Low-TSNA
moist snuff
0.27–0.29 1.05–2.07 0.09–0.11
Sudan Toombak 188–7870 141–3080 139–2370 20–290
Sweden Moist snuff 0.19–2.95 1.12–154 0.04–1.7 0.9–21.4
Thailand Chewing
tobacco
0.1 0.5 NR 0.5
United Moist snuff 0.4–13.0 1.1–52.0 0.086 2.0–6.5 (upper
Kingdom
value includes
NAB)
United Chewing 0.3 0.9 NR 1.5 (upper value
Kingdom tobacco
includes NAB)
United
Kingdom
Dry snuff 0.58–4.3 2.39–16.0 NR 1.03–7.83
United States Moist snuff ND–18.0 ND–147.0 0.02–10.67 0.24–339.0
United States Chewing
tobacco
ND–1.1 0.67–6.5 0.02–0.14 0.67–12,4
United States Dry snuff 0.88–84.4 9.37–116.1 0.52–1.53 11.2–238.8
(upper value
includes NAB)
Uzbekistan Naswar 0.02–0.13 0.12–0.52 0.008–0.03 0.032–0.3
From reference 2
NAB, N-nitrosoanabasine; NAT, N-nitrosoanatabine; ND, not detected; NNK,
4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone; NNN, N-nitrosonornicotine; NR, not reported
27

This report is concerned with the concentrations of TSNA and benzo[a]
pyrene found in products currently being marketed, rather than the historical
ranges important for disease causation. The concentrations in products obtained
more recently are shown in tables 2 and 3. A wide range of concentrations
was found for both TSNA and benzo[a]pyrene in various products,
and substantial differences were found in the levels in new and traditional
smokeless tobacco products.
Table 2
Concentrations of tobacco-specific nitrosamines (TSNA) and benzo[a]pyrene in
smokeless tobacco products purchased in the United Kingdom and elsewhere
Product TSNA a (μg/g dry
weight)
Products purchased in the United Kingdom
Guthka products
Manikchard 0.289 0.4
Tulsi mix 1.436 1.28
Zarda products
Hakim Pury 29.705 0.32
Dalal Misti Zarda 1.574 8.89
Baba Zarda (GP) 0.716 2.04
Tooth-cleaning powder: A. Quardir Gull 5.117 5.98
Dried tobacco leaf 0.223 0.11
Products purchased outside the United Kingdom
Baba 120 (India) 2.361 2.83
Snus (Sweden) 0.478 1.99
Ariva (United States) ND 0.4
Copenhagen (United States) 3.509 19.33
Benzo[a]pyrene (ng/g
dry weight)
From reference 11
aN-nitrosoanabasine, N-nitrosoanatabine and 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone ND,
not detected
28
PAH originate primarily from fire-curing of tobacco and are therefore avoidable
contaminants of smokeless tobacco. They are generally locally acting
carcinogens and have been extensively evaluated for carcinogenicity in
mouse skin models (16). The carcinogenicity of PAH varies considerably
because of differences in relative molecular mass and biochemical properties.
As PAH always occur as complex mixtures, the concentration of benzo[a]
pyrene is commonly used as a proxy for that of PAH.

Table 3
Concentrations of tobacco-specific nitrosamines (TSNA) and benzo[a]pyrene in
smokeless tobacco products sold in the United States
Product NNN + NNK Benzo[a]pyrene
No. of
samples
μg/g dry
weight
No. of
samples
ng/g dry
weight
Taboka, Marlboro Snus, Camel
Snus
8 1.04–1.82
Taboka, Marlboro Snus, Camel
Snus, Skoal Dry
11 ND–2.1
Camel Snus Original 1 10.5
General Snus 1 2.3 1 ND
Skoal Dry 3 2.81–5.61
Mint Marlboro Snus 1 3.50
Traditional smokeless tobacco 4 4.86–8.27 4 30.1–57.3
United States moist snuff 39 5.5–98.6
From reference 12
NNN, N-nitrosonornicotine; NNK, 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone; ND, not detected
The concentration of benzo[a]pyrene in natural tobacco and snuff in the
United States was < 0.1–90 ng/g of tobacco (unspecified as to wet or dry
weight) (5). Products in the United Kingdom and some other countries
(Table 2) were found to contain 0.11–19.33 ng/g dry weight, with the lowest
levels in tobacco leaf and the highest in Copenhagen smokeless tobacco in
the United States. A recent study of smokeless tobacco products available
in the United States (Table 3) showed that General Snus and newer testmarketed
brands had lower concentrations of PAH than a selected set of other
brands, including Copenhagen (12). The other brands had on average 12 times
more acenaphthylene, 71 times more phenanthrene, more than 300 times
more anthracene, 40 times more fluoranthene, 50 times more pyrene, 14 times
more benzofluoranthenes and 12 times more benzo[a]pyrene than the newer
products.
The observations that smokeless tobacco products can be manufactured with
relatively low levels of TSNA and benzo[a]pyrene and that products with
high levels of these carcinogens remain on the market suggest that the composition
and toxicity of smokeless tobacco will continue to vary markedly in
the absence of regulatory control. The availability of techniques to produce
products low in TSNA and benzo[a]pyrene and the existence of voluntary
programmes intended to reduce the concentrations of those carcinogens has
not resulted in uniformly low TSNA levels in most products. These realities
suggest that regulatory control could reduce the levels of carcinogens in
smokeless tobacco.
29

3.5 Targets for regulation
In most parts of the world where smokeless tobacco is widely consumed, the
products used include both those sold by large manufacturers and those produced
by individuals and in cottage industries. The products most amenable
for initial regulatory control are those produced by large manufacturers.
TobReg recognizes that these companies represent only a fraction of the
market and do not produce the products with the highest carcinogen content.
Nevertheless, we recommend that initial regulatory efforts be focused on
large manufacturers and importers of smokeless tobacco, who can change
products rapidly. The more complex problem of limiting the levels of carcinogens
in products produced by cottage industries should not be used as an
excuse to allow higher levels than needed in manufactured products. Rather,
companion programmes to educate cottage industry producers and to design
improved production processes for small producers should be set up. In particular,
attention should be given to the use of tobacco with a low nitrate
content, use of a pasteurization process that destroys the bacteria implicated
in the formation of nitrosamines, avoidance of wood-smoke curing and use
of refrigeration during storage before sale. These techniques, while not yet
available in poor villages, may become available in coming decades.
The inability of cottage industries to produce smokeless tobacco with lower
concentrations of toxicants should not be used as a justification on the part
of developing countries for tolerating the presence of tobacco products with
higher levels of carcinogens in the manufactured segment of the market, as
this segment can readily reduce levels. The levels of TSNA and PAH shown
in tables 1–3 clearly show that manufacturers in both developed and developing
countries can make smokeless tobacco products with low concentrations
of TSNA and benzo[a]pyrene.
Lower carcinogen levels may be more easily achieved in wealthy countries,
but TobReg considers that higher toxicant levels in manufactured products
should not be accepted in countries with fewer economic resources.
3.6 Selection of metric for regulation
30
Although the users of cigarettes adjust their pattern of puffing to achieve the
desired dose of nicotine, the delivery of substances from smokeless tobacco
is influenced mainly by the product itself rather than the user. Users can adjust
the quantity of smokeless tobacco they use, the placement of the product and
the duration of use, but the delivery of toxicants is largely a function of the
product composition and formulation. The levels of toxicants in smokeless
tobacco could be normalized by a variety of approaches, each of which has
its advantages and limitations.

Per typical dose used: One advantage of this approach is that it might
approximate the amount of toxicant presented to a user with each use.
The limitations include the fact that there is substantial variation in the
amount actually used by individuals, limited data on the quantities actually
used per use of many products, and no accepted international
standard for typical dose used. The advantage of approximating the dose
presented to the user is diminished by the reality that the exposure of
individuals per dose is also a function of the time they hold the dose in
their mouths and by other actions that may be taken to increase delivery.
This approach would be complex to administer, as it would require a
different standard for each formulation of smokeless tobacco, and perhaps
for different brands or groupings within the same formulation, on
the basis of differences in patterns of use, making comparisons of products
problematic.
Per gram as sold: The advantage of this approach is that the product
tested would approximate the product acquired by the user. Thus, the
sample tested would be what the user actually encounters. Furthermore,
the same quantity of product would be measured in comparisons of different
products. Different products have different moisture levels, however,
and the moisture level in the same product might vary with the
humidity of the environment in which it is stored. Therefore, samples of
smokeless tobacco would have to be stored at a standardized humidity
before measurement, as is done for cigarettes. The question that arises is
whether the measure actually reflects the product available for purchase.
Also, manufacturers might vary the moisture in their products to achieve
the desired regulatory level.
Per gram dry weight: This approach has the advantages of standardization
to the same quantity of product for comparisons and avoiding the
variation created by differences in moisture content among products and
by differences due to the humidity of the storage environment. One concern
is that manufacturers might add non-tobacco components to smokeless
tobacco in order to meet the standard. The levels proposed by
TobReg are not intended to result in small incremental changes in the
product, however, and the addition of small amounts of non-tobacco
material would not reduce the concentrations of nitrosamines by the orders
of magnitude necessary to meet the regulatory standard for products
with the high levels found in Asia and Africa. Additionally, measurement
per gram dry weight is a long-accepted method of standardizing measurements
of smokeless tobacco constituents, and there are abundant data
in the literature on the levels of various toxicants in different smokeless
tobacco products from different regions based on this metric.
31

Per gram nicotine: This approach is similar to that used by TobReg in
the proposed standards for cigarette emissions. It presupposes that users
adjust their use patterns to differences in nicotine levels and that normalizing
the amount of nicotine will remove the differences in formulation
intended to exploit this compensatory behaviour. Compensatory
behaviour is somewhat less of a concern with smokeless tobacco, as the
principal form of compensation is use of increased amounts, as opposed
to cigarettes, with which the intake of nicotine is increased largely by
altering puffing behaviour. One concern is that manufacturers might
simply add nicotine to the product to meet the standards. An unresolved
question with respect to this approach is whether the normalization
should be to total nicotine or to nicotine in the free (unprotonated) form.
While the free form of nicotine is the form of greatest concern for blood
nicotine levels, it is possible to alter the free nicotine levels independently
of the total nicotine levels, in ways that might result in dramatic changes
in free nicotine levels when the product is mixed with saliva. Manufacturers
might be able to increase the amount of nicotine in a product but
reduce the pH, thus reducing the fraction in the free form. This approach
would be appropriate only if the regulation also included a standard for
nicotine.
Per gram of residual weight: This approach normalizes measurements
to the weight of product remaining after all of the extractable components
have been extracted. It is being evaluated by the United States National
Cancer Institute for use in normalizing measurements of smokeless tobacco
toxicants. Few data are available, however, on use of this approach,
and it would be premature to recommend it.
TobReg considered each of the above approaches and, after weighing their
strengths and limitations, recommended that the amount of toxicant be normalized
per gram of dry weight of smokeless tobacco. This metric is intended
to be a product performance standard rather than a measure of human exposure
to toxicants. It is in accordance with currently established laboratory
practice and may be modified as that practice is improved.
3.7 Selection of achievable levels for tobacco-specific Nnitrosamines
and benzo[a]pyrene in smokeless tobacco
32
The criterion used in selecting a level of TSNA for regulation was to identify
the low concentrations that have been achieved in existing products, as reported
in the literature. That literature includes measurements made over
several decades and with various methods in different laboratories, and is for
products currently being marketed as well as older products. Some of the
differences in reported levels may be due to use of different methods by

different laboratories. In order to identify the concentrations that could be
achieved with existing techniques in a range of current products, TobReg
concentrated on recent studies in two well-respected laboratories (12, 17)
(Table 3).
Examination of the concentrations in current products, including products
stated to have low TSNA levels (12), showed that a number of products have
concentrations of NNN and NNK < 2 μg/g dry weight. Equally important,
the results show that the concentrations in other traditional smokeless tobacco
products on the market substantially exceed this value. It was TobReg’s
judgement that concentrations < 2 μg/g dry weight of tobacco could be
achieved for NNN and NNK in most major manufacturing markets. While
the moist snuff products on the United States market do not include any with
a combined concentration of NNN and NNK < 2 μg/g dry weight, the concentration
in low-TSNA moist snuff sold in South Africa and other countries
(see Table 1) is lower than this level. The lower levels of TSNA reported in
products sold in most developing countries (Table 1) include concentrations
that are below the recommended upper limit, suggesting that achieving that
limit is not beyond the capability of those manufacturers who are currently
marketing in Africa and Asia.
The concentrations of TSNA increase in smokeless tobacco during storage
at room temperature due to microbial action. Therefore, TobReg recommends
that smokeless tobacco be stored and sold under conditions of refrigeration
whenever possible and be attributed an expiration or sell-by date to minimize
any increase in the levels of TSNA between manufacture and sale.
The regulatory limit recommended for TSNA is a maximal concentration of:
NNN plus NNK: 2 μg/g dry weight of tobacco.
When considering a recommended concentration of benzo[a]pyrene, TobReg
investigated whether there was justification for any benzo[a]pyrene in
smokeless tobacco, as it is a product of combustion, and combustion does not
occur in smokeless tobacco use. The sources of benzo[a]pyrene in smokeless
tobacco are curing of tobacco with wood smoke (exposure to benzo[a]pyrene
as a combustion product of wood) and, to some extent, high ambient general
air pollution (3). Both sources are avoidable in the production of manufactured
smokeless tobacco. Examination of tables 2 and 3 shows that low
concentrations of benzo[a]pyrene are present (often below the threshold for
detection) in most of the newer smokeless tobacco products and in some
traditional products. The tables show higher levels in other manufactured
products, indicating that there is an opportunity to reduce the benzo[a]pyrene
levels through regulation.
33

As benzo[a]pyrene is an avoidable contaminant, which is introduced into
smokeless tobacco during tobacco growth and curing, TobReg recommends
that the concentration be based on the lower level of detection that can be
achieved by most laboratories in which tobacco constituents are measured.
While sophisticated methods can detect extremely low levels of this toxicant,
most can detect concentrations > 4.5 ng/g dry weight of tobacco with readily
available techniques, even when testing for PAH in general rather than using
methods specific to benzo[a]pyrene. TobReg therefore recommends a regulatory
level of < 5 ng/g dry weight of tobacco for benzo[a]pyrene. As lower
detection limits for benzo[a]pyrene become technically feasible, TobReg
recommends that this recommendation be revised.
The regulatory limit recommended for benzo[a]pyrene is a maximal concentration
of:
benzo[a]pyrene: 5 ng/g dry weight of tobacco.
3.8 Regulatory considerations and communication of regulatory
values and testing results to the public
34
The purpose of this recommendation is to reduce the concentrations of carcinogens
currently present in many smokeless tobacco products to the low
levels readily achievable with existing techniques through altered manufacturing
practices. This recommendation is not intended to address questions
of reduction in risk or harm that may occur when shifting from one tobacco
product to another, or the question of whether use of smokeless tobacco
should be recommended as a harm reduction strategy to current cigarette
smokers.
The mandated limits on carcinogen concentrations recommended in this report
constitute a first step towards regulation of smokeless tobacco products
by setting performance standards. The immediate next steps would include
methods to address the carcinogen levels present in products produced by
cottage industries, which might initially have to focus more on education and
technology transfer than on regulatory levels.
Mandating levels and disallowing brands with higher levels from the market
does not imply that the remaining brands are safe or less hazardous than the
brands that are removed. It also does not represent government recognition
of the safety of the products that remain on the market. The proposed strategy
for limiting carcinogens is based on sound precautionary approaches, similar
to those used for other consumer products. As an essential part of this proposal,
regulators must assume responsibility to ensure that consumers are not
told directly or indirectly or led to believe that smokeless tobacco products
that meet the carcinogen limits established pursuant to this proposal are less

hazardous than similar products, have been approved by the government or
meet government-established health or safety standards. In particular, ranking
of brands by the metric proposed in this report could be interpreted by
users as reliable differences in the probable exposure or harm that will result
from using different smokeless tobacco brands. Communicating such rankings
to the consumer or allowing them to be communicated directly or
indirectly is likely to influence user behaviour in ways that will cause harm,
similar to that currently caused by communicating the ratings of the International
Organization for Standardization (ISO) for tar, nicotine and carbon
monoxide to cigarette smokers.
The proposed strategy must be applied in ways that will prevent the new
standards from being used as marketing tools to misinform consumers. Unsubstantiated
claims for health or exposure on the basis of the proposed testing
should be prohibited, as a companion condition essential to responsible implementation
of this regulatory strategy.
Measurements of carcinogen levels by brand and all the costs associated with
testing and reporting are expected to be the responsibility of tobacco product
manufacturers. The results should be reported to the regulatory authority, and
a sample of the results should be verified by an independent laboratory. Alternatively,
some regulators may wish to conduct the testing themselves, with
funding from taxation or licensing of tobacco products.
Given the existing scientific limitations, regulatory authorities have an obligation
to ensure that the public is not misled by the results of the recommended
testing and regulatory strategy. TobReg recommends that any
regulatory approach specifically prohibit use of the results of the proposed
testing in marketing or other communications with the consuming public,
including product labelling. TobReg also recommends that manufacturers be
prohibited from making statements that a brand has met government regulatory
standards or from publicizing the relative ranking of brands by testing
level. Because information is often transmitted to tobacco users through the
kinds of news stories that accompany the implementation of new regulations,
it is a responsibility of the regulatory structure to monitor:
the accuracy of news reports,
tobacco industry marketing,
smokeless tobacco users’ understanding of the new regulations,
what smokeless tobacco users interpret the new regulations to mean relative
to the hazard of the products remaining on the market and
35

whether understanding about the hazard of the remaining products is
influencing initiation or cessation rates.
Regulators should pursue whatever corrective action is necessary to prevent
consumers from being misled. These monitoring and surveillance concerns
are described in more detail in the WHO report, Evaluation of new or modified
tobacco products (18).
3.9 Recommendations
All products that deliver nicotine for human consumption should be
regulated.
Smokeless tobacco products should be regulated by controlling the contents
of the products.
The metric for measuring toxicants in smokeless tobacco should be the
amount per gram of dry weight of tobacco.
Initially, upper limits should be set for two nitrosamines N-nitrosonornicotine
(NNN) and 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone
(NNK), and one polycyclic aromatic hydrocarbon, benzo[a]pyrene.
The combined concentration of NNN plus NNK in smokeless tobacco
should be limited to 2 μg/g dry weight of tobacco.
The concentration of benzo[a]pyrene in smokeless tobacco should be
limited to 5 ng/g dry weight of tobacco.
Regulation of the distribution and sale of smokeless tobacco products
should include a requirement for affixation of the date by which the
product must be sold or returned to the manufacturer and a requirement
for refrigeration of the product before sale in order to limit the increase
in the concentration of nitrosamines that occurs over time of storage.
3.10 Acknowledgement
36
This report was prepared on the basis of a discussion paper written for TobReg
by Stephen S. Hecht, Ph.D., American Cancer Society Research Professor
and Wallin Land Grant Professor of Cancer Prevention at the University of
Minnesota Masonic Cancer Center, Minneapolis, Minnesota.

3.11 References
1. The scientific basis of tobacco product regulation: report of a WHO study
group. Geneva, World Health Organization, 2007 (WHO Technical Report
Series, No. 945).
2. The scientific basis of tobacco product regulation: second report of a WHO
study group. Geneva, World Health Organization, 2008 (WHO Technical Report
Series, No. 951).
3. International Agency for Research on Cancer. Smokeless tobacco and some
tobacco-specific N-nitrosamines, 2007. Lyon, IARC Press (IARC Monographs
on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, Volume 89).
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the INTERHEART study: a case–control study. Lancet, 2006, 368:647–658.
5. Brunnemann KD, Hoffmann D. Chemical composition of smokeless tobacco
products. In: Smokeless tobacco or health. An international perspective.
Bethesda, Maryland, National Cancer Institute, 1992 (Smoking and Tobacco
Control Monograph No. 2).
6. International Agency for Research on Cancer. Tobacco smoke and involuntary
smoking. Lyon, IARC Press, 2004 (IARC Monographs on the Evaluation of
Carcinogenic Risks to Humans, Volume 83).
7. Gothiatek standards. 4-12-2008. Stockholm, Swedish Match Company.
http://www.swedishmatch.com/en/Snus-and-health/Our-quality-standard-
GothiaTek/GothiaTek-standards/ Access 4-12-2008
8. Zaridze DG et al. Carcinogenic substances in Soviet tobacco products. In:
O’Neill IK, Chen J, Bartsch H eds. Relevance to human cancer of N-nitroso
compounds, tobacco smoke and mycotoxins, Lyon, IARC Press, 1991 (IARC
Scientific Publications No. 105:485–488).
9. O’Connor RJ, Hurley PJ. Existing technologies to reduce specific toxicant
emissions in cigarette smoke. Tobacco Control, 2008, Suppl 1:i39–48.
10. International Agency for Research on Cancer. Polynuclear aromatic
compounds. Part 1, chemical, environmental, and experimental data, 1983.
Lyon, IARC Press (IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks
to Humans, Volume 32).
11. McNeill A et al. Levels of toxins in oral tobacco products in the UK. Tobacco
Control, 2006, 15:64–67.
12. Stepanov I et al. New and traditional smokeless tobacco: comparison of toxicant
and carcinogen levels. Nicotine and Tobacco Research, 2008, 10:1773–1782.
13. Idris AM et al. Unusually high levels of carcinogenic tobacco-specific
nitrosamines in Sudan snuff (toombak). Carcinogenesis, 1991, 12:1115–1118.
14. Idris AM, Ahmed HM, Malik MO. Toombak dipping and cancer of the oral cavity
in the Sudan: a case–control study. International Journal of Cancer, 1995,
63:477–480.
15. Idris AM, Prokopczyk B, Hoffmann D. Toombak: a major risk factor for cancer
of the oral cavity in Sudan. Preventive Medicine, 1994, 23:832–839.
16. Straif K et al. Carcinogenicity of polycyclic aromatic hydrocarbons. Lancet
Oncology, 2005, 6:931–932.
37

38
17. Richter P et al. Surveillance of moist snuff: total nicotine, moisture, pH, unionized
nicotine, and tobacco-specific nitrosamines. Nicotine and Tobacco
Research, 2008, 10:1645–1652.
18. WHO Scientific Advisory Committee on Tobacco Product Regulation.
Statement of principles guiding the evaluation of new or modified tobacco
products. Geneva, World Health Organization, 2003.

4. Overall recommendations
This report addresses two types of products that currently concern scientists
because of their potential for harming public health and the inadequacy of
regulations governing their promotion, sale and use. Electronic nicotine delivery
systems (ENDS) deliver nicotine and other substances directly to the
lung, unaccompanied by tobacco smoke. They are marketed under a variety
of brand names and descriptions around the world but fall into a regulatory
gap in most countries. Few studies have documented their content or emissions,
and claims that WHO approves their use for smoking cessation have
been circulated. Smokeless tobacco products are also used in many countries,
and scientifically documented differences have been found in their content
and formulations that may explain the observed differences in adverse health
outcomes. Substantial variation in carcinogen levels has been found in
smokeless tobacco products marketed in different regions and among products
marketed within a region. It is desirable and feasible to lower these levels
through better manufacturing and sales practices.
Of the topics discussed at the fifth meeting of TobReg, ENDS and smokeless
tobacco were deemed to be most important for issuing recommendations for
regulation.
4.1 Electronic nicotine delivery systems (ENDS): regulatory
recommendations and research needs
4.1.1 Main recommendations
ENDS designed for direct nicotine delivery to the respiratory system fall into
a regulatory gap in most countries, escaping regulation as drugs and avoiding
the controls on tobacco products. There is currently insufficient evidence to
assess whether ENDS products could be used to aid cessation, create or sustain
addiction, or deliver constituents other than nicotine to smokers. Clinical
trials, behavioural and psychological studies and post-marketing studies at
individual and population levels are needed to answer these questions. Claims
imputing health benefits, reduced harm or use in smoking cessation should
be prohibited until they are scientifically proven. ENDS products should be
39

egulated as nicotine delivery devices; when such regulation is not possible,
they should be subjected under tobacco control laws to regulation of contents
and labelling, prohibitions against public use and restrictions on advertising,
promotion and sponsorship.
4.1.2 Significance for public health policies
ENDS might benefit public health if they promote smoking cessation, but
they might create public health risks if they sustain nicotine dependence by
allowing nicotine intake where smoking is prohibited or if they increase initiation
and transition to cigarette smoking among people who would not
otherwise have used tobacco. Smokers who attempt to quit may use ENDS
in place of evidence-based treatments, potentially delaying smoking cessation
and increasing the risks for smoking-attributable disease if they are
ultimately ineffective as nicotine replacement therapy devices.
4.1.3 Implications for WHO programmes
WHO continues to support pharmacotherapy only when scientific studies
have demonstrated predictable outcomes under specified conditions and
when products have been approved as safe and effective by major drug regulatory
authorities. WHO strongly encourages its Member States to prohibit
manufacturers of ENDS from issuing claims that WHO endorses their products
as legitimate tobacco cessation aids. Member States should ensure that
the manufacturers of these products comply with all existing regulatory requirements
to preclude unsubstantiated claims that may derail public health
efforts in tobacco control.
4.2 Smokeless tobacco: setting regulatory limits for carcinogenic
components
4.2.1 Main recommendations
40
The regulatory strategy previously advocated by TobReg for cigarettes
should be extended to mandating reductions in toxicant levels in smokeless
tobacco. Two groups of toxicants should take priority for regulatory limits
because of their carcinogenic potency and the possibility of achieving substantially
lower concentrations in smokeless tobacco with existing techniques:
tobacco-specific N-nitrosamines (TSNA) and polycyclic aromatic
hydrocarbons (PAH). Upper limits should be set for the combined concentrations
of N-nitrosonornicotine and 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1butanone
at 2 μg/g dry weight of tobacco and for benzo[a]pyrene as a marker
for carcinogenic PAH at 5 ng/g dry weight of tobacco. Regulators should
inform consumers that, like cigarettes, smokeless tobacco products that meet

safety standards may be no less hazardous, and they should prohibit product
ranking or publicizing test results that are likely to influence user behaviour
in ways that will cause harm. Measuring, testing and reporting should be
verified by independent laboratories or government agencies, and expiration
dates and refrigeration requirements should be enforced to limit the accumulation
of TSNA.
4.2.2 Significance for public health policies
Differences in the disease risks associated with smokeless tobacco use in
different parts of the world reflect differences in the toxicity of the products
available on various markets. While existing evidence has not established that
lowering TSNA or PAH levels in smokeless tobacco products will lower
cancer risks, it is difficult to justify allowing high levels of known carcinogenic
constituents in a product that is known to cause cancer, when lower
levels are readily achievable with existing technology. As they do for other
consumer products, regulators should lower the concentrations of carcinogens
present in smokeless tobacco by limiting the concentrations that can be
present in products that are marketed. As lower detection limits become technically
feasible, more aggressive targets for mandated lowering can be set by
regulatory authorities.
4.2.3 Implications for WHO programmes
WHO should begin by advising the regulation of manufactured smokeless
tobacco products, even though individuals and cottage industries, which are
not easily regulated, often dominate the use and production of smokeless
tobacco. WHO should recommend that companion programmes be set up to
educate cottage industry producers and to improve production approaches for
small producers, in order to address the more difficult problem of limiting
carcinogen concentrations in non-manufactured smokeless tobacco. Finally,
WHO should reject the notion that manufactured products with higher toxicant
levels are acceptable in countries with few economic resources.
41

This report presents the conclusions reached and recommendations made by the members of the WHO Study Group on
Tobacco Product Regulation at its fifth meeting, during which it reviewed two background papers specially commissioned
for the meeting and which dealt, respectively, with the following two themes.
1. Devices designed for the purpose of nicotine delivery to the respiratory system in which tobacco is not necessary for
their operation.
2. Setting regulatory limits for carcinogens in smokeless tobacco.
The Study Group's recommendations in relation to each theme are set out at the end of the section dealing with that
theme; its overall recommendations are summarized in section 4.
ISBN 978 92 4 120955 7

Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
36 WHO Study Group on Tobacco Product Regula-
tion. (Abstrakt)

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The WHO Tobacco Free Initiative announces the third volume of the WHO Study Group on Tobacco
Product Regulation (TobReg) Technical Report Series on the Scientific Basis of Tobacco Product
Regulation. This WHO Technical Report Series makes available the findings of an international group
of experts that provide WHO with the latest scientific and technical advice in the area of product
regulation.
The third report presents the conclusions reached and recommendations made by the members of
the WHO Study Group on Tobacco Product Regulation at its fifth meeting, during which it reviewed
two background papers specially commissioned for the meeting and which dealt, respectively, with
the following two themes.
1. Devices designed for the purpose of nicotine delivery to the respiratory system in which tobacco is
not necessary for their operation.
2. Setting regulatory limits for carcinogens in smokeless tobacco.
The Study Group's recommendations in relation to each theme are set out at the end of the section
dealing with that theme. Its overall recommendations are summarized in section 4.
The Study Group intends this new set of recommendations to be useful to WHO Member States and
national policymakers and regulators in shaping tobacco control policy. The English will be available
shortly in print format, and the other UN-language versions will be available soon.
Tobacco Free Initiative (TFI) Global network WHO Study Group on Tobacco Product Regulation (TobReg)
Full list of Recommendations and Tobacco Product Regulation Publications
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Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
37 The effects of nicotine, denicotinized tobacco,
and nicotine-containing tobacco on cigarette
craving, withdrawal, and self-administration in
male and female smokers.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20168213 1/2
US National Library of Medicine
National Institutes of Health
Resources How To
Behav Pharmacol. 2010 Mar;21(2):144-52. doi: 10.1097/FBP.0b013e328337be68.
The effects of nicotine, denicotinized tobacco, and nicotine-containing
tobacco on cigarette craving, withdrawal, and self-administration in male
and female smokers.
Barrett SP.
PubMed
Display Settings: Abstract Send to:
Department of Psychology, Dalhousie University, Halifax NS B3H 4J1,, Canada. Sean.Barrett@Dal.ca
Abstract
The effects of the acute administration of nicotine [through nicotine inhalers (NI) and placebo
inhalers (PI)], nicotine-containing tobacco (NT), and denicotinized tobacco (DT), on smokers'
subjective responses and motivation to smoke were examined in 22 smokers (12 male, 10 female;
11 low dependent, 11 high dependent). During four randomized blinded sessions, participants selfadministered
NI, PI, NT, or DT, and assessed their effects using Visual Analogue Scales and the
Brief Questionnaire of Smoking Urges. They could then self-administer their preferred brand of
cigarettes using a progressive ratio task. NT and DT were each associated with increased
satisfaction and relaxation as well as decreased craving relative to the inhalers and NT increased
ratings of stimulation relative to each of the other products. Both NT and DT delayed the onset of
preferred tobacco self-administration relative to NI and PI but only NT reduced the total amount selfadministered.
Sex differences were evident in the effects of DT on withdrawal-related cravings with
women experiencing greater DT-induced craving relief than men. Findings suggest that DT is
effective in acutely reducing many smoking abstinence symptoms, especially in women, but a
combination of nicotine and non-nicotine tobacco ingredients may be necessary to suppress
smoking behavior.
PMID: 20168213 [PubMed - indexed for MEDLINE]
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The acute effects of nicotine on
the subjective [Behav and Pharmacol. behavioural 2012]
Effect of nicotine lozenges on
affective smoking [Clin withdrawal Ther. 2008]
Smokers deprived of cigarettes
[Psychopharmacology for 72 h: effect of nicotine (Berl). 2002]
Review [Smoking reduction and
temporary abstinence: [J Mal Vasc. new 2003]
Review Nicotine selfadministration.
[Nicotine Tob Res. 1999]
Cited by 4 PubMed
Central articles
See reviews...
See all...
Oral Nicotine Self-Administration
in Rodents. [J Addict Res Ther. 2012]
Acute phenylalanine/tyrosine
[Neuropsychopharmacology. depletion reduces motivation 2011] to
Effects of 24 hours of tobacco
withdrawal [Nicotine and subsequent Tob Res. 2011]
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The effects of nicotine,
denicotinized tobacco, PubMed and
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38 Tracking the rise in popularity of electronic nico-
tine delivery systems electronic cigarettes using
search query surveillance.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21406279 1/2
US National Library of Medicine
National Institutes of Health
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Am J Prev Med. 2011 Apr;40(4):448-53. doi: 10.1016/j.amepre.2010.12.007.
Tracking the rise in popularity of electronic nicotine delivery systems
(electronic cigarettes) using search query surveillance.
Ayers JW, Ribisl KM, Brownstein JS.
Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, Maryland 21205, USA. jayers@jhsph.edu
Abstract
BACKGROUND: Public interest in electronic nicotine delivery systems (ENDS) is undocumented.
Related citations in
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PURPOSE: By monitoring search queries, ENDS popularity and correlates of their popularity were
assessed in Australia, Canada, the United Kingdom (UK), and the U.S.
Tobacco-free electronic
cigarettes and [Tob cigars Control. deliver2007]
METHODS: English-language Google searches conducted from January 2008 through September
2010 were compared to snus, nicotine replacement therapy (NRT), and Chantix® or Champix®.
Searches for each week were scaled to the highest weekly search proportion (100), with lower
values indicating the relative search proportion compared to the highest-proportion week (e.g.,
Electronic cigarettes as a
smoking-cessation: [Am J Prev tool Med. results 2011]
World: E-cigarettes are here.
[Tob Control. 2009]
50=50% of the highest observed proportion). Analyses were performed in 2010.
Review Nicotine transdermal
[Methods systems: Find Exp pharmaceutical Clin Pharmacol. and 2000]
RESULTS: From July 2008 through February 2010, ENDS searches increased in all nations studied
except Australia, there an increase occurred more recently. By September 2010, ENDS searches
were several-hundred-fold greater than searches for smoking alternatives in the UK and U.S., and
Review A review of the efficacy
of smoking-cessation [Clin Ther. 2008]
were rivaling alternatives in Australia and Canada. Across nations, ENDS searches were highest in
See reviews...
the U.S., followed by similar search intensity in Canada and the UK, with Australia having the
fewest ENDS searches. Stronger tobacco control, created by clean indoor air laws, cigarette taxes,
and anti-smoking populations, were associated with consistently higher levels of ENDS searches.
See all...
CONCLUSIONS: The online popularity of ENDS has surpassed that of snus and NRTs, which have
been on the market for far longer, and is quickly outpacing Chantix or Champix. In part, the
association between ENDS's popularity and stronger tobacco control suggests ENDS are used to
bypass, or quit in response to, smoking restrictions. Search query surveillance is a valuable, realtime,
free, and public method to evaluate the diffusion of new health products. This method may be
generalized to other behavioral, biological, informational, or psychological outcomes manifested on
search engines.
Copyright © 2011 American Journal of Preventive Medicine. Published by Elsevier Inc. All rights
reserved.
PMID: 21406279 [PubMed - indexed for MEDLINE]
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interest in behavior [PLoS change: One. 2012]
Prediction of dengue incidence
using [PLoS search Negl query Trop surveillance. Dis. 2011]
Twitter=quitter? An analysis of
Twitter quit smoking [Tob Control. social 2012]
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Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
39 Electronic cigarettes as a harm reduction strate-
gy for tobacco control a step forward or a repeat
of past mistakes.

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Electronic cigarettes as a harm reduction strategy for tobacco control: a
step forward or a repeat of past mistakes?
Cahn Z, Siegel M.
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Display Settings: Abstract Send to:
Department of Political Science, University of California at Berkeley, UC Berkeley Department of Political Science, 210
Barrow s Hall #1950, Berkeley, CA 94720-1950, USA.
Abstract
The issue of harm reduction has long been controversial in the public health practice of tobacco
control. Health advocates have been reluctant to endorse a harm reduction approach out of fear that
tobacco companies cannot be trusted to produce and market products that will reduce the risks
associated with tobacco use. Recently, companies independent of the tobacco industry introduced
electronic cigarettes, devices that deliver vaporized nicotine without combusting tobacco. We review
the existing evidence on the safety and efficacy of electronic cigarettes. We then revisit the tobacco
harm reduction debate, with a focus on these novel products. We conclude that electronic
cigarettes show tremendous promise in the fight against tobacco-related morbidity and mortality. By
dramatically expanding the potential for harm reduction strategies to achieve substantial health
gains, they may fundamentally alter the tobacco harm reduction debate.
PMID: 21150942 [PubMed - indexed for MEDLINE]
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Lessons from the history of
tobacco [Nicotine harm reduction: Tob Res. The2005]
Review Tobacco, nicotine and
harm reduction. [Drug Alcohol Rev. 2011]
Review Policy and health
implications [Curr Drug of using Abuse the Rev. U.S. 2008]
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Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
40 Chronic Idiopathic Neutrophilia in A Smoker, Re-
lieved after Smoking Cessation with the Use of
Electronic Cigarette.

Clinical Medicine Insights: Case Reports
CASe RepoRT
doi: 10.4137/CCRep.S11175
This article is available from http://www.la-press.com.
© the author(s), publisher and licensee Libertas Academica Ltd.
Open Access
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chronic Idiopathic neutrophilia in A smoker, Relieved after
smoking cessation with the Use of electronic cigarette:
a case Report
Konstantinos e. Farsalinos 1 and Giorgio Romagna 2
1 onassis Cardiac Surgery Center, Kallithea, Greece. 2 Abich s.r.l. Toxicological Laboratory, Verbania, Italy.
Corresponding author email: kfarsalinos@gmail.com
Abstract
Introduction: Smoking is a major risk factor for a variety of diseases. Electronic cigarettes are battery-operated devices that deliver
nicotine to the lungs by evaporation of a liquid. Chronic idiopathic neutrophilia is a condition characterized by elevated white blood cell
and neutrophil counts without any underlying disease; smoking has been implicated as a potential cause.
Case Presentation: A male Caucasian patient, born in 1977, presented in September 2005 with asymptomatic elevation of white blood
cell and neutrophil count, and mildly-elevated C-reactive protein levels. He was a smoker since 1996 and was treated with 20 mg/day
of simvastatin since 2003 due to hyperlipidemia. Clinical examination, and laboratory and imaging investigations ruled out any infectious,
haematological, rheumatological, or endocrine conditions. He was followed-up regularly and was advised to stop smoking. He
had 2 unsuccessful attempts to quit smoking; one was unassisted and the second was performed with the use of both varenicline and
nicotine replacement therapy (patches). During the subsequent 6.5 years, his leukocyte and C-reactive protein levels were repeatedly
elevated; the condition was consistent with chronic idiopathic neutrophilia. In February 2012, he started using electronic cigarettes and
he managed to quit smoking within 10 days. After 6 months, laboratory examination showed normalized leukocyte count and C-reactive
protein levels, confirmed immediately by a second laboratory and by repeated tests after 1 and 2 months.
Conclusion: Smoking cessation with the use of electronic cigarette led to reversal of chronic idiopathic neutrophilia. The daily use of
electronic cigarette may help preserve the beneficial effects of smoking cessation.
Keywords: electronic cigarette, smoking, chronic idiopathic neutrophilia, inflammation, smoking cessation
Clinical Medicine Insights: Case Reports 2013:6 15–21
This is an open access article. Unrestricted non-commercial use is permitted provided the original work is properly cited.
Clinical Medicine Insights: Case Reports 2013:6 15

Farsalinos and Romagna
Introduction
Cigarette smoking is a major cause of disease, affecting
several systems in the human body. 1,2 Although
reducing cigarette consumption does not improve
prognosis, 3 smoking cessation has important beneficial
socioeconomic and health-related implications. 4,5
However, quitting smoking is a very difficult task.
Smokers that try to quit without any medical aid or
treatment have extremely low success rate. 6 Although
several pharmaceutical products are available for
smoking cessation, long term quit-rates are relatively
low. 7 Therefore, tobacco harm reduction strategies
and products have been developed, with the main goal
to reduce the amount of harmful substances administered
to the human body. 8
Electronic cigarettes have been introduced to the
market in recent years as an alternative to smoking.
They are hand-held electronic nicotine-delivery
devices consisting of a battery, a cartridge containing
liquid, and an electrical resistance that is heated
through the battery power and evaporates the liquid.
The do not contain tobacco and there is no combustion
involved. They deal with the chemical addiction
by delivering nicotine to the lungs and consequently
to the circulation. Although millions of people use
them all over the world, there is lack of clinical evidence
on their efficacy in reversing smoking-related
disease and conditions.
Chronic idiopathic neutrophilia (CIN) is a condition
characterized by asymptomatic elevation of white
blood cells (WBCs) and neutrophil count that persists
for years without any underlying disease. 9 Smoking
has been implicated as a cause of this condition, 9,10
and leukocyte count is a predictor of future cardiovascular
events. 11,12
To the best of our knowledge, we report for the first
time a case study of a subject with CIN that was reversed
by smoking cessation with the daily use of electronic
cigarettes. Written informed consent was obtained from
the patient for presenting this case report.
case presentation
A male Caucasian, born in 1977, was presented in
September 2005 with an elevated WBC count found
during a routine check-up. At this time, he had been
a smoker since 1996 (9 pack-years at the time of
presentation). He had a positive family history of premature
coronary heart disease and hyperlipidemia,
which was treated with simvastatin at 20 mg/day since
2003. Complete blood count tests performed 9 and
18 months earlier were normal (WBC: 8900–9700/
µL, neutrophils: 4183–4462/µL, lymphocytes: 4005–
4268/µL, eosinophils: 89–194/µL, basophils: 623–
776/µL). At presentation, his WBC count was 14,600/
µL (8614/µL neutrophils, 5256/µL lymphocytes, 292/
µL eosinophils and 438/µL basophils). Hematocrit
(45.2%) and platelet count (305,000/µL) were within
normal range. Blood smear was normal. The test was
repeated twice in a different laboratory with similar
results. He was completely asymptomatic, had no history
of recent infections or trauma and reported no
fever. He had no changes in body weight or appetite
over the past months; his body mass index (BMI) was
27.7 kg/m 2 at presentation. Clinical examination was
normal and he was afebrile. Routine laboratory examinations
did not reveal any renal or liver dysfunction.
Thyroid hormones were within normal range,
as were serum cortisol levels. He did not report any
recent intake of steroid drugs. C-reactive protein was
elevated at 14 mg/L (normal range , 5 mg/L). Rheumatologic
and infectious disease work-up (including
ANA, anti-dsDNA, Le-test, Ra-test, ASTO, CMV and
EBV antibodies, Wright test and Widal reaction) were
all negative for disease. Chest x-ray, echocardiogram
and upper abdominal ultrasound were normal. Spleen
and liver size were within normal limits. A CT-scan of
thorax and abdomen were also normal.
He was invited for a repeat complete blood count after
2 months, with WBC reaching 21,000/µL (neutrophils:
14,280/µL, lymphocytes: 5250/µL, eosinophils:
630/µL, basophils: 840/µL). Once again he was
asymptomatic and with no signs of infection or any
other inflammatory condition. He was instructed
to stop intake of simvastatin and repeat the examination
in another 2 months. In January 2006, leukocytosis
was still present (WBC: 17,900/µL,
neutrophils: 11635/µL, lymphocytes: 5012/µL,
eosinophils: 537/µL, basophils: 716/µL). He was prescribed
atorvastatin at 20 mg/day because of elevated
LDL levels. The diagnosis of CIN was suspected and
he was offered a bone marrow aspiration biopsy to
rule out other conditions. He refused the exam and
was scheduled for routine follow-up. He was also
advised to stop smoking.
Figure 1 displays all WBC counts over the course of
7 years since presentation. All results were consistent
16 Clinical Medicine Insights: Case Reports 2013:6

25000
20000
15000
10000
5000
0
Jan
2004
Jul
2004
Jan
2005
Time
of
presentation
Jul
2005
Jan
2006
1st attempt
to quit
smoking
Jul
2006
Jan
2007
Smoking cessation by e-cigarette relieves chronic idiopathic neutrophilia
Jul
2007
Jan
2008
Jul
2008
Jan
2009
Jul
2009
2nd attempt
to quit
smoking
Jan
2010
Jul
2010
Jan
2011
WBC
Neutrophils
Lymphocytes
Quit smoking
with electronic
cigarette
Figure 1. White blood cell, neutrophil and lymphocyte count over the course of 7 years follow-up of the patient.
notes: Time of presentation and two unsuccessful attempts of smoking cessation are indicated with arrows. The time of initiation of electronic cigarette,
leading to smoking cessation, is also indicated by an arrow. Normal value for neutrophils is less than 8,000/µL (horizontal red line).
with CIN, and mild elevations in C-reactive protein
were also noted (Fig. 2). He did not receive any other
medications during this period besides antipyretics
for 2 episodes of common cold; all laboratory
examinations were performed at least 10 weeks far
from the common cold episodes. He had two unsuccessful
attempts to quit smoking, one without any
medical treatment in 2006 and one with varenicline
plus nicotine patches in 2010. A change in statin
Jul
2011
Jan
2012
Jul
2012
prescription from atorvastatin (20 mg/day) to rosuvastatin
(20 mg/day) was done in May 2010, but no
difference was observed in WBC count in subsequent
measurements.
In February 2012 he managed to quit smoking by
the use of electronic cigarettes. It should be mentioned
that use of electronic cigarettes was a personal choice
of the patient; no advice or recommendation to use it
was provided by the physicians, since it has not been
Clinical Medicine Insights: Case Reports 2013:6 17

Farsalinos and Romagna
20
15
10
5
0
Jan
2004
Jul
2004
Jan
2005
Time
of
presentation
Jul
2005
Jan
2006
1st attempt
to quit
smoking
Jul
2006
Jan
2007
Jul
2007
approved as a smoking cessation method. He reported
complete smoking cessation after 10 days of using the
device. One month earlier, his complete blood count
was consistent with CIN. In August 2012, routine
follow-up showed no leukocytosis (WBC: 8800/µL,
neutrophils: 4400/µL, lymphocytes: 3344/µL, eosinophils:
352/µL, basophils: 704/µL). C-reactive protein
levels were also normalized. His BMI was 28.4 kg/m 2 .
The test was repeated in 2 different laboratories, with
similar results. Further tests, 1, 2 and 3 months later
revealed no leukocytosis. During this period, he was
using the electronic cigarette daily, consuming liquid
with nicotine concentration of 9 mg/mL. Smoking
abstinence was confirmed during his last three visits
by measuring carbon monoxide in exhaled breath; it
was within normal limits (4 ppm).
Discussion
To the best of our knowledge, this is the first study
which reports that smoking cessation with the use of
Jan
2008
Jul
2008
Jan
2009
2nd attempt
to quit
smoking
Jul
2009
Jan
2010
C-reactive protein
Jul
2010
Quit smoking
with electronic
cigarette
Figure 2. C-reactive protein levels over the course of 7 years follow-up of the patient.
notes: Time of presentation and two unsuccessful attempts of smoking cessation are indicated with arrows. The time of initiation of electronic cigarette,
leading to smoking cessation, is also indicated by an arrow. Normal reference value for C-reactive protein is less than 5 mg/L (horizontal red line).
Jan
2011
Jul
2011
Jan
2012
Jul
2012
electronic cigarette leads to reversal of chronic idiopathic
neutrophilia. The most important message is
that despite the daily use of electronic cigarette by
this patient, the beneficial effects of smoking cessation
were maintained.
Electronic cigarettes were invented in 2003, with
awareness and use increasing significantly over the
past 3 years. 13 They have been introduced to the
market as tobacco harm-reduction products and
they may have a unique role in this field. They work
by evaporating a nicotine-containing liquid, which
is subsequently inhaled by the user. In addition to
nicotine, the constituents of liquids used for evaporation
are limited to propylene glycol, glycerol, and
flavorings. Since they deliver nicotine and at the
same time resemble the act of smoking by production
of visible vapor, they deal with both the chemical
(nicotine delivery) and behavioral components
of cigarette addiction. 14 A non-randomized study by
Polosa et al 15 and an internet survey by Siegel et al 16
18 Clinical Medicine Insights: Case Reports 2013:6

suggested that they may be effective as a smoking
cessation tool.
The absence of tobacco and the lack of combustion
are important features in the health-related profile of
these products. Until recently, research on the composition,
toxicology, and clinical effects of electronic
cigarettes was scarce. Thus, FDA and WHO publicly
expressed serious concerns about electronic cigarette
use in 2009, recommending that their use should
be avoided. Cahn and Siegel 14 summarized several
chemical analyses performed until 2011, showing that
electronic cigarette liquid contents are far less harmful
compared to tobacco. 14 For nitrosamines they mentioned
that, when present, the amount was 500-fold to
1400-fold reduced in electronic compared to tobacco
cigarettes. 14 Substances produced from combustion
of tobacco cigarettes, like polycyclic aromatic hydrocarbons,
were not present in any of the liquids tested.
Although still inadequate, research on electronic
cigarettes has progressed over the past year. During
the 14th annual meeting of the Society for Research
on Nicotine and Tobacco Europe, Romagna et al 17
presented a cytotoxic study comparing electronic
cigarette vapor with tobacco cigarette smoke; they
found that vapor extract from 10 different commercially
available liquids were not cytotoxic to cultured
mammalian cells compared to significant cytotoxicity
observed from tobacco smoke extract. 17 Only three
clinical studies on the effects of electronic cigarettes
on human health have been performed. Vardavas
et al 18 found that 5 minute use of electronic cigarette
produced a mild but significant elevation in pulmonary
resistance. 18 However, no comparison with the
effects of tobacco cigarettes was performed. Flouris
et al 19 found that no elevation in WBC count was
found after electronic cigarette use; in comparison,
WBC and neutrophil counts were significantly elevated
immediately after tobacco cigarette smoking. 19
Farsalinos et al 20 studied smokers and electronic cigarette
users with echocardiography before and after
smoking and electronic cigarette use respectively. 20
Acute diastolic dysfunction was observed in smokers
immediately after smoking 1 cigarette, while diastolic
function was preserved after using the electronic cigarette
for 7 minutes. Interestingly, although electronic
cigarette users were previously heavy smokers, it took
them on average only 2 days to quit smoking with the
use of the device.
Smoking cessation by e-cigarette relieves chronic idiopathic neutrophilia
Despite all this data and the fact that no study
has found that electronic cigarettes are more harmful
when compared to tobacco cigarettes, it must
be emphasized that research is still in its infancy.
More studies are needed, especially clinical studies,
on their long-term effects. It will take several years,
however, before such studies are published as awareness
and use of electronic cigarettes has increased
only recently. Delay will also occur as the knowledge
that smoking-related disease and the beneficial
effects of smoking cessation take several years before
becoming clinically evident. Until that time, research
should focus on the pathophysiological mechanisms
by which smoking causes disease and should proceed
on both laboratory and clinical level. The crucial scientific
question that should be addressed is whether
electronic cigarettes are less harmful compared to
tobacco cigarettes, since they should be marketed
solely as a tobacco harm reduction product and not
as a new habit for the general population. In any case,
regulation and specific quality standards should be
implemented as the use of non-pharmaceutical grade
nicotine or other constituents may lead to the presence
of toxic tobacco impurities in the liquids, which
will be subsequently inhaled by the user. 14
Although we cannot exclude that some constituents
of electronic cigarette vapor may have had beneficial
effects in reducing WBC count in our patient,
the most probable explanation is that reversal of CIN
was caused by smoking cessation itself. Smoking
causes diseases by a variety of mechanisms, including
inflammation. 21 It causes a 20%–25% increase in
peripheral blood leukocyte count 22 in addition to elevated
levels of inflammatory markers like C-reactive
protein. 23 CIN is an uncommon condition associated
with greater elevation in WBCs and neutrophils than
those observed in the majority of smokers. Smoking
however has been implicated as a cause for the
condition. The patient had persistently elevated WBC
count and mildly elevated C-reactive protein levels,
without any underlying disease. This may represent a
state of low-grade inflammation, which is a risk factor
for future cardiovascular disease. 24 Although he
was a smoker several years before CIN developed,
we could not find any specific underlying cause for
the development of the condition at the particular time
of presentation. We know however that inflammatory
markers have a temporal relationship to smoking, 25
Clinical Medicine Insights: Case Reports 2013:6 19

Farsalinos and Romagna
and this might explain the delay in CIN presentation.
Cigarette smoking was suggested as a potential cause
for this condition in our patient after an extensive
diagnostic analysis excluded other possible conditions
or intake of medications such as corticosteroids
and lithium which are associated with neutrophilia. 9
Despite the use of medically-approved methods, the
patient failed to quit smoking. Finally, with the aid of
electronic cigarettes, he was able to quit smoking in a
timely manner. Five months later, CIN was reversed,
although he was using the electronic cigarette on a
daily basis.
conclusion
In conclusion, we presented a case of a young smoker
having CIN and low-grade inflammation which was
reversed after smoking cessation. Electronic cigarette
use was successful as a smoking-cessation tool,
after two failures to quit smoking (one with the use
of currently-approved pharmaceutical methods). The
daily use of electronic cigarettes did not hinder the
beneficial effects of smoking cessation in this patient.
Undoubtedly, this case report is in no way conclusive
about the effects of electronic cigarettes on health.
However, it indicates that research on the potential
efficacy and health consequences of electronic cigarettes
as a tobacco harm reduction product should be
intensified. Until that time, we cannot recommend
their use, but physicians will face two important ethical
dilemmas in daily practice. Should they advise
patients who have managed to quit smoking by using
electronic cigarettes (like our patient) to stop using
them, with the risk of smoking relapse? And should
patients who have repeatedly failed to quit smoking
by currently approved methods, such as the patient
in this study, be denied the possibility, however
small it may be, to quit smoking by using electronic
cigarettes?
Author contributions
Conceived and designed the experiments: KF. Analysed
the data: KF, GR. Wrote the first draft of the
manuscript: KF. Contributed to the writing of the
manuscript: GR. Agree with manuscript results and
conclusions: KF, GR. Jointly developed the structure
and arguments for the paper: KF, GR. Made
critical revisions and approved final version: KF,
GR. All authors reviewed and approved of the final
manuscript.KF was involved in data acquisition,
analysis and interpretation. GR was involved in data
acquisition and was a major contributor in writing the
manuscript. All authors read and approved the final
manuscript.
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Authors disclose no funding sources.
competing Interests
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Disclosures and ethics
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consideration or published in any other publication,
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are made in this section. The external blind peer
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survey. PLoS Med. 2005;2:e160.
Clinical Medicine Insights: Case Reports 2013:6 21

Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
41 Does e-cigarette consumption cause passive
vaping.

Elektronische Zigarette auf dem Prüfstand
Elektronische Zigaretten erleben derzeit einen Boom. Bereits zwei Millionen Deutsche
sollen Schätzungen zufolge schon zu dem Dampfgerät greifen, das für viele als gesunde
Alternative zum Glimmstängel gilt. Zahlreiche Stimmen – vor allem aus der Politik –
warnen jedoch vor möglichen Gesundheitsrisiken, Langzeitfolgen seien noch gar nicht
absehbar. Bislang vorliegende Untersuchungen kommen zu unterschiedlichen Bewertungen.
Fundierte Fakten fehlen und so streiten sich Befürworter und Gegner weiterhin
vehement. Mit einer neuen, unabhängigen Studie wollen Forscher des Fraunhofer-
Instituts für Holzforschung WKI in Braunschweig zu einer Versachlichung dieser emotional
geführten Diskussionen beitragen. Ziel der Wissenschaftler war es, herauszufi nden,
ob E-Zigaretten die Raumluft belasten und somit auch Dritte beeinträchtigen können.
Eine E-Zigarette besteht aus einem Akku, einem Verdampfer, einer Heizspirale sowie
einem Depot mit den Betriebsfl üssigkeiten, auch Liquids genannt. Letztere werden im
Verdampfer erhitzt und bei 65 bis 120 Grad Celsius verdampft. Diesen Mechanismus
aktiviert der Konsument – je nach Design des Geräts – per Tastendruck oder durch
Ansaugen. Es gibt die Liquids mit oder ohne Nikotin, zudem enthalten sie Aromenträger
und Aromen wie Amaretto, Mandel, Vanille oder Apfel. Trägersubstanz ist meist
Propylenglykol. Dieses Nebelfl uid sorgt auch für den sichtbaren Dampf beim Ausatmen.
Im Gegensatz zur herkömmlichen Zigarette, die Tabak verbrennt und permanent
qualmt, setzt das elektronische Pendant die Substanzen nur dann frei, wenn es eingeschaltet
wird. Doch nicht nur darin unterscheiden sich die beiden Genussmittel, wie die
Forscher vom WKI herausfanden. »Die verdampften Substanzen erzeugen in der E-Zigarette
ein Aerosol aus ultrafeinen Partikeln, die beim Inhalieren in der Lunge weiter
schrumpfen. Die Nanotröpfchen lösen sich mit der Zeit auf. Beim Verbrennungsprozess
hingegen werden feste Partikel freigesetzt, die sich in der Raumluft lange halten
können«, sagt Dr. Tobias Schripp, Wissenschaftler am WKI und Mitautor der Studie.
Formaldehyd wird nicht freigesetzt
Im Rahmen verschiedener Emissionsprüfkammermessungen analysierten die Experten
die Freisetzung von fl üchtigen organischen Verbindungen (VOCs, kurz für Volatile
Organic Compounds), von ultrafeinen Partikeln und von Formaldehyd. Dabei untersuchten
sie unter anderem die Menge, Konzentration und Verteilung der Partikel. Hierfür
führten sie in einer 8-Kubikmeter-Prüfkammer Probandentests durch, wobei konventionelle
und E-Zigaretten mit unterschiedlichen Liquids miteinander verglichen wurden.
Um zu ermitteln, wie sich die Partikelverteilung über mehrere Minuten entwickelt
und welche Mengen an Propylenglykol über einen längeren Zeitraum freigesetzt werden,
wurde das Aerosol beziehungsweise der Dampf zudem direkt in eine 10-Liter-
Glaskammer gepumpt. Dieser Test erfolgte mit unterschiedlichen E-Zigaretten, die
jedoch alle dasselbe Liquid enthielten. »Generell waren die Emissionen an VOCs und
ultrafeinen Partikeln beim Konsum von E-Zigaretten geringer als bei der klassischen
FORSCHUNG KOMPAKT
12 | 2012 || Thema 5

Zigarette«, sagt Schripp. Auch konnten der Forscher und sein Team bei E-Zigaretten
keine Freisetzung von Formaldehyd nachweisen. Beim herkömmlichen Glimmstängel
hingegen wurde der Richtwert von 0,1 ppm (parts per million) für die Innenraumluft
überschritten. Das Nebelfl uid Propylenglykol entwich aus E-Zigarette sowie Tabakzigarette
in die Raumluft, da es ebenfalls ein häufi g verwendeter Zusatzstoff im Tabak ist.
Lungenärzte befürchten, dass das Vernebelungsmittel beim Einatmen in großer Menge
die Atemwege reizen kann. »Die elektronische Zigarette ist eine schwächere Quelle für
Raumluftverunreinigungen als die Tabakzigarette, allerdings ist auch sie nicht emissionsfrei.
Man kann daher davon ausgehen, dass Umstehende dem freigesetzten Dampf
ausgesetzt sind und somit »Passivdampfen« möglich ist«, resümiert Schripp die Ergebnisse
der Messungen. Zu monieren sei zudem die in vielen Fällen ungenaue und
unzureichende Deklaration der Liquids. Gesicherte Informationen, welche Stoffe er
inhaliere und ausatme, habe ein E-Raucher im Einzelfall oft nicht.
Mit der Studie wollen die Wissenschaftler orientierende Messwerte für weitere Untersuchungen
vorlegen. »Eine toxikologische Einschätzung liefern wir damit jedoch nicht«,
betont Schripp. Die Messergebnisse wurden in der Zeitschrift »Indoor Air« veröffentlicht
(http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1600-0668.2012.00792.x/pdf). Am 6.
Dezember 2012 wollen die Forscher die Studie auf der 10. Deutschen Konferenz für
Tabakkontrolle vorstellen.
E-Zigaretten gibt es in unterschiedlichsten
Ausführungen.
Ihnen allen ist jedoch eines
gemein: Sie dampfen nur, wenn
sie eingeschaltet sind. (© Fraunhofer
WKI) | Bild in Farbe und
Druckqualität: www.fraunhofer.
de/presse
Fraunhofer-Institut für Holzforschung – Wilhelm-Klauditz-Institut WKI | Bienroder Weg 54E | 38108 Braunschweig | www.wki.fraunhofer.de
Kontakt: Dr. Tobias Schripp | Telefon +49 531 2155-249 | tobias.schripp@wki.fraunhofer.de
Presse: Simone Peist | Telefon +49 531 2155-208 | simone.peist@wki.fraunhofer.de

Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
42 Artikel Greek study finds e-cigarettes no threat
to heart.

http://www.medicalnewstoday.com/articles/249488.php 1/5
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Electronic Cigarettes Not Linked To Heart Damage
Editor's Choice
Main Category: Smoking / Quit Smoking
Also Included In: Heart Disease
Article Date: 27 Aug 2012 - 3:00 PST
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Using electronic cigarettes is not
associated with acute adverse effects
on cardiac function, researchers from the
Onassis Cardiac Surgery Center, Athens,
Greece, reported at the European Society
for Cardiology 2012 Conference in Munich,
Germany. Dr Konstantinos Farsalinos added
that according to currently available data,
electronic cigarettes are considerably
less harmful than smoking tobacco, and
switching from smoking tobacco to
using electronic cigarettes is most
likely a good health move.
According to the World Health Organization
WHO), smoking will have caused over 1
billion deaths by the end of this century. It is
the most preventable risk factor for lung and
cardiac disease. Electronic cigarette
manufacturers and sellers have been
promoting the product as a safer alternative for regular smokers. Millions of people worldwide
regularly use electronic cigarettes today.
An electronic cigarette mimics the sensations and actions experienced by tobacco smoking, but
instead of breathing in smoke, the user inhales vapor. The device contains a cartridge filled
with liquid, a heating element to evaporate the liquid, and a battery.
Previous studies have shown that electronic cigarettes contain fewer toxins than tobacco
cigarettes. The majority of studies have not detected nitrosamines in electronic cigarettes.
(tobacco-specific) Nitrosamines form part of an important group of carcinogens in tobacco
products. The few that did detect nitrosamines in the devices reported levels 500 to 1,400 less
than what most cigarettes contain. In order to breathe in the nitrosamines contained in one
tobacco cigarette, an electronic cigarette user would need to use his/her device every day for
4 to 12 months.
Regular tobacco smoking is associated with
heart disease and death; 40% of smoking-
related mortality is due to just coronary
artery disease. Dr. Farsalinos and team set
out to determine what acute effects
electronic cigarettes might have on cardiac
function.
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How To Give Up Smoking
There are many different
ways to quit smoking.
Some experts advocate
using pharmacological
products to help wean
you off nicotine, others
say all you need is a
good counselor and
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Without Mental Illness
Smoking Bans Reduce Incidence Of Preterm
Births
E-Cigarettes May Help Reduce Tobacco
Smoking
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http://www.medicalnewstoday.com/articles/249488.php 2/5
As electronic cigarettes are marketed
specifically at tobacco smokers as a
healthier option, the scientists wanted to
compare their results against the acute
effects of tobacco cigarettes on cardiac
function.
Studies had already shown that inhaling tobacco smoke produces immediate defects in
myocardial function. This probably means that healthy young regular tobacco smokers with no
current symptoms may already have sustained some type of subclinical dysfunction.
The team wanted to see whether the signs detected in tobacco smokers were also present in
regular electronic cigarette users.
Their study involved 42 volunteers - 20 healthy regular smokers aged 25 to 45 years and 22
regular electronic cigarette users of the same age. Both groups were tested before and after
smoking one tobacco cigarette or using an electronic cigarette for seven minutes.
Dr. Farsalinos explained that they only used experience electronic cigarette users, because
they tend to use the device more intensely.
Those in the electronic cigarette group had cartridges with a solution of nicotine (concentration
11mg/ml). An independent toxicology lab was used to test the solution - they found no traces of
nitrosamines or polycyclic aromatic hydrocarbons.
Echocardiography, blood pressure, and heart rates were examined to determine myocardial
function.
The scientists found that:
After smoking one tobacco cigarette, acute myocardial dysfunction was clearly detected
After using an electronic cigarette for 7 minutes, no adverse effects on cardiac function
were detected
After smoking a single tobacco cigarette, heart rate and diastolic blood pressure both went
up considerably
Using an electronic cigarette for 7 minutes raised diastolic blood pressure very slightly.
Dr Farsalinos said:
"This is an indication that although nicotine was present in the liquid used
(11mg/ml), it is absorbed at a lower rate compared to regular cigarette smoking."
The ultrasound scan (echocardiography examination) looked at how effectively the heart
pumps blood to the whole body - it focused on the left ventricle of the heart. The left ventricle
receives oxygen-rich blood from the lungs (diastolic phase) and pumps out blood (systolic
phase).
The researchers found that:
Left ventricular function after smoking one tobacco cigarette was significantly undermined.
The echocardiography exam detected four parameters which indicate worsening function.
Left ventricular function after using an electronic cigarette for 7 minutes was not
significantly worsened.
Dr Farsalinos said:
"Diastolic dysfunction is very important because it is usually the first defect that is
detected before any clinically-evident cardiac disease develops.
E-cigarette users can choose to inhale vaporized nicotine or
non-nicotine vaporized solutions.
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http://www.medicalnewstoday.com/articles/249488.php 3/5
It is too early to say whether the electronic cigarette is a revolution in tobacco harm
reduction but the potential is there. It is the only available product that deals with
both the chemical (nicotine delivery) and psychological (inhaling and exhaling
'smoke', holding it, etc) addiction to smoking, laboratory analyses indicate that it is
significantly less toxic and our study has shown no significant defects in cardiac
function after acute use.
More clinical studies need to be done before suggesting that this is a revolutionary
product. However, considering the extreme hazards associated with cigarette
smoking, currently available data suggest that electronic cigarettes are far less
harmful and substituting tobacco with electronic cigarettes may be beneficial to
health."
What are electronic cigarettes?
Electronic cigarettes, also known as E-cigarettes or vaporizer cigarettes are cigarette-
like devices that emit vapor instead of smoke. The user sucks and inhales the vapor just as
he/she would with a tobacco product. The device is powered by a small battery.
The e-cigarette user can inhale vaporized nicotine or non-nicotine vaporized solutions.
Tobacco smoke is known to have over 4,000 different types of chemicals, a high proportion of
which are bad for human health.
Electronic cigarette makers, and a growing number of users say the device provides a very
similar sensation to inhaling tobacco smoke. However, as there is no combustion, no harmful
smoke is inhaled.
Written by Christian Nordqvist
Copyright: Medical News Today
Not to be reproduced without permission of Medical News Today
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Marlboro kills, not e-cigarettes
posted by Hannu Vierola on 28 Aug 2012 at 5:57 am
That´s true.
E-cig does not. But more research needed.
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http://www.medicalnewstoday.com/articles/249488.php 4/5
E-cig study
posted by Mike Morgan on 27 Aug 2012 at 4:56 am
Good news for electronic cigarettes that can help avoid tobacco and reduce nicotine
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Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
43 Nicotine itself is not addictive.

Behavioral/Systems/Cognitive
Inhibition of Monoamine Oxidases Desensitizes 5-HT 1A
Autoreceptors and Allows Nicotine to Induce a
Neurochemical and Behavioral Sensitization
Christophe Lanteri, 1,2 Sandra Jimena Hernández Vallejo, 2,3 Lucas Salomon, 1,2 Emilie Lucie Doucet, 1,2 Gérard Godeheu, 1
Yvette Torrens, 1 Vanessa Houades, 1 and Jean-Pol Tassin 1
1 Centre National de la Recherche Scientifique, Unité Mixte de Recherche 7148, Collège de France, and 2 Université Pierre et Marie Curie, Université Paris 06,
F-75005 Paris, France, and 3 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité Mixte de Recherche S893, Equipe 9, Faculté deMédecine Pierre
et Marie Curie, Site Saint Antoine, F-75012 Paris, France
Although nicotine is generally considered to be the main compound responsible for addictive properties of tobacco, experimental data
indicate that nicotine does not exhibit all the characteristics of other substances of abuse. We recently showed that a pretreatment with
mixed irreversible monoamine oxidases inhibitors (MAOIs), such as tranylcypromine, triggers a locomotor response to nicotine in mice
and allows maintenance of behavioral sensitization to nicotine in rats. Moreover, we showed by microdialysis in mice that behavioral
sensitization induced by compounds belonging to main groups of drugs of abuse, such as amphetamine, cocaine, morphine, or alcohol,
was underlain by sensitization of noradrenergic and serotonergic neurons. Here, this neurochemical sensitization was tested after
nicotine, tranylcypromine, or a mixture of both compounds. Data indicate that, whereas neither repeated nicotine nor repeated tranylcypromine
alone has any effect by itself, a repeated treatment with a mixture of nicotine and tranylcypromine induces both behavioral
sensitization and sensitization of noradrenergic and serotonergic neurons. The development of neurochemical and behavioral sensitizations
is blocked by prazosin and SR46349B [(1Z,2E)-1-(2-fluoro-phenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-prop-2-en-one-O-(2-dimethylaminoethyl)-oxime
hemifumarate], two antagonists of 1b-adrenergic and 5-HT2A receptors, respectively, but not by SCH23390 [R()-7chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
hydrochloride], a D1 receptor antagonist. Finally, we found
that pretreatments with WAY 100635 [N-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-(2-pyridinyl)cyclo-hexane carboxamide trihydrochloride],
a 5-HT1A receptor antagonist, can also induce a behavioral and neurochemical sensitization to repeated nicotine. Complementary
experiments with 8-OHDPAT (8-hydroxy-dipropylamino-tetralin), a 5-HT1A receptor agonist, and analysis of 5-HT1A receptors
expression in the dorsal raphe nucleus after a tranylcypromine injection indicate that MAOIs contained in tobacco desensitize
5-HT1A autoreceptors to trigger the strong addictive properties of tobacco.
Key words: 5-HT2A serotonergic receptor; 1b-adrenergic receptor; nicotine; tranylcypromine; microdialysis; 5-HT1A receptor
Introduction
Tobacco is a potent reinforcing agent in humans, and nicotine is
generally considered to be the major compound responsible for
its addictive properties (Dani and Heinemann, 1996; Balfour et
al., 1998; Di Chiara, 2000). However, animal experiments indicate
some discrepancies between the effects of nicotine and those
Received July 16, 2008; revised Dec. 15, 2008; accepted Dec. 15, 2008.
This work was supported by Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale and Université Pierre et
Marie Curie, and C.L. and L.S. have received a fellowship from the Mission Interministérielle de Lutte Contre la
Drogue et la Toxicomanie and Ministère de la Recherche et de la Technologie, respectively. We thank Drs. Joëlle
Adrien, Edith Doucet, Laurence Lanfumey, and Michel Hamon for the 5-HT 1A and 5-HTT antibodies, for their advice
in the determination of 5-HT 1A receptor desensitization, and for the gift of mice depleted in 5-HT 1A receptors. We
thank Drs. Véronique Béréziat, Sakina Mhaouty-Kodja, and Sébastien Parnaudeau for their precious advice on
protein membrane fractioning and Western blotting. We thank Patricia Cougnot and Robert Poulhe for skillful
technical assistance.
Correspondence should be addressed to Jean-Pol Tassin, Centre National de la Recherche Scientifique, Unité
Mixte de Recherche 7148, Collège de France, 11, Place Marcelin Berthelot, 75231 Paris Cedex 05, France. E-mail:
jean-pol.tassin@college-de-france.fr.
DOI:10.1523/JNEUROSCI.3315-08.2009
Copyright © 2009 Society for Neuroscience 0270-6474/09/290987-11$15.00/0
The Journal of Neuroscience, January 28, 2009 • 29(4):987–997 • 987
of other drugs of abuse. For example, although psychostimulants
and opiates induce a substantial locomotor hyperactivity both in
rats and mice, nicotine is a weak locomotor stimulant in rats and
fails to induce locomotor hyperactivity in mice with the exception
of C3H strain (Marks et al., 1983; Kita et al., 1988; Smolen et
al., 1994; Itzhak and Martin, 1999). Moreover, repeated nicotine
treatments in rats induce a behavioral sensitization that vanishes
quicker than for other drugs of abuse (Ksir et al., 1985; Villégier et
al., 2003).
Different studies have indicated that tobacco smokers have
decreased brain levels of monoamine oxidases (Berlin et al., 1995;
Fowler et al., 1996). Actually, tobacco and tobacco smoke contain
monoamine oxidases inhibitors (MAOIs) (Poindexter and Carpenter,
1962; Breyer-Pfaff et al., 1996; Rommelspacher et al.,
2002). A few years ago, we showed that MAOI pretreatment allows
the maintenance of behavioral sensitization to nicotine in
rats (Villégier et al., 2003), thus suggesting a role of MAOIs in the
addictive properties of tobacco. Later, it was found that a pretreatment
with tranylcypromine, a potent and irreversible

988 • J. Neurosci., January 28, 2009 • 29(4):987–997 Lanteri et al. • MAOIs and Nicotine Sensitize NE and 5-HT Neurons
MAOI, could trigger a locomotor and rewarding response to nicotine
in mice (Villégier et al., 2006b) and dramatically increase
nicotine self-administration in rats (Guillem et al., 2005; Villégier
et al., 2006a).
More recently, we showed that repeated injections of drugs of
abuse such as D-amphetamine, cocaine, morphine, or alcohol in
C57BL/6 mice induce a long-lasting sensitization of noradrenergic
and serotonergic neurons (Salomon et al., 2006; Lanteri et al.,
2008). The reactivity of noradrenergic and serotonergic neurons
was tested by measuring the cortical increase of extracellular norepinephrine
(NE) and serotonin (5-HT) levels induced by an
injection of D-amphetamine or para-chloroamphetamine (PCA),
NE and 5-HT releasers, respectively (Salomon et al., 2006). The
development of this hyperreactivity is unrelated to dopaminergic
transmission (Lanteri et al., 2008) but needs the repeated stimulation
of 1b-adrenergic and 5-HT 2A receptors (Salomon et al.,
2006; Lanteri et al., 2008). This neurochemical sensitization,
which seems specific to addictive compounds, is strongly correlated
with the sensitization of the behavioral response. For this
reason, we proposed this neurochemical sensitization as a common
physiological basis in the pathology of addiction (Lanteri et
al., 2008; Tassin, 2008).
Because addictive properties of nicotine remain controversial,
we tested whether a repeated treatment with nicotine could also
sensitize noradrenergic and serotonergic neurons and whether an
association of nicotine with tranylcypromine could trigger the
same neurochemical and behavioral adaptations induced by psychostimulants,
opiates, and ethanol. Furthermore, because tranylcypromine
appeared necessary in the development of behavioral
and neurochemical sensitizations to nicotine, we tried to
understand why, in our experimental model in mice, repeated
injections of nicotine alone do not induce these sensitizations.
Our data suggest that nicotine induces an indirect stimulation of
5-HT 1A autoreceptors that limits serotonergic transmission and
that desensitization of 5-HT 1A autoreceptors by MAOIs removes
this limitation.
Materials and Methods
Subjects
Wild-type (WT) mice were C57BL/6J, 2–3 months of age, and male
(25–35 g). They were housed four by cage and maintained on a 12 h
light/dark cycle (lights on at 7:00 A.M.) with food and water available ad
libitum. All animals were naive at the beginning of each experiment.
Drugs
()-Nicotine hydrogen tartrate, tranylcypromine hydrochloride,
D-amphetamine sulfate p-chloroamphetamine hydrochloride, N-[2-[4-
(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-(2-pyridinyl)cyclo-hexane
carboxamide trihydrochloride (WAY 100635) and 8-hydroxy-dipropylamino-tetralin
(8-OHDPAT) (Sigma Aldrich) were dissolved in saline.
The pH values of the solutions were adjusted to 7.4 with 1N NaOH.
Prazosin hydrochloride (Sigma-Aldrich) was sonicated in water and
completed with saline. (1Z,2E)-1-(2-Fluoro-phenyl)-3-(4hydroxyphenyl)-prop-2-en-one-O-(2-dimethylamino-ethyl)-oxime
hemifumarate (SR46349B hemifumarate) was a generous gift from
sanofi-aventis. It was dissolved with a drop of lactic acid, neutralized with
1 M NaOH, and sonicated in saline. R()-7-Chloro-8-hydroxy-3methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
hydrochloride
(SCH23390 hydrochloride) (Sigma Aldrich) was first dissolved in distilled
water, which was then completed with saline. All drugs were injected
intraperitoneally (0.3 ml per 100 g) except for nicotine, which was
injected subcutaneously (0.15 ml per 100 g). Tetrodotoxin (TTX) (Tocris
Bioscience) was perfused through the membrane dialysis at a concentration
of 1 M. Doses are expressed as salts. D-Amphetamine was given at 2
mg/kg and p-chloroamphetamine at 7 mg/kg (Itzhak et al., 2004). Doses
of prazosin (1 mg/kg, i.p.) and SR46349B (1 mg/kg, i.p.) were kept iden-
tical with previous experiments (Auclair et al., 2004). Doses of nicotine (1
mg/kg, s.c.; salt instead of base) and tranylcypromine (6 mg/kg instead of
10 mg/kg) were decreased because of repeated treatments (Villégier et al.,
2006a). SCH23390 was used at 0.2 mg/kg (intraperitoneally), a dose
which blocks the development of behavioral and neurochemical sensitization
to 2 mg/kg D-amphetamine (Salomon et al., 2006). WAY 100635
and 8-OHDPAT were injected at a dose of 1 mg/kg.
Surgery
Mice were anesthetized with sodium pentobarbital (60 mg/kg; Sanofi
Santé Animale) and placed in a stereotaxic frame (Kopf Instruments).
Unilateral permanent cannula (CMA/7 guide cannula; Microdialysis)
was placed at the edge of the prefrontal cortex (PFC) and was secured on
the skull with screw and dental cement. The coordinates for the guide
cannula tip were as follows: anteroposterior, 2.6 relative to bregma;
mediolateral, 0.5; and dorsoventral, 0 mm from dura (Salomon et al.,
2006). After surgery, mice were placed in individual plastic cages and
allowed to recover for at least 4 d.
Microdialysis experiments
Acute treatment. The day of the experiment, the microdialysis probe was
inserted in the PFC (CMA/7; membrane length, 2 mm, and diameter,
0.24 mm; cutoff, 6000 Da; Microdialysis). Artificial CSF (in mM: 147
NaCl, 3.5 KCl, 1 CaCl 2, 1.2 MgCl 2, 1 NaH 2PO 4, 25 NaHCO 3, pH 7.6) was
perfused with a CMA100 microinjection pump through the probe at a
rate of 1 l/min via FEP catheter (internal diameter, 0.12 mm) connected
to a fluid swivel. Adequate steady state of monoamines levels in perfusate
samples was reached 140 min after probe insertion, and samples were
collected in 300 l vials placed into a refrigerated computer-controlled
fraction collector (CMA/170). Samples (20 l every 20 min) were collected
during 100 min, to determine basal extracellular values. After
D-amphetamine or PCA injections, samples were collected for 200 min.
After tranylcypromine injection, samples were collected for 240 min. In
the last series of experiments, 100 min after tranylcypromine injection,
either 8-OHDPAT (0.5 mg/kg) was injected systemically, or TTX (1 M)
was perfused locally through the probe. Samples were analyzed for NE or
5-HT levels the day of the experiment.
Repeated treatment. The experimental conditions are shown in Table
1. Briefly, mice received four consecutive daily injections of saline or
tranylcypromine or nicotine or tranylcypromine plus nicotine or WAY
100635 or WAY 100635 plus nicotine and waited 4 d before the dialysis
experiment. To test the effect of the pretreatment on the development of
neurochemical sensitization to tranylcypromine plus nicotine, mice received
every single day a pretreatment (saline or prazosin plus SR46349B
or SCH23390) 30 min before the injection of tranylcypromine. When
animals were pretreated with prazosin and SR46349B, two subsequent
injections of prazosin were administered at 60 and 150 min after tranylcypromine
injection, because of its short half-life (100 min) (Auclair et
al., 2004). Every day after drug injection, mice were immediately placed
for2hinthecylindrical compartment used to perform microdialysis.
Control mice were injected on 4 consecutive days with 0.9% saline (0.1
ml/injection) or SR46349B plus prazosin or SCH23390, and their response
to D-amphetamine or PCA was measured 4 d later.
Biochemistry
Dialysate samples were completed to 30 l with the adapted mobile phase
and placed into a refrigerated automatic injector (Triathlon; Spark Holland).
Twenty-five microliters of the sample were injected every 30 min
through a rheodyne valve in the mobile phase circuit. High-performance
liquid chromatography was performed with a reverse-phase column
(80 4.6 mm; 3 m particle size; HR-80; ESA). Mobile phase (for NE
analysis: 0.1 M NaH 2PO 4, 0.1 mM EDTA, 3.8 mM octane sulfonic acid,
0.25 mM triethylamine, 10% methanol, pH 2.9; and for 5-HT analysis: 0.1
M NaH 2PO 4, 0.1 mM EDTA, 1.5 mM octane sulfonic acid, 0.25 mM triethylamine,
15% methanol, 5% acetonitrile, pH 2.9) was delivered at 0.7
ml/min by an ESA-580 pump. Electrochemical detection was performed
with an ESA coulometric detector (Coulochem II 5100A, with a 5014B
analytical cell; Eurosep). The conditioning electrode was set at 0.175
mV, and the detecting electrode was set at 0.175 mV, allowing a good

Lanteri et al. • MAOIs and Nicotine Sensitize NE and 5-HT Neurons J. Neurosci., January 28, 2009 • 29(4):987–997 • 989
Table 1. Mice pretreatments before challenges by D-amphetamine or para-chloro-amphetamine
Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Days 5–8 Day 9
Saline Saline Saline Saline 4 d Withdrawal D-Amph
Id Id Id Id Id PCA
Tranyl Tranyl Tranyl Tranyl Id D-Amph
Id Id Id Id Id PCA
Nicotine Nicotine Nicotine Nicotine Id D-Amph
Id Id Id Id Id PCA
Tranyl nico Tranyl nico Tranyl nico Tranyl nico Id D-Amph
Id Id Id Id Id PCA
SR/Pz tranyl nico SR/Pz tranyl nico SR/Pz tranyl nico SR/Pz tranyl nico Id D-Amph
Id Id Id Id Id PCA
SCH tranyl nico SCH tranyl nico SCH tranyl nico SCH tranyl nico Id D-Amph
Id Id Id Id Id PCA
Way nico Way nico Way nico Way nico Id D-Amph
In order to test neurochemical and behavioral sensitizations, mice received once a day during 4 d different pretreatments beforea4dwithdrawal. Way, WAY 100635; SCH, SCH23390; D-Amph, D-amphetamine; nico, nicotine; tranyl,
tranylcypromine; Id, idem; Pz, prazosin; SR, SR46349B.
signal-to-noise ratio. External standards were regularly injected to determine
the stability of the sensitivity (0.2 pg for NE and 0.3 pg for 5-HT).
Locomotor activity
Acute treatment. Mice were introduced in a circular corridor (4.5 cm
width, 17 cm external diameter) crossed by four infrared beams (1.5 cm
above the base) placed at every 90° (Imetronic). The locomotor activity
was counted when animals interrupted two successive beams and thus
had traveled one-quarter of the circular corridor. Spontaneous activity
was recorded for 120 min (habituation to the experimental procedure),
and then mice were injected intraperitoneally with D-amphetamine or
p-chloroamphetamine or tranylcypromine or nicotine or tranylcypromine
plus nicotine or WAY 100635 or WAY 100635 plus nicotine or
8-OHDPAT or 8-OHDPAT plus nicotine, and locomotor responses were
recorded for an additional 200 min period. Injection of nicotine occurred
100 min after injection of tranylcypromine (Villégier et al., 2006a), 30
min after injection of WAY 100635, and 60, 100, or 120 min after injection
of 8-OHDPAT.
Repeated treatment. The experimental conditions are shown in Table
1. Briefly, mice received four consecutive daily injections of saline or
tranylcypromine or nicotine or tranylcypromine plus nicotine, or WAY
100635 or WAY 100635 plus nicotine, and their locomotor activity was
recorded after a D-amphetamine, p-chloroamphetamine, or WAY
100635 plus nicotine injection after a4dwithdrawal with the same
protocol as for an acute treatment. To test the effect of the pretreatment
on the development of behavioral sensitization to tranylcypromine plus
nicotine, mice received every single day a pretreatment (saline or prazosin
plus SR46349B or SCH23390) 30 min before the injection of tranylcypromine.
When animals were pretreated with prazosin plus SR46349B,
two subsequent injections of prazosin were administered at 60 and 150
min after tranylcypromine injection because of its short half-life (100
min). Finally, locomotor responses to D-amphetamine or PCA were
tested 4 d after the last drug injection. Control mice were injected on 4
consecutive days with saline or SR46349B plus prazosin or SCH23390,
and their locomotor response to D-amphetamine or PCA was recorded
4 d later.
Histology
At the end of the experiment, brains were put into a formaldehyde solution
and cut on a microtome in serial coronal slices according to the atlas
of Paxinos and Franklin (1997). Histological examination of cannula tip
placement was subsequently made on 100 m safranine-stained coronal
sections (Fig. 1).
Immunodetection of 5-HT 1A receptors
Preparation of membrane protein enriched fraction. Mice were injected
with saline or tranylcypromine (6 mg/kg, i.p.) in their home cage. Onehundred
minutes later, they were killed by decapitation, and their brains
were rapidly removed from the calvarium and immediately frozen in
isopentane (30°C), before being stored at 80°C. Then, serial coronal
sections (500 m) were obtained using a cryostat (MICROM HM560).
Figure 1. Schematic illustration of the localization of the membrane dialysis. The drawing is
from the atlas by Paxinos and Franklin (1997). The number corresponds to the anteriority of the
slice from the bregma.
One hundred milligrams of prefrontal cortex (corresponding to four
mice in each group) were collected and 50 mg of dorsal raphe nucleus
(DRN) (corresponding to eight mice in each group) were punched from
the slices according to the atlas of Paxinos and Franklin (1997). These
experiments were performed at 20°C.
The prefrontal cortex and DRN punched samples were homogenized
using a1mlPotter-Elvehjem PTFE pestle and glass tube homogenizer
(Sigma-Aldrich), (1 g/10 V), in ice-cold classic Tris-HCl buffer (10 mM,
pH 8; Sigma-Aldrich) containing 0.25 M sucrose and Protease Inhibitor
Mixture tablet (Roche Diagnostics). These homogenates were centrifuged
at 22,000 g for 10 min at 4°C. The supernatants were carefully
decanted, and then centrifuged at 50,000 g for1hat4°C. The supernatants
resulting of this second centrifugation were removed, and the
remaining pellets containing membrane proteins were finally resuspended
in 50 l of homogenized buffer described above. The preparation
of this membrane enriched fraction was adapted from a protocol previously
described for myometrial cell membranes (Legrand et al., 1987;
Mhaouty-Kodja et al., 2001).
Western blot analysis. The protein concentration of all extracted samples
was measured using Bio-Rad Protein Assay (Bio-Rad Laboratories)
and bovine serum albumin (BSA) was used as a protein standard. Protein
samples (40 g) were boiled 5 min at 95°C in Laemmli buffer containing
glycerol and -mercaptoethanol (Laemmli, 1970). Lysates were subjected
to SDS-PAGE and transferred on HybondC EC nitrocellulose
membrane (GE Healthcare). Membranes were then blocked1hatroom

990 • J. Neurosci., January 28, 2009 • 29(4):987–997 Lanteri et al. • MAOIs and Nicotine Sensitize NE and 5-HT Neurons
temperature in buffer containing 50 mM Tris,
150 mM NaCl, 0.1% Tween 20, and 2% BSA,
and incubated overnight at 4°C in a 1:500e dilution
of rabbit polyclonal antibody against
5-HT 1A receptor (el Mestikawy et al., 1990) or
in a 1:1500e dilution of rabbit polyclonal antibody
against 5-HT transporter (5-HTT) (Qian
et al., 1995). Secondary antibody, goat antirabbit
IgG conjugated to HRP (7074 and 7072;
Cell Signaling), was used in 1:3000 dilution in
TBS-Tween (0.1%) solution. Membranes were
incubated1hatroom temperature, and visualization
of immunoreactivity was performed by
chemiluminescence using ECL kit (Pierce EC
Western Blotting Substrate kit; Thermo Scientific),
and detection of chemiluminescence was
performed using Kodak developer and fixer,
and Kodak Hyperfilm ECL (GE Healthcare).
Beta Actine (A544J; Sigma-Aldrich) was immunoprobed
as index of cellular protein level. Immunostaining
quantification was performed by
using the ChemiGenius2 analyzer image and
software (Ozyme). 5-HT 1A knock-out (KO)
mice (Heisler et al., 1998) were used as control
of antibody specificity. The 5-HTT was used as
a specific marker of serotonergic cells and
plasma membrane proteins.
Statistics
Statistical analysis was performed using Graph-
Pad Prism 3.0 software. Data from microdialysis
and locomotor activity experiments were described
as a function of time. Data from
microdialysis were expressed as a percentage of
the respective mean basal value. The extracellu-
lar monoamines levels and the locomotor activity obtained after different
treatments were compared and analyzed with a two-way ANOVA (repeated
measures). In this test, there are two factors that affect the dependent
variables: effect of time (effect A) and effect of drug (effect B). Each
factor has two or more levels within it, and the degrees of freedom (df) for
each factor is 1 less than the number of levels. It is assumed (1) that main
effect A has a levels [and A has (a 1) df], (2) that main effect B has b
levels [and B has (b 1) df], and (3) that n is the sample size of each
treatment. In these conditions, when there is a significant interaction
between the two factors, we compare F AB to a F with (a 1) and (a
1)(b 1) degrees of freedom. When there is no significant interaction,
we compare F AB to a F with (a 1) and a(n 1) degrees of freedom, the
residual. Differences in 5-HT 1A receptors expression were determined
using an unpaired t test. Significant differences were set at p 0.05.
Results
Repeated nicotine alone or tranylcypromine alone leads
neither to noradrenergic and serotonergic neuron
sensitization nor to behavioral sensitization
As previously observed (Salomon et al., 2006), repeated treatment
with saline does not alter the NE and 5-HT release in the
prefrontal cortex, when compared with acutely treated animals,
after a D-amphetamine and PCA injection, respectively (F (1,24)
2.848, p 0.1, and F (1,24) 1.696, p 0.2, respectively). Similarly,
repeated treatments with nicotine do not induce increases
in extracellular NE or 5-HT levels higher than those induced in
animals pretreated with saline (F (1,24) 2.816, p 0.1, and F (1,24)
1.149, p 0.2, for NE and 5-HT levels induced by
D-amphetamine and PCA, respectively) (Fig. 2A,C). Furthermore,
repeated treatments with tranylcypromine induce a slight
but significant decrease in extracellular NE and 5-HT levels (F (1,5)
5.224, p 0.05, and F (1,5) 7.356, p 0.01, for NE and 5-HT
levels induced by D-amphetamine and PCA, respectively).
Figure 2. Repeated nicotine requires tranylcypromine to sensitize noradrenergic and serotonergic neurons and obtain behavioral
sensitization. Nicotine (1 mg/kg), tranylcypromine (6 mg/kg), and nicotine plus tranylcypromine were used for repeated
treatments. Four days after the last injection, D-amphetamine (2 mg/kg) or PCA (7 mg/kg) was administered and cortical extracellular
NE (A) or 5-HT (C) levels, respectively or locomotor responses (B, D, respectively) were analyzed. Each group contained at
leastfiveanimalsformicrodialysisexperimentsandeightanimalsforlocomotoractivitydetermination.A,CorticalextracellularNE
levels are expressed as a percentage of the respective mean basal value. There was no significant difference in basal cortical
extracellular NE levels in the different conditions (mean basal NE values, 0.67 pg NE/20 min 0.08). B, Locomotor response to
D-amphetamine (2 mg/kg) is measured in the same experimental conditions as in A. C, Cortical extracellular 5-HT levels are
expressed as a percentage of the respective mean basal value. There was no significant difference in basal cortical extracellular
5-HT levels in the different conditions (mean basal 5-HT values, 0.81 pg 5-HT/20 min 0.06). D, Locomotor response to PCA (7
mg/kg) was measured in the same experimental conditions as in C. Error bars indicate SEM. nico, Nicotine; tranyl,
tranylcypromine.
Finally, repeated treatments with nicotine or tranylcypromine
do not induce behavioral sensitization to D-amphetamine or PCA
treatments [(F (1,147) 1.59, p 0.8, and F (1,147) 1.86, p 0.1,
after D-amphetamine for repeated nicotine or tranylcypromine,
respectively, when compared with repeated saline) and (F (1,147)
2.975, p 0.08, and F (1,147) 0.6404, p 0.4, after PCA for
repeated nicotine or tranylcypromine, respectively, when compared
with repeated saline)] (Fig. 2B,D).
Repeated treatments with a nicotine and tranylcypromine
mixture lead to noradrenergic and serotonergic neuron
sensitization and behavioral sensitization
When animals received repeated treatments with both nicotine
and tranylcypromine, we found an important increase in extracellular
NE and 5-HT levels (F (1,5) 294.4, p 0.0001, and F (1,5)
93.76, p 0.0001, for NE and 5-HT levels induced by
D-amphetamine and PCA, respectively) (Fig. 2A,C). Similarly,
after repeated treatments with nicotine plus tranylcypromine, we
found a significant behavioral sensitization to D-amphetamine
and PCA (F (1,20) 354.7, p 0.0001, and F (1,20) 224.1, p
0.0001, for repeated tranylcypromine plus nicotine when compared
with repeated saline, after D-amphetamine or PCA, respectively)
(Fig. 2B,D).
Pretreatments with prazosin and SR46349B, but not with
SCH23390, before nicotine and tranylcypromine mixture
injection, protect noradrenergic and serotonergic neurons
from sensitization and block the development of behavioral
sensitization
To verify that, as in the case of other drugs of abuse, increased
reactivity of noradrenergic and serotonergic neurons induced by
repeated treatments with nicotine and tranylcypromine is related

Lanteri et al. • MAOIs and Nicotine Sensitize NE and 5-HT Neurons J. Neurosci., January 28, 2009 • 29(4):987–997 • 991
Figure 3. Development of neurochemical and behavioral sensitizations induced by repeated tranylcypromine plus nicotine is
blocked by prazosin and SR46349B but not by SCH23390. Experimental conditions were identical with those of Figure 2 for
determinations of extracellular NE and 5-HT levels as well as for monitoring locomotor activity (A–D). Each group consisted of at
leastfiveandeightanimalsformicrodialysisandlocomotoractivity,respectively.Itwasverifiedthatdataobtainedwithrepeated
SR46349B plus prazosin or repeated SCH233890 were not significantly different from that of repeated saline. Amph, D-Amphetamine;
SR, SR46349B; Pz, prazosin; SCH, SCH23390. Error bars indicate SEM.
to the stimulation of 1b-adrenergic and 5-HT 2A receptors, prazosin
(1 mg/kg) and SR46349B (1 mg/kg) were injected 30 min
before tranylcypromine plus nicotine mixture. Pretreatment
with these two receptor antagonists blocked the NE and 5-HT
neuron sensitization induced by repeated tranylcypromine plus
nicotine mixture. It was found that extracellular NE and 5-HT
levels induced by D-amphetamine and PCA were significantly
different between animals pretreated with tranylcypromine and
nicotine and those pretreated with prazosin and SR46349B in
addition to tranylcypromine and nicotine (F (1,5) 368.4, p
0.0001, and F (1,5) 157.7, p 0.0001, for NE and 5-HT extracellular
levels, respectively) (Fig. 3A,C). Indeed, after pretreatment
with these two receptor antagonists, extracellular NE and
5-HT levels induced by D-amphetamine and PCA were not different
from those of animals repeatedly treated with saline (F (1,24)
3.765, p 0.06, and F (1,24) 3.663, p 0.06, for NE and 5-HT
levels, respectively).
At the opposite, injections of a D 1 receptor antagonist,
SCH23390, at 0.2 mg/kg, a dose that blocks behavioral and neurochemical
sensitizations to D-amphetamine (Salomon et al.,
2006), 30 min before injections of the tranylcypromine plus nicotine
mixture did not modify the increased responses in extracellular
NE and 5-HT levels induced by D-amphetamine and PCA in
animals pretreated with saline before the tranylcypromine plus
nicotine mixture (F (1,24) 0.0028, p 0.9, and F (1,24) 0.5170,
p 0.4, when compared with saline-pretreated animals for NE
and 5-HT levels after D-amphetamine and PCA, respectively)
(Fig. 3A,C).
Effects obtained for behavioral sensitizations to
D-amphetamine and PCA in presence of these three receptors
ligands are identical with those obtained for neurochemical sensitizations.
Indeed, pretreatments with prazosin and SR46349B
block the development of the behavioral sensitizations to
D-amphetamine and PCA (F (1,147) 3.61, p 0.06, and F (1,147)
2.765, p 0.09, for repeated tranylcypromine plus nicotine when
compared with repeated saline after D-amphetamine or PCA,
respectively), whereas SCH23390 has no
effect on the development of behavioral
sensitization to D-amphetamine and PCA
induced by tranylcypromine plus nicotine
(F (1,147) 3.885, p 0.06, and F (1,147)
3.691, p 0.06, for D-amphetamine and
PCA, respectively, when compared with
animals pretreated with saline instead of
SCH23390) (Fig. 3B,D).
Finally, behavioral experiments were
performed in presence of either prazosin
(1 mg/kg) or SR46349B (1 mg/kg) to
determine the respective roles of noradrenergic
and serotonergic transmissions,
respectively, in the development of behavioral
sensitizations to repeated tranylcypromine
plus nicotine. We found that
each receptor antagonist (i.e., prazosin or
SR46349B) was able to block almost completely
the behavioral sensitizations induced
by tranylcypromine plus nicotine as
revealed by D-amphetamine or PCA administrations
(data not shown).
Effects of the acute injection of the
mixture tranylcypromine plus nicotine
on locomotor response and cortical
extracellular NE and 5-HT levels
We showed previously (Villégier et al., 2006a,b) that, whereas
C57BL/6 mice do not exhibit a locomotor response to nicotine (1
mg/kg; base), nicotine-induced locomotor hyperactivity could be
obtained when tranylcypromine (10 mg/kg) was injected 100 min
before nicotine. Here, we confirm these data when a lower dose of
tranylcypromine (6 mg/kg) is injected 100 min before a lower
dose of nicotine (1 mg/kg; salt) (F (1,48) 461.4, p 0.0001, when
tranylcypromine plus nicotine is compared with tranylcypromine
plus saline) (Fig. 4A).
Because the sensitizing effects of the mixture tranylcypromine
plus nicotine are blocked by 1-adrenergic and 5-HT 2A receptor
antagonists, we analyzed the time course of cortical extracellular
NE and 5-HT levels in the same conditions as those of the development
of the locomotor response. As shown on Figure 4B, cortical
extracellular NE levels increase dramatically 20 min after
tranylcypromine (6 mg/kg) and then decrease regularly to attain
initial values 100 min after the injection (F (1,12) 121.2, p
0.0001, when compared with saline injection). Nicotine, however,
has no effect on extracellular NE levels in presence or absence
of tranylcypromine (F (1,52) 2.344, p 0.1, and F (1,52)
3.578, p 0.06, when compared with respective controls, with
saline or with tranylcypromine) (Fig. 4B).
Figure 4C shows that, unlike extracellular NE levels, extracellular
5-HT levels increase regularly after tranylcypromine (6 mg/
kg) and increase quicker when nicotine is injected instead of
saline 100 min after tranylcypromine (F (1,12) 240.8, p 0.0001,
and F (1,12) 39.08, p 0.0001, when compared with saline and
nicotine, respectively). Finally, it was verified that nicotine
alone had no effect on cortical extracellular 5-HT levels (F (1,52)
3.242; p 0.07) (Fig. 4C). It can be noted that these data
obtained on cortical extracellular 5-HT levels are similar to
those obtained when extracellular 5-HT levels were monitored
in the nucleus accumbens after tranylcypromine and nicotine
(Villégier et al., 2006a).

992 • J. Neurosci., January 28, 2009 • 29(4):987–997 Lanteri et al. • MAOIs and Nicotine Sensitize NE and 5-HT Neurons
Figure 4. Locomotor activity and cortical extracellular NE and 5-HT levels in response to
nicotine in presence or absence of tranylcypromine. Animals received tranylcypromine (6 mg/
kg)orsaline(firstarrow)and,100minlater,aninjectionofnicotine(1mg/kg)orsaline(second
arrow), and locomotor activity (A) and extracellular NE (B) and 5-HT (C) levels were monitored.
Each group consisted of at least five and eight animals for microdialysis and locomotor activity,
respectively. Mean basal cortical extracellular NE and 5-HT levels were similar to those of Figure
2. Error bars indicate SEM. nico, Nicotine; tranyl, tranylcypromine.
Effects of 8-OHDPAT, a 5-HT 1A receptor agonist, on
locomotor response to nicotine
Our data indicate that a modification of 5-HT transmission by
nicotine is associated with a locomotor response to nicotine. Engberg
et al. (2000) showed that nicotine could indirectly inhibit
serotonergic neurons through the stimulation of 5-HT 1A receptors.
We therefore made the hypothesis that tranylcypromine,
because of its effects on extracellular 5-HT levels, was desensitizing
5-HT 1A receptors, thus allowing nicotine to trigger a locomotor
response. This was tested by pretreating the animals with
8-OHDPAT (1 mg/kg), a 5-HT 1A receptor agonist, at different
times before nicotine injection (1 mg/kg). Figure 5 shows that,
whereas 8-OHDPAT has no effect on nicotine-induced locomotor
response 60 min after the agonist injection (F (1,987) 3.09,
p 0.07, when compared with saline), nicotine induces a significant
locomotor response 100 min (F (1,140) 573.3; p 0.0001)
as well as 120 min (F (1,140) 850.8; p 0.0001) after 8-OHDPAT
injection (Fig. 5A–C).
Effects of WAY 100635, a 5-HT 1A receptor antagonist, on
locomotor response to nicotine
To verify that the effect of 8-OHDPAT on locomotor response to
nicotine was attributable to the desensitization/inactivation of
5-HT 1A receptors, analysis of locomotor response to nicotine was
performed in presence of WAY 100635, a 5-HT 1A receptor antagonist.
Figure 6 shows that, 30 min after the injection of
WAY100635, nicotine induces a significant locomotor response
(F (1,60) 867.5; p 0.0001), whereas no significant effect is
observed when nicotine or WAY 100635 is injected alone (F (1,427)
3.341, p 0.1, and F (1,427) 0.3173, p 0.5, when compared
with saline, for nicotine and WAY 100635, respectively) (Fig.
6A).
Interestingly, when WAY 100635 and nicotine were injected
once a day on 4 consecutive days and WAY 100635 and nicotine
were injected after a4dwithdrawal, a significant increase in
locomotor response to nicotine is obtained (F (1,60) 812.2, p
0.0001, when compared with acute locomotor response induced
by WAY 100635 plus nicotine) (Fig. 6B–D). This behavioral sensitization
is not observed when animals are pretreated once a day
on 4 consecutive days with WAY 100635 or nicotine alone
(F (1,427) 0.3173, p 0.5, and F (1,427) 0.09002, p 0.7643, for
WAY 100635 and nicotine, respectively) (Fig. 6B,D).
Does behavioral sensitization obtained with WAY 100635
plus nicotine correlate with sensitization of noradrenergic
and serotonergic neurons?
To test whether behavioral sensitization to nicotine obtained
with repeated injections of WAY 100635 plus nicotine was parallel
to neurochemical sensitization, cortical extracellular NE and
5-HT levels were monitored after D-amphetamine and PCA injections.
Figure 7 shows that animals repeatedly treated with
WAY 100635 and nicotine exhibit a higher increase of extracellular
NE and 5-HT levels than corresponding controls (F (1,5)
53.01, p 0.0001, and F (1,5) 38.33, p 0.0001, for NE and
5-HT levels, respectively), whereas extracellular NE and 5-HT
levels are not different from controls when animals are repeatedly
treated with WAY 100635 alone (F (1,24) 0.5650, p 0.4, and
F (1,24) 0.2904, p 0.5, for NE and 5-HT levels, respectively)
(Fig. 7A,C). Similarly, extracellular NE and 5-HT levels are not
different from controls when animals are repeatedly treated with
nicotine alone (Fig. 2A,C).
An increase in locomotor responses to D-amphetamine and
PCA is also observed in animals repeatedly treated with WAY
100635 plus nicotine (F (1,20) 295.7, p 0.0001, and F (1,20)
394.7, p 0.0001, when compared with saline pretreated animals
for D-amphetamine and PCA, respectively), whereas this effect is
not observed in animals repeatedly treated with WAY 100635
alone (F (1,147) 3.529, p 0.06, and F (1,147) 0.3204, p 0.5,
for D-amphetamine and PCA, respectively) (Fig. 7B,D). Similarly,
there is no effect on locomotor response when animals are
repeatedly treated with nicotine alone (Fig. 2B,D).
Analysis of the effects of tranylcypromine on
5-HT 1A receptors
To test early effects of tranylcypromine on 5-HT 1A receptor function,
we analyzed by microdialysis the ability of 8-OHDPAT to
decrease 5-HT extracellular levels 100 min after a tranylcypromine
injection. As expected, 8-OHDPAT (0.5 mg/kg) induces a
potent decrease in 5-HT extracellular levels (F (1,7) 628.5, p
0.0001, when compared with saline) (Fig. 8A). In contrast, 100
min after a tranylcypromine injection, 8-OHDPAT (0.5 mg/kg)
fails to significantly alter 5-HT extracellular levels (F (1,32)
0.8414, p 0.3, when compared with saline). Same data were
obtained with 1 mg/kg 8-OHDPAT (data not shown).
However, because tranylcypromine may increase 5-HT extracellular
levels through an impulse-independent process that
would be insensitive to 5-HT 1A receptors stimulation, the effect

Lanteri et al. • MAOIs and Nicotine Sensitize NE and 5-HT Neurons J. Neurosci., January 28, 2009 • 29(4):987–997 • 993
Figure 5. Effects of 8-OHDPAT, a 5-HT 1A receptor agonist, on locomotor activity induced by nicotine. Three groups of eight
animals received an injection of 8-OHDPAT (1 mg/kg) and 60 min (A), 100 min (B), or 120 min (C) later, an injection of nicotine (1
mg/kg) or of saline, and locomotor activity was monitored. Error bars indicate SEM. nico, Nicotine.
of a local perfusion of TTX was tested on the increased
tranylcypromine-induced 5-HT extracellular levels. Data indicate
that, when 1 M TTX is perfused through the dialysis probe
100 min after a tranylcypromine injection, it induces a dramatic
reduction of 5-HT extracellular cortical levels (F (1,7) 1.137, p
0.0001, when compared with saline) (Fig. 8A).
To test whether this lack of effect of 8-OHDPAT is attributable
to a reduction of 5-HT 1A receptor density on serotonergic cells,
we analyzed 5-HT 1A receptors expression by Western blot on a
plasma membrane enriched fraction from prefrontal cortex (heteroreceptors)
and DRN (autoreceptors) 100 min after a tranylcypromine
injection. Figure 8B shows that the 5-HT 1A protein
migrates as immunoreactive bands of 50 and 63 kDa. This
finding is in agreement with that previously described in rat brain
(el Mestikawy et al. 1990). As expected, the 5-HT 1A immunostaining
strongly decreases in the 5-HT 1A knock-out mice tissues,
confirming the specificity of 5-HT 1A antibody. Our data show
that tranylcypromine specifically decreases the 5-HT 1A immunoreactive
bands in DRN ( p 0.0001), but not in prefrontal cortex,
whereas the total amount of membrane protein loaded, as shown
with the 5-HTT staining, stays constant in all conditions (Fig.
8C). This relative diminution of 5-HT 1A protein levels in the
membrane enriched fraction suggests that the 5-HT 1A autoreceptors
have been internalized.
Discussion
The main finding of our study is that nicotine needs the association
with an irreversible and nonselective MAOI to induce the
same neurochemical modifications as those observed with compounds
belonging to the main groups of drugs of abuse (i.e.,
amphetamine, cocaine, morphine, or alcohol) (Salomon et al.,
2006; Lanteri et al., 2008). Moreover, although repeated injections
of nicotine alone do not enhance the hyperlocomotor effects
of amphetamine or PCA, tranylcypromine pretreatment al-
lows nicotine to induce a robust and
persistent cross-sensitization to these two
drugs. Our data also show that, as with all
drugs of abuse tested up to now, the neurochemical
and behavioral effects of nicotine
revealed by MAO inhibition are prevented
by coadministration of 1badrenergic
and 5-HT 2A receptor
antagonists but not by a D 1 receptor antagonist.
This confirms that repeated stimulation
of 1b-adrenergic and 5-HT 2A receptors,
but not of D 1 receptors, is a critical
step in the development of long-lasting effects
of drugs of abuse (Auclair et al., 2004;
Salomon et al., 2006; Lanteri et al., 2008).
First, we may wonder why nicotine
does not induce by itself sensitization of
noradrenergic and serotonergic neurons
nor behavioral sensitization?
The mechanism by which drugs of
abuse are supposed to increase locomotor
activity has been linked to their ability to
stimulate mesolimbic dopaminergic
transmission (Kelly et al., 1975; Kelly and
Iversen, 1976). Nicotine is known to stimulate
dopamine (DA) release in the nucleus
accumbens via the stimulation of
nicotinic receptors located in the ventral
tegmental area (Di Chiara and Imperato,
1988; Vezina et al., 1992; Nisell et al., 1994;
Pontieri et al., 1996). Therefore, it has been proposed that MAO
inhibition contributes synergistically with nicotine to enhance its
reinforcing effects by maintaining an increased DA concentration
in the nucleus accumbens (Lewis et al., 2007). However, we
previously showed that GBR12783 [1-[2-(diphenylmethoxy)ethyl]-4-(3-phenyl-2-(propenyl)-piperazine],
which specifically
blocks DA uptake, does not trigger locomotor response to nicotine
in C57BL/6 mice (Villégier et al., 2006b). This strongly suggests
that DA release is not a limiting factor in the development of
a locomotor response to nicotine. Interestingly, we found that
only a compound that increases 5-HT release could elicit a locomotor
response to nicotine in these mice (Villégier et al., 2006b).
Functional interactions between ascending monoaminergic
systems have been well characterized and are thought to play a
key role in addictive processes. Indeed, noradrenergic and serotonergic
neurons control behavioral response and subcortical DA
release induced by psychostimulants or opiates through the stimulation
of 1b-adrenergic and 5-HT 2A receptors (Blanc et al.,
1994; Darracq et al., 1998; Auclair et al., 2002, 2004; Drouin et al.,
2002).
In rats, nicotine has been shown to increase noradrenergic
neurons activity (Egan and North, 1986; Engberg, 1989) and to
stimulate NE release both in vitro (Clarke and Reuben, 1996) and
in vivo (Mitchell, 1993). Here, in mice, we failed to detect an
increase in cortical NE levels in response to nicotine in absence or
presence of tranylcypromine. Although it may be attributable to
species differences, this suggests that microdialysis may, under
certain experimental conditions, be not sensitive enough to detect
short-lasting releases of neurotransmitters (Brazell et al.,
1991).
Depending on experimental conditions, nicotine can either
increase or decrease serotonergic neurons firing (Mihailescu et
al., 1998; Engberg et al., 2000). Indeed, activation of presynaptic

994 • J. Neurosci., January 28, 2009 • 29(4):987–997 Lanteri et al. • MAOIs and Nicotine Sensitize NE and 5-HT Neurons
Figure 6. Effects of WAY 100635, a 5-HT 1A receptor antagonist, on locomotor activity induced by nicotine after acute or repeated treatments. A, C, Acute, Animals received an injection of WAY
100635 (1 mg/kg) or saline and, 30 min later, an injection of nicotine (1 mg/kg) or saline, and locomotor activity was monitored. B, D, Pretreated, Animals received 4 consecutive days, once a day,
either repeated saline plus saline, saline plus nicotine, WAY 100635 plus saline, or WAY plus nicotine. Then, 4 d later, all animals received an injection of WAY 100635 and, 30 min later, an injection
ofnicotine,andlocomotoractivitywasmeasured.C,Histogramsofacutelocomotorresponsesafterdifferentconditions(whiterectangles).***p0.0001fromcorrespondingsaline,WAY100635,
or nicotine controls. D, Histograms of locomotor responses to WAY 100635 plus nicotine after different repeated pretreatments. ***p 0.0001 from acute WAY 100635 plus nicotine and repeated
saline plus saline, WAY 100635 plus saline, or saline plus nicotine. Each group contained at least eight animals. sal, Saline; nico, nicotine; WAY, WAY 100635. Error bars indicate SEM.
nicotinic receptors in DRN depolarizes
most of serotonergic cells through the release
of NE and the stimulation of 1adrenergic
receptors (Li et al., 1998).
However, the pharmacological blockade
by prazosin of this response unmasks a hyperpolarization
mediated by 5-HT acting
on somatodendritic 5-HT 1A autoreceptors
(Li et al., 1998). Nicotine-induced activation
of serotonergic neurons would be, in
absence of MAOI, quickly blocked by indirect
activation of an inhibitory retrocontrol,
thus explaining why nicotine fails to
increase locomotor activity in mice. Incidentally,
it has been shown that 5-HT 1A
receptor agonists can reduce locomotor
hyperactivity induced by cocaine (Carey et
al., 2004), confirming the critical role
played by 5-HT in the behavioral output.
Our data indicate that a 5-HT 1A receptor
agonist reveals a locomotor response to
nicotine if nicotine is injected 100 min after
the agonist administration. Paradoxically,
a 5-HT 1A receptor antagonist mimics
this effect and, moreover, when
repeatedly injected with nicotine, induces
behavioral sensitization and sensitization of noradrenergic and
serotonergic neurons. This indicates that a locomotor response
to nicotine can occur if 5-HT 1A receptors are inactivated after
either their desensitization or their blockade. Interestingly, 100
min are needed to observe the effects of tranylcypromine on
Figure 7. Effects of repeated WAY 100635 plus nicotine on sensitization of noradrenergic and serotonergic neurons and
behavioral sensitization. Animals were repeatedly treated once a day during4dbyWAY100635 (1 mg/kg) and nicotine (1
mg/kg), and WAY 100635 and saline. Four days after the last injection, D-amphetamine (2 mg/kg) or PCA (7 mg/kg) was administered
and cortical extracellular NE (A) or 5-HT (C) levels, respectively, or locomotor responses (B, D, respectively) were analyzed.
Data of repeated nicotine, presented in Figure 2, have been omitted for sake of clarity. Each group contained at least five animals for
microdialysis experiments and eight animals for locomotor activity determination. Mean basal extracellular NE and 5-HT levels were
similar to those of Figure 2. Amph, D-Amphetamine; nico, nicotine; WAY, WAY 100635. Error bars indicate SEM.
nicotine-induced locomotor response (Villégier et al., 2006a,b), a
delay similar to that necessary for 8-OHDPAT to induce a locomotor
response to nicotine (Fig. 5B).
Finally, our data show that 8-OHDPAT, at a dose shown to
inhibit neuronal firing, fails to decrease 5-HT extracellular levels
100 min after a tranylcypromine injection. This lack of effect of

Lanteri et al. • MAOIs and Nicotine Sensitize NE and 5-HT Neurons J. Neurosci., January 28, 2009 • 29(4):987–997 • 995
Figure 8. Short-term effects of tranylcypromine on 5-HT 1A receptors. A, Cortical 5-HT extracellular
levels were measured in mice after injection of either saline or tranylcypromine (first
arrow)and,100minlater,salineor8-OHDPAT(secondarrow).Inanotherseriesofexperiments,
animals received, 100 min after a tranylcypromine injection, a perfusion of TTX (1 M) (dotted
lines).N5animalspergroup.B,Micewereinjectedwitheithersalineortranylcypromineand
PFC or DRNs were punched 100 min later. Experiments were also performed with cerebral
tissues from animals deprived of 5-HT 1A receptors (KO). Levels of 5-HTT and 5-HT 1A receptors
were determined in the presence of respective antibodies using -actin as a reference. ExperimentshavebeenperformedthreetimeswithN5miceforprefrontalcortexandN8mice
for raphe nuclei. C, Histograms of relative expression of 5-HT 1A receptors when compared with
-actin. ***p 0.001 when compared with respective controls. a Experiments with KO mice
havebeenperformedtwice.sal,Saline;tranylortran,tranylcypromine.ErrorbarsindicateSEM.
8-OHDPAT is correlated to a decreased membrane expression of
5-HT 1A receptor in the DRN, which is not observed in the prefrontal
cortex. This latter point may be attributable to a different
coupling to G-protein in the raphe nucleus or to a lower
tranylcypromine-induced increase in 5-HT extracellular levels in
the prefrontal cortex than in the DRN. In any case, this result is
consistent with previous findings showing an internalization of
5-HT 1A autoreceptors but not heteroreceptors 60 min after an
acute injection of 8-OHDPAT or fluoxetine (Riad et al., 2001;
2004). Together, these findings indicate that tranylcypromine is
able to trigger, as soon as 100 min after its injection, a strong
desensitization of 5-HT 1A autoreceptors.
Following that line, it can be proposed that tranylcypromine
effects on nicotine-induced locomotor activity, as well as on behavioral
and neurochemical sensitizations, are attributable to the
desensitization of 5-HT 1A autoreceptors. The absence of behavioral
response to nicotine in absence of MAOIs may therefore be
attributable to the blockade of DRN neurons electrical activity
(Engberg et al., 2000; Li et al., 1998) induced by the indirect
agonist effect of nicotine on 5-HT 1A receptors. MAOIs, because they
enhance serotonergic tone, desensitize 5-HT 1A autoreceptors and
allow the stimulating effects of nicotine on serotonergic cells.
The second challenge of this study is to understand how repeated
injections of nicotine and tranylcypromine trigger a neurochemical
and behavioral sensitization. Whereas tobacco addiction
is generally thought to be mediated by mesolimbic
dopaminergic system (Balfour et al., 1998; Di Chiara, 2000), our
findings indicate that the development of the sensitization of
noradrenergic and serotonergic neurons by nicotine is not related
to its ability to activate D 1 transmission. Similarly, we previously
showed that DA transmission is not involved in the development
of noradrenergic and serotonergic sensitization after
psychostimulants, opiates, or alcohol (Lanteri et al., 2008). Together,
these data lead us to conclude that, although there is no
doubt that DA transmission is involved in the expression of behavioral
sensitization induced by drugs of abuse (Nestler, 1992;
Vezina, 1996; Pierce and Kalivas, 1997), DA transmission is not
involved in the development of neurochemical and behavioral
sensitizations, whatever the drug of abuse.
Because prazosin and SR46349B prevent sensitization of noradrenergic
and serotonergic neurons induced by nicotine when
associated with tranylcypromine, this may indicate that, as it was
shown for others drugs of abuse, the addictive properties of nicotine
are linked to its ability to increase extracellular NE and
5-HT levels. However, repeated injections of tranylcypromine
alone, which, as shown here, release both NE and 5-HT, do not
lead to sensitization of noradrenergic and serotonergic neurons
nor to behavioral sensitization. It may be recalled that, similarly,
repeated injections of venlafaxine or clorimipramine, two nonaddictive
compounds that block both NE and 5-HT reuptake
activities (Millan et al., 2001), do not increase reactivity of noradrenergic
and serotonergic neurons (Lanteri et al. 2008). One
hypothesis could be that development of this neurochemical sensitization
needs repeated intense and phasic stimulations of 1badrenergic
and 5-HT 2A receptors, whereas antidepressants induce
only slow and moderate increases of noradrenergic and
serotonergic transmissions (Millan et al., 2001), as well as shown
here for tranylcypromine and 5-HT release. Because each antagonist
could block behavioral sensitization to nicotine plus tranylcypromine,
it may be assumed that activation of one system by
nicotine needs the activation of the other, as shown by Li et al.
(1998) with regard to the activation of 5-HT cells by NE.
The question of the mechanism of sensitization of noradrenergic
and serotonergic neurons remains, however, unanswered.
Anatomical and functional studies between noradrenergic and
serotonergic systems indicate that the firing rate of serotonergic
neurons in raphe nuclei is under the excitatory control of 1badrenergic
receptors (Baraban and Aghajanian, 1980; Bortolozzi
and Artigas, 2003). Conversely, serotonergic neurons hyperpolarize
noradrenergic cells in locus ceruleus through the tonic
stimulation of 5-HT 2A receptors expressed by GABAergic interneurons
(Gorea and Adrien, 1988; Szabo and Blier, 2001). In
addition, both systems innervate the prefrontal cortex, an area
that controls behavioral responses through glutamatergic afferents
onto the ventral tegmental area (Kalivas and Duffy, 1998)
and the nucleus accumbens (Pierce et al., 1996).
We propose that, when 5-HT 1A receptors are desensitized or
blocked, nicotine releases NE and 5-HT and stimulates 1badrenergic
and 5-HT 2A receptors. Repeating nicotine consumption
would repeatedly stimulate these receptors and impair the

996 • J. Neurosci., January 28, 2009 • 29(4):987–997 Lanteri et al. • MAOIs and Nicotine Sensitize NE and 5-HT Neurons
mutual regulation between noradrenergic and serotonergic systems,
thus leading to an increased reactivity of both groups of
neurons. Increased responses of noradrenergic and serotonergic
neurons to sensory stimulations may therefore represent a common
mechanism underlying long-lasting effects of all drugs of
abuse, including tobacco (Lanteri et al., 2008; Tassin, 2008).
In humans, nicotine replacement therapies are the most
widely used form of pharmacological intervention, but have
proven to be remarkably unsuccessful (Silagy et al., 2004; Medioni
et al., 2005). Interestingly, most tobacco smokers relapse
after a few week withdrawal (i.e., when inhibition of monoamine
oxidases activity by tobacco and tobacco smoke is likely to have
disappeared). MAOIs, or any compound able to desensitize
5-HT 1A autoreceptors, may provide a more complete scheme of
the addictive properties of tobacco in experimental models of
reward.
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Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
44 Cytotoxic FlavourArt about their opinion of Liq-
uids with 9 mg ml nicotine.

Characterization of chemicals released to the environment by
electronic cigarettes use (ClearStream-AIR project):
is passive vaping a reality? 3
G. Romagna MD 1 ,L.Zabarini 1 ,L.Barbiero 1 , E. Bocchietto 1 ,S.Todeschi 1 ,
E. Caravati 1 ,D.Voster 1 , K. Farsalinos MD 2
September 1, 2012
1 ABICH S.r.l., biological and chemical toxicology research laboratory, Verbania, Italy
2 Onassis Cardiac Surgery Center, Athens, Greece
3 Abstract was accepted and presented as poster at the SRNT meeting 2012 in Helsinki.
Abstract
Background Electronic cigarettes (e-CIG) have been marketed as a safer alternative habit to tobacco
smoking. We have developed a group of research protocols to evaluate the effects of e-CIG on human
health, called ClearStream. No studies have adequately evaluated the effects of e-CIG use on the release
of chemicals to the environment. The purpose of this study was to identify and quantify the chemicals
released on a closed environment from the use of e-CIG (ClearStream-AIR).
Methods A 60 m 3 closed-room was used for the experiment. Two sessions were organized, the first using
5 smokers and the second using 5 users of e-CIG. Both sessions lasted 5 h. Betweensessions,theroomwas
cleaned and ventilated for 65 h. Smokersusedcigarettescontaining0.6 mg of nicotine while e-CIG users
used commercially available liquid (FlavourArt) with nicotine concentration of 11 mg/ml. Wemeasured
total organic carbon (TOC), toluene, xylene, carbon monoxide (CO), nitrogen oxides (NOx), nicotine,
acrolein, poly-aromatic hydrocarbons (PAHs) glycerin and propylene glycol levels on the air of the room.
Results During the smoking session, 19 cigarettes were smoked, administering 11.4 mg of nicotine
(according to cigarette pack information). During the e-CIG session, 1.6 ml of liquid was consumed, administering
17.6 mg of nicotine. During the smoking session we found: TOC=6.66 mg/m 3 ,toluene=1.7 µg/m 3 ,
xylene=0.2 µg/m 3 , CO=11 mg/m 3 ,nicotine=34 µg/m 3 ,acrolein=20 µg/ml and PAH=9.4 µg/m 3 .Noglycerin,
propylene glycol and NOx were detected after the smoking session. During the e-CIG session we
found: TOC=0.73 mg/m 3 and glycerin=72 µg/m 3 . No toluene, xylene, CO, NOx, nicotine,acroleinor
PAHs were detected on room air during the e-CIG session.
Conclusions Passive vaping is expected from the use of e-CIG. However, the quality and quantity of
chemicals released to the environment are by far less harmful for the human health compared to regular
tobacco cigarettes. Evaporation instead of burning, absence of several harmful chemicals from the liquids
and absence of sidestream smoking from the use of the e-CIG are probable reasons for the difference in
results.
1

Introduzione
La rapida espansione, negli ultimi anni, del mercato
della sigaretta elettronica, legata in parte alla possibilità
di utilizzarla anche nei luoghi in cui è vietato
fumare, ha fatto sorgere alcune perplessità sulla sua
sicurezza in questi contesti. Ad oggi però queste
perplessità si basano più su ragionamenti di tipo
ipotetico che su valutazioni scientifiche. Scopo di
questo esperimento, è quello di iniziare a comprendere
e misurare qual è l’impatto del fumo elettronico
sull’atmosfera di un ambiente chiuso, confrontandolo
con il fumo tradizionale.
Protocollo
Per l’esperimento è stata predisposta una stanza, con
un volume pari a circa 60 m 3 ,all’internodellaquale
sono stati allestiti dei sistemi di campionamento
dell’aria.
Al fine di garantire una maggiore sensibilità e
per rimuovere la variabile legata al ricircolo d’aria,
l’esperimento è stato condotto in un ambiente senza
rinnovo d’aria esterna.
Iparametrianalizzatisonostati:
• CO
• NOx
• Acroleina
• Idrocarburi Policiclici Aromatici (IPA)
• Carbonio Organico Totale (COT)
• Sostanze Organiche Volatili (SOV)
• Nicotina
• Glicerina
• Glicole Propilenico
Alcuni di questi parametri (CO, NOx, COT) sono
stati monitorati in continuo. Per tutti gli altri sono
state impiegate delle fiale e delle membrane specifiche
per catturare le varie famiglie di composti in esame
in modo cumulativo.
Procedura
L’esperimento si è svolto in 2 sessioni, una per i fumatori
ed una per i vaper 1 ,delladuratadi5 h ciascuna
ed ha coinvolto, per ogni sessione, 5 volontari.
1 Termine anglosassone gergale, utilizzato per indicare un
utilizzatore abituale di sigaretta elettronica.
2
Introduction
The rapid expansion of the e-cigarette market in
recent years, due in part to the fact that they can
be used also in no smoking areas, has given rise to
perplexities on their safety in these contexts. However,
thus far, these perplexities are based more on
hypothetical reasons rather than scientific evaluations.
The aim of this experiment is to understand
and to measure what kind of impact e-cigarettes use
has on a closed environment atmosphere compared
to traditional cigarette smoking.
Protocol
A 60 m 3 volume room was used for the experiment.
This room was fitted with air sampling systems.
In order to guarantee a higher sensitivity and remove
air recirculation-dependant variables, the experiment
was performed without renewal of indoor air.
The following parameters were analyzed:
• CO
• NOx
• Acrolein
• Polycyclic Aromatic Hydrocarbons (PAHs).
• Total Organic Carbon (TOC)
• Volatile Organic Compounds (VOCs)
• Nicotine
• Glycerine
• Propylene Glycol
Some of these parameters (CO, NOx, TOC) were
monitored continuously. For all the other parameters,
in order to capture the various types of compounds
cumulatively, vials and specific membranes
were used.
Procedures
The experiment was divided in two sessions: one for
vapers 1 and one for smokers. Each session lasted 5 h
and involved 5 volunteers.
Between the sessions the room was cleaned and
ventilated for 65 h, inordertorestoretheoriginal
1 English slang term indicating an electronic cigarette user.

Tra le due sessioni la stanza è stata pulita ed
arieggiata per complessive 65 h al fine di ripristinare
le condizioni di neutralità iniziali.
Sessioni di Campionamento
Nel corso delle due prove, dopo aver allestito la
stanza per il campionamento e rilevato i parametri di
partenza, 5 volontari hanno fumato le loro sigarette
ousatolaloropersonalesigarettaelettronica,a
seconda della sessione in corso.
Ai volontari è stato spiegato che avrebbero potuto
fumare/svapare 2 nelle quantità e nei tempi più
adatti alle loro personali esigenze, a condizione di
svolgere questa attività sempre all’interno del locale
predisposto per l’esperimento.
La permanenza nel locale è stata tassativamente
limitata al tempo strettamente necessario a fumare/svapare.
L’accesso e la permanenza nel locale sono stati
consentiti ad un massimo di 3 volontari contemporaneamente.
La porta della stanza è rimasta chiusa se non per
il tempo necessario ad entrare o ad uscire.
Tutti i volontari hanno firmato un consenso informato
prima di prendere parte allo studio.
Per la sessione fumatori, si è provveduto ad annotare
il numero di sigarette fumate, mentre per la
sessione vaper èstatovalutatoilpesodelliquido
consumato, con una bilancia di precisione.
Volontari
Ivolontarifumatoriavevanounetàmediadicirca21
anni con una storia media di 6.5 anni di fumo ed un
consumo medio giornaliero di circa 17 sigarette. Il
contenuto di nicotina delle sigarette fumate era pari
a 0.6 mg per sigaretta. Nel corso della sessione di
campionamento sono state fumate complessivamente
19 sigarette, che hanno dispensato ai fumatori circa
11.4 mg di nicotina, basandosi su quanto riportato
sul pacchetto.
I vaper hanno dichiarato di usare la sigaretta
elettronica in maniera esclusiva da circa 3 mesi (min
1, max 6) con un consumo giornaliero di liquido 3
pari a 1.5 ml euncontenutodinicotinamediodi
11 mg/ml. Tutti i volontari, hanno usato un liquido
commerciale (Heaven Juice tradizionale) prodot-
2 Termine gergale largamente usato, derivato dall’inglese
to vape, ed impiegato per indicare l’azione di chi fuma una
sigaretta elettronica.
3 Tutti i liquidi per sigaretta elettronica utilizzati nell’esperimento
erano del tipo Heaven Juice Tradizionale di FlavourArt,
contenenti circa il 40% di glicerolo USP, circa il 50% di
glicole propilenico USP, da 0.9% a 1.8% di nicotina USP,

Nicotina
Nicotine
Glicoli - Glicerina
Glycols - Glycerine
Composti Analizzati
Analyzed compounds
Idrocarburi Policiclici Aromatici (IPA)
Polycyclic Aromatic Hydrocarbons (PAHs)
Acroleina
Acrolein
SOV
VOCs
Supporto di campionamento
Sampling medium
Fiala XAD-2
XAD-2 vial
Filtro in fibra di vetro + fiala XAD-7
Glass fiber filter + XAD-7 vial
Filtro in fibra di vetro + fiala XAD-2
Glass fiber filter + XAD-2 vial
Fiala di Silica gel + DPNH
Silica gel vial + DPNH
Fiala di carbone attivo
Activated carbon vial
Litri campionati (teorici)
Sampled liters (theoretical)
Metodo
Method
600 NIOSH 2544
600 NIOSH 5523
600 NIOSH 5515
60 NIOSH 2018
60 UNI EN 13649
Tab. 1: Metodi utilizzati per il campionamento dei composti. / Methods used for substances sampling.
to da FlavourArt eundispositivoEGOPulsedi
Smokie’s R .
Durante la sessione di campionamento, sono stati
vaporizzati 1760 mg di liquido, pari a circa 1.6 ml e
contenenti circa 17.6 mg di nicotina.
Materiali e Metodi
Per le metodiche di campionamento sono state adottate
diverse procedure sia della normativa UNI che
NIOSH, impiegando differenti fiale SKC specifiche
per i diversi componenti da ricercare. Per alcune
molecole sono state utilizzate anche delle membrane
filtranti in fibra di vetro o in PTFE con porosità di
0.8 µm (Tab.1).
Ogni fiala è stata collegata ad un campionatore
aspirante portatile, calibrato e impostato per aspirare
uno specifico volume, in funzione della durata
dell’esperimento e delle specifiche della metodica in
uso.
Aquestisistemidicampionamentocumulativo,
sono stati affiancati, un rilevatore di CO, CO2, NOx,
e un rilevatore di COT a ionizzazione di fiamma
FID.
Afineesperimento,lefialeelemembranesono
state sigillate e trasportate presso i laboratori
ABICH S.r.l. 4 per le analisi.
Risultati
Le analisi dei campioni hanno evidenziato numerose
esostanzialidifferenzetrafumodisigarettaefumo
elettronico, sia in termini di impatto sulla qualità
dell’aria, sia anche in termini di tossicità. (Tab. 2).
Per il campionamento sono state impiegate delle
membrane in PTFE e siamo rimasti colpiti dal co-
4 ABICH S.r.l., Verbania (VB), Italia
4
about 17.6 mg of nicotine.
Materials and Methods
Considering the sampling methodologies different
procedures both from UNI and NIOSH have been
used. Different SKC vials specific for the different
components to search were used. For some molecules,
also fiberglass or PTFE 0.8 µm porosity membrane
filters were used (Tab. 1).
Each vial was linked with a portable suction
sampler, calibrated and set to aspirate a specific
volume, depending on the duration of the experiment
and on the method details.
In addition to these cumulative sampling systems,
a CO and CO2 and NOx detector and a FID flame
ionization TOC detector were used.
At the end of the experiment, the vials and the
membranes were sealed and taken to the ABICH
S.r.l. 4 labs for the analysis.
Results
The sampling analysis underlined many and fundamental
differences between cigarette smoking and
e-cigarette smoking, both in terms of impact on air
quality and also on toxicity. (Tab. 2).
PTFE membranes have been used for the sampling.
We were surprised by the colour of the mem-
4 ABICH S.r.l.,Verbania (VB), Italy

Nicotina / Nicotine
Parametro
Parameter
Glicerina / Glycerine
Glicolene Propilenico / Propylene Glycol
Acroleina / Acrolein
Volume Campionato*
Sampled Volume* [L]
Tempo di campionamento: 300 minuti. / Sampling time: 300 minutes.
Concentrazione Media*
Mean Concentration*
[mg/m 3 ]
Sigaretta Tradizionale Sigaretta Elettronica
Traditional Cigarette Electronic Cigarette
600 0.034 < 0.001**
600 < 0.001** 0.072
600 < 0.01** < 0.01**
60 0.020 < 0.0016**
* dati relativi alle condizioni operative di riferimento (20°C e 0.101 MPa) riprodotte dall'attrezzatura / values refer to ideal working
conditions (20°C and 0.101 MPa) simulated by the equipment
** inferiore alla soglia rilevabile dalla metodica / below the instrument sensitivity
lore assunto dalle membrane alla fine delle sessioni.
Questo, pur non costituendo un dato analitico di per
sé, in qualche modo ci ha dato un’idea dei risultati
che avremmo ottenuto (Fig. 3 e 4).
Fig. 3: Membrana in PTFE al termine della sessione di
fumo tradizionale. / PTFE membrane at the end of the
cigarette smoking session.
CO (Monossido di Carbonio) [12] Il monossido
di carbonio non ha mostrato alcuna variazione con
il fumo elettronico, rimanendo al di sotto dei limiti
di rilevabilità dello strumento, mentre il fumo di sigaretta
ha prodotto un costante incremento della sua
concentrazione durante tutta la durata del campionamento,
raggiungendo un picco di 11 mg/m 3 ,valore
questo, al di sopra della soglia di legge (10 mg/m 3 ) 5
(Fig. 5).
Il monossido di carbonio è un gas tossico con una
elevata affinità per l’emoglobina, compromettendo
5 Decreto Legislativo 13 agosto 2010, n. 155. Attuazione
della direttiva 2008/50/CE relativa alla qualità dell’aria
ambiente e per un’aria più pulita in Europa.
Tab. 2: Sostanze rilevate. / Detected substances.
5
branes at the end of the sessions. Even if this does
not constitute analytic data as such, it has given us
an idea of the results that we could expect (Fig. 3
and 4).
Fig. 4: Membrana in PTFE al termine della sessione di
fumo elettronico. / PTFE membrane at the end of the
e-cigarette session.
CO (Carbon Monoxide) [12] The levels of carbon
monoxide did not show any variation during ecigarette
smoking, remaining below the detection limits
of the tool. On the contrary cigarette smoking produced
a steady elevation in CO throughout the sampling
period. It reached a peak of 11 mg/m 3 , which
is above the legal threshold (10 mg/m 3 ) 5 (Fig. 5).
Carbon monoxide is a toxic gas with a high affinity
for haemoglobin, compromising its ability to
transport oxygen. Smokers, continue to exhale out
high levels of CO several hours after smoking their
5 Legislative decree 13th August 2010, n.155. Application
of the directive 2008/50/CE concerning the quality air in the
environment for a clearer air in Europe.

12
10
8
6
4
2
CO [mg/m3]
0
0m 7m 42m 59m 98m 133m 210m 240m 270m 300m
Sigaretta Tradizionale / Traditional Cigarette Sigaretta Elettronica / Electronic Cigarette
Fig. 5: Concentrazione di CO durante l’esperimento. / CO concentration during the experiment.
la sua capacità di trasportare ossigeno. Un fumatore
continua ad emettere elevati livelli di monossido di
carbonio, anche molte ore dopo aver fumato l’ultima
sigaretta [5].
Nicotina Tra gli aspetti più interessanti, abbiamo
osservato che la nicotina, pur presente nei liquidi
utilizzati per l’esperimento, non è stata rilevata durante
la sessione relativa al fumo elettronico. Per
contro sono stati dosati 34 µg/m 3 di nicotina, con il
fumo tradizionale. Va precisato che, stando a quanto
riportato sui pacchetti, la quota di nicotina inalata
dai fumatori, ammonta complessivamente a circa
11.4 mg, mentreivaper hanno inalato nicotina per
un totale di 17.6 mg. Tuttavialaquotadinicotina
indicata sul pacchetto tiene conto solo della quota
inalata, senza fornire alcuna informazione relativa
aquellaeffettivamentepresentenellasigarettae
liberata nell’aria durante la sua combustione.
Basandosi sui risultati osservati è possibile dedurre
che il fumo di sigaretta produce una contaminazione
da nicotina nell’aria, almeno 35 volte superiore a
quella del fumo elettronico, il che equivale a dire che
servono almeno 35 vaper per produrre un livello di
nicotina equivalente a quello prodotto da un singolo
fumatore.
Se inoltre avessimo bilanciato le prove, chiedendo
ai fumatori, di consumare sigarette, in quantità
tali da eguagliare il consumo di nicotina dei vaper,
questi avrebbero dovuto fumare circa 29 sigarette,
producendo una concentrazione di nicotina stimata
in circa 52 µg/m 3 .
Argomentare sulle ragioni di questi risultati è
estremamente difficile, si potrebbe ipotizzare che
esista per i vaper una differente cinetica di assorbimento
della nicotina, o più semplicemente che le
quantità in gioco siano estremamente contenute se
paragonate a quelle effettivamente liberate dal fumo
tradizionale. Ma al di là di queste ipotesi, tutte da
verificare, il risultato in sé rimane un fatto: 5 vaper
che utilizzano la sigaretta elettronica, per 5 h, inuna
6
last cigarette, even if the last cigarette was put out
many hours before [5].
Nicotine Among all, the most interesting aspects
we observed was that nicotine was not detected in air
during the e-smoking session, although liquids used
for experiments contained it. On the other hand,
34 µg/m 3 of nicotine were found during the smoking
session. It should be made clear that, according to
the information on packs, the amount of nicotine
inhaled by smokers was about 11.4 mg, whilethe
amount of nicotine inhaled by vapers was about
17.6 mg. Howevertheamountofnicotinereportedon
packs is the inhaled amount. This information does
not give details about the real amount of nicotine
inside the cigarettes and released in the air during
combustion and from side stream smoke.
Based on the observed results, we can conclude
that cigarette smoking produces nicotine contamination
in the air at least 35 times higher than esmoking.
This means that we need at least 35 vapers
to produce nicotine level in air similar to the level
produced by a single smoker.
Moreover if we had balanced the tests, asking
cigarette smokers to consume the amount of cigarettes
necessary to match the amount of nicotine used
by vapers, the latter should have smoked about 29
cigarettes, producing an expected nicotine concentration
of about 52 µg/m 3 .
It’s extremely difficult to discuss about the reasons
for these results. We could suppose that there
is a different absorption kinetics for nicotine. Or
maybe the amount in play is extremely low, when
compared to the nicotine amount released during
traditional smoking. However beyond all these hypotheses,
which have not been verified, there is one
fact: 5 vapers using e-cigarettes for 5 h in a small
room without renewal of indoor air do not produce
detectable levels of nicotine in the air.

Parametro
Parameter
Metiletilchetone / Methylethylketone
1-etil-3-metil benzene / 1-ethyl-3-methylbenzene
Limonene / Limonene
Decano / Decane
Undecano / Undecane
Dodecano / Dodecane
Cedrene / Cedrene
Longifolene / Longifolen
Toluene / Toluene
O,m,p – Xilene / o,m,p – Xylene
1-etil-2-metil benzene / 1-ethyl-2-methylbenzene
1,2,4-trimetil benzene / 1,2,4-Trimethylbenzene
Mentene / Menthene
BHT (Butilidrossitoluene / Butylhydroxytoluene)
Terpene / Terpene (u.s.)
Longiciclene / Longicyclene
n.i. totali / total u.s.
Tempo di campionamento: 300 minuti. / Sampling time: 300 minutes.
Volume Campionato*
Sampled Volume* [L]
Concentrazione Media*
Mean Concentration*
[µg/m 3 ]
Sigaretta Tradizionale Sigaretta Elettronica
Traditional Cigarette Electronic Cigarette
60 4.2 4.4
60 0.2 3.4
60 12.5 0.1
60 0.4 4.2
60 4.2 0.7
60 3.7 0.3
60 0.3 0.9
60 18.3 30.3
60 1.7 -
60 0.2 -
60 4.9 -
60 0.3 -
60 0.5 -
60 - 0.4
60 - 2.3
60 - 2.2
60 - 1.0
60 14.7 12.6
* dati relativi alle condizioni operative di riferimento (20°C e 0.101 MPa) riprodotte dall'attrezzatura / values refer to ideal working conditions
(20°C and 0.101 MPa) simulated by the equipment
** inferiore alla soglia rilevabile dalla metodica / below the instrument sensitivity
Tab. 6: Sostanze Organiche Volatili. / Volatile Organic Compounds.
stanza di piccole dimensioni e senza rinnovo d’aria,
non producono livelli rilevabili di nicotina nell’aria.
Glicole Propilenico Altro parametro inatteso è
il glicole propilenico, che non è stato rilevato durante
la prova con il fumo elettronico, pur costituendo il
50% del liquido 3 .
Questo curioso fenomeno è stato osservato anche
in un altro studio simile [11]. Anche questo studio
non ha rilevato nicotina nel vapore passivo di una
stanza sperimentale (significativamente più piccola
della stanza da noi utilizzata). Alcuni esperimenti
suggeriscono che l’assorbimento del glicole propilenico
per via inalatoria sia estremamente rapido [17]
equestopotrebbespiegareperchéquestamolecola
pur così abbondante non è stata rilevata.
Glicerina e Acroleina Non è stata rilevata glicerina
relativamente al fumo di sigaretta, mentre ne
èstatarilevataunatracciaconilfumoelettronico,
pari a 72 µg, valoremoltoaldisottodellasogliadi
7
Propylene Glycol Results on propylene glycol
were also unexpected. During e-smoking tests, propylene
glycol was not detected, although 50% of liquid 3
consisted of propylene glycol.
This curious phenomenon has also been observed
in a similar study [11]. Even in that case, nicotine
was not detected in an experimental room of the
passive vaping (which was significantly smaller than
the room we used). Some studies suggest that propylene
glycol absorption via inhalation is extremely
rapid [17]. This could explain why this molecule has
not been detected even though it was present in
significant amounts in the liquid used.
Glycerine and Acrolein No glycerine was detected
in air during cigarette smoking. On the other
hand, 72 µg/m 3 were detected during e-smoking.
This amount is much lower than the threshold safety

Naftalene / Naphthalene
Parametro
Parameter
Acenaftilene / Acenaphthylene
Acenaftene / Acenaphthene
Fluorene / Fluorene
Fenantrene / Phenanthrene
Antracene / Anthracene
Fluorantene / Fluoranthene
Pirene / Pyrene
Benzo(a)antracene / Benzo(a)anthracene
Crisene / Chrysene
Benzo(a)pirene / Benzo(a)pyrene
Indeno(1,2,3-cd)pirene / Indeno(1,2,3-cd)pyrene
Dibenzo(a,h)antracene / Dibenzo(a,h)anthracene
Benzo(ghi)perilene / Benzo(g,h,i)perylene
Tempo di campionamento: 300 minuti. / Sampling time: 300 minutes.
Volume Campionato*
Sampled Volume* [L]
Concentrazione Media*
Mean Concentration*
[µg/m 3 ]
Sigaretta Tradizionale Sigaretta Elettronica
Traditional Cigarette Electronic Cigarette
600 2.78 < 0.02**
600 < 0.02** < 0.02**
600 0.19 < 0.03**
600 0.47 < 0.06**
600 0.37 < 0.08**
600 < 0.04** < 0.04**
600 0.13 < 0.02**
600 < 0.01** < 0.01**
600 < 0.16** < 0.16**
600 5.46 < 0.14**
600 < 0.33** < 0.33**
600 < 0.74** < 0.74**
600 < 0.62** < 0.62**
600 < 1.47** < 1.47**
600 < 1.47** < 1.47**
600 < 1.60** < 1.60**
* dati relativi alle condizioni operative di riferimento (20°C e 0.101 MPa) riprodotte dall'attrezzatura / values refer to ideal working conditions
(20°C and 0.101 MPa) simulated by the equipment
** inferiore alla soglia rilevabile dalla metodica / below the instrument sensitivity
Tab. 7: Idrocarburi Policiclici Aromatici. / Polycyclic Aromatic Hydrocarbons.
azione (TWA-TLV 10 mg/m 3 )ebenaldisottodella
soglia definita di rischio moderato o irrilevante [4].
Tuttavia, bisogna rilevare che l’acroleina, molecola
che si forma della disidratazione ad elevate
temperature della glicerina, era presente e ben rilevabile
nell’aria della stanza, durante la prova dei
fumatori (20 µg/m 3 ).
Ènotoinfattichelaglicerinavienespessoaggiunta
ai tabacchi come umettante e durante la combustione
si trasformi in acroleina [3]. L’assenza di
processi di combustione nel fumo elettronico, è di
fondamentale importanza per comprendere come mai
l’acroleina non sia stata rilevata nell’aria durante la
prova.
L’acroleina è una sostanza notoriamente molto
tossica e irritante, inoltre è attualmente sospetta per
avere un ruolo nei processi di cancerogenesi [1].
SOV Dall’analisi delle sostanze organiche volatili,
sono state evidenziate fondamentalmente componenti
aromatiche, in particolare il longifolene, tipico
dell’aroma di pino, era presente in entrambe le prove.
È probabile che questo composto facesse parte
dei prodotti detergenti o deodoranti impiegati per
pulire la stanza prima dell’esperimento. In merito
8
limit (TWA-TLV 10 mg/m 3 )andmuchlowerthan
the threshold for moderate risk [4].
However, it’s important to note that acrolein,
amoleculeformedbydehydrationofglycerinedue
to high temperatures, was present in the air of the
room during cigarette smoking test (20 µg/m 3 ).
In fact, it is well known that glycerine is often
added to moisten tobacco. During combustion glycerine
is transformed into acrolein [3]. The fact that
no combustion is involved when using e-cigarettes
probably plays a fundamental role in the absence of
acrolein from indoor air during their use.
As everyone knows, acrolein is a very toxic and
irritating substance. Moreover it is currently suspected
of having a fundamental role in the carcinogenic
process [1].
VOCs During the analysis of volatile organic compounds,
aromatic components were detected, in particular
longifolen, typical of pine aroma, in both
tests. One of the detergents used to clean the room
before the test could have contained this compound.
Regarding cigarette smoking, xylene and toluene
were detected. These are two very common toxic

al fumo di sigaretta, si rilevano comunque tracce di
xilene e toluene, due composti tossici, normalmente
presenti nel fumo di sigaretta. Il limonene, terpene
dell’olio essenziale di limone, è stato rilevato solo
durante la prova con il fumo tradizionale ed in effetti
questa molecola è stata riscontrata anche da altri
studi come componente del fumo di sigaretta [11]
(Tab. 6).
IPA Tra i composti più rilevanti, in termini di tossicità
cronica del fumo di tabacco, ci sono certamente
gli idrocarburi policiclici aromatici. Questi composti,
prodotti durante il processo di combustione, sono
noti per gli effetti cancerogeni e mutageni.
La prova ha identificato 6 dei 16 IPA ricercati,
durante la sessione con il fumo tradizionale, mentre
non è stato rilevato nulla con il fumo elettronico
(Tab. 7).
COT [15] L’analisi del carbonio organico totale,
non ci dà informazioni specifiche sulla tossicità. È
un modo per valutare globalmente la quantità di
materia organica immessa nell’aria, senza distinguere
tra sostanze tossiche e non tossiche. Tuttavia questo
parametro ci fornisce una visione globale del grado
di contaminazione dell’aria, durante tutta la durata
dell’esperimento.
Nel grafico è possibile osservare l’andamento dei
livelli di COT nell’aria durante le 5 h di campionamento.
Dal grafico è stato sottratto il valore di fondo
presente all’inizio del campionamento (1 mg/m 3 ).
Due aspetti sono interessanti a mio parere. In
primo luogo i livelli massimi con il fumo di sigaretta
sono oltre 9 volte più alti che con il fumo elettronico,
in secondo luogo, il fumo impiega appena 11 minuti,
a raggiungere il valore massimo raggiunto dalla
sigaretta elettronica (0.73 mg/m 3 ), nel tempo di 5 h
(Fig. 8).
Conclusioni
L’esperimento su descritto ha evidenziato, limitatamente
ai parametri osservati, che il fumo elettronico
non comporta l’immissione nell’aria di un ambiente
chiuso, di sostanze tossiche o cancerogene in quantità
rilevabili. Ulteriori studi sono necessari, per
approfondire e meglio definire tutti gli aspetti coinvolti,
ma questa valutazione preliminare suggerisce
che l’impatto del fumo elettronico passivo, se confrontato
con quello del fumo di sigaretta, è talmente
ridotto da essere appena rilevabile e non presenta le
caratteristiche di tossicità e di cancerogenicità rilevate
nel fumo di sigaretta. L’assenza di combustione e
la mancanza di fumo secondario (sidestream smoke),
noto per i suoi effetti tossici [2, 6], sono probabilmen-
9
compounds in cigarette smoking. Limonene which
is an oil lemon terpene, was detected only during
the traditional smoking test. In fact this molecule
was found as a component in cigarette smoke even
in other studies [11] (Tab. 6).
PHAs Polycyclic aromatic hydrocarbons are, without
doubt, among the most important compounds
in terms of chronic toxicity caused by tobacco smoking.
These substances, which are produced during
the combustion process, are well known for their
carcinogenic and mutagenic effects.
During the traditional cigarette smoking session,
6outof16PAHswereidentified. Nothingwas
identified during the e-cigarette session (Tab. 7).
TOC [15] The total organic carbon analysis does
not give us specific information about toxicity. It is
ameasureoftheoverallamountoforganicmatter
released in the air. There is no distinction between
toxic and non-toxic substances. However this parameter
gives us a global view of the degree of contamination
of air, throughout the whole experiment.
The chart shows the TOC level trends in the air
during the 5 hsampling.
The chart does not contain the original value of
air at the beginning of the sample (1 mg/m 3 ).
In my opinion there are two interesting aspects
which should be underlined. Firstly, the maximum
levels during cigarette smoking sessions are 9 times
higher than the e-smoking session. Secondly, cigarette
smoking takes just 11 minutes to reach a value similar
to the maximum value measured for the e-cigarette
(0.73 mg/m 3 ), in 5 h(Fig.8).
Conclusions
The above experiment, within the limits of the observed
parameters, has underlined that e-smoking
does not produce detectable amounts of toxic and carcinogenic
substances in the air of an enclosed space.
Further studies are needed to better understand all
the involved aspects. However this preliminary assessment
indicates that passive vaping impact, when
compared to the traditional cigarette smoking, is
so low that it is just detectable, and it does not
have the toxic and carcinogenic characteristics of
cigarette smoking. The absence of combustion and
the lack of sidestream smoking, with its known toxic
effects [2, 6] are probably the main reasons for the
differences observed in air pollution characteristics

7
6
5
4
3
2
1
0
0.72 @ 11m 00s
COT [mg/m3]
0h 0h 30m 1h 1h 30m 2h 2h 30m 3h 3h 30m 4h 4h 30m 5h
Elettronica / Electronic Tradizionale / Traditional
Fig. 8: Carbonio Organico Totale. / Total Organic Carbon.
te alla base delle differenze osservate, in termini di
inquinamento dell’aria, tra fumo di tabacco e fumo
elettronico.
Come considerazione finale, basandosi sui risultati
ottenuti e sui dati dell’ARPA in materia di inquinamento
urbano, potrebbe essere meno salutare,
respirare l’aria di una grande città nell’ora di punta,
piuttosto che sostare in una stanza con qualcuno che
usa una sigaretta elettronica.
References
0.73 (max)
6.66 (max)
between e-cigarettes and tobacco smoking.
On the base of the obtained results and on ARPA
data about urban pollution, we can conclude by
saying that could be more unhealty to breath air
in big cities compared to staying in the same room
with someone who is vaping.
[1] K. Bein and G. D. Leikauf. “Acrolein - a pulmonary hazard”. In: Mol Nutr Food Res 55.9 (Sept.
2011), pp. 1342–1360.
[2] J. T. Bernert et al. “Increases in tobacco exposure biomarkers measured in non-smokers exposed to
sidestream cigarette smoke under controlled conditions”. In: Biomarkers 14.2 (Mar. 2009), pp. 82–93.
[3] E. L. Carmines and C. L. Gaworski. “Toxicological evaluation of glycerin as a cigarette ingredient”.
In: Food Chem. Toxicol. 43.10 (Oct. 2005), pp. 1521–1539.
[4] Direttiva 98/24/CE e il D.Lgs. 25/02. ”rischio moderato o irrilevante”; art. 72-sexies comma 2 D.Lgs.
626/94.
[5] D. N. Leitch et al. “Relation of expired carbon monoxide to smoking history, lapsed time, TLCO
measurement and passive smoking”. In: Respir Med 99.1 (Jan. 2005), pp. 32–38.
[6] F. Marchetti et al. “Sidestream tobacco smoke is a male germ cell mutagen”. In: Proc. Natl. Acad.
Sci. U.S.A. 108.31 (Aug. 2011), pp. 12811–12814.
[7] NIOSH 2018, Aldeidi - Acroleina / Determination of Aldehydes - Acrolein.
[8] NIOSH 2544/EPA 8270, Determinazione della Nicotina / Determination of Nicotine.
[9] NIOSH 5515/EPA 8270, Determinazione di Idrocarburi Policiclici Aromatici (metodo GCMS) /
Determination of Polycyclic Aromatic Hydrocarbons (GC-MS method).
[10] NIOSH 5523, Determinazione dei Glicoli / Determination of Glycols.
10

[11] T. Schripp et al. “Does e-cigarette consumption cause passive vaping?” In: Indoor Air (June 2012).
[12] UNI 14626/14211, Determinazione CO e NOx / Determination of CO and NOx.
[13] UNI EN 1076:1999, Tubi di assorbimento mediante pompaggio per la determinazione di gas e vapori.
Requisiti e metodi di prova / Absorbtion tubes by pumping for the determination of gas and vapors
Requirements and test methods.
[14] UNI EN 1232:1999, Atmosfera nell’ambiente di lavoro. Pompe per il campionamento personale di
agenti chimici. Requisiti e metodi di prova / Atmosphere in the workplace. Pumps for personal
sampling of chemical agents Requirements and test methods.
[15] UNI EN 12619/135226, Determinazione carbonio organico totale (COT) (metodo continuo con
rivelatore a ionizzazione di fiamma FID). L’utilizzo della norma UNI 12619/13526 é stato effettuato
al semplice scopo di dare una valutazione sommaria dell’immissione di sostanze organiche totali in
ambiente. / Determination of Total Organic Carbon (TOC) (continuous method with flame ionization
detector FID). The standard UNI 12619/13526 has been used simply to give a rough estimate of the
release of organic substances in the environment.
[16] UNI EN 13649:2002, Determinazione della concentrazione in massa di singoli composti organici in
forma gassosa. Metodo mediante carboni attivi e desorbimento con solvente. / Determination of the
mass concentration of each organic compound in gaseous form. Method by means of active carbons
and desorption through the solvent.
[17] M. S. Werley et al. “Non-clinical safety and pharmacokinetic evaluations of propylene glycol aerosol
in Sprague-Dawley rats and Beagle dogs”. In: Toxicology 287.1-3 (Sept. 2011), pp. 76–90.
11

Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
45 Acute impact of active and passive electronic
cigarette smoking on serum cotinine and lung
function.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23363041 1/2
US National Library of Medicine
National Institutes of Health
GETTING STARTED
NCBI Education
NCBI Help Manual
NCBI Handbook
Training & Tutorials
Resources How To
Inhal Toxicol. 2013 Feb;25(2):91-101. doi: 10.3109/08958378.2012.758197.
Acute impact of active and passive electronic cigarette smoking on serum
cotinine and lung function.
Flouris AD, Chorti MS, Poulianiti KP, Jamurtas AZ, Kostikas K, Tzatzarakis MN, Wallace Hayes A, Tsatsaki
AM, Koutedakis Y.
FAME Laboratory, Centre for Research and Technology Thessaly , Karies, Trikala , Greece .
Abstract
Abstract Context: Electronic cigarettes (e-cigarettes) are becoming increasingly popular yet their
effects on health remain unknown. Objective: To conduct the first comprehensive and standardized
assessment of the acute impact of active and passive e-cigarette smoking on serum cotinine and
lung function, as compared to active and passive tobacco cigarette smoking. Materials and
methods: Fifteen smokers (≥15 cigarettes/day; seven females; eight males) and 15 never-smokers
(seven females; eight males) completed this repeated-measures controlled study. Smokers
underwent a control session, an active tobacco cigarette (their favorite brand) smoking session and
an active e-cigarette smoking session. Never-smokers underwent a control session, a passive
tobacco cigarette smoking session and a passive e-cigarette smoking session. Serum cotinine,
lung function, exhaled carbon monoxide and nitric oxide were assessed. The level of significance
was set at p ≤ 0.001 to adjust for multiple comparisons. Results: e-Cigarettes and tobacco
cigarettes generated similar (p > 0.001) effects on serum cotinine levels after active (60.6 ± 34.3
versus 61.3 ± 36.6 ng/ml) and passive (2.4 ± 0.9 versus 2.6 ± 0.6 ng/ml) smoking. Neither a brief
session of active e-cigarette smoking (indicative: 3% reduction in FEV1/FVC) nor a 1 h passive ecigarette
smoking (indicative: 2.3% reduction in FEV1/FVC) significantly affected the lung function
(p > 0.001). In contrast, active (indicative: 7.2% reduction in FEV1/FVC; p < 0.001) but not passive
(indicative: 3.4% reduction in FEV1/FVC; p = 0.005) tobacco cigarette smoking undermined lung
function. Conclusion: Regarding short-term usage, the studied e-cigarettes generate smaller
changes in lung function but similar nicotinergic impact to tobacco cigarettes. Future research
should target the health effects of long-term e-cigarette usage, including the effects of nicotine
dosage.
PMID: 23363041 [PubMed - in process]
PubMed
Display Settings: Abstract Send to:
LinkOut - more resources
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Chemicals & Bioassays
Data & Softw are
DNA & RNA
Domains & Structures
Genes & Expression
Genetics & Medicine
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Acute effects of electronic and
tobacco [Food cigarette Chem smoking Toxicol. on 2012]
The tar reduction study:
randomised trial of [Thorax. the effect 1995] of
[Impact of cigarette packages
warning labels [Epidemiol in relation Prev. to 2012]
Review Interventions to reduce
[Cochrane harm from Database continued Syst tobacco Rev. 2007]
Review A review of the efficacy
of smoking-cessation [Clin Ther. 2008]
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Acute impact of active and
passive electronic cigarette PubMed
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23363041 2/2
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8600 Rockville Pike, Bethesda MD, 20894 USA
NLM NIH DHHS

Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
46 VAPOR TEST RESULTS BY KOREA ELECTRON-
IC CIGARETTE ASSOCIATION.

Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
47 Nicotine Molecular and physiological effects of
nicotine in central nervous system .

5
Schriften aus der Fakultät Humanwissenschaften
der Otto-Friedrich-Universität Bamberg
Nikotin: Molekulare und physiologische
Effekte im Zentralnervensystem
Ein stereospezifisches Modell zur Analyse der Nikotinperzeption,
liking und sensorisch induziertem Craving
Andrea Goßler
UNIVERSITY OF
BAMBERG
PRESS

Schriften aus der Fakultät Humanwissenschaften
der Otto-Friedrich-Universität Bamberg 5

Schriften aus der Fakultät Humanwissenschaften
der Otto-Friedrich-Universität Bamberg
Band 5
University of Bamberg Press 2010

Nikotin: Molekulare und
physiologische Effekte im
Zentralnervensystem
Ein stereospezifisches Modell zur Analyse der
Nikotinperzeption, liking und sensorisch induziertem
Craving
von Andrea Goßler
University of Bamberg Press 2010

Bibliographische Information der Deutschen Nationalbibliothek
Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der
Deutschen Nationalbibliographie; detaillierte bibliographische
Informationen sind im Internet über http://dnb.ddb.de/ abrufbar
Diese Arbeit hat der Fakultät Humanwissenschaften der Otto-Friedrich-
Universität Bamberg als Dissertation vorgelegen
1. Gutachter: PD Dr. Norbert Thürauf
2. Gutachter: Prof. Dr. Hans Reinecker
Tag der mündlichen Prüfung: 20. Januar 2010
Dieses Werk ist als freie Onlineversion über den Hochschulschriften-
Server (OPUS; http://www.opus-bayern.de/uni-bamberg/) der
Universitätsbibliothek Bamberg erreichbar. Kopien und Ausdrucke
dürfen nur zum privaten und sonstigen eigenen Gebrauch angefertigt
werden.
Herstellung und Druck: docupoint, Magdeburg
Umschlaggestaltung: Dezernat Kommunikation und Alumni
© University of Bamberg Press Bamberg 2010
http://www.uni-bamberg.de/ubp/
ISSN: 1866-8674
ISBN: 978-3-923507-69-6 (Druckausgabe)
eISBN: 978-3-923507-70-2 (Online-Ausgabe)
URN: urn:nbn:de:bvb:473-opus-2385
4

Für meine Eltern, meinen Bruder, meine Freunde und alle, die mich
bei der Arbeit unterstützt haben

Diese Untersuchung wurde von der DFG (Deutsche Forschungsgemeinschaft)
durch das Förderprogramm TH500/3-1 unterstützt.
Mein besonderer Dank gilt auch Frau Sandra Löhe (Sandra Löhe Fotodesign)
für die Erstellung des Titelbildes.

Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung und Überblick......................................................................... 11
2. Nikotinabhängigkeit – Geschichte, Hintergründe und Grundlagen ......... 17
2.1. Sucht – Was ist das?........................................................................ 17
2.1.1. Subtypisierungen.................................................................. 18
2.1.2. Epidemiologische Aspekte................................................... 19
2.2. Kriterien der Nikotinabhängigkeit................................................... 20
2.2.1. Diagnostisches und statistisches Manual psychischer Störungen
(DSM-IV)................................................................. 20
2.2.2. Internationale statistische Klassifikation der Krankheiten
und verwandter Gesundheitsprobleme (ICD-10) ................. 25
2.2.3. Vergleich DSM-IV und ICD-10........................................... 28
2.3. Geschichte des Rauchens ................................................................ 29
2.4. Inhaltsstoffe des Tabaks .................................................................. 31
2.5. Nikotinenantiomere und ihre Eigenschaften ................................... 33
2.5.1. Nikotinenantiomere.............................................................. 33
2.5.2. Eigenschaften des Nikotins .................................................. 34
3. Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit................................................... 37
3.1. Acetylcholinrezeptoren ................................................................... 38
3.2. Weitere beteiligte Neurotransmittersysteme ................................... 45
3.2.1. Serotonin .............................................................................. 45
3.2.2. Weitere Neurotransmitter..................................................... 46
3.3. Dopaminerges Belohnungssystem................................................... 47
3.3.1. Neuroanatomie des dopaminergen Belohnungssystems ...... 48
3.3.2. Kortikale Projektionsbahnen................................................ 51
3.3.3. Amygdala............................................................................. 51
3.3.4. Dopaminerges System: Wanting oder liking?...................... 52
3.3.5. Nucleus accumbens und ventrales Tegmentum ................... 53
3.4. Konditionierungsmechanismen und Störungen der Verhaltenssteuerung................................................................................................
56
3.4.1. Konditionierungsmechanismen............................................ 56
3.4.2. Störungen der Verhaltenssteuerung ..................................... 57
7

8
Inhaltsverzeichnis
3.5. Mechanismus der Long Term Potentiation ......................................59
3.6. Psychopharmakologische Wirkungen des Nikotins.........................61
3.6.1. Aktivierung oder Sedierung?................................................61
3.6.2. Leistungsfähigkeit ................................................................62
3.6.3. Andere psychophysiologische Wirkungen des Nikotins ......63
3.7. Nebenwirkungen des Nikotins.........................................................63
3.8. Olfaktorisches und trigeminales System..........................................66
3.9. Vergleich der Nikotinabhängigkeit mit und Abgrenzung zu anderen
Süchten ......................................................................................69
3.10. Zusammenhang des Nikotinkonsums mit verschiedenen psychiatrischen
Krankheitsbildern...................................................................71
4. Therapie der Nikotinabhängigkeit............................................................75
4.1. Erfolgsprädiktoren in der Raucherentwöhnung ...............................75
4.2. Psychotherapeutische Ansätze .........................................................76
4.3. Pharmakologische Ansätze ..............................................................79
4.3.1. Ältere Ansätze ......................................................................79
4.3.2. Bupropion.............................................................................80
4.3.3. Nikotinsubstitution ...............................................................80
4.3.4. Vareniclin .............................................................................83
4.3.5. Rimonabant...........................................................................84
4.3.6. Pharmakologische Entwicklungsansätze ..............................85
4.3.7. Andere Behandlungsansätze.................................................86
4.4. Zusammenfassende Bewertung bisheriger Therapieverfahren ........87
5. Voruntersuchungen im Bereich der Nikotinabhängigkeit ........................89
5.1. EEG-Untersuchungen ......................................................................89
5.1.1. Kurzdarstellung des Verfahrens ...........................................89
5.1.2. relevante Voruntersuchungen mit EEG ................................91
5.2. PET-Untersuchungen.......................................................................92
5.2.1. Kurzdarstellung des Verfahrens ...........................................92
5.2.2. relevante Voruntersuchungen ...............................................93
5.3. fMRT-Untersuchungen ....................................................................94
5.3.1. Kurzdarstellung des Verfahrens ...........................................94
5.3.2. relevante Voruntersuchungen ...............................................95

Inhaltsverzeichnis
5.4. Zusammenfassende Bewertung ....................................................... 97
6. Die Untersuchung .................................................................................... 99
6.1. Überblick über den Untersuchungsablauf ..................................... 100
6.2. Untersuchungsinstrumente ............................................................ 102
6.2.1. Olfaktometer ...................................................................... 102
6.2.2. Elektroenzephalogramm .................................................... 105
6.2.3. funktionelle Magnetresonanztomographie ......................... 106
6.3. Eingesetzte Substanzen ................................................................. 107
6.3.1. Nikotinenantiomere............................................................ 107
6.3.2. Kontrollsubstanzen CO2 und Phenylethylalkohol .............. 107
6.4. Daten und Datenquellen ................................................................ 108
6.5. Hypothesen.................................................................................... 110
6.6. Eingangsuntersuchung................................................................... 111
6.7. EEG-Untersuchung ....................................................................... 114
6.7.1. Stichprobe der EEG-Untersuchung.................................... 114
6.7.2. Darstellung des Untersuchungsablaufs der EEG-
Untersuchung ..................................................................... 114
6.7.3. Auswertung der EEG-Daten .............................................. 118
6.7.4. Ergebnisse der Auswertung der EEG-Daten ...................... 120
6.7.5. Ergebnisse der Auswertung der psychophysischen Daten . 138
6.7.6. Zusammenhänge zwischen EEG-Daten und den psychophysischen
Ratings............................................................. 141
6.7.7. Zusammenfassung der Ergebnisse aus der EEG-
Untersuchung ..................................................................... 145
6.8. fMRT-Untersuchung ..................................................................... 148
6.8.1. Stichprobe der fMRT-Untersuchung.................................. 148
6.8.2. Darstellung des Untersuchungsablaufs der fMRT-
Untersuchung ..................................................................... 148
6.8.3. Auswertung der funktionellen Bilddaten ........................... 152
6.8.4. Ergebnisse der Auswertung der fMRT-Daten.................... 156
6.8.5. Ergebnisse der Auswertung der psychophysischen Daten . 169
6.8.6. Zusammenfassung der Ergebnisse aus der fMRT-
Untersuchung ..................................................................... 171
9

10
Inhaltsverzeichnis
7. Integration und Diskussion der Daten ....................................................175
7.1. Stimulation mit unterschiedlichen Reizklassen...........................175
7.2. EEG-Untersuchung........................................................................176
7.3. fMRT-Untersuchung......................................................................180
7.4. Integration der Untersuchungsergebnisse ......................................188
8. Ausblick .................................................................................................189
Literaturverzeichnis .....................................................................................193
Verzeichnis der Abbildungen.......................................................................239
Verzeichnis der Tabellen .............................................................................241
Anhang.........................................................................................................243

Einleitung
1. Einleitung und Überblick
Da das öffentliche Tabakrauchen auf den Straßen und Promenaden ebenso un-
anständig als gefährlich und dem Charakter gebildeter, ordnungsvoller Städte
entgegen ist, so wird dasselbe nicht nur für Berlin, sondern auch für Charlot-
tenburg und den Thiergarten hierdurch aufs Strengste untersagt, und darf an
letztgenannten beiden Orten nur vor den Thüren der Häuser … von dort sitzen-
den und stehenden statt finden. Wer sich hiergegen eine Übertretung erlaubt,
wird angehalten, ihm die Pfeife abgenommen und er mit fünf Reichsthalern
Geld oder verhältnismäßigem Gefängnis oder Leibstrafe bestraft werden. Wie-
derholungsfälle ziehen erhöhte Strafen und Widersetzlichkeiten augenblickli-
che Arretierung nach sich. Da das gegenwärtige, für die hiesige Residenz
schon öfter ergangene Verbot häufig vernachlässigt worden, so wird jetzt mit
aller Strenge darauf gehalten werden, und das hochlöbliche Gouvernement ist
deshalb um militärische Unterstützung ersucht worden. (Conte, 1986, S. 251)
So lautete die Proklamation des Berliner Polizeipräsidenten vom 8.6.1810.
Während im 19.Jahrhundert vor allem die gefährlichen Seiten des Rauchens
im Raum standen, entwickelte sich im 20.Jahrhundert das Image, Rauchen
sei ein Symbol für schlanke und schöne Frauen bzw. männliche, erfolgreiche
Männer. Dieses zunehmend durch die Massenmedien transportierte Bild
führte im Laufe der Jahrzehnte zu einem immer weiter steigenden Konsum.
Schließlich wurden Alkohol, das Rauchen, Medikamente und andere Arten
von Drogen auch immer häufiger als Mittel zur Problemlösung und zum
Umgang mit Gefühlen eingesetzt, was in der Folgegeneration jeweils über
Lernen am Modell häufig zu einem sorgloseren und ähnlichen Einsatz dieser
Mittel in Krisensituationen und zunehmend auch in Alltagssituationen
geführt hat (Stevens-Smith, 1994).
Die Nikotinabhängigkeit ist nicht nur deswegen von großer Bedeutung für
die aktuelle Gesellschaft, weil sie die Nummer eins unter den vermeidbaren
Todesursachen unserer Zeit ist (World Health Organization, 2006). Viele
Mechanismen, die ihr zugrunde liegen, werden in neuerer Zeit auch mit der
Pathophysiologie verschiedener psychiatrischer Störungsbilder wie z.B.
Morbus Alzheimer oder ADHS in Verbindung gebracht. Nikotinerg-
11

12
Einleitung
cholinerge Schaltkreise stellen sich außerdem zunehmend als entscheidender
Faktor für kognitive Prozesse wie Gedächtnis, Lernen, Aufmerksamkeit
und Wahrnehmung heraus.
Bereits Hebb war der Meinung, dass gute Psychologie nicht ohne Physiologie
bzw. Neurophysiologie betrieben werden kann:
I do not suggest any subordination of psychology to physiology, but only that
psychology must be influenced by physiological evidence, as neurophysiology
is influenced by psychological evidence. It is clear that the psychologist´s first
concern is the behavior of the normal, intact animal, and theory must not do
violence to the facts of behavior (though it may be very difficult sometimes to
show that violence has been done – that is, to refute a theory decisively by be-
havioral evidence). But though behavioural evidence is not inferior to anatomi-
cal and physiological evidence, neither is it superior. (Hebb, 1982, S. 3)
Folgt man Hebb, sollte man sich die Möglichkeiten der bildgebenden Verfahren
als Psychologe ebenfalls zunutze machen und zur Weiterentwicklung
und Korrektur bereits bestehender Theorien durch neue Erkenntnisse verwenden,
statt das Gebiet der nicht-invasiven Techniken ausschließlich dem
Bereich der Medizin zu überlassen. Nur durch eine fruchtbare Zusammenarbeit
zwischen beiden Feldern können qualitativ hochwertigere Theorien
über menschliches Denken und Verhalten und damit auch über Störungen,
sowie effektivere Behandlungsmöglichkeiten entwickelt werden. Mit Hilfe
bildgebender Verfahren ist in den letzten beiden Jahrzehnten ein deutlich
besseres Verständnis der neurobiologischen Basis psychiatrischer Störungen,
des Substanzmissbrauchs oder normaler kognitiver Funktionen möglich
geworden (z.B. Delgado, Nearing, Ledoux & Phelps, 2008; Dolan,
2008; Reske & Paulus, 2008; Stein, Ives-Deliperi & Thomas, 2008). Das
Ziel des Einsatzes dieser neuen Instrumente liegt also darin, durch neuartige
und ergänzende diagnostische Vorgehensweisen Fortschritte in einem biopsycho-sozialen
Krankheitsverständnis und dem zugehörigen Behandlungsmodell
auf der Basis neuer Befunde zu erzielen.

Einleitung
Im Rahmen des DFG-Schwerpunktprogramms Molekulare und physiologische
Effekte im Zentralnervensystem ist das Ziel, bildgebende Verfahren
einzusetzen, um sowohl das medizinische als auch das psychologische Wissen
über die Nikotinabhängigkeit zu verbessern. Die erhaltenen und über
die verschiedenen Untersuchungsmethoden integrierten Ergebnisse sollen
dabei helfen, die zur Zeit noch wenig effektiven pharmakologischen und
psychotherapeutischen Behandlungsansätze zu überdenken und effektivere
Strategien für die Raucherentwöhnung zu entwickeln. Zum einen wird die
Ableitung evozierter Potentiale mit Hilfe von Elektroenzephalogrammen in
Folge intranasaler Reize eingesetzt. Im Einzelnen sollen elektroenzephalographische
Parameter in Reaktion auf unterschiedliche Reize erhoben
werden, die Auskunft über physikalische und kognitive Aspekte der Verarbeitung
geben. Zusätzlich sollen psychophysiologische Maße wie Annehmlichkeit
oder Verlangen zu Rauchen Auskunft über Unterschiede in der
Wahrnehmung der Teilnehmer mit unterschiedlichem Rauchstatus Auskunft
geben. Zum anderen sollen funktionelle Magnetresonanztomographien
eingesetzt werden, bei denen ebenfalls evozierte Potentiale mit Hilfe intranasaler
Reize hervorgerufen werden. Dabei sollen die Ergebnisse der Elektroenzephalographien
bezüglich beteiligter Hirnregionen spezifiziert
werden. Auch hier werden psychophysiologische Maße erhoben, um Zusammenhänge
mit ausgelösten Aktivierungen identifizieren zu können.
Neben der Untersuchung von Differenzen zwischen Teilnehmern mit variierendem
Rauchstatus sollen auch stereospezifische Unterschiede zweier
Nikotinenantiomere innerhalb der einzelnen Untersuchungsgruppen Betrachtungsgegenstand
sein. Dabei soll das Augenmerk vor allem auf Konditionierungsmechanismen
bei Rauchern gelegt werden, die nur bei der natürlich
vorkommenden Nikotinsorte in Erscheinung treten sollten.
Im Folgenden soll ein Überblick über die einzelnen Kapitel gegeben werden:
Zu Beginn wird sich diese Arbeit mit der Geschichte und den Grundlagen
der Nikotinabhängigkeit befassen. In diesem Zusammenhang soll zunächst
auf die grundlegende Definition von Sucht eingegangen werden,
bevor die Kennzeichen der Nikotinabhängigkeit dargestellt werden. Im
13

14
Einleitung
Anschluss daran werden die Geschichte des Rauchens, die Inhaltsstoffe des
Tabaks und die Eigenschaften der beiden Nikotinenantiomere behandelt.
In den beiden folgenden Kapiteln werden die neurobiologischen Grundlagen
und die bisher eingesetzten therapeutischen Verfahren bei Nikotinabhängigkeit
vorgestellt. Dabei wird besonders auf die beteiligten Rezeptorsysteme
und das dopaminerge Belohnungssystem eingegangen. Da sie für
diese Untersuchung von entscheidender Bedeutung sind, werden zudem das
olfaktorische und das trigeminale Wahrnehmungssystem näher beschrieben.
Außerdem finden der Zusammenhang mit psychiatrischen Störungsbildern
und die Abgrenzung von anderen Süchten Beachtung. Im therapeutischen
Bereich werden neben den bekannten psychotherapeutischen Methoden
auch pharmakologische Behandlungsmöglichkeiten und Entwicklungsansätze
vorgestellt.
Im fünften Kapitel wird ein Überblick über bereits erfolgte Untersuchungen
mit bildgebenden Verfahren gegeben. Dabei werden neben Studien mit
Elektroenzephalogrammen (EEG) und funktionellen Magnetresonanztomographien
(fMRT) auch Positronen-Emissions-Tomographien (PET) miteinbezogen.
Im ersten empirischen Teil der Arbeit wird zunächst der Trainingsablauf
vorgestellt, der neben der Einganguntersuchung auch die Besonderheiten
der jeweiligen Untersuchungsbausteine reflektiert. Der Gruppe der Raucher,
die im weiteren Verlauf auch im Entzug untersucht werden, wird eine
Gruppe Nichtraucher gegenüber gestellt, um erlernte oder biologische Veränderungen
durch den Zigarettenkonsum identifizieren zu können. Neben
einer kurzen Darstellung der Einschlusskriterien und der verwendeten Daten
und Datenquellen wird außerdem auf die Zusammensetzung der Stichprobe
eingegangen. Zudem werden die eingesetzten Substanzen und Untersuchungsinstrumente
vorgestellt.
Im zweiten empirischen Teil beschäftigt sich diese Arbeit mit der Darstellung
der Ergebnisse aus beiden Untersuchungsbausteinen. Im ersten Schritt
werden diese erst getrennt ausgewertet, bevor in einem weiteren Schritt die

Einleitung
Integration der Resultate beider bildgebender Verfahren erfolgt. Dazu werden
unterschiedliche Daten herangezogen, die zum einen subjektiver, zum
anderen objektiver Natur sind. Als Grundlage dienen die evozierten Potentiale
der EEG- und fMRT-Untersuchungen, sowie die Ratings hinsichtlich
verschiedener Variablen, die während der beiden Bausteine kontinuierlich
erfolgten.
Schließlich werden die Ergebnisse diskutiert, es wird auf Probleme eingegangen,
die während der Studie auftraten, und es werden Verbesserungsvorschläge
gemacht, die bei zukünftiger Forschung in diesem Bereich berücksichtigt
werden sollten. Es wird sich zeigen, inwieweit die Integration von
Resultaten mit Hilfe unterschiedlicher Untersuchungsverfahren in dieser
Studie einen Wissensfortschritt gegenüber der Forschung mit Einzelmethoden
erzielen kann. In einem Ausblick wird auf Chancen und Möglichkeiten
eingegangen, die für bildgebende Verfahren bei psychiatrischen Störungen
bestehen und erläutert, warum es sich lohnen könnte, in diesem Bereich
weitere Forschung zu betreiben.
Ich bitte um Verständnis dafür, dass ich mich aus Gründen der Übersichtlichkeit
und Lesbarkeit bei personenbezogenen Äußerungen auf die männliche
Form beschränken werde, obwohl in den Versuchsgruppen natürlich
beide Geschlechter vertreten waren.
15

Nikotinabhängigkeit – Geschichte, Hintergründe und Grundlagen
2. Nikotinabhängigkeit – Geschichte, Hintergründe
und Grundlagen
Die Nikotinabhängigkeit ist möglicherweise eine der komplexesten Störungsbilder
unserer Zeit. Sie gehört einerseits in den Bereich der Abhängigkeiten,
die man früher auch als Süchte bezeichnet hat. Andererseits hebt sie
sich in ihrem Erscheinungsbild jedoch deutlich von dem anderer Substanzabhängigkeiten
ab. Dieses Kapitel beschäftigt sich deswegen zunächst mit
den allgemeinen und spezifischen Grundlagen, sowie der Geschichte des
Nikotinkonsums und seinen pathologischen Formen.
2.1. Sucht – Was ist das?
Will man Sucht definieren, so stellt man fest, dass dieses Wort etymologisch
von „siech“ abgeleitet ist und eine „zwanghafte, einem nicht bezwingbaren
Drang nachgebende, unkontrollierte Verhaltensweise, die den
Charakter einer Störung aufweist“ (Heinz & Batra, 2003, S. 8), bezeichnet.
In den letzten Jahrzehnten konnte ein zunehmend inflationärer Gebrauch
dieses Begriffs beobachtet werden. So gibt es in der Alltagssprache neben
den klassischen Süchten wie Alkoholsucht, Morphinsucht und Nikotinsucht
zunehmend auch so genannte Verhaltenssüchte wie Spielsucht, Arbeitssucht,
Esssucht und Kaufsucht bis hin zu Internet- und Sportsucht. Diese
neuen Süchte werden dabei in immer neuen Varianten nach der jeweiligen
Handlung benannt und können auf jeden nur denkbaren Bereich angewandt
werden. Da es in der wissenschaftlichen Sprache deswegen zu einer zunehmend
unschärferen Verwendung des Begriffs „Sucht“ kam, existierte er im
offiziellen Sprachgebrauch der Weltgesundheitsorganisation WHO auch nur
zwischen 1957 und 1963 und wurde danach durch die beiden Bezeichnungen
„Missbrauch“ bzw. „Abhängigkeit“ ersetzt. Die Definition dieser beiden
Begriffe erfolgt in Kapitel 2.2. im Rahmen der Darstellung der Kennzeichen
und Kriterien der Nikotinabhängigkeit.
17

18
Nikotinabhängigkeit – Geschichte, Hintergründe und Grundlagen
2.1.1. Subtypisierungen
Auch im Rahmen der in dieser Arbeit behandelten Abhängigkeit von Nikotin
gab und gibt es verschiedene Unklarheiten in der Sprachwahl. Je nach
Autor existieren verschiedene Arten von Rauchern, die sich entweder hinsichtlich
des Abhängigkeitsgrads oder hinsichtlich der Funktionalität des
Konsums unterscheiden. Eine einheitlich anerkannte Subtypisierung konnte
bisher nicht erarbeitet werden. Dennoch sollen im Folgenden einige Ansätze
dargestellt werden.
Analog zu Jellinek (1960), der eine Typologie für Alkoholabhängigkeit
aufstellte, entwickelten Tölle und Buchkremer (1989) eine Subtypisierung
von Rauchern aufgrund ihres Konsummusters. Dabei unterscheiden sie
„peak seeker“, die auf die Verstärkerwirkung des Rauchens abzielen und
„through maintainer“, deren Bestreben darin liegt, dem Auftreten von Entzugssymptomen
oder anderen aversiv erlebten Befindlichkeiten entgegen zu
wirken. Andere Typologisierungen verwerten eher die Intensität des Konsums
und der Entzugszeichen für eine Klassifikation mit den Kategorien
„abhängiger“, „kontrollierter“, „neurotischer“ oder „Gelegenheitskonsum“.
Anders als bei Alkohol, bei dem für die Diagnose die Folgen des Konsums
als Kriterium unabdingbar sind, wird bei der Nikotinabhängigkeit in den
meisten Fällen die Stärke des Konsums und des Cravings bei Verzicht als
dimensionale Größe herangezogen, um eine Quantifizierung zu erreichen.
So bildet z.B. der Fagerström-Test für Nikotinabhängigkeit die Wahrscheinlichkeit
für das Auftreten von Entzugserscheinungen und beim männlichen
Geschlecht auch die Rückfallgefahr bei einem Abstinenzversuch zuverlässig
ab (Fagerstrom, Heatherton & Kozlowski, 1990; Schupp, Batra &
Buchkremer, 1997). Er bestand ursprünglich aus acht dichotomen Fragen.
Dem Betroffenen wurde hier ab einem Wert von mehr als sieben Punkten
eine starke Abhängigkeit zugewiesen. In den 90er Jahren wurde der Test auf
sechs Fragen gekürzt (aktuelle Version siehe Anhang).
In einer Rauchertypisierung von Harten (1994) wird dagegen zwischen drei
Gruppen unterschieden, die hinsichtlich der Motivstruktur variieren. Dazu
zählen neben 20-30% Gelegenheits- oder Genussrauchern, die das Rauchen

Nikotinabhängigkeit – Geschichte, Hintergründe und Grundlagen
als Genussmittel oder hin und wieder zur Problemlösung nutzen, 50-60%
abhängige oder gewohnheitsmäßige Raucher, die er wie folgt beschreibt:
„Diese Raucher bleiben- oft bis an ihr Lebensende bei der Menge Zigaretten,
auf die sie sich im Laufe der Zeit eingespielt haben. Dieser Typ vermag
durch Einsicht jederzeit in einer bestimmten Situation oder für eine überschaubare
Phase das Rauchen vorübergehend aufzugeben. Erst, wenn es um
eine endgültige Entscheidung geht, zeigt sich die tatsächliche Abhängigkeit“
(S. 84). Als letzte Gruppe nennt er 20% Suchtraucher, deren Rauchverhalten
durch Dosissteigerung, Kontrollverlust, Entzugserscheinungen
und soziale Schädlichkeit gekennzeichnet ist.
2.1.2. Epidemiologische Aspekte
Laut dem National Center for Health Statistics (1990) starben allein in den
USA im Jahr 1990 circa 400 000 Menschen an Krankheiten, die mit dem
Rauchen in Verbindung gebracht werden. Dies würde täglich mehr als 1000
Toten entsprechen. Für den Zeitraum von 1964 und 1994 betrifft das ungefähr
6 Millionen Menschen. Im Vergleich dazu erliegen nur circa 15 bis 25
Betroffene pro Tag den Folgen der Einnahme von Kokain, Heroin und PCP
bzw. 350 bis 400 dem Alkoholkonsum. Rauchen ist damit laut der World
Health Organization (1999) nach Malaria die zweithäufigste Todesursache
der Welt. Die meisten Raucher beginnen bereits in der Adoleszenz. Die
Hälfte von denen, die im Erwachsenenalter noch weiter rauchen, wird an
den Folgen des Rauchens sterben. In den Entwicklungsländern nimmt die
Anzahl der Raucher trotz der gewonnenen Erkenntnisse kontinuierlich zu
(Peto, Lopez, Boreham, Thun & Heath, 1994), so dass für das Jahr 2030 das
Rauchen als die häufigste einzelne Todesursache mit weltweit mehr als acht
Millionen Todesfällen pro Jahr vorhergesagt wird. Jeder zehnte Todesfall
wird darauf zurückzuführen sein (World Health Organization, 2006). Aktuell
rauchen laut dem Statistischen Jahrbuch des Statistischen Bundesamts
(2007)(2007) 28,7% der Gesamtbevölkerung in Deutschland, 24,5% sind
regelmäßige Raucher.
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20
Nikotinabhängigkeit – Geschichte, Hintergründe und Grundlagen
2.2. Kriterien der Nikotinabhängigkeit
Im Bereich psychischer, psychosomatischer bzw. psychiatrischer Krankheitsbilder
haben sich im 20. Jahrhundert zwei Diagnosesysteme als allgemein
verbindlich etabliert. Dabei handelt es sich um die Internationale
Klassifikation psychischer Störungen, auch ICD-10 genannt (Weltgesundheitsorganisation,
2006) und das von der American Psychiatric Association
entwickelte Diagnostische und statistische Manual psychischer Störungen,
auch als DSM-IV (American Psychiatric Association, 1998) oder in ihrer
aktuellsten Version als DSM-IV-TR (American Psychiatric Association,
2003) bezeichnet. Sie sind sowohl in der Forschung als auch in der klinischen
Praxis die Grundlage jeder Diagnosestellung. Entsprechend sollen in
dem vorliegenden Kapitel die Kriterien der Nikotinabhängigkeit aus Sicht
beider Systeme dargestellt und auf Unterschiede kurz eingegangen werden.
2.2.1. Diagnostisches und statistisches Manual psychischer Störungen
(DSM-IV)
Die Nikotinabhängigkeit wurde erstmals im DSM-III als eigenes Störungsbild
mit aufgenommen (Karan & Rosecrans, 2000). Im DSM-IV (American
Psychiatric Association, 1998) findet sich die Nikotinabhängigkeit im Kapitel
„Störungen im Zusammenhang mit psychotropen Substanzen“, wobei
zwischen Substanzkonsum (Substanzabhängigkeit und Substanzkonsum)
und substanzinduzierten Störungen (Substanzintoxikation, Substanzentzug,
substanzinduziertes Delir, persistierende substanzinduzierte Demenz etc.)
unterschieden wird. Neben Nikotin werden im DSM-IV elf weitere abhängig
machende Substanzen definiert. Dazu gehören neben Alkohol, Amphetaminen,
Cannabis, Halluzinogenen, Inhalantien, Koffein, Kokain, Opiaten,
Phencyclidine und Sedativa/Hypnotika/Anxiolytika auch multiple Substanzen.
Neben den speziellen Entzugs- und Intoxikationssyndromen jeder einzelnen
Gruppe gibt es in diesem Diagnosesystem auch eine Reihe gemeinsamer
Kriterien, die erfüllt sein müssen, um eine Diagnose stellen zu können.
So gibt es für Substanzabhängigkeit und Substanzmissbrauch ebenso
wie für Substanzintoxikation und Substanzentzug allgemeingültige Kenn-

Nikotinabhängigkeit – Geschichte, Hintergründe und Grundlagen
zeichen, die im Folgenden vorgestellt werden, bevor auf die Nikotinabhängigkeit
im Speziellen eingegangen wird.
Allgemeine Kriterien
Unter Substanzabhängigkeit wird „ein unangepasstes Muster von Substanzkonsum
[verstanden, das] in klinisch bedeutsamer Weise zu Beeinträchtigungen
oder Leiden [führt], wobei mindestens drei … Kriterien zu irgendeiner
Zeit in demselben 12-Monats-Zeitraum auftreten“ (American Psychiatric
Association, 1998, S. 99). In Abbildung 1 sind diese Kriterien zusammengestellt.
1. Toleranzentwicklung, definiert durch eines der folgenden Kriterien:
a) Verlangen nach ausgeprägter Dosissteigerung, um einen Intoxikationszustand
oder erwünschten Effekt herbeizuführen,
b) deutlich verminderte Wirkung bei fortgesetzter Einnahme derselben Dosis.
2. Entzugssymptome, die sich durch eines der folgenden Kriterien äußern:
a) Charakteristisches Entzugssyndrom der jeweiligen Substanz (siehe Kriterien A
und B der Kriterien für Entzug von den spezifischen Substanzen),
b) dieselbe (oder eine sehr ähnliche) Substanz wird eingenommen, um Entzugssymptome
zu lindern oder zu vermeiden.
3. Die Substanz wird häufig in größeren Mengen oder länger als beabsichtigt eingenommen.
4. Anhaltender Wunsch oder erfolglose Versuche, den Substanzkonsum zu verringern
oder zu kontrollieren.
5. Viel Zeit für Aktivitäten, um die Substanz zu beschaffen (z.B. Besuch verschiedener
Ärzte oder Fahrt langer Strecken), sie zu sich zu nehmen (z.B. Kettenrauchen) oder
sich von ihren Wirkungen zu erholen.
6. Wichtige soziale, berufliche oder Freizeitaktivitäten werden aufgrund des Substanzkonsums
aufgegeben oder eingeschränkt.
7. Fortgesetzter Substanzkonsum trotz Kenntnis eines anhaltenden oder wiederkehrenden
körperlichen oder psychischen Problems, das wahrscheinlich durch die Substanz
verursacht oder verstärkt wurde (z.B. fortgesetzter Kokainkonsum trotz des
Erkennens kokaininduzierter Depressionen oder fortgesetztes Trinken trotz des Erkennens,
dass sich ein Ulcus durch Alkoholkonsum verschlechtert).
Abbildung 1: Kriterien der Substanzabhängigkeit nach DSM-IV 1
1 aus American Psychiatric Association, 1998, S. 99ff.
21

22
Nikotinabhängigkeit – Geschichte, Hintergründe und Grundlagen
Neben den bereits genannten Kriterien wird außerdem in Abhängigkeit vom
Vorliegen oder Nicht-Vorliegen von Toleranzentwicklung oder Entzugserscheinungen
zwischen einer Substanzabhängigkeit mit oder ohne körperliche
Abhängigkeit unterschieden. Zudem wird zwischen sechs verschiedenen
Verlaufsformen differenziert, auf deren Darstellung hier verzichtet
wird.
Unter Substanzmissbrauch wird ein unangepasstes Muster von Substanzkonsum
[verstanden, das] in klinisch bedeutsamer Weise zu Beeinträchtigungen
oder Leiden [führt], wobei sich mindestens eines [von vier] Kriterien
innerhalb desselben 12-Monats-Zeitraum manifestiert“ (American
Psychiatric Association, 1998, S. 103). Diese Diagnose kann nur vergeben
werden, wenn nicht gleichzeitig die Bedingungen für eine Substanzabhängigkeit
vorliegen. Die genannten Kriterien können der Abbildung 2 entnommen
werden.
1. Wiederholter Substanzkonsum, der zu einem Versagen bei der Erfüllung wichtiger
Aufgaben oder Verpflichtungen bei der Arbeit, in der Schule oder zu Hause führt
(z.B. wiederholtes Fernbleiben von der Arbeit und schlechte Arbeitsleistungen in Zusammenhang
mit dem Substanzkonsum, Schulschwänzen, Einstellen des Schulbesuchs
oder Ausschluss von der Schule in Zusammenhang mit Substanzkonsum, Vernachlässigung
von Kindern und Haushalt).
2. Wiederholter Substanzkonsum in Situationen, in denen es aufgrund des Konsums zu
einer körperlichen Gefährdung kommen kann (z.B. Alkohol am Steuer oder das Bedienen
von Maschinen unter Substanzeinfluss).
3. Wiederholte Probleme mit dem Gesetz in Zusammenhang mit dem Substanzkonsum
(Verhaftungen aufgrund ungebührlichen Betragens in Zusammenhang mit dem Substanzkonsum).
4. Fortgesetzter Substanzkonsum trotz ständiger oder wiederkehrender sozialer/zwischenmenschlicher
Probleme, die durch die Auswirkungen der psychotropen
Substanz verursacht oder verstärkt werden (z.B. Streit mit Ehegatten über Folgen der
Intoxikation, körperliche Auseinandersetzungen).
Abbldung 2: Kriterien des Substanzmissbrauchs nach DSM-IV 2
Wie zu Beginn dieses Kapitels bereits erwähnt, gehören die beiden Diagnosen
Substanzintoxikation und Substanzentzug im Gegensatz zu Substanzab-
2 aus American Psychiatric Association, 1998, S. 103

Nikotinabhängigkeit – Geschichte, Hintergründe und Grundlagen
hängigkeit und –missbrauch in den Teilbereich der substanzinduzierten
Störungen. Dabei wird unter erstgenannter „die Entwicklung eines reversiblen
substanzspezifischen Syndroms [verstanden], das auf die kurz zurückliegende
Einnahme bzw. den Einfluss der Substanz zurückgeht. Außerdem
werden klinisch bedeutsame unangepasste Verhaltens- oder psychische
Veränderungen, die auf die Wirkung der Substanz auf das Zentralnervensystem
zurückzuführen sind (z.B. Streitsucht, Affektlabilität, kognitive
Beeinträchtigung, beeinträchtigtes Urteilsvermögen, Beeinträchtigungen im
sozialen oder beruflichen Bereich) und die sich während oder kurz nach
dem Substanzkonsum entwickeln“ (American Psychiatric Association,
1998, S. 103f.) als notwendige Bedingungen angeführt. Schließlich wird
gefordert, dass „die Symptome nicht auf einen medizinischen Krankheitsfaktor
oder eine Verletzung [zurückzuführen sind] und … nicht durch eine
andere psychische Störung besser erklärt werden [können]“ (American
Psychiatric Association, 1998, S. 103f.).
Mit Substanzentzug ist die „Entwicklung eines substanzspezifischen Syndroms,
das auf die Beendigung (oder Reduktion) von übermäßigem und
langandauerndem Substanzkonsum zurückzuführen ist“ (American Psychiatric
Association, 1998, S. 104) gemeint. Dieses Syndrom „verursacht in
klinisch bedeutsamer Weise Leiden oder Beeinträchtigungen in sozialen,
beruflichen oder anderen wichtigen Funktionsbereichen“ (American Psychiatric
Association, 1998, S. 104). Gleichzeitig dürfen die Symptome auch
hier „nicht auf einen medizinischen Krankheitsfaktor [zurückzuführen sein]
und können nicht durch eine andere psychische Störung besser erklärt werden“
(American Psychiatric Association, 1998, S. 104).
Kristallisiert sich das Vorliegen einer dieser vier Diagnosen heraus, muss
im nächsten Schritt geprüft werden, durch welche Substanz die Störung
verursacht wurde. Diese Arbeit beschränkt sich im folgenden Abschnitt auf
die Darstellung der spezifischen Kriterien für die Nikotinabhängigkeit.
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24
Nikotinabhängigkeit – Geschichte, Hintergründe und Grundlagen
Spezifische Kriterien der Nikotinabhängigkeit
Im Bereich der Nikotinabhängigkeit wird im DSM-IV zwischen Nikotinabhängigkeit
mit dem Diagnoseschlüssel 305.10 (Störung durch Nikotinkonsum),
dem Nikotinentzug mit der Kodierung 292.0 und der nicht näher
bezeichneten Störung im Zusammenhang mit Nikotin unterschieden, wobei
die beiden letztgenannten zu den nikotininduzierten Störungen gezählt werden.
Zur Stellung der Abhängigkeitsdiagnose müssen die allgemeinen Kriterien
des vorangegangenen Abschnittes erfüllt sein. Die Kriterien für den
Nikotinentzug sind in Abbildung 3 zusammengefasst.
1. Täglicher Konsum von Nikotin, mindestens mehrere Wochen lang.
2. Die plötzliche Beendigung des Nikotinkonsums oder eine Reduktion der Nikotinmenge
führt innerhalb von 24 Stunden zu mindestens vier der folgenden Symptome:
a) Dysphorische oder depressive Stimmung,
b) Schlaflosigkeit,
c) Ablenkbarkeit, Enttäuschung oder Ärger,
d) Angst,
e) Konzentrationsschwierigkeiten,
f) Unruhe,
g) Verminderte Herzfrequenz,
h) Gesteigerter Appetit oder Gewichtszunahme.
3. Die Symptome von Kriterium 2 verursachen in klinisch bedeutsamer Weise Leiden
oder Beeinträchtigungen in sozialen, beruflichen oder anderen wichtigen Funktionsbereichen.
4. Die Symptome gehen nicht auf einen medizinischen Krankheitsfaktor zurück und
können nicht besser durch eine andere psychische Störung erklärt werden.
Abbildung 3: Kriterien des Nikotinentzugs nach DSM-IV 3
Die Kategorie der nicht näher bezeichneten Störung im Zusammenhang mit
Nikotin bildet eine Art Restkategorie, in die alle Störungen eingruppiert
werden, die zwar mit dieser Substanz in Verbindung gebracht werden, jedoch
die Kriterien der bereits dargestellten Diagnosebilder nicht erfüllen.
3 aus American Psychiatric Association, 1998, S. 104

Nikotinabhängigkeit – Geschichte, Hintergründe und Grundlagen
2.2.2. Internationale statistische Klassifikation der Krankheiten und
verwandter Gesundheitsprobleme (ICD-10)
Im Kapitel V „Psychische und Verhaltensstörungen“ der ICD-10 (Weltgesundheitsorganisation,
2006) findet sich die Nikotinabhängigkeit unter dem
Klassifikationsschlüssel F17 mit der Bezeichnung „Psychische und Verhaltensstörungen
durch Tabak“. Im Gegensatz zum DSM-IV werden hier keine
eigenen Kriterien für die einzelnen Substanzklassen aufgestellt. Zur näheren
Bezeichnung der vorliegenden Störung wird in diesem Diagnosesystem erst
die relevante Substanz identifiziert und dann in einem weiteren Schritt überprüft,
ob eine akute Intoxikation, schädlicher Gebrauch, ein Abhängigkeitssyndrom,
ein Entzugssyndrom, ein Entzugssyndrom mit Delir, eine
psychotische Störung, ein amnestisches Syndrom, ein Restzustand mit verzögert
auftretender psychotischer Störung, sonstige psychische und Verhaltensstörungen
oder eine nicht näher bezeichnete psychische oder Verhaltensstörung
vorliegt. Als psychotrope Substanzklassen gelten im ICD-10
Alkohol, Opioide (Morphin, Heroin etc.), Cannabinoide (Haschisch und
Marihuana), Sedativa oder Hypnotika (Beruhigungs- oder Schlafmittel wie
z.B. Benzodiazepine), Kokain, sonstige Stimulantien einschließlich Koffein,
Halluzinogene (z.B. LSD, Ecstasy), Tabak und flüchtige Lösungsmittel
(z.B. Schnüffelstoffe). Zusätzlich gibt es eine Restgruppe sonstiger psychotroper
Substanzen (Köhler, 2000). In den folgenden Absätzen soll kurz
auf die für Nikotin relevanten Zustandsbilder eingegangen werden.
Die „akute Intoxikation“ oder auch der „akute Rausch“ bezeichnet das Zustandsbild
nach der Einnahme einer psychotropen Substanz und ist durch
Störungen der Bewusstseinslage, der kognitiven Fähigkeiten, der Wahrnehmung,
von Affekt und Verhalten oder von anderen psychophysiologischen
Funktionen und Reaktionen gekennzeichnet. Diese Beeinträchtigungen
müssen dabei in direktem Zusammenhang mit den akuten pharmakologischen
Wirkungen der Substanz stehen. Bis zur vollständigen Rehabilitierung
des Körpers nehmen sie mit der Zeit ab, bei aufgetretenen Gewebeschäden
oder anderen Komplikationen ist jedoch auch ein Weiterbestehen
möglich. Komplikationen im Sinne des ICD-10 können ein Trauma, die
Aspiration von Erbrochenem, Delir, Koma, Krampfanfälle und andere me-
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Nikotinabhängigkeit – Geschichte, Hintergründe und Grundlagen
dizinische Folgen sein. Ihre Art ist abhängig von den pharmakologischen
Eigenschaften und der Aufnahmeart der Substanz. Intoxikationen im Sinne
einer Vergiftung sind hier explizit ausgeschlossen.
„Schädlicher Gebrauch“ meint den Konsum psychotroper Substanzen, der
zu einer Gesundheitsschädigung in Form einer körperlichen (z.B. Hepatitis
nach Selbstinjektion) oder einer psychischen Störung (z.B. depressive Episode
durch massiven Alkoholkonsum) führt.
Das „Abhängigkeitssyndrom“ umfasst eine Gruppe von Verhaltens-, kognitiven
und körperlichen Phänomenen, die sich nach wiederholtem Substanzgebrauch
entwickeln. Typischerweise manifestiert sich ein starkes Craving
als der Wunsch, die Substanz einzunehmen. Gleichzeitig bestehen große
Schwierigkeiten den Konsum zu kontrollieren. Meist wird die Substanz
trotz schädlicher Folgen weiter eingenommen. Im Verlauf wird dem Substanzgebrauch
immer mehr Vorrang vor anderen Aktivitäten und Verpflichtungen
gegeben. Neben einer Toleranzerhöhung kann es auch zu körperlichen
Entzugssymptomen kommen. Dieses Störungsbild kann sich sowohl
auf einen einzelnen Stoff beziehen (z.B. Tabak, Alkohol), als auch auf eine
Substanzgruppe (z.B. opiatähnliche Substanzen) oder ein weites Spektrum
pharmakologisch unterschiedlicher Substanzen.
Bei einem „Entzugssyndrom nach absolutem oder relativem Entzug“ einer
psychotropen Substanz handelt es sich um mehrere Symptome aus unterschiedlichen
Bereichen und mit verschiedenem Schweregrad, abhängig von
der zuletzt eingenommen Substanzart und Dosis, die über einen längeren
Zeitraum konsumiert wurde. Die Beschwerden sind zeitlich begrenzt, können
aber durch symptomatische Krampfanfälle kompliziert werden.
Bei einem „Entzugssyndrom mit Delir“ kommt als weitere Komplikation zu
dem eben beschriebenen Zustandsbild ein Delir hinzu. Im Bereich der Nikotinabhängigkeit
spielt diese Diagnose jedoch keine Rolle, so dass sie lediglich
der Vollständigkeit wegen aufgeführt werden soll.
Ähnlich ist es im Bereich der „psychotischen Störung“, die eine Gruppe
psychotischer Phänomene umschreibt, die während oder nach dem Sub-

Nikotinabhängigkeit – Geschichte, Hintergründe und Grundlagen
stanzgebrauch auftreten, jedoch nicht durch akute Intoxikation erklärt werden
können. Halluzinationen, die meist akustisch sind, Wahrnehmungsstörungen,
Wahnideen, psychomotorische Störungen, sowie abnorme Affekte
sind typische Symptome, die im Rahmen dieses Störungsbildes auftreten
können. In den bei einer Nikotinabhängigkeit üblichen eingenommenen
Dosisspannen sind derartige Phänomene jedoch nicht zu erwarten.
Auch das „amnestische Syndrom“, das mit einer ausgeprägten Beeinträchtigung
des Kurz- und Langzeitgedächtnisses einhergeht, besitzt bei der Nikotinabhängigkeit
keine klinische Bedeutung. Das Ultrakurzzeitgedächtnis ist
bei allen Substanzen meist nicht in Mitleidenschaft gezogen. Das Kurzzeitgedächtnis
mit Störungen des Zeitgefühls, des Zeitgitters und Lernschwierigkeiten
ist dagegen bei Einnahme anderer psychotroper Substanzen typischerweise
am stärksten gestört. Andere kognitive Funktionen sind dagegen
meist relativ gut erhalten.
Die als „Restzustand und verzögert auftretende psychotische Störung“ umfasst
alkohol- und substanzbedingte Veränderungen der kognitiven Fähigkeiten,
des Affekts, der Persönlichkeit oder des Verhaltens, die eine direkte
Substanzeinwirkung überdauern. Der Beginn dieser Veränderungen muss in
unmittelbarem Zusammenhang mit dem Gebrauch der psychotropen Substanz
stehen. Auch diese Kategorie ist für die Nikotinabhängigkeit nicht von
Relevanz.
Die beiden Kategorien „Sonstige psychische und Verhaltensstörungen und
Nicht näher bezeichnete psychische und Verhaltensstörung“ werden nicht
näher ausgeführt und dienen als Restkategorien für Störungsbilder, die nicht
in die bereits vorgestellten Zustandsbilder eingeteilt werden können.
27

28
Nikotinabhängigkeit – Geschichte, Hintergründe und Grundlagen
2.2.3. Vergleich DSM-IV und ICD-10
Sowohl das ICD-10 als auch das DSM-IV definieren die Abhängigkeitserkrankung
als Unfähigkeit zur Abstinenz mit zusätzlichen Merkmalen, wie
dem Verlust der Kontrolle über den geregelten Substanzkonsum, einer Toleranzentwicklung
bezüglich der Substanzwirkungen und dem Auftreten
körperlicher Entzugssymptome. Beide konzentrieren sich auf eine symptomatische
Beschreibung der Störung, die keine Auskunft über die Äthiopathogenese
oder das Wesen der Abhängigkeit erlaubt. Die Abgrenzung des
abhängigen Konsums vom normalen Konsum fällt mit Hilfe der in beiden
Diagnosesystemen vergleichbaren Kriterien nicht leicht, da die deskriptiven
Merkmale hohe Konsummengen, situative Steigerung des Konsums, Symptome
der Intoxikation und körperliche Schäden als Folge wiederholter
Einnahme weder notwendig noch hinreichend für eine Abhängigkeit sind
(Balfour & Fagerstrom, 1996; Hughes, 2006). Das aktuelle Krankheitskonzept
geht außerdem davon aus, dass die Störung irreversibel ist, ein kontrollierter
Konsum der Substanz entsprechend zeitlebens nicht mehr möglich
sei.
Die Nikotinabhängigkeit wird auch deswegen in beiden Systemen als
Krankheit bezeichnet, weil sie mit Leid, Funktionseinschränkungen und
drohendem Tod verbunden ist. Entsprechende Korrelate des abhängigen
Verhaltens von Rauchern sind bisher jedoch nur zum Teil nachweisbar. So
konnte für das Kriterium Kontrollverlust bisher keine neurobiologische
Entsprechung gefunden werden (Hughes, 2006). Auch beim Rückfall stellt
sich die Frage, ob dieser gegen den bewussten Willen – quasi organisch
bedingt – erfolgt oder ob der Betroffene eine bewusste Entscheidung zur
Einnahme der Substanz trifft. Weiterhin bleibt zu bemerken, dass die Definition
der Nikotinabhängigkeit in der ICD-10 dichotom erfolgt. In der Realität
handelt es sich jedoch um ein Kontinuum: manche Raucher rauchen
wenig, inhalieren auch fast nicht, andere rauchen mehr als 50 Zigaretten am
Tag und inhalieren tief, rauchen sogar in der Nacht. Eine dichotome Einteilung
scheint entsprechend nicht möglich zu sein.

Nikotinabhängigkeit – Geschichte, Hintergründe und Grundlagen
Abschließend bleibt zu bemerken, dass sich die Diagnose der Nikotinabhängigkeit
im alltäglichen Umgang mit Patienten schwierig gestaltet, da
sich die meisten Menschen auf einem Kontinuum zwischen abhängigem
und nichtabhängigem Verhalten einordnen lassen (Balfour & Fagerstrom,
1996). Dabei befinden sich die meisten Raucher nicht an einem der beiden
Extrempole, eine klare Diagnose ist jedoch nur dort möglich (Lewis, 1994).
2.3. Geschichte des Rauchens
Wie in den bisherigen Kapiteln bereits deutlich geworden ist und in den
nächsten Abschnitten, in denen auf die Folgen des Tabakkonsums eingegangen
wird (s. Kap. 3.7), noch stärker in den Vordergrund treten wird,
handelt es sich bei Nikotin um eine hochgiftige Substanz, deren Einnahme
im schlimmsten Falle auch zum Tod führen kann. Es stellt sich also die
Frage, wie es möglich war, dass sich eine derart gefährliche Gewohnheit
wie das Rauchen über Jahrhunderte hinweg halten und sich in alle Regionen
der Erde ausbreiten konnte. Deshalb sollen im dritten Kapitel auch die positiven
Wirkungen von Nikotin näher dargestellt werden. In diesem Kapitel
erfolgt jedoch zunächst, angelehnt an Walther (1982), ein kurzer historischer
Überblick über die Erfolgsgeschichte des Nikotins.
Die Herkunft des Wortes Tabak ist bis heute nicht ganz klar. Man geht
davon aus, dass es ursprünglich von den Antillen stammt, wo Rauchrohre
als tabacco bezeichnet wurden. Von Oviedo und Las Casas wurde die Bezeichnung
auf die Pflanze und ihre Blätter übertragen und setzte sich gegen
hunderte anderer Begriffe durch. Ursprünglich wuchs die Tabakpflanze, die
den Namen Nicotiana tabacum trägt, nur auf dem amerikanischen Kontinent,
den Sunda-Inseln und in Australien. Vor der Ankunft der Europäer
war der Nutzanbau sogar ausschließlich auf Südamerika beschränkt. Die
östlichen Täler der bolivianischen Anden bildeten die Heimat des Gewächses,
das sich nach und nach innerhalb der tropischen Regionen Südamerikas
ausbreitete. Dass es immer mehr Land mit unterschiedlichsten Boden- und
Klimabedingungen für sich erobern konnte, beruht auf seiner großen Anpassungsfähigkeit.
Für die Maya-Indianer war der Tabak ein Geschenk der
Götter, das sich entsprechend auch als bestes Mittel etablierte, um mit die-
29

30
Nikotinabhängigkeit – Geschichte, Hintergründe und Grundlagen
sen in Kontakt zu treten und Energie von ihnen zu erhalten bzw. weniger
Hunger zu verspüren. Mit der Ankunft Kolumbus´ im Jahr 1492 breitete
sich die Nutzung nicht nur in den Norden des Kontinents, sondern auch bis
nach Europa aus. Wahrscheinlich brachten zu Beginn des 16. Jahrhunderts
heimkehrende Spanier und Portugiesen den Tabak in ihre Heimatländer mit,
wo Nicotiana tabacum zunächst als Zierpflanze in den Gärten wuchs und
später als Allheilmittel in jeder Apotheke zum Rauchen, Schnupfen oder für
Umschläge erhältlich war. Jean Nicot, von 1559 bis 1561 französischer
Gesandter in Lissabon, brachte die Pflanze nach Paris und überzeugte den
französischen Hof von ihrer wunderbaren Heilfähigkeit. Ihm zu Ehren
nannte Lièbeault 1570 in seinem Buch „L´agriculture et maison rustique“
die Tabakpflanze nicotiana. In der Folge breitete sie sich von Frankreich
über ganz Europa aus (Hess, 1987). Im Laufe der Zeit entdeckte man auch
die Eigenschaften, die den Tabak als Genussmittel qualifizierten. Anfang
des Folgejahrhunderts brachten wahrscheinlich erneut portugiesische Seeleute
und später holländische Einwanderer den Tabak nach Afrika. Durch
gute Handelskontakte zwischen Portugal, Spanien und Ost- bzw. Südostasien
gelangte er auch dorthin. Im 17. Jahrhundert wurde Nikotin als Wundermittel
gegen die Pest eingesetzt. Die Napoleonischen Kriege und der 30jährige
Krieg unterstützten die Verbreitung der Pflanze zusätzlich. Parallel
dazu wurden jedoch auch erste kritische Stimmen laut. Der englische König
Jakob I. begann in eben diesem Jahrhundert als erster eine Antiraucherkampagne
mit Schmähschriften. Auch der damalige Papst drohte 1642 allen in
der Kirche rauchenden Menschen mit Exkommunizierung. Diese Drohung
galt vor allem für während der Messe rauchende Priester. Die Drohung
zeigte jedoch keine Effekte, die Priester führten als Argument die Reduktion
fleischlicher Lust an, was heute durch die negativen Wirkungen des
Tabaks auf die Potenz auch belegt ist. Ende des 17.Jh. gab es in fast allen
Ländern der Welt Rauchverbote, die wie die Drohungen des Papstes trotz
hoher Strafen keine Wirkung erzielen konnten. So ließ z.B. Sultan Murad
IV. während seiner Regierungszeit in fünf Jahren 25000 Raucher hinrichten.
In anderen Ländern wurden Raucher ausgepeitscht oder die Lippen aufgeschnitten,
sie wurden verbannt, das Vermögen wurde konfisziert oder sogar
die Nase abgeschnitten. In der Türkei wurden Tabakhändler sogar an Ort
und Stelle enthauptet. Trotzdem rauchten die Menschen unbeeindruckt

Nikotinabhängigkeit – Geschichte, Hintergründe und Grundlagen
weiter. Nach dem Krimkrieg startete der Tabak schließlich seinen Siegeszug
in den Westen, wo er im ersten und im zweiten Weltkrieg noch einmal eine
Blütezeit erlebte. Zu dieser Zeit waren die Zigaretten gewöhnlich noch
filterlos. Fabrikanten begannen dann nach und nach Filter zu bauen, um den
verlorenen Tabakanteil im nicht gerauchten Teil der Zigarette zu reduzieren
und das Rauchen für Frauen attraktiver zu machen, die sich über gelbe Finger
beschwerten. Nach dem Gesundheitsreport des Surgeon General 1964,
der die Ergebnisse verschiedener großer systematischer Untersuchungen zu
gesundheitlichen Schäden des Rauchens zusammenfasste, stieg das Interesse
an der Reduktion der Teermenge und die Tabakindustrie reagierte mit der
Entwicklung mehrerer Filtertypen. Heute rauchen mehr als 90% aller Raucher
Filterzigaretten. Nach dem Report fiel der Zigarettenkonsum außerdem
deutlich ab, dennoch raucht heute noch jeder vierte Erwachsene. Entsprechend
ist das Rauchen auch heute noch eine gute wirtschaftliche Einnahmequelle,
so dass die Nicotiana tabacum an verschiedensten Orten der Welt
angebaut wird. Dazu zählen die Ostküste Nordamerikas, Mittelamerika,
Brasilien, Argentinien, Syrien, Palästina, Ostafrika und asiatische Monsungebiete.
2.4. Inhaltsstoffe des Tabaks
In einem Überblick über eine Vielzahl von Studien, die sich mit den abhängig
machenden Bestandteilen von Zigaretten beschäftigten, zog Russel
(1978) die Schlussfolgerung, dass Nikotin der Abhängigkeit erzeugende
Inhaltsstoff des Tabakrauchs sein muss. Als Grundlage für diese Annahme
zog er unter anderem Arbeiten heran, in denen die Zusammensetzung der
Zigarette konstant gehalten und lediglich der Nikotingehalt variiert wurde.
In Folge der Variation kam es zu einer veränderten Menge gerauchter Zigaretten
und zu einer unterschiedlichen Inhalationstiefe. Nikotin wurde jedoch
erstmals bereits 1828 von den Chemie- und Medizinstudenten Posselt und
Raimann isoliert und als wichtigster Wirkstoff des Tabaks postuliert. Damals
konnten sie ihre Annahme jedoch noch nicht belegen (Hess, 1987).
Die Herstellung des Tabaks, der in der Zigarette enthalten ist, ist ein sehr
komplexer und arbeitsintensiver Prozess, der hundertmal so aufwendig ist
31

32
Nikotinabhängigkeit – Geschichte, Hintergründe und Grundlagen
wie Weizenanbau. Die Pflanze produziert Nikotin in den Blättern, um Insektenfraß
abzuwehren. Deswegen müssen die nikotinfreien Blüten zunächst
entfernt werden. Anschließend wird der verbleibende Rest getrocknet
und fermentiert, was zu einem Absinken des Nikotinanteils um 70%
führt. Entsprechend sind Industriezigaretten nikotinärmer als das Rauchen
von Tabakblättern (Dahlke & Dahlke, 2000).
Generell teilt man den Tabakrauch in zwei Anteile auf: Den Hauptstromrauch,
der vom Raucher inhaliert wird und den Nebenstromrauch, der von
der Spitze der Zigarette entweicht und der deutlich gefährlichere Teil ist. Er
enthält z.B. einen um 3,4fach höheren Anteil an Benzpyren, das das stärkste
bekannte Karzinogen darstellt (Hess, 1987). Auch die Nikotinkonzentration
liegt im Nebenstromrauch 50mal höher.
Der Tabakrauch besteht aus flüchtigen (95% des Gewichts) und korpuskularen
Stadien. Im flüchtigen Stadium konnten 500 Gaskomponenten identifiziert
werden. Dazu zählen Stickstoff, CO, CO2, Ammoniak, Blausäure und
auch Benzin. Im korpuskularen Stadium befinden sich circa 3500 Komponenten,
wobei der Hauptbestandteil Nikotin ist. Weitere Komponenten bilden
Wasser, Nornikotin, Anatabin und Anabasin. Den Rest dieses Stadiums
bezeichnet man als Teer. Dieser besteht unter anderem aus polynuklearem
aromatischem Kohlenwasserstoff, N-Nitrosaminen und aromatischen Aminen.
Neben den bereits genannten Bestandteilen enthält der Tabakrauch
unter anderem die krebsfördernden Substanzen Acrolin, Formaldehyd, N-
Nitrosonornikotin, Anilin, Cadmium, Nickel, Hydrazin, Benz(a)antrazen,
N-Nitrosopyrrolidin, N-Dimenthylnitrosamin, N-Diethylnitrosamin, N-
Ethyl-N-methylnitrosamin und Vinylchlorid (Industriegewerkschaft Metall,
1992). Schließlich werden dem Tabak auch Geschmacksstoffe wie Lakritze,
Coca, Fruchtsäfte, Gewürze und synthetische Erzeugnisse hinzugefügt, da
die Zigaretten sonst zu fad schmecken würden (Hess, 1987).

Nikotinabhängigkeit – Geschichte, Hintergründe und Grundlagen
2.5. Nikotinenantiomere und ihre Eigenschaften
2.5.1. Nikotinenantiomere
Nikotin besitzt die chemische Bezeichnung [(s)-3-(1-Methyl-2pyrrolidinyl)pyridin]
und ist ein tertiäres Amin, das als Stereoisomer S-(-)-
Nikotin resorbiert wird. Es handelt sich um ein wasser- und fettlösliches
toxisches Alkaloid, das neben anderen Alkaloiden wie Nor-Nicotin und
Anabasin in den Blättern der Tabakpflanze enthalten ist. Es besteht aus
Pyridin und einem Pyrrolidinring (s. Abb. 4).
Abbildung 4: Chemische Struktur des Nikotins
Bisher wurden zwei Isomere entdeckt, von denen S-(-)-Nikotin als das aktive
Isomer gilt. Unter anderem bewirkt es auch eine 16fache Blutdruckerhöhung
im Vergleich zum weniger aktiven Isomer R-(+)-Nikotin (Aceto,
Martin, Uwaydah, May, Harris, Izazola-Conde, Dewey, Bradshaw & Vincek,
1979). Deswegen befindet sich auch vorwiegend diese Variante im
Tabak. Das zweite Enantiomer entsteht durch Racemisierung während des
Rauchens. Deswegen ist auch ein kleiner Teil der R-(+)-Nikotin-Variante
im Tabakrauch zu finden. Es handelt sich jedoch um einen schwachen cholinergen
Rezeptoragonisten. S-(-)-Nikotin bindet mit 50 bis 100fach stärkerer
Affinität an Nikotinrezeptoren als das weniger aktive R-(+)-Enantiomer
(Balfour & Fagerstrom, 1996). Auch die Toxizität für S-(-)-Nikotin gilt als
doppelt so hoch wie für R-(+)-Nikotin. Außerdem ist das Intoxikationsmuster
unterschiedlich: S-(-)-Nikotin löst eine Erregung aus, die für R-(+)-
Nikotin nicht zu beobachten ist, und ist direkt vor den tödlichen Krämpfen
33

34
Nikotinabhängigkeit – Geschichte, Hintergründe und Grundlagen
paralytischer. R-(+)-Nikotin produziert Zittern, das mit der Zeit aber wieder
verschwindet. In höheren Dosen führt es ebenfalls zu zunehmendem Tremor
und schlussendlich zu Erregung und Krämpfen (Holmstedt, 1990).
Menschen sind in der Lage qualitativ zwischen den beiden Isomeren zu
unterscheiden (Walker, Kendal-Reed, Keiger, Bencherif & Silver, 1996).
Thuerauf, Kaegler, Renner, Barocka und Kobal (2000) fanden bei Rauchern
und Nichtrauchern zwar keinen Unterschied in den Riechschwellen zwischen
den beiden Gruppen und den beiden Substanzen, es ergaben sich aber
Differenzen in der hedonischen Einschätzung. R-(+)- Nikotin wurde von
beiden Untersuchungskollektiven als unangenehm eingeschätzt, S-(-)-
Nikotin wurde von den Rauchern als angenehmer empfunden. Jedoch trat
dieser Unterschied nur ein, wenn die beiden Enantiomere in trigeminalen
Konzentrationen verabreicht wurden. In einer weiteren Untersuchung mit
einem Elektroolfaktogramm an Fröschen fanden die Autoren ebenfalls keine
Unterschiede zwischen den beiden Enantiomeren. Da sie geringe und
damit olfaktorische Konzentrationen verabreicht hatten, gingen sie davon
aus, dass die in früheren Untersuchungen festgestellte unterschiedliche
Wahrnehmung der beiden Nikotinsorten nicht über das olfaktorische System
vermittelt sein kann (Thürauf, Renner & Kobal, 1995). In der Folge
arbeiteten sie mit trigeminalen Konzentrationen und fanden mit Hilfe negativer
Mucosapotentiale stereospezifische Aspekte im trigeminalen System.
Dazu gehörten stärkere Antworten, höhere Intensitätseinschätzungen und
geringere trigeminale Schwellen für S-(-)-Nikotin. Sie schlossen daraus,
dass es auf den trigeminalen nozizeptiven Fasern spezifische stereoselektive
Rezeptoren für die beiden Enantiomere geben muss (Thuerauf, Kaegler,
Dietz, Barocka & Kobal, 1999). Im weiteren Verlauf der Arbeit wird der
besseren Lesbarkeit wegen auf die chemisch korrekte Schreibweise verzichtet
und von S- und R-Nikotin gesprochen
2.5.2. Eigenschaften des Nikotins
Im nicht-ionisierten Zustand handelt es sich bei Nikotin um eine schwache
Base, die Membranen passieren kann, z.B. auch die Mundschleimhaut (Benowitz,
1988). In saueren Umgebungen wie dem Tabakrauch mit einem pH-

Nikotinabhängigkeit – Geschichte, Hintergründe und Grundlagen
Wert von 5,5 ist die Durchquerung von Membranen jedoch nicht möglich.
Deswegen erfolgt die Absorption des Nikotins in das Blut beim Rauchen zu
95% über den Alveolärraum der Lunge (Huber, 1992). Durch die Veränderung
von Inhalations- und Rauchtechniken kann der Nikotingehalt zusätzlich
variiert werden. Nach der Aufnahme in den Kreislauf verbreitet sich
das Nikotin schnell in verschiedene Gewebe. Nach ungefähr 7,5 Sekunden
erreicht es das Gehirn bereits in hohen Konzentrationen. Heroin braucht
nach einer Injektion dagegen 14 Sekunden, um an seinem Wirkungsort
anzukommen (Warburton, 1985).
Da verschiedene Autoren eine zwei- bis sechsfach erhöhte Konzentration in
den Arterien gegenüber den Venen festgestellt haben, scheint es dennoch
schnell zu einem Rückgang der Nikotinmenge in Plasma und Gehirn zu
kommen, was auf die rasche Ausbreitung in peripheres Gewebe und körpereigene
Eliminationsmechanismen zurückgeführt wird (Horstmann, 1989).
Nikotin und seine Metaboliten werden mit einer Halbwertszeit von 2 Stunden
von der Niere aus dem Körper ausgeschieden. Es häuft sich jedoch über
vier bis sechs Stunden an und bleibt so über Nacht im Körper (Zevin &
Benowitz, 2000).
Der Abbau des Nikotins erfolgt zu 70% hepatisch, das heißt über die Leber,
und wird zu trans-3´-Hydroxycotinin und Nikotin-1´N-oxid abgebaut (Benowitz
& Jacob, 1993). Wenn der pH-Wert im Urin säuerlich ist, können
die Abbauprodukte auf diesem Weg sogar noch rascher aus dem Kreislauf
entfernt werden. Auch die Aufnahme von Nahrung senkt den Nikotinspiegel
deutlich, was eine Erklärung für die direkte Assoziation von Essen und
Rauchen bei vielen Konsumenten darstellen könnte (Benowitz, 1988). Cotinin,
eines der Hauptmetaboliten des Nikotins, hat eine wesentlich höhere
Halbwertszeit (14 bis 20 Stunden) und wird deswegen auch als Marker für
Nikotinkonsum herangezogen. Da Nikotin und seine Metaboliten wasserlöslich
sind, können sie außerdem auch in der Muttermilch von stillenden Müttern
nachgewiesen werden (Barthwell, 1994).
35

Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
3. Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
Lange Zeit wurden Schwierigkeiten, mit dem Rauchen aufzuhören, als reine
Willensschwäche interpretiert, die nur bei charakterschwachen Menschen
auftreten würden (Ernst, 1989). Leider hält sich diese Vorstellung zum Teil
bis in die heutige Zeit, was sich unter anderem auch darin widerspiegelt,
dass die Krankenkassen Raucherentwöhnungen nur unter bestimmten Bedingungen
bezuschussen und in diesen Fällen die Kosten nur in seltenen
Fällen komplett übernehmen. Neuere Forschungsergebnisse und daraus
resultierende Theorien betonen entgegen alten eindimensionalen Vorstellungen
von der Nikotinabhängigkeit den Einfluss verschiedenster Faktoren
auf den Beginn und die Aufrechterhaltung des Rauchens. Dazu gehören
neben individuellen Merkmalen wie life events (z.B. Scheidung, Tod eines
Angehörigen) und frühkindlichen, sowie adoleszenten Lernerfahrungen
auch gesellschaftliche Rahmenbedingungen wie z.B. die Verfügbarkeit der
Substanz, eine permissive Haltung der Gesellschaft, sowie Einflüsse der
unmittelbaren Lebensumgebung und des sozialen Bezugsraums (Minneker
& Buchkremer, 1989). Auch biologische Prädispositionen im Sinne einer
hereditären oder erworbenen spezifischen, funktionalen oder veränderten
Sensitivität des Individuums, neuromodulatorische Veränderungen durch
den Konsum und die unmittelbare psychotrope Wirkung des Suchtstoffs
werden in neuerer Zeit als wichtige Einflussgrößen miteinbezogen, so dass
man inzwischen von biopsychosozialen Erklärungsmodellen spricht. In den
folgenden Abschnitten erfolgt eine Beschränkung auf die Beschreibung
psychologischer und neurobiologischer Aspekte in Anlehnung an Heinz und
Batra (2003), da eine erschöpfende Darstellung aller möglichen Einflussfaktoren
aufgrund der Komplexität des Störungsbildes einerseits zum aktuellen
Zeitpunkt nicht möglich ist und die Darstellung der sozialen Aspekte, sowie
entwicklungsgeschichtlicher Faktoren inklusive möglicher life events den
Rahmen dieser Arbeit sprengen würde.
37

38
3.1. Acetylcholinrezeptoren
Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
In den letzten Jahrzehnten konnte die Forschung eine herausragende Rolle
des Acetylcholinrezeptors für die Wirkweise des Nikotins identifizieren. Es
handelt sich um phylogenetisch sehr alte Rezeptoren, die sich auch bei wirbellosen
Tieren ausbilden (Leonhard & Bertrand, 2001). Unterschieden
wird entsprechend der natürlich vorkommenden Liganden Nikotin und
Muscarin zwischen nikotinergen und muskarinergen Acetylcholinrezeptoren.
Nikotin bindet wie bereits erwähnt mit hoher Affinität an erstgenannten
und entfaltet so wahrscheinlich seine zentralen und peripheren Wirkungen.
Diese Annahme legen verschiedene experimentelle Studien an Tier und
Mensch nahe, in denen mit Hilfe der beiden Nikotinantagonisten Mecamylamin
und Di-Hydro-Beta-Erythroidin die Wirkungen des Suchtstoffs an
diesen Rezeptoren blockiert werden und sich so die positiven Wirkungen in
Folge der Gabe von Nikotin nicht mehr uneingeschränkt entfalten konnten
(Nemeth-Coslett, Henningfield, O´Keeffe & Griffiths, 1986; Watkins, Epping-Jordan,
Koob & Markou, 1999). Nikotinerge Acetylcholinrezeptoren
finden sich sowohl prä- als auch postsynaptisch an Neuronen und Muskelzellen.
Im Zentralnervensystem werden sie vor allem im Hippocampus
ausgebildet (Hunt & Schmidt, 1978). Leonhard und Bertrand (2001) gehen
davon aus, dass über 45% der Interneurone im Hippocampus mit ihnen
ausgestattet sind. Sie sind Teil einer strukturell verbundenen Superfamilie
von ligandengesteuerten Ionenkanälen, die sich von spannungsgesteuerten
Ionenkanälen abgrenzen lassen (Balfour & Fagerstrom, 1996; Riljak &
Langmeier, 2005). Ihre Aktivierung erfolgt sehr schnell, meist innerhalb
weniger Millisekunden und die Mehrzahl der Rezeptoren sind exzitatorisch
(Arneric, 2000).
Je nach Lokalisation und Anordnung der Rezeptorproteine erfüllen sie unterschiedliche
Funktionen. Neuronale Varianten bestehen aus fünf Untereinheiten,
die als Pentamer aus Glykoproteinen angeordnet sind (Mansvelder,
De Rover, McGehee & Brusaard, 2003). Jedes Rezeptorprotein besitzt
eine Polypeptidkette, die sich viermal durch die Membran zieht (s. Abb. 5),
wobei die zweite Schleife die Innenwand des Kanals bildet. Diese bildet
einen trichterförmigen Kanal, durch den nach Bindung eines Agonisten der

Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
Ionentransport durch die Zellmembran erfolgen kann. In der Folge kommt
es zu einer Depolarisation und erhöhter Exzitabilität (Mansvelder et al.,
2003).
Abbildung 5: Struktur der Acetylcholinrezeptoren 4
Bisher wurden fünf Rezeptorsubtypen identifiziert, die in a-, b-, c-, d- und
e-Einheiten kategorisiert wurden (Arneric, 2000). Für die Nikotinabhängigkeit
werden jedoch bisher nur die a- und b-Subtypen als relevant erachtet.
Jede a-Untereinheit besitzt eine Bindungsstelle für Acetylcholin, an der bei
der nikotinergen Variante auch Nikotin, Kalziumionen, nichtkompetitive
Agonisten (z.B. Physiostigmin, Galanthamin) und verschiedene Inhibitoren
(z.B. Stereoide, Dihydropyridine, Dihydro-b-erythroidin, Arachidonsäure,
Medikamente wie z.B. Mecamylamin) andocken und die Rezeptorfunktion
beeinflussen können. b-Subeinheiten scheinen zum einen das Ausmaß zu
bestimmen, in dem Agonisten und Antagonisten die Kanäle wieder freigeben
und zum anderen in wie weit sich die Kanäle nach Ligandenbindung
öffnen (Papke, 1993).
Wenn Nikotin mit Acetylcholinrezeptoren eine Bindung eingeht, öffnet sich
der Ionenkanal durch die Änderung der Konformation und es folgt wie oben
beschrieben ein signifikanter Kalziumioneneinstrom (Tsuneki, Klink, Korn
& Changeux, 2000). Der Anstieg des intrazellulären Kalziums an präsynaptischen
nikotinergen Acetylcholinrezeptoren löst eine Signalantwort der
4 aus Scheffel-Gymnasium, 2009
39

40
Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
aktivierten Zelle aus und führt zu einer erhöhten Transmission an nachgeschalteten
dopaminergen, glutamatergen und cholinergen Synapsen (McGehee,
Heath, Gelber, Devay & Role, 1995).
Bislang wurden 16 verschiedene Subtypen von nikotinergen Acetylcholinrezeptoren
identifiziert, die aus unterschiedlichen Proteinketten aufgebaut
sind. Beim Menschen handelt es sich dabei um a- (a2-a8) und b-Ketten
(b2-b4), wobei sieben der identifizierten a- und drei der bekannten b-
Varianten im Zentralnervensystem gefunden wurden. Je nach Aufbau der
Rezeptorproteine in einer homomeren, das heißt in einer aus identischen
Proteinen bestehenden Anordnung, oder in einer heteromeren, also in einer
aus verschiedenen Subeinheiten zusammengesetzten Konstellation, entstehen
verschiedene Rezeptorklassen. Die homomere Variante existiert, soweit
bis heute bekannt ist, jedoch nur in Verbindung mit den Subeinheiten a7,
a8 und a9. Die meisten identifizierten Rezeptoren im Gehirn bestehen
vorwiegend aus a4-, a7- und b2-Untereinheiten. Letztgenannte finden sich
am häufigsten im Nucleus Caudatus, Putamen und Hippocampus, a4-
Rezeptorproteine vor allem im Kortex (Leonhard & Bertrand, 2001) und
a7-Varianten im Geniculatum und Thalamus (Agulhorn, Abitbol, Bertrand
& Malafosse, 1999). Der b2-Subeinheit wird die Verantwortung für die
Vermittlung positiver verhaltensverstärkender Wirkungen von Nikotin
(Maskos, Molles, Pons, Besson, Guiard, Guilloux, Evrard, Cazala, Cormier,
Mameli-Engvall, Dufour, Cloez-Tayarani, Bemelmans, Mallet, Gardier,
David, Faure, Granon & Changeux, 2005; Picciotto, Zoll, Rimondini, Léna,
Marubio, Pich, Fuxe & Changeux, 1998) und somit eine wesentliche Funktion
bei der Ausbildung der Abhängigkeit zugesprochen. Untersuchungen
bei Knockout-Mäusen ohne b2-Ketten stützen diese These. Es zeigte sich
eine geringere Verstärkerwirkung von Nikotin bei diesen Tieren (Picciotto
et al., 1998), so dass auf eine Reduktion der Nikotinrezeptorbindungsstellen
im Zentralnervensystem durch die Ausschaltung des b2-
Acetylcholinrezeptorgens geschlossen wurde. a7-Acetylcholinrezeptoren
finden sich hingegen spezifisch auf den GABAergen Interneuronen des
Hippocampus, was zu der Vermutung geführt hat, sie könnten an der Filterung
von sensorischen Informationen im Bereich dieser Hirnregion beteiligt
sein.

Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
Verschiedene Rezeptorklassen interagieren auf unterschiedliche Art mit
Nikotin. Dem a4b2-Subtyp (s. Abb. 6), der vor allem in mesolimbischen
Arealen und im Cortex angesiedelt ist, wird die höchste Affinität für Nikotin
attestiert. Deswegen wird er auch am stärksten mit der Abhängigkeitsentwicklung
assoziiert (Mansvelder et al., 2003). Die Bindungsfähigkeit der
a7-Rezeptorklasse ist dagegen deutlich geringer. Die Stimulation durch
Nikotin führt zudem je nach Andockstelle zu einer unterschiedlich stark
ausgeprägten Desensitisierung und einer damit verbundenen Inaktivierung
der verschiedenen Subtypen (Pidoplichko, DeBiasi, Williams & Dani,
1997), die länger anhält als nach Kontakt mit dem natürlichen Liganden
Acetylcholin. Von einer Inaktivierung betroffen sind die Rezeptorproteine
a2, a4 und a7, a3- und a6-Untereinheiten bleiben dagegen im aktiven
Zustand (Olale, Gerzanih, Kuryatov, Wang & Lindstrom, 1997). Wie bereits
oben erwähnt ist der a4b2-Rezeptortyp hochsensibel für Nikotin, er ist
aber gleichzeitig auch von einer langen Desensitisierungsphase betroffen
(Buisson, Gopalakrishnan, Arneric, Sullivan & Bertrand, 1996). Bei dem
a7-Protein lässt die Desensitisierung dagegen schnell nach (Pidoplichko et
al., 1997; Pidoplichko, Noguchi, Areola, Liang, Peterson, Zhang & Dani,
2004), so dass er schneller erneut reagieren kann. Dieser Rezeptortyp besitzt
jedoch wie bereits beschrieben eine geringere Affinität für Nikotin als die
a4b2-Variante (Buisson et al., 1996). Bei allen anderen Rezeptorprotein-
Mischtypen ist die Densitisierungsgeschwindigkeit auf einem Kontinuum
zwischen den beiden vorgestellten Subtypen anzuordnen.
41

42
Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
Abbildung 6: Aufbau des Acetylcholinrezeptors 5
a4b2- und a7- Rezeptortypen werden häufig auf der gleichen Zelle ausgebildet.
Man nimmt an, dass 30% der Zellen im ventralen Tegmentum, die in
das dopaminerge System projizieren, beide Rezeptortypen besitzen (Pidoplichko
et al., 1997). Für den raschen Kalziumeinstrom nach der Nikotinapplikation
scheint der a7-Subtyp verantwortlich zu sein (Mansvelder &
McGehee, 2000), da die Zellen rasch und mit geringer Affinität reagieren.
Die wesentliche Verstärkerwirkung wird jedoch als durch die verzögerte
Aktivierung bedingt angesehen. Bei anhaltender Nikotinzufuhr reagieren
entsprechend nur noch die weniger sensitiven, sich aber rasch erholenden
a7-Untereinheiten. So bleibt die Funktionsfähigkeit des cholinergen Systems
gewährleistet. Vermutlich wird durch freie a7-Rezeptoren bei anhal-
5 Gedruckt mit der Erlaubnis von Encyclopaedia Britannica, © 2002 by Encyclopaedia Britannica,
Inc. (Encyclopaedia Britannica, 2009)

Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
tender Nikotinzufuhr auch die Stimulation des dopaminergen Systems garantiert,
obwohl die a4b2-Rezeptoren durch die Blockade und Inaktivierung
die Dopaminantwort reduzieren.
Auch im Striatum wurden Hinweise auf die Existenz zweier Arten von
Nikotinrezeptoren auf dopaminergen Neuronen gefunden. Neben a4b2-
Rezeptoren scheinen zusätzlich a3b2-Rezeptoren bei der Freisetzung von
Dopamin involviert zu sein (Kaiser & Wonnacott, 2000). Möglicherweise
sind hier auch noch andere Neurone beteiligt, die nicht dem dopaminergen
System, sondern z.B. dem glutamatergen System angehören könnten, aber
a7-Rezeptoren tragen (Mansvelder & McGehee, 2000).
In vivo- und in vitro-Experimente konnten zeigen, dass bei kontinuierlicher
Gabe von Nikotin in Konzentrationen, die nikotinerge Rezeptoren auf dopaminergen
Neuronen im mesolimbischen System aktivieren können, eine
Vermehrung der Bindungskapazität für Nikotin im Gehirn zu beobachten
ist. Wonnacott, Drasdo, Sanderson und Rowell (1990) gehen davon aus,
dass eine kompensatorische Vermehrung der nikotinergen Acetylcholinrezeptoren
das Ergebnis des Bemühens ist, die Ausgangslage wieder herzustellen.
Der Normalzustand scheint aus dem Gleichgewicht zu sein, da sich
die Anzahl desensitisierter Rezeptoren durch die Bindung des Nikotins
erhöht und so eine geringere Menge funktionsfähiger Andockstellen zur
Verfügung stehen (Peng, Gerzanich, Anand, Whiting & Lindstrom, 1994).
Dieser Prozess wird als Rezeptor-Upregulation (Breese, Marks, Logel,
Adams, Sullivan, Collins & Leonard, 1997; Buisson & Bertrand, 2001)
bezeichnet. Manche Autoren gehen davon aus, dass die Hochregulation
durch eine erhöhte Bildung von Rezeptoren mit Hilfe des Zusammenschlusses
von Subeinheiten im endoplasmatischen Retikulum (Sallette, Bohler,
Benoit, Soudant, Le Novere, Changeux & Corringer, 2004), oder des vermehrten
Transports von Rezeptoren an die Zelloberfläche (Harkness &
Millar, 2002) erfolgt. Neuere Studien gehen jedoch von einem veränderten
Rezeptorzustand aus, der auf variierenden Aktivierungs- und Desensitierungsprozessen
beruht. Vallejo, Buisson, Bertrand und Green (2005) stellten
die Hypothese auf, dass die betroffenen Rezeptoren nach chronischer
Nikotinzufuhr langsam in einem Zustand hoher Affinität stabilisieren und in
43

44
Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
der Folge sowohl eine erhöhte Bindung von Agonisten als auch eine erhöhte
Antwort des Rezeptors möglich wird. Eine direkte Messung der Anzahl der
Rezeptoren an der Zelloberfläche, die von der gleichen Arbeitsgruppe
durchgeführt wurde, ergab keine Veränderungen durch Nikotinzufuhr und
auch die Unterbrechung des Rezeptortransports an die Zelloberfläche durch
Brefeldin A veränderte die Hochregulation nicht, was den Hypothesen von
Harkness und Millar (2002) und Peng et al. (1994) widersprechen würde.
Jedoch wurden bei der Messung der Bindungsstellen nur die aktivierten,
also hochregulierten Rezeptoren gemessen, nicht die sich im Ruhezustand
befindlichen. Entsprechend könnte die erhöhte Bindung des Agonisten auch
auf eine Verschiebung des Gleichgewichts zwischen hochregulierten und im
Ruhezustand befindlichen Rezeptoren durch Nikotinzufuhr betrachtet werden.
Elektrophysiologische Messungen unterstützen diese These (Vallejo et
al., 2005).
Laut Watkins et al. (1999) beschränkt sich das Phänomen der Upregulation
auf den Hippocampus, wo sich die Rezeptoren nahezu verdoppeln, sowie
den Gyrus rectus, den Cortex des Kleinhirns und den Raphekern, in denen
eine Erhöhung um circa 50% erfolgt. Breese et al. (1997) berichten bei
lebenslangen Rauchern außerdem von einer erhöhten Nikotinbindung im
Thalamus. Von der Upregulation sind wegen der starken und lang anhaltenden
Desensitisierung vor allem a4b2-Rezeptoren betroffen. Der menschliche
Organismus befindet sich unter kontinuierlicher Nikotingabe durch die
sich teilweise im inaktiven Zustand befindlichen Rezeptoren nach der
Upregulation in einem kompensierten Zustand. Bleibt jedoch die Zufuhr des
Nikotins aus, wird das Gleichgewicht gestört, da vorher besetzte Rezeptoren
wieder frei werden und vermutlich ihre natürliche Funktion wieder aufnehmen.
Es kommt also zu einem Überangebot funktionsfähiger nikotinerger
Acetylcholinrezeporen, das für die Entstehung der Entzugssymptomatik
verantwortlich sein oder zumindest mit deren Intensität korrelieren könnte.
Da die Symptome im Entzug jedoch vielgestaltig sind, können wahrscheinlich
nur einige durch den Mechanismus der Upregulation erklärt werden.
Dazu zählen neben affektiven Störungen und Einschränkungen der Vigilanz
bzw. der Konzentrationsfähigkeit auch andere Äquivalente der kognitiven
Leistungsfähigkeit. Ein Rückfall beseitigt die Entzugssymptomatik und

Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
wird sofort über dopaminerge Stimulation, sowie durch Deaktivierung der
überschüssigen nikotinergen Rezeptoren vom a4b2-Typ negativ verstärkt.
Der Mechanismus der Upregulation könnte dementsprechend eine Erklärung
für die Nikotinabhängigkeit darstellen. Dabei könnte der Grad der
Abhängigkeit mit einer individuell unterschiedlichen Neuroadaptation zusammenhängen.
3.2. Weitere beteiligte Neurotransmittersysteme
Außer dem cholinergen und dem dopaminergen System wird auch von einer
Reihe weiterer Neurotransmitter angenommen, dass sie Einfluss auf die
Entwicklung bzw. Aufrechterhaltung einer Nikotinabhängigkeit haben. Der
neben den beiden bereits dargestellten Botenstoffen als am wichtigsten
angesehene und am besten erforschte ist das Serotonin. Seine Bahnen entspringen
im Hirnstamm in den so genannten Raphekernen und ziehen von
dort zu einer Vielzahl kortikaler und subkortikaler Regionen (Baumgarten
& Grozdanovic, 1995). Durch die starke Verzweigung des Systems wird
neben der Nikotinabhängigkeit auch bei vielen anderen psychischen Auffälligkeiten
eine Verbindung mit hier lokalisierten Störungen angenommen
(Grove, Coplan & Hollander, 1997; Meltzer, Maes & Elkis, 1994).
3.2.1. Serotonin
In Bezug auf die Nikotinabhängigkeit ist es von besonderer Bedeutung, dass
auf den päsynaptischen Endigungen serotonerger Neuronen nikotininerge
Acetylcholinrezeptoren lokalisiert sind (Benwell, Balfour & Anderson,
1990). Benwell und Balfour (1979) stellten in einer Untersuchung an Ratten
fest, dass sowohl nach einmaliger als auch nach wiederholter, chronischer
Nikotinzufuhr die Konzentration und die Synthese von Serotonin im Bereich
des Hippocampus geringer ausfällt. Dies führte die gleiche Arbeitsgruppe
einige Jahre später (Benwell, Balfour & Anderson, 1988) auf die
Aktivierung entsprechender Rezeptoren in den Raphekernen und im Hippocampus
zurück und bestätigte diese Annahme durch die Beobachtung einer
verminderten Sekretion von Serotonin im Hippocampus von Rauchern.
Zusätzlich wurde eine Erhöhung der Dichte spezifischer Serotoninrezepto-
45

46
Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
ren im Bereich des gesamten Hippocampus entdeckt, die als Kompensationsmechanismus
für die reduzierte Aktivität serotonerger Neuronen verstanden
wird und zu einer weiteren Verringerung des Botenstoffspiegels
führt.
Klinische Wirkungen dieses Neurotransmittersystems sind bisher noch nicht
ausreichend erforscht, Spekulationen ziehen aber vor allem die subjektiv
erlebten anxiolytischen und antidepressiven Effekte des Rauchens in Betracht.
Eine chronische und repetitive Nikotinzufuhr könnte zu einer anhaltenden
Veränderung der synaptischen serotonergen Funktionen im Hippocampus
führen, die durch Ausbleiben von Nikotin, also im Entzug, aus dem
Gleichgewicht gebracht werden und affektive Störungen auslösen könnten.
Dies wäre auch eine mögliche Erklärung für die bei prämorbid nicht erkrankten
Menschen häufig auftretenden depressiven Symptome im ersten
Stadium nach dem Rauchstopp. Andererseits könnte die auffällig erhöhte
Prävalenz des Rauchens bei Depressiven im Vergleich zu psychiatrisch
unauffälligen Menschen auch auf eine Selbstselektion im Sinne einer
„Selbstmedikation“ hindeuten (Batra, 2000). Dann wäre die Störung im
serotonergen System eher eine Ursache des Rauchens. Neben all diesen
Überlegungen darf außerdem nicht außer Betracht gelassen werden, dass
auch andere Inhaltsstoffe im Tabakrauch eine Affektregulation bewirken
könnten.
3.2.2. Weitere Neurotransmitter
Im Gegensatz zur Abhängigkeitsentwicklung bei den meisten anderen psychotropen
Substanzen sind bei Nikotin viele sekundäre Strukturen in die
neurobiologischen Prozesse mit eingebunden und gestalten sie entsprechend
komplizierter. Es ist möglich, dass beim Rauchen verschiedene Transmittersysteme
gegenläufig aktiviert werden. Forschungen auf diesem Gebiet sind
jedoch bisher sehr selten. Bekannt ist, dass Nikotin auch die Freisetzung
von Noradrenalin unter anderem im ventralen Hippocampus bewirkt. Außerdem
wird eine Beteiligung afferenter glutamaterger Neuronen im
präfrontalen Kortex an der dopaminergen Aktivierung angenommen (Vidal,
1994). Auch hier wird präsynaptischen nikotinergen Acetylcholinrezeptoren
eine entscheidende Rolle zugesprochen, da deren Aktivierung zu einer er-

Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
höhten Glutamatausschüttung im Nucleus accumbens führen soll. Schließlich
schreiben Tempel und Zukin (1987) und McGehee (2006) auch den
mu-Opioid-Rezeptoren eine Bedeutung für die Wirkungsvermittlung von
Nikotin zu. Nach dessen Gabe konnten sie einen Anstieg von endogenen
Opioiden im Nucleus accumbens beobachten, denen wiederum eine verhaltensverstärkende
Wirkung zugesprochen wird (Walters, Cleck, Kuo &
Blendy, 2005).
3.3. Dopaminerges Belohnungssystem
Wie jede abhängig machende Substanz ruft auch Nikotin positive Wirkungen
hervor, die dazu beitragen, den Konsum trotz schädlicher Nebenwirkungen
aufrechtzuerhalten. In den beiden vorangegangenen Kapiteln war
bereits mehrfach die Rede von der herausragenden Bedeutung dopaminerger
Strukturen. Im folgenden Abschnitt soll deswegen noch einmal detailliert
auf das Belohnungssystem eingegangen werden.
Rosecrans, Spencer, Krynock und Chance (1978) gelang es mit Hilfe des so
genannten diskriminativen Paradigmas bei Ratten, Hinweise auf die Beteiligung
des dopaminergen Systems bei der Verarbeitung von Nikotin zu finden.
Sie konditionierten die Tiere auf Salin, Nikotin und nikotinähnliche
Substanzen, um deren diskriminative Eigenschaften untersuchen zu können.
Da in dieser Untersuchung ausschließlich Nikotin von den Tieren selbst
appliziert wurde und der Konsum mit einer Dopaminausschüttung im
ventralen Striatum bzw. dem Nucleus accumbens einher ging, werden die
subjektiv als angenehm empfundenen Wirkungen seither diesem System
zugeschrieben (Imperato & Di Chiara, 1986). Im Sinne einer operanten
Konditionierung wird in der Folge die Auftretenswahrscheinlichkeit von
Verhaltensweisen erhöht, die zu der Dopaminausschüttung geführt haben
(Wise, 1988). Diese drogeninduzierte Neurotransmittermodulation wird,
wie bereits in Kapitel 3.1. beschrieben, als notwendiger und entscheidender
neurobiologischer Bestandteil der Abhängigkeitsentwicklung angesehen
(Heinz, 2000; Wise, 1988). Durch diesen Mechanismus tritt Nikotin direkt
mit dem dopaminergen Belohnungs- bzw. Verstärkungssystem in Interaktion,
das entwicklungsgeschichtlich ein sehr altes System ist und über primä-
47

48
Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
re Verstärker wie Nahrungs- oder Flüssigkeitsaufnahme, sexuelle Aktivität
und elterliches Fürsorgeverhalten aktiviert wird. Seine verhaltensverstärkende
Wirkung wird darauf zurückgeführt, dass überlebenswichtige Reize
identifiziert werden mussten und nur so das Überleben der Art gewährleistet
war (Robbins & Everitt, 1999). Skinner (1935) war der erste, der sich mit
dem Konzept der Verhaltensverstärkung auseinandersetzte. Er formulierte
die Annahme, ein Verhalten trete dann häufiger auf, wenn es positiv verstärkt
werde. Allerdings implizierte dieses ursprüngliche Postulat kein verstärktes
Lustempfinden, sondern beinhaltete ausschließlich die erhöhte
Auftretenswahrscheinlichkeit der Verhaltensweisen, unabhängig von tatsächlichem
Lustempfinden, Verlangen oder anderen motivationalen Zuständen.
Auf neurobiologischer Ebene ruft die Aktivierung des dopaminergen Belohnungssystems
eine Verstärkung der Reizüberleitung und –verarbeitung
hervor (Daniel, Weinberger, Jones, Zigun, Coppola, Handel, Bigelow,
Goldberg, Berman & Kleinman, 1991), so dass die erhöhte Antwort auf
eintreffende Reize als Zunahme der Signalübertragung in Abgrenzung zu
Rauschen sichtbar wird und eine fokussierte Aktivierung spezifischer neuronaler
Netze nach sich zieht. Da die Ergebnisse der folgenden Abschnitte
vorwiegend aus Tierexperimenten stammen, ist eine Übertragung dieser
Befunde auf den Menschen nur bedingt möglich.
3.3.1. Neuroanatomie des dopaminergen Belohnungssystems
Das dopaminerge Verstärkungssystem besteht aus vier Bahnsystemen, die
in unterschiedliche Hirnregionen projizieren (Heinz, 2000). Die so genannte
mesostriato-pallidale Bahn beinhaltet den Nucleus caudatus, das Putamen
und die Kernregion des Nucleus accumbens. Das mesostriato-amygdaloide
System besteht vorwiegend aus der „extended Amygdala“, die die Schalenregion
des Nucleus accumbens, sowie die zentrale und laterale Amygdala
umfasst. Der mesolimbische Teil beinhaltet in erster Linie dopaminerge
Projektionsareale des Allokortex, während die vierte, mesocorticale Bahn
dopaminerge Projektionen zum frontalen, parietalen und temporalen Isokortex
unterhält. Die wichtigsten limbischen Zentren sind der Abbildung 7 zu
entnehmen.

Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
Abbildung 7:Die wichtigsten limbischen Zentren des menschlichen Gehirns 6
Ergebnisse von Schultz, Apicella und Ljungberg (1993) legen die Annahme
einer Interaktion zwischen den verschiedenen Teilen des Verstärkungssystems
nahe. So konnten sie beobachten, dass bei Eintreffen einer unerwarteten
Belohnung die Entladungsrate im dorsalen und ventralen Striatum erhöht
war. Nach erfolgter Konditionierung traten jedoch keine Unterschiede
mehr in der Feuerungsmenge der dopaminergen Neuronen als Folge des
Eintretens der Verstärkung auf, wohl aber während der Präsentation des
konditionierten Reizes. Die Autoren schlossen aus diesen Befunden in Bezug
auf den Konsum abhängig machender Substanzen, dass eine dopaminerge
Stimulation zum Einen zielgerichtete Handlungen einleiten könnte,
die zur Beschaffung der Substanz führen und zum Anderen auch für das
reizinduzierte Craving, also das Verlangen nach der Droge nach Auftreten
6 aus Roth, 2009
49

50
Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
eines konditionierten Stimulus, verantwortlich sein könnte. Watanabe
(1996) fand außerdem heraus, dass bestimmte Neuronen nur bei Eintreffen
einer erwarteten Belohnung aktiviert werden, nicht jedoch bei einer überraschenden
Verstärkung. Dies weist auf eine Beteiligung des frontalen Kortex
beim Erlernen belohnungsabhängiger Verhaltensweisen als zentrales Exekutivsystem
hin, das Aufmerksamkeit und Informationsfluss zwischen verschiedenen
Kurzzeitspeichern reguliert und so zielgerichtetes Verhalten
ermöglichen soll.
Die Verstärkerwirkung selbst wird mit verschiedenen Dopaminrezeptoren
assoziiert. So gehen Sibley und Monsma (1992) davon aus, dass vor allem
die Aktivierung von Dopamin- D1-Rezeptoren eine entscheidende Rolle im
Belohnungsprozess spielt. D1-artige Rezeptoren, zu denen D1- und D5-
Varianten zählen, erhöhen über die Aktivierung stimulierender G-Proteine
die cAMP-Konzentration und regen so die GABAergen Neuronen des Striatums
an. Chu und Kelley (1992) postulieren, dass eine konditionierte Verhaltensverstärkung
nur bei gleichzeitiger Gabe von D1- und D2-Agonisten
auftritt. Die Verabreichung oder Aktivierung einzelner Agonisten ist ihrer
Ansicht nach nicht ausreichend. D2-artige Rezeptoren, zu denen der D2-,
D3- und D4-Typ gehören, inhibieren postsynaptisch cAMP in striären GA-
BAergen Neuronen und aktivieren thalamokortikale Projektionen über die
Inhibition des Nucleus subthalamicus (Sibley & Monsma, 1992). Nach
Gabe eines Agonisten für D3-Rezeptoren, die sich vorwiegend im ventralen
Striatum befinden, konnte ein reduziertes Drogensuchverhalten bei Ratten
festgestellt werden (Pilla, Perachon, Sautel, Garrido, Mann, Wermuth,
Schwartz, Everitt & Sokoloff, 1999). Herz (1995) zieht deswegen die
Schlussfolgerung, dass die Selbstapplikation belohnender Substanzen wahrscheinlich
durch unterschiedliche Rezeptorarten vermittelt wird und eine
funktionale Trennung aufgrund der gleichsinnigen Wirkungen in Folge der
Drogeneinnahme und verschiedener Interaktionen innerhalb des Rezeptorsystems
offenbar nicht möglich ist.

3.3.2. Kortikale Projektionsbahnen
Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
Auch verschiedene kortikale dopaminerge Projektionsbahnen interagieren
mit der striären Dopaminfreisetzung und beeinflussen so die verhaltensverstärkenden
Wirkungen von Substanzen. So spielt z.B. das Arbeitsgedächtnis
eine zentrale Rolle beim Erlernen zeitverzögerter operanter Verhaltensweisen.
Während der Verarbeitung feuern präfrontale Neuronen kontinuierlich
in Abhängigkeit von der Reizlokalisation (Williams & Goldman-Rakic,
1995). Zusätzlich werden belohnungsrelevante Informationen über Stimuli
und die operante zeitverzögerte Handlung im präfrontalen Kortex encodiert,
die wiederum die striäre Dopaminfreisetzung beeinflussen. Des Weiteren
ergaben verschiedene Untersuchungen, dass die subkortikale dopaminerge
Transmission von der präfrontalen Dopaminfreisetzung über die Inhibition
der Ausschüttung von Dopamin im Striatum beeinflusst wird. Es wird angenommen,
dass diesem Prozess eine dopaminerge Stimulation GABAerger
Interneuronen im präfrontalen Kortex zugrunde liegt, welche wiederum die
glutamaterge Stimulation der subkortikalen Dopaminfreisetzung inhibieren
(Anderson, Christoff, Stappen, Panitz, Ghahremani, Glover, Gabrieli &
Sobel, 2003; Imperato, Honoré & Jensen, 1990).
3.3.3. Amygdala
Als weiterer wichtiger Bestandteil des dopaminergen Belohnungssystems
gilt die Amgydala, die in einem intensiven Austausch mit dem frontalen
Kortex steht. Der basolaterale Teil scheint entscheidend an Lernvorgängen
beteiligt zu sein und vermittelt offenbar diejenigen Effekte, die affektiv
positiv besetzte Reize auf zielgerichtetes Verhalten haben. Die zentrale
Amygdala steuert hingegen einfache konditionierte appetitive Reaktionen,
die nicht entscheidend zur Steuerung operanten, zielgerichteten Verhaltens
beitragen (Robbins & Everitt, 1999). Generell führt eine Aktivierung der
Amygdala zu einer erhöhten glutamatergen Stimulation des präfrontalen
Kortex und der Shell-Region des Nucleus accumbens. Eine gleichzeitige
striäre Dopaminausschüttung scheint dagegen durch eine hemmende Projektion
des präfrontalen Kortex unterdrückt zu werden (s.o.). Jackobson und
Moghaddam (2001) konnten beobachten, dass bei Hemmung der glutamatergen
Aktivierung des präfrontalen Kortex die subkortikale Dopaminfrei-
51

52
Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
setzung nach Amygdalastimulation anstieg und zur Perseveration der durch
die Amygdala ausgelösten Verhaltensweisen führte. Entsprechend kann
man die Schlussfolgerung ziehen, dass die Aktivierung der basolateralen
Amygdala eine dopaminerg vermittelte Verhaltensaktivierung auslöst, die
bei intaktem Frontalhirn gehemmt wird. Treten Schädigungen der frontalen
Kontrolle auf, ist offenbar eine Manifestation stereotyper Verhaltensweisen
durch konditionierte Reize möglich. Die verstärkte striäre Dopaminfreisetzung
könnte im Fall von Drogenkonsum im ventralen Striatum eine erhöhte
Motivation zur weiteren Substanzeinnahme hervorrufen und im dorsalen
Striatum die stereotypen drogenassoziierten Verhaltensweisen manifestieren.
Auch der Hippocampus, der eine zentrale Rolle bei Gedächtnisprozessen
spielt, steuert die striäre Dopaminfreisetzung und könnte entsprechend
ein neurobiologisches Äquivalent des so genannten Suchtgedächtnisses
darstellen.
Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass die durch konditionierte
Reize ausgelöste und dopaminerg vermittelte Motivation zur Drogeneinnahme
wahrscheinlich der vorherigen kortikalen Reizanalyse im frontalen
Kortex und der Amygdala, sowie des Abgleichs mit Gedächtnisspuren im
Hippocampus bedarf (Robbins & Everitt, 1999). Dabei scheint die kortikale
Reizanalyse im Wesentlichen glutamaterg vermittelt zu sein und kann über
glutamaterge Projektionsbahnen zum ventralen Tegmentum (VTA) eine
Dopaminfreisetzung im ventralen Striatum auslösen. Das dopaminerge
Belohungssystem wird also wahrscheinlich nur in Interaktion mit kortikalen
und subkortikalen Zentren aktiviert.
3.3.4. Dopaminerges System: Wanting oder liking?
Grundsätzlich scheint das dopaminerge Verstärkungssystem Umweltreize
als potentiell belohnend zu kodieren, dennoch ist es aber wahrscheinlich
nicht selbst Träger der Lustempfindung nach Eintreffen der Belohnung.
Man geht davon aus, dass das System zwar ein Verlangen nach der Substanz
bewirkt, aber keinen Genuss („wanting, not liking“) (Berridge & Robinson,
1998) zu vermitteln vermag. Die Trennung dieser beiden Phänomene
ist in der Regel schwer zu vollziehen, da Lustempfinden und Verhaltensverstärkung
meist gleichzeitig auftreten. Durch die spezifische selektive

Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
Stimulierung der dopaminergen Neurotransmission können Drogen jedoch
auch dann noch Craving auslösen, wenn sie längst keine angenehmen Wirkungen
mehr hervorrufen. Eine Bestätigung für diese Annahme lieferten
Berridge und Robinson (1998), die nach einer weitgehenden Zerstörung der
dopaminergen Bahnsysteme bei Ratten eine anhaltende hedonische Reaktion
auslösen konnten, wenn sie eine Zuckerlösung verabreichten, während
gleichzeitig die Motivation zum selbst initiierten Konsum quasi nicht mehr
beobachtbar war. Die gleichen Autoren berichten in ihrem Überblick davon,
dass die Dopaminausschüttung in mehreren Untersuchungen bei den Versuchstieren
bereits vor dem Konsum der belohnenden Substanz maximal
war. Würde Dopamin für das ´liking´ verantwortlich sein, müsste das Maximum
jedoch während des tatsächlichen Kontakts mit dem Verstärker
eintreten. Ein weiterer Beleg für diese Hypothese findet sich auch im klinischen
Alltag bei psychiatrischen Patienten, die unter einer verminderten
Empfindlichkeit zentraler Dopamin-D2-Rezeptoren leiden. Bei ihnen finden
sich eine Motivationsstörung und eine affektive Verflachung, jedoch keine
Symptome von Anhedonie (Schmidt, Nolte-Zenker, Patzer, Bauer, Schmidt,
Rommelspacher & Heinz, 2001). Mit der hedonischen Einschätzung des
Verstärkers werden hingegen andere neurale Substrate wie das GA-
BA/Benzodiazepin-System im Hirnstamm, ventrale pallidale Systeme oder
opioide Systeme im Shell des Nucleus accumbens in Verbindung gebracht,
da Manipulationen dieser Areale die Evaluation von Reizen verändern können
(Berridge & Robinson, 1998).
3.3.5. Nucleus accumbens und ventrales Tegmentum
Ein zentraler Bestandteil des mesolombischen dopaminergen Systems ist,
wie bereits mehrfach in den vorangegangenen Abschnitten erwähnt, das
ventrale Striatum. Es besteht aus der Kern- und der Schalenregion des Nucleus
accumbens, der als Sitz des Selbstbelohnungs- und Selbstverstärkungszentrums
gilt. Diese Region ist bei der Administration von Nikotin und für
das Signalisieren der Anwesenheit drogenassoziierter Umweltreize besonders
wichtig, da sie eine zweifache Funktion in der Informationsverarbeitung
hedonischer Effekte besitzt. Dopaminerge Projektionen zur Schalenregion
zeigen die Anwesenheit belohnender Stimuli an und erleichtern so das
53

54
Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
Erlernen neuer Verhaltensweisen, die mit dem Erhalt der Verstärkung verbunden
waren (Benwell & Balfour, 1997; Besson, Granon, Mameli-Engvall,
Cloez-Tayarani, Mauourguet, Cormier, Cazala, David, Changeux & Faure,
2007). Nach Balfour, Wright, Benwell und Birelli (2000) findet hier die
zentrale Vermittlung der verhaltensverstärkenden Effekte des Nikotins statt.
Aus Tierexperimenten ist bekannt, dass die Injektion von Nikotin einen
Anstieg des Dopamins im extrazellulären Raum des Nucleus accumbens
bewirkt (Benwell & Balfour, 1997; Nisell, Monikos & Svensson, 1997;
Pontieri, Tanda, Orzi & Di Chiara, 1996). Dabei liegt der Grad der Erhöhung
über der in Folge der Verabreichung von Morphin, Methadon oder
Alkohol beobachteten, jedoch niedriger als nach der Gabe von Amphetaminen
oder Kokain (Imperato et al., 1990; Iversen, 1996; Pontieri et al., 1996).
Als weitere Untermauerung der entscheidenden Rolle des Nucleus accumbens
in der Verarbeitung von Nikotin wird die um 25% verminderte Dopaminausschüttung
in diesem Gehirnareal im Entzug angeführt (Nomikos,
Hildebrand, Panagis & Svensson, 1999).
Wie bereits erwähnt, wird auch den nikotinischen Acetylcholinrezeptoren,
die auf Dopaminrezeptoren im ventralen Tegmentum lokalisiert sind, eine
wichtige Rolle für die Nikotinwirkung zugeschrieben (Laviolette & van der
Kooy, 2004; Mansvelder et al., 2003). Nach Ansicht der Autoren aktiviert
Nikotin, wenn es das ventrale Tegmentum erreicht, die dort auf den Dopaminneuronen
angesiedelten hochaffinen nikotinischen Acetylcholinrezeptoren.
Diese desensitisieren innerhalb weniger Sekunden bereits bei geringen
Konzentrationen (Pidoplichko et al., 1997) und können entsprechend nicht
für den langanhaltenden Dopaminanstieg im Nucleus accumbens verantwortlich
sein. Deswegen postulieren Laviolette und van der Kooy (2004)
zwei synaptische Mechanismen, die für die anhaltenden stimulierenden
Effekte auf die Dopaminneuronen des ventralen Tegmentums verantwortlich
sein könnten. Dazu zählt zum einen die nikotininduzierte Langzeitpotenzierung
des exzitatorischen glutamatergen Inputs, an der nikotinische
Acetylcholinrezeptoren stark beteiligt sind (s. Kap. 3.5.).
Zum anderen führen die Autoren die nikotininduzierte Depression von Rezeptoren
als entscheidenden Vorgang nach der Nikotinexposition an, die

Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
Folge einer GABAergen Modulation innerhalb des ventralen Tegmentums
ist. Die inhibitorische Kontrolle geht während dieses Prozesses vorwiegend
von GABAergen Interneuronen im ventralen Tegmentum und von projizierenden
GABA-Fasern von anderen Gehirnarealen inklusive des Nucleus
accumbens aus (Laviolette & van der Kooy, 2004). Die Aktivierung erstgenannter
durch exogenes Nikotin führt zu einem Anstieg ihrer Feuerungsrate,
also einer stärker ausgeprägten Hemmung der Zielregionen (Mansvelder,
Keath & McGehee, 2002), und könnte einen Teil des exzitatorischen Inputs
in den ersten Phasen der Nikotinzufuhr außer Gefecht setzen. Da diese nikotinischen
Acetylcholinrezeptoren jedoch vom hochaffinen Typ sind, tritt
eine rasche Desensitisierung innerhalb weniger Minuten ein und es folgt
eine deutliche Abschwächung des anfänglichen, eben geschilderten inhibitorischen
Effekts auf die Dopaminneuronen. Die Mehrheit der cholinergen
Inputs in das ventrale Tegmentum scheint außerdem eher die GABA-
Neuronen zu kontaktieren als die dopaminergen Nervenzellen. Da Nikotin
nicht von der endogenen Acetylcholinesterase gespalten wird, die Rezeptoren
also somit blockiert, und die Acetylcholinrezeptoren, die in diesen Vorgang
involviert sind, vom hochaffinen, schnell desensitisierenden Typ sind,
wird wahrscheinlich jede weitere endogene cholinerge Regulation des synaptischen
Kreislaufs eingeschränkt (Mansvelder et al., 2002). Anfänglich
scheint also zuerst der GABA-Output vom Nucleus accumbens reduziert zu
werden. Wenn das Nikotin den Nucleus accumbens erreicht, wird der eben
geschilderte Prozess, die so genannte Feedforward-Inhibition, erleichtert,
während der exzitatorische Übertragungsweg weitgehend unbehelligt bleibt.
Die endogene cholinerge Modulation könnte also eine Verschiebung der
Balance zwischen GABAerger und glutamaterger synaptischer Transmission
hervorrufen und Veränderungen der Wahrnehmung von belohnenden
Wirkungen nach sich ziehen (Laviolette & van der Kooy, 2004). Auch
wenn andere Drogen den Dopaminmetabolismus und dessen Wiederaufnahme
verändern, um den Dopaminlevel zu erhöhen (Mansvelder & McGehee,
2002), scheint Nikotin also in erster Linie die Aktivität der Neuronen
im ventralen Tegmentum zu verändern, um den Dopaminanstieg zu initiieren.
Die Balance zwischen dem GABAergen und dem glutamatergen System
könnte entsprechend die individuelle Vulnerabilität für die abhängig
machenden Eigenschaften von Nikotin durch die Bestimmung der relativen
55

56
Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
Sensitivität für die verstärkenden oder aversiven psychologischen Nikotineffekte
bestimmen (Mansvelder & McGehee, 2002).
Eine chronische Nikotinzufuhr verändert nach obigen Ausführungen mittel-
und langfristig wahrscheinlich die Schwelle, an der eine positive Verstärkung
im dopaminergen System erfolgt. Nach einer längeren Abstinenzzeit
kann dann eine erneute Zufuhr verhaltensverstärkend wirken, was von starken
Rauchern tatsächlich auch jeden Morgen so beschrieben wird. Diese
positive Verstärkung festigt langfristig das Rauchen und erschwert mit
jedem Eintreten eine Verhaltensänderung.
3.4. Konditionierungsmechanismen und Störungen der
Verhaltenssteuerung
3.4.1. Konditionierungsmechanismen
In Kapitel 3.2. war bereits die Rede von indirekten verhaltensverstärkenden
Wirkungen des Nikotins durch die Freisetzung von endogenen Opioiden.
Generell kann für alle Drogen festgehalten werden, dass ohne die Auslösung
einer oder mehrerer angenehmer Effekte im Zentralnervensystem kein
Abhängigkeitspotential für diese Substanz existiert. Lösen zwei verschiedene
Drogen ähnlich angenehme Reaktionen aus, so ähneln sich meist auch
die zugrunde liegenden neurobiologischen Prozesse. Beispielsweise findet
sowohl bei Nikotin als auch bei Amphetaminen eine Dopaminausschüttung
statt, die in bestimmten Hirnregionen wie dem ventralen Striatum angenehme
Gefühle auslöst und damit die Wahrscheinlichkeit erneuten Konsums
erhöht (Di Chiara, 1995; Wise, 1988). Je häufiger die Substanz eingenommen
wird, desto mehr Umweltreize werden in einem Prozess der klassischen
Konditionierung assoziiert, so dass auch das Auftreten dieser Stimuli
bereits als diskriminativer Hinweisreiz für die Wirkungen der Droge aktiv
werden und die Motivation zum Konsum auslösen kann (Glautier, 2004) (s.
Kap. 3.3.4.). In einer Untersuchung von Wikler (1980) erhielten Ratten nur
in einer bestimmten Box Opiate und entwickelten nach Aussetzen der Substanzgabe
auch ausschließlich dort Entzugserscheinungen, zeigten also eine
konditionierte Reaktion. Diese erhöhte gleichzeitig das Rückfallrisiko in

Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
konditionierten Situationen. Durch die dort auftretenden Entzugserscheinungen
erfolgte dann bei Einnahme der Substanz eine negative Verstärkung
durch Reduktion der aversiven Empfindungen und der Wiedereintritt in den
Suchtkreislauf. Perkins, Gerlach, Vender, Grobe, Meeker und Hutchinson
(2001) stellten zudem bei Rauchern beiderlei Geschlechts fest, dass das
Rauchen durch eine Blockade olfaktorischer und gustatorischer Anteile als
weniger angenehm wahrgenommen wurde. Dies deutet auf eine wichtige
Rolle von Geruchs- und Geschmacksreizen beim Rauchen und offenbar
daran beteiligte Konditionierungsprozesse zwischen diesen Sinnesempfindungen
und Nikotin hin. Wäre dies nicht der Fall, sollten sich die subjektiv
wahrgenommenen Wirkungen des Nikotins auch bei Blockade der Sinnesorgane
nicht verändern.
3.4.2. Störungen der Verhaltenssteuerung
Häufig wurde, wie bereits im vorangegangenen Kapitel beschrieben, eine
Dopaminausschüttung im ventralen Striatum für die konditionierten Reaktionen
auf assoziierte Reize verantwortlich gemacht (Di Chiara, 1995; Wise,
1988). Robinson und Berridge (1993) postulierten jedoch, dass diese Veränderung
der Neurotransmitterkonzentration nicht mit Lust oder Glücksgefühlen
verbunden sei, sondern stattdessen direkt mit dem Verlangen nach
der Suchtsubstanz (s. Kap. 3.3.4.). Diese These würde auch erklären, warum
nach Abklingen der angenehmen Wirkungen trotzdem weiter konsumiert
wird. Viele Abhängige stehen der Droge meist sehr ambivalent gegenüber,
wollen reduzieren oder sogar aufhören (Robbins & Everitt, 1999). Dennoch
findet der Konsum häufig weiterhin statt, da die bewusste Entscheidung
gegen die Applikation von der Motivation zur Einnahme „überrannt“ wird.
Bei bereits seit längerer Zeit abhängigen Patienten treten tatsächlich oft
auch keine angenehmen Wirkungen mehr auf, dennoch berichten sie von
obsessiven Gedanken an den Drogenkonsum (Antonuccio & Boutilier,
2000). Als neurobiologische Grundlage dieser aufdringlichen Kognitionen
werden Aktivierungen des orbitofrontalen Kortex und des Caudatuskopfes
beobachtet (Brody, Mandelkern, London, Childress, Lee, Bota, Ho, Saxena,
Baxter, Madsen & Jarvik, 2002). Dies entspricht den Strukturen, die bei
Zwangserkrankungen aktiv sein sollen (Volkow & Fowler, 2000). Brody et
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58
Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
al. (2002) und Heinz (1999) gehen davon aus, dass die Aktivierung der
Basalganglien zu einer Ingangsetzung von Handlungsschablonen führt, die
vom orbitofrontalen Kortex aufgrund einer Fehlfunktion desselben als unzureichend
bewertet wird und deshalb einen erneuten Durchlauf des orbitofrontal-striären-thalamischen
Regelkreises im Sinne eines Teufelskreises
nach sich zieht. Es folgt die Enthemmung dieses Systems, das mit stereotypem
Verhalten und Drogenverlangen assoziiert wird (s. a. Kap. 3.3.3.).
Parallel scheinen die emotionale und rationale Verhaltenskontrolle durch
die unspezifische Schädigung des orbitofrontalen und dorsolateralen
präfrontalen Kortex beeinträchtigt zu sein (Bechara, Damasio, Tranel &
Anderson, 1998).
Als weitere Faktoren für die Entstehung einer Abhängigkeitsentwicklung
werden eine Schwäche oder eine Störung der Verhaltensplanung und –
kontrolle und somit auch die Beeinträchtigung der Bewertung langfristiger
Ziele (Breier, Stritzke & Lang, 1999) angeführt. Diese Funktionen werden
traditionell dem frontalen Kortex zugeschrieben, insbesondere der Haubenregion
(= dorsolateraler präfrontaler Kortex) (Bechara et al., 1998; dïEsposito,
Detre, Alsop, Shin, Atlas & Grossmann, 1995). Auch dem anterioren
Cingulum wird eine entscheidende Rolle bei der Verhaltenssteuerung zuerkannt.
Insbesondere bei Konflikten zwischen zwei konkurrierenden Handlungsalternativen
konnte eine Aktivierung dieser Region beobachtet werden
(Carter, Braver, Barch, Botvinick, Noll & Cohen, 1998). Möglicherweise
sind Störungen dieser beschriebenen Regionen bereits an der Entstehung
der Abhängigkeit beteiligt. Im frontalen Kortex können Schädigungen nach
dem Auftreten von Krankheiten oder Verletzungen auftreten, z.B. nach
alkoholbedingter Schädigung des Fetus im Mutterleib, nach Hirntraumen
bei körperlichem Missbrauch, im Rahmen einer Disposition zu Aufmerksamkeitsstörungen
oder auch bei dem so genannten Hyperkinetischen Syndrom
(Giancola & Moss, 1998). Die resultierende Störung der langfristigen
Handlungskontrolle könnte dann leichter zu Rückfällen führen.

Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
3.5. Mechanismus der Long Term Potentiation
In Kapitel 3.4. war im letzten Abschnitt bereits die Rede von glutamatergen
und GABAergen Neuronen und ihrer Rolle bei der Vermittlung der Nikotinwirkung
im Gehirn. Der zugrunde liegende Prozess wird in der Fachliteratur
als Long Term Potentiation bei klassischer Konditionierung bezeichnet
(Konorski, 1948) und umschreibt die Beeinflussung der Stärke neuronaler
Verbindungen durch neu eintreffende Informationen, die überdauernde
Veränderungen in den Erregungsmustern der neuronalen Netze auslösen
können. Verschiedene Nervenzellen stehen über Schnittstellen, die so genannten
Synapsen, miteinander in Verbindung und kommunizieren mit
Hilfe der in den vorangegangenen Kapiteln beschriebenen Neurotransmitter.
Synaptische Verbindungen zwischen zwei Neuronen werden dann verstärkt,
wenn diese beiden gleichzeitig aktiv sind. Dieser Prozess wurde erstmalig
im Bereich des Hippocampus bestätigt. Bliss und Collingridge (1993) konnten
beobachten, dass eine hochfrequente Stimulation exzitatorischer Bahnen,
die in diese Hirnregion projizieren, eine akut auftretende und langfristig
anhaltende Verstärkung der neuronalen Schaltstellen hervorruft. Wenn
diese Stimulation mehrere Stunden anhält, bezeichnet man diesen Mechanismus
als Long Term Potentiation, der neben dem Hippocampus (Yamazaki,
Fujii, Jia & Sumikawa, 2006) inzwischen auch im Neocortex entdeckt
wurde (Bear & Kirkwood, 1993).
Wie bereits erwähnt, sind an der Langzeitpotenzierung verschiedene Neurotransmittersysteme
beteiligt, zu denen auch die NMDA-Rezeptoren gehören.
Ihr Ionenkanal wird normalerweise durch Magnesiumatome blockiert,
die nur dann Ein- und Ausströme in die Zelle ermöglichen, wenn Glutamat
an die Zelle bindet und die Membran des Neurons gleichzeitig ausreichend
durch Signale an AMPA-Rezeptoren depolarisiert wurde (Bliss & Collingridge,
1993). Eine Öffnung des NMDA-Rezeptors erfordert demnach
eine komplexe Interaktion verschiedener, gleichzeitig aktiver afferenter
Fasersysteme. Nach Freigabe des Rezeptors durch die Magnesiumatome
erfolgt ein Kalziumioneneinstrom in die Zelle, der zur Aktivierung einer
Vielzahl weiterer Signaltransduktionsmechanismen führt (Bliss & Collingridge,
1993).
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Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
Neben den eben beschriebenen postsynaptischen Systemen sind auch präsynaptische
Anteile der glutamatergen Neurotransmission an der Long Term
Potentiation beteiligt. Der postsynaptische, NMDA-vermittelte Kalziumeinstrom
führt zur Aktivierung der Nitric Oxid Synthase (NOS) und damit zu
einer vermehrten NO-Synthese. NO wirkt in diesem Prozess offenbar als
retrograder Neurotransmitter, der von der Postsynapse ausgeschieden wird
und auf die Erregbarkeit der Präsynapse zurück wirkt. Weitere potenziell
retrograd wirkende Substanzen sind Kalium und die Arachidonsäure. Die
Freisetzung der Arachidonsäure wird dabei über einen weiteren, so genannten
metabotropen Glutamatrezeptor gesteuert, dessen Aktivierungsniveau
scheinbar wiederum über den NMDA-gesteuerten Kalziumeinstrom reguliert
wird (Bliss & Collingridge, 1993). Der auf den glutamatergen präsynaptischen
Schnittstellen lokalisierte vorherrschende a7-Subtyp des nikotinischen
Acetylcholinrezeptors wird durch die beim Rauchen aufgenommene
Menge von Nikotin außerdem nicht signifikant desensitisiert, so dass es
bei Substanzaufnahme zu einer dauerhaften Steigerung der afferenten glutamatergen
Reizung der Dopaminneuronen kommt, was einen Anstieg der
Dopaminkonzentration nach sich zieht (Pidoplichko et al., 2004).
Für die Ingangsetzung der Long Term Potentiation reichen bereits geringe
Nikotinkonzentrationen von kurzer Dauer aus (Fuji, Ji, Morita & Sumikawa,
1999). Wahrscheinlich werden die beschriebenen synaptischen Veränderungen
bereits nach dem Rauchen einer einzigen Zigarette ausgelöst. Die
nikotininduzierte langanhaltende Potenzierung der glutamatergen Exzitation
der Dopaminneuronen ist der synaptischen Plastizität ähnlich, von der man
ausgeht, dass sie Lern- und Gedächtnisprozessen zugrunde liegt (Mansvelder
& McGehee, 2000).
Zusammenfassend reflektiert der postsynaptische Aktivierungszustand nach
dem Prozess der Long Term Potentiation zum gleichen Zeitpunkt aktive
Erregungsniveaus in verschiedenen Regionen. So kann die zeitliche Assoziation
verschiedener Reizmuster abgebildet werden. Alle nachfolgenden
Signaltransduktionsmechanismen erhöhen dann langfristig die Signalüberleitung
an dieser Synapse. Der Prozess der Long Term Potentiation kann

Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
entsprechend als das neurobiologische Korrelat langfristiger Gedächtnisprozesse
betrachtet werden.
3.6. Psychopharmakologische Wirkungen des Nikotins
Im letzten Kapitel wurde die Verbindung zwischen den Wirkungen von
Nikotin und dem Hippocampus als wichtiger Instanz von Gedächtnisprozessen
im Rahmen der Long Term Potentiation bereits deutlich. Auch in Kapitel
3.4. wurde bereits auf die angenehmen Wirkungen von Drogen im Allgemeinen
hingewiesen, denen durch Konditionierungsprozesse ein entscheidender
Beitrag an der Ausbildung von Abhängigkeit zugeschrieben
wird (Miyata, 2001). Im folgenden Kapitel soll nun darauf eingegangen
werden, welche angenehmen Effekte Nikotin beim Menschen auslöst. Mit
der Identikation aufrechterhaltender Bedingungen durch positive Wirkungen
erfüllt Nikotin das wichtigste Kriterium einer abhängig machenden
Substanz.
3.6.1. Aktivierung oder Sedierung?
Viele Raucher berichten im Anschluss an eine gerauchte Zigarette subjektiv
sowohl von entspannenden als auch von aktivierenden Effekten. Lange Zeit
galten diese Berichte als inkonsistent, vor allem angesichts der Tatsache,
dass ein und dieselbe Person in verschiedenen Situationen von unterschiedlich
empfundenen Wirkungen berichtete. Im Laufe der letzten Jahrzehnte
gelang es verschiedenen Arbeitsgruppen ein unter Drogen typisches bivalentes
Wirkungsspektrum auch für Nikotin zu identifizieren (s. Grobe &
Perkins, 2000). Abhängig von der Dosis kommt es entweder zur Steigerung
oder zur Dämpfung des Antriebs und der Aktivität. Wird Nikotin im Bolus
(griech. = „Wurf“, „Schuss“) aufgenommen, kommt es zu antriebssteigernden
Effekten. Wird es dagegen in niedrigen Dosierungen appliziert, kommt
es zu einer Aktivierung des sympathischen Systems (Benowitz, 1988). Außerdem
wird die lokomotorische Aktivität gesteigert (Balfour, 2002; Le
Foll, Diaz & Sokoloff, 2003; Reavill, Waters, Stolerman & Garcha, 1990),
so dass die Stimulation als angenehm und in Folge als wiederholens- und
erstrebenswert erachtet wird. Nach Warburton (1985) führen niedrige Ap-
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Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
plikationsdosen zu einer cholinergen-katecholaminergen Aktivierung. Höhere
Dosierungen würden dagegen eine cholinerge Blockade und eine nachfolgende
b-Endorphin-Freisetzung bewirken, die beruhigende, entspannende
und sedierende Effekte auslöst (Benowitz, 1996). Comer, Binnie, Lewis,
Lloyd, Oldman und Thornton (1979) und Rémond, Martinerie und Baillon
(1979) gelang es, im EEG im Bereich der Alpha- und Beta-Wellen Korrelate
für die biphasische Wirkung des Rauchens zu finden. Auch Dunn (1978)
und Ashton, Millman, Rawlins, Telford und Thompson (1978) stellten fest,
dass kleine Dosen von Nikotin die kontingente negative Variation (CNV),
welche die messbare Reaktion des Versuchstieres oder der Versuchsperson
zwischen einem Aufmerksamkeit erregenden Signal („auf die Plätze“) und
dem Handlungsbefehl („los“) widerspiegelt, steigern. Große Dosen führten
dagegen zu einer Absenkung des CNV-Signals.
3.6.2. Leistungsfähigkeit
Eng mit der Aktivierung verbunden ist auch die Wirkung des Nikotins auf
die kognitive Leistungsfähigkeit. Levin, Wilson, Rose und McEvoy (1996)
konnten in verschiedenen Untersuchungen positive Effekte auf unterschiedliche
kognitive Leistungen feststellen. Es wurden Kennzeichen einer gesteigerten
Vigilanz und einer verbesserten selektiven Aufmerksamkeit entdeckt
(Levin, Conners, Silva, Hinton, March & Rose, 1998; Warburton, 1985).
Weitere beobachtbare Effekte lagen in der Steigerung der Merk- und Lernfähigkeit,
sowie der Reaktionssicherheit (Levin et al., 1998; Levin et al.,
1996; Zarrindast, Sadegh & Shafaaghi, 1996). Die Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit
scheint durch Nikotin gesteigert, die Reaktionszeit
verringert zu sein (Palmer, Buckley & Faulds, 1992). Die meisten Effekte
beruhen wahrscheinlich auf der Fähigkeit von Nikotin, die Acetylcholinauschüttung
im Gehirn zu stimulieren (Balfour & Fagerstrom, 1996). Diese
Ergebnisse weckten erste Hoffnungen, Nikotin als Therapeutikum bei Morbus
Alzheimer einsetzen zu können (s. Kap. 3.11.).

Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
3.6.3. Andere psychophysiologische Wirkungen des Nikotins
Köhler (2000) berichtet zusätzlich von einer antiaggressiven Wirkung und
einer Euphorisierung in Folge von Nikotinkonsum. Letztere führt er auf die
Anregung der dopaminergen mesolimbischen Bahnen durch die Besetzung
von Acetylcholinrezeptoren im Mesencephalon, die folgende erhöhte Dopaminausschüttung
in den Nucleus accumbens durch die Hemmung von
MAO-B und schlussendlich die Wirkung auf das endogene Opioidsystem
zurück. Zusätzlich wird von einer Angst reduzierenden (McClernon & Gilbert,
2004) und einer antinozizeptiven Wirkung des Nikotins ausgegangen,
die in der Stärke der des Morphins vergleichbar sein soll (Aceto, Awaya,
Martin & May, 1983). Diese zeigte sich in einer Untersuchung von Jamner,
Girdler, Shapiro und Jarvik (1998) jedoch nur bei Männern.
3.7. Nebenwirkungen des Nikotins
Neben den beschriebenen angenehmen Wirkungen löst Nikotin sowohl
lang- als auch kurzfristig eine Reihe unangenehmer Begleiterscheinungen
aus. Die gesundheitlichen Konsequenzen des Nikotinkonsums werden inzwischen
als genauso gravierend eingeschätzt wie die so genannter harter
Drogen wie Kokain oder Heroin. Viele dieser Schädigungen sind jedoch
nicht auf Nikotin selbst zurückzuführen, sondern auf die ca. 4000 anderen
festen und gasförmigen Inhaltsstoffe des Tabakrauchs (s. Kap. 2.4.). Da
jedoch diese anderen Bestandteile bis heute für die Forschung schwer zu
untersuchen sind, können noch keine genauen Aussagen über ihre spezifischen
Wirkmechanismen getroffen werden.
Während des Rauchens wird beim Verbrennen des Tabakblatts Nikotin mit
dem Tabakrauch freigesetzt. Die arterielle Aufsättigung des Bluts durch
Nikotin bewirkt, dass 25% des inhalierten Suchtstoffs innerhalb von sieben
bis zehn Sekunden das Gehirn erreichen. Die Wirkungen setzen unmittelbar
nach Erreichen des Zentralnervensystems ein und hängen mit der dosisabhängigen
Zunahme zerebraler Glukoseassimilation zusammen (Pomerleau,
1992). Dazu zählen Vasokonstriktion, die Zunahme der Herzfrequenz,
Blutdruckanstieg, Abnahme des Hautwiderstands und Absinken der Haut-
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Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
temperatur. Außerdem wird die Gerinnungsfähigkeit des Blutes durch die
verstärkte Thrombozytenaggregation und die Erhöhung des Fibrinogenspiegels
erhöht (Köhler, 2000).
Erste aversiv erlebte Begleiterscheinungen des Tabakrauchs wie Schwindel
und leichte Übelkeit, die ein naiver Raucher noch empfindet und die durch
Inhaltsstoffe wie Kohlenmonoxid vermittelt werden, werden im Zuge einer
Toleranzentwicklung nicht oder nur noch unterschwellig wahrgenommen
(Fattinger, Verotta & Benowitz, 1997). Auch die schnell eintretenden deutlichen
Einbußen im Schmecken und Riechen kommen dem Raucher entgegen,
da er so den unangenehmen Geruch und Geschmack der Zigarette nicht
mehr bewusst wahrnimmt. Außerdem passt sich das periphere Herz-
Kreislauf-System an die Nikotinzufuhr an. Meist erfolgt eine Dosissteigerung
durch Erhöhung der konsumierten Menge, bis das individuelle Optimum
erreicht ist. Dieses wird meist über Jahre oder sogar Jahrzehnte hinweg
beibehalten und liegt für die Mehrzahl der Raucher zwischen 15 und 30
Zigaretten pro Tag.
Häufig entwickeln sich bereits wenige Stunden nach dem letzten Konsum
erste Entzugserscheinungen, die sich in Rauchverlangen (Nikotin-Craving),
vermehrter Irritierbarkeit, verminderter Frustrationstoleranz, dysphorischer
oder depressiver Stimmung, Ärger, Aggressivität, Angst, Konzentrationsstörungen,
Unruhe, Schlafstörungen und gesteigertem Appetit äußern können
(American Psychiatric Association, 1980). Tsuda, Steptoe, West,
Fieldman und Kirschbaum (1996) und Tateyama, Hummel, Roscher und
Kobal (1998) fanden außerdem heraus, dass es zu einer vorübergehenden
diastolischen Hypotonie und zu einer orthostatischen Dysregulation kommen
kann. Die meisten Entzugssymptome dauern etwa ein bis vier Wochen
nach dem Rauchstopp an, nur in Ausnahmefällen können sie über mehrere
Monate hinweg bestehen bleiben (Milhorn Jr., 1990). Meistens sind sie
nicht so schwer ausgeprägt wie bei anderen Drogen. Sie sind nicht nur Ergebnis
der biologischen Neuroadaptation, sondern auch eine Folge der psychischen
Abhängigkeit. Vor allem Symptome wie affektive Veränderungen,
Reizbarkeit, eine veränderte Frustrationstoleranz und depressive Verstimmungen
sind häufig durch beide Faktoren bedingt.

Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
Überdosierungen führen je nach Dosis zu Erbrechen, Kopfschmerzen, Tachykardien,
Speichelfluss, abdominalen Schmerzen, kaltem Schweiß, Kopfschmerzen,
Schwindel, Übelkeit, Seh- und Hörstörungen, geistiger Verwirrtheit,
deutlicher Schwachheit, Hypotonie und –thermie, Antidiurese,
Diarrhöe und Tremor (Barthwell, 1994). Bei massiven Überschreitungen
des normalen Dosisbereichs, z.B. durch die Aufnahme reinen Nikotins,
kann es auch zu Bewusstseinsstörungen und komatösen Zuständen kommen.
In der Literatur werden selten auch psychopathologische Merkmale
wie optische Halluzinationen beschrieben (Foulds, 2006). Die Toleranzentwicklung
nach regelmäßiger Zufuhr von Nikotin führt neben den bereits
beschriebenen Anpassungsprozessen des Organismus auch dazu, dass ursprünglich
toxische Dosen gut vertragen werden. Der Effekt der zentralen
Stimulation bleibt jedoch – zumindest subjektiv – erhalten. Bei Normalpersonen
ohne Toleranzentwicklung liegt die letal-toxische Grenze bei circa
einem Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht, starke Raucher vertragen
hingegen zwischen 20 und 40 Milligramm, manchmal sogar 60 Milligramm
ohne wesentliche Intoxikationszeichen (Fagerstrom et al., 1990).
Der Tod tritt bei Überdosierung meist in Folge eines kardiovaskulären Kollaps
mit Blutdruckabfall und unregelmäßigem Herzschlag, Krämpfen und
Aussetzen der Atmung ein (Barthwell, 1994).
Als langfristige Schädigungen beim Raucher werden vor allem Lungenkrebs,
Krebserkrankungen im Bereich des Rachens, Krebserkrankungen an
der Harnblase, der Niere und der Bauchspeicheldrüse, Schlaganfall, Erkrankungen
der Herzkranzgefäße, Raucherbeine, grauer Star, Störungen des
Geruchssinns, eingeschränktes körperliches Leistungsvermögen, Atemnot
(= Dyspnoe), Hautveränderungen und Unfruchtbarkeit bzw. Impotenz angeführt
(Industriegewerkschaft Metall, 1992).
Ein hohes Risiko besteht auch für Nichtraucher in Raucherumgebungen. Im
Zusammenhang mit Tabak wurden in den USA pro Jahr 5000 Nichtrauchertote
registriert. Kinder aus Raucherhaushalten kommen im ersten Lebensjahr
außerdem deutlich häufiger wegen Erkrankungen der Atemwege, Mittelohrentzündung
oder Nebenhöhlenentzündung ins Krankenhaus. Passiv-
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66
Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
raucher sind vor allem von kardiovaskulären Erkrankungen, Lungenkrebs
und Asthmaattacken betroffen (Bölcskei & Wagner, 1989).
3.8. Olfaktorisches und trigeminales System
Wie in Kapitel 1.5. bereits beschrieben, besitzt Nikotin sowohl olfaktorische
als auch trigeminale Eigenschaften. Von beiden Komponenten wird angenommen,
dass sie sowohl bei der Entwicklung der Abhängigkeit als auch im
Rahmen klassischer Konditionierungsprozesse und somit bei der Auslösung
von Rückfällen eine wichtige Rolle spielen. Da beide Systeme auch im
Rahmen der in dieser Arbeit dargestellten Untersuchung auf ihren Einfluss
auf die Entstehung und die Stärke von Craving und die Einbindung in klassische
Konditionierungsprozesse untersucht werden sollen, werden sie im
folgenden Kapitel kurz hinsichtlich ihres neurobiologischen Aufbaus dargestellt.
Olfaktorisches System
Die Wahrnehmung olfaktorischer Reize beginnt wie bei anderen Sinnen
ebenfalls direkt im Organ. In der Nase findet dieser Prozess in der Regio
olfactoria der Nasenschleimhaut statt, die sich in der mittleren Nasenmuschel
befindet (Albrecht & Wiesmann, 2006). Hier finden sich olfaktorische
Rezeptorneuronen, deren Axone zu den Bulbi olfactorii ziehen. Auf den
Flimmerhärchen, den so genannten Zilien, befinden sich olfaktorische Rezeptoren,
die als Schlüsselstellen der olfaktorischen Signaltransduktion
angesehen werden. Innerhalb des Bulbus olfactorius bilden die Axone Synapsen
mit den nachgeschalteten Neuronen, den Mitralzellen. Diese Verschaltung
zwischen olfaktorischem Epithel und dem Bulbus olfactorius
erfolgt dabei für alle olfaktorischen Rezeptorneuronen mit demselben Rezeptor
konvergent. Auf Ebene des Bulbus wird also eine Art Zusammenschaltung
von Nervenzellen mit gleichen Charakteristika in den so genannten
Glomeruli vollzogen, die die Schaltstellen mit den Mitralzellen beinhalten
(Albrecht & Wiesmann, 2006). Die Axone der letztgenannten folgen
dann dem Tractus olfactorius und projizieren in der Mehrzahl direkt auf
piriforme und entorhinale Rindenareale des Gehirns, sowie zur Amgydala,
die mit der Verarbeitung von Emotionen und Erinnerungen in Verbindung

Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
gebracht werden (Anderson et al. 2003; Small, Voss, Mak, Simmons, Parrish
& Gitelman, 2004). Diese Verschaltung in der zentralen Anatomie wird
für den im Vergleich zu anderen sensorischen Kanälen stark ausgeprägten
emotionalen Charakter vieler olfaktorischer Gedächtnisinhalte als mit verantwortlich
angesehen (Herz, 2000). Ein kleiner Anteil der Axone verläuft
über den Thalamus zum orbitofrontalen Kortex (Edwards, Mather, Shirley
& Dodd, 1987). Die Mehrzahl aller Fasern projiziert im Unterschied zu
anderen Sinnesmodalitäten ungekreuzt auf ipsilaterale Hirnareale. Bisher ist
es jedoch nicht gelungen, einen eigentlichen olfaktorischen Kortex beim
Menschen zu identifizieren. Es wird aber in zahlreichen Arbeiten auf die
Bedeutung orbitofrontaler Rindenareale bei der Verarbeitung von Geruchsreizen
hingewiesen (z.B. Zatorre, Jones-Gotman, Evans & Meyer, 1992).
Trigeminales System
Das trigeminale System findet sich sowohl im Bereich der Mund- als auch
der Nasenschleimhaut und ist für die somatosensorische Innervation, also
für die Wahrnehmung von Temperatur, Schmerz und Berührung zuständig.
Beschreibungen von Sensationen, die den trigeminalen Nerven zuzuordnen
sind, sind stechend, juckend, brennend und prickelnd (Green &
Lawless, 1991). Sensorische Fasern in den trigeminalen Nerven beinhalten
entsprechend Mechanorezeptoren (schnelle und langsame Adaptation),
Thermorezeptoren (Reaktion auf kalte und warme Reize), Nozizeptoren
(Reaktion auf Schmerzreize) und Propiozeptoren (Reaktion auf Muskel-
oder Gelenkposition). Sie sind außerdem sensitiv für chemische Reize,
weswegen man davon ausgeht, dass sie in der Evolutionsgeschichte den
Sinn eines Schutzes vor giftigen Substanzen erfüllten (Silver & Finger,
1991). Sie verzweigen sich in der nasalen Schleimhaut sehr früh und enden
in freien Nervenendigungen. Manche von ihnen durchqueren das respiratorische
Zellgewebe und enden nur einen Mikrometer unter der Hautoberfläche.
Deswegen nimmt man an, dass chemische Stimuli direkt mit den trigeminalen
Nervenendigungen interagieren und so die relativ kurzen Latenzzeiten
nach Stimulation zu erklären sein könnten. Freie Nervenendigungen
scheinen zudem auch als Effektoren zu dienen und durch Axonreflexe einige
Eigenschaften des Zellgewebes zu verändern, welche die Wahrnehmung,
Verarbeitung und Weiterleitung anderer Rezeptoren beeinflussen. Sie inhi-
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Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
bieren z.B. olfaktorische durch die Aktivierung trigeminaler Rezeptoren.
Wahrscheinlich sind sie Teil der Gruppe der dünnen nicht-myelinisierten C-
Fasern oder der dünnen myeliniserten Ad-Fasern, die generell mit Schmerz
korreliert sind (Kobal & Hummel, 1991). Dabei werden erstgenannte für die
Vermittlung von brennenden Sensationen, letztgenannte für die Weiterleitung
von als stechend wahrgenommenen Empfindungen verantwortlich
gemacht (Hummel & Livermore, 2002). Elektrophysiologische Ableitungen
ergaben in den meisten Fällen deutlich höhere Schwellenwerte für trigeminale
Konzentrationen als für olfaktorische Reize der gleichen Substanz
(Silver & Finger, 1991). In Abbildung 8 sind noch einmal die wichtigsten
trigeminalen Areale zu sehen.
Abbildung 8: Das trigeminale System 7
Auch das trigeminale System ist neben dem olfaktorischen maßgeblich an
der Wahrnehmung von Duftstoffen beteiligt. Fast alle bekannten Substanzen
lösen neben einer olfaktorischen Aktivierung zumindest in hohen Konzentrationen
auch eine trigeminale Empfindung aus (Elsberg, Levy & Brewer,
1935; Hummel, Doty & Yousem, 2005). Bei psychophysischen Tes-
7 aus St. Joseph´s Hospital, 2009 (© by Staywell Custom Communications)

Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
tungen des intranasalen trigeminalen Systems stößt man auf das Problem,
dass die olfaktorische Schwelle einer Substanz immer niedriger liegt als die
trigeminale und somit immer olfaktorische Einflüsse mit erfasst werden.
Das olfaktorische und das trigeminale System sind eng miteinander verknüpft
(Hummel & Livermore, 2002). So weisen Patienten mit Anosmie,
der Unfähigkeit Gerüche wahrzunehmen, ebenfalls eine deutlich reduzierte
trigeminale Sensibilität auf (Boyle, Heinke, Gerber, Frasnelli & Hummel,
2007). Außerdem scheint der trigeminale Anteil mit steigender Konzentration
eines Stoffes mit beiden Eigenschaften den Geruchsanteil zu unterdrücken,
während bei niedrigen Konzentrationen die olfaktorische Wahrnehmung
überwiegt (Green & Lawless, 1991; Kobal & Hummel, 1988; Livermore,
Hummel & Kobal, 1992).
3.9. Vergleich der Nikotinabhängigkeit mit und Abgrenzung
zu anderen Süchten
Allgemein werden immer wieder Gemeinsamkeiten zwischen Nikotin und
non-nikotinischen Drogen berichtet. So gleichen sie sich hinsichtlich der
Tatsache, dass Tiere sich diese Substanzen ohne Zwang selbst administrieren.
Außerdem bestehen Gemeinsamkeiten hinsichtlich der subjektiven
Effekte, dem zwanghaften Konsum, der eingeschränkten Konsumkontrolle,
dem fortgesetzten Konsum trotz schädlicher Konsequenzen, der hohen und
schnellen Rückfallrate nach einem Abstinenzversuch, der Toleranzentwicklung,
dem Auftreten von Entzugssymptomen und dem schnellen Wiedereinsetzen
des Konsumverhaltens nach einem einzelnen Fehltritt. Außerdem
entwickeln alle Arten von Drogen ihre abhängig machenden Effekte über
das dopaminerge System, sind leicht konditionierbar und werden durch den
Genotyp beeinflusst. Es gibt jedoch auch eine Reihe von Unterschieden, die
dem Nikotin unter den abhängig machenden Substanzen eine Sonderrolle
zukommen lassen. So ist Nikotin die einzige Droge im DSM, die nicht
durch Diagnosekriterien zu Intoxikation und drogeninduzierten psychischen
Störungen gekennzeichnet ist. Es wird angenommen, dass diese fehlenden
Schädigungen zur Abhängigkeitsentwicklung beitragen, weil sie den Betroffenen
ermöglichen, über sehr lange Zeitspannen große Mengen an Nikotin
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Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
aufzunehmen, ohne Schwierigkeiten im Alltag zu bekommen (Hughes,
2007). Dies könnte auch der Grund dafür sein, dass die Nikotinabhängigkeit
lange nicht als Abhängigkeit gesehen wurde. Entsprechend ist das Rauchen
wahrscheinlich auch eine der häufigsten und am meisten geduldeten süchtigen
Verhaltensweisen beim Menschen, so dass Automatisierungsprozesse
bei der Nikotinabhängigkeit deutlich stärker ausgeprägt sind als bei anderen
Drogen. Ein Drittel aller Menschen, die jemals eine Zigarette probiert haben,
entwickeln in der Folge eine Nikotinabhängigkeit (Shiffman, 1989).
Henningfield, Cohen und Slade (1991) stellten zudem fest, dass nur 10%
aller Raucher weniger als fünf Zigaretten am Tag rauchen. Im Vergleich zu
Opiaten, die einen großen Dopaminüberschuss außerhalb des Nucleus accumbens
induzieren, der mit Euphorie assoziiert ist und die verstärkenden
Eigenschaften der Droge potenziert, fällt dieser Effekt bei Nikotin sehr
klein aus. Jedoch hat Nikotin die Fähigkeit, Umweltreize in ihren verstärkenden
Eigenschaften zu potenzieren, was für Opiate nicht demonstriert
werden konnte (Balfour et al., 2000). Anders als diese desensitiert Nikotin
außerdem die angesprochenen Rezeptoren, steigert deren Reaktionsbereitschaft
und wirkt dort biphasisch.
Das Konzept der Toleranzentwicklung, unter dem in Diskussionen über
Drogenabhängigkeit häufig der Rückgang verstärkender und subjektiver
Effekte der Droge über die Zeit gemeint ist, bestätigen Raucher nicht. Statt
des zu erwartenden eskalierenden Gebrauchs berichten die meisten erwachsenen
Nikotinkonsumenten keine Dosissteigerung über die Jahre hinweg.
Auch das Kriterium, zu einer bestimmten Gelegenheit mehr zu konsumieren
als ursprünglich gewollt, erfüllen nur wenige Betroffene (Breslau, Kilbey &
Andreski, 1994). Ähnliches gilt für die Diagnosevoraussetzungen, viel Zeit
für die Beschaffung, den Gebrauch und die Erholung von der Droge zu
investieren, sowie Aktivitäten aufzugeben (Breslau et al., 1994), um die
Drogen konsumieren zu können. Dies könnte jedoch möglicherweise darauf
zurückzuführen sein, dass Nikotin legal und deswegen überall erhältlich ist
und außerdem kaum intoxicierende Effekte hat.
Zusammenfassend sehen Nikotinforscher momentan offensichtlich nur
einen eingeschränkten Wert in den DSM- oder ICD-Kriterien für die Niko-

Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
tinabhängigkeit (Breslau et al., 1994; Henningfield, Fant, Buchhalter &
Stitzer, 2005; West, 2006). Validierungsstudien für andere Kriterien konnten
deutlich bessere Werte erzielen als die beiden Klassifikationssysteme
(West, 2006). So zeigte z.B. eine Studie eine deutliche Überlegenheit des
Fagerström-Tests und des einfachen Kriteriums „Anzahl der Zigaretten pro
Tag“ in der Vorhersage der Unfähigkeit, das Rauchen aufzugeben (Henningfield
et al., 2005).
3.10. Zusammenhang des Nikotinkonsums mit psychiatrischen
Krankheitsbildern
Batra (2000) und Kirch (2000) fanden eine deutlich erhöhte Raucherprävalenz
bei Menschen mit psychischen Störungen. Dazu zählten in erster Linie
die Alkohol- und Drogenabhängigkeit, schizophrene Störungen (zwei- bis
dreifach erhöht) und depressive Erkrankungen (zweifach erhöht). Für den
Bereich der affektiven Störungen wurden verschiedene Hypothesen über die
beobachtete Koinzidenz aufgestellt. Kendler, Neale, MacLean, Heath, Eaves
und Kessler (1993) gehen von einer gemeinsamen genetischen Belastung
aus, die mit Veränderungen und Auffälligkeiten im serotonergen
Stoffwechsel verbunden ist. Dem Rauchen wird gleichzeitig aber auch eine
antidepressive Wirkung zugeschrieben, was auch für die These einer
Selbstmedikation sprechen könnte. Durch die entstehende geringere Konzentration
und Aktivität der Monoaminoxidase in den Thrombozyten
kommt es zu einem verminderten Abbau von monoaminergen Neurotransmittern
und damit zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Serotonin (Norman,
Chamberlain & French, 1987). Stage, Glassman und Covey (1996) gehen
außerdem von einer verminderten Abstinenzfähigkeit bei Rauchern mit
einer Majoren Depression in der Vorgeschichte aus, da im Entzug 75%
schwere depressive Symptome entwickeln. Im Vergleich dazu sind Menschen
ohne bekannte affektive Störungen nur zu 30% von entsprechenden
Beschwerden betroffen.
Bei schizophrenen Störungen konnten Verbesserungen in verschiedensten
Bereichen beobachtet werden, die mit dem Rauchen einhergehen. Dazu
71

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Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
zählen neben einer Antriebssteigerung bei vorherrschender Negativsymptomatik
(Sandyk & Kay, 1991) und den Verbesserungen der kognitiven
Einschränkungen (Sacco, Termine, Seyal, Dudas, Vessicchio, Krishnan-
Sarin, Jatlow, Wexler & George, 2005), die durch die Neuroleptika auftreten
(Levin et al., 1996), auch die nikotinvermittelte Inhibition affektiver
psychotischer Übererregtheit (Neuwirth, Andresen, Seifert, Strak, Spehr,
Thomasius & Rosenkranz, 1995), sowie die Ausblendefähigkeit für akustische
Stimuli, die aufgrund einer neurobiologischen Dysfunktion nicht mehr
funktioniert (Dursun & Kutcher, 1997). Die Effekte des Nikotins werden
hier dem Ausgleich zugrunde liegender Defizite im dopaminergen System
zugeschrieben (Kirch, 2000).
Bei Alkohol- und Drogenabhängigkeit scheint Nikotin in der Lage zu sein,
alkoholbedingte kognitive Einschränkungen partiell zu kompensieren, was
sich vor allem in der Wahrnehmungs- und Reaktionsfähigkeit bemerkbar
macht. Außerdem scheint die Schwere der Nikotinabhängigkeit mit der
Stärke des Cravings nach Alkohol zusammenzuhängen, was für einen gemeinsamen
pathophysiologischen Mechanismus spricht (Hillemacher, Bayerlein,
Wilhelm, Frieling, Thürauf, Ziegenbein, Kornhuber & Bleich, 2006).
Im Bereich neurodegenerativer Erkrankungen konnten Balfour und Fagerstrom
(1996) bei Parkinson-Erkrankten nach experimenteller Nikotinzufuhr
eine Befundverbesserung feststellen. Bei Morbus-Parkinson handelt es
sich um eine Erkrankung, die durch extrapyramidale Effekte wie Ruhetremor,
Steifheit, Bradykinesie (verlangsamte Bewegungen) und Verlust der
posturalen Reflexe (Gleichgewichtsreflexe) gekennzeichnet ist und als Folge
einer Dysfunktion des nigrostriatalen dopaminergen Systems auftritt.
Diese Fehlfunktion geht wiederum mit der Degeneration dopaminerger
Neurone in der Substantia Nigra einher. Nikotin scheint die Dopaminausschüttung
und die dopaminerge Transmission im Striatum zu erleichtern, was
zu einer Linderung der nigrostriatalen extrapyramidalen Beschwerden führen
könnte. Außerdem schreibt man Nikotin neuroprotektive Eigenschaften
zu, die dopaminerge Neurone in der Substantia Nigra vor neurotoxischer
Zerstörung schützen könnten (Arneric, 2000; Newhouse & Whitehouse,
2000).

Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
Ebenfalls zu den neurodegenerativen Erkrankungen zählt die Alzheimer-
Demenz, die mit der Bildung von amyloiden Plaques, das heißt Ablagerungen
im extrazellulären Raum, verbunden ist, die dem Gewebe eine wachsartige
Beschaffenheit verleihen und Funktionseinschränkungen nach sich
ziehen. Außerdem bilden sich neurofibrilläre Tangles, die als fadenartige
Strukturen im Gehirn in Erscheinung treten. Weiterhin zeigt sich ein abnormer
zerebraler Blutfluss im parietotemporalen Kortex, der durch Nikotin
wieder normalisiert werden kann (Newhouse & Whitehouse, 2000).
Auch bei Aufmerksamkeitsstörungen und Hyperaktivität kommt es wahrscheinlich
durch die Reduktion der Unzulänglichkeiten der kortikalen cholinergen
und dopaminergen Transmission (Arneric, 2000) zu einer nikotinvermittelten
Aufmerksamkeitssteigerung und einer dopaminergen Stimulation
(Levion et al., 1996; Pomerleau, Downey, Stetson & Pomerleau, 1995).
Dursun et al. (1997) fanden außerdem heraus, dass beim Gilles-de-la-
Tourette-Syndrom motorische und sprachliche Tics unter Nikotin seltener
auftreten. Für die Wirkung des Nikotins bei diesem Krankheitsbild haben
die Autoren verschiedene Hypothesen formuliert. So könnten hypersensitive
nikotinische Rezeptoren im Gehirn durch Nikotingabe desensitisiert werden.
Hypersensitive postsynaptische Dopaminrezeptoren könnten als Resultat
der erhöhten Dopaminausschüttung ebenfalls desensitisieren. Weiterhin
besteht die Möglichkeit, dass hypersensitive 5-HAT-Rezeptoren durch
chronische Nikotingabe in ihrer Dichte erhöht und so möglicherweise die
Interaktionen zwischen exzitatorischen und inhibitorischen Subtypen verändert
werden könnten. Schließlich könnte auch ein zentraler hypernoradrenerger
Zustand durch die Abnahme von Noradrenalin im Gehirn durch
Nikotingabe für die Wirkung verantwortlich sein.
Bei Angststörungen haben nur bestimmte nikotinische Acetylcholinrezeptor-Liganden
eine anxiolytische Wirkung, die wiederum an bestimmte nikotinische
Acetylcholinrezeptorsubtypen gekoppelt zu sein scheint (Arneric,
2000). In einigen Studien hat sich Nikotin auch als Analgetikum als wirksam
erwiesen. Die schmerzlindernde Wirkung wird wahrscheinlich über die
Aktivierung von Zellen in subkortikalen Arealen vermittelt, die zur Ausschüttung
von Acetylcholin führen und über die Aktivierung von absteigen-
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Neurobiologie der Nikotinabhängigkeit
den schmerzinhibierenden Nervenbahnen den Schmerz modulieren (s. Arneric,
2000). Auch bei Colitis ulcerosa, einer akuten Magen-Darm-
Erkrankung, bei Störungen der Prostatafunktion und bei Schlafapnoe konnten
Verbesserungen durch Nikotin beobachtet werden.
Generell stellt sich beim Einsatz von Nikotin als Therapeutikum jedoch das
Problem der starken Nebenwirkungen und der negativen Wahrnehmung von
Nikotin in der Öffentlichkeit. Um tatsächlich einen weit reichenden therapeutischen
Einsatz erreichen zu können, müssen also erst selektive nikotinische
Acetylcholinliganden mit geringer ausgeprägten Nebenwirkungen
gefunden werden.
Abschließend lässt sich festhalten, dass es sich bei Nikotinabhängigkeit um
ein sehr komplexes Störungsbild handelt, bei deren Entwicklung eine Vielzahl
von Faktoren beteiligt ist. Neben einem frühen Konsumbeginn mit der
zugehörigen Neuroadaptation, der schnell einsetzenden Drogenwirkung, der
Fähigkeit des Nikotins zu entspannen oder zu stimulieren, der rasch erfolgenden
Aktivierung, dem kurzen und regelmäßigen Konsumintervall, der
Konditionierung auf eine Vielzahl von Reizen, die mit dem alltäglichen
Leben verquickt sind, der oralen Befriedigung und dem sensumotorischen
Handling, scheinen auch Variablen wie Gewichtsverlust, die Möglichkeit
zur selbstständigen Dosisanpassung an eigene Bedürfnisse und die assoziierten
Veränderungen im Selbstbild eine wesentliche Rolle zu spielen
(Block & Buchkremer, 1991).

Therapie der Nikotinabhängigkeit
4. Therapie der Nikotinabhängigkeit
Für die Therapie der Nikotinabhängigkeit sind in den letzten Jahrzehnten
unterschiedlichste Methoden getestet worden. Einige davon werden heute
wegen mangelnder Effektivität oder aus moralischen Gründen nicht mehr
eingesetzt. Dennoch gibt es auch heute eine Vielzahl unterschiedlicher Methoden,
die bei der Raucherentwöhnung angewendet werden. Im folgenden
Kapitel soll eine Auswahl von Interventionsmöglichkeiten vorgestellt werden.
4.1. Erfolgsprädiktoren in der Raucherentwöhnung
Wie bereits angedeutet, beschäftigten sich die Untersuchungen zur Raucherentwöhnung
in den letzten Jahrzehnten nicht nur mit der Wirksamkeit
einzelner Interventionen, sondern auch mit verschiedenen Variablen, für die
ein Zusammenhang mit einem Behandlungserfolg angenommen wurde.
Dabei ergab sich z.B. für das Kriterium, wie viel Zeit morgens nach dem
Aufstehen vergeht, bis die erste Zigarette geraucht wird, eine negative Korrelation
mit dem Ansprechen auf eine Therapie. Je kürzer der Zeitabschnitt,
desto schlechter schnitten die Teilnehmer in der Behandlung ab (Balfour &
Fagerstrom, 1996). Weiterhin wurde festgestellt, dass Menschen mit häufigeren
Aufhörversuchen nach der Therapie weniger rauchten, tendenziell
waren auch mehr erfolgreich Abstinente unter ihnen zu finden. Für die Variablen
Alter, Beruf und Geschlecht konnte Huber (1992) keine Vorhersagekraft
für den Erfolg in der Raucherentwöhnung feststellen, ein hoher
Zigarettenkonsum ging allerdings eher mit niedrigerer Schulbildung einher.
Andere Untersuchungen konnten dagegen Unterschiede in diesen Merkmalen
feststellen (Minneker, Unland & Buchkremer, 1989; Stögbauer & Unland,
1991), so dass weitere Studien für eine abschließende Bewertung
erforderlich sind. Die Unterstützung durch den Partner hat sich generell als
positiver Prädiktor erwiesen und auch eine geringe Belastung vor Therapiebeginn
stellte einen guten Prognosefaktor dar (Ernst, 1989; Minneker &
Buchkremer, 1989).
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76
Therapie der Nikotinabhängigkeit
4.2. Psychotherapeutische Ansätze
Psychotherapeutische Ansätze sind bis heute die als am wirkungsvollsten
eingeschätzten Behandlungsverfahren bei Nikotinabhängigkeit. Deswegen
sollen sie in diesem Kapitel auch an den Anfang gestellt werden. Grundsätzlich
gilt für alle psychotherapeutischen Verfahren, dass die Selbstwirksamkeitserwartung
des Patienten, die so genannte self-efficacy (Bandura, 1982),
beim Patienten von entscheidender Bedeutung für den Erfolg ist. Bei der
Erwartung von Misserfolg besteht die Gefahr einer sich selbst erfüllenden
Prophezeiung. So sehen die Betroffenen Rückfälle z.B. nicht als Ausnahme,
die passieren kann und darf, sondern gehen davon aus, dass ihr Versagen
die Normalität darstellt. Dies kann den Behandlungserfolg stark gefährden.
Nach Prochaska, diClemente und Norcross (1992) durchläuft der Entwöhnungsprozess
auch beim Rauchen fünf verschiedene Phasen. In der ersten
Phase der Präkontemplation besteht noch keine Änderungsbereitschaft. In
der zweiten Phase der Kontemplation merkt der Patient bereits, dass sein
Verhalten problematisch ist und beginnt über eine Verhaltensänderung
nachzudenken. In der Präparationsphase werden dann bereits kleine Veränderungen
im Verhalten eingeleitet, während in der Aktionsphase erfolgreiche
Veränderungen der Gewohnheiten sichtbar werden. Nicht zu vernachlässigen
ist schließlich die Aufrechterhaltungsphase, in der Erfolge gehalten
und Rückfälle verhindert werden. Die meisten Menschen durchlaufen diesen
Prozess jedoch nicht linear, sondern springen zwischen den verschiedenen
Stufen hin und her, bevor sie einen Langzeiterfolg erreichen. Revenstorf,
Henrich und Brengelmann (1987) fanden dem Phasenmodell entsprechend,
dass 98% der Raucher die Gefährlichkeit des Rauchens anerkennen,
jedoch eine Einstellungs- einer Verhaltensänderung vorausgehen muss.
Mit Hilfe von Kreuz- und Partialkorrelationen konnten sie bestätigen, dass
Raucher, die ihre Meinung zum Konsum geändert hatten, diesen auch signifikant
senkten. Auch Block und Buchkremer (1991) fanden heraus, dass die
Förderung kognitiver Variablen wie einer positiven Erfolgserwartung, und
förderliche Selbstinstruktionen vor allem bei Frauen wichtige Bestandteile
eines Entwöhnungsprogramms sein sollten, während bei Männern in erster
Linie der Wunsch nach sozialer Unterstützung, gleichzeitig aber auch die
Tendenz zu Abgrenzung und reaktivem Widerstand Beachtung finden soll-

Therapie der Nikotinabhängigkeit
ten. Rehms, Buchkremer und Stögbauer (1991) betonen ebenfalls die Wichtigkeit
kognitiver Bewältigungsstrategien, der Fähigkeit, Stresssituationen
oder eigene Stressreaktionen umzudeuten, einer internalen Kontrollerwartung
und verhaltensbezogener Copingstrategien für das abstinent Bleiben.
Dabei stehen aktive Kontrollversuche zur Stressbewältigung bei Männern
und eine geringe Bereitschaft, auf Stress emotional und resignativ zu reagieren
bei Frauen im Vordergrund. Die Rückfallwahrscheinlichkeit ist nach
Meinung von Rehms et al. (1991) erhöht, wenn Raucher die Einstellung
haben, ihr Verhalten sei stärker von äußeren Umständen und Zufällen bestimmt,
wenn häufig negative Selbstgespräche stattfinden und allgemein auf
Belastungen eher emotional betroffen reagiert wird.
Carlson (1994) unterteilt psychotherapeutische Behandlungsverfahren in
drei große Gruppen. Dabei rechnet er zu der ersten Kategorie der Aversionsstrategien
vor allem elektrische Schocks in Verbindung mit dem Rauchen.
Die im Hintergrund stehende Theorie geht dabei von einer reziproken
Hemmung habituell gewordener Verhaltensweisen aus. Durch die Darbietung
eines elektrischen oder generell aversiven Reizes soll die unerwünschte
Reaktion gehemmt oder eliminiert werden. Dieser kann mit der Reaktion
gleichzeitig präsentiert werden oder er kann mit rauchassoziierten Auslösern
gekoppelt werden. Die stärker mit Schmerz und Angst assoziierte Reaktion
soll die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von gewohnten mit Belohnung
assoziierten Verhaltensweisen, in diesem Falle dem Rauchen, verringern.
Auch die Techniken der negativen Übung, wie Erschöpfung, Sättigung
oder Löschung zählt er zu der Gruppe der Aversionsstrategien. Hier
wird eine Reaktion mehrfach wiederholt. Beim Rauchen bedeutet dies ein
massiertes Üben bzw. Schnellrauchen. Nachteile dieser Techniken sind eine
massive Belastung des Herz-Kreislauf-Systems, das Hervorrufen von anderen
Stressreaktionen und das fehlende Training von Verhaltensfertigkeiten,
die einen Rückfall verhindern könnten.
Die zweite Gruppe besteht aus Selbstkontrollmethoden, zu denen die Veränderung
der Umgebung (z.B. Veränderung der Orte, an denen normalerweise
geraucht wurde), Verhaltensprogrammierung (Bestrafung und Belohnung)
und kognitive Kontrolle (Änderung der Einstellung zum Rauchen)
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78
Therapie der Nikotinabhängigkeit
zählen. Ziel ist es, das Problemverhalten zu analysieren und Bedingungen
zu identifizieren, die das aktuelle Problemverhalten aufrechterhalten. In der
Folge werden Möglichkeiten erarbeitet, das Problemverhalten zu verändern.
Als grundlegend sind hier Selbstmanagementtechniken in den Bereichen
Selbstbeobachtung, Selbstbewertung und Selbstverstärkung anzusehen. Die
für die Abstinenz notwendige Selbstkontrolle, den kurzfristig unangenehmen
Zustand für ein langfristig besseres Lebensgefühl zu überstehen, lässt
sich nur durch diese Techniken erreichen (Kanfer, Reinecker & Schmelzer,
2006). Entsprechend sind die Hauptbestandteile nach Brengelmann (1976)
die genaue Zielvorgabe (In welchem Zeitraum soll die Anzahl der Zigaretten
auf eine bestimmte Menge reduziert werden?), der Einsatz von Verhaltensregeln
zur Kontrolle des Konsums (z.B. nicht beim Essen rauchen),
Methoden der Selbst- oder Fremdverstärkung zur Bekräftigung und Erfüllung
der Regeln (z.B. Anruf beim Therapeuten bei starkem Verlangen zu
rauchen, Verhaltensverträge) und andere Therapiestrategien wie verdeckte
Sensibilisierung (Cautela, 1967) und die kontrollierte Erfüllung der Therapieregeln
(Compliance-Training). Des Weiteren gehören Stimuluskontrolltechniken
in diese Gruppe von Interventionen, bei denen die Selbstkontrolle
als Stimuluskontrolle (z.B. nur in einem bestimmten Stuhl rauchen), als
„self-monitoring“ (z.B. das Führen von Protokollen) oder für das Rauchen
nach einem zufälligen Signalplan (z.B. durch Kopplung an ein akustisches
Signal) eingesetzt werden kann. Im letztgenannten Fall soll durch die Kopplung
an einen neuen Reiz die Verbindung zu den alten Auslösestimuli gelöscht
und dann durch langsame Reduktion des Signals auch die Rauchgewohnheit
reduziert werden.
Die dritte Gruppe bezeichnet Carlson (1994) als Gesundheitsedukation und
meint damit Psychoedukation über die Auswirkungen des Rauchens auf das
Leben des Einzelnen und über Strategien und Fertigkeiten, um selbstständig
Änderungen einleiten zu können (s.a. Antonuccio & Boutilier, 2000). Als
weitere Möglichkeiten zur Unterstützung bei der Raucherentwöhnung bieten
sich Entspannungs- und Stressbewältigungstrainings an.
Trotz dieser Unterteilung empfiehlt Carlson (1994) multimodale Programme
inklusive einer psychopharmakologischen Behandlung und betont vor

Therapie der Nikotinabhängigkeit
allem die Notwendigkeit einer Rückfallprophylaxe, da das Hauptproblem
bei der Aufrechterhaltung, nicht beim Aufhören selbst zu liegen scheint.
Minneker und Buchkremer (1989) dagegen verglichen verschiedene Rückfallpräventionsmethoden
(z.B. spezielle Rückfallprophylaxestrategien, zusätzliche
wöchentliche Stützsitzungen) mit einem Standardprogramm ohne
Rückfallverhütungstraining und fanden nach halbjähriger Katamnese keine
Überlegenheit. Stattdessen trat sogar eher eine negative Tendenz auf, weswegen
die Autoren diese Verfahren als nicht notwendig erachten.
Neben den standardisierten Gruppenprogrammen (z.B. Hirzel & Schippers,
1985; Tölle & Buchkremer, 1989) gibt es selbstverständlich auch eine Reihe
von Selbsthilfebüchern, mit denen der Betroffene zunächst selbst versuchen
kann, das Rauchen zu beenden (Adams & Tidyman, 1987; Hodgson &
Miller, 1985). Die Abstinenzrate nach einem kognitiv verhaltenstherapeutischen
Entwöhnungsprogramm schwankt zwischen 20% und 30%. (Antonuccio
& Boutilier, 2000).
4.3. Pharmakologische Ansätze
4.3.1. Ältere Ansätze
Einer der ersten pharmakotherapeutischen Versuche in Zusammenhang mit
der Raucherentwöhnung fand mit dem nonselektiven nikotinischen Acetylcholin-Rezeptor-Antagonisten
Mecamylamin statt. Zunächst ergaben sich
signifikante Reduktionen der erlebten Nikotinwirkungen in Abhängigkeit
von der verabreichten Dosis, die produzierten Verhaltenseffekte waren
jedoch sehr inkonsistent. Rose und Levin (1991) verabreichten Nikotin und
Mecamylamin gemeinsam, um so eine Antagonist-Agonist-Mixtur herzustellen,
die bei optimaler Wirkung auf die nikotinischen Acetylcholinrezeptoren
vom a4b2-Typ die Entzugssymptome mildern und die verstärkenden
Wirkungen des Nikotins unterdrücken sollte. In verschiedenen klinischen
Studien konnten tatsächlich unter dieser Kombination höhere Abstinenzraten
im Vergleich mit Nikotinsubstitution allein erzielt werden, was das
Konzept der Kombination aus Antagonist und Agonist unterstützen würde.
In anderen Studien wurde jedoch von einem steigenden Konsum berichtet
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80
Therapie der Nikotinabhängigkeit
(Nemeth-Coslett et al., 1986). Außerdem reduzierten die Nebenwirkungen
die Compliance bei den Aufhörwilligen stark (Rose, Sampson, Levin &
Henningfield, 1989). Viele weitere Medikamente wie Anticholinergika,
Sedativa, Tranquilizer, Sympathomimetika, Antikonvulsiva (Alsagoff &
Lee, 1993), Clonidin, Naltrexon und Silbernitrat (Hughes, 1993) wurden
mit enttäuschenden Ergebnissen untersucht.
4.3.2. Bupropion
Bei Bupropion (Handelsname Zyban©) handelt es sich um ein nicht trizyklisches
Antidepressivum, das präsynaptische dopaminerge und noradrenerge
Mechanismen inhibiert und so Einfluss auf die zentralen dopaminergen
Nervenbahnen nimmt. Man geht davon aus, dass die Regulation dieser
Systeme zu einem als geringer empfundenen Craving bei Patienten unter
Nikotinabstinenz führt. Bupropion scheint also ein Antagonist für nikotinische
Acetylcholinrezeptoren zu sein. In klinischen Studien wurde eine zweifach
höhere Abstinenz im Vergleich zu Placebotherapie festgestellt (Hughes,
Stead & Lancaster, 2007). Außerdem reduzierte sich die Gewichtszunahme
deutlich (Jorenby, Leischow, Nides, Rennard, Johnston, Hughes,
Smith, Muramoto, Daughton, Doan, Fiore & Baker, 1999). Nebenwirkungen
traten in 6-8% aller Fälle auf, was bis zu einem Drittel Abbrecher unter
den Behandelten führte (Jorenby et al., 1999). Dazu zählten ein hohes
Krampfrisiko (1:1000), Insomnie, Unruhe, dermatologische oder allergische
Reaktionen, Kurzatmigkeit, Engegefühl in der Brust, Ausschlag, Jucken und
Mundtrockenheit (Lancaster & Stead, 2007). Wegen des hohen Risikos von
Nebenwirkungen gilt diese Substanz generell nur als Mittel zweiter Wahl in
der Entwöhnungsbehandlung (Silveira Balbani & Cortez Montovani, 2005).
4.3.3. Nikotinsubstitution
Nikotin wird nicht nur als Therapeutikum für den Einsatz bei neuropsychatrischen
Krankheitsbildern diskutiert. Es wird bereits seit vielen Jahren
in der Raucherentwöhnung eingesetzt. Da Nikotin als der wichtigste abhängig
machende Bestandteil des Tabakrauchs angesehen wird, für die hohen
Erkrankungsrisiken aber in erster Linie die anderen Komponenten des

Therapie der Nikotinabhängigkeit
Rauchs verantwortlich gemacht werden, scheint es eine gute Möglichkeit zu
sein, Rauchern im Entwöhnungsprozess eine Substitution bieten zu können.
Nikotinsubstitution ist in verschiedenen Darreichungsformen entwickelt
worden. Aktuell auf dem Markt erhältlich sind das Nikotinpflaster, der
Nikotinkaugummi und die Sublingualtablette. Der Nikotininhaler und das
Nikotinnasenspray sind in Deutschland nicht mehr zu erwerben, jedoch gibt
es im Internet die Möglichkeit zum Kauf. Der Kaugummi wurde Anfang der
70er Jahre in Schweden entwickelt und ist seit 1981 in Deutschland erhältlich.
Sublingualtabletten sind seit Oktober 2004 in Deutschland zu erwerben.
Sie werden unter die Zunge gelegt. Ziel ist die Verminderung des
Rauchverlangens und die Abschwächung der Entzugserscheinungen. Außerdem
soll eine Ersatzform zu der gewohnten oralen Aktivität geboten
werden. Zusätzlich liegen auch Hinweise für positive Effekte im Hinblick
auf eine Gewichtszunahme vor (Stitzer & Gross, 1988). Als unerwünschte
Nebenwirkungen werden ein Reizzustand in Mund und Rachen, Magenbeschwerden,
Übelkeit, Schluckauf, vermehrter Speichelfluss, Mundulzera,
Kieferbeschwerden und Zittrigkeit genannt. In verschiedenen Studien konnte
eine deutliche Reduktion der Entzugssymptomatik, sowie eine Überlegenheit
des Kaugummis über ein Placebo festgestellt werden. Nach einer
Metaanalyse von Silagy, Lancaster, Stead, Mant und Fowler (2003) liegt die
Abstinenzrate mit Hilfe des Kaugummis nach 1 Jahr bei ungefähr 18%.
Das Nikotinpflaster ist ein selbstklebendes Hautpflaster mit Nikotin in der
Klebeschicht. Eine Überdosierung kann mit hinreichender Sicherheit ausgeschlossen
werden, da das Nikotin im Körper rasch eliminiert wird und Blutspiegelspitzen
durch die kontinuierliche Abgabe vermieden werden. Ein
Nachteil ist jedoch bei allen Pflastern die Tendenz des fallenden Nikotinlevels
am späten Nachmittag. Die meisten Rückfälle passieren entsprechend
am Abend, wenn die Pflaster am wenigsten Schutz bieten. In diesen Zeiten
sollte ein Pflaster dringend mit einem schneller wirkenden Präparat (z.B.
Kaugummi) kombiniert werden (Kornitzer, Boutsen, Dramaix, Thijs &
Gustavsson, 1995). Metaanalysen ergaben nach sechs Monaten eine Abstinenzrate
von circa 22% (Westman & Rose, 2000). In Kombination mit
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82
Therapie der Nikotinabhängigkeit
verhaltenstherapeutischen Programmen fand Huber (1992) eine Abstinenzrate
von 26%.
Das Nikotinnasenspray wird durch eine direkte Applikation des Nikotins
auf die Nasenschleimhaut angewendet. Der Effekt nach sechs Monaten lag
bei einer Abstinenzrate von 21% (Westman & Rose, 2000). In Deutschland
wurde das Medikament jedoch wegen zu starker Nebenwirkungen wie Nasenirritationen,
Tränenbildung, Niesen, Halsirritationen, laufender Nase,
Husten, Kopfschmerzen, Schwindel, Herzklopfen, Schwitzen (Schneider,
Olmstead, Mody, Doan, Franzon, Jarvik & Steinberg, 1995), bei 10-15%
der Betroffenen auch Übelkeit und zu geringem Absatz 2003 vom Markt
genommen und ist deswegen nur noch über das Internet erhältlich.
Nikotininhalatoren sehen aus wie eine Plastikzigarette, die einen perforierten
Kunststoffaufsatz enthält, der mit Nikotin getränkt ist. Der Inhalationsmechanismus
ist derselbe wie bei der Zigarette (Schneider, Olmstead, Nilsson,
Mody, Franzon & Doan, 1996). Man nimmt an, dass die sensorischen
Sensationen in den Atemwegen, die beim Rauchen auftreten, imitiert werden
und so das Craving weiter reduziert wird (Balfour & Fagerstrom, 1996;
Pritchard, Robinson, Guy, Davis & Stiles, 1996). Die Abstinenzrate lag
nach sechs Monaten bei 24% (Westman & Rose, 2000).
Insgesamt kann bei Nikotinsubstitutionspräparaten wegen der langsamen
Verbreitung des Nikotins im Körper und dem dadurch verzögerten Wirkungseintritt
von einem geringen Abhängigkeitspotential ausgegangen werden
(Hauffe, Imhof & Müller, 1989). Jedoch existieren auch Einzelfallberichte,
in denen Anwender von Nikotinkaugummis abhängig geworden sind
(Hughes, Hatsukami & Skoog, 1986; West & Russel, 1985). Nach aktuellem
Stand werden die Raucher durch die nicht-vollständige Substitution des
beim Rauchen erzielten Nikotinlevels durch alle Präparate unterdosiert, so
dass das Auftreten von Entzugserscheinungen und Craving nach wie vor
möglich ist. Eine Kombination einzelner Anwendungsformen, wie z.B. von
Kaugummi und Pflaster, erhöht die Abstinenzraten auf 35%, was für eine
Aufhebung des Unterdosierungseffekts sprechen könnte (Balfour & Fagerstrom,
1996). Auch die Kombination mit Mecamlyamin als einem Niko-

Therapie der Nikotinabhängigkeit
tinantagonisten, der die belohnenden Aspekte des Nikotins unterdrückt, hat
sich in Kombination mit Substitutionspräparaten zur Abschwächung der
Entzugserscheinungen in niedrigen Dosen mit einer Abstinenzrate von 40%
nach sechs Monaten bewährt (Westman & Rose, 2000). Alle Substitutionspräparate
sind in ihrer Effektivität und ihrem Nebenwirkungsprofil gut
untersucht und gelten als pharmakologisches Mittel erster Wahl (Silagy et
al., 2003).
4.3.4. Vareniclin
Vareniclin ist unter dem Handelsnamen Champix© eines der neuesten Medikamente,
die gegen Nikotinabhängigkeit eingesetzt werden. Es handelt
sich um einen Nikotinrezeptorpartialagonisten, das heißt er wirkt als Agonist
über die Stimulation nikotinischer Acetylcholinrezeptoren gegen die
Entzugssymptomatik inklusive des Cravings und reduziert als Antagonist
der Suchtsubstanz gleichzeitig die Befriedigung durch das Rauchen (Rollema,
Coe, Chambers, Hurst, Stahl & Williams, 2007). Die Wirkungen des
Nikotins werden imitiert, indem eine moderate und anhaltende Dopaminausschüttung
im mesolimbischen System hervorgerufen wird (Sands,
Brooks, Chambers, Coe, Liu & Rollema, 2005). Parallel blockt es den Effekt
einer nachfolgenden Dopaminausschüttung durch Nikotinzufuhr in
Folge der Besetzung nikotinischer Acetylcholinrezeptoren und reduziert so
die psychologische Belohnung bei denen, die trotz der Behandlung weiter
rauchen. In der Theorie sollte die Kombination der beschriebenen beiden
Wirkungen kurzfristig zu einer Reduktion des Rauchens führen. Es wird
angenommen, dass über Monate hinweg so die Schlüsselreize, die mit den
verstärkenden Wirkungen des Nikotins gekoppelt sind, in ihrer Wirkung
gedämpft werden. In der Folge sollten die rauchassoziierten Verhaltensweisen
leichter gelöscht werden, so dass eine Langzeitabstinenz möglich wird
(Rollema et al., 2007). In der Praxis konnte Vareniclin die Effektivitätsrate
gegenüber pharmakologisch nicht unterstützten Stopversuchen um das Dreifache
erhöhen (Aveyard, 2006; Sands et al., 2005). Die Effektivität in der
Rückfallprophylaxe ist jedoch bis heute nicht klar. Als wichtigste Nebenwirkung
wurde eine leichte bis mittelstarke Übelkeit genannt, die mit der
Zeit verschwand. Weiterhin wurden von Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen,
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Therapie der Nikotinabhängigkeit
abnormen Träumen und einer zehnprozentigen Dropout-Rate berichtet. Die
wenigen durchgeführten Studien ergaben eine gute Verträglichkeit nach
zwölf Wochen Einnahme (Cahill, Stead & Lancaster, 2007; Foulds, 2006).
Aveyard (2006) fand nach einem Jahr eine Abstinenzrate von 25%. Neuere
Studien lieferten jedoch Hinweise darauf, dass Vareniclin suizidale und
fremdaggressive Gedanken, sowie Stimmungsschwankungen auslösen
könnte („Varenicline (Chantix) warnings: risk versus benefit“, 2008; „Varenicline:
depression and suicide“, 2008).
4.3.5. Rimonabant
Rimonabant mit dem Handelsnamen Acomplia© ist der erste produzierte
und klinisch getestete selektive Typ1-Cannabinoid-(CB1)-Rezeptor-
Antagonist, der in der Raucherentwöhnung dabei helfen könnte, die Balance
im endocannabinoiden System z.B. bezüglich der Kontrolle von Nahrungsaufnahme
und des Energieausgleichs wieder herzustellen, das durch den
länger anhaltenden Konsum von Nikotin gestört sein und das Nikotin- und
Nahrungscraving bedingen könnte. Die zentralen Cannabinoid-(CB1)- Rezeptoren
wurden, wie im Kapitel 3.2.2. beschrieben, erst vor kurzer Zeit mit
Verstärkungsfunktionen im Gehirn in Zusammenhang gebracht und werden
jetzt mit der Nahrungsaufnahme, mit Abhängigkeit und Habituation assoziiert
(Castané, Berrendero & Maldonado, 2005). Wie man bei exzessivem
Essen von einer Überaktivierung des endocannabinoiden Systems ausgeht,
nimmt man auch bei wiederholter Nikotinzufuhr eine ähnliche Reaktion an.
Auf diese Weise wirkt Rimonabant dem Widerstand vieler Raucher, wegen
der befürchteten Gewichtszunahme nicht aufhören zu wollen, entgegen (Siu
& Tindale, 2007). Bezüglich der Gewichtszunahme wurde im Vergleich zu
einer Placebobedingung unter Rimonabant kurz- und langfristig nur ein
moderater Anstieg unter den behandelten Rauchentwöhnern festgestellt
(Cahill & Ussher, 2007). Die Bedeutung für die Rückfallprophylaxe ist
bisher unklar. Durch den doppelten Ansatzpunkt des Medikaments an den
zwei Hauptrisikofaktoren Rauchen und Fettleibigkeit für kardiovaskuläre
Erkrankungen ist Rimonabant ein viel versprechendes klinisches Instrument.
Jedoch liegen eine Reihe von Kontraindikationen vor, die den Einsatz
deutlich einschränken. Als Nebenwirkungen waren vor allem Übelkeit und

Therapie der Nikotinabhängigkeit
obere Atemwegsinfektionen zu beobachten, wobei deren Auftretenswahrscheinlichkeit
als eher gering eingestuft wurde (Cahill & Ussher, 2007).
Weitere geschilderte unbeabsichtigte Nebeneffekte, die bei der Gabe des
Medikaments zur Gewichtsregulation in Erscheinung getreten waren, sind
Müdigkeit, depressive Verstimmungen, Angst und Rhinopharyngitis.
4.3.6. Pharmakologische Entwicklungsansätze
Als neueste Entwicklung im Bereich der Raucherentwöhnung gelten Impfstoffe
gegen Nikotin, die bisher die Phase der klinischen Testung noch nicht
erreicht haben (Vocci & Chiang, 2001). Bisher geht man davon aus, dass sie
bei drei Rauchertypen eine Reduktion des Rauchverhaltens erzielen könnten.
Dazu zählen neben aktuellen Rauchern, die aufhören wollen, und Ex-
Rauchern, die die Rückfallgefahr senken wollen, auch adoleszente Raucher,
bei denen chronisches Rauchen verhindert werden soll. Da Nikotin der
pharmakologische Agent ist, der die Rauchrate bestimmt, könnte eine Reduktion
seiner Aufnahme ins Gehirn einen therapeutischen Nutzen bringen.
Grundlage für eine erfolgreiche Wirkweise ist also die Fähigkeit eines
Impfstoffes, Nikotin im extrazellulären Raum zu binden und dessen Aufnahme
ins Gehirn zu verhindern oder zu reduzieren (Henningfield et al.,
2005). Konsequenterweise könnten die neurobiologischen Phänomene abgeschwächt
werden, die die Drogeneinnahme und –abhängigkeit aufrechterhalten,
indem relevante pharmakokinetische Variablen (z.B. Geschwindigkeit
oder Menge der Aufnahme ins Gehirn) entsprechend beeinflusst
werden. Kriterien, die für klinische Impfstoffe erfüllt sein müssen, sind die
Produktion einer ausreichend großen Menge von hochaffinen, nikotinspezifischen
Antikörpern, um bereits bei den ersten Zügen des Zigarettenrauchens
eine ausreichend große Menge des Suchtstoffes binden zu können
und ein schnelles Bindungsverhalten, um die Menge des ins Gehirn eintretenden
Nikotins auf ein subpharmakologisches Level zu reduzieren. Entsprechend
ist die Hauptsorge in der Forschung, dass die Bindungskapazität
der Antikörper, die durch die Impfung entstehen würden, limitiert und sättigbar
ist, so dass der Raucher nach wiederholtem Rauchen den Effekt der
Impfung rückgängig machen könnte. Obwohl die Entwicklung noch in den
Kinderschuhen steckt, geht man bisher davon aus, dass ein Impfstoff gegen
85

86
Therapie der Nikotinabhängigkeit
Nikotin mit relativ geringen Nebenwirkungen entwickelt (Fagerstrom,
2003) und als Hilfe zur Raucherentwöhnung, als Rückfallprävention und als
prophylaktisches Mittel eingesetzt werden kann. Den größten Effekt erwartet
man sich dann bei Adoleszenten, weil viele Raucher in dieser Altersklasse
(13 bis 18 Jahre) noch keine chronischen Raucher sind. Weitere Forschung
wird zeigen müssen, ob sich diese Hoffnungen tatsächlich bestätigen.
Weitere Substanzen, die sich noch in der Erforschung befinden, sich bisher
aber in der Raucherentwöhnung noch nicht durchgesetzt haben, sollen hier
nur der Vollständigkeit wegen erwähnt werden, um den Rahmen dieser
Arbeit nicht zu sprengen. Dazu zählen Cholin und Substanz P, die über eine
Inhibition der a7-Rezeptoren Einfluss auf die Nikotinwirkung zu nehmen
scheinen (Cuevas & Adams, 2000). Auch Naltrexon, das über einen nichtkompetitiven
Mechanismus in vitro a7-Rezeptoren auf Neuronen im Hippocampus
blockiert und die Aktivität von a4b2-Rezeptoren reduzieren
kann, wird auf seine mögliche Rolle bei der Raucherentwöhnung untersucht.
Es scheint keinen Einfluss auf GABAerge oder NMDA-Rezeptoren
zu haben (Almeida, Pereira, Alkondon, Fawcett, Randall Albuquerque,
2000). So kommt es zu einer Vermehrung von a7-Rezeptoren, parallel wird
die Zunahme von a4b2-Rezeptoren jedoch unterbunden. Schließlich haben
auch endogene Steroide inhibitorische Wirkung gegenüber der Up-
Regulation von a4b2-Rezeptoren. Progesteron z.B. beeinflusst die Acetylcholin-Rezeptoren
mit a3-Proteinketten und solche vom a4b2-Rezeptortyp
(Bullock, Clark, Grady, Robinson, Slobe, Marks & Collins, 1997). Ergänzend
seien Antidepressiva und Serotoninwiederaufnahmehemmer (z.B.
Fluoxetin) erwähnt, die sich in vitro als Inhibitoren der Nikotinrezeptorfunktion
gezeigt haben (Fryer & Lucas, 1999).
4.3.7. andere Behandlungsansätze
Auch im Bereich heilpraktischer Therapiemethoden wurden verschiedene
Interventionen zur Raucherentwöhnung eingesetzt. Dazu zählen neben der
Akupunktur, der Akupressur, der Lasertherapie und der Elektrostimulation
auch die Transkraniale Elektrotherapie, die auch neuroelektrische Therapie

Therapie der Nikotinabhängigkeit
genannt wird. In einem Cochrane Review von White, Rampes und Campbell
(2007) über die Effektivität dieser Methoden wurden 24 Studien eingeschlossen.
Generell konnten keine durchgängigen Belege für ihre Effektivität
entdeckt werden. Schließlich führen die Autoren eine potentielle Effektivität
dieser Methoden auf die Ausschüttung von Neurotransmittern zurück,
deren Wirkung nicht länger als 24 Stunden oder sogar weniger anhalten und
deren Brauchbarkeit entsprechend limitieren würde. Crasilneck (1990) erreichte
durch Hypnose angeblich eine Erfolgsquote von 81% Abstinenz
nach einem Jahr. Er nahm die Sitzung auf Kassette auf, so dass die Klienten
sie mit nach Hause nehmen und dort weiter üben konnten. Allerdings bestand
sein Entwöhnungsprogramm auch aus unterstützenden Anrufen und
einer Art sozialem Vertrag, so dass der Einfluss anderer Wirkfaktoren nicht
ausgeschlossen werden kann. Zudem muss von einer selektiven Stichprobe
ausgegangen werden, da nur wenige Menschen generell zu einer Hypnose
bereit und dann auch noch ausreichend suggestibel sind.
4.4. Zusammenfassende Bewertung bisheriger Therapieverfahren
Nimmt man alle bisher dargestellten Interventionsmaßnahmen noch einmal
in Augenschein, lässt es sich nicht leugnen, dass die Effektivitätsrate selbst
bei kombiniertem Einsatz verschiedener Verfahren nicht als zufrieden stellend
angesehen werden kann. Nur jeder Zweite bis Dritte Rauchentwöhner
bleibt mindestens ein Jahr abstinent. Dies deutet darauf hin, dass eine kausale
Therapie wegen der vielfältigen psychologischen Faktoren und der
noch nicht ausreichend erforschten biologischen Prinzipien zum aktuellen
Zeitpunkt noch nicht möglich ist. Die aktuell beste Lösung scheint deswegen
dennoch eine Kombination von verhaltenstherapeutischen Programmen
mit unterstützender Pharmakotherapie zu sein. Generell sollten dabei zuerst
das Substitutionsprodukt oder das Medikament eingesetzt werden, um die
Entzugssymptomatik zu reduzieren und dann in der Folge Selbstkontrolltechniken
erlernt werden. Schließlich sollte nach drei bis sechs Monaten
eine Wiederholungstherapie stattfinden, um die Effekte langfristig zu stabilisieren
(Benowitz, 1993; Bents & Buchkremer, 1989; Hauffe et al., 1989;
Stögbauer, Minneker & Buchkremer, 1989).
87

Voruntersuchungen im Bereich der Nikotinabhängigkeit
5. Voruntersuchungen im Bereich der Nikotinabhängigkeit
Im Bereich der Nikotinforschung wurden bildgebende Verfahren bisher nur
sehr vereinzelt eingesetzt. In den folgenden Abschnitten sollen die Ergebnisse
erster vorliegender Untersuchungen kurz dargestellt werden, da sie
Hinweise auf an der Abhängigkeit beteiligte Hirnregionen geben können.
5.1. EEG-Untersuchungen
5.1.1. Kurzdarstellung des Verfahrens
Bei der Ableitung von Elektroenzephalogrammen werden elektrische Potentialschwankungen
in der Großhirnrinde registriert. Diese entstehen durch
Aktionspotentiale in Axonen von Neuronen, durch Potentiale des Zellkörpers
und der Dendriten, durch synaptische Potentiale oder durch postsynaptische
Potentiale. Die EEG-Tätigkeit selbst wird durch die in Abhängigkeit
vom Thalamus geregelte Synchronisation oder Desynchronisation der Potentiale
hervorgerufen (Ebe & Homma, 1994). Die Elektroden werden auf
der Kopfhaut angelegt. Gemessen werden die Potentialdifferenzen zwischen
einer differenten und einer Bezugselektrode gemessen. Letztere wird auch
als indifferente Elektrode bezeichnet, da sie sich möglichst weit von den
interessierenden Regionen entfernt befindet. Dabei handelt es sich in den
meisten Untersuchungen um eine Position am Ohrläppchen. Dadurch sind
Amplitudenvergleiche zwischen den einzelnen Ableitepunkten möglich.
Was im EEG zu sehen ist sind Informationen, die vom Kortex an andere
Hirnstrukturen weitergegeben werden. Die elektrische Aktivität an der
Schädeloberfläche schwankt zwischen 1 und 100 mV. Es handelt sich um
ein sehr schwaches Signal, weswegen eine kontinuierliche Verstärkung
durch einen Differenzverstärker erfolgen muss. In regelmäßigen Zeitabständen,
meist 100mal pro Sekunde, wird ein Wert durch einen Analog-Digital-
Wandler ausgelesen und an den Computer weitergeleitet, der aus den Einzeldaten
einen Potentialverlauf rekonstruieren kann. Um zu verhindern, dass
physiologisch irrelevante Frequenzen außerhalb von 0 bis 50 Hz mit erfasst
89

90
Voruntersuchungen im Bereich der Nikotinabhängigkeit
werden, werden so genannte Tief-Pass- und Hoch-Pass-Filter eingesetzt.
Diese dienen auch zur Eliminierung sehr langsamer Veränderungen im
EEG, die meist nicht biologischen Ursprungs sind, sondern auf Veränderungen
im elektrischen System zwischen Kopfhaut, Elektrodengel und Elektrode
zurückzuführen sind.
Bei akustischer, visueller oder somatosensorischer Reizung peripherer Rezeptoren
treten reizabhängig geringe Potentialschwankungen mit verschiedenen
Latenzen im EEG auf. Diese werden als evozierte oder ereigniskorrelierte
Potentiale bezeichnet. Die Elektroden werden bei dieser Messmethode
meist nach dem 10-20-Elektrodensystem (Jasper, 1958) platziert, wobei sie
beidseits symmetrisch in gleichen Abständen angebracht werden und bei
Erwachsenen circa fünf bis sieben Zentimeter voneinander entfernt liegen.
Die Bezeichnungen der Positionen stimmen dabei mit den anatomischen
Begriffen überein (z.B. Pz = parietal zentral). Ereigniskorrelierte Potentiale
sind prinzipiell in der Lage, auch tiefer im Gehirn liegende Aktivitäten
abzubilden, sie nehmen jedoch mit der Tiefe in ihrer Intensität ab.
Der größte Teil der chemosensorisch evozierten Potentiale besteht aus einer
großen negativen Komponente, die meistens als N1 bezeichnet wird. Diese
tritt normalerweise 320 bis 450ms nach Applikation des Reizes auf. Dieser
Komponente folgt ein großer positiver Ausschlag, der den Namen P2 trägt
und 530 bis 800ms nach Stimulusbeginn sichtbar wird. Eine frühe Komponente
P1 wurde manchmal als erstes positives Maximum zwischen 250 und
320ms beschrieben, sie ist jedoch weniger konsistent ableitbar. Die Amplitude
der drei Komponenten wird von verschiedenen Faktoren beeinflusst.
Trigeminale Reize lösen in der Regel größere Potentiale aus als olfaktorische.
Die Amplitude von N1 liegt gewöhnlich zwischen 3-10mV, die von P2
zwischen 5 und 20mV. Der Vergleich von Latenzzeiten olfaktorischer und
trigeminaler Reize ergab uneinheitliche Ergebnisse (Rombaux, Mouraux,
Bertrand, Guerit & Hummel, 2006).
Von der frühen Komponente P1 wird angenommen, dass sie vorwiegend
exogene kortikale Aktivierungen widerspiegelt, die direkt mit den Reizeigenschaften
(z.B. Intensität) in Zusammenhang stehen und nur gering durch

Voruntersuchungen im Bereich der Nikotinabhängigkeit
psychologische Variablen, Aufmerksamkeitsprozesse oder organismische
Zustände wie z.B. Schlaf beeinflusst werden (Donchin, Ritter & McCallum,
1978). Die späte P2-Komponente, sowie noch spätere, für diese Arbeit nicht
relevante Parameter reflektieren hingegen endogene kortikale Aktivität, die
die Neuheit und die Bedeutung des sensorischen Ereignisses widerspiegelt
und von physikalischen Reizeigenschaften unabhängig ist (Evans, Cui &
Starr, 1995; Knott, 1991). Diese Einteilung ist jedoch stark vereinfacht, da
nur die ganz frühen Potentiale rein exogen sind. Bereits nach 50 Millisekunden
muss von einem zusätzlichen endogenen Anteil ausgegangen werden.
Möglicherweise könnten Unterschiede in der Größe der endogenen
Komponente zwischen olfaktorischen und trigeminalen Reizen auf deren
Verschiedenartigkeit von normalen Gerüchen zurückzuführen sein (Rombaux
et al., 2006).
5.1.2. relevante Voruntersuchungen mit EEG
Kobal und Hummel (1988, 1991, 1994) und Livermore et al. (1992) fanden
heraus, dass die Amplituden N1/P2, welche die Differenz zwischen den
beiden ersten Extrema im Potential widerspiegeln, bei olfaktorischen Reizen
bei Pz und Cz, also zentral und parietal am größten ausfielen, bei chemosensorischen
Potentialen dagegen eher zentral. Außerdem konnten sie
beobachten, dass bei steigernder trigeminaler Konzentration die Latenzzeiten
immer geringer wurden, während die Amplituden zunahmen. Die Intensitätseinschätzungen
der Probanden korrelierten dabei signifikant mit den
geschilderten Potentialeigenschaften. Auch bei olfaktorischen Potentialen
waren die Abnahme der Amplituden und die Zunahme der Latenzzeiten
signifikant mit den subjektiven Ratings korreliert. Eine Verlängerung der
Latenzzeit P2, also bis zum zweiten Maximum, konnte mit der Verarbeitung
unangenehmer Reize in Verbindung gebracht werden. Je unangenehmer der
Reiz, desto größer war die Latenz. Weiterhin stellten die Autoren fest, dass
die Amplituden bei mehrfacher trigeminaler Stimulation bei Cz abnehmen,
während die Latenzzeiten sich nicht änderten. Um eine ähnliche Habituation
bei olfaktorischen Reizen zu verhindern, muss das Intervall zwischen den
applizierten Reizen, das Interstimulusintervall, mindestens 30 Sekunden
betragen.
91

92
Voruntersuchungen im Bereich der Nikotinabhängigkeit
Rombaux et al. (2006) stellten in ihrer Untersuchung fest, dass ein Anstieg
der Geruchskonzentration auch einen Anstieg der Amplitude nach sich zog.
Außerdem nahmen die Latenzzeiten deutlich ab. Um maximale Amplituden
ableiten zu können, empfehlen die Autoren ein Interstimulusintervall von
40-50 Sekunden. Es konnten keine weiteren Zuwächse mit steigendem
zeitlichem Abstand mehr erzielt werden. Sie berichten zudem von einer
Lateralisierung in der rechten Hemisphäre, die sie durch mögliche Erinnerungseffekte
und emotionale Prozesse erklären. Zusätzlich weisen sie auf
die Notwendigkeit einer konstanten Vigilanz während der Aufnahme hin,
die durch eine leichte kognitive Aufgabe gewährleistet werden kann, die der
Proband parallel zur Reizapplikation ausführen soll.
Die Arbeitsgruppe von Tateyama et al. (1998) konnte ebenfalls ansteigende
Amplituden und sinkende Latenzzeiten feststellen, wobei diese Effekte am
deutlichsten für die Gipfel P1 und N1 ausfielen. Vorher bestimmte Schwellen
korrelierten mit den gemessenen Latenzzeiten, jedoch nicht mit den
Amplituden.
Oloffson und Nordin (2004) stellten Geschlechtsunterschiede in der wahrgenommenen
Intensität fest, die sich in der signal-to-noise-ratio in den
individuellen trigeminalen evozierten Potentialen widerspiegelten. Bei
Frauen konnten frühe Komponenten (P1, N1) leichter identifiziert werden.
Späte positive Komponenten (P2/P3) zeigten bei allen Elektrodenableitungspunkten
eine größere Amplitude und bei Cz eine geringere Latenzzeit
für das weibliche Geschlecht.
5.2. PET-Untersuchungen
5.2.1. Kurzdarstellung des Verfahrens
In den meisten PET-Untersuchungen werden den Probanden kleine Mengen
radioaktiver Wassermoleküle als Marker injiziert. PET-Kameras registrieren
durch die von diesem Marker ausgesendeten Positronen Veränderungen
im regionalen zerebralen Blutfluss. Weil diese mit neuraler Aktivität einhergehen,
können die Daten Informationen über dynamische Veränderun-

Voruntersuchungen im Bereich der Nikotinabhängigkeit
gen im Gehirn liefern. Vorteile dieser Untersuchungsart sind, dass das komplette
Gehirn simultan untersucht werden kann und anders als in fMRT-
Studien Aufnahmen des ventralen Temporal- und des Frontallappens nicht
durch Artefakte belastet sind. Ein Nachteil dieser Methode ist unter anderem
die geringe räumliche Auflösung. Durch die Unschärfe der Aufnahmen
können Foki, die weniger als 10-12mm auseinander liegen, nicht unterschieden
werden. Außerdem ist die zeitliche Auflösung von der Halbwertszeit
des Markes abhängig. Generell werden die Daten in Scanperioden von
60-90 Sekunden erhoben und die Aufgaben sind in Blockdesigns angeordnet,
so dass jede Injektion des Markers mit einem Aufgabenblock korrespondiert.
Dieses große Zeitfenster könnte die Detektion von Arealen verhindern,
die nur zu Beginn olfaktorischer Stimulation aktiviert sind (z.B.
Areale, die schnell habituieren). Zusätzlich muss die Anzahl der Scans in
jeder Untersuchung auf 8-16 begrenzt werden, um die radioaktive Exposition
der Probanden in Grenzen zu halten (Weismann, Yousry, Heuberger,
Nolte, Ilmberger, Kobal, Yousry, Kettenmann & Naidich, 2001).
5.2.2. relevante Voruntersuchungen
Brody, Mandelkern, Lee, Smith, Sadeghi, Saxena, Jarvik und London
(2004) und Brody et al. (2002) beobachteten in PET-Studien, dass die Exposition
von unbehandelten Rauchern mit rauchassoziierten Reizen in einer
regionalen hirnmetabolischen Aktivierung des perigenualen/ventral anterioren
cingulären Kortex (ACC) resultierte. Gleichzeitig stellten sie auch positive
Korrelationen zwischen der Intensität des Zigarettencravings und dem
relativen Glucosemetabolismus im orbitofrontalen Kortex, dem dorsolateralen
präfrontalen Kortex und der anterioren Insula fest. Im Vergleich zu
Rauchern, die mit Bupropion behandelt wurden, reagierten unbehandelte
Raucher auf rauchassoziierte Reize mit einer signifikant größeren Aktivierung
im anterioren cingulären Kortex. Die gleiche Arbeitsgruppe fand bei
Rauchern im Entzug ein größeres Bindungspotential im ventralen Striatum
und im linken ventralen Putamen (Brody et al., 2004). Zubieta, Heitzeg, Xu,
Koeppe, Ni, Guthrie und Domino (2005) fanden in einem ähnlichen Untersuchungsdesign
Abnahmen des regionalen cerebralen Blutflusses im anterioren
Cingulum, im präfrontalen Cortex, im Nucleus accumbens und im
93

94
Voruntersuchungen im Bereich der Nikotinabhängigkeit
rechten Hippocampus, sowie eine bilaterale Reduktion in der Amygdala.
Rose, Behm, Westman und Bates (2003) entdeckten außerdem, dass bei
Rauchern die Gabe des Nikotinantagonisten Mecamylamin den regionalen
cerebralen Blutfluss im ventralen Striatum, dem präfrontalen Cortex, der
Amygdala und dem anterioren Cingulum, dessen Anstieg nach der Präsentation
rauchassoziierter Reize zu beobachten ist, vermindert.
5.3. fMRT-Untersuchungen
5.3.1. Kurzdarstellung des Verfahrens
Die funktionelle Magnetresonanztomographie, kurz fMRT ist ein Echtzeit-
Bildgebungsverfahren und ermöglicht die nicht-invasive Untersuchung
menschlicher Gehirnaktivität durch die Messung lokalisierter, intrinsischer
Signalveränderungen. Sie misst Umverteilungen in der relativen Proportion
von oxygeniertem und deoxygeniertem Blut (Spinelli, Lazeyras, Willi,
Slosman, Delavelle, Seeck & Michel, 2003). Diese treten auf, wenn in einer
Hirnregion eine gestiegene neurale Aktivität einen Anstieg des Blutflusses
hervorruft (Braus, Brassen, Weimer & Tost, 2003). Gegenüber den PET-
Untersuchungen gibt es eine Reihe von Vorteilen. So ist es z.B. ein kostengünstigeres
und leichter zugängliches Verfahren. Durch den Verzicht auf
radioaktive Marker können die Probanden auch mehrfach gescannt werden.
Die räumliche Auflösung des fMRT übersteigt typischerweise auch die des
PET. Um jedoch Gruppenanalysen durchführen zu können, müssen die
individuellen Daten in stereotaktische Koordinaten überführt werden. Um
die normale Restvarianz in der funktionellen Anatomie zwischen den Personen
kompensieren zu können, die teilweise bis zu 10-15mm betragen
kann, müssen im Gegensatz zu PET-Datenanalysen zusätzliche räumliche
Korrekturen vorgenommen werden. Ein weiterer Vorteil dieses Verfahrens
ist, dass für die Aufzeichnung des kompletten Gehirnvolumens die zeitliche
Auflösung auf bis zu vier Sekunden gesteigert werden kann (Braus et al.,
2003). Typischerweise setzt sich das fMRT-Signal ein bis zwei Sekunden
nach Beginn der neuralen Aktivität vom Grundrauschen ab und erreicht
nach ungefähr acht Sekunden ein Plateau. Der größte Nachteil von fMRT-
Untersuchungen sind die in ventralen frontalen und temporalen Gehirnregi-

Voruntersuchungen im Bereich der Nikotinabhängigkeit
onen häufig auftretenden Artefakte. Die sich dort befindenden Knochen und
die Luft produzierenden Feldinhomogenitäten können zu Signalausfällen
oder –verzerrungen führen. Derartige Störungen können die Auswertung
von Bildern dieser Regionen schwierig oder sogar unmöglich machen. Obwohl
inzwischen eine Reihe von Strategien entwickelt wurden, bleiben
Areale wie der orbitofrontale Kortex in vielen Studien unmessbar (Weismann
et al., 2001).
5.3.2. relevante Voruntersuchungen
Stein (2001) und Stein, Pankiewicz, Harsch, Cho, Fuller, Hoffman, Hawkins,
Rao, Bandettini und Bloom (1998) untersuchten akute Effekte im
zentralen Nervensystem nach der Gabe von Nikotin bei 16 aktiven Rauchern
und fanden einen dosisabhängigen Anstieg der neuronalen Aktivität
in der Insula, im Frontallappen, im Nucleus accumbens, der Amygdala, dem
anterioren Cingulum, im Hypothalamus und im limbischen Thalamus Da
der Frontallappen zahlreiche dopaminerge Innervationen aufweist und der
cinguläre Kortex zahlreiche Verbindungen zu neokortikalen, motorischen
und sensorischen Arealen unterhält, wurde angenommen, dass diese beiden
Regionen in verschiedene kognitive Bereiche, wie z.B. das Arbeitsgedächtnis,
Aufmerksamkeit, Motivation, Stimmung und Emotion, involviert sind.
Zusätzlich finden sich nikotinische Rezeptoren auch auf somatodendritischen
und auf Axonverbindungen des Locus Coeruleus noradrenerger Neuronen
(Mitchell, 1993). Von ihnen ist bekannt, dass sie zum Vorderhirn und
zum Hippocampus projizieren, denen eine entscheidende Rolle in der Regulation
und Modulation der Erregung und der Aufmerksamkeit zugesprochen
wird (Aston-Jones, Rajkowski, Kubiak & Alexinsky, 1994).
Durch visuelle Schlüsselreize hervorgerufenes Craving korrelierte bei Rauchern
im Gegensatz zu Nichtrauchern eher mit der Aktivierung des ventralen
anterioren Cingulum, des superioren frontalen Gyrus, des ventralen
Striatums bzw. des Nucleus accumbens und der Amygdala (David, Munafo,
Johansen-Berg, Smith, Rogers, Matthews & Walton, 2005; McClernon,
Hiott, Huettel & Rose, 2005). Die Erwartung, Rauchen zu dürfen, führte zu
einer veränderten Aktivierung frontaler Regionen, die in PET-und fMRT-
95

96
Voruntersuchungen im Bereich der Nikotinabhängigkeit
Studien ebenfalls mit Craving in Verbindung gebracht wurden (Brody et al.,
2002; Maas, Lukas, Kaufman, Weis, Daniels, Rogers, Kukes & Renshaw,
1998). Auch der dorsolaterale präfrontale und der orbitofrontale Kortex
präsentierten sich als beeinflussbar durch Erwartungseffekte (Wilson, Sayette,
Delgado & Fiez, 2005). McBride, Barrett, Kelly, Aw und Dagher
(2006) fanden keine Hirnaktivierungen auf Schlüsselreize, wenn die Probanden
wussten, dass sie nicht rauchen dürfen, während im anderen Fall
Aktivierungen in Regionen auftraten, die mit Erregung (z.B. Thalamus,
Cingulum), Aufmerksamkeit (z.B. anteriores Cingulum) und kognitiver
Kontrolle (z.B. dorsolateraler präfrontaler Kortex) in Verbindung gebracht
werden.
Due, Huettel, Hall und Rubin (2002) fanden in einer Untersuchung bei
Rauchern im Entzug nach der Darbietung von rauchassoziierten Bildern ein
größeres fMRT-Signal im mesolimbischen dopaminergen Belohnungssystem
als nach neutralen Reizen. Dabei waren vor allem die rechte posteriore
Amygdala, der posteriore Hippocampus, das ventrale Tegmentum und der
mediale Thalamus aktiviert. Außerdem stellten sie eine erhöhte Aktivierung
in der visuospatialen Aufmerksamkeit, das heißt im bilateralen präfrontalen
und parietalen Kortex, sowie im rechten fusiformen Gyrus fest. Auch im
Vergleich zu einer Nichtrauchergruppe waren die Aktivierungen signifikant
größer. Obwohl keine direkte Applikation von Nikotin erfolgte, wurden die
gleichen aktivierten Areale inklusive der Andeutung einer reduzierten Aktivität
im Nucleus accumbens wie bei tatsächlichem Konsum der Substanz
deutlich. Dadurch wird die Annahme gestützt, dass bereits konditionierte
Reize das Belohnungssystem stimulieren können (Pagnoni, Zink, Montague
& Berns, 2002). David et al. (2007) fanden zudem in einer fMRT-
Untersuchung an Frauen heraus, dass die Aktivierung des Nucleus accumbens
bzw. des ventralen Striatums bei Rauchern, die sich nicht im Entzug
befanden, im Vergleich zu abstinenten Teilnehmern größer war. Weiterhin
waren die Aktivierungen im entzügigen Zustand in der linken Hemisphäre
größer, während bei gewöhnlichem Rauchverhalten ein entgegen gesetztes
Muster zu beobachten war.

Voruntersuchungen im Bereich der Nikotinabhängigkeit
McClernon, Hiott, Liu, Salley, Behm und Rose (2007) fanden in einer Untersuchung
an Rauchern heraus, dass ein löschungsorientiertes Raucherentwöhnungsprogramm
die Antworten des Gehirns auf rauchassoziierte Reize
verändern kann und dass diese Veränderungen mit einer positiven Behandlungsprognose
zusammenhängen könnten. Bei allen Teilnehmern traten
Veränderungen in der Amygdala auf, Unterschiede im Thalamus wurden
jedoch nur bei Rauchern festgestellt, die eine einmonatige Abstinenz erreichten.
Naqvi, Rudrauf, Damasio und Bechara (2007) und Gray und
Critchley (2007) stellten fest, dass Raucher mit einer Schädigung der Insula
signifikant leichter mit dem Rauchen aufhören konnten und nicht mehr
rückfällig wurden, da nach dem Rauchstop kein Verlangen nach dem Nikotin
mehr aufgetreten war.
In einer erst kürzlich von Albrecht, Kopietz, Linn, Sakar, Anzinger, Schreder,
Pollatos, Brückmann, Kobal und Wiesmann (2008) durchgeführten
fMRT-Studie konnten nach intranasaler Stimulation mit Nikotin Aktivierungen
im piriformen Kortex, im frontalen Kortex, im cingulären Kortex, in
der Insula und im supramarginalen Kortex festgestellt werden. Zusätzlich zu
den Gehirnregionen, die mit olfaktorischen Prozessen in Verbindung gebracht
werden, wurde auch in Verarbeitungszentren trigeminaler Reize
Aktivität detektiert. Dazu zählen der Thalamus, der subzentrale Gyrus und
der sekundäre somatosensorische Kortex (SII). Die Autoren gehen deswegen
davon aus, dass eine vollständige Separation olfaktorischer und trigeminaler
Effekte durch Reduktion der Nikotinkonzentration in verabreichten
Reizen nicht möglich ist. Sogar bei der Verabreichung schwellennaher
Konzentrationen werden trigeminale Areale mit aktiviert.
5.4. Zusammenfassende Bewertung
Die dargestellten bildgebenden Verfahren konnten demonstrieren, dass
Raucher nach der Konfrontation mit rauchassoziierten Reizen eine erhöhte
Aktivierung in Gehirnregionen aufweisen, die mit Aufmerksamkeit (z.B.
anteriores Cingulum, Thalamus), Emotion (z.B. Amygdala), Belohnung
(z.B. Nucleus accumbens) und Motivation (z. B. präfrontaler und orbitofrontaler
Kortex) in Verbindung gebracht werden (Brody et al., 2002;
97

98
Voruntersuchungen im Bereich der Nikotinabhängigkeit
Cerf-Ducastel & Murphy, 2001; David et al., 2005; Domino, Minoshima,
Guthrie, Ohl, Ni, Koeppe & Zubieta, 2000; Domino, Ni, Xu, Koeppe, Guthrie
& Zubieta, 2004, Due et al., 2002; Gottfried, Deichmann, Winston &
Dolan, 2002; McClernon et al., 2007; Poellinger, Thomas, Lio, Lee, Makris,
Rosen & Kwong, 2001; Volkow, Fowler & Wang, 2004; Wiesmann, Kopietz,
Albrecht, Linn, Reime, Kara, Pollatos, Sakar, Anzinger, Fesl et al.,
2006; Yousem, Williams, Howard, Andrew, Simmons, Allin, Geckle,
Suskind, Bullmore, Brammer et al., 1997). Dabei reagieren typische sekundäre
und tertiäre olfaktorische Regionen wie der orbitofrontale und der
piriforme Kortex, das Cingulum, die Insula, die Amygdala und der Hippocampus
(Anderson et al., 2003; Cerf-Ducastel & Murphy, 2001, 2004; Gottfried
et al., 2002; Poellinger et al., 2001; Savic, 2002; Wiesmann, Kettenmann
& Kobal, 2004). Angenehme Duftstoffe scheinen mediale Regionen
des orbitofrontalen Kortex zu aktivieren, während unangenehme Duftstoffe
eher laterale Regionen desselben Hirnbereichs ansprechen (Anderson et al.,
2003; Gottfried et al., 2002; Rolls, Kringelbach & de Araujo, 2003).
Gleichzeitig wurden aber auch Aktivierungen in Hirnarealen gefunden, die
für die Verarbeitung trigeminaler Reize zuständig sind. Dazu gehören der
Thalamus, der Gyrus subcentralis/sekundärer somatosensorischer Kortex,
der Gyrus präcentralis und der Gyrus postcentralis (Boyle et al., 2007; Hari,
Portin, Kettenmann, Jousmäki & Kobal, 1997; Hummel et al., 2005; Kettenmann
Jousmaki, Portin, Salmelin, Kobal & Hari, 1996; Savic, Gulyas &
Berglund, 2002; Yousem et al., 1997). Craving scheint vor allem mit den
Hirnstrukturen der Amygdala, des Nucleus accumbens, des Thalamus, des
Hippocampus und dem anterioren Cingulum (Besson et al., 2007; Due et
al., 2002; McClernon et al., 2005; McClernon et al., 2007) in Verbindung zu
stehen.

6. Die Untersuchung
Die Untersuchung
Wie im Theorieteil dieser Arbeit vorgestellt, wurden bereits einige Versuche
unternommen, Hirnareale zu identifizieren, die an der Verarbeitung der
Wahrnehmung von Nikotin, Konditionierungsprozessen und dem Craving
beteiligt sind. Dabei unterschieden sich die Ansätze hinsichtlich ihrer Vorgehensweisen
und eingesetzten Methoden sehr stark. Bei der Messung evozierter
Potentiale wurden meist nur visuelle Schlüsselreize wie zum Beispiel
das Foto einer rauchenden Zigarette eingesetzt. In anderen Studien wurde
die Substanz injiziert, um pharmakologische Wirkungen untersuchen zu
können. Ziel dieser Studie war es, intranasale Reize zu nutzen, um die sensorischen
Wirkungen des Nikotins zu untersuchen. Dabei sollten mehrere
bildgebende Untersuchungsmethoden mit möglichst identischem Untersuchungsdesign
angewandt und die resultierenden Ergebnisse integriert werden,
was soweit der Autorin bekannt, bisher nicht geschehen ist. Für die
beiden Untersuchungsmethoden der funktionellen Magnetresonanztomographie
und der Elektroenzephalographie erfolgte eine differenzielle Auswertung
für die Gruppen Raucher, Raucher im Entzug und Nichtraucher.
Die Messungen nach Reizung mit beiden Nikotinstereoisomeren erlaubte
die Untersuchung des Einflusses der Rauchervorgeschichte, da nur S-
Nikotin in der Zigarette enthalten ist und somit den Rauchern bekannt ist.
Das Verständnis für die der Nikotinabhängigkeit zugrunde liegenden Mechanismen
sollte dadurch weiter verbessert und eine mögliche Grundlage
für die Entwicklung effektiverer Behandlungsansätze geliefert werden.
Das Untersuchungsdesign wurde so entworfen, dass nach der Eingangsuntersuchung
zur Prüfung der Einschlusskriterien zunächst Untersuchungen
mit dem Elektroenzephalogramm durchgeführt wurden. Anschließend erfolgten
die Messungen mit der funktionellen Magnetresonanztomographie.
Teilnehmende Raucher bildeten die Experimentalgruppe, wobei sie unter
typischem Konsumverhalten und im Entzug gemessen wurden.
Nichtraucher, die als Kontrollgruppe fungierten, durchliefen die angegebenen
Untersuchungen ebenfalls. Jedoch unterschieden sie sich von der Expe-
99

100
Die Untersuchung
rimentalgruppe neben dem Rauchstatus insofern, als jeweils nur eine einmalige
Messung für sie vorgesehen war.
Die zentralen Fragestellungen dieser Untersuchung lauteten demnach:
1. Welche Komponenten des Gehirns sind für die Nikotinwahrnehmung
und dessen hedonische Einschätzung von herausragender Bedeutung?
2. Welche Strukturen sind an Konditionierungsprozessen bezüglich des
Rauchens beteiligt?
3. Lassen sich spezielle Strukturen identifizieren, die für stimulusinduziertes
Craving verantwortlich sind?
Mit der vorliegenden Untersuchung soll ein weiterer Schritt in Richtung der
Beantwortung dieser Fragen erfolgen, um für Folgearbeiten eine differenziertere
Grundlage zu liefern.
6.1. Überblick über den Untersuchungsablauf
Der Ablauf dieses Studienprogramms wird aus Abbildung 9 ersichtlich. Die
verschiedenen Farben geben an, welche Bausteine mit der gleichen Untersuchungsmethode
durchgeführt wurden. Die einzelnen Untersuchungen
fanden jeweils an unterschiedlichen Tagen statt.

Nichtraucher
Ableitung evozierter
Potentiale (EEG)
Ableitung evozierter
Potentiale (fMRT)
Die Untersuchung
Eingangsuntersuchung
Ableitung evozierter
Potentiale (EEG) bei
normalem Zigarettenkonsum
Ableitung evozierter
Potentiale (EEG)im
Zustand nach 3 Tagen
Entzug
Ableitung evozierter
Potentiale (fMRT) bei
normalem Zigarettenkonsum
Ableitung evozierter
Potentiale (fMRT) im
Zustand nach 3 Tagen
Entzug
Abbildung 9: Überblick über den Untersuchungsablauf
Raucher
101

102
Die Untersuchung
6.2. Untersuchungsinstrumente
6.2.1. Olfaktometer
Das Gesamtsystem des Olfaktometers wird durch einen Behälter mit Raumluft
mit einer Flussrate von 8 l/min geleitet, die mit Hilfe von Massenflussmessern
angezeigt und kontrolliert werden kann. Die Luft wird in diesem
Behälter auf 80% Luftfeuchtigkeit angereichert, indem der Strom durch
destilliertes Wasser mit konstanter Temperatur geleitet wird. Um eine Kondensation
während des Transports zu vermeiden, wird das Gasgemisch bzw.
die Raumluft durch eine Ummantelung mit einem zweiten Wasserkreislauf
kontinuierlich geheizt. Der Kanal, der die Luft zum Nasenloch des Probanden
befördert, wird durch ein Heizband mit elektrischem Widerstand erwärmt,
um die Temperatur des Stroms im Moment des Austritts aus dem
Teflonrohr der Nase anzupassen (36,5°C). Das Ende dieses Verbindungsstücks
wird mit Hilfe eines Nasenadapters während der vollständigen Messung
im Nasenloch des Probanden platziert. In Abbildung 10 ist das Olfaktometer
des Typs OM4 (Firma Burghart Messtechnik GmbH, Wedel,
Deutschland) abgebildet, das während der EEG-Untersuchung eingesetzt
wurde.
Abbildung 10: Bei der EEG-Untersuchung eingesetztes Olfaktometer

Die Untersuchung
Auch die Flussrate am Endstück beträgt durchgehend 8 l/min. In den Interstimulusintervallen,
in denen kein Duftstoff zur Nase geleitet wird, fließt
der so genannte Hauptluftstrom zum Probanden. Bei jeder Stimuluspräsentation
öffnet sich ein Paar elektromagnetischer Ventile für die Dauer von
250ms, in denen der Hauptluftstrom durch ein identisches Volumen des mit
Raumluft angereicherten Duftstoffs ersetzt wird. Beide Luftströme fließen
mit gleich bleibendem Volumen von 8 l/min. Während der Interstimulusintervalle
wird der mit dem Geruch angereicherte Luftfluss durch ein Vakuum
abgesaugt und aus dem System entfernt. Nach dem Öffnen der Ventile während
der Stimuluspräsentation wird wiederum der Hauptluftstrom aus dem
Kreislauf geleitet. So kann die Flussrate in der Nase sowohl während, als
auch zwischen den Stimulationsperioden konstant gehalten werden. Alle
Flussraten wurden regelmäßig mit Hilfe eines Gilibrators überprüft und
gegebenenfalls neu kalibriert. Die EEG-Aufzeichnungen wurden 500 Millisekunden
vor Öffnung der Luftstromventile durch ein Trigger-Signal gestartet.
Mit einer zeitlichen Konstanz von 30ms Verzögerung verlässt der Geruch
den Transportschlauch und erreicht die Nase des Probanden. Eine
schematische Darstellung des eben geschilderten Funktionsprinzips des
Olfaktometers findet sich in Abbildung 11.
103

104
Die Untersuchung
Abbildung 11: Funktionsprinzip des Olfaktometers 8
Um auch die Flussrate in der Nase konstant zu halten und so Intensitätsunterschiede
in der Wahrnehmung zu vermeiden (Kobal, van Toller & Hummel,
1989), wurde mit den Teilnehmern velopharyngeales Atmen geübt.
Dies bedeutet, dass die Probanden mit Hilfe eines Blatt Papiers unter der
Nase trainiert wurden, durch den Mund zu atmen. Bei der Atmung durch die
Nase hätte sonst die Gefahr des Schnüffelns bestanden, das auch in der
Absenz olfaktorischer Reize zu Aktivierungen im piriformen, im entorhinalen
und parahippocampalen Kortex führt und die Auswertungen verfälscht
hätte (Anderson et al., 2003). Wenn das Ziel erreicht war, reliabel durch den
Mund zu atmen ohne das Blatt Papier in Bewegung zu versetzen, wurde mit
der Messung begonnen. Alle Reize wurden ausschließlich in das rechte
Nasenloch appliziert, da in Abhängigkeit von der stimulierten Seite unterschiedliche
Aktivierungsmuster gefunden wurden (Frasnelli, Heilmann &
8 aus Burghart Messtechnik GmbH, 2008

Die Untersuchung
Hummel, 2004; Thuerauf, Gossler, Lunkenheimer, Lunkenheimer, Maihöfner,
Bleich, Kornhuber, Markovic & Reulbach, 2008).
6.2.2. Elektroenzephalogramm
Die EEG-Aktivität wurde mit Hilfe von aktiven nicht-polarisierten
Ag/AgCl-Elektroden an Fz, Cz und Pz (Mittellinie), sowie C3 und C4 am
Temporallappen nach dem 10/20-System mit den Bezugselektroden A1 und
A2 an beiden Ohrläppchen (linked earlobes) abgeleitet. Geerdet wurden die
Teilnehmer über drei Erdungselektroden am processus mastoideus, wobei
auf der rechten Seite zwei und an der linken Seite eine angebracht wurden.
Zusätzlich wurde die elektrookulare Aktivität mit Hilfe einer Elektrode
(Fp2) beobachtet, die über dem rechten Auge angebracht war. Die EEG-
Aktivität wurde für jeden applizierten Reiz für jeweils 1024ms nach analoger
Filterung (Bandpassfilter mit einem Bereich von 0.2-70 Hertz) abgeleitet
und mit einem Analog-Digital-Wandler digitalisiert. Die Aufzeichnung
begann jeweils 500ms vor dem Stimulusbeginn. Der Mittelwert dieser
Prästimulusphase diente als Baseline für die Amplitudenbestimmung.
Kobal und Hummel (1991) betonen für EEG-Untersuchungen die Notwendigkeit,
die abgeleiteten Potentiale durch Mittlung (averaging) bei geeigneter
Filterung von der Hintergrundaktivität zu trennen. Die stationären chemosensorisch
evozierten Potentiale heben sich durch die Mittelung von
zehn bis dreißig artefaktfreien EEG-Ableitungen von der Hintergrundaktivität
ab. Höhere Stimuluskonzentrationen, aber auch große und unvorhersagbare
Interstimulusintervalle ergeben Potentiale größeren Ausmaßes. Von
der Größe ihrer Amplituden wird angenommen, dass sie die Anzahl neuronaler
Ressourcen widerspiegeln, die durch einen neuralen Prozess in Anspruch
genommen werden. Die Latenzzeit, mit der sie auftreten, wird mit
der Geschwindigkeit in Verbindung gebracht, mit der der Reiz verarbeitet
wird. Evozierte Potentiale haben eine hohe, in der Größenordnung von
Millisekunden angesiedelte zeitliche, jedoch eine geringe räumliche Auflösung
(Rombaux et al., 2006). Zur Durchführung von Mittelungen müssen
die applizierten Reize identisch replizierbar sein, das heißt es darf keine
Varianzen in Latenzzeiten oder Fluktuationen in Stimuluskonzentrationen
105

106
Die Untersuchung
geben. Außerdem muss der Stimulusonset weniger als 50ms betragen (Murphy,
Nordin, de Wijk, Cain & Polich, 1994), damit die gleichzeitige Aktivierung
einer ausreichenden Menge kortikaler Neuronen garantiert ist. Parallel
darf keine mechanische oder thermische Reizung entstehen, da sonst
die EEG-Antwort nicht mehr den einzelnen Reizaspekten zugeordnet werden
kann. Auch die Atmung muss kontrolliert werden, um eine standardisierte
Verarbeitung der Reize unabhängig von der Ein- und Ausatmung
gewährleisten zu können. Deswegen wird den Probanden, wie oben beschrieben,
die Technik des velopharyngealen Verschlusses beigebracht, bei
der sie während der gesamten Messung durch den Mund atmen (Kobal &
Hummel, 1988).
6.2.3. Funktionelle Magnetresonanztomographie
Für die Aufzeichnung der funktionellen Bilder wurde ein 3-Tesla-
Magnetresonanztomograph Trio der Firma Siemens Vision (Erlangen) eingesetzt.
Es wurde echoplanare Bildgebung (EPI) mit einer T2*-gewichteten
Multischichtgradientenechosequenz [Echozeit (TE) = 30 ms, Repetitionszeit
(TR) = 3000 ms, Voxelgröße 80 x 224 x 2 mm, Matrixgröße 672 x 672]
verwendet. Mit Hilfe einer localizer-Serie wurde die Positionierung des
Probanden vorgenommen, die den Kopf in den drei Raumebenen abbildet.
Das Schichtpaket wurde parallel zur Interkommissurallinie, auch AC/PC-
Linie genannt, die auf einem sagittalen Localizer-Bild eingezeichnet wurde,
ausgerichtet. Im Anschluss wurden je 40 funktionelle halbkoronare Schichten
(2,3 mm dick), die das Gehirn und die Augen des Probanden weitgehend
vollständig abdeckten, aufgenommen. Mit Hilfe einer Reihe von Probemessungen
wurden die verwendeten Parameter (TE, Kippung der Schichten,
Schichtdicke) für die Aufzeichnung intranasal erzeugter evozierter Potentiale
optimiert. Die abgestimmte Triggerung des Magnetresonanztomographen
und des Olfaktometers erfolgte manuell. Das Olfaktometer wurde nach der
dritten Messeinheit gestartet.
Die einzelnen Scanningserien bestanden aus 310 (olfaktorisch) bzw. 250
Bildern (trigeminal) Gesamtvolumen, so dass in einer fMRT-Sitzung insgesamt
560 Bilder entstanden. Nach der Komplettierung der zwei funktionel-

Die Untersuchung
len Durchgänge wurde eine T1-gewichtete strukturelle MP-Rage mit den
gleichen Parametern, die bei den fMRT-Sequenzen eingesetzt wurden, gefahren.
6.3. Eingesetzte Substanzen
6.3.1. Nikotinenantiomere
Zur Gewährleistung einer standardisierten Applikation der beiden Nikotinenantiomere
als eigentliche Testsubstanzen mussten optisch und chemisch
pures S- und R-Nikotin von Dr. C. Marks im Chemischen Laboratorium
Worms mit der gleichen Methode hergestellt werden. Destilliertes R-
Nikotin wurde aus zu 98% chemisch purem S-Nikotin der Firma Aldrich
anhand von Racemisierung und nachfolgende Separation des R-Nikotins
durch Kristallisierung mit (R, R)-Weinsäure und di-p-toloyl-(S, S)-
Weinsäure erzeugt. S-Nikotin wurde aus 98% chemisch purem S-Nikotin
der Firma Aldrich mit Hilfe von Racemisierung und nachfolgende Separation
des S-Nikotins durch Kristallisierung mit (S, S)-Weinsäure und di-ptoloyl-(R,
R)-Weinsäure hergestellt. Beide Endprodukte wurden in Glasröhrchen
in reiner Stickstoffatmosphäre bei -60°C aufbewahrt bis die Experimente
stattfanden. Die optische Reinheit lag bei mehr als 99%.
6.3.2. Kontrollsubstanzen CO2 und Phenylethylalkohol
Wie Doty, Brugger, Jurs, Orndorff, Snyder und Lowry (1978) in einer Untersuchung
mit anosmischen und normosmischen Probanden feststellen
konnten, haben die Mehrzahl der in Studien verwendeten Gerüche sowohl
eine trigeminale als auch eine olfaktorische Komponente. Lediglich Phenylethylalkohol,
Schwefelwasserstoff und Vanillin konnten von anosmischen
Patienten, die zwar auf trigeminale, nicht aber auf olfaktorische Stimulation
reagieren, nicht identifiziert werden. Es kann also davon ausgegangen werden,
dass die genannten Substanzen in niedriger und mittlerer Konzentration
ausschließlich das olfaktorische System aktivieren. Entsprechend wurde als
olfaktorischer Kontrollreiz Phenylethylalkohol eingesetzt. Der Geruch dieser
Substanz ähnelt dem Duft einer Rose.
107

108
Die Untersuchung
Als rein trigeminale Substanz hatte sich in mehreren Untersuchungen CO2
erwiesen (z.B. Kobal & Hummel, 1988). Eine Aktivierung olfaktorischer
Komponenten kann demnach ausgeschlossen werden, so dass es als trigeminaler
Kontrollreiz in dieser Studie eingesetzt werden konnte.
6.4. Daten und Datenquellen 9
Wie aus Abbildung 8 ersichtlich, stützte sich die vorliegende Untersuchung
im Wesentlichen auf zwei Arten von Daten: die EEG-Daten und die fMRT-
Daten. Zusätzlich wurden während aller Untersuchungen verschiedene
Psychophysikdaten erhoben. Im Folgenden wird detaillierter dargestellt,
welche Quellen jeweils verwendet wurden.
EEG-Daten:
Aus den Aufnahmen mit Hilfe des Elektroenzephalogramms resultierten
zwei verschiedene Arten von Informationen, die für olfaktorische und trigeminale
Reize und die einzelnen Untersuchungsgruppen getrennt erfasst
wurden. Zum einen lieferten die evozierten Potentiale Daten zu den maximalen
Amplituden P1, N1 und P2, die in Kapitel 5.1.1. bereits näher beschrieben
wurden. Diese Werte lagen für jeden der abgeleiteten Kanäle Fz,
Cz, Pz, C3 und C4 vor. Diese wurden sowohl als peak-to-peak-Amplituden,
welche die Distanz zwischen zwei Extrema widerspiegeln, als auch als
base-to-peak-Amplituden, die den Abstand jeder einzelnen der Komponenten
von der Baseline darstellen, ausgewertet.
Des Weiteren konnten durch die evozierten Potentiale auch die Größe der
Latenzzeiten zu den Extrema P1, N1 und P2 berechnet werden, indem von
der Gesamtaufnahmezeit die Prästimulusphase von 512 Millisekunden abgezogen
wurde. Auch diese Werte lagen für alle abgeleiteten Elektrodenpositionen
vor.
9 Die einzelnen Fragebögen und Auswertungen finden sich im Anhang dieser Arbeit.

fMRT-Daten:
Die Untersuchung
Für die zeitlich getrennt stattfindenden olfaktorischen und trigeminalen
Sequenzen lagen für jeden Probanden individuelle Aktivierungsmuster nach
erfolgter Stimulation vor. Die funktionellen Daten wurden mit den anatomischen
Aufnahmen zu einem dreidimensionalen Muster integriert und mit
Hilfe der Talairach-Koordinaten in ein „Standardgehirn“ transformiert (eine
detaillierte Beschreibung erfolgt in Kap. 6.8.3). So konnten die Daten der
Einzelprobanden zu einer Multi-Study zusammengefasst werden und die
Aktivierungen, die nicht probandenspezifisch, sondern verallgemeinerbar
nach nasalen Reizen auftreten, interpretiert werden. Diese Muster lagen für
die genannten Sequenzen für jede einzelne Reizklasse getrennt vor.
Psychophysikdaten:
Sowohl während der Aufzeichnung des Elektroenzephalogramms als auch
während der funktionellen Magnetresonanztomographie wurden die Probanden
gebeten, jeden applizierten Reiz mit Hilfe einer visuellen analogen
Ratingskala hinsichtlich verschiedener Qualitäten zu bewerten. Abbildung
12 zeigt die speziell für die beiden Untersuchungsmodalitäten entwickelten
Systeme, in die die Teilnehmer vor Beginn der Messung ausführlich eingewiesen
wurden. Folgende Parameter wurden dabei erhoben: Intensität des
Geruchs, Intensität des Brennens, Intensität des Stechens und Verlangen zu
Rauchen/Craving mit jeweils 0 als minimaler und 100 als maximaler Intensität,
sowie Hedonik mit 0 als maximal unangenehmer, 50 als neutraler und
100 als maximal angenehmer Bewertung.
109

110
Die Untersuchung
Abbildung 12: Ratingverfahren der EEG-Untersuchung (links) und der funktionellen Magnet-
resonanztomographie (rechts)
Außerdem wurden zu Beginn per Fragebogen und Fagerström-Test einige
demographische Variablen und das Rauchverhalten erhoben, anhand derer
die Aufteilung in die Untersuchungsgruppen stattfand. Bei Rauchern und
Rauchern im Entzug erfolgten außerdem ein Bluttest bezüglich des Cotinin-
bzw. Nikotingehalts und die Messung des Kohlenmonoxidgehalts in der
Atemluft mittels Smokerlyzer der Firma Bedfont (Kent, England), um den
Entzugsstatus verifizieren zu können.
6.5. Hypothesen
Ziel der Studie war es herauszufinden, ob sich Raucher, Raucher im Entzug
und Nichtraucher hinsichtlich ihrer Reaktion auf verschiedene Nikotin- und
Kontrollreize unterscheiden. Aus den am Anfang dieses Kapitels dargestellten
Fragestellungen ergaben sich für diese Arbeit folgende Hypothesen:
Die unter Nikotin, CO2 und Phenylethylalkohol auftretenden neuronalen
Aktivitäten in der Elektroenzephalographie bzw. Aktivierungsmuster
in der funktionellen Magnetresonanztomographie entsprechen
den Ergebnissen aus bekannten Voruntersuchungen.
Nichtraucher, Raucher und Raucher im Entzug unterscheiden sich
im Hinblick auf die Amplitudengröße und die Latenzzeiten der
EEG-Komponenten P1, N1 und P2.

Die Untersuchung
Im EEG weisen Nichtraucher, Raucher und Raucher im Entzug
keine Lateralisierungstendenzen auf. Die Frontalisierungstendenz
ist für trigeminale Reize stärker ausgeprägt.
Im fMRT zeigen Raucher und Nichtraucher aufgrund unterschiedlicher
Vorerfahrungen in Folge der Applikation von S-Nikotin
voneinander abweichende Aktivierungsmuster. Dabei werden vor
allem Unterschiede in der Amygdala, im präfrontalen Kortex, im
anterioren Cingulum, in der Insula, im ventralen Striatum, im somatosensorischen
Kortex I und II, im Thalamus und im Hippocampus
bzw. dem parahippocampalen Kortex erwartet.
Raucher und Raucher im Entzug zeigen im Vergleich zu Nichtrauchern
aufgrund ihrer Lerngeschichte ausgeprägte Unterschiede in
der Wahrnehmung von S- und R-Nikotin in der Amygdala, im
präfrontalen Kortex, im anterioren Cingulum, im ventralen Striatum,
im Thalamus, in der Insula und im Hippocampus bzw. im parahippocampalen
Gyrus.
Die auf S-Nikotin folgenden Aktivierungen bei Rauchern im Entzug
sind aufgrund der Abstinenzbedingung in der Amygdala, im
Nucleus accumbens, im Thalamus, im Hippocampus, in der Insula
und im präfrontalen Kortex stärker ausgeprägt als bei Rauchern.
Insgesamt bewerten Nichtraucher die Nikotinenantiomere negativer
als die beiden anderen Untersuchungsgruppen.
Die genaue Durchführung der Untersuchung zur Überprüfung dieser Hypothesen
mit einer Beschreibung der Stichproben und des Ablaufs der einzelnen
Sitzungen wird in den folgenden Kapiteln vorgestellt.
6.6. Eingangsuntersuchung
Alle Teilnehmer der Studie durchliefen zunächst eine eineinhalbstündige
Untersuchung zu Beginn, bei der geprüft wurde, ob sie die Eingangsvoraussetzungen
erfüllten. Zunächst erhielten sie eine ausführliche Probandeninformation,
in der sie über mögliche Nebenwirkungen, sowie Ziel und Ablauf
der Studie informiert wurden (s. Anhang I). Im Anschluss unterschrieben
alle eine Einverständniserklärung für die Teilnahme an der Studie und
111

112
Die Untersuchung
die notwendigen Blutentnahmen. Zudem wurden sie darüber informiert, zu
jedem Zeitpunkt der Studie ohne Angabe von Gründen die Teilnahme beenden
zu können.
Die allgemeinen Einschlusskriterien für die Untersuchung waren für alle
Teilnehmer identisch, sofern sie sich nicht auf das Rauchverhalten bezogen.
Gründe für den Ausschluss aus der Studie waren fehlende Volljährigkeit,
Riechstörungen, relevante psychische, psychiatrische oder körperliche Erkrankungen,
bei Frauen Schwangerschaft und Stillzeit und die Einnahme
von Medikamenten außer Kontrazeptiva. Für die Experimentalgruppe galt
zusätzlich das Kriterium, seit mindestens zwei Jahren mehr als 20 Zigaretten
am Tag zu rauchen und unter einer Nikotinabhängigkeit nach ICD-10 zu
leiden. Zur Charakterisierung des Konsumverhaltens wurde wie bereits
erwähnt der Fagerström-Test eingesetzt. In der Kontrollgruppe durfte kein
regelmäßiger Tabakkonsum zu irgendeinem Zeitpunkt vorgelegen haben,
außerdem mussten die letzten beiden Jahre vollständig rauchfrei gewesen
sein. Durch die beiden letztgenannten Bedingungen konnte zusätzlich die
Grundlage für einen Extremgruppenvergleich und damit für aussagekräftigere
Ergebnisse geschaffen werden. Diese Daten wurden vornehmlich in
einem Interview erhoben.
Körperliche Erkrankungen wurden zusätzlich durch eine Kontrolle von
Standardwerten des Blutbildes und eine ärztliche Untersuchung ausgeschlossen.
Wurden Medikamente eingenommen, erfolgte die Einschätzung
der Relevanz für diese Studie durch einen erfahrenen Pharmakologen.
Speziell für die funktionelle Magnetresonanztomographie wurde außerdem
im Rahmen eines Interviews ausgeschlossen, dass die Probanden unter
relevanten Angststörungen litten oder Metallimplantate (z.B. künstliche
Gelenke, Herzschrittmacher) vorhanden waren. Wegen der möglichen
Auswirkungen auf Stillzeit und Schwangerschaft wurde letztere durch einen
Urintest ausgeschlossen und durch die Frage nach wirksamer Verhütung
während der Untersuchung kontrolliert.

Die Untersuchung
Das Vorliegen einer normalen Geruchsfähigkeit wurde zusätzlich mit Hilfe
des Sniffin´Sticks Test (Burghart Messtechnik GmbH, Wedel, Deutschland)
untersucht. Bei diesem Test werden verschiedene Gerüche mit Hilfe von
Stiften dargeboten, die mit unterschiedlichen Substanzen gefüllt sind (siehe
Abbildung 13). Er besteht aus drei Teilen, die die Geruchsschwelle, die
Geruchsdiskrimination und die Geruchsidentifikation messen. Zur näheren
Darstellung des Verfahrens sei auf Hummel, Sekinger, Wolf, Pauli und
Kobal (1997) verwiesen.
Abbildung 13: Aufbau des Sniffin´Sticks Test (© by Firma Burghart Messtechnik GmbH)
Vor jeder Untersuchungssitzung wurden die Probanden außerdem gebeten,
mindestens sechs Stunden zu schlafen und zwölf Stunden vor Beginn keinen
Alkohol mehr zu sich zu nehmen, um Artefakte in der Bildgebung zu
vermeiden. Zudem wurde nach Infektionskrankheiten und akuter Medikamenteneinnahme
gefragt.
113

114
6.7. EEG-Untersuchung
Die Untersuchung
6.7.1. Stichprobe der EEG-Untersuchung
Eingeschlossen wurden insgesamt 30 studentische Versuchspersonen der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen/Nürnberg, wobei 15 der Probanden
sowohl der Untersuchungsgruppe Raucher als auch der Untersuchungsgruppe
Raucher im Entzug angehörten. Das Alter der Probanden variierte
zwischen 20 und 28, der Durchschnitt lag bei 24,03 Jahren. Insgesamt nahmen
14 männliche und 16 weibliche Personen an der Untersuchung teil. Die
Stichprobe bestand vorwiegend aus Medizinstudenten und wurde durch
Interessierte aus anderen Studienfächern ergänzt.
Als Kriterium für die Stichprobengleichheit diente neben der Geschlechtsaufteilung
auch das Alter:
In beiden Untersuchungsgruppen befanden sich jeweils 8 weibliche
und 7 männliche Versuchspersonen. So konnte der Einfluss von
Geschlechtsunterschieden in der hedonischen (Perkins, et al.,
2001), nozizeptiven (Jamner et al., 1998) und chemosensorischen
(Oloffson & Nordin, 2004; Stuck, Frey, Freiburg, Hörmann, Zahnert
& Hummel, 2006) Wahrnehmung als konfundierender Variable
weitgehend kontrolliert werden.
Das Alter variierte in der Experimentalgruppe zwischen 20 und 28,
der Altersdurchschnitt lag bei 23,87 Jahren. In der Kontrollgruppe
lag der Range zwischen 20 und 27, der Durchschnitt bei 24,13 Jahren.
Der Unterschied war nicht signifikant.
6.7.2. Darstellung des Untersuchungsablaufs der EEG-Untersuchung
Während der Messungen saßen die Probanden in einem klimatisierten, gut
belüfteten Raum und ihre Bewegungen wurden über einen Videokontrollmonitor
beobachtet. Außerdem trugen sie Kopfhörer, über die sie weißes
Rauschen mit ungefähr 50dB Schalldruckpegel hörten, um Geräusche, die
durch das Umschalten des Stimulators entstanden, zu maskieren. Sie wurden
gebeten, ihren Kopf und ihre Augen möglichst wenig zu bewegen und

Die Untersuchung
nicht zu blinzeln. Um ihre Vigilanz zu stabilisieren, lösten die Teilnehmer
parallel zur Messung eine Verfolgungsaufgabe. Ein kleiner Punkt musste
mit Hilfe eines Joysticks in einem größeren Quadrat gehalten werden, das
sich unberechenbar auf dem Bildschirm bewegte.
Jede EEG-Sitzung bestand aus einer Schwellenbestimmung, einer olfaktorischen
und einer trigeminalen Sequenz. Die Schwellenbestimmung erfolgte
nach dem Algorithmus von Wysocki und Beauchamp (1984). Zunächst
wurden die olfaktorischen Schwellen für S- und R-Nikotin bestimmt. Danach
schloss sich für beide Substanzen die Erfassung der Brenn- und Stechschwellen
an. Für die Bestimmung selbst wurden jedem Probanden Reizkombinationen
in aufsteigender Geruchskonzentration appliziert, wobei die
zu Beginn dargebotene jeweils deutlich unter der individuellen Riechschwelle
lag. Jede Reizkomposition bestand aus einem Triplett von zwei
Luftreizen und einem Zielstimulus, die in randomisierter Reihenfolge dargeboten
wurden. Eine Bestimmungsserie wurde beendet, wenn dreimal in
aufeinander folgenden Konzentrationen für den Zielreiz eine klare Sensation
berichtet werden konnte, während die Darbietung der Kontrollstimuli
ohne berichtete Wahrnehmung blieb. Das Triplett mit der geringsten objektiven
Geruchsintensität wurde als Schwelle angenommen. Eine klare Sensation
wurde als eine eindeutige olfaktorische, brennende oder stechende
Wahrnehmung definiert. Die Stimulusdauer betrug jeweils 250 Millisekunden,
das Interstimulusintervall betrug 90 Sekunden.
Die sich anschließende olfaktorische Sequenz bestand jeweils aus zwölf S-
und R-Nikotinreizen, die in Anlehnung an die durchgeführte Schwellenbestimmung
in jeweils individueller Konzentration dargeboten wurden. Der
olfaktorische Zusammensetzung errechnete sich dabei nach folgender Formel:
[Trigeminale Schwelle S-Nikotin – olfaktorische Schwelle S-Nikotin] x 0,3
+ olfaktorische Schwelle S-(-Nikotin)
Der als Kontrollreiz eingesetzte Rosengeruch mit einer Konzentration von
2,4 l/min wurde ebenfalls zwölf Mal angeboten Alle Geruchsreize wurden
115

116
Die Untersuchung
in pseudorandomisierter Reihenfolge appliziert, um Interaktionseffekte
zwischen den einzelnen Reizklassen ausschließen zu können. Die trigeminale
Serie bestand ebenfalls aus jeweils zwölf in pseudorandomisierter
Abfolge verabreichten S- und R-Nikotinreizen in einer Konzentration von 8
l/min. Als Kontrollreiz wurde hier Kohlenstoffdioxid mit einem Fluss von
4,8 l/min eingesetzt. Alle applizierten Stimuli dauerten 250ms. Zur Vermeidung
von Habituationseffekten wurde mit einem Interstimulusintervall von
90s gearbeitet. Die Abfolge der Reize erfolgte wiederum pseudorandomisiert.
Die Anzahl der Reize in den jeweiligen Sequenzen reichte aus, um ein
akzeptables Signal-Rausch-Verhältnis zu erzielen. Zusätzlich sollte durch
das große Stimulusintervall eine mögliche Ansammlung von Nikotin an der
nasalen Mucosa und eine potentielle zeitliche Summation an den Rezeptoren
verhindert werden. In den olfaktorischen Sequenzen konnte so die Möglichkeit
des Auftretens trigeminaler Effekte minimiert werden (Cometto-
Muniz, Cain & Abraham, 2004). Jede EEG-Untersuchung bestand somit aus
insgesamt 72 Geruchsreizen. Die Abfolge der Reize in der olfaktorischen
und trigeminalen Sequenz kann der Tabelle 1 entnommen werden.

Die Untersuchung
olfaktorisch trigeminal
Rose CO2
Rose S-Nikotin
R-Nikotin CO2
S-Nikotin R-Nikotin
R-Nikotin S-Nikotin
R-Nikotin S-Nikotin
S-Nikotin R-Nikotin
S-Nikotin CO2
Rose S-Nikotin
R-Nikotin R-Nikotin
Rose R-Nikotin
S-Nikotin CO2
Rose CO2
R-Nikotin S-Nikotin
R-Nikotin S-Nikotin
S-Nikotin CO2
S-Nikotin R-Nikotin
R-Nikotin CO2
Rose R-Nikotin
S-Nikotin R-Nikotin
R-Nikotin S-Nikotin
Rose R-Nikotin
Rose S-Nikotin
S-Nikotin CO2
S-Nikotin CO2
R-Nikotin S-Nikotin
R-Nikotin S-Nikotin
Rose R-Nikotin
Rose R-Nikotin
R-Nikotin CO2
R-Nikotin R-Nikotin
S-Nikotin R-Nikotin
S-Nikotin S-Nikotin
Rose S-Nikotin
S-Nikotin CO2
Rose CO2
Tabelle 1: Abfolge der Reize in der olfaktorischen und trigeminalen Sequenz in der EEG-
Untersuchung
Zusätzlich zu den EEG-Daten wurden für jeden applizierten Reiz mit Hilfe
einer elektronischen visuellen Analogskala verschiedene psychophysische
Daten erhoben, die durch Unterbrechung des Verfolgungsspiels auf dem
117

118
Die Untersuchung
Monitor eingeblendet wurden. Dabei sollten die Intensität der Reize, die
Hedonik und das aktuelle Verlangen zu Rauchen (Craving) eingeschätzt
werden. Für die trigeminalen Reize wurde zusätzlich die Intensität des
Brennens und Stechens erhoben.
Zur Kontrolle der Angaben der Raucher über die Menge der gerauchten
Zigaretten wurden zum Einen Kohlenmonoxydanalysen in der ausgeatmeten
Luft durchgeführt, wobei ab einem Wert von 4ppm von Nichtrauchern,
bzw. in der Experimentalgruppe von tatsächlichem dreitägigem Entzug
ausgegangen wurde. Zum Zweiten wurde von den Teilnehmern der Raucher-
und der Entzugsbedingung vor jeder Untersuchung eine Blutprobe
entnommen, die hinsichtlich des Cotiningehalts untersucht wurde.
6.7.3. Auswertung der EEG-Daten
Die Auswertung der Datensätze aus der EEG-Untersuchung erfolgte mit
Hilfe des Programms EPevaluate 4.2.1. (Firma Burghart Messtechnik
GmbH, Wedel, Deutschland). Generell stellen Störeinflüsse, die nicht durch
das Gehirn produziert werden, bei dieser Art von Ableitung ein mögliches
Problem dar. Neben hoher Varianzen, die durch die Verwendung verschiedener
Elektrodenarten, Gelsorten und unterschiedliche Kopfhautbeschaffenheiten
entstehen, kann es auch zu veränderten elektrochemischen Eigenschaften
durch Schwitzen kommen (Picton, Lins & Scherg, 1995). Dies
wurde durch eine Klimatisierung des Untersuchungsraums zu verhindern
versucht. Bewegungen der Augen und Lidschläge, die ebenfalls zu Artefakten
führen können, wurden durch die Ausführung der beschriebenen Verfolgungsaufgabe
und die Anweisung, so wenig wie möglich zu zwinkern,
weitgehend unterbunden. Da sich diese Störquelle jedoch auf diesem Weg
nicht vollständig eliminieren lässt, wurden die Einzelableitungen über alle
Reizklassen und Ableitungskanäle mit Hilfe der parallel erfassten elektrookularen
Aktivität auf derartige Artefakte untersucht und durch Zwinkern
verfälschte Potentiale aus der Auswertung ausgeschlossen. Einzelpotentiale,
bei denen ein Bewegungsartefakt oder eine Muskelaktivität ersichtlich war,
wurden ebenfalls nicht berücksichtigt. Diese werden außerdem frequenzabhängig
zum Teil bereits durch den Tief-Pass-Filter eliminiert. Weitere Arte-

Die Untersuchung
fakte, die nicht ereigniskorreliert sind, werden durch den folgenden Prozess
der Mittelung weitgehend ausgeschlossen, wobei der Signal-Rausch-
Abstand auch von der Anzahl der zu verarbeitenden Einzelableitungen
(Wiederholungen) abhängt. Deswegen wurde darauf geachtet, dass für jeden
Probanden in der Regel nicht mehr als ein Drittel der Potentiale von der
Auswertung ausgeschlossen werden musste.
Der Mittelungsprozess erfolgte über die bereits beschriebenen gleich großen
Zeitphasen nach Applikation des Reizes für jede Reizklasse getrennt. Dadurch
wurden wie bereits erwähnt die Störeinflüsse weitgehend eliminiert
und der Signal-Rausch-Abstand durch die Verminderung des Hintergrundrauschens
des Spontan-EEGs im Mittelungsprozess verbessert. Nur so wird
es überhaupt möglich, die ereigniskorrelierten Potentiale auszuwerten. Das
Ergebnis wird als Grand-Average bezeichnet und spiegelt die elektrokortikale
Antwort wider, die ein durchschnittliches Gehirn auf den applizierten
Reiz zeigt.
Die gemittelten Daten wurden hinsichtlich verschiedener Aspekte ausgewertet.
So wurden zunächst die Amplituden P1, N1 und P2 von erfahrenen
Auswertern identifiziert und mit Hilfe zugehöriger Kennzeichnungslinien
im Programm festgelegt. Dabei wurden die maximalen Werte eines Potentialverlaufs
in einem zeitlich sinnvollen Fenster gesucht. Die Differenzen
zwischen den einzelnen Höchstausschlägen, die so genannten peak-to-peak-
Amplituden P1N1 und N1P2, wurden von EPEvaluate automatisch berechnet,
ebenso wie die zugehörigen Latenzzeiten. Peak-to-peak-Amplituden haben
den Vorteil, dass Schwankungen der Baseline keinen Einfluss auf die Differenz
ausüben. Gleichzeitig ist bei signifikanten statistischen Ergebnissen
jedoch nicht mehr klar, welcher Einzelkomponente dieses Resultat zuzuschreiben
ist. Deshalb interessierte auch der Unterschied zwischen den
Einzelamplituden und der Baseline, also dem Zeitabschnitt vor dem Ereignis,
die als Nulllinie des ereigniskorrelierten Potentials dient. Hierfür wurden
zusätzlich die base-to-peak-Amplituden P1, N1 und P2 manuell berechnet.
119

120
Die Untersuchung
Die Lokalisation des Maximums eines Potentials erfolgt meist über die
Bestimmung der Elektrode, an der das Potential maximal ist. Wie bereits
beschrieben, haben Voruntersuchungen die Maximalausschläge für olfaktorische
Reize bei der Ableiteposition Pz und für trigeminale Reize bei Cz
identifiziert, so dass sich die Auswertungen vorwiegend auf die entsprechenden
Elektroden beziehen.
Um mögliche Lateralisierungs- und Frontalisierungseffekte in Abhängigkeit
von der Reizklasse und/oder der Gruppenzugehörigkeit untersuchen zu
können, wurden außerdem Potentiale durch Differenzbildung ermittelt.
Hierbei wurden die Potentiale der beiden Hemisphären voneinander subtrahiert
bzw. Unterschiede zwischen den Ableitungspositionen Pz und Cz mit
der Differenz zwischen Cz und Fz verglichen.
Zur Quellenlokalisation des Potentials wäre jedoch eine hohe Dichte von
Elektroden und eine absolute Gleichverteilung von Elektroden erforderlich
gewesen, was bei dem üblichen 10-20-System nicht gewährleistet ist (Universität
Trier - Fachbereich I: Psychologie, 2003). Eine Lokalisation der
cerebralen Aktivitäten erfolgte mit der fMRT-Untersuchung. Durch die
damit identifizierten beteiligten Hirnareale wurde eine Rekonstruktion des
zeitlichen Verlaufs der cerebralen Reizprozessierung erst möglich.
6.7.4. Ergebnisse der Auswertung der EEG-Daten
In den folgenden Kapiteln werden die Ergebnisse der EEG-Untersuchung
vorgestellt. Zu Beginn liegt der Fokus dabei auf der Identifikation von
Amplitudenmaxima, um in der Folge die Darstellung auf die wichtigsten
Ableitepositionen beschränken zu können. Anschließend wird auf die Analyse
der Psychophysikdaten eingegangen, bevor abschließend der Zusammenhang
zwischen den verschiedenen Datenquellen untersucht wird.
Statistische Vorbemerkungen
Bevor verschiedene Tests zur Überprüfung signifikanter Unterschiede zwischen
den beiden Versuchsbedingungen durchgeführt werden konnten,
mussten die Einzelvariablen zunächst auf ihre Verteilungsform überprüft

Die Untersuchung
werden, um adäquate Rechenverfahren anwenden zu können. Anhand des
Kolmogorov-Smirnov-Tests wurden alle Daten auf Normalverteilung getestet.
Mit Ausnahme weniger Variablen wurde diese Voraussetzung erfüllt.
Somit konnten unter Berücksichtigung der kleinen Stichprobe vorwiegend
Varianzanalysen (ANOVA) und t-Tests für abhängige bzw. unabhängige
Variablen einsetzt werden. Als unabhängig konnten die beiden Stichproben
Nichtraucher und Raucher betrachtet werden, da sie zufällig ausgewählt
wurden und die Parallelität der beiden Gruppen erst nachträglich getestet
wurde. Für den Vergleich zwischen Rauchern und Rauchern im Entzug
wurden t-Tests für abhängige Stichproben eingesetzt, da es sich um einen
Prä-Post-Vergleich der gleichen Teilnehmer handelte. In allen Fällen wurde
dann die konservativere Schätzung gewählt, wenn der Levene-Test auf
Varianzengleichheit einen Wert von 0,05 unterschritt. Die verbliebenen
nicht normalverteilten Variablen wurden mit Hilfe des Wilcoxon-Tests für
Rangsummen auf Signifikanz getestet.
Führt man nun mit allen Variablen einen Vergleich Nichtraucher vs. Raucher
und Raucher vs. Raucher im Entzug mit Hilfe von t-Tests durch, so
resultiert eine große Anzahl von Einzelvergleichen, so dass eine a-Fehler-
Korrektur erforderlich gewesen wäre. Da jedoch zunächst mit Hilfe von
Varianzanalysen die relevanten Gruppenunterschiede identifiziert und die t-
Tests lediglich im Sinne von explorativen Tests eingesetzt wurden, um die
bereits erhaltenen Signifikanzen besser differenzieren zu können, wurde auf
den Einsatz der Bonferoni-Korrektur verzichtet. Wegen der fehlenden Korrektur
wurden hierbei keine statistischen Trends, sondern ausschließlich
signifikante Werte beachtet.
Identifikation der Amplitudenmaxima
Wie bereits erwähnt, wurden zunächst die Ableitepositionen identifiziert,
bei denen die Amplituden für die einzelnen Reizklassen maximal waren, um
eine Reduktion der Datenmenge für nachfolgende Rechnungen zu ermöglichen.
Unter Einbeziehung aller Gruppen kristallisierte sich im olfaktorischen
Bereich die Ableiteposition Pz als Maximum mit einer leichten Frontalisierungstendenz
in zentrale Regionen heraus, was sich mit den Ergebnissen
aus verschiedenen Voruntersuchungen deckt (Kobal & Hummel, 1988,
121

122
Die Untersuchung
1991, 1994; Livermore et al., 1992). Die Werte für die einzelnen Reizklassen
können den Tabellen 2, 3 und 4 entnommen werden. Dabei ist das
Amplitudenmaximum jeweils hervorgehoben.
C3 C4 Fz Pz Cz
P1 0,013693 0,017700 0,019500 0,036713 0,024647
N1 -0,028953 -0,030667 -0,023427 -0,026113 -0,027573
P2 0,084447 0,099833 0,073820 0,144653 0,110873
P1N1 0,042647 0,048367 0,042927 0,062827 0,048493
N1P2 0,113400 0,130500 0,097247 0,170767 0,131053
Tabelle 2: Amplitudenmaxima für olfaktorisches S-Nikotin über alle Untersuchungsgruppen
C3 C4 Fz Pz Cz
P1 0,025727 0,021213 0,029033 0,035380 0,025513
N1 -0,021787 -0,020673 -0,022647 -0,021827 -0,023513
P2 0,070120 0,080900 0,068307 0,128027 0,084820
P1N1 0,047513 0,041887 0,051680 0,066060 0,084820
N1P2 0,091907 0,101573 0,090953 0,142727 0,108333
Tabelle 3: Amplitudenmaxima für olfaktorisches R-Nikotin über alle Untersuchungsgruppen
C3 C4 Fz Pz Cz
P1 0,021087 0,023300 0,032067 0,025373 0,032353
N1 -0,028740 -0,032580 -0,023820 -0,040140 -0,028900
P2 0,068380 0,087767 0,080287 0,152287 0,098440
P1N1 0,049827 0,055880 0,050007 0,065513 0,061253
N1P2 0,097120 0,120347 0,098727 0,192427 0,127340
Tabelle 4: Amplitudenmaxima für Rose über alle Untersuchungsgruppen
Bei einer getrennten Betrachtung der einzelnen Untersuchungsgruppen
bestätigte sich die Ableiteposition Pz als Ort der größten Amplituden mit
einer leichten Verschiebung zu den zentralen Ableitepositionen Cz, C3 und
C4 (Tabellen s. Anhang II). Eine genaue Untersuchung der Maxima wäre
mit Hilfe von Brain-Mapping und einer hohen Anzahl von Elektroden möglich.
Dies wurde in der Literatur bisher jedoch nicht gemacht.

Die Untersuchung
Für die Reizklassen in trigeminaler Konzentration fand sich über alle Gruppen
hinweg eine größere Frontalisierungstendenz im Vergleich zu den olfaktorischen
Reizen, so dass sich die Werte von Pz und Cz annäherten.
Diese Werte können den Tabellen 5, 6 und 7 entnommen werden, wobei
auch hier die Amplitudenmaxima jeweils hervorgehoben sind.
C3 C4 Fz Pz Cz
P1 0,016002 0,016262 0,019304 0,019524 0,018316
N1 -0,030342 -0,040778 -0,024587 -0,035684 -0,037684
P2 0,087716 0,094211 0,084242 0,125984 0,107469
P1N1 0,046344 0,055502 0,043891 0,056376 0,056000
N1P2 0,121416 0,132620 0,108829 0,161669 0,145153
Tabelle 5: Amplitudenmaxima für trigeminales S-Nikotin über alle Untersuchungsgruppen
C3 C4 Fz Pz Cz
P1 0,012453 0,012162 0,020804 0,014580 0,016520
N1 -0,033238 -0,039200 -0,018407 -0,030424 -0,030198
P2 0,090182 0,100251 0,101484 0,123173 0,113262
P1N1 0,039007 0,052731 0,039978 0,044918 0,046718
N1P2 0,114742 0,139451 0,106411 0,153518 0,143460
Tabelle 6: Amplitudenmaxima für trigeminales R-Nikotin über alle Untersuchungsgruppen
C3 C4 Fz Pz Cz
P1 0,013962 0,018689 0,018833 0,020191 0,015478
N1 -0,030947 -0,038609 -0,023764 -0,032698 -0,040287
P2 0,087609 0,100564 0,098196 0,126942 0,108689
P1N1 0,044909 0,057298 0,045404 0,052889 0,054013
N1P2 0,118556 0,139173 0,123487 0,159640 0,146318
Tabelle 7: Amplitudenmaxima für CO2 über alle Untersuchungsgruppen
Auch hier konnten die Ergebnisse aus dem Mittelwertsvergleich für alle
Untergruppen bestätigt werden. Dabei lagen die Maximalwerte in den
Gruppen Raucher und Nichtraucher tendenziell eher im parietalen Bereich,
während diese für Raucher im Entzug für nahezu alle Amplituden über den
123

124
Die Untersuchung
zentralen Ableitepositionen zu finden waren (Tabellen s. Anhang II). Durch
die Annäherung der Werte von Cz und Pz können die vorliegenden Ergebnisse
trotz des parietalen Schwerpunkts als weitgehend übereinstimmend
mit den genannten Voruntersuchungen angesehen werden (Kobal & Hummel,
1988, 1991, 1994; Livermore et al., 1992).
Da sich die Amplitudenmaxima für fast alle Variablen bei den Ableitepositionen
Pz und Cz bzw. über zentralen Ableitepositionen befanden, diese nur
in wenigen Einzelfällen frontal lokalisiert waren, und sich diese Ergebnisse
mit denen früherer Untersuchungen decken, beschränken sich die folgenden
Berechnungen in erster Linie auf die beiden erstgenannten Elektroden. Die
Aspekte Lateralisierung und Frontalisierung werden in den folgenden Abschnitten
gesondert behandelt.
Auswertung der Amplituden
Den Hypothesen entsprechend traten in den späten Komponenten n1p2 und
p2 Unterschiede in der Wahrnehmung verschiedener Reizklassen auf. Für
die Ableiteposition Pz ergab eine univariate Varianzanalyse mit den Faktoren
Reizklasse und Rauchstatus für olfaktorische Konzentrationen einen
signifikanten Einfluss der Gruppenzugehörigkeit auf die genannten Amplituden
(n1p2: F = 8,971, df = 2, p = 0,000; p2: F = 11,14, df = 2, p = 0,000).
Dabei zeigten Nichtraucher durchgehend die größten Amplituden. Außer
bei R-Nikotin resultierten bei normalem Konsumverhalten im Vergleich
zum Entzugszustand höhere Werte. Für das künstliche Enantiomer waren
die Amplituden im Entzug tendenziell größer (s. Anhang II). Auch im trigeminalen
Bereich konnte für die gleichen Komponenten ein statistischer
Trend hinsichtlich des Faktors Rauchstatus für diese Elektrodenableitung
beobachtet werden (n1p2: F = 2,66, df = 2, p = 0,074; p2: F = 2,77, df = 2, p
= 0,066), wobei auch hier Nichtraucher die größten Amplituden aufwiesen.
Bei Rauchern waren hier durchgehend höhere Werte zu beobachten als bei
den Probanden im Entzug (s. Anhang II). Für alle anderen Amplituden
traten keine signifikanten Einflüsse der Faktoren auf. Für die Ableiteposition
Cz konnten in der olfaktorischen Konzentration ebenfalls Einflüsse des
Faktors Rauchstatus festgestellt werden. Neben den bereits beobachteten
Unterschieden in den späten Komponenten (n1p2: F = 4,28, df = 2, p =

Die Untersuchung
0,016; p2: F = 5,84, df = 2, p = 0,004) waren hier jedoch auch signifikante
Differenzen in den frühen Amplituden zu erkennen (p1: F = 4,65, df = 2, p
= 0,011; p1n1: F = 3,30, df = 2, p = 0,04). Die größten Amplituden waren
für wiederum weitgehend für Nichtraucher zu beobachten. Nach Applikation
der beiden Nikotinenantiomere waren für die Amplitude p1n1 jedoch die
Werte in der Entzugsgruppe größer. Außerdem drehte sich hier das Verhältnis
zwischen den beiden Rauchbedingungen um. Im Entzug fielen alle
Amplituden größer aus (s. Anhang II). Dagegen traten für die trigeminalen
Reize über Cz keine statistisch beachtenswerten Einflüsse der untersuchten
Faktoren auf.
Aufbauend auf den Ergebnissen der genannten Varianzanalysen wurden
weitere ANOVAs über alle Ableitepositionen mit den Faktoren Geruchsklasse
und Rauchstatus gerechnet. Jedoch wurde in den nachfolgenden
Berechnungen der Fokus auf statistische Signifikanzen in den Vergleichen
Raucher vs. Nichtraucher und Raucher vs. Raucher im Entzug gelegt. Entsprechend
wurden in die Analysen jeweils nur zwei Untersuchungsgruppen
eingeschlossen. Zwischen erstgenannten beiden Gruppen ergaben sich dabei
sowohl im olfaktorischen als auch im trigeminalen Bereich signifikante
Unterschiede bzw. statistische Trends mit Ausnahme der trigeminalen
Amplitude p1 für alle Einzelamplituden, wobei Nichtraucher mit größeren
Ausschlägen reagierten (s. Anhang II). Die Ergebnisse sind der Tabelle 8 zu
entnehmen.
125

126
Die Untersuchung
Amplitude F-Wert Anzahl der Freiheitsgrade Signifikanz
P1, olfaktorisch 21,48 1 0,000*
N1, olfaktorisch 8,31 1 0,004*
P2, olfaktorisch 38,23 1 0,000*
P1N1, olfaktorisch 27,21 1 0,000*
N1P2, olfaktorisch 35,97 1 0,000*
P1, trigeminal 0,014 1 0,905
N1, trigeminal 9,65 1 0,002*
P2, trigeminal 3,47 1 0,063
P1N1, trigeminal 8,67 1 0,003*
N1P2, trigeminal 9,99 1 0,002*
Tabelle 8: Vergleich der Amplituden Raucher vs. Nichtraucher
Im zweiten Vergleich Raucher vs. Raucher im Entzug traten statistische
Signifikanzen jedoch nur im olfaktorischen Bereich in späten Komponenten
auf. Diese sind in Tabelle 9 aufgelistet. Für die trigeminalen Konzentrationen
trat lediglich ein statistischer Trend für die Amplitude p1n1 auf (F =
3,41, df = 1, p = 0,065). Die Amplituden in der Entzugsgruppe fielen erneut
größer aus als bei den Rauchern (s. Anhang II).

Die Untersuchung
Amplitude F-Wert Anzahl der Freiheitsgrade Signifikanz
P1, olfaktorisch 0,245 1 0,621
N1, olfaktorisch 13,71 1 0,000*
P2, olfaktorisch 7,63 1 0,003*
P1N1, olfaktorisch 10,99 1 0,001*
N1P2, olfaktorisch 14,02 1 0,000*
Tabelle 9: Vergleich der Amplituden Raucher vs. Raucher im Entzug
Schließlich interessierte bei der Analyse der Amplituden der Einfluss der
einzelnen Reizklassen auf die unterschiedlichen EEG-Antworten der Untersuchungsgruppen.
Dabei unterschieden sich die Teilnehmer in den trigeminalen
Konzentrationen weder für die beiden Nikotinsorten, noch für CO2.
Für die ebenfalls getrennt betrachteten olfaktorischen Reizklassen konnten
die bereits beobachteten Unterschiede jedoch tendenziell erneut bestätigt
werden (Tabelle s. Anhang II).
Mit Hilfe explorativer t-Tests wurden die Signifikanzen noch einmal hinsichtlich
der Reizklassen und Ableitepositionen getrennt untersucht. Dabei
ergaben sich im Vergleich Raucher vs. Nichtraucher für keine trigeminale
Reizklasse relevante Unterschiede zwischen den beiden Gruppen. Für olfaktorisches
S-Nikotin fanden sich zentral und parietal statistisch signifikante
Differenzen oder nur knapp über der Signifikanzgrenze liegende Werte in
den späten Komponenten (C3, Amplitude n1: T = 1,97, df = 28, 0,059; C4,
Amplitude p2: T = 2,16, df = 19, p = 0,043; Pz, Amplitude p2: T = -2,02, df
= 23, 0,056). Für olfaktorisches R-Nikotin ergab sich ebenfalls eine Signifikanz
über der Ableiteposition Pz in der Amplitude p2 (T = 2,13, df = 24, p
= 0,044). Die größten Unterschiede fanden sich jedoch für Rose, wo der
Vergleich vor allem für frühe Komponenten signifikant ausfiel (C3, Ampli-
127

128
Die Untersuchung
tude p1: T = -2,59, df = 17, p = 0,019; C3, Amplitude p1n1: T = -2,35, df =
25, p = 0,026; C4, Amplitude n1: T = 2,24, df = 23, p = 0,035; C4, Amplitude
p1n1: T = 2,05, df = 24, p = 0,05; Cz, Amplitude p1: T = -2,09, df =
21, p = 0,049; Fz, Amplitude p1: T = -2,39, df = 19, p = 0,027). Im parietalen
Bereich wurden hingegen ausschließlich späte Komponenten signifikant
(Amplitude p2: T = 2,40, df = 18, p = 0,027; Amplitude n1p2: T = 2,14, df
= 16, p = 0,048). Für die t-Test-Vergleiche der beiden Gruppen Raucher vs.
Raucher im Entzug fand sich nur eine statistische Signifikanz im zentralen
Bereich für olfaktorisches S-Nikotin (C3, Amplitude p1: T = -2,55, df = 14,
p = 0,023).
Insgesamt betrachtet, fielen die Amplituden der Nichtraucher in den olfaktorischen
Konzentrationen konstant größer aus als in den anderen beiden
Untersuchungsgruppen. Dieser eindeutige Trend konnte für trigeminale
Reizklassen nicht beobachtet werden. Exemplarisch sind in der Abbildung
14 die Größen der Amplituden für beide Reizklassen dargestellt.

0,25
0,20
0,15
0,10
0,05
0,00
0,25
0,20
0,15
0,10
0,05
0,00
0,25
0,20
0,15
0,10
0,05
0,00
Amplitude p2, Kanal Pz, S-Nikotin olfaktorisch
Nichtraucher Raucher
im Entzug
Raucher
Amplitude p2, Kanal Pz, R-Nikotin olfaktorisch
Nichtraucher Raucher
im Entzug
Raucher
Amplitude p2, Kanal Pz, Rose olfaktorisch
Nichtraucher Raucher
im Entzug
Raucher
Die Untersuchung
0,25
0,20
0,15
0,10
0,05
0,00
0,20
0,15
0,10
0,05
0,00
Amplitude p2, Kanal Cz, S-Nikotin trigeminal
Nichtraucher Raucher
im Entzug
Raucher
0,25 Amplitude p2, Kanal Cz, R-Nikotin trigeminal
Nichtraucher Raucher
im Entzug
Raucher
0,25 Amplitude p2, Kanal Cz, CO2 trigeminal
0,20
0,15
0,10
0,05
0,00
Nichtraucher Raucher
im Entzug
Raucher
Abbildung 14: Vergleich der Untersuchungsgruppen hinsichtlich der Amplitude p2
C
129

130
Auswertung der Latenzzeiten
Die Untersuchung
Auch für die Latenzzeiten wurden zunächst analog zu der Berechnung der
Amplituden ANOVAs mit den beiden Faktoren Reizklasse und Rauchstatus
für die beiden Ableitepositionen Pz und Cz gerechnet, bei denen die maximale
Antwort des Gehirns beobachtet werden konnte. Dabei ergab sich für
beide Orte in der olfaktorischen Konzentration ein signifikanter Einfluss des
Rauchstatus auf die Latenzzeit p2 (Pz: F = 5,09, df = 2, p = 0,007; Cz: F =
4,380, df = 2, p = 0,014), wobei Raucher im Entzug am schnellsten eine
Reaktion zeigten. Die Latenzzeiten der Nichtraucher fielen im Vergleich zu
denen der Raucher ebenfalls kürzer aus. Im trigeminalen Bereich konnten
erneut keine Unterschiede gefunden werden.
Wieder wurden weitere ANOVAs über alle Ableitepositionen mit den identischen
Faktoren für die Vergleiche Raucher vs. Nichtraucher und Raucher
vs. Raucher im Entzug gerechnet. Im ersten Vergleich resultierte in der
olfaktorischen Konzentration lediglich ein statistischer Trend für den Faktor
Geruch hinsichtlich der Latenzzeit n1 (F = 2,835, df = 2, p = 0,06), wobei
trigeminale Reize zu einer schnelleren Antwort des Gehirns führten. Im
trigeminalen Bereich ergaben sich für die beiden Faktoren eine signifikante
Wechselwirkung für die beiden früheren Latenzzeiten (p1: F = 3,41, df = 2,
p = 0,034; n1: F = 4,63, df = 2, p = 0,01). Nichtraucher reagierten zunehmend
schneller, je trigeminaler der Reiz wurde (von R-Nikotin über S-
Nikotin zu CO2). Für die Latenzzeit p2 ergab sich hingegen ein signifikanter
Einfluss der beiden Einzelfaktoren (Geruch: F = 5,25, df = 2, p = 0,006;
Rauchstatus: F = 4,04, df = 1, p = 0,045) in der bereits beschriebenen Richtung.
Raucher und Raucher im Entzug unterschieden sich unter Berücksichtung
des Faktors Geruch hinsichtlich aller olfaktorischen Latenzzeiten (p1:
F = 13,71, df = 1, p = 0,000; n1: F = 11,5, df = 1, p = 0,001; p2: F = 39,94,
df = 1, p = 0,000), wobei auf CO2 gefolgt von S-Nikotin am schnellsten
reagiert wurde. Im trigeminalen Bereich fanden sich ein entsprechender
statistischer Trend für die Latenzzeit n1 durch den Faktor Geruch (F = 2,91,
df = 2, p = 0,055) und ein signifikanter Einfluss des Rauchstatus auf die
Latenzzeit p2 (F = 5,6, df = 1, p = 0,018), sowie ein statistischer Trend der
Wechselwirkung (F = 2,85, df = 2, p = 0,059). Raucher im Entzug reagier-

Die Untersuchung
ten wie die Nichtraucher mit zunehmenden trigeminalen Aspekten schneller
als die Raucher.
Die nachfolgenden explorativen t-Tests dienten wiederum dazu, die Signifikanzen
noch einmal hinsichtlich der Reizklassen und Ableitepositionen
getrennt zu untersuchen. Im Vergleich Raucher vs. Nichtraucher resultierten
dabei keine Unterschiede. Wie aus den ANOVAs bereits zu erwarten war,
fielen die Differenzen zwischen Rauchern und Rauchern im Entzug größer
aus. Jedoch konzentrierten sie sich zum einen ausschließlich auf den olfaktorischen
Bereich und zum anderen mit einer einzigen Ausnahme auf die
Latenzzeit p2. Die Ergebnisse sind in Tabelle 10 dargestellt.
Latenzzeit T-Wert
Anzahl der
Freiheitsgrade
Signifikanz
P2, Kanal C3, Rose, olfaktorisch 3,180 14 0,007*
P1, Kanal C4, Rose, olfaktorisch 2,402 14 0,031*
P2, Kanal C4, Rose, olfaktorisch -2,521 14 0,024*
P2, Kanal Cz, Rose, olfaktorisch -2,693 14 0,017*
P2, Kanal Fz, Rose, olfaktorisch -2,516 14 0,025*
P2, Kanal Pz, Rose, olfaktorisch -2,90 14 0,012*
P2, Kanal C4, S-Nikotin, olfaktorisch -2,292 14 0,038*
P2, Kanal C4, R-Nikotin, olfaktorisch -2,927 14 0,011*
P2, Kanal Fz, R-Nikotin, olfaktorisch -2,682 14 0,018*
P2, Kanal Cz, R-Nikotin, olfaktorisch -2,915 14 0,011*
P2, Kanal Pz, R-Nikotin, olfaktorisch -2,914 14 0,011*
Tabelle 10: Vergleich der Latenzzeiten Raucher vs. Raucher im Entzug
Wie der Abbildung 15 zu entnehmen ist, fiel die Latenzzeit p2 der Raucher
im Entzug in den olfaktorischen Konzentrationen im Vergleich zu den beiden
anderen Gruppen kürzer aus.
131

132
800
600
400
200
0
800
600
400
200
0
800
600
400
200
0
Latenzzeit p2, Kanal Pz, S-Nikotin olfaktorisch
Nichtraucher Raucher
im Entzug
Raucher
Latenzzeit p2, Kanal Pz, R-Nikotin olfaktorisch
Nichtraucher Raucher
im Entzug
Raucher
Latenzzeit p2, Kanal Pz, Rose olfaktorisch
Nichtraucher Raucher
im Entzug
Raucher
Die Untersuchung
800
600
400
200
0
800
600
400
200
0
800
600
400
200
0
Latenzzeit p2, Kanal Cz, S-Nikotin trigeminal
Nichtraucher Raucher
im Entzug
Raucher
Latenzzeit p2, Kanal Cz, R-Nikotin trigeminal
Nichtraucher Raucher
im Entzug
Raucher
Latenzzeit p2, Kanal Cz, CO2 trigeminal
Nichtraucher Raucher
im Entzug
Raucher
Abbildung 15: Vergleich der Untersuchungsgruppen hinsichtlich der Latenzzeit p2

Die Untersuchung
Auswertung von Frontalisierungs – und Lateralisierungstendenzen
Um zu überprüfen, ob generell statistische Unterschiede zwischen den einzelnen
Ableitepositionen aufgetreten waren, wurden zu Beginn univariate
ANOVAs für die einzelnen Untersuchungsgruppen getrennt gerechnet. Für
die Prüfung einer Lateralisierung der Reizverarbeitung wurden dabei zunächst
lediglich die beiden Elektroden C3 und C4 in die Auswertung eingeschlossen.
Dabei ergab sich für Raucher lediglich ein signifikanter Unterschied
für die olfaktorische Amplitude p1 mit einer Dominanz der linken
Hemisphäre (F = 4,40, df = 1, p = 0,039) und ein statistischer Trend für die
trigeminale Amplitude p1n1 mit linksseitig stärker ausgeprägten Komponenten
(F = 3,08, df = 1, p = 0,083). Bei Rauchern im Entzug resultierte ein
statistischer Trend für die olfaktorische Amplitude n1 (F = 2,90, df = 1, p =
0,092). Aus Abbildung 16 wird ersichtlich, dass es sich dabei um eine
rechtshemisphärische Dominanz handelt, die ausschließlich unter S-Nikotin
auftritt. Für alle anderen Komponenten war diese Lateralisierungstendenz
nicht zu beobachten (s. Graphiken Anhang III). Bei Nichtrauchern wurden
keine Unterschiede zwischen den beiden Ableitepositionen deutlich. Die
nähere Untersuchung der Einflüsse einzelner Reizklassen mit Hilfe explorativer
t-Tests führte bei Nichtrauchern lediglich unter CO2 für die Amplitude
p1 zu signifikanten Unterschieden mit einer linksseitigen Dominanz (T =
2,78, df = 14, p = 0,015). Bei Rauchern reagierten die beiden Gehirnhälften
unter olfaktorischem Nikotin in den Amplituden p1 (T = -2,91, df = 14, p =
0,046) und p1n1 (T = 2,71, df = 14, p = 0,017), unter Rose für die Amplitude
p1 (T = -2,24, df = 14, p = 0,042) und für trigeminales R-Nikotin in der
Amplitude p1n1 (T = 2,84, df = 14, p = 0,013) unterschiedlich. Die Dominanz
war dabei in allen Fällen linkshemisphärisch lokalisiert. Bei Rauchern
im Entzug hingegen war keine Lateralisierung zu beobachten.
133

134
0,030
0,025
0,020
0,015
0,010
0,005
0,000
0,06
0,05
0,04
0,03
0,02
0,01
0,00
Raucher, Amplitude p1, olfaktorisch
C3 C4 C3 C4 C3 C4
S-Nikotin R-Nikotin Rose
Raucher, Amplitude p1n1, olfaktorisch
C3 C4 C3 C4 C3 C4
S-Nikotin R-Nikotin
Rose
-0,5
-0,4
-0,3
-0,2
-0,1
0,0
Die Untersuchung
0,030
0,025
0,020
0,015
0,010
0,005
0,000
0,020
0,015
0,010
0,005
0,000
Raucher, Amplitude p1n1, trigeminal
C3 C4 C3 C4 C3 C4
S-Nikotin R-Nikotin
CO2
0,025 Nichtraucher, Amplitude p1, trigeminal
Raucher im Entzug, Amplitude n1, olfaktorisch
C3 C4 C3 C4 C3 C4
S-Nikotin R-Nikotin
Rose
C3 C4 C3 C4 C3 C4
S-Nikotin R-Nikotin
CO2
Abbildung 16: Signifikante Lateralisierungstendenzen getrennt nach Untersuchungsgruppen
Bei der Untersuchung einer Frontalisierungstendenz wurden hingegen die
drei Ableitepositionen Fz, Cz und Pz in die Analyse einbezogen. Dabei
ergaben sich in den ANOVAs signifikante Werte in der Gruppe Raucher
mit parietalem Schwerpunkt für die olfaktorische Amplitude n1p2 (F =

Die Untersuchung
4,06, df = 2, p = 0,019), die olfaktorische Amplitude p2 (F = 7,35, df = 2, p
= 0,001), die trigeminale Amplitude n1p2 (F = 7,39, df = 2, p = 0,001) und
die trigeminale Amplitude p2 (F = 3,34, df = 2, p = 0,038). Bei Nichtrauchern
resultierten signifikante Unterschiede ebenfalls zugunsten der parietalen
Ableiteposition zwischen den untersuchten Elektroden für die olfaktorische
Amplitude n1p2 (F = 5,80, df = 2, p = 0,004), die olfaktorische Amplitude
p2 (F = 7,56, df = 2, p = 0,001), die trigeminale Amplitude n1p2 (F =
4,07, df = 2, p = 0,019) und die trigeminale Amplitude p2 (F = 3,75, df = 2,
p = 0,026). Wie bereits aus den Amplitudenmaxima ersichtlich wurde, können
die Unterschiede generell im Sinne eines parietalen Schwerpunkts interpretiert
werden, was gegen eine Frontalisierungstendenz spricht. Für
Raucher im Entzug konnten erneut keine Unterschiede zwischen den Positionen
beobachtet werden. Die signifikanten Tendenzen werden in den Abbildungen
17 und 18 im Vergleich der einzelnen Ableitungspositionen dargestellt.
0,14
0,12
0,10
0,08
0,06
0,04
0,02
0,00
0,25
0,20
0,15
0,10
0,05
0,00
Raucher, Amplitude n1p2, olfaktorisch
Pz Cz Fz Pz Cz Fz Pz Cz Fz
S-Nikotin R-Nikotin Rose
Raucher, Amplitude n1p2, trigeminal
Pz Cz Fz Pz Cz Fz Pz Cz Fz
S-Nikotin R-Nikotin CO2
0,12
0,10
0,08
0,06
0,04
0,02
0,00
0,18
0,16
0,14
0,12
0,10
0,08
0,06
0,04
0,02
0,00
Raucher, Amplitude p2, olfaktorisch
Pz Cz Fz Pz Cz Fz Pz Cz Fz
S-Nikotin R-Nikotin Rose
Raucher, Amplitude p2, trigeminal
Pz Cz Fz Pz Cz Fz Pz Cz Fz
S-Nikotin R-Nikotin CO2
Abbildung 17: Signifikante Frontalisierungstendenzen bei Rauchern
135

136
0,30
0,25
0,20
0,15
0,10
0,05
0,00
0,25
0,20
0,15
0,10
0,05
0,00
Nichtraucher, Amplitude n1p2, olfaktorisch
Pz Cz Fz Pz Cz Fz Pz Cz Fz
S-Nikotin R-Nikotin CO2
Nichtraucher, Amplitude n1p2, trigeminal
Pz Cz Fz Pz Cz Fz Pz Cz Fz
S-Nikotin R-Nikotin CO2
Die Untersuchung
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0,20
0,18
0,16
0,14
0,12
0,10
0,08
0,06
0,04
0,02
0,00
Nichtraucher, Amplitude p2, olfaktorisch
Pz Cz Fz Pz Cz Fz Pz Cz Fz
S-Nikotin R-Nikotin Rose
Nichtraucher, Amplitude p2, trigeminal
Pz Cz Fz Pz Cz Fz Pz Cz Fz
S-Nikotin R-Nikotin CO2
Abbildung 18: Signifikante Frontalisierungstendenzen bei Nichtrauchern
Zur näheren Untersuchung des Einflusses einzelner Reizklassen wurden
auch hier explorative t-Tests eingesetzt. Dabei fand sich für Nichtraucher
eine statistisch signifikante Tendenz in Richtung der Ableiteposition Fz für
die Amplitude p1 bei der Gabe von CO2 (T = -2,516, df = 14, p = 0,049),
für Raucher konnte keine derartige Tendenz festgestellt werden. Dagegen
ergaben sich bei Rauchern im Entzug für jede Reizklasse vor allem in den
späteren Komponenten Frontalisierungstendenzen mit einem zentralen
Schwerpunkt, was sich mit den Ergebnissen aus der Bestimmung der Amplitudenmaxima
deckt. Die signifikanten Frontalisierungstendenzen für Raucher
im Entzug werden in der Abbildung 19 dargestellt.

0,07
0,06
0,05
0,04
0,03
0,02
0,01
0,00
0,12
0,10
0,08
0,06
0,04
0,02
0,00
0,20
0,15
0,10
0,05
0,00
Raucher im Entzug, Amplitude p1n1, olfaktorisch
Pz Cz Fz Pz Cz Fz Pz Cz Fz
S-Nikotin R-Nikotin Rose
Raucher im Entzug, Amplitude p2, olfaktorisch
Pz Cz Fz Pz Cz Fz Pz Cz Fz
S-Nikotin R-Nikotin Rose
Raucher im Entzug, Amplitude n1p2, trigeminal
Pz Cz Fz Pz Cz Fz Pz Cz Fz
S-Nikotin R-Nikotin CO2
Die Untersuchung
0,030
0,025
0,020
0,015
0,010
0,005
0,000
-0,12
-0,10
-0,08
-0,06
-0,04
-0,02
0,00
0,20
0,15
0,10
0,05
0,00
Raucher im Entzug, Amplitude p1, olfaktorisch
Pz Cz Fz Pz Cz Fz Pz Cz Fz
S-Nikotin R-Nikotin Rose
Raucher im Entzug, Amplitude n1, trigeminal
Pz Cz Fz Pz Cz Fz Pz Cz Fz
S-Nikotin R-Nikotin CO2
Raucher im Entzug, Amplitude p2, trigeminal
Pz Cz Fz Pz Cz Fz Pz Cz Fz
S-Nikotin R-Nikotin CO2
Abbildung 19: Signifikante Frontalisierungstendenzen bei Rauchern im Entzug
137

138
Die Untersuchung
Die Ergebnisse der t-Tests für Raucher im Entzug sind in Tabelle 11 zu
sehen.
Reizklasse Amplitude T-Wert df Signifikanz
S-Nikotin olfaktorisch P1N1 2,175 14 0,047*
R-Nikotin olfaktorisch P1 -2,709 14 0,017*
R-Nikotin olfaktorisch P1N1 2,510 14 0,025*
Rose P2 2,322 14 0,036*
S-Nikotin trigeminal N1 2,187 14 0,046*
S-Nikotin trigeminal N1P2 2,374 14 0,032*
R-Nikotin trigeminal P2 -2,933 14 0,011*
R-Nikotin trigeminal N1P2 -2,542 14 0,023*
CO2 P2 2,430 14 0,029*
CO2 N1P2 3,867 14 0,002*
Tabelle 11: Frontalisierungstendenzen bei Rauchern im Entzug
6.7.5. Ergebnisse der Auswertung der psychophysischen Daten
Schwellen von S- und R-Nikotin
Aus der Schwellenbestimmung lagen über die Luftflüsse betrachtet für alle
Untersuchungsgruppen Werte für die beiden Nikotinsorten vor. Im direkten
Vergleich ergaben sich in den olfaktorischen Werten keine Unterschiede in
Abhängigkeit des Rauchstatuses. Auch zwischen den Nikotinsorten gab es
nur geringe Differenzen. In den trigeminalen Schwellen unterschieden sich
Raucher und Raucher im Entzug hinsichtlich der Stechschwelle für S-
Nikotin signifikant (T = 2,52, df = 14, p = 0,025), wobei diese bei Rauchern
im Entzug niedriger lag. Nichtraucher zeigten sich hingegen signifikant
sensibler für die brennenden Eigenschaften von R-Nikotin (T = 2,977, df =
28, p = 0,006). Dieser Unterschied trat tendenziell auch für S-Nikotin auf (T
= 1,92, df = 28, p = 0,066). Die einzelnen Werte können der Tabelle 12
entnommen werden, wobei die Einheit Liter pro Minute (l/min) ist.

Die Untersuchung
Schwelle Raucher Raucher im Entzug Nichtraucher
S-Nikotin olfaktorisch 1,28
(0,12769)
S-Nikotin Brennen 3,23
(0,19309)
S-Nikotin Stechen 6,16
(0,45615)
R-Nikotin olfaktorisch 1,65
(0,13866)
R-Nikotin Brennen 7,33
(0,45593)
R-Nikotin Stechen 7,6
(0,27325)
1,2
(0,14209)
3,19
(0,23215)
5,64
(0,48450)
1,63
(0,13866)
7,35
(0,45793)
7,52
(0,33226)
1,27
(0,12857)
2,73
(0,25299)
6,97
(0,42754)
1,84
(0,13616)
5,33
(0,58276)
7,71
(0,18363)
Tabelle 12: Vergleich der Mittelwerte der Schwellenbestimmung über die Untersuchungsgruppen
(SEMs in Klammern)
Auswertung der psychophysischen Ratings
Mit Hilfe weiterer ANOVAs wurde der Einfluss der Reizklasse auf die
unterschiedlichen psychophysischen Ratings zunächst für jede Untersuchungsgruppe
getrennt bestimmt. Dabei wurden in die Analyse der Ratings
Intensität Brennen und Intensität Stechen ausschließlich trigeminale Reize
eingeschlossen, während für alle anderen Einschätzungen Vergleiche über
alle Reizklassen erfolgten. Für Raucher ergaben sich dabei signifikante
Unterschiede in Abhängigkeit des Geruchs für die Variablen Hedonik (F =
10,84, df = 5, p = 0,000), Intensität Brennen (F = 3,19, df = 2, p = 0,051)
und Intensität Stechen (F = 5,31, df = 2, p = 0,009). Auch bei Rauchern im
Entzug fanden sich in den gleichen Variablen statistische Signifikanzen
oder Trends (Hedonik: F = 9,49, df = 5, p = 0,000; Intensität Brennen: F =
2,69, df = 2, p = 0,08; Intensität Stechen: F = 6,14, df = 2, p = 0,005).
Nichtraucher unterschieden sich unter Berücksichtigung der gültigen Werte
139

140
Die Untersuchung
hinsichtlich ihrer Ratings in Abhängigkeit von den Reizklassen ebenfalls
bezüglich der hedonischen Einschätzung (F = 9,19, df = 5, p = 0,000), der
Intensität Brennen (F = 3,591, df = 2, p = 0,049) und der Intensität Stechen
(F = 5,608, df = 2, p = 0,009). In der Rangreihe der hedonischen Bewertung
der Reizklassen waren sich dabei alle Untersuchungsgruppen im Wesentlichen
einig. Am angenehmsten wurde Rose eingeschätzt. Es folgten olfaktorisches
R-Nikotin, olfaktorisches S-Nikotin, trigeminales R-Nikotin und
trigeminales S-Nikotin. CO2 wurde von allen als am unangenehmsten erlebt.
Nichtraucher empfanden in der trigeminalen Konzentration das S-
Nikotin als geringfügig angenehmer als das andere Enantiomer. Am stärksten
empfanden die Entzugsgruppe und die Rauchergruppe das Brennen und
Stechen für CO2, gefolgt von S-Nikotin. R-Nikotin wies erwartungsgemäß
die geringsten trigeminalen Eigenschaften auf.
Zur Identifikation von Unterschieden zwischen den einzelnen Untersuchungsgruppen
wurden auch hier ANOVAs eingesetzt. In den olfaktorischen
Konzentrationen ergaben sich im Vergleich Raucher vs. Nichtraucher
signifikante Einflüsse des Rauchstatus auf die Einschätzung der Intensität
des Geruchs (F = 3,34, df = 2, p = 0,039) und der Hedonik (F = 7,364, df =
2, p = 0,001). Dabei schätzten Raucher die Reize intensiver und angenehmer
ein als Nichtraucher. Im trigeminalen Bereich resultierte ein signifikanter
Einfluss des Faktors Rauchstatus auf die hedonische Einschätzung (F =
9,61, df = 2, p = 0,000). Auch hier empfand die Rauchergruppe die Reize
als weniger unangenehm. Im Vergleich Raucher vs. Raucher im Entzug
resultierten keine signifikanten Unterschiede.
Zur weiteren Differenzierung der gefundenen Ergebnisse wurden wiederum
explorative t-Tests eingesetzt. Im Vergleich Raucher vs. Nichtraucher zeigten
sich dabei signifikante Unterschiede der hedonischen Einschätzung von
olfaktorischem R-Nikotin (T = 2,55, df = 27, p = 0,017), von Rose (T =
2,49, df = 23,5, p = 0,20), von trigeminalem S- Nikotin (T = 2,34, df = 27, p
= 0,27) und von trigeminalem R-Nikotin (T = 2,60, df = 23,3, p = 0,016).
Zwischen Rauchern und Rauchern im Entzug waren erneut keine Unterschiede
zu beobachten. Nichtraucher schätzten dabei alle Reizklassen als
weniger angenehm ein als die beiden Vergleichsgruppen.

Die Untersuchung
6.7.6. Zusammenhänge zwischen EEG-Daten und den psychophysischen
Ratings
Abschließend soll in diesem Kapitel nach der getrennten Darstellung der
EEG-Daten und der psychophysischen Ratings ein Blick auf mögliche Zusammenhänge
zwischen den einzelnen Variablen geworfen werden. Dazu
werden sowohl Korrelationen zwischen Ratings untereinander, als auch
Einzelkomponenten der EEG-Ableitungen mit subjektiven Einschätzungen
in Relation zueinander untersucht.
Zusammenhänge zwischen Craving, Hedonik und späten EEG-
Komponenten
Da sich in den psychophysischen Daten vor allem Unterschiede in den hedonischen
Bewertungen der Reizklassen ergeben hatten, war auch der Einfluss
dieser Differenzen auf das empfundene Craving bei Rauchern und bei
Rauchern im Entzug interessant. Dieser wurde mit Hilfe von Regressionsanalysen
untersucht. Sowohl für Raucher (F = 19,78, df = 1, p = 0,011) als
auch für entzügige Raucher (F = 62,46, df = 1, p = 0,001) konnten signifikante
Zusammenhänge zwischen den beiden untersuchten Faktoren Hedonik
und Craving gefunden werden. Je angenehmer der Reiz empfunden
wurde, desto stärker ausgeprägt war das Verlangen zu Rauchen (s. Abbildungen
20 und 21).
Die Mittelwerte und Standardfehler der Mittelwerte der beiden Variablen
Craving und Hedonik sind in der Tabelle 13 für die beiden Untersuchungsgruppen
dargestellt.
141

142
Craving
35
30
25
20
15
10
CO2 trigeminal
S-Nikotin trigeminal
R-Nikotin trigeminal
S-Nikotin olfaktorisch
Die Untersuchung
R-Nikotin olfaktorisch
Rose olfaktorisch
Hedonik
Abbildung 20: Zusammenhang zwischen Craving und hedonischer Einschätzung bei Rauchern
Craving
45
40
35
30
25
20
15
CO2 trigeminal
S-Nikotin trigeminal
R-Nikotin trigeminal
S-Nikotin olfaktorisch
R-Nikotin olfaktorisch
Rose olfaktorisch
Hedonik
Abbildung 21: Zusammenhang zwischen Craving und hedonischer Einschätzung bei Rauchern
im Entzug

Die Untersuchung
Geruchsklasse Variable Raucher Raucher im Entzug
Rose Hedonik 61,36
R-Nikotin olfak-
torisch
S-Nikotin olfak-
torisch
R-Nikotin trige-
minal
S-Nikotin trige-
minal
(4,0445)
Craving 26,68
(6,7383)
Hedonik 46,34
(2,4206)
Craving 26,10
(6,0455)
Hedonik 35,52
(3,4430)
Craving 23,33
(5,5246)
Hedonik 32,45
(5,0931)
Craving 19,52
(3,5434)
Hedonik 29,23
Craving
CO2 Hedonik
Craving
(4,1031)
19,79
(3,7198)
23,93
(4,7051)
16,62
(3,4341)
61,35
(4,0455)
35,57
(5,7371)
46,34
(2,4206)
31,77
(5,7072)
35,52
(3,4430)
29,78
(5,6435)
32,45
(5,0931)
26,44
(5,1624)
29,23
(4,1031)
26,27
(4,5775)
23,93
(4,7051)
22,95
(4,6818)
Tabelle 13: Mittelwerte der Variablen Craving und Hedonik für Raucher und Raucher im
Entzug (SEMs in Klammern)
143

144
Die Untersuchung
Um ausschließen zu können, dass die signifikanten Ergebnisse der Regressionsanalyse
darauf zurückzuführen sein könnten, dass die Daten für die
jeweils gleichen Probanden erhoben wurden und somit voneinander abhängig
waren, wurde eine weitere Regressionsanalyse mit zentrierten und quadrierten
Werten gerechnet. Für Raucher ergab sich dabei zwar ein signifikanter
Einfluss der korrigierten Werte (T = -3,492, df = 2, p = 0,040), was auf
einen Einfluss der Abhängigkeit der Daten auf den Regressionszusammenhang
schließen lässt. Für Raucher im Entzug, wo der Effekt auch signifikant
stärker zu erwarten war, wurde dieser Effekt jedoch nicht beobachtet (T = -
0,717, df = 2, p = 0,525), so dass auf einen tatsächlich vorhandenen Einfluss
der Hedonik des Reizes auf das empfundene Craving geschlossen werden
kann.
Da späte Komponenten von EEG-Ableitungen mit hedonischen Bewertungen
in Verbindung gebracht werden (Evans, Cui & Starr, 1995; Knott,
1991), wurde auch der Zusammenhang zwischen diesen und der hedonischen
Bewertung über alle Gruppen hinweg untersucht. Dabei ergab sich
für die späte Komponente n1p2 ein statistischer Trend (F = 3,04, df = 1, p =
0,084) und eine statistische Signifikanz für die Amplitude p2 (F = 4,43, df =
1, p = 0,037). Craving stand hingegen mit den beiden Latenzzeiten p1 (F =
18,28, df = 1, p = 0,000) und n1 (F = 5,67, df = 1, p = 0,017) in signifikanter
Beziehung.
Zusammenhänge zwischen Intensitäten und frühen EEG-Komponenten
Schließlich interessierte noch der Zusammenhang zwischen den subjektiv
empfundenen Intensitäten und den frühen Komponenten, die in anderen
Untersuchungen bereits mit physikalischen Eigenschaften des applizierten
Reizes assoziiert wurden (Evans, Cui & Starr, 1995; Knott, 1991). Die
Hypothesen bestätigend, ergaben sich für die Amplitude p1 (F = 21,26, df =
1, p = 0,000), die Amplitude n1 (F = 21,52, df = 1, p = 0,000), die Amplitude
p1n1 (F = 38,38, df = 1, p = 0,000), die Amplitude n1p2 (F = 4,01, df =
1, p = 0,045), die Latenzzeit p1 (F = 18,62, df = 1, p = 0,000) und die Latenzzeit
n1 (27,35, df = 1, p = 0,000) signifikante wechselseitige Beziehungen
mit der Einschätzung der Intensität des Geruchs. Für die spätere Komponente
p2 konnten keine entsprechenden Resultate beobachtet werden.

Die Untersuchung
Auch für die Intensität des Brennens ergaben sich in den frühen Komponenten
entsprechende Signifikanzen oder Trends (Amplitude p1: F = 3,67, df =
1, p = 0,056; Amplitude n1: F = 4,77, df = 1, p = 0,029; Amplitude p1n1: F
= 6,71, df = 1, p = 0,01; Latenzzeit p1: F = 9,12, df = 1, p = 0,003; Latenzzeit
n1: F = 11,49, df = 1, p = 0,001). Etwas anders stellte sich das Bild für
die Variable Intensität Stechen dar. Hier waren signifikante Zusammenhänge
eher in den späteren Komponenten zu beobachten (Amplitude n1: F =
8,67, df = 1, p = 0,003; Amplitude p2: F = 4,32, df = 1, p = 0,038; Amplitude
p1n1: F = 5,26, df = 1, p = 0,022; Amplitude n1p2: F = 6,60, df = 1, p =
0,01; Latenzzeit p2: F = 11,28, df = 1, p = 0,001).
6.7.7. Zusammenfassung der Ergebnisse aus der EEG-Untersuchung
In Übereinstimmung mit bereits berichteten Untersuchungen (Kobal &
Hummel, 1988, 1991, 1994; Livermore et al., 1992) lag das olfaktorische
Maximum bei der Amplitude Pz. In trigeminalen Konzentrationen hingegen
bestätigte sich der erwartete Maximalausschlag im Sinne einer starken
Frontalisierung. Auch hier lag dieser unter Pz, allerdings konnte eine Verschiebung
zu Cz beobachtet werden. Nichtraucher zeigten im Vergleich zu
Rauchern hinsichtlich der späten Amplituden eine stärkere Ausprägung,
was entsprechend der Untersuchungen von Becker et al. (1993) und Kobal
et al. (1992) für eine negativere Bewertung der applizierten Reize spricht.
Da in der trigeminalen Amplitude p1 kein Unterschied zu beobachten war,
muss wahrscheinlich ein Deckeneffekt durch die hohen trigeminalen Konzentrationen
angenommen werden, der in allen Untersuchungsgruppen
bereits maximale trigeminale Sensationen ausgelöst hatte und eine ausreichende
Differenzierung nicht mehr ermöglichte. Zudem haben P1-
Amplituden aufgrund ihrer geringen Amplitudengröße einen geringeren
Signal-Rausch-Abstand hinsichtlich der EEG-Grundaktivität. Dies erschwert
eine ausreichende Differenzierung zusätzlich. Raucher und Raucher
im Entzug unterschieden sich in erster Linie ebenfalls hinsichtlich olfaktorischer
später Komponenten, wobei sich die Entzugsgruppe durch höhere
Amplituden auszeichnete. Dies könnte entweder für eine negativere Bewertung
der Einzelreize durch Letztere oder eine veränderte anteriore kortikale
Prozessierung in Folge einer Reizumbewertung im Entzug sprechen. Die
145

146
Die Untersuchung
erneut nicht feststellbaren Differenzen für den trigeminalen Bereich unterstützen
die Annahme eines Deckeneffekts. Hinsichtlich der Latenzzeiten
unterschieden sich die Nichtraucher von den Rauchern vorwiegend durch
geringere Latenzzeiten im trigeminalen Bereich, die jedoch in den explorativen
t-Tests nicht näher differenziert werden konnten. Raucher im Entzug
waren im Vergleich zu ihrem Zustand mit normalem Rauchverhalten in der
späten Komponente p2 durch schnellere Reaktionen gekennzeichnet. Dieser
Trend fiel erneut für die olfaktorischen Anteile deutlich stärker aus als für
die trigeminalen und spricht unter Einbezug der Schwellen für eine Sensiblisierung
der Wahrnehmung trigeminaler Aspekte im Entzug. Lateralisierungstendenzen
waren lediglich für frühe Komponenten bei Rauchern zu
beobachten. Bei Nichtrauchern konnten keine systematischen Unterschiede
zwischen den beiden Ableitepositionen C3 und C4 festgestellt werden. Für
Raucher im Entzug trat jedoch speziell unter S-Nikotin eine umgekehrte
Lateralisierungstendenz für die Amplitude n1 mit Betonung der rechten
Hemisphäre auf. Dies könnte darauf hindeuten, dass mit dem Craving verbundene
Prozesse sich vor allem in der rechten Hirnhälfe niederschlagen.
Dieses Phänomen war jedoch für die anderen Amplituden nicht zu beobachten.
Eine Frontalisierungstendenz konnte lediglich bei Rauchern im Entzug
identifiziert werden. Dabei trat diese Tendenz bei den olfaktorischen Konzentrationen
der beiden Nikotinsorten vorwiegend in den frühen Komponenten
auf, während für die trigeminalen Reizklassen vor allem eine Verschiebung
der späten EEG-Anteile erfolgte. Dieses Ergebnis stützt die These,
dass im Entzug trigeminale Anteile der Nikotinreize sensibler wahrgenommen
werden. Auch unterhalb der Schmerzschwelle ist dieses Phänomen
für diese Substanzen zu beobachten. Außerdem scheinen die trigeminalen
Anteile stärker in Bewertungsprozesse, also in die späten Komponenten
einzufließen, was mit der negativeren Einschätzung aller Reize in Einklang
steht.
Hinsichtlich der trigeminalen Schwellen ergaben sich erwartungsgemäß
höhere Werte für R- Nikotin als für S-Nikotin. Unterschiede zwischen den
Gruppen zeigten sich nur insofern, als Nichtraucher sensibler für die Sensation
Brennen reagierten, während Raucher im Entzug subjektiv empfindlicher
für die stechenden Eigenschaften von S-Nikotin waren. Beide Ergeb-

Die Untersuchung
nisse sprechen wiederum für eine stärkere Bedeutung trigeminaler Anteile
in der Gesamtbewertung des jeweiligen Reizes in der abstinenten Gruppe.
Diese könnten die stärker ausgeprägten Amplitudenausschläge für die
Komponente p2 nach der Applikation von olfaktorischem S-Nikotin und
von trigeminalen Reizen (s. Abbildung 14) bei Entzügigen erklären. Diese
Ergebnisse konnten durch die subjektiven Daten jedoch nur bedingt bestätigt
werden. Die signifikant unangenehmere Bewertung der Reize durch
Nichtraucher unterstützt die eben angeführte Hypothese. Die in den EEG-
Daten zu beobachtenden ähnlich groß ausgeprägten Amplituden bei Rauchern
im Entzug fanden jedoch keine Entsprechung in den subjektiven Hedonik-
und Intensitätsratings. Hier konnten keine Unterschiede im Vergleich
zu der Messung bei normalem Konsumverhalten festgestellt werden.
Ein bemerkenswertes Ergebnis ergab sich bei der Betrachtung der Zusammenhänge
zwischen subjektiv empfundenem Craving und eingeschätzter
Hedonik bei Rauchern und Rauchern im Entzug. Bei beiden Gruppen konnte
ein signifikanter Zusammenhang festgestellt werden. Das Verlangen nach
einer Zigarette stieg an, je angenehmer der Reiz eingeschätzt wurde. Zudem
konnte der inverse Einfluss der hedonischen Einschätzung auf die späte
Komponente p2, wie sie bereits in früheren Untersuchungen postuliert wurde
(Evans, Cui & Starr, 1995; Knott, 1991), bestätigt werden. Ebenso gelang
es, die frühen Komponenten wie erwartet mit physikalischen Eigenschaften
des Reizes in Verbindung zu bringen. Diese Ergebnisse lassen
darauf schließen, dass die Komponente p2 tatsächlich die Kodierung endogener
Prozesse (z.B. Bewertung) widerspiegelt, während die frühen Komponenten
mit den physikalischen Reizeigenschaften in Zusammenhang
stehen. Die Komponente n1 scheint hingegen beide Prozesse wider zu spiegeln.
Die abweichenden Ergebnisse für die Variable Intensität Stechen, die
deutlicher mit späteren Komponenten korrelierte, deuten darauf hin, dass
die Empfindung Stechen mit einer späten kortikalen Prozessierung einhergeht.
Signifikante Zusammenhänge traten außerdem zwischen Craving und
verkürzten Latenzzeiten auf. Dieses Ergebnis unterstützt deren Bedeutung
für das Verlangen zu Rauchen.
147

148
6.8. fMRT-Untersuchung
Die Untersuchung
6.8.1. Stichprobe der fMRT-Untersuchung
Die Auswahl der Probanden erfolgte analog zur Stichprobenbildung der
EEG-Untersuchung. Auch hier wurden 30 Studenten in die Untersuchung
eingeschlossen, von denen 15 Nichtraucher und 15 Raucher waren. In jeder
Untersuchungsgruppe befanden sich ebenfalls acht weibliche und sieben
männliche Teilnehmer. Der Altersdurchschnitt der Experimentalgruppe lag
bei 25,67 Jahren (Minimum: 22 Jahre, Maximum: 30 Jahre), in der Kontrollgruppe
bei 25,87 Jahren (Minimum: 21 Jahre, Maximum: 29 Jahre).
6.8.2. Darstellung des Untersuchungsablaufs
Zur Applikation der Geruchsreize wurde ein spezielles fMRT-taugliches
Olfaktometer des Typs OL016 (Firma Burghart Messtechnik GmbH, Wedel,
Deutschland) eingesetzt, das nach dem gleichen grundlegenden Prinzip
funktioniert wie das in Kapitel 6.2.1. bereits dargestellte. Der elementare
Unterschied besteht in einem längeren Transportschlauch zur Nase des
Probanden, da sich das Gerät außerhalb des MRI-Scannerraums befinden
muss und einem Messingendstück, welches die Magnetfelder des Scanners
nicht beeinträchtigt. Durch den längeren Schlauch erhöht sich die Zeit der
Verzögerung, bis der Geruch den Transportschlauch verlässt und die Nase
des Probanden erreicht, auf ca. 80-100ms. Das Olfaktometer ist in Abbildung
22 zu sehen.

Die Untersuchung
Abbildung 22: Aufbau des fMRT-tauglichen Olfaktometers
Der Olfaktometerschlauch wurde mit einer Spezialvorrichtung an der Scannertrage
fixiert. So konnte verhindert werden, dass sich der Messingendkopf
durch Bewegungen des Probanden (z.B. durch Atembewegungen) bewegt
und Artefakte erzeugt. Außerdem erfolgte die Instruktion, sich während der
Messung so wenig wie möglich zu bewegen. Die experimentelle Anordnung
kann der Abbildung 23 entnommen werden.
149

150
Die Untersuchung
Abbildung 23: Experimentelle Anordnung der funktionellen Magnetresonanztomographie
Während der Untersuchung lagen die Probanden in Rückenlage mit dem
Kopf voran im Tomographen auf einer fahrbaren Scannertrage. Im Bereich
des Kopfes wurde eine Magnetspule angebracht. So konnten Kopfbewegungen
gering gehalten werden, welche Korrekturen in den aufgezeichneten
Bildern erforderlich gemacht hätten. Jede fMRT-Sitzung bestand analog zur
EEG-Untersuchung aus einer olfaktorischen Schwellenbestimmung, einer
olfaktorischen und einer trigeminalen Sequenz (s. Kap. 6.7.2.).
Die Stimulation mit Nikotin erfolgte jeweils nach einem event-related-
Design. In der olfaktorischen Sequenz wurde wie bereits in der EEG-
Untersuchung neben S- und R-Nikotin in jeweils individuell bestimmter
olfaktorischer, schwellennaher Konzentration ein Rosengeruch mit 2,4
l/min als Kontrollreiz eingesetzt, wobei jede Reizklasse in pseudorandomisierter
Reihenfolge fünfmal appliziert wurde. Die trigeminale Serie bestand
aus jeweils vier S- und R-Nikotinreizen in trigeminaler Konzentration mit 8
l/min und Kohlenstoffdioxid mit einem Fluss von 4,8 l/min als Kontrollreiz.

Die Untersuchung
Alle applizierten Stimuli dauerten 250ms und wurden auch hier in einer
pseudorandomisierter Reihenfolge dargeboten. Zur Vermeidung von Habituationseffekten
wurde mit einem Interstimulusintervall von 90s gearbeitet.
Die Anzahl der Reize in den jeweiligen Sequenzen reichte aus, um ein akzeptables
Signal-Rausch-Verhältnis im fMRT-Signal zu erzielen. Zusätzlich
konnte durch das große Stimulusintervall eine mögliche Ansammlung von
Nikotin an der nasalen Mucosa und eine potentielle zeitliche Summation an
den Rezeptoren verhindert werden. In der olfaktorischen Sequenz konnte so
die Möglichkeit des Auftretens trigeminaler Effekte ebenfalls minimiert
werden (Cometto-Muniz et al., 2004). Jede fMRT-Untersuchung bestand
somit aus insgesamt 27 Geruchsreizen. Die Abfolge der Reize in der olfaktorischen
und der trigeminalen Sequenz können der Tabelle 14 entnommen
werden.
olfaktorisch trigeminal
R-Nikotin CO2
Rose R-Nikotin
Rose R-Nikotin
S-Nikotin S-Nikotin
R-Nikotin CO2
S-Nikotin S-Nikotin
S-Nikotin S-Nikotin
Rose R-Nikotin
R-Nikotin CO2
R-Nikotin CO2
Rose S-Nikotin
S-Nikotin R-Nikotin
Rose
R-Nikotin
S-Nikotin
Tabelle 14: Abfolge der Reize in der olfaktorischen und trigeminalen Sequenz in der fMRT-
Untersuchung
In Abbildung 24 und 25 sind die Stimulusprotokolle der olfaktorischen und
trigeminalen Sequenzen dargestellt, die für alle Serien identisch waren.
Senkrechte Balken kennzeichnen jeweils die Gabe eines Reizes (grün: S-
Nikotin, blau: R-Nikotin, grau: Rose bzw. CO2). Die korrekte Abfolge der
Stimuli wurde auf einem Monitor verfolgt.
151

152
Die Untersuchung
Abbildung 24: Stimulationsprotokoll der olfaktorischen Sequenz
Abbildung 25: Stimulationsprotokoll der trigeminalen Sequenz
Zusätzlich zu den fMRT-Daten wurden auch in diesem Teil der Untersuchung
für jeden applizierten Reiz mit Hilfe einer elektronischen visuellen
Analogskala verschiedene psychophysische Daten erhoben. Da der Monitor
aufgrund des magnetischen Felds nicht im Untersuchungsraum platziert
werden konnte, wurde eine spezielle Versuchanordnung gewählt, mit deren
Hilfe dem Probanden über einen Spiegel neben der Ratingskala Symbole
dargeboten wurden, deren Zuordnung zu den einzelnen Psychophysikabfragen
sie vor der Untersuchung gelernt hatten. Auch hier wurden die Geruchsintensität
der Reize, die Intensität des Brennens, die Intensität des Stechens,
die Hedonik und das aktuelle Verlangen zu Rauchen (Craving) eingeschätzt.
Die Angaben der Raucher in den beiden Untersuchungsbedingungen Rauchen
und im Entzug wurden wiederum durch Kohlenmonoxidanalysen und
die Entnahme einer Blutprobe überprüft.
6.8.3. Auswertung der funktionellen Bilddaten
Zunächst war eine Reihe von Vorverarbeitungsschritten erforderlich, um die
als Bildvolumen resultierenden Datensätze einer statistischen Auswertung
unterziehen zu können. Die Bilddaten wurden mit Hilfe des Programms
Brain Voyager QX (Version 2.6, Brain Innovation, Maastricht, Niederlande)
analysiert, dass Algorithmen für die Vorverarbeitung und die statistische

Die Untersuchung
Auswertung zur Verfügung stellt. Ein Ausschluss weiterer Daten war nicht
erforderlich, da bereits bei der Aufnahme der funktionellen Bilder die ersten
drei Volumen verworfen wurden. Dieser Schritt diente dazu, Spinsättigungseffekte
zu vermeiden. Diese treten auf, wenn stationäre Spins in der Gewebsschicht
durch multiple Hochfrequenzimpulse Artefakte in den Bildaufnahmen
erzeugen, obwohl sie nur sehr wenig zum Signal beitragen (Joarder
& Gedroyc, 2001). Um tatsächlich nur den Einfluss der ungesättigten Spins
im fließenden Blut erfassen zu können, muss das stationäre Gewebe mit
Voraufnahmen zunächst gesättigt werden, um unverfälschtes Datenmaterial
zu erhalten.
Vorverarbeitung der funktionellen Bilddaten
In dieser Untersuchung konnten die Kopfbewegungen der Probanden durch
die gute Fixierung des Kopfes und die hohe Motivation der Teilnehmer
zwar weitgehend minimiert werden, es konnte jedoch nicht davon ausgegangen
werden, dass überhaupt keine Veränderung der Kopfposition erfolgte.
Da für die statistische Auswertung jedoch eine möglichst stabile Zuordnung
eines Voxels zu einem bestimmten Bereich des Gehirns notwendig ist,
wurde zunächst eine Bewegungskorrektur durchgeführt. In diesem Schritt
erfolgte eine automatische Ausrichtung aller Bildvolumina an anatomischen
Referenzpunkten der ersten Aufnahme der jeweiligen fMRT-Sequenz. Diese
Korrektur geschah durch Translation in den drei Raumrichtungen und
durch Rotation anhand der drei Raumachsen, um Unterschiede zwischen
den Bildern zu minimieren. Weiterhin erfolgte eine slice scan time correction,
eine so genannte Zeitkorrektur, bei der eine Anpassung der linearen
Trendverschiebung der Aktivierungskurven innerhalb der Repetitionszeit
(TR) durchgeführt wird. Zudem wurden die Daten mit einem Hochpassfilter
von fünf Zyklen pro Zeitserie frequenzbasiert gefiltert (Fast-Fourier-
Transformation). Um Aussagen über Hirnaktivierungen eines Probandenkollektivs
machen zu können, mussten hirnanatomische Variabilitäten durch
eine räumliche Normalisierung standardisiert werden. Die funktionellen
Datensätze jedes Probanden wurden hierbei in den Talairach-Raum (Talairach
& Tournoux, 1988) transformiert, was zu einer 4-D-
Datensatzrepräsentation (Raum und Zeit) führte. Dabei werden Unterschiede
zwischen dem Gehirn eines Einzelprobanden und einem Standardhirn
153

154
Die Untersuchung
minimiert. Mit Hilfe einer räumlichen Glättung wurde außerdem das Signal-
Rausch-Verhältnis des fMRT-Signals verbessert. Während dieses Prozesses
werden benachbarte Voxel räumlich zusammengefasst, um hochfrequentes
Rauschen zu unterdrücken. Durch die produzierte Unschärfe des Bildes
können trotz Normalisierung verbliebene Unterschiede zwischen den Einzelgehirnen
ausgeglichen und geringfügig örtlich variierende Aktivierungen
dennoch identifiziert werden.
Vorverarbeitung des anatomischen Projektes
Da die funktionellen Bilder beim Echo-Planar-Imaging eine vergleichsweise
geringe anatomische Auflösung besitzen, wurde in dieser Studie zusätzlich
eine hoch aufgelöste anatomische Aufnahme, eine MPRAGE (magnetization
prepared rapid gradient echo) gemacht. Dabei handelt es sich um
eine Bildersequenz aus 160 sagittalen Aufnahmen mit einer Auflösung von
256x256 Pixeln und einer Dicke von einem Millimeter. Aus diesen Daten
wurde ein dreidimensionaler Datensatz generiert, der ebenfalls zur Standardisierung
einer Talairach-Transformation unterzogen wurde. Erst nach diesem
Schritt ist es möglich, ein einheitliches Koordinatensystem auf die
vorher individuell unterschiedlichen Gehirne anwenden zu können. Von
entscheidender Bedeutung sind dabei die beiden Fixpunkte Comissura anterior
(AC) und Comissura posterior (PC), die neben einigen anderen wichtigen
anatomischen Punkten bei jeder einzelnen Probandenaufnahme definiert
werden müssen. So kann sichergestellt werden, dass sich gleiche morphologische
Bereiche verschiedener Gehirne bei den selben Koordinaten
befinden. Jede funktionelle Sequenz wurde im Anschluss, ähnlich wie bei
der Bewegungskorrektur, mit dem anatomischen Datensatz mittels Reorientierung
koregistriert.
Statistische Auswertung
Die statistische Auswertung wurde für jedes Voxel 10 separat durchgeführt.
Die Einzelanalysen der Bilddaten erfolgten unter Verwendung des allge-
10 Mit einem Voxel ist das dreidimensionale Äquivalent eines Pixels gemeint, das einem diskreten
Wert an einer kartesischen xyz-Koordinate des Datensatzes entspricht.

Die Untersuchung
meinen linearen Modells (General Linear Model, GLM). Dabei wurden die
gemessenen Aktivitäten in einem Voxel durch eine gewichtete Summe von
vorhersagbaren Variablen erklärt. Die errechneten Regressionsgewichte
minimierten den Fehler zwischen vorhergesagten und tatsächlichen Werten.
Eine erstellte Designmatrix umfasste neben diesen Parametern auch die
zeitliche Abfolge der Stimulationsbedingungen und der Baseline während
der einzelnen Sequenzen. Es handelte sich um ein „event-related“-Design,
in dem die verschiedenen Geruchsklassen als einzelne Events bzw. Prädiktoren
spezifiziert wurden. In der vorliegenden Untersuchung resultierten für
jede funktionelle Sequenz entsprechend drei Events. Für die olfaktorische
Abfolge waren dies „olfaktorisches S-Nikotin“, „olfaktorisches R-Nikotin“
und „Rose“, für die trigeminale Version „trigeminales S-Nikotin“, „trigeminales
R-Nikotin“ und „CO2“. Durch die Einführung dieser Prädiktoren
konnte sichergestellt werden, dass bei der Auswertung nur Hirnaktivierungen
berücksichtigt wurden, die auch tatsächlich durch den jeweiligen Reiz
ausgelöst wurden. Gleichzeitig bestand auch die Möglichkeit, den Einfluss
verschiedener Events durch die Einbeziehung zweier Prädiktoren in die
Analyse einander gegenüberzustellen und einen so genannten geplanten
Kontrast zu berechnen. So war es möglich, im direkten Vergleich den dominanteren
Einflussfaktor auf die jeweilige Hirnregion zu identifizieren.
Unter Einbeziehung einer hämodynamischen Modellierung (HRF-Kurve)
resultierten in einem ersten Schritt die geschätzten Parameter für die einzelnen
Bedingungen der Designmatrix. Sowohl die Analysen der einzelnen
Events als auch die Berechnung unterschiedlicher Kontraste erfolgte mit
Hilfe von t-Tests. Positive resultierende t-Werte zeigen einen positiven
Zusammenhang zwischen dem Prädiktor und dem so genannten BOLD-
Signal 11 an, negative entsprechend eine inverse Relation. Bei Vorliegen
einer genauen anatomischen Hypothese über den Ort der Aktivierung - also
der Auswertung der so genannten Regions of Interest - wurde unter Einbeziehung
aller 45 Probanden eine für multiple statistische Tests korrigierte
11 Mit der Blood Oxygen Level Dependency (BOLD) wird ein physikalischer Effekt bezeichnet.
Durch die gestiegene elektrochemische Aktivität der Gehirnzellen eines Areals steigt dort
auch der Bedarf an Sauerstoff und Glukose. Die dadurch hervorgerufenene Veränderungen des
Blutflusses und der Sauerstoffsättigung des Blutes spiegeln sich als Veränderungen des lokalen
Magnetfeldes im sogenannten BOLD-Signal wider (Stöcker & Shah, 2007).
155

156
Die Untersuchung
Signifikanzschwelle von p ≤ 0.05 eingesetzt (trigeminal: FDR-
Korrektur 12 /olfaktorisch: Bonferroni- bzw. FWE-Korrektur). Für nicht erwartete
Veränderungen im Gehirn wurde unter Anwendung der genannten
Korrekturverfahren eine Signifikanzschwelle von p ≤ 0.001 gewählt. Die
korrigierten Schwellenwerte besitzen die höchste statistische Güte für den
Ausschluss falsch positiv aktivierter Voxel. Bei Gruppenvergleichen bzw.
dem Vergleich der Aktivierungsmuster einzelner Reizklassen untereinander
konnten jedoch aufgrund der Stichprobengrößen jeweils nur 15 Probanden
in die Auswertung mit eingeschlossen werden, so dass eine entsprechende
Korrektur aufgrund der geringen Fallzahl nicht möglich war. In diesen Fällen
wurde für die Regions of Interest eine unkorrigierte Schwelle von p ≤
0.05, für weitere aktivierte Regionen eine unkorrigierte Signifikanzschwelle
von p ≤ 0.001 gewählt. Aktivierungsmuster, die weniger als drei Voxel
umfassten, wurden in der Analyse grundsätzlich nicht berücksichtigt.
Bei der Auswertung wurden vorwiegend Gruppenanalysen durchgeführt,
bei denen die transformierten Daten der Einzelpersonen überlagert, gemittelt
und auf ein anatomisches Standardgehirn übertragen wurden. Lediglich
bei der Prüfung von Zusammenhängen zwischen Aktivierungen und subjektiven
Ratings wurden die Einzeldaten der Probanden herangezogen.
6.8.4. Ergebnisse der Auswertung der fMRT-Daten
Aktivierungen nach Applikation olfaktorischer bzw. niedrig dosierter Reize
Bevor die Einzelhypothesen dieser Studie näher untersucht wurden, sollte
zunächst überprüft werden, ob die durch olfaktorische bzw. trigeminale
Reize aktivierten Hirnregionen mit bereits bekannten Voruntersuchungen in
Einklang standen. Dazu wurden die Reaktionen auf die einzelnen Substanzklassen
über alle Untersuchungsteilnehmer hinweg betrachtet. Für den Geruch
Rose, der wie bereits erwähnt als rein olfaktorischer Stimulus betrach-
12 Die Methode der false discovery rate (FDR) wird auch als Sicherheit der Vorhersage bezeichnet.
Sie findet bei mulitplen Testungen eine Reihe von Aktivierungen, die als Abweichungen
von der Nullhypothese der Gleichheit definiert sind. Dabei werden einige falschpositive
Tests zugelassen. Wenn deren Anzahl klein im Verhältnis zur Gesamtzahl der positiven
Tests ist (Wohlschläger, Kellermann & Habel, 2007).

Die Untersuchung
tet wird, fanden sich in Übereinstimmung mit Boyle, Heinke, Gerber, Frasnelli
und Hummel (2007), Heinke (2008), Hummel et al. (2005) und Iannilli,
del Gratta, Gerber, Romani und Hummel (2008) Aktivierungen bilateral
in der Amygdala, im orbitofrontalen Kortex und in der Insula. Im piriformen
Kortex hingegen konnte für Rose kein BOLD-Signal detektiert werden.
Die Reaktionsmuster unter S- und R-Nikotin fielen im Wesentlichen identisch
aus, jedoch zeigten sich hier Aktivierungen im linken piriformen Kortex.
Zusätzlich zu den Regions of Interest fanden sich noch weitere Regionen,
die gemeinsam mit erstgenannten der Tabelle 15 entnommen werden
können.
157

158
Die Untersuchung
Anatomische Region Talairach-Koordinaten
links
Regions of Interest
Talairach-Koordinaten
rechts
Amygdala -22 -13 -12 23 -13 -12
Inferiorer frontaler Gyrus -49 -40 7 43 26 7
Medialer frontaler Gyrus -2 19 49 2 -8 52
Mittlerer frontaler Gyrus -32 -6 61 - - -
Insula -36 -7 16 51 -38 24
Piriformer Kortex 13 -23 -28 -4 - - -
Weitere Regionen
Anteriores Cingulum -3 36 21 5 44 6
Cerebellum -5 -55 -15 25 -55 -24
Cuneus -1 -68 9 2 -78 9
Lingualer Gyrus -2 79 -6 1 -69 3
Lobulus parietalis inferior -52 -42 38 61 -26 24
Mittlerer temporaler Gyrus - - - 57 -33 4
Nucleus caudatus -8 7 7 7 4 8
Postzentraler Gyrus -33 -24 43 59 -23 15
Präzentraler Gyrus -35 -19 44 58 -1 17
Superiorer frontaler Gyrus - - - 61 -7 5
Superiorer temporaler Gyrus - - - 5 7 64
Supramarginaler Gyrus -47 -38 31 59 -37 29
Thalamus -3 -18 8 5 -18 7
Tabelle 15: Aktivierte Hirnregionen nach der Applikation olfaktorischer Reize
13 Diese Region war nur unter S-(-)- und R-(+)-Nikotin aktiviert.

Die Untersuchung
Insgesamt betrachtet, reagierten die einzelnen Hirnregionen in den meisten
Fällen am stärksten auf S-Nikotin. R- Nikotin löste die kleinsten BOLD-
Signale aus (z.B. im inferioren, mittleren und superioren frontalen Gyrus,
im Cerebellum, im Nucleus caudatus, im supramarginalen Gyrus und in der
Insula). Die unter S-Nikotin gefundenen Areale decken sich im Wesentlichen
mit den Ergebnissen von Albrecht (2008). Jedoch fanden sich auch
hier zusätzlich aktivierte Areale im Nucleus caudatus, im anterioren Cingulum,
im Cuneus, sowie im Temporallappen (mittlerer und superiorer temporaler
Gyrus links). In Abbildung 26 sind beispielhaft Aktivierungen nach
der Applikation olfaktorischer Reize zu sehen.
Abbildung 26: Aktivierungen nach Applikation olfaktorischer Reize (Bonferoni-korrigiert, p ≤
0.001)
Erste Reihe (linke Hemisphäre, sagittal): linkes Bild: postzentraler Gyrus, präzentraler Gyrus,
supramarginaler Gyrus, Lobulus parietalis inferior; zweites Bild: Insula, superiorer temporaler
Gyrus, postzentraler Gyrus; drittes Bild: Cerebellum; rechtes Bild: superiorer frontaler Gyrus,
medialer frontaler Gyrus, Nucleus Caudatus, lingualer Gyrus, Cuneus; Zweite Reihe (rechte
Hemisphäre, sagittal): linkes Bild: anteriores Cingulum, Thalamus, Cuneus, lingualer Gyrus,
medialer frontaler Gyrus; zweites Bild: Nucleus Caudatus, Thalamus, lingualer Gyrus; drittes
Bild: Cerebellum; rechtes Bild: präzentraler Gyrus, Lobulus parietalis inferior
159

160
Die Untersuchung
Aktivierungen nach Applikation trigeminaler bzw. hoch dosierter Reize
Auch im trigeminalen Bereich wurden die BOLD-Signale des Gehirns in
Reaktion auf die einzelnen Reizklassen über alle 45 Versuchspersonen
hinweg untersucht. Ebenfalls in Übereinstimmung mit Boyle et al. (2007),
Heinke (2008), Hummel et al. (2005) und Iannilli et al. (2008) konnten für
den rein trigeminalen Reiz CO2 im rechten Cerebellum, in der linken Insula,
im rechten orbitofrontalen Gyrus, bilateral im piriformen Kortex, bilateral
im postzentralen Gyrus und im linken Thalamus gefunden werden. Eine
Deaktivierung zeigte sich in der rechten Insula. Auch hier fand sich im
anterioren Cingulum ein zusätzliches Areal, das auf die Applikation von
CO2 reagierte und gemeinsam mit den Regions of Interest der Tabelle 16
entnommen werden kann.
Anatomische Region
Regions of Interest
Talairach-Koordinaten
links
Talairach-Koordinaten
rechts
Cerebellum - - - 42 -52 -41
Mittlerer frontaler Gyrus - - - 35 58 0
Medialer frontaler Gyrus -22 27 24 - - -
Insula -45 -12 8 40 -35 22
Piriformer Kortex -24 -28 -5 24 -28 -5
Postzentraler Gyrus -29 -40 68 31 -31 67
Thalamus -7 -16 8 - - -
Weitere Regionen
Anteriores Cingulum - - - 20 37 4
Tabelle 16: Signifikante BOLD-Signale nach Applikation von CO2 (Deaktivierungen sind
kursiv und dick gedruckt)

Die Untersuchung
Anders als im olfaktorischen Bereich unterschied sich das trigeminale Aktivierungsmuster
unter Nikotin von dem des Kontrollreizes. Statt einer Aktivierung
im rechten Cerebellum zeigte sich eine Deaktivierung im linken
Cerebellum. Auch in der linken Insula trat kein Signal auf, hingegen reagierte
der linke orbitofrontale Gyrus statt einer Aktivierung mit einer Deaktivierung.
Im rechten orbitofrontalen Gyrus zeigte sich lediglich eine Aktivierung
unter S-Nikotin, nicht jedoch nach der Applikation des anderen
Enantiomers. Im piriformen Kortex konnte unter beiden Isomeren kein
Signal detektiert werden. Im linken postzentralen Gyrus hingegen reagierte
das Gehirn nur auf R-Nikotin, während rechtsseitig unter beiden eine Aktivierung
zu beobachten war. Wiederum anders als bei CO2 konnten bilaterale
Deaktivierungen im präzentralen Gyrus gefunden wurden, eine Antwort des
linken Thalamus war hingegen nicht zu beobachten. Stattdessen trat eine
Deaktivierung im rechten Thalamus auf. Die gefundenen Aktivierungsmuster
decken sich ebenfalls im Wesentlichen mit den bereits von Albrecht
(2008) berichteten. Eine Übersicht der durch die beiden Nikotinsorten aktivierten
Hirnareale findet sich in Tabelle 17.
161

162
Die Untersuchung
Anatomische Region Talairach-Koordinaten links Talairach-Koordinaten
Regions of Interest
rechts
Cerebellum -23 -49 -32 - - -
Mittlerer frontaler Gyrus 14 -2 69 6 35 58 0
Medialer frontaler Gyrus 12
-22 27 24 - - -
Insula - - - 40 -35 22
Präzentraler Gyrus -29 6 26 43 19 40
Postzentraler Gyrus 15 -29 -40 68 31 -31 67
Thalamus - - - 18 -12 7
Weitere Regionen
Anteriores Cingulum 12
- - - 20 37 4
Cingulum - - - 24 -42 27
Lobulus parietalis inferior -54 -63 40 - - -
Precuneus - - - 43 -74 39
Superiorer frontaler Gyrus - - - 36 52 20
Tabelle 17: Signifikante BOLD-Signale nach Applikation von trigeminalem S- und R-Nikotin
(Deaktivierungen sind kursiv und dick gedruckt)
Beispielhaft können auch für die Applikation trigeminaler Reize aktivierte
Hirnareale der Abbildung 27 entnommen werden.
14
Rechtshemisphärisch war nur eine Aktivierung oder Deaktivierung unter S-(-)-Nikotin zu
beobachten.
15
Linkshemisphärisch war nur eine Aktivierung oder Desktivierung unter R-(+)-Nikotin zu
beobachten.

Die Untersuchung
Abbildung 27: Aktivierungen nach Applikation trigeminaler Reize (FDR-korrigiert, p ≤ 0.001)
Erste Reihe (coronar): linkes Bild: rechter postzentraler Gyrus, rechtes Cingulum; zweites Bild:
linker mittlerer frontaler Gyrus, linker präzentraler Gyrus; drittes Bild: rechter mittlerer frontaler
Gyrus, rechter präzentraler Gyrus, rechter superiorer frontaler Gyrus, linker mittlerer frontaler
Gyrus; rechtes Bild: rechtes anteriores Cingulum; Zweite Reihe (transversal): linkes Bild:
rechte Insula, rechter mittlerer frontaler Gyrus, rechtes Cingulum, linker medialer frontaler
Gyrus; zweites Bild: rechtes anteriores Cingulum; drittes Bild: rechter präzentraler Gyrus,
rechter Precuneus, linker präzentraler Gyrus; rechtes Bild: rechter mittlerer frontaler Gyrus,
linker mittlerer frontaler Gyrus
Unterschiede in der Wahrnehmung von S-Nikotin bei Rauchern und Nichtrauchern
Da die Raucher in dieser Untersuchung entsprechend der Einschlusskriterien
tagtäglich mit S-Nikotin in Kontakt waren und entsprechende Konditionierungsmechanismen
postuliert werden können (s. Kap. 3.4.1.), lautete
die erste Hypothese, dass es im Vergleich mit Nichtrauchern zu veränderten
Reaktionen des Gehirns kommt. Zur Überprüfung wurde mit Hilfe des Programms
BrainVoyager ein Kontrast eingesetzt, der den Vergleich der beiden
Gruppen ermöglichte.
Entsprechend der Hypothese traten in der niedrigen Konzentration des S-
Nikotins verschiedene signifikante Unterschiede auf. Nichtraucher reagier-
163

164
Die Untersuchung
ten mit stärkeren Aktivierungen bilateral in der Amygdala, im anterioren
Cingulum, im Cerebellum, im Claustrum, im fusiformen Gyrus, im Hirnstamm,
im inferioren frontalen Gyrus, im inferioren temporalen Gyrus, in
der Insula, im Lobulus paracentralis, im Lobulus parietalis inferior, im medialen
frontalen Gyrus, im mittleren frontalen Gyrus, im mittleren okzipitalen
Gyrus, im mittleren temporalen Gyrus, im Nucleus accumbens (ventrales
Striatum), im parahippocampalen Gyrus, im posterioren Cingulum, im
postzentralen Gyrus, im präzentralen Gyrus, im Putamen (dorsales Striatum),
im superioren temporalen Gyrus und im Thalamus. Linskhemisphärisch
war der gleiche Effekt im Cuneus, im Hippocampus und im Lobulus
parietalis superior zu beobachten, während rechtshemisphärisch der linguale
Gyrus, der Precuneus und der supramarginale Gyrus stärkere BOLD-
Signale aussendeten.
In den hohen Konzentrationen hingegen trat eine stärkere Aktivierung im
rechten mittleren frontalen Gyrus bei Rauchern auf. Weitere Unterschiede
zwischen den beiden Untersuchungsgruppen waren nicht zu beobachten.
Unterschiede in der Wahrnehmung von S- und R-Nikotin
Zur Überprüfung der Hypothese, dass Raucher aufgrund von Konditionierungsprozessen
durch Vorerfahrungen mit S-Nikotin (s. Kap. 3.4.1.) unterschiedlich
auf die beiden Nikotinenantiomere reagieren, wurden die Aktivierungsmuster
in Folge der Applikation beider Isomere pro Untersuchungsgruppe
getrennt analysiert. Dazu wurde ein Kontrast verwendet, der
einen direkten Vergleich ermöglicht.
Bei Nichtrauchern wurden signifikant unterschiedlich ausgeprägte Reaktionen
für die beiden Substanzen in olfaktorischer Konzentration jeweils
linkshemisphärisch im Claustrum, im Hirnstamm, im inferioren frontalen
Gyrus, im medialen frontalen Gyrus, im mittleren frontalen Gyrus und im
Thalamus, sowie bilateral im präzentralen Gyrus und im Putamen identifiziert.
Dabei hatte in allen Fällen S-Nikotin den dominanteren Einfluss, führte
also zu stärkeren Aktivierungen. Trigeminal traten signifikant stärkere
Aktivierungen unter S-Nikotin im rechten Lobulus paracentralis und nach

Die Untersuchung
der Gabe von R-Nikotin im rechten Thalamus auf. Im rechten Putamen
hingegen bewirkte R-Nikotin eine stärkere Deaktivierung.
Bei Rauchern zeigten sich im direkten Vergleich der olfaktorischen Reizklassen
lediglich signifikant stärkere Aktivierungen nach der Applikation
von S-Nikotin im linken mittleren frontalen Gyrus und im rechten präzentralen
Gyrus. Im trigeminalen Bereich waren unter R-Nikotin die Aktivierung
in der rechten Amygdala und die Deaktivierung im rechten anterioren
Cingulum dominanter ausgeprägt. In Reaktion auf S-Nikotin war eine
signifikant stärkere Deaktivierung im linken präzentralen Gyrus zu beobachten.
Auch bei Rauchern im Entzug war das Aktivierungsmuster anders ausgeprägt
als bei Nichtrauchern. Im olfaktorischen Bereich zeigte sich ein signifikant
dominanterer Einfluss des R-Nikotins auf die Aktivierungen im rechten
Hippocampus und im linken Thalamus, das S-Nikotin aktivierte hingegen
den linken Nucleus accumbens und das linke Putamen signifikant stärker.
In den trigeminalen Konzentrationen führte R-Nikotin zu einem signifikant
positiveren BOLD-Signal im linken Nucleus accumbens, eine größere
Deaktivierung unter S-Nikotin zeigte sich im linken präzentralen Gyrus.
In Abbildung 28 ist exemplarisch der über alle Probanden gemittelte Verlauf
des BOLD-Signals beider Isomere in olfaktorischer Konzentration im
rechten Hippocampus zu sehen.
Abbildung 28: Gemittelter BOLD-Verlauf im rechten Hippocampus bei Rauchern im Entzug
nach der Applikation von R-Nikotin (blau) und S-Nikotin im Vergleich 16
16 Die senkrechten Linien kennzeichnen den Zeitraum nach Reizapplikation, der für die Analy-
se als relevant definiert wurde.
165

166
Die Untersuchung
Die im Vergleich mit Nichtrauchern bei Rauchern im Entzug beobachteten
geringer ausgeprägten Unterschiede zwischen den beiden Enantiomeren in
den typischen olfaktorischen und mit Schmerz assoziierten Hirnarealen
könnten als Ergebnis einer Generalisierung von bereits mit S-Nikotin erfolgten
Konditionierungsprozessen auf R-Nikotin gewertet werden. Als
Folge wäre eine sensiblere Wahrnehmung von trigeminalen Eigenschaften
und eine damit einhergehende verringerte olfaktorische und trigeminale
Differenzierungsfähigkeit der beiden Isomere durch die Entzugsgruppe
denkbar. Dieser Effekt schien zumindest im trigeminalen Bereich stark
ausgeprägt zu sein. Im Gegensatz zu Rauchern im Entzug könnte in der
aktuell rauchenden Gruppe durch den anhaltenden und regelmäßigen Kontakt
eine Habituation eingetreten sein, die sich auch auf andere trigeminale
Reize auswirkt. Nichtraucher konnten hingegen die beiden Nikotinsorten
hinsichtlich ihrer olfaktorischen Komponenten besser trennen. Diese Vermutung
wird auch durch die Ergebnisse aus dem vorangegangenen Kapitel
gestützt.
Hingegen könnten die unterschiedlichen Aktivierungsmuster in der Amygdala,
im anterioren Cingulum, im Nucleus accumbens und im Hippocampus
der Hypothese entsprechend auf speziell mit S-Nikotin in Verbindung stehende
Konditionierungsprozesse zurückzuführen sein.
Unterschiede in der Wahrnehmung von S-Nikotin zwischen Rauchern und
Rauchern im Entzug
Um mögliche Cravingzentren im Gehirn lokalisieren zu können, wurde ein
Vergleich zwischen den beiden Untersuchungsgruppen Raucher und Raucher
im Entzug für die Reizklasse S-Nikotin durchgeführt, da sich diese
beiden Gruppen per definitionem lediglich durch die Entzugsbedingung
voneinander unterschieden. Dazu wurde auch an dieser Stelle ein Kontrast
eingesetzt, der den direkten Vergleich der beiden Stichproben über die
Hirnregionen hinweg ermöglichte. Im ersten Schritt wurden dafür alle zwischen
den beiden Untersuchungsbedingungen bei S-Nikotin aufgetretenen
Unterschiede identifiziert. Darauf folgend wurde untersucht, ob die beobachteten
Differenzen für alle applizierten trigeminalen bzw. olfaktorischen

Die Untersuchung
Reizklassen, nur bei den beiden Nikotinenantiomeren oder ausschließlich
für S-Nikotin auftraten.
In der olfaktorischen Konzentration zeigten sich dabei für alle Reizklassen
(S.-Nikotin, R-Nikotin, Rose) signifikante Unterschiede. Effekte mit einer
stärkeren Aktivierung bei Rauchern im Entzug fanden sich bilateral im
anterioren Cingulum, im Nucleus Caudatus, im Cerebellum, im lingualen
Gyrus, im Lobulus paracentralis, im medialen frontalen Gyrus, im Putamen
und im Thalamus. Linkshemisphärisch trat bei Rauchern im Entzug ein
stärkeres positives BOLD-Signal im Cingulum, im inferioren frontalen
Gyrus, im Lobulus parietalis inferior, im Lobulus parietalis superior, im
mittleren temporalen Gyrus, im Precuneus und im supramarginalen Gyrus
auf. Rechtshemisphärisch waren entsprechende Reaktionen im fusiformen
Gyrus, im inferioren temporalen Gyrus, im mittleren frontalen Gyrus, im
mittleren okzipitalen Gyrus, im postzentralen Gyrus und im präzentralen
Gyrus zu beobachten. Die hoch dosierten bzw. trigeminalen Substanzen
lösten im Vergleich von Rauchern und Rauchern im Entzug keine signifikanten
Unterschiede aus, die sowohl für CO2 als auch für die beiden Nikotinenantiomere
auftraten.
Wie bereits erwähnt, wurden im nächsten Schritt Effekte untersucht, die
nikotinspezifisch ausgelöst wurden, also nur für die beiden Nikotinenantiomere
auftraten. Auch hier konnten in den niedrigen bzw. olfaktorischen
Konzentrationen signifikant stärkere Aktivierungen bei den Rauchern im
Entzug beobachtet werden. Diese betrafen bilateral das Claustrum, den
Hippocampus, die Insula, den Nucleus accumbens und den parahippocampalen
Gyrus, linkshemisphärisch den fusiformen Gyrus, den Hirnstamm,
den inferioren okzipitalen Gyrus, den inferioren temporalen Gyrus, den
mittleren frontalen Gyrus, den postzentralen Gyrus, den präzentralen Gyrus,
den superioren frontalen Gyrus und den superioren temporalen Gyrus, sowie
rechtshemisphärisch die Amygdala, den inferioren frontalen Gyrus, den
Lobulus parietalis inferior, den Lobulus parietalis superior und den mittleren
temporalen Gyrus. Im hochkonzentrierten bzw. trigeminalen Bereich
trat dieser Effekt lediglich im linken mittleren frontalen Gyrus auf. In Anbetracht
der Ergebnisse des vorherigen Kapitels kann von einem Generali-
167

168
Die Untersuchung
sierungsprozess der erworbenen Konditionierungen für S-Nikotin auf R-
Nikotin ausgegangen werden, so dass die identifizierten nikotinspezifischen
Aktivierungen als mögliche Korrelate des Cravings gewertet werden können.
Im Folgenden werden deshalb die unter den beiden Nikotinenantiomeren
bei Rauchern im Entzug stärker aktivierten Hirnareale mit den subjektiven
Ratings für alle Substanzklassen korreliert, um weitere Anhaltspunkte für
mögliche Cravingzentren zu erhalten. Die Pearson-Korrelation wurde dabei
für die linke Insula (n = 45, r = -0,364, p = 0,014), die rechte Insula (n = 45,
r = -0,303, p = 0,043), den linken inferioren temporalen Gyrus (n = 45, r = -
0,350, p = 0,018), den linken mittleren frontalen Gyrus (n = 45, r = 0,494, p
= 0,001) und den rechten inferioren frontalen Gyrus (n = 45, r = -0,317, p =
0,034) signifikant. Ein Trend kristallisierte sich für den rechten Nucleus
accumbens (n = 45, r = 0,273, p = 0,070) heraus.
Aufgrund der Vorergebnisse aus dem EEG-Teil, dass Raucher und Raucher
im Entzug unter Rose subjektiv das stärkste Craving empfanden, auch die
unter dieser Substanz aufgetretenen Aktivierungen als Korrelate des Rauchverlangens
gewertet werden könnten, wurden auch für die unter allen drei
Substanzen signifikant reagierenden Areale mit den subjektiven Ratings
korreliert. Dabei kristallisierten sich mit Hilfe der Pearson-Korrelation über
die Hedonikeinschätzungen aller drei Substanzklassen signifikante Zusammenhänge
mit dem linken Cingulum (n = 45, r = -0,340, p = 0,022) und im
rechten mittleren frontalen Gyrus (n = 45, r = 0,379, p = 0,10), sowie tendenzielle
Interaktionen mit dem linken Cerebellum (n = 45, r = -0,257, p =
0,089), dem linken Thalamus (n = 45, r = -0,255, p = 0,090) und dem rechten
mittleren okzipitalen Gyrus (n = 45, r = -0,278, p = 0,065) heraus.
Da anhand des vorliegenden Untersuchungsdesigns nicht ausgeschlossen
werden konnte, dass die erfasste Variable Hedonik durch eine weitere Variable,
die den je nach Reizklasse unterschiedlich ausgeprägten trigeminalen
Anteil der Einzelsubstanzen abbildet, beeinflusst wurde, erfolgte zudem
eine Betrachtung der Areale, die zur Schmerzmatrix gezählt werden. Dabei
handelt es sich um die Insula, das anteriore Cingulum, den ventralen orbi-

Die Untersuchung
tofrontalen bzw. inferioren frontalen Kortex, den dorsolateralen präfrontalen
bzw. mittleren frontalen Kortex, den Thalamus und das ventrale Striatum
bzw. den Nucleus accumbens. Da bei der Auswertung der Aktivierungen
die Signifikanzschwellen in den trigeminalen und olfaktorischen Konzentrationen
unterschiedlichen Korrekturen (Bonferroni- bzw. FDR-
Korrektur) unterzogen wurden (s. Kap. 6.8.3.), musste die Analyse der beiden
Bereich getrennt erfolgen. Mit Hilfe einer ordinalen Betrachtung, die
unabhängig von statistischen Signifikanzen erfolgte, zeigte sich in den olfaktorischen
Konzentrationen ein Zusammenhang mit der Stärke der Aktivierung
der Schmerzmatrix in Abhängigkeit von der applizierten Reizklasse
und der Reihenfolge der hedonischen Bewertung der Substanzen. Dabei
reagierte das Gehirn unter Rose in den untersuchten Regionen durchgehend
weniger stark als nach der Gabe der beiden Nikotinenantiomere. Letztere
lagen sowohl in ihrer hedonischen Bewertung als auch in der Stärke der
Aktivierungen in ähnlichen Wertebereichen (s. Kap. 6.8.5.). Auch in den
trigeminalen Substanzklassen konnte dieser Zusammenhang beobachtet
werden. Hier gestaltete sich das Bild jedoch insofern anders, als in vielen
Fällen die beiden Nikotinenantiomere Deaktivierungen hervorriefen, während
der Applikation von CO2 vorwiegend Aktivierungen folgten (s. Anhang
III). Unter Berücksichtigung der negativen Vorzeichen ergab sich
entsprechend der hedonischen Einschätzung (s. Kap. 6.8.5.) die stärkste
positive Reaktion in den untersuchten Hirnregionen für CO2, gefolgt von S-
Nikotin mit einer durchschnittlich betrachtet leicht ausgeprägten Deaktivierung.
Unter R-Nikotin waren die Deaktivierungen tendenziell am stärksten
ausgeprägt.
6.8.5. Ergebnisse der Auswertung der psychophysischen Daten
Analog zu den Berechnungen bei der EEG-Untersuchung wurde auch hier
mit Hilfe von ANOVAs der Einfluss der Reizklasse auf die unterschiedlichen
psychophysischen Ratings zunächst für jede Untersuchungsgruppe
getrennt untersucht. Die Ergebnisse für Raucher und Raucher im Entzug
ergaben erneut signifikante Unterschiede in Abhängigkeit des Geruchs für
die Variablen Hedonik (Raucher: F = 3,306, df = 5, p = 0,008; Raucher im
Entzug: F = 2,785, df = 5, p = 0,020), Intensität Brennen (Raucher: F =
169

170
Die Untersuchung
4,215, df = 5, p = 0,001; Raucher im Entzug: F = 2,358, df = 5, p = 0,044)
und Intensität Stechen (Raucher: F = 12,060, df = 5, p = 0,000; Raucher im
Entzug: F = 6,652, df = 5, p = 0,000). Auch für Nichtraucher ergaben sich
in den gleichen Variablen signifikante Unterschiede (Hedonik: F = 5,418, df
= 5, p = 0,000; Intensität Brennen: F = 4,604, df = 5, p = 0,001; Intensität
Stechen: F = 15,610, df = 5, p = 0,000). Bei allen drei Untersuchungsgruppen
traten im Vergleich der olfaktorischen Sequenz mit der trigeminalen
Reizabfolge hinsichtlich der Ratings Intensität Brennen bzw. Stechen und
Hedonik Signifikanzen auf. Die Rangreihe der hedonischen Einschätzung
der Einzelreize variierte je nach Untersuchungsgruppe diesmal sehr stark.
Die Abfolgen sind beginnend mit der angenehmsten Reizklasse der Tabelle
18 zu entnehmen.
Raucher Raucher im Entzug Nichtraucher
R-Nikotin olfaktorisch
(44,26)
Rose
(43,63)
R-Nikotin trigeminal
(38,22)
S-Nikotin olfaktorisch
(37,51)
S-Nikotin trigeminal
(34,72)
CO2
(26,59)
Rose
(49,12)
R-Nikotin trigeminal
(43,07)
R-Nikotin olfaktorisch
(42,56)
S-Nikotin olfaktorisch
(36,62)
S-Nikotin trigeminal
(33,23)
CO2
(29,25)
Rose
(46,03)
R-Nikotin olfaktorisch
(33,99)
S-Nikotin olfaktorisch
(30,84)
R-Nikotin trigeminal
(28,35)
S-Nikotin trigeminal
(24,67)
CO2
(21,10)
Tabelle 18: Rangfolge der Einzelreize hinsichtlich ihrer hedonischen Bewertung nach Untersuchungsgruppen
getrennt betrachtet (Mittelwerte in Klammern)
Zur Identifikation von Unterschieden zwischen den einzelnen Untersuchungsgruppen
wurden erneut ANOVAs eingesetzt. Zwischen Rauchern
und Nichtrauchern ergaben sich lediglich in den trigeminalen Konzentrationen
signifikante Einflüsse des Rauchstatus auf die Ratings. Die Reize wurden
von den Rauchern signifikant angenehmer eingeschätzt (F = 7,846, df =
1, p = 0,006). Raucher und Raucher im Entzug unterschieden sich aus-

Die Untersuchung
schließlich hinsichtlich des eingeschätzten Cravings. Dabei resultierten
statistische Signifikanzen in der olfaktorischen Konzentration (F = 11,875,
df = 1, p = 0,001). Trigeminal war ein statistischer Trend zu beobachten (F
= 2,799, df = 1, p = 0,098), wobei Raucher im Entzug erwartungsgemäß
höhere Werte für das Rauchverlangen schätzten.
Zur weiteren Differenzierung der erhaltenen Ergebnisse wurden wiederum
explorative t-Tests eingesetzt. Im Vergleich Raucher vs. Nichtraucher zeigten
sich dabei signifikante Unterschiede in der Intensität des Stechens von
trigeminalem S-Nikotin (T = 2,472, df = 28, p = 0,020). Raucher und Raucher
im Entzug unterschieden sich hinsichtlich des Cravings bei olfaktorischem
S-Nikotin (T = -3,13, df = 14, p = 0,007), bei olfaktorischem R-
Nikotin (T = 3,02, df = 14, p = 0,009) und bei Rose (T = -3,21, df = 14, p =
0,006).
6.8.6. Zusammenfassung der Ergebnisse aus der fMRT-
Untersuchung
Im ersten Teil der Auswertung der Daten aus der funktionellen Magnetresonanztomographie
wurde zunächst untersucht, ob die applizierten Reize in
olfaktorischer und trigeminaler Konzentration zu ähnlichen Untersuchungsergebnissen
führten wie von verschiedenen anderen Voruntersuchungen
berichtet (z.B. Boyle et al., 2007; Heinke, 2008; Hummel et al., 2005; Iannilli
et al., 2008). Die Regions of Interest konnten dabei für beide Konzentrationsbereiche
bestätigt werden, jedoch traten auch in niedrigen Konzentrationen
Aktivierungen in Hirnarealen auf, die typischerweise mit trigeminalen
Reizungen in Verbindung gebracht werden. Die Aktivierungsmuster, die
unter den beiden Nikotinsorten zu beobachten waren, deckten sich weitgehend
mit den Ergebnissen von Albrecht (2008). Während in den olfaktorischen
Konzentrationen ausschließlich Aktivierungen resultierten, waren im
trigeminalen Bereich vorwiegend Deaktivierungen festzustellen.
Unterschiede zwischen Nichtrauchern und Rauchern in der Reaktion auf S-
Nikotin zeigten sich in erster Linie in den niedrigen bzw. olfaktorischen
Konzentrationen, was mit den Ergebnissen aus der EEG-Untersuchung in
171

172
Die Untersuchung
Einklang steht. Diese traten vorwiegend in Bereichen auf, die mit Schmerzverarbeitung
(z.B. somatosensorischer Kortex I und II, Cerebellum, Thalamus)
und dem Craving (z.B. Insula, ventrales Striatum, parahippocampaler
Kortex, Hippocampus, präfrontaler Kortex) in Verbindung gebracht werden.
Es wird davon ausgegangen, dass diese beobachteten Unterschiede auf
Habituationsprozesse zurückzuführen sind, die Raucher mit S-Nikotin bereits
sammeln konnten, während Nichtraucher weitgehend naiv darauf reagierten.
Raucher im Entzug scheinen hingegen für trigeminale Aspekte
sensibilisiert zu sein und diese früher wahrzunehmen, während olfaktorische
Aspekte eher in den Hintergrund treten. Dass für die trigeminalen
Reizklassen keine Unterschiede zu beobachten waren, könnte wie bereits
erwähnt auf einen Deckeneffekt zurückzuführen sein. Dafür sprechen auch
Ergebnisse aus früheren Untersuchungen (Hummel, Hummel, Pauli & Kobal,
1992; Thürauf, Kaegler, Renner, Barocka & Kobal, 2000), in denen mit
schwellennahen trigeminalen Reizen gearbeitet wurde und bei denen sich
die Reaktionen von Rauchern und Nichtrauchern unterschieden. In der vorliegenden
Untersuchung wurden mit 8 l/min hingegen sehr hohe Konzentrationen
für die beiden Nikotinstereoisomere gewählt.
Im Vergleich der beiden Nikotinenantiomere reagierten lediglich die Nichtraucher
mit unterschiedlichen Aktivierungsmustern auf die beiden Substanzen.
Bei Rauchern und bei Rauchern im Entzug schienen die diskriminativen
Eigenschaften weniger ausgeprägt wahrgenommen zu werden. Dieser
Effekt könnte durch den Lernprozess der Generalisierung zu erklären sein,
so dass die bereits mit S-Nikotin stattgefundenen Konditionierungsprozesse
auf R-Nikotin übertragen wurden. Der Hypothese entsprechend zeigten sich
jedoch in typischerweise mit Craving verbundenen Regionen (z.B. Amygdala,
anteriores Cingulum, Nucleus accumbens, Hippocampus) signifikante
Unterschiede zwischen den beiden Enantiomeren, die als für S-Nikotin
spezifische Konditionierungsprozesse gewertet werden können.
Auch der Vergleich der Reaktionen auf S-Nikotin von Rauchern und Rauchern
im Entzug deutete auf eine erhöhte trigeminale Sensibilität bei Rauchern
im Entzug hin, da wiederum vor allem Schmerz verarbeitende Hirnareale
signifikant unterschiedlich reagierten. Unterschiedliche Reaktionen

Die Untersuchung
im Gehirn, die spezifisch für S-Nikotin zu beobachten gewesen wären,
traten nicht auf. Jedoch konnten eine Reihe von nikotinspezifischen Differenzen
zwischen den beiden Untersuchungsgruppen festgestellt werden, die
auf den Entzug zurückzuführen sein könnten. Aufgrund der bereits oben
geschilderten Generalisierungsprozesse hätten damit beide Nikotinenantiomere
gleichermaßen die Fähigkeit, in den dargestellten Arealen das Verlangen
zu Rauchen auszulösen. Auf biologischer Ebene kann dieses Phänomen
durch die Stickstoffatome der beiden Stereoisomere, die fast identisch sind,
erklärt werden (Aceto, Tucker, Ferguson & Hinson, 1986). Im Gegensatz zu
Opioidenantiomeren, die sich in ihrer Affinität für mu1-Rezeptoren um das
Zehnfache voneinander unterscheiden (Kristensen, Christensen & Christrup,
1995), sind aufgrund der einfachen Struktur des Nikotinmoleküls nur geringe
stereoselektive Unterschiede zu erwarten. Um aber wirklich nur die Regions
of Interests für das Craving zu identifizieren, wurden die Daten der
gefundenen Voxel mit den zugehörigen Psychophysikdaten korreliert. Dabei
kristallisierten sich bilateral der präfrontale Kortex und die Insula und
linkshemisphärisch der inferiore temporale Gyrus und das Cingulum für das
Verlangen zu Rauchen als relevant heraus. Der Nucleus accumbens, das
linke Cerebellum, der linke Thalamus und rechte mittlere okzipitale Gyrus
wiesen ebenfalls tendenziell einen Zusammenhang mit dem empfundenen
Craving auf.
In Bezug auf die psychophysischen Daten bestätigte sich der Trend, dass
Nichtraucher die Reizklassen negativer bewerteten als die beiden anderen
Untersuchungsgruppen. Andere beobachtete Unterschiede, z.B. in der Intensität
des Brennens oder der Ausprägung des Cravings, können im Wesentlichen
auf die Untersuchungsbedingungen oder die Reizklassen zurückgeführt
werden und finden deswegen an dieser Stelle keine Erwähnung
mehr.
173

Integration und Diskussion der Daten
7. Integration und Diskussion der Daten
Das Ziel dieser Arbeit war es zum Einen, mit Hilfe von evozierten Potentialen
im EEG Unterschiede in den Amplituden p1, n1 und p2 zwischen Nichtrauchern,
Rauchern und Rauchern im Entzug zu untersuchen, die auf Konditionierungsprozesse
und damit in Zusammenhang stehende veränderte
hedonische Bewertungen bei den letztgenannten beiden Gruppen zurückzuführen
sein könnten. Weiterhin sollten die im ersten Teil der Arbeit gefundenen
Differenzen mit Hilfe eines ereigniskorrelierten Designs im fMRT
bezüglich der Lokalisation interessanter Zentren des Cravings und von
Konditonierungsprozessen weiter ausdifferenziert werden.
7.1. Stimulation mit unterschiedlichen Reizklassen
Soweit der Autorin bekannt ist, wurden in bisherigen Untersuchungen entweder
ausschließlich S-Nikotinstimuli (z.B. Albrecht, 2008) oder exklusive
andere Substanzen wie beispielsweise Vanillin oder Schwefelwasserstoff
(z.B. Savic et al., 2002; Livermore et al., 1992; Boyle et al, 2007; Hummel
et al., 2005) für die Untersuchung neuronaler Aktivitäten verwendet. Da ein
Hauptfokus dieser Studie auf der Identifizierung von Konditionierungsprozessen
durch die dauerhafte Konfrontation mit natürlichem, in Tabakrauch
vorkommendem S-Nikotin bei Rauchern und Rauchern im Entzug lag, wurden
Kontrollreize benötigt, um nikotinunabhängige Veränderungen getrennt
von Sensibilisierungspozessen erfassen zu können. Dafür erschienen ein als
rein olfaktorischer Phenylethylalkohol und ein als rein trigeminal bekannter
Reiz CO2 besonders geeignet. Zudem war es so möglich zu untersuchen,
welche zusätzlichen Effekte unter Nikotin im Vergleich zu den beiden Kontrollreizen
zu beobachten sind.
Zudem wurde neben dem natürlichen S-Enantiomer das künstlich hergestellte
R-Nikotin eingesetzt. Auf diese Weise konnten zwei Substanzen mit
identischen physikochemischen Eigenschaften verglichen werden. Da Raucher
im Gegensatz zum künstlichen Isomer durch den Zigarettenkonsum
bereits Vorerfahrungen mit dem natürlichen Enantiomer sammeln konnten,
175

176
Integration und Diskussion der Daten
wurde davon ausgegangen, dass auftretende Differenzen in der Wahrnehmung
der Substanzen auf Lernprozesse zurückzuführen sind.
In der vorliegenden Studie wurden sowohl die olfaktorischen als auch die
trigeminalen Aspekte von Nikotin untersucht, wobei im Kontrast zu bisherigen
Studien mit 8 l/min sehr hohe Konzentrationen verwendet wurden.
Dies geschah aus zwei Gründen: Zum Einen hatten verschiedene Voruntersuchungen
bereits von Unterschieden in der hedonischen Bewertung zwischen
Rauchern und Nichtrauchern in mittleren trigeminalen Konzentrationen
(Hummel et al., 1992; Thürauf et al., 2000) berichtet, zum Anderen ist
aber auch die hohe Rückfallquote bei Rauchern durch den Zigarettengeruch
bekannt. Da sich sowohl in der EEG-, als auch in der fMRT-Untersuchung
nur geringe Unterschiede in den trigeminalen Konzentrationen zwischen
den Untersuchungsgruppen zeigten, muss bei einer Konzentration von 8
Litern pro Minute möglicherweise von einem Deckeneffekt ausgegangen
werden, der bei allen Teilnehmern zu als ähnlich unangenehm empfundenen
Reaktionen geführt haben könnte.
7.2. EEG-Untersuchung
Identifikation der Amplitudenmaxima
Im ersten Teil der Untersuchung wurden zunächst die Amplitudenmaxima
der einzelnen Reizklassen in den olfaktorischen und trigeminalen Konzentrationen
bestimmt. Übereinstimmend mit Kobal & Hummel (1988, 1991,
1994) und Livermore et al. (1992) lag das olfaktorische Maximum für Rose
und S-Nikotin bei Pz. Auch für R-Nikotin war der Ausschlag für die meisten
Amplituden an dieser Ableiteposition am größten, jedoch ergab sich eine
leichte Verschiebung zu zentralen Regionen für n1 und p1n1. Da sich in der
fMRT-Untersuchung in der Gruppe der Raucher im Entzug eine Sensibilisierung
für trigeminale Aspekte herauskristallisiert hatte, könnten die Frontalisierungstendenz
als weiterer Hinweis für eine sensiblere Wahrnehmung
von Schmerzaspekten gedeutet werden. Um diese Hypothese näher untersuchen
zu können, wäre jedoch eine getrennte Auswertung der Amplitudenmaxima
für die einzelnen Untersuchungsgruppen erforderlich, wobei der

Integration und Diskussion der Daten
Maximalausschlag für Nichtraucher bei Pz liegen müsste. Zudem würde
dieses Ergebnis bedeuten, dass R-Nikotin stärkere trigeminale Eigenschaften
besitzt als bisher angenommen. Diese würden sich dann im Gehirn bereits
in sehr niedrigen Konzentrationen sehr früh zeigen, scheinen aber die
Schwelle der bewussten Wahrnehmung viel später zu überschreiten als bei
S-Nikotin. Die erwartete Frontalisierung in Richtung der Elektrode Cz für
trigeminale Reize konnte ebenfalls bestätigt werden. Auch hier lag das
Zentrum eher im parietalen Bereich, es zeigte sich aber eine Verschiebung
zu zentralen Regionen für R-Nikotin und CO2. Für S-Nikotin änderte sich
das Verteilungsmuster nicht, jedoch wurden die Amplituden unter Pz tendenziell
kleiner, während sie unter Cz eher zunahmen. Dies deutet erneut
auf Habituationseffekte der Raucher bezüglich der trigeminalen Aspekte in
der Nikotinwahrnehmung hin. Betrachtet man in diesem Kontext zudem die
Ergebnisse der fMRT-Untersuchung, kann festgestellt werden, dass in zentralen
und frontalen Regionen und unter trigeminaler Reizung vorwiegend
eine Deaktivierung der Hirnregionen zu beobachten war. Diese korreliert
nach Lasogga (2007), Li, Luo, Schulte und Hudetz (2006), Wade (2002)
und Czisch, Wehrle, Kaufmann, Wetter, Holsboer, Pollmächer, sowie Auer
(2004) mit einer Abnahme der reizinduzierten neuronalen Antwort und
einer Zunahme der generellen oszillatorischen Aktivität des EEGs. Diese
führt Lasogga (2007) auf die Unterdrückung eines erlernten motorischen
Verhaltensprogramms, also auf die Aktivierung GABAerger Rezeptoren,
zurück. Da sich in der fMRT-Untersuchung im parietalen Bereich vorwiegend
positive BOLD-Signale zeigten, stehen die Ergebnisse der EEG-
Untersuchung mit diesen Resultaten in Einklang. Durch die Tatsache, dass
in diese Auswertung alle Probanden eingeschlossen wurden und somit 30
Teilnehmer (Raucher, Raucher im Entzug) über eine Vorgeschichte mit
Nikotin verfügten, könnten sich in den Ergebnissen komplexere Mechanismen
wie z.B. mit dem Rauchen assoziierte Handlungsabläufe widerspiegeln.
So könnte z.B. das zum Mund Führen der Zigarette, das Anzünden
oder eine spezielle Handhaltung, die von Rauchern und Rauchern im Entzug
mit dem Nikotingeruch assoziativ verknüpft sind, als Verhaltensprogramme
unterdrückt worden sein. Bei einer getrennten Untersuchung der
Nichtraucher dürfte es dann lediglich zu einer Geruchswahrnehmung und
einem entsprechenden Aktivierungsmuster kommen.
177

178
Integration und Diskussion der Daten
Auswertung der Amplituden und Latenzzeiten
Im nächsten Schritt wurden Unterschiede zwischen Rauchern und Nichtrauchern
bzw. Rauchern und Rauchern im Entzug sowohl mit Hilfe von ANO-
VAs als auch mit explorativen t-Tests untersucht. Als einzige nicht signifikante
Variable in diesem Vergleich kristallisierte sich die Amplitude p1 in
der trigeminalen Konzentration heraus, was die Annahme eines Deckeneffektes
weiter unterstützt. Zudem wurde bereits erwähnt, dass die Amplitude
p1 generell sehr gering ausgeprägt ist und deshalb ein schlechtes Signal-
Rausch-Verhältnis aufweist. In allen anderen Komponenten der evozierten
Potentiale zeigten sich signifikant größere p2-Amplituden für Nichtraucher,
was nach Kobal et al. (1992) und Becker et al. (1993) für eine negativere
Bewertung der Reizklassen spricht. Dies deckt sich mit den Ergebnissen der
psychophysischen Auswertung. In der Auswertung Raucher vs. Raucher im
Entzug zeigten sich signifikante Differenzen erneut nur im olfaktorischen
Konzentrationsbereich. Hier wiesen Raucher im Entzug durchgehend die
größeren Amplituden auf. Dies könnte einerseits bedeuten, dass die dreitägige
Abstinenz eine bessere Riechfähigkeit nach sich zieht und die Bewertung
auf diesem Wege beeinflusst wird. Andererseits könnten diese Effekte
jedoch auch durch stärkeres Craving ausgelöst worden sein und die damit
verbundenen Emotionen könnten eine negativere hedonische Einschätzung
nach sich gezogen haben. Für die zweite Annahme sprechen auch die in den
späten Komponenten signifikant verkürzten Latenzzeiten der Raucher im
Entzug im Vergleich zur normalen Rauchergruppe, jedoch wiederum nur im
olfaktorischen Bereich, der für alle olfaktorischen Reizklassen getrennt zu
beobachten war. Würde eine im Vergleich zu Rauchern sensibilisierte
Wahrnehmung vorliegen, sollte sich diese eher in verkürzten Latenzzeiten
in den frühen Komponenten widerspiegeln. Eine Verkürzung der Latenzzeiten
in den späten Anteilen des evozierten Potentials würde dagegen für eine
veränderte kortikale Prozessierung sprechen. Im direkten graphischen Vergleich
zeigte sich außerdem, dass die Latenzzeiten der späten EEG-Anteile
bei Rauchern im Entzug sogar gegenüber den Nichtrauchern deutlich verkürzt
war, sie also eine schnellere Prozessierung zeigten als die Nichtraucher,
die die Reize am negativsten beurteilten. Zudem konnten mit Hilfe
einer Regressionsanalyse signifikante Zusammenhänge zwischen dem Craving
und den Latenzzeiten festgestellt werden, die bereits von Domino

Integration und Diskussion der Daten
(2003) postuliert wurden. Jedoch waren sie in der vorliegenden Untersuchung
im Gegensatz zu seinem Ergebnis verkürzt. Betrachtet man die geschilderten
Ergebnisse im Zusammenspiel, spricht dies eher für die Annahme
eines durch Craving ausgelösten Effekts.
Auswertung von Frontalisierungs – und Lateralisierungstendenzen
Die untersuchten Lateralisierungstendenzen erwiesen sich lediglich für die
frühen Komponenten bei der Gruppe der Raucher als signifikant, für Raucher
im Entzug ergab sich speziell für S-Nikotin eine Verschiebung des
Reaktionsschwerpunkts in die rechte Hirnhälfte. Weitere Untersuchungen
könnten klären, ob bei Rauchern möglicherweise ein Zusammenhang mit
der Händigkeit besteht. Hinsichtlich der Frontalisierungstendenzen resultierte
ausschließlich bei den Entzügigen ein signifikantes Ergebnis. Dabei
trat dieser Effekt in den olfaktorischen Konzentrationen vorwiegend in den
frühen Komponenten auf, was wiederum die Annahme einer sensibleren
Wahrnehmung unterstützen würde. Hingegen zeigte sich in späten Komponenten
eher eine Verschiebung in zentraler Richtung. Die trigeminalen
Anteile scheinen entsprechend stärker in Bewertungsprozesse mit einzufließen,
was mit der negativeren hedonischen Einschätzung in Einklang steht.
Die beobachteten Frontalisierungstendenzen sind zudem kongruent zu den
beschriebenen olfaktorischen und trigeminalen Amplitudenmaxima.
Auswertung der psychophysischen Daten
Erwartungsgemäß lagen die Schwellen für die beiden Nikotinsorten bei
allen Untersuchungsgruppen im olfaktorischen Bereich nahe beieinander,
während die bewusste trigeminale Wahrnehmung bei S-Nikotin deutlich
niedriger lag als bei R-Nikotin (Thürauf, Kaegler, Dietz, Barocka & Kobal,
1999). Die Bedeutung trigeminaler Aspekte für die negativere Gesamtbewertung
der Reize in Verbindung mit den geringer ausgeprägten P2-
Amplituden steht im Einklang mit den subjektiven Bewertungen der Nichtraucher.
Die beobachtete Tendenz einer sensibleren Schmerzwahrnehmung
bei Rauchern im Entzug, die sich auch in den EEG-Daten zeigte, fand jedoch
nur eine bedingte Entsprechung in den visuellen Ratings. Hier lagen
die trigeminalen Schwellen für R-Nikotin nach drei Tagen Abstinenz in
179

180
Integration und Diskussion der Daten
einem ähnlichen Konzentrationsbereich wie unter normalen Rauchbedingungen.
Für S-Nikotin hingegen spiegelte sich im Vergleich zur Rauchergruppe
für die Teilnehmer im Entzug eine deutliche Sensibilisierung wider.
Dieses Ergebnis könnte darauf zurückzuführen sein, dass R-Nikotin im
Vergleich zu S-Nikotin deutlich geringer ausgeprägte trigeminale Eigenschaften
besitzt, die zwar vorbewusst vom Gehirn verarbeitet, aber nicht
bewusst vom Probanden wahrgenommen werden.
Ein zusätzliches überraschendes Ergebnis zeigte sich bei der Betrachtung
der Zusammenhänge zwischen subjektiv empfundenem Craving und der
eingeschätzten Hedonik bei Rauchern und Rauchern im Entzug. Je angenehmer
der Reiz beurteilt wurde, desto stärker war das Verlangen zu Rauchen
ausgeprägt. Wie in früheren Untersuchungen postuliert (Evans, Cui &
Starr, 1995; Knott, 1991), spiegelte sich die Bewertung auch in der späten
Komponente p2 invers wider, während die Intensitätsratings mit frühen
Komponenten signifikant korrelierten. Dies lässt auf eine Kodierung endogener
Prozesse wie Bedeutung und Bewertung in der späten Komponente
und physikalischer Reizeigenschaften in den frühen EEG-Anteilen schließen.
Die anders gearteten Einschätzungen der Intensität des Stechens, die
eher mit späten Komponenten korrelierten, lassen möglicherweise auf kognitive
Prozesse schließen, die an der Unterscheidung zwischen Brennen und
Stechen beteiligt sind.
7.3. fMRT-Untersuchung
Aktivierungen nach Applikation olfaktorischer bzw. niedrig dosierter Reize
Auch im zweiten Teil der Studie wurden zunächst die resultierenden Aktivierungsmuster
mit denen aus bekannten Voruntersuchungen verglichen. In
Übereinstimmung mit Boyle et al. (2007), Heinke (2008), Hummel et al.
(2005) und Iannilli, del Gratta, Gerber, Romani und Hummel (2008) traten
Aktivierungen bilateral in der Amygdala, im orbitofrontalen Kortex und in
der Insula auf. Diese Regionen werden dem olfaktorischen System zugeordnet.
Im piriformen Kortex hingegen konnte für Rose kein BOLD-Signal
detektiert werden. Die Reaktionsmuster unter S- und R-Nikotin fielen im
Wesentlichen identisch aus, jedoch fanden sich hier Aktivierungen im lin-

Integration und Diskussion der Daten
ken piriformen Kortex. Bisherige Untersuchungen (Levy et al., 1997; Zatorre
et al., 1992) gingen davon aus, dass der piriforme Kortex während des
Riechvorgangs aktiviert ist. Das vorliegende Ergebnis steht im Einklang mit
den Ergebnissen von Boyle et al. (2007) und Heinke et al. (2008), die ebenfalls
mit rein olfaktorischen Substanzen arbeiteten. Sie sprechen dafür, dass
der piriforme Kortex an der Verarbeitung von Reizen mit einer Mischung
aus olfaktorischen und trigeminalen Eigenschaften beteiligt ist, jedoch nicht
oder deutlich weniger stark bei rein olfaktorischen oder trigeminalen Substanzen.
Zusätzlich traten Aktivierungen im superioren temporalen Gyrus
auf, der mit der frühen kognitiven Verarbeitung olfaktorischer Reize in
Verbindung gebracht wird (Kettenmann et al., 1996), im Nucleus caudatus,
dem eine Funktion in der olfaktorischen Diskrimination zugeschrieben wird
(Savic et al., 2000), und dem Cerebellum, das ebenfalls in die Verarbeitung
von Gerüchen involviert sein soll (Boyle et al., 2007). Zudem zeigten sich
BOLD-Signale im Okzipitallappen (lingualer Gyrus, Cuneus), in dem der
visuelle Kortex verortet wird, im supramarginalen Gyrus, der mit semantischer
Repräsentation in Zusammenhang gebracht wird (Russ, Mack, Grama,
Lanfermann & Knopf, 2003) und im mittleren temporalen Gyrus, dem eine
Rolle für die Distanzeinschätzung zugeschrieben wird (Martin, Wiggs,
Ungerleider & Haxby, 1996). Da auch Korrelationen mit dem subjektiv
empfundenen Craving festgestellt wurden, kann eine Artefaktbildung aufgrund
des Untersuchungsaufbaus mit der visuellen Analogskala ausgeschlossen
werden. Dem anterioren Cingulum wird eine spezifische Rolle für
das Craving zugeschrieben (Brody et al., 2004). Da die Aktivierungsmuster
über alle drei Untersuchungsgruppen hinweg summiert wurden und somit
die Gruppe der Raucher erneut überwog, erscheint eine Beteiligung dieser
Region an der Verarbeitung der dargebotenen Reize nach dem Ergebnis der
EEG-Untersuchung, dass angenehme Reize das Craving steigern, nachvollziehbar.
Es fanden sich jedoch auch Areale, die in erster Linie mit der
Schmerzverarbeitung assoziiert sind. Dazu gehören der somatosensorische
Kortex I und II (postzentraler Gyrus, Lobulus parietalis inferior, präzentraler
Gyrus), der superiore frontale Gyrus (Heinke, 2008) und der Thalamus.
Dieses Muster war für die beiden Nikotinsorten zu erwarten, da sie eine
trigeminale Komponente besitzen. Für den Geruchsstoff Phenylethylalkohol,
der als rein olfaktorische Substanz gilt, ist dies jedoch überraschend.
181

182
Integration und Diskussion der Daten
Dies könnte der Effekt eines Artefakts gewesen sein (z.B. unbeabsichtigte
Vermischung von Substanzen durch das Olfaktometer). Es wäre jedoch
auch denkbar, dass bei Rose eine Nozizeption ohne bewusste Schmerzwahrnehmung
ausgelöst worden ist. Die geschilderten Aktivierungsmuster
decken sich im Wesentlichen mit den Ergebnissen von Albrecht (2008).
Statt einer Aktivierung im Lobulus parietalis inferior fand diese Arbeitsgruppe
jedoch eine Beteiligung des Lobulus parietalis superior und des
Precuneus. Diese Regionen liegen sehr nahe beieinander, so dass der Unterschied
möglicherweise auf die unterschiedlichen Auswertungsprogramme
oder Unschärfen in der Auswertung zurückgeführt werden können. In der
vorliegenden Untersuchung wurden hingegen vor dem oben geschilderten
Hintergrund zusätzlich BOLD-Signale im Nucleus caudatus, im anterioren
Cingulum, im lingualen Gyrus und im Cuneus detektiert.
Aktivierungen nach Applikation trigeminaler bzw. hoch dosierter Reize
Ebenfalls in Übereinstimmung mit Boyle et al. (2007), Heinke (2008),
Hummel et al. (2005) und Iannilli et al. (2008) konnten für den rein trigeminalen
Reiz CO2 im rechten Cerebellum, in der linken Insula, im rechten
orbitofrontalen Gyrus, bilateral im piriformen Kortex, bilateral im postzentralen
Gyrus und im linken Thalamus Aktivierungen detektiert werden. Eine
Deaktivierung zeigte sich in der rechten Insula. Auch hier fand sich im
anterioren Cingulum ein zusätzliches Areal, das mit einer Deaktivierung auf
die Applikation von CO2 reagierte. Wie bereits beschrieben werden sowohl
der Insula als auch dem anterioren Cingulum eine Beteiligung an Cravingprozessen
zugeschrieben. Der in der EEG-Untersuchung aufgetretene
Zusammenhang zwischen Craving und Hedonik konnte in der fMRT-
Untersuchung erneut bestätigt werden, so dass die Deaktivierungen in den
beiden beschriebenen Regionen als negatives Korrelat des Rauchverlangens
interpretiert werden könnten. Anders als im olfaktorischen Bereich unterschied
sich das trigeminale Aktivierungsmuster unter Nikotin von dem des
Kontrollreizes. Statt einer Aktivierung im rechten Cerebellum zeigte sich
eine Deaktivierung im linken Cerebellum. Zudem konnten bilaterale Deaktivierungen
im präzentralen Gyrus gefunden werden, eine Antwort des linken
Thalamus war wiederum nicht zu beobachten. Stattdessen trat eine
Deaktivierung im rechten Thalamus auf. In der linken Insula trat kein Signal

Integration und Diskussion der Daten
auf, hingegen reagierte der linke orbitofrontale Gyrus statt mit einer Aktivierung
mit einer Deaktivierung. Die genannten Areale sind alle an der
Steuerung motorischer Funktionen beteiligt, so dass die negativen BOLD-
Signale durch den größeren Anteil der Raucher- bzw. Entzugsgruppe (n =
30, Nichtraucher: n = 15) in der Auswertung wiederum auf eine Unterdrückung
eines gelernten Verhaltens schließen lassen (Czischet al., 2004; Lasogga,
2007; Li et al., 2006; Wade, 2002). Im rechten orbitofrontalen Gyrus
zeigte sich eine Aktivierung unter S-Nikotin, nicht jedoch nach der Applikation
des anderen Enantiomers. Diese Region kristallisierte sich auch in
der vorliegenden Untersuchung als biologisches Korrelat des Cravings heraus,
was die spezifische Aktivierung unter S-Nikotin erklärt. Im piriformen
Kortex konnte unter beiden Isomeren kein Signal detektiert werden. Dadurch
wird die Annahme eines Deckeneffekts durch die hohen Konzentrationen
unterstützt, die eine Unterdrückung der olfaktorischen Aspekte nach
sich zieht (Green & Lawless, 1991; Kobal & Hummel, 1988; Livermore,
Hummel & Kobal, 1992) und entsprechend durch die „fehlende Mischung“
beider Aspekte keine Aktivierung des piriformen Kortex erfolgte. Die gefundenen
Aktivierungsmuster decken sich ebenfalls im Wesentlichen mit
den bereits von Albrecht (2008) berichteten. Wiederum zeigte sich in dieser
Studie zusätzlich eine Deaktivierung im anterioren Cingulum. Im Gegensatz
zu Albrecht (2008) waren die meisten BOLD-Signale in dieser Untersuchung
jedoch negativ. Dies könnte darauf zurückzuführen sein, dass die
vorliegende Studie mit Extremgruppen durchgeführt wurde. Albrecht
(2008) arbeitete mit Gelegenheitsrauchern, bei denen die zum Rauchen
zugehörigen Verhaltensmuster noch nicht oder nicht so ausgeprägt und
habitualisiert sind, dass die Verhaltensprogramme bei suchtrelevanter
Reizkonfrontation unterdrückt werden müssten. Die Ergebnisse widersprechen
sich also nicht, sondern ergänzen sich eher durch die Rekrutierung
unterschiedlicher Probandengruppen. Die genannte Arbeitsgruppe fand
zudem Aktivierungen im Nucleus caudatus und im mittleren, sowie superioren
temporalen Gyrus. Da diesen wie bereits erwähnt eine Funktion in der
olfaktorischen Diskrimination (Savic et al., 2000) bzw. in der frühen kognitiven
Verarbeitung olfaktorischer Reize (Kettenmann et al., 1996) zugeschrieben
wird, spricht das Nichtauftreten von Aktivierungen in den genannten
Hirnregionen in der vorliegenden Studie erneut für einen trigemina-
183

184
Integration und Diskussion der Daten
len Deckeneffekt. Für eine nähere Untersuchung der aufgestellten Hypothesen
wäre eine getrennte Betrachtung der Aktivierungsmuster für die drei
Probandengruppen erforderlich. Dies ist jedoch nicht Ziel dieser Arbeit
gewesen und würde den Rahmen sprengen.
Unterschiede in der Wahrnehmung von S-Nikotin bei Rauchern und Nichtrauchern
Im direkten Vergleich hinsichtlich ihrer Reaktionen auf S-Nikotin ergaben
sich nach Subtraktion der Werte der Nichtraucher von denen der Raucher
durchgehend positive t-Werte. Dies bedeutet, dass bei fehlender Vorerfahrung
mit dieser Substanz bilateral stärkere Aktivierungen in der Amygdala,
im anterioren Cingulum, im Cerebellum, im Claustrum, im fusiformen
Gyrus, im Hirnstamm, im inferioren frontalen Gyrus, im inferioren temporalen
Gyrus, in der Insula, im Lobulus paracentralis, im Lobulus parietalis
inferior, im medialen frontalen Gyrus, im mittleren frontalen Gyrus, im
mittleren okzipitalen Gyrus, im mittleren temporalen Gyrus, im Nucleus
accumbens, im parahippocampalen Gyrus, im posterioren Cingulum, im
postzentralen Gyrus, im präzentralen Gyrus, im Putamen, im superioren
temporalen Gyrus und im Thalamus auftreten. Linskhemisphärisch war der
gleiche Effekt im Cuneus, im Hippocampus und im Lobulus parietalis superior
zu beobachten, während rechtshemisphärisch der linguale Gyrus, der
Precuneus und der supramarginale Gyrus stärkere BOLD-Signale aussendeten.
Da Nichtraucher diesen Reiz subjektiv als unangenehmer bewerteten
und die eingeschlossene Rauchergruppe nicht durch Entzugscraving beeinträchtigt
war, war eine stärkere Beteiligung von Hirnarealen zu erwarten,
die mit negativen bzw. positiven Emotionen und kognitiver Informationsverarbeitung
(Bewertung, Planen), jedoch weniger mit Rauchverlangen in
Verbindung gebracht werden. Die ausgeprägteren BOLD-Signale von mit
Craving assoziierten Regionen wie dem Nucleus accumbens, der Insula,
dem präfrontalen Kortex oder dem anterioren Cingulum bei Nichtrauchern
können entsprechend nicht als Korrelate des Rauchverlangens interpretiert
werden. Betrachtet man das Verlangen zu Rauchen jedoch ebenfalls als eine
Emotion, so würden die genannten Regionen Teil des emotionsverarbeitenden
Systems und in Bewertungsprozesse involviert sein. Diese Ansicht ist
bereits von verschiedenen Autoren vertreten worden (Anderson, et al.,

Integration und Diskussion der Daten
2003; Rolls et al., 2003). Ein durch Nichtraucher als unangenehm bewerteter
Reiz könnte dann die gleichen oder ähnliche Regionen aktivieren wie
empfundenes Craving bei Rauchern im Entzug. Die signifikant größeren
BOLD-Signale in Schmerzarealen bei Nichtrauchern könnten darauf zurückzuführen
sein, dass bei Rauchern durch den regelmäßigen Zigarettenkonsum
eine Habituation bezüglich der trigeminalen Aspekte des Nikotins
stattgefunden haben könnte. Dieser Effekt wird durch die EEG-Daten gestützt,
die gezeigt haben, dass das Muster neuronaler kortikaler Aktivität
sich in trigeminalen Konzentrationen unter S-Nikotin im Vergleich zu olfaktorischen
Konzentrationen nicht verändert. Auch die in der EEG-
Untersuchung bestimmten Schwellen unterstützen diese Annahme.
Unterschiede in der Wahrnehmung von S- und R-Nikotin
Bei dem Vergleich der Aktivierungsmuster nach Applikation der unterschiedlichen
Nikotinenantiomere, der für jede Untersuchungsgruppe getrennt
erfolgte, erwiesen sich die Nichtraucher als diejenigen, deren Gehirn
die beiden Substanzen durch unterschiedliche BOLD-Signale am Besten
unterscheiden konnten. Die Unterschiede zeigten sich sowohl in Schmerzarealen
als auch im ventralen Striatum und im präfrontalen Kortex. Aufgrund
der deutlich höher liegenden trigeminalen Schwellen des R-Nikotins
waren erstgenannte Differenzen in trigeminalen Regionen zu erwarten. Da
Nichtraucher S-Nikotin außerdem konstant negativer bewerteten als R-
Nikotin könnte dies erneut ein Hinweis auf eine Beteiligung von Arealen an
Emotionen sein, die ursprünglich mit Craving assoziiert wurden. Bei Rauchern
unterschieden sich die Reaktionen des Gehirns lediglich im präfrontalen
Kortex und in der Amygdala, während sich diese bei Entzügigen wiederum
im ventralen Striatum, dem Hippocampus, dem Thalamus und dem
präzentralen Gyrus heraus kristallisierten. Das Aktivierungsmuster der Raucher
im Entzug näherte sich also dem der Nichtraucher wieder an, jedoch
waren bei den abstinenten Rauchern die BOLD-Signale in den Schmerzarealen
stärker ausgeprägt. Trotz der mehrfach berichteten generellen trigeminalen
Sensibilisierung fielen die Unterschiede bei Rauchern im Entzug
zwischen den beiden Enantiomeren in den typischen olfaktorischen und mit
Schmerz assoziierten Hirnarealen geringer aus als bei Nichtrauchern. Dies
könnte auf Generalisierungsprozesse von bereits mit S-Nikotin erfolgten
185

186
Integration und Diskussion der Daten
Konditionierungsprozessen auf R-Nikotin zurückgeführt werden. Die sensiblere
Wahrnehmung von trigeminalen Eigenschaften, ein früheres Auftreten
schmerzhafter Aspekte bereits in geringen Konzentrationen und eine
damit einhergehende verringerte olfaktorische und trigeminale Differenzierungsfähigkeit
der beiden Isomere durch die Entzugsgruppe wären so denkbar.
Die Habituation auf S-Nikotin durch den anhaltenden und regelmäßigen
Kontakt bei Rauchern könnte sich hingegen auch auf andere trigeminale
Reize auswirken. Unterschiedliche Aktivierungsmuster von S- und R-
Nikotin in der Amygdala, im anterioren Cingulum, im Nucleus accumbens
und im Hippocampus zeigten sich wie erwartet nur bei Rauchern, jedoch
nicht bei Nichtrauchern nicht festgestellt werden. Somit könnten diese Regionen
entweder mit Craving oder mit speziell mit S-Nikotin in Verbindung
stehenden Konditionierungsprozesse in Zusammenhang stehen.
Unterschiede in der Wahrnehmung von S-Nikotin zwischen Rauchern und
Rauchern im Entzug
Der Vergleich der Reaktionen von Rauchern und Rauchern im Entzug auf
S-Nikotin unterstützte noch einmal die Hypothese einer erhöhten trigeminalen
Sensibilität nach drei Tagen Abstinenz. Auch diese Effekte fanden sich
wiederum fast ausschließlich in den olfaktorischen bzw. niedrigen Konzentrationen.
Regionen, die bei den beiden Gruppen spezifisch auf S-Nikotin
unterschiedlich reagierten, konnten nicht identifiziert werden. Jedoch zeigten
sich für die beiden Nikotinenantiomere signifikante Differenzen in Regionen,
die dem Gedächtnis (Hippocampus, parahippocampaler Gyrus),
dem Craving bzw. der Emotionsverarbeitung (Insula, Nucleus accumbens,
präzentraler Gyrus, Amygdala) und der Schmerzverarbeitung (postzentraler
Gyrus, präzentraler Gyrus) zugerechnet werden. Die erhöhte trigeminale
Sensibilität im Entzug zeigte sich also erneut. Die verbliebenen Regionen
wurden zudem zur weiteren Absicherung ihrer Relevanz für das Craving
mit den subjektiven Ratings korreliert. Übereinstimmend mit Besson et al.
(2007), Due et al. (2002), McClernon et al. (2005) und McClernon et al.
(2007) kristallisierten sich dabei die Insula und der präfrontale Kortex als
mit dem Craving assoziiert heraus. Auch der von diesen Arbeitsgruppen als
relevant erachtete Nucleus accumbens zeigte tendenziell einen Zusammenhang
mit dem subjektiv empfundenen Verlangen zu Rauchen. Zusätzlich

Integration und Diskussion der Daten
ergab die Analyse eine Bedeutung des linken inferioren temporalen Gyrus,
was bisher noch von keiner Gruppe berichtet wurde. Dieses Areal wird
primär mit Gedächtnisfunktionen im visuellen Bereich assoziiert (Orrison
Jr., 2008, S. 82), so dass eine Beteiligung dieser Gehirnregion am Craving
darauf hindeutet, dass möglicherweise auch visuelle Repräsentationen
suchtassoziierter Reize an der Modulation des Rauchverlangens beteiligt
sein könnten. Diese These wird auch durch den statistischen Trend der Korrelation
des subjektiven Cravings mit dem rechten mittleren okzipitalen
Gyrus, der ebenfalls bisher von keiner Forschergruppe als relevant berichtet
wurde, unterstützt. Ebenfalls erstmalig mit dem Rauchverlangen wurde das
linke Cingulum in Verbindung gebracht, das mit der Verarbeitung unangenehmer
Emotionen in Verbindung gebracht wird (Fujiwara, Hirao, Namiki,
Yamada, Shimizu, Fukuyama, Hayashi & Murai, 2007). Das Craving konnte
also entsprechend der Hypothese in Regionen angesiedelt werden, die
vorwiegend mit der Emotionsverarbeitung assoziiert waren. Craving könnte
also eine spezielle emotionale Reaktion sein, die neben den bekannten Gefühlen
wie Traurigkeit oder Ekel erzeugt wird. Zudem konnten in Übereinstimmung
mit Voruntersuchungen (Besson et al., 2007; Due et al., 2002;
McClernon et al., 2005; McClernon et al., 2007) der rechte mittleren frontalen
Gyrus und tendenziell das linke Cerebellum, sowie der linken Thalamus
mit dem Craving in Zusammenhang gebracht werden. Im trigeminalen Bereich
traten keine Unterschiede auf, die mit der untersuchten Variable korrelierten,
was auf eine untergeordnete oder unter Einbezug der Korrelation
des Rauchverlangens und der Hedonik sogar hemmende Rolle des Schmerzes
auf das Craving hindeutet.
Da die Daten aus der Auswertung der psychophysischen Ratings sich weitgehend
mit den Ergebnissen der EEG-Untersuchung deckten, wird hier auf
eine erneute Diskussion verzichtet.
187

188
Integration und Diskussion der Daten
7.4. Integration der Untersuchungsergebnisse
Abschließend sollen die Ergebnisse dieser Studie noch einmal kurz und
prägnant zusammengefasst werden. Es kristallisierte sich heraus, dass Raucher
durch den Zigarettenkonsum offenbar an trigeminale Aspekte habituieren,
während sie im Entzug eine noch deutlich ausgeprägtere Sensibilität für
intranasal verabreichte Schmerzreize zeigten als Nichtraucher. Zudem stand
das Craving sowohl bei Nichtentzügigen als auch am dritten Tag der Abstinenz
mit der Hedonik des applizierten Reizes in Zusammenhang. Je angenehmer
der Reiz eingeschätzt wurde, desto stärker sehnten sie sich nach
einer Zigarette. Weiterhin bemerkenswert war das Resultat, dass Nichtraucher
und Raucher im Entzug mit ähnlichen Gehirnarealen auf die Applikation
von S-Nikotin reagierten, während Raucher dies nicht taten. Da bei
Nichtrauchern kein Entzug vorliegen konnte, aber ausgeprägte negative
Emotionen berichtet bzw. negative hedonische Bewertungen abgegeben
wurden, könnte es sich bei Craving ebenfalls um eine starke emotionale
Reaktion handeln. Die Rolle des inferioren temporalen Kortex muss dabei
noch geklärt werden. Insgesamt betrachtet, traten die geschilderten Ergebnisse
sowohl in der EEG- als auch in der fMRT-Untersuchung fast betont in
olfaktorischen Bereichen auf. Da bereits zwei Studien mit niedrigen bis
mittleren trigeminalen S- und R-Nikotinreizen gearbeitet hatten, war es Ziel
der vorliegenden Untersuchung, den Einfluss sehr hoher schmerzhafter
Konzentrationen der beiden Substanzen zu untersuchen. Aufgrund der Ergebnisse
dieses Experiments kann am wahrscheinlichsten von einer das
Craving unterdrückenden Rolle schmerzhafter Reize ausgegangen werden.

8. Ausblick
Ausblick
Die vorliegende Studie konnte einerseits bereits bekannte Resultate aus
Voruntersuchungen bestätigen. Gleichzeitig lieferte sie auch eine Reihe
neuer Erkenntnisse, die bei Bestätigung durch weitere Studien aktuelle
Vorgehensweisen in der Raucherentwöhnung in Frage stellen könnten. So
würde die Bedeutung trigeminaler Aspekte erklären, warum sensory replacement
zu einer Erhöhung der Erfolgsquote führte (s. Behm, Schur, Levin,
Tashkin & Rose, 1993). Da sich der Zusammenhang zwischen den hedonischen
Einschätzungen und dem empfundenen Craving sowie die gesteigerte
trigeminale Sensitivität im Entzug nicht nur für Nikotinreize, sondern auch
für eingesetzte Kontrollreize zeigte, kann von einem Generalisierungseffekt
auf verschiedene Reizklassen ausgegangen werden. Die vorliegenden Ergebnisse
liefern somit eine Erklärung, warum auch Methoden wie der Citric
Inhaler, die keine Nikotinanaloga sind, bei der Raucherentwöhnung helfen.
Eine weitere Möglichkeit könnte auch die Stimulation von Hirnarealen,
deren Aktivierung sich als hemmend für Craving gezeigt hat, durch moderne
Hirnstimulationsverfahren, wie zum Beispiel die Magnetstimulation (s.
z.B. Boggio, Liguori, Sultani, Rezende, Fecteau & Fregni, 2009; Eichhammer,
Johann, Kharraz, Binder, Pittrow, Wodarz & Hajak, 2003), darstellen.
Ein weiterer Ansatzpunkt könnte die Sensibilisierung für Schmerzreize im
Entzug sein. In dieser Untersuchung lag der Fokus ausschließlich auf nasalen
Reizen. Weitere Untersuchungen könnten sich mit der generellen
Schmerzsensibilisierung im Entzug beschäftigen, die in Verbindung mit der
geringeren Frustrationstoleranz und Reizbarkeit ebenfalls Rückfall fördernd
sein könnte. Sollte sich das Ergebnis auf breiter Ebene bestätigen, müsste
dies auch im Rahmen von Entwöhnungsprogrammen z.B. in Form von
Psychoedukation Raum finden. Gleichzeitig könnte dieser Effekt der
Schmerzsensibilisierung möglicherweise jedoch auch zur Rückfallprophylaxe
genutzt werden. Entwöhner könnten für Warnzeichen des Cravings
sensibilisiert werden, denen sie dann mit dem Schnüffeln an einem unangenehmen,
nozizeptiven bzw. schmerzhaften Geruch mit starken trigeminalen
Eigenschaften begegnen könnten, bevor sie zur Zigarette greifen. Das Ergebnis,
dass angenehme Reize das Craving sowohl bei aktuell Rauchenden
189

190
Ausblick
als auch im Entzug steigern, könnte den Einsatz von Genusstrainings im
Rahmen der Entwöhnung in Frage stellen. Die Aussage vieler Raucher, vor
allem unter dem Einfluss von Alkohol, nach dem Essen oder einer Tasse
Kaffee rückfällig zu werden, unterstützt das vorliegende Ergebnis. Auch
hier sind weitere Studien erforderlich, um zu überprüfen, ob eventuell generell
angenehme Reize einschließlich angenehmer Aktivitäten die Rückfallgefahr
erhöhen oder ob dieser Befund eher auf einen Epieffekt einer nozizeptiven
bzw. schmerzhaften Reizung zurückzuführen ist. Letzteres würde
wiederum für den Einsatz von Hirnstimulationsmethoden (s.o.) sprechen.
Bei Zutreffen der ersten Hypothese und unter der Berücksichtigung, dass es
sich bei Craving um eine spezielle emotionale Reaktion handeln könnte,
müsste das Vorgehen in Raucherentwöhnungskursen angepasst werden.
Eine Aneinanderreihung von positiv bewerteten Reizen in Form von Verstärkerketten
(z.B. Essen, Rotwein, Dessert) könnte, statt wie bisher angenommen,
nicht zu einer Reduzierung, sondern zu einer Steigerung des empfundenen
Cravings führen. So würde sich statt der Empfehlung alternativer
Genussreize (z.B. Schokolade, Rotwein) die Methode der Konfrontation mit
Reaktionsverhinderung in Anlehnung an das weit verbreitete Vorgehen bei
Angst- oder Zwangserkrankungen (Hamm, 2005; Lakatos & Reinecker,
2007) zur Bewältigung des Rauchverlangens empfehlen. So könnte neben
der Steigerung der Selbstwirksamkeitserwartung (Bandura, 1982) und einer
kognitiven Umstrukturierung eine Veränderung zugrunde liegender neuronaler
Strukturen eingeleitet werden.
Zusammenfassend ist es die Meinung der Autorin, dass interdisziplinäre
Studien mit bildgebenden Verfahren trotz eines zunehmenden Trends nach
wie vor zu wenig durchgeführt werden bzw. die wenigen Untersuchungen
nicht ausreichend beachtet werden. So zogen zum Beispiel die von Naquvi
et al. (2007) geschilderten Fallberichte zu den Auswirkungen eines Insulainfarkts
auf das Craving bzw. den Rauchstopp keine therapeutischen Konsequenzen
nach sich. Insgesamt ist eine weitere und profunde Analyse des
Zusammenwirkens von Hirnarealen, die mit Sucht, Craving und der sensorischen
Repräsentation des Suchtstoffs Nikotin verbunden sind, erforderlich,
um sowohl psychologische als auch medizinische Interventionen
verbessern zu können.

Ausblick
Man könnte sagen, daß das wahre Leben beim Unscheinbaren beginnt – wo
Veränderungen stattfinden, die uns geringfügig und unendlich klein erscheinen.
Das wahre Leben wird nicht dort gelebt, wo sich große äußere
Umwälzungen ereignen – wo Menschen umherziehen, aufeinanderstoßen,
kämpfen und einander erschlagen; es wird nur dort gelebt, wo diese winzigen,
winzigen unendlich kleinen Veränderungen stattfinden.
Leo Tolstoj
1828 - 1910
191

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Verzeichnis der Abbildungen
Verzeichnis der Abbildungen
Abb. 1: Kriterien der Substanzabhängigkeit nach DSM-IV ................ 21
Abb. 2: Kriterien des Substanzmissbrauchs nach DSM-IV ................. 22
Abb. 3: Kriterien des Nikotinentzugs nach DSM-IV........................... 24
Abb. 4: Chemische Struktur des Nikotins............................................ 33
Abb. 5: Struktur der Acetylcholinrezeptoren....................................... 39
Abb. 6: Aufbau des Acetylcholinrezeptors .......................................... 42
Abb. 7: Die wichtigsten limbischen Zentren des menschlichen Gehirns
........................................................................................ 49
Abb. 8: Das trigeminale System .......................................................... 68
Abb. 9: Überblick über den Untersuchungsablauf............................. 101
Abb. 10: Bei der EEG-Untersuchung eingesetztes Olfaktometer ........ 102
Abb. 11: Funktionsprinzip des Olfaktometers ..................................... 104
Abb. 12: Ratingverfahren der EEG-Untersuchung und der
funktionellen Magnetresonanztomographie.......................... 110
Abb. 13: Aufbau des Sniffin´Sticks Test ............................................. 113
Abb. 14: Vergleich der Untersuchungsgruppen hinsichtlich der Amplitude
p2 .................................................................................. 129
Abb. 15: Vergleich der Untersuchungsgruppen hinsichtlich der Latenzzeit
p2.................................................................................... 132
Abb. 16: Signifikante Lateralisierungstendenzen getrennt
nach Untersuchungsgruppen ................................................. 134
Abb. 17: Signifikante Frontalisierungstendenzen bei Rauchern
..................................................................................... 135
Abb. 18: Signifikante Frontalisierungstendenzen bei Nichtrauchern
..................................................................................... 136
Abb. 19: Signifikante Frontalisierungstendenzen bei Rauchern
im Entzug .................................................................... 137
Abb. 20: Zusammenhang zwischen Craving und hedonischer
Einschätzung bei Rauchern................................................... 142
Abb. 21: Zusammenhang zwischen Craving und hedonischer
Einschätzung bei Rauchern im Entzug ................................. 142
Abb. 22: Aufbau des fMRT-tauglichen Olfaktometers........................ 149
239

240
Verzeichnis der Abbildungen
Abb. 23: Experimentelle Anordnung der funktionellen Magnetresonanztomographie
.......................................................150
Abb. 24: Stimulationsprotokoll der olfaktorischen Sequenz ................152
Abb. 25: Stimulationsprotokoll der trigeminalen Sequenz...................152
Abb. 26: Aktivierungen nach Applikation olfaktorischer Reize ..........159
Abb. 27: Aktivierungen nach Applikation trigeminaler Reize .............163
Abb. 28: Gemittelter BOLD-Verlauf im rechten Hippocampus
bei Rauchern im Entzug nach der Applikation
von R- und S-Nikotin im Vergleich ......................................165

Verzeichnis der Tabellen
Verzeichnis der Tabellen
Tab. 1: Abfolge der Reize in der olfaktorischen und trigeminalen
Sequenz in der EEG-Untersuchung................................ 117
Tab. 2: Amplitudenmaxima für olfaktorisches S-Nikotin
über alle Untersuchungsgruppen ............................................. 122
Tab. 3: Amplitudenmaxima für olfaktorisches R-Nikotin
über alle Untersuchungsgruppen ............................................. 122
Tab. 4: Amplitudenmaxima für Rose über alle Untersuchungsgruppen.........................................................................
122
Tab. 5: Amplitudenmaxima für trigeminales S-Nikotin über
alle Untersuchungsgruppen...................................................... 123
Tab. 6: Amplitudenmaxima für olfaktorisches R-Nikotin
über alle Untersuchungsgruppen ............................................. 123
Tab. 7: Amplitudenmaxima für CO2 über alle Untersuchungsgruppen123
Tab. 8: Vergleich der Amplituden Raucher vs. Nichtraucher .............. 126
Tab. 9: Vergleich der Amplituden Raucher vs. Raucher im Entzug .... 127
Tab. 10: Vergleich der Latenzzeiten Raucher vs. Raucher im Entzug... 131
Tab. 11: Frontalisierungstendenzen bei Rauchern im Entzug................ 138
Tab. 12: Vergleich der Mittelwerte der Schwellenbestimmung
über die Untersuchungsgruppen .............................................. 139
Tab. 13: Mittelwerte der Variablen Craving und Hedonik für
Raucher und Raucher im Entzug ............................................. 143
Tab. 14: Abfolge der Reize in der olfaktorischen und trigeminalen
Sequenz in der fMRT-Untersuchung ............................. 151
Tab. 15: Aktivierte Hirnregionen nach der Applikation olfaktorischer
Reize ........................................................................................ 158
Tab. 16: Signifikante BOLD-Signale nach Applikation von CO2 ......... 160
Tab. 17: Signifikante BOLD-Signale nach Applikation von
trigeminalem S- und R-Nikotin ............................................... 162
Tab. 18: Rangfolge der Einzelreize hinsichtlich ihrer hedonischen
Bewertung nach Untersuchungsgruppen getrennt
betrachtet ....................................................................... 170
241

Anhang
Anhang
243

244
Anhang
C3 C4 Fz Pz Cz
P1 0,018993 0,014373 0,018173 0,022407 0,022453
N1 -0,022600 -0,036073 -0,037760 -0,020227 -0,033140
P2 0,073247 0,064407 0,076820 0,086147 0,084960
P1N1 0,041593 0,050447 0,053267 0,039993 0,055593
N1P2 0,095847 0,100480 0,114580 0,105433 0,117160
Tabelle A1: Amplitudenmaxima für olfaktorisches S-Nikotin für die Gruppe Raucher im
Entzug
C3 C4 Fz Pz Cz
P1 0,010780 0,010973 0,012227 0,014380 0,019620
N1 -0,029927 -0,036720 -0,031400 -0,024700 -0,034740
P2 0,063187 0,059953 0,068300 0,077680 0,077200
P1N1 0,040707 0,047693 0,043627 0,039080 0,054360
N1P2 0,093113 0,096673 0,099700 0,102380 0,111940
Tabelle A2: Amplitudenmaxima für olfaktorisches R-Nikotin für die Gruppe Raucher im
Entzug
C3 C4 Fz Pz Cz
P1 0,014547 0,013967 0,018947 0,018387 0,020507
N1 -0,020660 -0,027720 -0,028240 -0,027093 -0,027847
P2 0,068113 0,065813 0,062127 0,081660 0,082380
P1N1 0,035207 0,041687 0,047187 0,045480 0,048353
N1P2 0,088773 0,093533 0,093607 0,108753 0,110227
Tabelle A3: Amplitudenmaxima für Rose für die Gruppe Raucher im Entzug
C3 C4 Fz Pz Cz
P1 0,010513 0,017740 0,017660 0,018333 0,017320
N1 -0,016047 -0,022607 -0,022767 -0,023013 -0,024273
P2 0,056920 0,060813 0,055893 0,088260 0,062540
P1N1 0,026560 0,040347 0,040427 0,041347 0,041353
N1P2 0,072967 0,083420 0,078660 0,111273 0,086567
Tabelle A4: Amplitudenmaxima für olfaktorisches S-Nikotin für die Gruppe Raucher

Anhang
C3 C4 Fz Pz Cz
P1 0,016807 0,018707 0,012387 0,023080 0,015287
N1 -0,017853 -0,020040 -0,017500 -0,024013 -0,018507
P2 0,043333 0,058593 0,047027 0,074920 0,050207
P1N1 0,034660 0,038747 0,029887 0,047093 0,033793
N1P2 0,061187 0,078633 0,064527 0,098933 0,068713
Tabelle A5: Amplitudenmaxima für olfaktorisches R-Nikotin für die Gruppe Raucher
C3 C4 Fz Pz Cz
P1 0,007667 0,021253 0,011100 0,017560 0,012993
N1 -0,022513 -0,015593 -0,022573 -0,016447 -0,022840
P2 0,049920 0,061553 0,054907 0,082867 0,062880
P1N1 0,030180 0,036847 0,033673 0,034007 0,035833
N1P2 0,072433 0,077147 0,077480 0,099313 0,085720
Tabelle A6: Amplitudenmaxima für Rose für die Gruppe Raucher
C3 C4 Fz Pz Cz
P1 0,013693 0,017700 0,019500 0,036713 0,024647
N1 -0,028953 -0,030667 -0,023427 -0,026113 -0,027573
P2 0,084447 0,099833 0,073820 0,144653 0,110873
P1N1 0,042647 0,048367 0,042927 0,062827 0,048493
N1P2 0,113400 0,130500 0,097247 0,170767 0,131053
Tabelle A7: Amplitudenmaxima für olfaktorisches S-Nikotin für die Gruppe Nichtraucher
C3 C4 Fz Pz Cz
P1 0,025727 0,021213 0,029033 0,035380 0,025513
N1 -0,021787 -0,020673 -0,022647 -0,021827 -0,023513
P2 0,070120 0,080900 0,068307 0,128027 0,084820
P1N1 0,047513 0,041887 0,051680 0,066060 0,049027
N1P2 0,091907 0,101573 0,090953 0,142727 0,108333
Tabelle A8: Amplitudenmaxima für olfaktorisches R-Nikotin für die Gruppe Nichtraucher
245

246
Anhang
C3 C4 Fz Pz Cz
P1 0,021087 0,023300 0,032067 0,025373 0,032353
N1 -0,028740 -0,032580 -0,023820 -0,040140 -0,028900
P2 0,068380 0,087767 0,080287 0,152287 0,098440
P1N1 0,049827 0,055880 0,050007 0,065513 0,061253
N1P2 0,097120 0,120347 0,098727 0,192427 0,127340
Tabelle A9: Amplitudenmaxima für Rose für die Gruppe Nichtraucher
C3 C4 Fz Pz Cz
P1 0,022760 0,019667 0,021493 0,025293 0,021473
N1 -0,030753 -0,032740 -0,025987 -0,029033 -0,039127
P2 0,091680 0,088840 0,100940 0,096853 0,109073
P1N1 0,053513 0,052407 0,047480 0,054327 0,060600
N1P2 0,122433 0,121580 0,126927 0,125887 0,148200
Tabelle A10: Amplitudenmaxima für trigeminales S-Nikotin für die Gruppe Raucher im Entzug
C3 C4 Fz Pz Cz
P1 0,009653 0,012667 0,017980 0,014100 0,019160
N1 -0,033140 -0,032807 -0,020687 -0,024440 -0,027253
P2 0,090480 0,088013 0,099393 0,104653 0,120493
P1N1 0,042793 0,045473 0,040967 0,038540 0,046413
N1P2 0,123620 0,120820 0,120140 0,129093 0,147747
Tabelle A11: Amplitudenmaxima für trigeminales R-Nikotin für die Gruppe Raucher im
Entzug
C3 C4 Fz Pz Cz
P1 0,021667 0,026793 0,021687 0,025253 0,023113
N1 -0,030787 -0,032160 -0,028740 -0,034460 -0,039907
P2 0,094533 0,088067 0,109920 0,102193 0,116633
P1N1 0,052453 0,058953 0,050427 0,059713 0,063020
N1P2 0,125320 0,120227 0,138660 0,136653 0,156540
Tabelle A12: Amplitudenmaxima für CO2 für die Gruppe Raucher im Entzug

Anhang
C3 C4 Fz Pz Cz
P1 0,015787 0,018873 0,016273 0,019480 0,017920
N1 -0,023933 -0,036213 -0,024233 -0,035540 -0,033393
P2 0,079607 0,082500 0,065660 0,134420 0,092093
P1N1 0,039720 0,055087 0,040507 0,055020 0,051313
N1P2 0,103540 0,118713 0,089893 0,169960 0,125487
Tabelle A13: Amplitudenmaxima für trigeminales S-Nikotin für die Gruppe Raucher
C3 C4 Fz Pz Cz
P1 0,011513 0,013260 0,019227 0,019167 0,017580
N1 -0,036253 -0,035413 -0,015427 -0,026860 -0,027193
P2 0,076020 0,094013 0,115520 0,130173 0,100480
P1N1 0,034207 0,048673 0,034653 0,045767 0,044773
N1P2 0,098713 0,129427 0,090447 0,156793 0,127673
Tabelle A14: Amplitudenmaxima für trigeminales R-Nikotin für die Gruppe Raucher
C3 C4 Fz Pz Cz
P1 0,012693 0,014460 0,015260 0,018860 0,012020
N1 -0,021940 -0,029073 -0,020953 -0,023367 -0,026460
P2 0,085660 0,097773 0,093380 0,142433 0,097733
P1N1 0,034633 0,043533 0,036213 0,042227 0,038480
N1P2 0,107600 0,126847 0,114333 0,165800 0,124193
Tabelle A15: Amplitudenmaxima für CO2 für die Gruppe Raucher
C3 C4 Fz Pz Cz
P1 0,009460 0,010247 0,020147 0,013800 0,015553
N1 -0,036340 -0,053380 -0,023540 -0,042480 -0,040533
P2 0,091860 0,111293 0,086127 0,146680 0,121240
P1N1 0,045800 0,059013 0,043687 0,059780 0,056087
N1P2 0,138273 0,157567 0,109667 0,189160 0,161773
Tabelle A16: Amplitudenmaxima für trigeminales S-Nikotin für die Gruppe Nichtraucher
247

248
Anhang
C3 C4 Fz Pz Cz
P1 0,016193 0,010560 0,025207 0,010473 0,012820
N1 -0,030320 -0,049380 -0,019107 -0,039973 -0,036147
P2 0,104047 0,118727 0,089540 0,134693 0,118813
P1N1 0,040020 0,064047 0,044313 0,050447 0,048967
N1P2 0,121893 0,168107 0,108647 0,174667 0,154960
Tabelle A17: Amplitudenmaxima für trigeminales R-Nikotin für die Gruppe Nichtraucher
C3 C4 Fz Pz Cz
P1 0,007527 0,014813 0,019553 0,016460 0,011300
N1 -0,040113 -0,054593 -0,021600 -0,040267 -0,054493
P2 0,082633 0,115853 0,091287 0,136200 0,111700
P1N1 0,047640 0,069407 0,049573 0,056727 0,060540
N1P2 0,122747 0,170447 0,117467 0,176467 0,158220
Tabelle A18: Amplitudenmaxima für CO2 für die Gruppe Nichtraucher
Amplitude F-Wert Anzahl der Frei-
heitsgrade
Signifikanz
S-Nikotin P2 3,07 1 0,057
S-Nikotin, N1P2 2,78 1 0,074
R-Nikotin, P2 3,51 1 0,039*
R-Nikotin, N1P2 2,76 1 0,075
Rose, P2 4,67 1 0,015*
Rose, N1P2 3,64 1 0,035*
Tabelle A19: Vergleich der olfaktorischen Amplituden über alle Untersuchungsgruppen

UNIVERSITY OF BAMBERG PRESS
Die Nikotinabhängigkeit ist von großer Bedeutung für die aktuelle
Gesellschaft, weil sie die Nummer eins der vermeidbaren Todesursachen
unserer Zeit ist. Viele Mechanismen, die ihr zugrunde liegen,
werden in neuerer Zeit auch mit der Pathophysiologie verschiedener
psychiatrischer Störungsbilder wie z.B. Morbus Alzheimer
oder ADHS in Verbindung gebracht. Nikotinerg-cholinerge Schaltkreise
stellen sich außerdem zunehmend als entscheidender Faktor
für kognitive Prozesse wie Gedächtnis, Lernen, Aufmerksamkeit
und Wahrnehmung heraus. Viele grundlegende Mechanismen sind
jedoch nach wie vor unbekannt.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit neurophysiologischen
und psychophysiologischen Reaktionen von Rauchern, Rauchern
im Entzug und Nichtrauchern auf olfaktorische und trigeminale
Nikotinreize sowie auf Kontrollsubstanzen. Hierfür wurden die
evozierten Antworten mit EEG und funktioneller Magnetresonanztomographie
aufgezeichnet und analysiert. Der kombinierte
Einsatz verschiedenster Verfahren zur Messung von Reaktionen
des menschlichen Gehirns in verschiedenen Zuständen (Rauchen,
Nichtrauchen, im Entzug) auf intranasale Reize ist neuartig und
liefert neben der Bestätigung bereits vorliegender Ergebnisse eine
Reihe neuer Erkenntnisse, die sowohl für die Forschung als auch für
die Praxis wertvolle Anregungen geben können.
ISBN 978-3-923507-69-6
ISSN 1866-8674
Preis 16,80 Euro

Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
48 Monoamine Oxidase Inhibitors Allow Locomotor
and Rewarding Responses to Nicotine.

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Original Article
Neuropsychopharmacology (2006) 31, 1704–1713. doi:10.1038/sj.npp.1300987;
published online 14 December 2005
Preclinical Research
Monoamine Oxidase Inhibitors Allow
Locomotor and Rewarding Responses to
Nicotine
Anne-Sophie Villégier 1,2 , Lucas Salomon 1 , Sylvie Granon 3 , Jean-
Pierre Changeux 3 , James D Belluzzi 2 , Frances M Leslie 2 and
Jean-Pol Tassin 1
1 Inserm U.114, Collège de France, Place Marcelin Berthelot, Paris, France
2 Department of Pharmacology, School of Medicine and Transdisciplinary
Tobacco Use Research Center, University of California, Irvine, CA, USA
3 Laboratoire de Neurobiologie Moléculaire, C.N.R.S., Récepteurs et Cognition,
Institut Pasteur, Paris, France
Correspondence: Dr J-P Tassin, Inserm U.114, Collège de France, 11, Place
Marcelin Berthelot, 75231 Paris, France. Tel: +33 1 44271231; Fax: +33 1
44271260; E-mail: jean-pol.tassin@college-de-france.fr
Received 29 July 2005; Revised 28 September 2005; Accepted 21 October 2005;
Published online 14 December 2005.
Abstract
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Although nicotine is generally considered to be the main
compound responsible for the addictive properties of
tobacco, experimental data indicate that nicotine does not
exhibit all the characteristics of other abused substances,
such as psychostimulants and opiates. For example, nicotine
is only a weak locomotor enhancer in rats and generally fails
to induce a locomotor response in mice. This observation
contradicts the general consensus that all drugs of abuse
release dopamine in the nucleus accumbens, a subcortical
structure, and thus increase locomotor activity in rodents.
Because tobacco smoke contains monoamine oxidase
inhibitors (MAOIs) and decreases MAO activity in smokers, we
have combined MAOIs with nicotine to determine whether it
is possible to obtain a locomotor response to nicotine in
C57Bl6 mice. Among 15 individual or combined MAOIs,
including harmane, norharmane, moclobemide, selegiline,
pargyline, clorgyline, tranylcypromine and phenelzine, only
irreversible inhibitors of both MAO-A and -B
(tranylcypromine, phenelzine, and clorgyline+selegiline)
allowed a locomotor response to nicotine. The locomotor
stimulant interaction of tranylcypromine and nicotine was
absent in 2-nicotinic acetylcholine receptor subunit
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INTRODUCTION
MATERIALS AND
METHODS
RESULTS
DISCUSSION
CONCLUSION
References
Acknowledgements
Figures and Tables
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Protocols
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Environment
Earth sciences
Ev olution &
Ecology
Life sciences
Biotechnology
Cancer
Dev elopment
Drug discov ery
Ev olution &
Ecology
Genetics
Immunology
Medical research
Methods &
Protocols
knockout mice. Finally, it was found that, whereas naïve rats
did not readily self-administer nicotine (10 g/kg/injection), a
robust self-administration of nicotine occurred when animals
were pretreated with tranylcypromine (3 mg/kg). Our data
suggest that MAOIs contained in tobacco and tobacco smoke
act in synergy with nicotine to enhance its rewarding effects.
Keyw ords: MAOIs, nicotine, locomotor activ ity, 2 nAChR subunit knockout,
self-administration
INTRODUCTION
Top
Drugs of abuse, such as D-amphetamine, cocaine, morphine, or
heroin, share the ability to cause addiction in humans and to
increase release of dopamine (DA) in the nucleus accumbens (Di
Chiara and Imperato, 1988; Vezina et al, 1989; Pontieri et al, 1995;
Koob, 1998; Robbins and Everitt, 1999). The same drugs induce
locomotor hyperactivity, behavioral sensitization, conditioned place
preference, and self-administration in rodents (Vezina et al, 1994;
Pontieri et al, 1995; Biala and Langwinski, 1996; Carboni et al,
2003; Li et al, 2003). Tobacco is a potent reinforcing agent in
humans, and nicotine is generally considered to be the major
compound responsible for its addictive properties (Dani and
Heinemann, 1996; Balfour et al, 2000; Di Chiara, 2000). However,
animal experiments indicate some discrepancies between the
effects of nicotine and those of other drugs of abuse. For example,
the stimulation of DA release in the nucleus accumbens after
several nicotine injections remains controversial (Vezina et al,
1992; Balfour et al, 1998; Di Chiara, 2000), and repeated nicotine
treatments in rats induce a behavioral sensitisation, which vanishes
quicker than for other drugs of abuse (Ksir et al, 1985; Villégier et
al, 2003). Similarly, although self-administration of nicotine is
observed in rodents (Corrigall and Coen, 1989; Donny et al, 1995;
Martellotta et al, 1995; Shoaib et al, 1997; Caggiula et al, 2001)
and monkeys (Goldberg et al, 1981; Wakasa et al, 1995), its
development seems slower and weaker than for other drugs of
abuse (Manzardo et al, 2002), and often needs facilitation by the
use of food restriction (Corrigall et al, 2002; Rauhut et al, 2002) or
cocaine pre-treatment (Picciotto et al, 1998). These differences
suggest either that nicotine possesses both aversive and rewarding
properties (Risinger and Brown, 1996; Shoaib et al, 2002), or that
the addictive effects of tobacco are not only due to nicotine. A
recent report suggests that agents in tobacco smoke can enhance
nicotine self-administration (Belluzzi et al, 2005).
One of the most striking differences between the effects of nicotine
and those of other drugs of abuse concerns its locomotor effects.
Although psychostimulants and opiates induce a substantial
locomotor hyperactivity both in rats and mice, nicotine is a weak
locomotor stimulant in rats and generally fails to induce locomotor
hyperactivity in mice at any dose (Marks et al, 1983; Freeman et
al, 1987; Kita et al, 1988; Damaj and Martin, 1993; Smolen et al,
1994; Itzhak and Martin, 1999; Sparks and Pauly, 1999; Gaddnas
et al, 2000; Castane et al, 2002).
Tobacco and tobacco smoke are known to contain a number of
compounds, among which monoamine oxidase inhibitors (MAOIs)
have been the focus of special interest (Poindexter and Carpenter,
1962; Breyer-Pfaff et al, 1996; Rommelspacher et al, 2002). Many
authors have found that tobacco smokers, when compared to
nonsmokers, have MAO-A and -B activities that are reduced by up
to 40% (Oreland et al, 1981; Yu and Boulton, 1987; Berlin et al,
1995; Fowler et al, 1996a, 1996b). Inhibition of monoamine
oxidases (MAOs) by tobacco smoke does not result from the
actions of nicotine (Carr and Basham, 1991), but from that of other

http://www.nature.com/npp/journal/v31/n8/full/1300987a.html 3/18
Protocols
Microbiology
Molecular cell
biology
Neuroscience
Pharmacology
Systems biology
Physical sciences
Physics
Materials
by A - Z Index
compounds that are also present in other psychotropic plants
(Uebelhack et al, 1998; Rommelspacher et al, 2002). We have
recently shown that MAOI pretreatment allows the maintenance of
locomotor behavioral sensitization to nicotine in rats (Villégier et al,
2003), thus suggesting a role of MAOIs in the addictive properties
of tobacco. We have therefore analyzed the consequences of
different MAOI pretreatments on the locomotor response to nicotine
in the mouse. First, different individual or combined MAOIs were
injected into mice and their locomotor responses were analyzed for
380 min. In another series of experiments, nicotine was injected at
different times after MAOI(s) injection and locomotor effects of
nicotine were calculated as the difference between responses with
and without nicotine. Among the different MAOIs tested,
tranylcypromine was found particularly effective in increasing
locomotor response to nicotine. Tranylcypromine is a 'cyclized'
amphetamine with an exposed amino group making that compound
an irreversible mixed MAOI 5000 times as potent an MAOI as
amphetamine (Zirkle and Kaiser, 1964).
To verify that locomotor effects of nicotine were related to the
stimulation of nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs),
locomotor activity was monitored in the presence of
tranylcypromine in mice knockout for the 2 subunit ( 2-nAchR-
KO). This subunit is part of the 4 2 nAChR, one of the most
frequently found nAChR oligomers in mammalian brain (Pidoplichko
et al, 1997; Charpantier et al, 1998).
Finally, self-administration of nicotine was examined in rats
pretreated with tranylcypromine.
MATERIALS AND METHODS
Top
Subjects
Mice Animals were adult male mice, on genetic background
C57Bl6, weighing 35–45 g when experiments were conducted.
Generation of the 2-nAChR subunit KO mice and their genetic
background (C57Bl6) are as described previously by Picciotto et al
(1995). Mice were maintained on a 12 h light/12 h dark cycle (light
on between 0700 and 1900) at constant temperature (22°C), with
food and water ad libitum . Animals were housed by groups of four
and were habituated to their home cages for at least 1 week before
the experiments. Mice were used only once and were treated in
accordance with the Guide for Care and Use of Laboratory Animals
established by the National Institutes of Health and with the
European Community Council Directive 86/609/EEC.
Rats Animals were Sprague–Dawley rats (Charles River
Laboratories). After surgery, all animals were single-housed and
maintained on a 12-h light/dark cycle (lights on at 0700) with food
and water available ad libitum . Rats were allowed at least 3 days of
postoperative recovery before any treatment began. All tests were
performed during the light part of the light–dark cycle. All
experimental procedures were performed in compliance with NIH
Guide for Care and Use of Laboratory Animals (NIH No 85–23, rev.
1985) and approved by the UCI Institutional Animal Care and Use
Committee.
Drugs
(-)-Nicotine hydrogen tartrate, tranylcypromine hydrochloride,
pargyline hydrochloride, R-(-)-deprenyl hydrochloride (selegiline),
clorgyline, phenelzine sulfate were purchased from Sigma Aldrich
(France). Moclobemide was from Roche Pharma (France). Drugs
were dissolved in saline (NaCl, 0.9%) and the pH adjusted to 7.4

http://www.nature.com/npp/journal/v31/n8/full/1300987a.html 4/18
with NaOH. Harmane and norharmane hydrochloride were from
Sigma Aldrich (France). They were dissolved in distilled water with
a few drops of 0.1 M lactic acid in order to get a pH>5. Doses are
expressed as salts for all compounds except for nicotine which is
expressed as base. Nicotine was injected subcutaneously
(1.5 ml/kg per injection for mice) or intravenously (i.v.) (10 g/kg in
20 l per injection for rats), whereas other treatments were injected
intraperitoneally (i.p.) (3 ml/kg per injection).
Measurement of Locomotor Activity
Mice were introduced into a circular corridor (4.5 cm width, 17 cm
external diameter) crossed by four infrared beams (1.5 cm above
the base) placed at every 90° (Imetronic, Pessac, France).
Locomotor activity was counted when animals interrupted two
successive beams and thus had travelled a quarter of the circular
corridor (1/4 turn). In each session, mice were placed in the
locomotor apparatus for 90 min to record spontaneous activity
before drug or vehicle treatment (MAOI or saline).
To study the locomotor effects of various MAOIs, mice received an
injection of MAOI and locomotor response was recorded during a
subsequent 380-min. period. To study the effect of MAOI
pretreatment on nicotine's locomotor effects, nicotine or saline were
injected 100, 180, and 210 min following tranylcypromine,
phenelzine, and clorgyline+selegiline administrations, respectively.
These times were chosen because they corresponded to the delay
from the time of injection to the onset of MAOI-induced locomotor
effects. In the case of the other MAOIs, which did not elicit any
locomotor effect, nicotine or saline was injected between 100 and
210 min following MAOI administration. These injection times also
marked the beginning of the 120-min period for measurement of the
locomotor response to nicotine reported in Figure 2a and b. Tests
were performed between 12:00 and 18:00 in stable conditions of
temperature and humidity.
Figure 2.
Locomotor activity induced by nicotine in
the presence of MAOIs: according to data
shown in Figure 1b, nicotine or saline
injections were performed 100, 210, and
180 min following treatment injection for
conditions 1, 2, and 3, respectively, and
between 100 and 210 min following
treatment injection for conditions 4–15.
Diagrams a and b represent nicotine vs
saline's effects on MAOI-induced locomotor
effects. Locomotor response to
MAOIs+saline (a) or ((MAOIs+nicotine)-
(MAOIs+saline)) (b) was measured for
120 min following saline or nicotine
administration. * P

http://www.nature.com/npp/journal/v31/n8/full/1300987a.html 5/18
wounds were closed with wound clips, antiseptic ointment was
applied to the wounds, and Baytril (0.1 ml/150 g, i.m.) was injected
to prevent infection. Antiseptic ointment was applied to the exposed
cannula housing after each surgery to prevent infection, and a metal
cap was attached to prevent damage to the cannula. The animals
were kept in a warm cage for postsurgical observation until they
emerged from anesthesia.
The catheters were flushed daily with 0.2 ml sterile heparinized
saline solution (0.3 ml of 1000 U/ml heparin in 30 ml saline) to
maintain catheter patency. On test days, heparinized saline was
injected before and after the self-administration session. After the
final daily flush, the injection tubing was heat-sealed near the top of
the cannula and left on in order to maintain a closed system and
prevent clogging of the catheter in the home cage. The exposed
cannula was protected by a threaded aluminum standoff. After the
final daily test session, Propofol (0.6 ml/kg) was injected through
the catheter to test the patency of the i.v. catheter as indicated by
rapid (5–10 s) anesthesia. Data from all animals not demonstrating
rapid anesthesia were discarded.
Self-Administration
Drug self-administration At 3–5 days after surgery, rats were
tested in self-administration chambers with two nose-poke holes
side-by-side in the door. A 10-ml syringe was mounted in an
infusion pump, located outside the test chamber, and connected by
polyethylene tubing to a feed-through swivel located above the test
chamber. The other side of the feed-through swivel was connected
to the infusion cannula on the animal's back with polyethylene
tubing covered by a steel spring to prevent puncture from biting. The
syringe was filled with enough solution to provide a maximum of
200 injections. During each 1.1-s 20- l infusion, the signal light over
the hole associated with drug injection went on for a 1.1-s period
and, immediately after the drug infusion, responses were counted
but had no effect for a 60-s period. All experimental parameters and
data collection were controlled by a multichannel computer system
(MED Associates, Inc., St Albans, VT).
Acquisition of nicotine self-administration after a
pretreatment with tranylcypromine A nose-poke response was
used to measure drug self-administration. This response relies on
the animals' natural olfactory exploration to provide adequate initial
levels of responding. Priming at the start of each session was not
employed because of possible aversive effects of non-contingent
injections in naïve animals. A total of 27 rats were used in the
experiment. Tests for acquisition of self-administration commenced
without prior response training and consisted of five daily 3-h
sessions with a fixed-ratio one (FR 1) reinforcement schedule.
Each nose-poke at the reinforced hole (R) delivered nicotine (10
g/kg/injection) or saline vehicle. To control for nonspecific activating
effects of drugs, nonreinforced nose-pokes (NR) at a second
adjacent hole were counted, but they had no programmed
consequences. At 60 min before each session, rats received a
pretreatment with tranylcypromine (3 mg/kg, i.p.) or saline vehicle
(1 ml/kg, i.p.).
Statistical Analysis of the Data
Mice Results presented are means SEM of data obtained with 8
–10 animals. Data were subjected to analysis of variance (ANOVA)
using two-way ANOVA for MAOI treatment time (Figure 1b and
comparison between Figure 3b and 3c), or for nicotine dose time
(Figure 2a), three-way ANOVA for MAOI treatment nicotine dose
time (Figure 3b and c) and genotype MAOI treatment time

http://www.nature.com/npp/journal/v31/n8/full/1300987a.html 6/18
(comparison between Figures 3b and 4) with repeated measures on
10 min intervals. Significant main effects or interactions were tested
separately with ANOVAs and Bonferroni- or Dunnett's-corrected
post hoc comparisons (Figures 1b, 2, 3 and 4). Time was
considered as a within-subject factor and pharmacological
treatments corresponded to independent groups of animals and
were considered as between-subject factors. All data analyses
were performed using GraphPad Prism 4.0 software (San Diego,
CA) or SYSTAT 10 statistical software. Statistical significance was
set at P

http://www.nature.com/npp/journal/v31/n8/full/1300987a.html 7/18
Full figure and legend (25K)
Rats For group differences over days, daily total 3-h self-injections
for each group over the 5-day acquisition period were analyzed by
three-way ANOVA for MAOI treatment nicotine dose day with
repeated measures on day (Figure 5a). Daily reinforced (R) and
nonreinforced (NR) scores were analyzed with a three-way ANOVA
on nicotine dose reinforced/nonreinforced responses day with
repeated measures on day. Significant main or interaction effects
were further analyzed by one-way ANOVA for treatment for each
day with Bonferroni- or Dunnett's-adjusted post hoc comparisons.
Figure 5.
RESULTS
Effect of tranylcypromine on nicotine selfadministration:
naïve animals were tested in
daily 3-h self-administration sessions on an
FR1 schedule. The mean ( SEM) total
responses are plotted daily for each
treatment group. (a) Reinforced responding
for either nicotine (10 g/kg/injection) or
saline, in rats pretreated with saline or
tranylcypromine (3 mg/kg, i.p.). Rats
pretreated with tranylcypromine and having
access to i.v. injection of nicotine (10
g/kg/injection) self-injected significantly
more than rats pretreated with
tranylcypromine having access to
intravenous injection of saline or those
pretreated with saline ** P

http://www.nature.com/npp/journal/v31/n8/full/1300987a.html 8/18
Effects of Different Individual or Combined MAOIs on
Nicotine-Induced Locomotor Activity
Figure 2a shows locomotor activity following a saline injection in
mice pretreated with MAOIs. Saline was injected at t=190, 270,
300 min for tranylcypromine, phenelzine, clorgyline+selegiline, and
between t=190 and t=300 for combinations 4–15, respectively. As
previously explained in Material and Methods, these times were
chosen because they corresponded to the onset of MAOI-induced
locomotor effects. These times also corresponded to the start of
the 120-min period used to assess the locomotor response scores
shown in Figure 2a and b. Figure 2b summarizes the locomotor
responses induced by nicotine under the same conditions. Data are
presented as total activity obtained in presence of
MAOI(s)+nicotine (1 mg/kg) minus the activity score obtained in the
corresponding MAOI(s)+saline condition. Significant differences in
locomotor responses between MAOI(s)+nicotine and
MAOI(s)+saline occurred only for those MAOI treatment conditions
that induced significant locomotor enhancement in the absence of
nicotine (+69% t(1,14)=3.123 P

http://www.nature.com/npp/journal/v31/n8/full/1300987a.html 9/18
interaction F(11,154)=6.067 P

http://www.nature.com/npp/journal/v31/n8/full/1300987a.html 10/18
Mice and Trigger Nicotine-Induced Locomotor Response
The data obtained with 15 individual or combined MAOIs indicate
that only tranylcypromine, phenelzine, and the combination of
clorgyline and selegiline induce locomotor activity. Tranylcypromine
and phenelzine are irreversible mixed MAOIs, whereas clorgyline
and selegiline are both irreversible and specific for MAO-A and -B,
respectively. These findings indicate that only the irreversible
blockade of both MAO-A and -B initiates a locomotor response in
mice. Interestingly, this effect needs at least 80 min to develop,
suggesting that an accumulation of extracellular monoamines is
necessary for the effect to appear.
Whereas each MAO isozyme exhibits some substrate specificity
for noradrenaline, dopamine, or serotonin, there is sufficient overlap
that both types of MAO must be inhibited to influence brain
monoamine levels greatly (Shih, 2004). Thus, concomitant
blockade of both MAO-A and -B may be necessary to induce
locomotor activation. Furthermore, the finding that only irreversible
MAOIs induce a locomotor response suggests that a sufficient
accumulation of extracellular monoamines can only occur following
sustained MAO inhibition. When nicotine was tested following
MAOI pretreatment, the same three combinations of MAOI that
induced locomotor activity also triggered a locomotor response to
nicotine. This strongly suggests that the locomotor response to
nicotine also necessitates an increase in the extracellular levels of
monoamines, an increase that nicotine alone cannot sustain.
Interestingly, when MAO activities in the brains of tobacco smokers
were analyzed, both MAO-A and -B were found to be decreased
(Fowler et al 1996a, 1996b).
Further experiments performed in our laboratory have indicated that
pretreatment with D-amphetamine which, as mentioned earlier, also
stimulates locomotor activity but is 5000-fold less potent than
tranylcypromine as a MAOI (Zirkle and Kaiser, 1964), does not
induce any locomotor response to nicotine (AS Villégier et al,
unpublished data). This indicates, first that the stimulatory
locomotor effect of MAOIs cannot explain their induction of a
locomotor response to nicotine and, second, that increases in
extracellular levels of noradrenaline or dopamine (Darracq et al,
1998) induced by D-amphetamine are not sufficient to produce a
nicotine locomotor response. Indeed, microdialysis experiments
have shown that it is specifically the facilitation of serotonergic
transmission by MAOIs which is related to the increase in
locomotor activity observed with nicotine (AS Villégier et al,
unpublished data).
It is interesting to note that harmane and norharmane, two MAOIs
known to be present in tobacco (Poindexter and Carpenter, 1962),
have no effect on nicotine locomotor response under our
experimental conditions. This can be explained if one considers
that they are both reversible MAOIs and block either MAO-A or -B
(see Figure 1a). This suggests that, among the 3000 compounds
contained in tobacco, harmane and norharmane probably do not
contribute to the higher addictive effects of tobacco when compared
with nicotine alone. Another MAOI, acetaldehyde, is very abundant
in tobacco and tobacco smoke and was recently shown to enhance
nicotine self-administration in adolescent rats (Lefèvre, 1989; Bates
et al, 1999; Belluzzi et al, 2005). This compound may be a good
candidate as a MAOI which facilitates the rewarding effects of
tobacco.
Why Does Nicotine Induce Locomotor Hyperactivity in Rats
and not in Mice ?
Although weak, nicotine exhibits a locomotor stimulant effect in
rats and also, following repeated administration, behavioral
sensitization (Vezina et al, 1994; Nisell et al, 1996; Villégier et al,

http://www.nature.com/npp/journal/v31/n8/full/1300987a.html 11/18
2003). We show here that, in mice, MAOI pretreatment is
necessary to obtain an acute locomotor response to nicotine. One
reason for this difference could be that MAO activity differs between
rats and mice.
1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) is a
neurotoxin that induces a neurodegeneration of nigrostriatal
dopaminergic neurons in mice and Parkinson's disease in man
(Gerlach and Riederer, 1996). It has been shown that MPTP
induces neurodegeneration through one of its toxic metabolites, 1methyl-4-phenylpyridine
(MPP+). It is MAO-B which converts
MPTP to MPP+ and the inhibition of MAO-B by deprenyl prevents
the neurotoxic effects of MPTP (Heikkila et al, 1984; Langston et
al, 1984; Fuller et al, 1988). Moreover, mice deficient in MAO-B do
not sustain damage to striatal dopaminergic terminals after MPTP
injection (Grimsby et al, 1997). Interestingly, rats have been
reported to be at least partly resistant to the neurotoxic effects of
MPTP (Mokry, 1995). This suggests that MAOs are less efficient in
rats than in mice, thus allowing nicotine effects on monoamine
extracellular levels, such as those on DA utilization or release
(Tassin et al, 1992; Vezina et al, 1992; Di Chiara, 2000), to be
maintained longer. MAO inhibition by irreversible MAOIs would
induce a long-lasting increase in extracellular monoamines levels in
mice.
Implication of 2 nAChR in Locomotor Effects Induced by
Nicotine
To date, 12 neuronal nAChR subunits have been cloned in
mammals, eight of which ( 3-7, 2-4) are expressed in rat
dopaminergic neurons (Le Novere et al, 1996; Charpantier et al,
1998; Klink et al, 2001; Champtiaux et al, 2002). Three main types
of heteromeric nAChRs ( 4 2, 6 2, and 4 6 2) have been
identified in dopaminergic terminal fields, whereas (non 6) 4 2
nAChRs represent the majority of functional heteromeric nAChRs
on dopaminergic neuronal somata and dendrites (Champtiaux et al,
2003). Homomeric 7 and heteromeric 4 2 nAChRs, located in
the ventral tegmental area (VTA) on glutamatergic and GABAergic
neurons, respectively, have also been proposed to control the
electrophysiological response of mesencephalic dopaminergic
neurons to nicotine (Mansvelder and McGehee, 2000; Mansvelder
et al, 2002).
2-nAChR-KO mice exhibited an enhanced locomotor response to
saline and tranylcypromine when compared with WT mice, thus
confirming the hyper-reactivity to stress and drugs of abuse
previously described in this strain (Villégier et al, 2004). However,
nicotine-induced locomotor stimulation was not observed in 2nAChR-KO
mice pretreated with tranylcypromine. This was not due
to a ceiling effect. Although comparable locomotor responses were
obtained with tranylcypromine (10 mg/kg) in 2-nAChR-KO mice
and tranylcypromine (20 mg/kg) in WT mice, nicotine (1 mg/kg)
only evoked locomotor activation in the WT mice pretreated with
20 mg/kg tranylcypromine and not in 2-nAChR-KO mice.
Moreover, nicotine induced a locomotor inhibition in 2-nAChR-KO
mice pretreated with tranylcypromine. Altogether, this suggests that
the nicotine-evoked locomotor response in WT animals pretreated
with tranylcypromine is related to the stimulation of nAChRs
containing the 2 subunit, such as the 4 2 nAChRs. The
inhibition observed in 2-nAChR-KO mice may be due to a
hyperdepolarization block of VTA-dopaminergic neurons caused by
the glutamate released by the stimulation of the homomeric 7
nAChRs located in the VTA (Mansvelder et al, 2002).
Nicotine Self-Administration in Rats Pretreated with
Tranylcypromine
To determine whether our data obtained on locomotor responses to

http://www.nature.com/npp/journal/v31/n8/full/1300987a.html 12/18
nicotine in mice may be related to an eventual rewarding effect of
nicotine, we tested the effect of MAOI pretreatment on nicotine selfadministration
in rats. As previously described, nicotine selfadministration
is weaker than for other drugs of abuse and often
needs facilitation by the use of food restriction or cocaine
pretreatment. Since our experiments did not include any of these
conditions, nicotine was not self-administered in saline-pretreated
rats, as has been shown previously (Belluzzi et al, 2005). However,
when pretreated with tranylcypromine, rats exhibited a robust selfadministration,
strongly suggesting that MAOIs facilitate the effects
of nicotine on the reward system. Tranylcypromine also increased
the global activity of the animals as seen by increased saline selfinjections.
However, the significant difference observed between the
reinforced and the nonreinforced hole indicates that MAOIs
specifically stimulate nicotine-seeking behaviour.
CONCLUSION
Top
Pretreatment of mice with irreversible and mixed MAOI(s) facilitates
nicotine-induced locomotor activation. The absence of a locomotor
response to nicotine in 2-nAChR-KO mice confirms the
involvement of nAChRs containing 2 subunits in the locomotor
effects observed in the presence of MAOIs in WT mice. Finally, the
facilitation of nicotine self-administration by MAOI pretreatment
strongly indicates that the MAOIs present in tobacco and tobacco
smoke act in synergy with nicotine to induce addiction. The
utilization of MAOIs in experimental models of reward may
therefore provide a more complete scheme of the addictive
properties of tobacco.
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Neuropsychopharmacology ISSN 0893-133X EISSN 1470-634X
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Acknowledgements
This work was supported by a fellowship from Fondation Gilbert
Lagrue and by PHS Grant DA13332. We thank Luis Stinus for his
advice on self-administration conditions.
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Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
49 Uncoupling between noradrenergic and sero-
tonergic neurons as a molecular basis of stable
changes in behavior induced by repeated drugs
of abuse.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17686465 1/2
US National Library of Medicine
National Institutes of Health
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Biochem Pharmacol. 2008 Jan 1;75(1):85-97. Epub 2007 Jun 30.
Uncoupling between noradrenergic and serotonergic neurons as a
molecular basis of stable changes in behavior induced by repeated drugs
of abuse.
Tassin JP.
PubMed
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Unité 114, Centre National de la Recherche Scientifique UMR
7148, Collège de France 11, Place Marcelin Berthelot, 75231 Paris Cedex 05, France. jean-pol.tassin@college-defrance.fr
Abstract
A challenge in drug dependence is to delineate long-term behavioral and neurochemical
modifications induced by drugs of abuse. In rodents, drugs of abuse induce locomotor hyperactivity,
and repeating injections enhance this response. This effect, called behavioral sensitization, persists
many months after the last administration, thus mimicking long-term sensitivity to drugs observed in
human addicts. Although addictive properties of drugs of abuse are generally considered to be
mediated by an increased release of dopamine in the ventral striatum, recent pharmacological and
PMID: 17686465 [PubMed - indexed for MEDLINE]
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Behavioral sensitization to
[Proc amphetamine Natl Acad results Sci U from S A. an 2006]
Drugs of abuse specifically
[Neuropsychopharmacology. sensitize noradrenergic and2008]
Alpha1b-adrenergic receptors
control locomotor [J Neurosci. and rewarding 2002]
Review [Involvement of prefrontal
genetic experiments indicate an implication of alpha1b-adrenergic receptors in behavioral [Nihon andShinkei
serotonergic Seishin Yakurigaku neurons Zasshi. in 20...]
rewarding responses to psychostimulants and opiates. Later on, it was shown that not only
Review Neuropsychotoxicity of
noradrenergic but also serotonergic systems, through 5-HT(2A) receptors, were controlling abused drugs: [J Pharmacol effects of Sci. 2008]
behavioral effects of drugs of abuse. More recently, experiments performed in animals knockout for
alpha1b-adrenergic or 5-HT(2A) receptors indicated that noradrenergic and serotonergic neurons,
See reviews...
besides their activating effects, inhibit each other by means of the stimulation of alpha1b-adrenergic
See all...
and 5-HT(2A) receptors and that this mutual inhibition vanishes in wild type mice with repeated
injections of psychostimulants, opiates or alcohol. Uncoupling induced by repeated treatments with
drugs of abuse installs a stable sensitization of noradrenergic and serotonergic neurons, thus Cited by 6 PubMed
explaining an increased reactivity of dopaminergic neurons and behavioral sensitization. We Central articles
propose that noradrenergic/serotonergic uncoupling is a common stable neurochemical
Biogenic amines and their
consequence of repeated drugs of abuse which may also occur during chronic stressful situations metabolites [BMC are differentially Neurosci. 2011]
and facilitate the onset of mental illness. Drug consumption would facilitate an artificial re-coupling
Nicotine alters limbic function in
of these neurons, thus bringing a temporary relief.
[Neuropsychopharmacology. adolescent rat by a 5-HT1A 2011]
Abnormal cortical responses to
somatosensory [BMC stimulation Neurol. 2010] in
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Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
50 Acute effects of using an electronic nicotine-
delivery device (e-cigarette) on myocardial func-
tion comparison with the effects of regular ciga-
rettes.

Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
51 Metabolism and Disposition Kinetics of Nicotine.

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Metabolism and Disposition Kinetics of Nicotine
Janne Hukkanen, Pleyton Jacob III and Neal L. Benowitz
+ Author Affiliations
Address correspondence to: Dr. Neal L. Benowitz, Division of Clinical Pharmacology and
Experimental Therapeutics, University of California, San Francisco, Box 1220, San
Francisco, CA 94143-1220. E-mail: nbeno@itsa.ucsf.edu
Abstract
Nicotine is of importance as the addictive chemical in tobacco, pharmacotherapy for
smoking cessation, a potential medication for several diseases, and a useful probe drug
for phenotyping cytochrome P450 2A6 (CYP2A6). We review current knowledge about the
metabolism and disposition kinetics of nicotine, some other naturally occurring tobacco
alkaloids, and nicotine analogs that are under development as potential therapeutic
agents. The focus is on studies in humans, but animal data are mentioned when relevant
to the interpretation of human data. The pathways of nicotine metabolism are described in
detail. Absorption, distribution, metabolism, and excretion of nicotine and related
compounds are reviewed. Enzymes involved in nicotine metabolism including cytochrome
P450 enzymes, aldehyde oxidase, flavin-containing monooxygenase 3, amine N-
methyltransferase, and UDP-glucuronosyltransferases are represented, as well as factors
affecting metabolism, such as genetic variations in metabolic enzymes, effects of diet,
age, gender, pregnancy, liver and kidney diseases, and racial and ethnic differences. Also
effects of smoking and various inhibitors and inducers, including oral contraceptives, on
nicotine metabolism are discussed. Due to the significance of the CYP2A6 enzyme in
nicotine clearance, special emphasis is given to the effects and population distributions of
CYP2A6 alleles and the regulation of CYP2A6 enzyme.
Footnotes
↵1 Abbreviations: NNK, 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone; NNAL, 4-
(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol; NRT, nicotine replacement therapy; FMO,
flavin-containing monooxygenase; UGT, uridine diphosphate-glucuronosyltransferase;
P450, cytochrome P450; PXR, pregnane X receptor; CAR, constitutive androstane
receptor; OCTN1, organic cation transporter number 1; ABT-418, (S)-3-methyl-5-(1-
methyl-2-pyrrolidinyl) isoxazole hydrochloride; ABT-089, 2-methyl-3-(2-(S)-
pyrrolidinylmethoxy) pyridine dihydrochloride; ABT-594, (R)-5-(2-azetidinylmethoxy)-2-
chloropyridine; SIB-1765F, [±]-5-ethynyl-3-(1-methyl-2-pyrrolidinyl) pyridine fumarate;
SIB-1508Y, [S]-[-]-5-ethynyl-3-(1-methyl-2-pyrrolidinyl) pyridine maleate; RJR-2403,
(E)-N-methyl-4-(3-pyridinyl)-3-butene-1-amine; GTS-21 or DMXB, 3′-(2,4-
dimethoxybenzylidine)-anabaseine; SIB-1663, [±]-7-methoxy-2,3,3a,4,5,9b-
hexahydro-1H-pyrrolo-[3,2h]-isoquinoline; A-85380, 3-[2(S)-2-azetidinyl-
methoxy]pyridine.
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Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. October 1, 2010 19:2582-2589
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Repetitive Nicotine Exposure Leads to a More Malignant and Metastasis-
Prone Phenotype of SCLC: A Molecular Insight into the Importance of
Quitting Smoking during Treatment
Toxicol Sci August 1, 2010 116:467-476
Abstract Full Text Full Text (PDF)
UGT2B10 Genotype Influences Nicotine Glucuronidation, Oxidation, and
Consumption
Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. June 1, 2010 19:1423-1431
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Biomarker evaluation of Greek adolescents' exposure to secondhand
smoke
Hum Exp Toxicol June 1, 2010 29:459-466
Abstract Full Text (PDF)
Estimation of Nicotine Dose after Low-level Exposure Using Plasma and
Urine Nicotine Metabolites
Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. May 1, 2010 19:1160-1166
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Nicotine and its metabolites in amniotic fluid at birth - Assessment of
prenatal tobacco smoke exposure
Hum Exp Toxicol May 1, 2010 29:385-391
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Effect of an electronic nicotine delivery device (e cigarette) on desire to
smoke and withdrawal, user preferences and nicotine delivery:
randomised cross-over trial
Tobacco Control April 1, 2010 19:98-103
Abstract Full Text Full Text (PDF)
From the Cover: Kinetics of brain nicotine accumulation in dependent

http://pharmrev.aspetjournals.org/content/57/1/79.abstract 5/7
and nondependent smokers assessed with PET and cigarettes containing
11C-nicotine
Proc. Natl. Acad. Sci. USA March 16, 2010 107:5190-5195
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Role of CYP2A5 in the Clearance of Nicotine and Cotinine: Insights from
Studies on a Cyp2a5-null Mouse Model
J. Pharmacol. Exp. Ther. February 1, 2010 332:578-587
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Nicotine Exacerbates Brain Edema during In Vitro and In Vivo Focal
Ischemic Conditions
J. Pharmacol. Exp. Ther. February 1, 2010 332:371-379
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Nicotine Metabolism in African Americans and European Americans:
Variation in Glucuronidation by Ethnicity and UGT2B10 Haplotype
J. Pharmacol. Exp. Ther. January 1, 2010 332:202-209
Abstract Full Text Full Text (PDF)
Utility and Relationships of Biomarkers of Smoking in African-American
Light Smokers
Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. December 1, 2009 18:3426-3434
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Assessment of Smoking Behaviors and Alcohol Use in the National
Social Life, Health, and Aging Project
J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci November 1, 2009 64B:i119-i130
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Presence of the Carcinogen N'-Nitrosonornicotine in the Urine of Some
Users of Oral Nicotine Replacement Therapy Products
Cancer Res. November 1, 2009 69:8236-8240
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Association of serum cotinine level with a cluster of three nicotinic
acetylcholine receptor genes (CHRNA3/CHRNA5/CHRNB4) on
chromosome 15
Hum Mol Genet October 15, 2009 18:4007-4012
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Prediction of Birth Weight By Cotinine Levels During Pregnancy in a
Population of Black Smokers
Pediatrics October 1, 2009 124:e671-e680
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Characterization of a Nicotine-Sensitive Neuronal Population in Rat
Entorhinal Cortex
J. Neurosci. August 19, 2009 29:10436-10448
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Urine nicotine metabolite concentrations in relation to plasma cotinine
during low-level nicotine exposure
Nicotine Tob Res August 1, 2009 11:954-960
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Association of cotinine levels and preeclampsia among African-
American women
Nicotine Tob Res June 1, 2009 11:679-684
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Effects of acute nicotine on event-related potential and performance
indices of auditory distraction in nonsmokers
Nicotine Tob Res May 1, 2009 11:519-530
Abstract Full Text Full Text (PDF)
A pilot study of nicotine delivery to smokers from a metered-dose
inhaler
Nicotine Tob Res April 3, 2009 0:ntp027v1-ntp027
Abstract Full Text Full Text (PDF)

http://pharmrev.aspetjournals.org/content/57/1/79.abstract 6/7
Evidence for endogenous formation of N'-nitrosonornicotine in some
long-term nicotine patch users
Nicotine Tob Res January 27, 2009 0:ntn004v1-ntn004
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Correlation between the Urine Profile of 4-(Methylnitrosamino)-1-(3-
Pyridyl)-1-Butanone Metabolites and N7-Methylguanine in Urothelial
Carcinoma Patients
Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. December 1, 2008 17:3390-3395
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Nicotine Intake in Cigarette Smokers in England: Distribution and
Demographic Correlates
Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. December 1, 2008 17:3331-3336
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Nicotine Metabolism in Three Ethnic/Racial Groups with Different Risks
of Lung Cancer
Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. December 1, 2008 17:3526-3535
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Continuous and Intermittent Nicotine Treatment Reduces L-3,4-
Dihydroxyphenylalanine (L-DOPA)-Induced Dyskinesias in a Rat Model of
Parkinson's Disease
J. Pharmacol. Exp. Ther. October 1, 2008 327:239-247
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Review: Pharmacotherapy for smoking cessation
Ther Adv Respir Dis October 1, 2008 2:301-317
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{alpha}3/{alpha}6{beta}2 Nicotinic Receptors in Monkey Striatum
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Evidence for Carbon Monoxide as the Major Factor Contributing to
Lower Fetal Weights in Rats Exposed to Cigarette Smoke
Toxicol Sci April 1, 2008 102:383-391
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Measuring Secondhand Smoke Exposure in Children: An Ecological
Measurement Approach
J Pediatr Psychol March 1, 2008 33:156-175
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childhood asthma
Thorax December 1, 2007 62:1050-1057
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123I-5-IA-85380 SPECT Imaging of Nicotinic Acetylcholine Receptor
Availability in Nonsmokers: Effects of Sex and Menstrual Phase
JNM October 1, 2007 48:1633-1640
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Glucuronidation of Nicotine and Cotinine by UGT2B10: Loss of Function
by the UGT2B10 Codon 67 (Asp>Tyr) Polymorphism
Cancer Res. October 1, 2007 67:9024-9029
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Drug interactions with smoking
Am J Health Syst Pharm September 15, 2007 64:1917-1921
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Nicotine Glucuronidation and the Human UDP-Glucuronosyltransferase
UGT2B10
Mol. Pharmacol. September 1, 2007 72:761-768
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Relationship of Human Toenail Nicotine, Cotinine, and 4-
(Methylnitrosamino)-1-(3-Pyridyl)-1-Butanol to Levels of These
Biomarkers in Plasma and Urine
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Mass Spectrometric Quantitation of Nicotine, Cotinine, and 4-
(Methylnitrosamino)-1-(3-Pyridyl)-1-Butanol in Human Toenails
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Multiple-dose pharmacokinetics of the selective nicotinic receptor
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Degradative transport of cationic amphiphilic drugs across phospholipid
bilayers
Phil Trans R Soc A October 15, 2006 364:2597-2614
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Copyright © 2013 by the American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics
ISSN 1521-0081 (Online)

Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
52 Electronic Cigarettes As a Smoking-Cessation
Tool.

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Volume 52, Issue 2 , Pages 144-150, February 2013
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Adolescent Males' Awareness of and Willingness to Try Electronic
Cigarettes
Jessica K. Pepper, M.P.H., Paul L. Reiter, Ph.D., Annie-Laurie McRee, Dr.P.H., Linda D. Cameron, Ph.D., Melissa B. Gilkey, Ph.D., Noel T. Brew er,
Ph.D.
Received 19 June 2012; accepted 19 September 2012. published online 30 November 2012.
Abstract Full Text PDF References
Article Outline
I. Abstract
II. Methods
A. Participants
B. Measures
C. Data analyses
III. Results
A. Participants
B. Use of e-cigarettes
C. Aw areness of e-cigarettes
D. Willingness to try e-cigarettes
IV. Discussion
V. References
VI. Copyright
Abstract
Purpose
Electronic cigarettes (e-cigarettes) are a new type of device that delivers vaporized nicotine without the tobacco combustion
of regular cigarettes. We sought to understand awareness of and willingness to try e-cigarettes among adolescent males, a
group that is at risk for smoking initiation and may use e-cigarettes as a “gateway” to smoking.
Methods
A national sample of 11–19-year-old males ( n = 228) completed an online survey in November 2011. We recruited
participants through their parents, who were members of a panel of U.S. households constructed using random-digit dialing
and addressed-based sampling.
Results
Only two participants (< 1%) had previously tried e-cigarettes. Among those who had not tried e-cigarettes, most (67%) had
heard of them. Awareness was higher among older and non-Hispanic adolescents. Nearly 1 in 5 (18%) participants were
willing to try either a plain or flavored e-cigarette, but willingness to try plain versus flavored varieties did not differ. Smokers
were more willing to try any e-cigarette than nonsmokers (74% vs. 13%; OR 10.25, 95% CI 2.88, 36.46). Nonsmokers who
had more negative beliefs about the typical smoker were less willing to try e-cigarettes (OR .58, 95% CI .43, .79).
Conclusions
Most adolescent males were aware of e-cigarettes, and a substantial minority were willing to try them. Given that even
experimentation with e-cigarettes could lead to nicotine dependence and subsequent use of other tobacco products,
regulatory and behavioral interventions are needed to prevent “gateway” use by adolescent nonsmokers. Campaigns
promoting negative images of smokers or FDA bans on sales to youth may help deter use.
Keyw ords: Electronic cigarette , Adolescents , Males , Nicotine , Smoking , Aw areness
See Related Editorial p. 135
Implications and Contribution
s l ooT
e l c i t rA
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http://www.jahonline.org/article/S1054-139X(12)00409-0/fulltext 2/10
Electronic cigarettes (e-cigarettes) are battery-operated devices that are typically made to look and perform like regular
cigarettes. They contain an inhalation-activated mechanism that heats liquid from a cartridge composed of humectants and
nicotine, although non-nicotine e-cigarettes are also available. Users, sometimes called “vapers,” inhale the resulting vapor.
Safety data on e-cigarettes are sparse and inconsistent [1], [2], giving rise to considerable concern about the lack of quality
control in manufacturing [3]. The U.S. Food and Drug Administration (FDA) is working to regulate e-cigarettes as tobacco
products [4], but regulations are not yet in place.
While fewer than 3% of American adults had used e-cigarettes as of 2010 [5], public interest is skyrocketing [6], and the
popular media (e.g., New York Times; Parade Magazine) has covered them extensively [7], [8]. Existing research suggests
that smokers are more likely than nonsmokers to try e-cigarettes [5]. The most frequently cited reason for use among
“vapers” is to help them quit smoking or reduce use of traditional cigarettes [9], [10], [11]. Given the unknown long-term
consequences of e-cigarette use and the lack of comprehensive data on product safety or utility as a cessation aid, the
public health and tobacco control communities are both strongly divided about whether e-cigarettes are dangerous or a
promising harm reduction strategy for adult smokers [12], [13], [14], [15].
Tobacco control advocates and researchers are also concerned that e-cigarettes could act as “gateway” devices, getting
novice users, particularly young people, addicted to nicotine and encouraging future tobacco use [15]. Given that most
tobacco use begins during adolescence and males are more likely than females to use tobacco products [16], we sought to
understand how male adolescents respond to e-cigarettes. Because earlier beliefs about a “typical smoker” are related to
future use of cigarettes by adolescents [17], we also wished to explore how social images of smokers might influence
willingness to try a cigarette-like product. No published studies we are aware of have examined U.S. adolescent males'
views about e-cigarettes. We surveyed a national sample of males ages 11–19 to explore their awareness of e-cigarettes
and their willingness to try them.
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Methods
Participants
Parents and their adolescent sons participated in an online, two-wave survey on adolescent health described in detail by
Reiter et al [18]. In brief, a survey company constructed a national panel of U.S. households by using probability sampling, a
combination of list-assisted, random-digit dialing and address-based sampling to reach cell phone-only households [19].
The survey company then randomly sampled panel members who were parents with sons ages 11–17 years. In August and
September 2010, parents and sons completed the online Wave 1 survey. We re-contacted these parents and sons in
November 2011 to participate in the present survey (i.e., Wave 2). Four parents indicated that their sons were 11 years old at
Wave 2, suggesting that the son's age documented in the panel profile or Wave 2 survey was off by a year. In exchange for
participation, parents received 1,000 points (worth about $1) that they could later redeem for small cash payments.
Households without Internet access received laptops and free Internet access. Sons received 10,000 points (worth about
$10) for completing the Wave 2 survey. The Institutional Review Board at the University of North Carolina approved the study.
The survey company sent e-mail invitations to participate in the study to 421 parents who participated in the Wave 1 survey.
Three reminder e-mails were sent to parents between Waves 1 and 2 to maximize participation at Wave 2. Only the Wave 2
survey included items about e-cigarettes. Of the 327 parents (78%) who completed the Wave 2 surveys, 228 (70%) had
adolescent sons who also completed surveys. There were no differences between the 70% of sons who completed Wave 2
surveys and the 30% who did not in terms of: son's race or ethnicity; parent's age, gender, marital status, or smoking status;
or the household's income, urbanicity, or region. Sons who completed the Wave 2 survey were less likely to have parents
who attended at least some college than sons who did not complete the Wave 2 survey (56% vs. 69%, p = .04).
Measures
Sons' Wave 2 surveys assessed awareness of e-cigarettes by asking “Have you ever heard of electronic cigarettes, often
called e-cigarettes?” (0 = no, 1 = yes). All sons then viewed a brief informational statement about e-cigarettes: “E-cigarettes
look like regular cigarettes but they are different. They create a mist that you breathe in like smoke, but they are not made of
tobacco.” We then asked “Have you ever seen someone using an e-cigarette?” (0 = no, 1 = yes) and “Have you ever used an
e-cigarette?” (0 = no, 1 = yes).
Because e-cigarettes are available in a variety of flavors (plain as well as candy- or fruit-flavored), we assessed willingness
to use an e-cigarette with two items: “If one of your best friends were to offer you an e-cigarette, would you try it?” and “If one
of your best friends were to offer you a flavored e-cigarette (chocolate, mint, apple, etc.), would you try it?” Responses of
“definitely not” or “probably not” were coded as 0, and responses of “definitely yes” or “probably yes” were coded as 1. For
some analyses, we grouped responses of willingness to try plain and flavored e-cigarettes to create a variable for
willingness to try any kind of e-cigarette (0 = no, 1 = yes), such that ‘1’ included respondents who were willing to try plain but
not flavored e-cigarettes, flavored but not plain e-cigarettes, or both kinds of e-cigarettes.
We classified adolescent participants as nonsmokers (coded as 0) if they responded “never, I am not a smoker” to the
question “How often do you smoke now?” We classified all other responses (“less than once a month,” “at least once a
month,” “at least once a week,” and “at least once a day”) as indicating smokers (coded as 1). The item “Do you think you will
smoke a cigarette in the next year?” assessed participants' susceptibility to cigarette use. We coded responses of “definitely
not” or “probably not” as 0 and responses of “definitely yes” or “probably yes” as 1.
As described by the prototype/willingness model, adolescents' willingness to engage in risky behaviors like smoking is
influenced by their self-comparisons to a social image (or prototype) of the kind of person who engages in that behavior [20].
Thus, prior to asking participants about their awareness and use of e-cigarettes, we evaluated their smoker prototypes [21],
[22]. We instructed them to “Consider a typical person your age who smokes. How would you describe this person using the
following characteristics?” For each of a set of eight adjectives, displayed in a random order, participants responded on a 5point
scale from “not at all” (coded as 1) to “very much” (5). We created a mean score (range 1–5) for the four items that
assessed positive smoker prototypes (stylish, tough, cool, and independent; alpha = .79), and a mean score for the four
items that assessed negative smoker prototypes (unattractive, immature, inconsiderate, and trashy; alpha = .85).
Demographic characteristics included sons' age, ethnicity (Hispanic/Latino or not Hispanic/Latino), and race (white or nonwhite),
as well as parents' marital status, education, and smoking habits. We classified parents as having “never or rarely
smoked” (smoked less than 100 cigarettes in their lifetimes), being “former smokers” (smoked more than 100 cigarettes in

http://www.jahonline.org/article/S1054-139X(12)00409-0/fulltext 3/10
their lifetimes but not current smokers), or being “current smokers” (smoke cigarettes some days or every day). We also
collected data on household characteristics: income, urbanicity (as described by the Census Bureau definition of
metropolitan statistical areas, http://factfinder.census.gov/home/en/epss/glossary_r.html), and region of residence
(Northeast, Midwest, South, and West). All demographic characteristics (except son's age and son's smoking status) used
data collected at Wave 1. The complete parent and son surveys are available online at
http://www.unc.edu/∼ntbrewer/hpv.htm.
Data analyses
Among sons without past use of e-cigarettes, we examined bivariate correlates of awareness of and willingness to try any
kind of e-cigarette (plain, flavored, or both) using logistic regression. All correlates identified as statistically significant
(p < .05) in bivariate analyses were included in a multivariate model. For willingness to try e-cigarettes, we repeated the
multivariate analysis restricted to nonsmokers. We analyzed data with SPSS version 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). Statistical
tests were two-tailed with a critical alpha of .05.
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Results
Participants
Adolescents' mean age was 15.1 years (Table 1 ). Most were nonsmokers (91%), white (80%), and lived in urban areas
(84%). About half of parents reported a household income of less than $60,000 (48%). Most parents had never or rarely
smoked (43%) or were former smokers (41%).
Table 1. Demographic characteristics (n = 228)
Adolescent males
n (%)
Age, mean (SD) 15.1 (2.1)
Race
Parent
White 182 (80)
Non-w hite 46 (20)
Ethnicity
Hispanic/Latino 38 (17)
Non-Hispanic/Latino 190 (83)
Smoking status
Nonsmoker 207 (91)
Smoker 21 (9)
Positive smoker prototype, mean (SD) a 1.7 (.8)
Negative smoker prototype, mean (SD) b 3.2 (1.1)
Will smoke in the next year
No 208 (91)
Yes 20 (9)
Tried an e-cigarette
Age
No 226 (99)
Yes 2 (1)
< 45 years 140 (61)
≥ 45 years 88 (39)
Gender
Female 119 (52)
Male 109 (48)
Marital status
Married/living w ith partner 181 (79)
Other 47 (21)
Education

http://www.jahonline.org/article/S1054-139X(12)00409-0/fulltext 4/10
High school or less 100 (44)
Some college or more 128 (56)
Smoking status
Households
Never or rarely smoked 97 (43)
Former smoker 94 (41)
Current smoker 37 (16)
Annual income
< $60,000 110 (48)
≥ $60,000 118 (52)
Urbanicity
Rural 37 (16)
Urban 191 (84)
Region of residence
Northeast 41 (18)
Midw est 60 (26)
South 86 (38)
West 41 (18)
a Mean rating of the typical smoker on these characteristics: stylish, tough, cool, and independent. Range: not at all (coded as 1) – very
much (5).
b Mean rating of the typical smoker on these characteristics: unattractive, immature, inconsiderate, and trashy. Range: not at all (coded
as 1) – very much (5).
Use of e-cigarettes
Only 2 of 228 adolescents (< 1%) had previously tried an e-cigarette. Both of these participants also smoked regular
cigarettes. We excluded these two adolescents from subsequent analyses.
Awareness of e-cigarettes
The majority of adolescents (67%) had heard of e-cigarettes ( Table 2 ). In bivariate analyses, older adolescents were more
likely to be aware of e-cigarettes (Table 2). About three out of four participants ages 14–16 and 17–19 were aware (72% and
76%, respectively) compared to half (52%) of those 11–13 years old. Hispanic/Latino males were less likely to be aware of
e-cigarettes than those of other ethnicities (50% vs. 71%), and white males were more likely to be aware of e-cigarettes than
were other races (71% vs. 53%). Sons of parents with greater than high school education were less likely to be aware of ecigarettes
(61% vs. 76%), as were sons living in urban versus rural areas (64% vs. 83%). Neither parents' nor sons'
smoking status was correlated with having heard of e-cigarettes.
Table 2. Correlates of awareness of e-cigarettes ( n = 226)
Number aware of e-cigarettes/total number in
category (%)
Bivariate Multivariate
n (%) OR (95% CI) OR (95% CI)
Overall 152/226 (67)
Adolescent males'
characteristics
Age
11–13 years (Ref) 33/64 (52) 1 – 1 –
14–16 years 66/92 (72) 2.34 (1.22,
4.65)∗
17–19 years 53/70 (76) 2.93 (1.41,
6.10)∗∗
Hispanic/Latino
2.12 (1.06,
4.26)∗
2.61 (1.21,
5.64)∗
No (Ref) 133/188 (71) 1 – 1 –
Yes 19/38 (50) .41 (.20, .84)∗ .44 (.21,
.95)∗

http://www.jahonline.org/article/S1054-139X(12)00409-0/fulltext 5/10
b
Race
Non-w hite (Ref) 24/45 (53) 1 – 1 –
White 128/181 (71) 2.11 (1.08,
4.12)∗
Smoking status
Nonsmoker (Ref) 137/207 (66) 1 –
Smoker 15/19 (79) 1.92 (.61, 5.99)
Positive smoker prototype a .78 (.55, 1.09)
Negative smoker prototype
Parents' characteristics
Age
< 45 years (Ref) 89/138 (64) 1 –
.79 (.62, 1.02)
≥ 45 years 63/88 (72) 1.39 (.78, 2.48)
Gender
Female (Ref) 78/118 (66) 1 –
Male 74/108 (69) 1.12 (.64, 1.95)
Marital status
Other (Ref) 30/47 (64) 1 –
Married 122/179 (68) 1.21 (.62, 2.38)
Education
High school or less
(Ref)
1.87 (.92,
3.78)
75/99 (76) 1 – 1 –
Some college or more 77/127 (61) .49 (.28, .88)∗ .59 (.31,
1.10)
Smoking status
Never or rarely smoked
(Ref)
61/97 (63) 1 –
Former smoker 63/92 (68) 1.28 (.70, 2.34)
Current smoker 28/37 (76) 1.84 (.78, 4.32)
Household characteristics
Annual income
< $60,000 (Ref) 71/109 (65) 1 –
≥ $60,000 81/117 (69) 1.20 (.69, 2.10)
Urbanicity
Rural (Ref) 30/36 (83) 1 – 1 –
Urban 122/190 (64) .36 (.14, .91)∗ .54 (.20,
1.43)
Region
Northeast (Ref) 32/41 (78) 1 –
Midw est 41/60 (68) .61 (.24, 1.52)
South 55/84 (65) .53 (.22, 1.27)
West 24/41 (59) .40 (.15, 1.04)
Note. Analyses excluded two adolescents who had previously used e-cigarettes. Multivariate model contains all correlates
statistically significant (p < .05) in bivariate models.
CI = confidence interval; OR = odds ratio; Ref = reference category.
∗ p < .05.

http://www.jahonline.org/article/S1054-139X(12)00409-0/fulltext 6/10
∗∗ p < .01.
a Mean rating of the typical smoker on these characteristics: stylish, tough, cool, and independent. Range: not at all (coded as 1) – very
much (5).
b Mean rating of the typical smoker on these characteristics: unattractive, immature, inconsiderate, and trashy. Range: not at all (coded
as 1) – very much (5).
In the multivariate model of sons' awareness, only age and Hispanic ethnicity remained statistically significant. Participants
ages 14–16 were more likely to have heard of e-cigarettes (OR 2.12, 95% CI 1.06, 4.26) compared to participants ages 11
–13, as were participants ages 17–19 (OR 2.61, 95% CI 1.21, 5.64). Hispanic participants were less likely to be aware of ecigarettes
(OR .44, 95% CI .21, .95).
Willingness to try e-cigarettes
A substantial minority of adolescent boys (18%) were willing to try an e-cigarette if it was offered by one of their best friends:
13% were willing to try a plain e-cigarette, and an additional 5% were willing to try flavored e-cigarettes or both kinds. The
same proportion of respondents were willing to try plain e-cigarettes or to try flavored e-cigarettes (p = .15). In bivariate
analyses, adolescent males ages 17–19 were more willing to try an e-cigarette compared to their 11–13- year-old
counterparts (29% vs. 11%) (Table 3 ). The small number of adolescent males who smoked were much more willing to try ecigarettes
(74% vs. 13%) than the remaining respondents. However, sons of parents who were current smokers were less
willing compared to sons of parents who had never or rarely smoked (5% vs. 22%). Sons living in households with annual
incomes of $60,000 or more were also less likely to be willing to try an e-cigarette (13% vs. 24%). Participants willing to try ecigarettes
had less negative beliefs about the typical smoker (mean negative prototype 2.65 vs. 3.35). Prior awareness of ecigarettes
was not associated with willingness to use them (p = .38).
Table 3. Correlates of willingness to try an e-cigarette (plain or flavored) (n = 226)
Number willing to try an e-cigarette/total number
in category (%)
Bivariate Multivariate
n (%) OR (95% CI) OR (95% CI)
Overall 41/226 (18)
Adolescent males'
characteristics
Age
11–13 years (Ref) 7/64 (11) 1 – 1 –
14–16 years 14/92 (15) 1.46 (.55, 3.85) 1.16 (.42, 3.16)
17–19 years 20/70 (29) 3.26 (1.27,
8.35)∗
Hispanic/Latino
Race
No (Ref) 34/188 (18) 1 –
Yes 7/38 (18) 1.02 (.42, 2.52)
Non-w hite (Ref) 8/45 (18) 1 –
White 33/181 (18) 1.03 (.44, 2.42)
Smoking status
1.46 (.49, 4.32)
Nonsmoker (Ref) 27/207 (13) 1 – 1 –
Smoker 14/19 (74) 18.67 (6.22,
55.98)∗∗∗
Positive smoker
prototype a
Negative smoker
prototype b
Aw areness of ecigarettes
1.18 (.79, 1.77)
Not aw are 11/74 (15) 1 –
Aw are 30/152 (20) 1.41 (.66, 3)
Parents' characteristics
Age
< 45 years (Ref) 26/138 (19) 1 –
10.25 (2.88,
36.46)∗∗
∗
.58 (.43, .79)∗∗ .74 (.52, 1.05)

http://www.jahonline.org/article/S1054-139X(12)00409-0/fulltext 7/10
≥ 45 years 15/88 (17) .89 (.44, 1.78)
Gender
Female (Ref) 23/118 (19) 1 –
Male 18/108 (17) .83 (.42, 1.63)
Marital status
Other (Ref) 12/47 (26) 1 –
Married 29/179 (16) .56 (.26, 1.21)
Education
High school or less
(Ref)
Some college or
more
Smoking status
Never or rarely
smoked (Ref)
20/99 (20) 1 –
21/127 (17) .78 (.40, 1.54)
21/97 (22) 1 – 1 –
Former smoker 18/92 (20) .88 (.43, 1.78) .85 (.38, 1.89)
Current smoker 2/37 (5) .21 (.05, .93)∗ .28 (.06, 1.38)
Household characteristics
Annual income
< $60,000 (Ref) 26/109 (24) 1 – 1 –
≥ $60,000 15/117 (13) .47 (.23, .94)∗ .72 (.33, 1.60)
Urbanicity
Rural (Ref) 6/36 (17) 1 –
Urban 35/190 (18) 1.13 (.44, 2.92)
Region
Northeast (Ref) 6/41 (15) 1 –
Midw est 12/60 (20) 1.46 (.50, 4.26)
South 17/84 (20) 1.48 (.54, 4.09)
West 6/41 (15) 1 (.29, 3.40)
Note. Analyses excluded two adolescents who had previously used e-cigarettes. Multivariate model contains all correlates
significant (p < .05) in bivariate models.
CI = confidence interval; OR = odds ratio; Ref = reference category.
∗ p < .05.
∗∗ p < .01.
∗∗∗ p < .001.
a Mean rating of the typical smoker on these characteristics: stylish, tough, cool, and independent. Range: not at all (coded as 1) – very
much (5).
b Mean rating of the typical smoker on these characteristics: unattractive, immature, inconsiderate, and trashy. Range: not at all (coded
as 1) – very much (5).
Only sons' smoking status remained statistically significant in the multivariate model (OR 10.25, 95% CI 2.88, 36.46).
However, when we excluded sons who smoked (n = 19) from the model, only endorsement of negative smoker prototypes
was statistically significant. That is, willingness to try e-cigarettes was associated with less negative beliefs about the typical
smoker (mean negative prototype 2.83 vs. mean 3.39, OR .58, 95% CI .43, .79). When negative beliefs were dichotomized
using a median split, the association held. More adolescents below or at the median of negative beliefs were willing to try an
e-cigarette compared to adolescents above the median (24% vs. 12%, p = .02).
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Discussion
Although few adolescent males in our national sample had tried e-cigarettes, around two-thirds were aware of them. This

http://www.jahonline.org/article/S1054-139X(12)00409-0/fulltext 8/10
figure is much higher than expected, given that only 32% of adults in a national sample were aware of e-cigarettes as of
2010 [5]. The high rate of awareness in our sample may reflect the increasing popularity of and media attention given to the
product [5], [7], [8] or to the rise in e-cigarette promotion in the past 2 years [6], [16]. For example, e-cigarettes are advertised
extensively online, and disposable e-cigarettes are now sold in many convenience stores and gas stations. Our findings
may also reflect higher awareness among adolescents than adults.
Within our sample, older adolescents were more likely to be aware of e-cigarettes than younger adolescents, while Hispanic
adolescents were less likely to be aware compared to their non-Hispanic counterparts. This pattern could reflect greater
awareness of or exposure to all nicotine and tobacco products. Cigarette smoking rates increase with age throughout
adolescence, and Hispanic young adults are less likely to smoke than white young adults [16].
Consistent with findings on adolescent males' susceptibility to regular cigarettes, nearly 1 in 5 adolescent males in our
study were willing to try either a plain or flavored e-cigarette if one of their best friends offered it; willingness to try plain
versus flavored varieties did not differ. This preliminary finding suggests that, at present, candy or fruit flavors do not increase
the attractiveness of e-cigarettes to adolescents. However, before their ban by the FDA in 2009 [23], flavored non-electronic
cigarettes were particularly popular among youth smokers compared to adult smokers, in part due to youth-targeted
advertising [24]. Future marketing of flavored e-cigarettes toward young people could increase the appeal of the product
relative to unflavored e-cigarettes.
Being a smoker was the strongest predictor of willingness to try an e-cigarette. Even after controlling for other statistically
significant correlates, the odds of a smoker being willing to try an e-cigarette were 10 times the odds of a nonsmoker. This
pattern is consistent with survey data showing that most adult e-cigarette users are or were smokers [5]. Because
adolescent smokers exhibit more sensation seeking than nonsmokers [25], smokers may be more willing to try new,
potentially risky behaviors, such as e-cigarette use, than their nonsmoking counterparts. Alternatively, both smoking and
nonsmoking adolescents might view e-cigarettes as similar, or even equivalent, to regular cigarettes. Thus, if they have
already used one product, they are willing to try the other. Similar to adult smokers, young smokers may also be attracted to
e-cigarettes because they view them as a tool to quit smoking, an option for using nicotine in places where smoking is
banned, or a less unpleasant version of regular cigarettes [9], [26].
When we removed smokers from analyses, the only predictor of willingness to try an e-cigarette in multivariate analyses was
smoker prototype. Specifically, having more negative beliefs about the typical smoker was associated with lower willingness.
According to the prototype/willingness model, risky behavior, particularly among adolescents, is driven by a combination of
reasoned cognitions and social reactions [20]. One assumption of the model is that adolescents associate risk behaviors
with specific social images (also called prototypes) of a person who engages in that behavior. Comparing themselves to
that social image influences their willingness and behavior. Thus, associating oneself with positive images of smokers
should predict future smoking behavior, as has been found in longitudinal studies [17]. Our findings are consistent with the
prototype/willingness model. Believing that smokers were unattractive, immature, inconsiderate, or trashy was associated
with reduced interest in trying e-cigarettes, possibly because respondents viewed e-cigarettes as similar—or even the same
—as regular cigarettes. Thus, they were less willing to try a product that they associated with these negative prototypes. In
line with the prototype/willingness model and given that teenagers are already influenced by images of smoking in the
media [27], our findings suggest that presenting negative portrayals of smokers could potentially discourage nonsmokers
from trying e-cigarettes.
Although willingness to use e-cigarettes among nonsmokers was lower than among smokers, even minimal interest
among this population is concerning, given that most adolescent males are nonsmokers [16]. Furthermore, nicotine
dependence can start to occur within weeks of occasional tobacco use [28], so even brief experimentation with nicotinecontaining
e-cigarettes could bolster adolescents' interest in using other tobacco products.
Because this study was cross-sectional, we were not able to assess whether attitudes about smokers influenced
willingness to try e-cigarettes or vice versa. Moreover, we could not address whether participants' attitudes and behaviors
changed over time. Another limitation is that we asked participants about their willingness to try “an e-cigarette” and “a
flavored e-cigarette” without specifying that the former question referred to regular, unflavored e-cigarettes. We also did not
ask e-cigarette users about the duration or frequency of their use or whether they began using e-cigarettes prior to initiating
smoking regular cigarettes. However, the small number of respondents (n = 2) in this group and our study's cross-sectional
design would prevent us from examining the “gateway” hypothesis in any case. Participants self-reported their smoking and
e-cigarette use, but adolescents' self-reported use of regular cigarettes is largely consistent with the results of serum
cotinine testing [29]. Although we examined predictors of self-reported intention, rather than behavior, this choice is
appropriate for studying early adoption of new behaviors [30]. The study benefited from the use of a national sample, which
increases our confidence that the findings may generalize to other U.S. adolescent males.
Should additional studies replicate our findings of high level of awareness and moderate willingness to try e-cigarettes
among adolescent males, the FDA should evaluate devoting regulatory resources toward preventing youth from initiating
use. Specifically, we believe that the FDA should consider implementing a ban on the sale of e-cigarettes to minors and
monitoring advertisements, particularly those for flavored e-cigarettes, to ensure that they do not target youth. As e-cigarette
research continues, it will be important to track the number of youth who initiate e-cigarette use as a precursor to smoking.
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Funding: Support for this study w as provided by the American Cancer Society (MSRG-06-259-01-CPPB), the Cancer Control Education
Program at UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center (R25 CA57726), the National Institutes of Health (P50CA105632 and
P30CA016058), and a NRSA in Primary Medical Care at the University of Minnesota (T32HP22239).
Conflicts of interest: None.
PII: S1054-139X(12)00409-0
doi:10.1016/j.jadohealth.2012.09.014
© 2013 Society for Adolescent Health and Medicine. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.
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Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
53 Singapore-ENDS-study TobaccoControl-2012-
050483.full.

1 Cigarette Testing Laboratory,
Applied Sciences Group, Health
Sciences Authority, Singapore
2 Tobacco Regulation Branch,
Health Products Regulation
Group, Health Sciences
Authority, Singapore
Correspondence to
Dr Nuan Ping Cheah,
Cigarette Testing Laboratory,
Applied Sciences Group,
Health Sciences Authority,
11 Outram Road, Singapore
169078, Singapore;
cheah_nuan_ping@hsa.gov.sg
Received 19 February 2012
Revised 15 October 2012
Accepted 30 October 2012
To cite: Cheah NP,
Chong NWL, Tan J, et al.
Tob Control Published
Online First: 30 November
2012 doi:10.1136/
tobaccocontrol-2012-
050483
Downloaded from
tobaccocontrol.bmj.com on December 2, 2012 - Published by group.bmj.com
TC Online First, published on December 1, 2012 as 10.1136/tobaccocontrol-2012-050483
Research paper
Electronic nicotine delivery systems: regulatory
and safety challenges: Singapore perspective
Nuan Ping Cheah, 1 Norman Wee Lin Chong, 2 Jing Tan, 1 Faridatul Akmam Morsed, 1
Shen Kuan Yee 2
ABSTRACT
Objective Many electronic nicotine delivery systems
(ENDS) are marketed as safer tobacco alternative
products or effective cessation therapies. ENDS samples
were evaluated for design features, including nicotine
and glycols content. This could be useful in developing a
legal framework to handle ENDS.
Methods Identification of the nicotine, glycerol and
propylene glycol (PPG) contents was conducted using
gas chromatography mass spectrometry with
quantification performed using flame ionisation
techniques.
Results Varying nicotine amounts were found in ENDS
cartridges which were labelled with the same
concentration. Chemicals such as PPG and glycerol were
found to be present in the nicotine-containing liquid of
the cartridges. ENDS varied in their contents and
packaging information. Limited information was available
on the contents of nicotine and other chemicals present
in a variety of ENDS sampled.
Conclusions Based on samples tested in this study,
many contain misleading information on product
ingredients. The results show poor consistency between
actual nicotine content analysed on ENDS cartridges and
the amount labelled. These findings raise safety and
efficacy concerns for current and would-be recreational
users or those trying to quit smoking.
INTRODUCTION
Electronic nicotine delivery systems (ENDS), commonly
called electronic cigarettes, e-cigarettes or
vapourisers, are typically battery-operated devices
that are designed and used in the same manner as a
conventional cigarette but claimed to rapidly
deliver nicotine to its users without exposure to
harmful carcinogens and toxicants. Alternative versions
include electronic cigars and shisha pipes. 1
An ENDS product usually consists of a cartridge,
heating element, lithium battery and light-emitting
diode (LED) light which emits a reddish light when
puffed (figure 1). Nicotine refill cartridges are available
in different concentrations ranging from zero
nicotine, low and mid-range doses (eg, 6–8 mg/ml
and 10–14 mg/ml respectively), to high and extrahigh
doses (eg, 16–18 mg/ml and 24–36 mg/ml
respectively). 2 The concentration labels are often
printed on the e-liquid bottle or cartridge.
Without the need for combustion or tobacco,
such devices heat up compounds typically composed
of propylene glycol (PPG) (a known irritant
when inhaled or ingested) and nicotine, which is
vapourised as a mist, providing the sensory and
visual sensation of exhaling ‘smoke’. Manufacturers
often offer such compounds with varying levels of
nicotine and assorted flavours.
Studies done by the US Food and Drug
Administration 3–7 have shown that ENDS may pose
health risks to its users as they may contain toxic
chemicals and other impurities. Moreover, the
amounts of nicotine stated on the nicotine cartridges
did not match with the result of laboratory
analysis, raising concerns about their quality and
safety. 7
To further understand the ENDS product, a
sample of different types of ENDS products was
tested and the content of its main chemicals, nicotine
and glycols, is presented and discussed.
METHODS
Sample and standard preparation
The sale of ENDS is prohibited in Singapore.
The Immigration and Checkpoints Authority of
Singapore provided the samples used in this study
from its seizure operations conducted between
October 2010 and March 2011. Seizures are made
from individuals who attempt to carry in ENDS via
border checkpoints or at parcel screening facilities
when individuals attempt to import ENDS via
internet purchases.
ENDS reviewed in this study were obtained from
seizure samples. A total of 20 variants of ENDS
cartridge were analysed. Each brand was evaluated
on design, nicotine content and labelling information
(table 1).
Determination of nicotine, PPG and glycerol was
carried out using organic solvent extraction followed
by detection by gas chromatography. The
extraction steps are described in detail by Trehy
et al. 3 In addition, the completeness of the extraction
of the studied analyte was re-examined by
re-extracting five of the studied cartridges
(E-vaporizer—16 mg; Smoker Haven; Smoking
Everywhere—Med 11 mg; V2CIGS—Red-12 and
Fifty-One—6 mg). The re-extracted solution was
found to have non-detectable amounts of nicotine,
PPG and glycerol (ie, below the detection level of
the method). We obtained recovery between 80%
and 90% using the laboratory fortified matrix with
known concentration between the low and high
levels of all three chemicals studied (nicotine, PPG
and glycerol). The detection limits for this method
were 0.02 mg for nicotine, 0.5 mg for PPG and
0.5 mg for glycerol. A series of standard solutions
were prepared by dissolving reference standards in
methanol. The correlation coefficient of the calibration
curve (R 2 ) was >0.995. The analysis was conducted
in triplicate (ie, test on three cartridges per
product) per brand.
Copyright Article author (or their employer) 2012. Produced by BMJ Publishing Group Ltd under licence.
Cheah NP, et al. Tob Control 2012;0:1–7. doi:10.1136/tobaccocontrol-2012-050483 1

Research paper
Figure 1 ‘eGo’ manufactured by
JOYE Technology, China. The design of
the eGo electronic cigarette differs
from conventional designs that
resemble conventional cigarettes,
purportedly to allow the user to vape
more discretely in public. Although its
shape is closer to that of a cigar, the
black rubberised exterior and silver/
gold finishing makes this design less
similar to a tobacco product. Another
unique feature of this design is the
presence of a button, which allows
users to activate the atomiser without
initiating the first puff (http://
jantyworld.com).
Downloaded from
tobaccocontrol.bmj.com on December 2, 2012 - Published by group.bmj.com
Materials and instrument
The standard of nicotine (99.7%) was obtained from Merck
Chemicals. Glycerol (99.5%) and PPG (99.5%) were from
Sigma-Aldrich. Other chemicals and solvents used were of analytical
or high-performance liquid chromatography grade. Gas
chromatography with flame ionisation detector (Agilent 6890 N
Series) was used to quantify the content of nicotine, PPG and
glycerol in ENDS. A J&W DB-Wax capillary column coated
with a 1 μm thick polyethylene glycol (30 m×0.53 mm) was
used for the analysis. Each compound was identified using the
same instrument with mass spectrometer detection.
RESULTS
The vast majority of the 20 brands of ENDS provided information
on the health impact of ENDS use and the risk of nicotine
addiction (table 1). All 20 brands of ENDS evaluated in this
study were marketed as safer and healthier alternatives to conventional
smoking, or as smoking cessation aids.
Twelve brands included some form of health caution, with a
warning for users who are under 18 years, pregnant or who
have a heart condition, diabetes, high blood pressure or asthma.
Only two brands provided a warning on nicotine addiction.
Seventeen products were found to contain detectable
amounts of nicotine (table 2). Four of the 20 brands sampled
were found to contain nicotine even though these products
claimed to be nicotine free. Across the 20 products, nicotine
content ranged up to 15.3 mg per cartridge, PPG content
ranged up to 1020 mg per cartridge and glycerol content ranged
from 19.4 to 1020 mg per cartridge. In 16 of the 20 brands
sampled, actual nicotine content did not correspond to the
amount that the cartridge purported to contain.
Two products contained a very high level of glycerol (w/w):
e-joy with 374 mg and Fifty-One with 827 mg (labelled as
6 mg). Eighteen products were found to contain more than
100 mg of PPG per cartridge.
Polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) and tobacco-specific
nitrosamine compounds were not found in the ENDS cartridges
in this study. This is expected as tobacco-specific nitrosamines
are mostly formed during the ageing, curing and fermentation
of tobacco, whereas PAHs are smoke compounds formed due to
incomplete combustion of organic materials. Descriptions and
illustrations of four ENDS products are included in figures 1–5.
DISCUSSION
Labelling of constituents and health information on the 20
brands of ENDS sampled was inadequate. About half of the
sampled brands did not label the nicotine amounts on the packaging
and did not provide any health caution on risks of nicotine
use, particularly to at-risk subpopulations like pregnant
women and minors. The majority of the brands sampled were
found to have inaccurate nicotine labelling and did not give the
amount of nicotine on the individual cartridge wrapper, consistent
with previously published work. 8 Future regulation of
ENDS should determine appropriate warnings on the risks and
harm associated with nicotine exposure due to inhalation and
mishandling. In addition, our findings show that there is significant
difference in the nicotine content across ENDS of the same
concentration label. There are brand-to-brand and cartridgeto-cartridge
variations. ENDS that contain low amounts of
nicotine may have the potential to serve as a starting point for
would-be tobacco users. 9 High concentrations of nicotine in
ENDS may pose other risks. For example, an estimated level of
10 mg nicotine can be fatal to children. 10 The effectiveness of
nicotine delivery in such devices is still in question, with competing
views on the use of such products as gateways to tobacco
use 9 or as cessation aids, like nicotine replacement therapy.
11 12
Due to its odourless and smokeless delivery system, the
e-cigarette can be used in non-smoking areas, as suggested by
some ENDS product inserts. This has the potential to allow
people to satisfy the smoking urge despite being in areas where
smoking is prohibited.
The presence of a high amount of glycols (PPG and glycerol)
in great quantities in these devices raises another concern. PPGs,
the main liquid found in the cartridge, is a non-toxic chemical
widely used as humectants in food products and as additives in
asthma inhalers and nebulisers. Unlike inhalers or nebulisers,
2 Cheah NP, et al. Tob Control 2012;0:1–7. doi:10.1136/tobaccocontrol-2012-050483

Cheah NP, et al. Tob Control 2012;0:1–7. doi:10.1136/tobaccocontrol-2012-050483 3
Table 1 Product and labelling information of 20 variants of electronic nicotine delivery system (ENDS) cartridges seized by Singapore Customs
No Sample
1 V2CIGS
(Red-12)
2 V2CIGS
(Red-Full
18 mg)
3 Personal
Vaporizer 510
(Med)
Cartridge
colour
Cartridge
leak Manufacturer
Blue No VMR Products
LLC
Red No VMR Products
LLC
Black Yes Shenzhen
Kangshengda
Technology Co
4 Smoker Haven Black No SmokerHaven
Electronic
Cigarette
5 Super
Cigarette
(Med 14 mg)
Nicotine
amount
given on
packaging Health statements Health caution
12 mg V2 electronic cigarettes are designed to give you
a similar experience to smoking cigarettes, but
with substantially less health risk than
traditional smoking
18 mg V2 electronic cigarettes are designed to give you
a similar experience to smoking cigarettes, but
with substantially less health risk than
traditional smoking
Not stated The main ingredients of the liquid are water and
non-carcinogenic and non-toxic common legal
food and taste additives
Not stated Nicotine by itself is not dangerous. It is just like
caffeine in coffee. It is addictive but not
dangerous. In fact nicotine in cigarettes is not
dangerous, the burning process and other 4000
chemicals is the one that is dangerous like tar,
carbon monoxide, carcinogens
Beige No Not stated 14 mg It cares for your health, creating more healthy
smoking experience and has become popular as
the best alternative to smoking up to the
present
6 e-joy White No Everbright
Technologies Co
7 E-vaporizer
(16 mg)
8 Smoking
Anywhere
9 Simple
Smoker
10 Eluma
(12 mg)
Beige No Longmada
Technology Co
Not stated Electronic cigarettes do not contain tobacco, tar,
real smoke nor other chemicals like traditional
cigarettes
Warning on
nicotine
addiction
For
adult
use
only
label
Nicotine
label on
wrapper
Nicotine
label on
individual
cartridge
If you are allergic to nicotine or any combination of
inhalants, if you are pregnant and breastfeeding, or
if you have a heart condition, diabetes, high blood
pressure or asthma, consult your physician before
using V2 nicotine products
Not stated Yes Yes Yes
If you are allergic to nicotine or any combination of
inhalants, if you are pregnant and breastfeeding, or
if you have a heart condition, diabetes, high blood
pressure or asthma, consult your physician before
using V2 nicotine products
Not stated Yes Yes Yes
Not stated Not stated Not
stated
Not stated Not stated
Not for non-smokers, pregnant women,
breastfeeding women, and persons with or at risk
of heart disease, high blood pressure, diabetes,
taking medicine for depression or asthma. Consult
a physician if you experience nicotine misuse
symptoms such as nausea, vomiting, dizziness,
weakness or rapid heartbeat
Yes Yes Not stated Not stated
Not stated Not stated Not
stated
Not stated Not stated
Not stated Not stated Not
stated
16 mg Not stated Not smoking at all is always the healthiest choice!
Also, women who are pregnant should not smoke,
not even the electronic cigarette. If you have
doubts about the use of electronic cigarettes, which
may have an impact on health, please consult your
family doctor
Beige No Not stated 1.7 mg Congratulations on your beginning to choose a
healthy lifestyle which will also create a healthy
and environmental-friendly living space for both
you and your family
White No Not stated Not stated The cartridges do not contain tar and nicotine
thus they are health-friendly products
White No Eluma Cigs, LLC 12 mg The main difference is there’s no tobacco so no
tar, ash, odour or carcinogens
Minors under the age of 18, people without the
habit of smoking, people allergic to nicotine or any
components of inhalants and breastfeeding women
Not stated Not stated Not
stated
Persons under 18 years of age are not permitted to
use or purchase Eluma. Non-smokers, children,
women who are pregnant, women breastfeeding or
people at risk from heart disease, high blood
pressure, diabetes, or taking medicine for
depression or asthma should not use this product
Not stated Not stated
Not stated Yes Not stated Not stated
Not stated Yes Not stated Not stated
Not stated Not stated
Not stated Yes Not stated Not stated
Continued
Research paper
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4 Cheah NP, et al. Tob Control 2012;0:1–7. doi:10.1136/tobaccocontrol-2012-050483
Table 1 Continued
No Sample
11 E-cigarette
Create
Healthy Life
12 Slim
E-cigarette
13 Fifty-One
(6 mg)
14 Best Ecig
(24 mg)
Cartridge
colour
Cartridge
leak Manufacturer
Beige No Hong Kong
Famouse
Technology Co
Pink No Shenzhen
Transpring
Enterprise
Beige No Shenxhen
Simeiyue
Technology Co
Black No Best Ecig
Electronic
Technology Co
15 E-pipe (0 mg) Beige No E-Cig technology
Inc
Nicotine
amount
given on
packaging Health statements Health caution
Not stated We believe that electronic cigarette will be able
to eradicate tobacco smoke harmful to human
magic
Unsuitable users: those under the age of 18,
people without the habit of smoking, pregnant and
breast feeding women
Warning on
nicotine
addiction
Not stated Not stated Not stated Not stated Not
stated
6 mg The Fifty-One electronic cigarette is a
revolutionary, innovative device which offers
those who already smoke a better smoking
alternative to traditional tobacco cigarettes
24 mg Tomatoes also contain nicotine but do not cause
harm to the human body. The real injury to the
human body is not from nicotine, but from tar.
The e-cigarette does not contain tar
This product in no way intends to diagnose, treat,
cure or mitigate any disease or condition
Unsuitable users: people under the age of 18,
people without the habit of smoking, pregnant and
breast feeding women
0 mg The healthiest pipe you will ever get E-pipe is for the adults who are smoking, not for
the young people under the legal age, not for
pregnant women or other people who are not
suitable for smoking
16 Vapor (0 mg) Beige No Not stated 0 mg Our new smoking alternative has no tar or
carbon monoxide provides a satisfying smoking
experience and can be used inside and even in
planes
17 Smoking
Everywhere
(Med 11 mg)
Beige No Shenzhen Boge
Technology Co
18 Pons Black No Bilstar
International
19 Victorian
Classic
20 BoJinQiShi
(Platinum
Knight)
Black No Ecig
International
Beige No Zhejiang Fu
Electronics Co
11 mg Smokers can finally get their nicotine fix,
without experiencing the harmful side effects
attributed to the tar contained in real tobacco
products
Not stated The liquid container contains nicotine diluents
which are ready to be atomised; it does not
contain ingredients harmful to human body,
such as tar and carcinogenic substances.
Not stated Nicotine in itself is not harmful. It is addictive
like caffeine in coffee but nicotine is not
dangerous when inhaled
Not stated It’s the world’s latest technology and does not
contain nicotine, tar, benzene, carbon monoxide
For
adult
use
only
label
Not stated Not stated Not
stated
Nicotine
label on
wrapper
Nicotine
label on
individual
cartridge
Not stated Yes Not stated Not stated
Not stated Not stated
Not stated Yes Not stated Not stated
Not stated Yes Not stated Not stated
Not stated Yes Not stated Not stated
Not stated Not stated
Smoking Everywhere Electronic Cigarette is
intended for use by adult smokers and not
intended for pregnant women or those who are
sensitive to nicotine. Nicotine is highly addictive
and may be dangerous to your health. Smoking
Everywhere Electronic Cigarette is not intended as
a smoking cessation device
Yes Yes Not stated Not stated
Prevent contact with mucous membranes; avoid
overexposure to skin and body. For your safety, do
not overuse, apply ONLY as directed. Must be
18 years of age to purchase/use.
Not stated Yes Not stated Not stated
Not stated Not stated Not
stated
Not stated Not stated
Not stated Not stated Not
stated
Not stated Not stated
Research paper
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Table 2 Nicotine, propylene glycol (PPG) and glycerol content of 20 variants of electronic nicotine delivery system (ENDS) cartridges, seized by
Singapore Customs
ENDS cartridge Nicotine content (mg/cartridge) PPG content (mg/cartridge) Glycerol content (mg/cartridge)
V2CIGS (Red-12) 10.3–15.3 581–834 105–142
V2CIGS (Red-Full 18 mg) 10–13.8 697–719 163–222
Personal Vaporizer 510 (Med) 5.4–7.01 308–358 76.6–108
Smoker Haven 2.64–3.06 215–247 58.6–65.4
Super Cigarette (Med 14 mg) 1.51–1.75 218–228 51.7–62.5
e-joy 6.68–7.7 19.7–41.3 311–412
E-vaporizer (16 mg) 4.62–5.56 249–276 38.9–44.6
Smoking Anywhere 0.65–1.13 89.4–152 19.4–24.2
Simple Smoker Not detected 175–201 53.5–59
Eluma (12 mg) 6.9–8.83 444–546 155–179
E-cigarette Create Healthy Life 3.58–4.33 255–292 32.2–35.3
Slim E-cigarette Not detected 140–180 42.7–53.9
Fifty-One (6 mg) 6.26–12.3 0–9.17 444–1020
Best Ecig (24 mg) 2.72–3.73 188–235 34.9–47.1
E-pipe (0 mg) 0–1 641–1320 142–359
Vapor (0 mg) Not detected 155–177 53.9–65.3
Smoking Everywhere (Med 11 mg) 2.24–2.72 231–268 40.2–48.3
Pons 6.09–8.71 216 –428 69.5–82
Victorian Classic 9.2–12 269–440 102–125
BoJinQiShi (Platinum Knight) 6.61–9.97 326–369 110–157
the e-cigarette device consists of a heating component and the
heating of glycols (PPGs or glycerols) generates various carbo-
13 14
nyls which are toxic to the users.
There are additional safety concerns associated with these
products. Carbonyls such as acetaldehyde (0–14 mg/m 3 ),
formaldehyde (0–97 mg/m 3 ), acrolein (0–9.3 mg/m 3 ), glyoxal
(0–42 mg/m 3 ) and methylglyoxal (0–38 mg/m 3 ) have been
detected in the air generated from electronically heated cigarettes.
15 Methylglyoxal, the most mutagenic of all aldehydes, is
known to inhibit formaldehyde metabolism, thus enhancing
Figure 2 ‘SGS electronic cigarette’
manufactured by Wiwin Industry Co,
China. The packaging of the SGS
electronic cigarette very closely
resembles the Marlboro conventional
cigarette packaging. The design and
colour of the battery and cartridge
closely resemble a typical cigarette.
The amber light-emitting diode which
lights up during puff inhalation also
adds to the illusion of smoking.
Although there is no evidence to show
that any conventional cigarette
company has a stake in this product,
the red chevron design of the
packaging (which serves as a charger
for the electronic cigarette battery)
resembles similar branding of a
conventional cigarette brand. (No
independent marketing website found
at time of print.)
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Research paper
formaldehyde-inducing cytotoxicity. 16 High concentrations
of short-chain aldehydes such as formaldehyde, acetaldehyde
and acrolein are produced during the heating of ENDS.
Formaldehyde, a chemical used in wood preservation and
embalming, is classified as carcinogenic to humans by the
International Agency for Research on Cancer (IARC) and is suspected
to be the cause of various diseases (IARC 2006).
Acetaldehyde is known to contribute to tobacco’s addictive
properties. 17 18 The safety of the combination substances that
are delivered to the lungs by ENDS has not been evaluated for
Cheah NP, et al. Tob Control 2012;0:1–7. doi:10.1136/tobaccocontrol-2012-050483 5

Research paper
Figure 3 ‘Tattoo’ manufactured by
Smoke Free Electronic Cigarettes,
China. While its mechanism is no
different from other brands of
electronic cigarettes, its branding is
unique. Touting to be inspired by
designs of a famous US tattoo artist,
Ed Hardy, its ‘Tattoo’ branding could
arguably be geared towards the
younger target audience. Its marketing
strategies include packaging the
product in collectable tattoo designed
boxes with messages like ‘Take control
of your life! No more letting other
people tell you when or where you can
smoke!’ and ‘Join the smoke free
electronic cigarette revolution! Be
bold! Be unique! Be you!’ Available in
black, white, gold, silver, red and pink,
it may be argued that certain colour
schemes may attract particular
consumer populations, such as young
women (http://www.smokefreeonline.
com).
either short-term or long-term use, making toxicological evaluation
challenging.
The current study is limited to the 20 ENDS products confiscated
from the Immigration and Checkpoints authority, and
thus may not be a conclusive representation of all other ENDS
products on the market. Evaluation of the ENDS products is
limited to the content of the electronic cigarette cartridges.
CONCLUSION
In the realm of public health, more knowledge on the toxicological
effects and risk assessment of ENDS is needed. These
novelty tobacco-related products may not fit neatly under
Figure 4 ‘Super eGo’ manufactured
by E-Cig Technology Inc, China. The
Super eGo claims to offer different
battery amperages. Stronger batteries
are claimed to provide users with
longer-lasting use, be able to provide
deeper inhalation and higher nicotine
‘hits’ compared with other brands of
ENDS. Variants come in three-piece or
two-piece formats. The three-piece
formats are made up of the battery,
atomiser and cartridge whereas the
two-piece formats are made up of the
battery and cartomiser. The cartomiser
serves as the replaceable integrated
combination of the atomiser and
cartridge. The two-piece format aims
to appeal to users who find cleaning
and replacing faulty atomisers
inconvenient (http://www.gatorvapor.
com/super_ego.html).
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conventional classifications of pharmaceutical or tobacco products.
This may pose a challenge for many regulatory bodies to
regulate these products within existing laws.
While the current attention on traditional tobacco products is
important, it is also necessary to focus on novelty products like
ENDS, which may encourage maintenance of tobacco usage
behaviour and slow down the impact of national smoking
control programmes.
Tobacco control policy makers and professionals are seriously
urged to find ways to address the gap in the scientific understanding
and the legal framework of such products, as this gap
may impede efforts at curbing tobacco use.
6 Cheah NP, et al. Tob Control 2012;0:1–7. doi:10.1136/tobaccocontrol-2012-050483

Figure 5 ‘E-pipe’ manufactured by
E-Cig Technology Inc, China. A variant
design from the e-cigarette, which
could appeal to a niche target
audience of pipe users, the E-pipe
contains the basic components of its
e-cigarette peer: the battery, atomiser,
cartridge and the additional inhaler
mouth piece which comes in contact
with the lips. The E-pipe also contains
a red light-emitting diode which
activates during puffing, adding to the
illusion of smoking a conventional pipe
(http://www.e-cig.com).
What this study adds
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▸ While the marketing and product ranges of electronic
nicotine delivery systems (ENDS) have grown in recent years,
questions on the safety and efficacy of these products as
cessation tools have not been fully addressed. Preliminary
tests by the US Food and Drug Administration found varying
levels of nicotine, carcinogens and diethylene glycol in some
samples, highlighting concerns on quality control and
potential toxicity to users. Trtchounian’s examination of six
brands of ENDS suggested a lack of adequate labelling and
raised questions on quality control. Our study of 20 brands
of ENDs provides further data on inconsistencies in the
amount of nicotine found in cartridges compared with the
labelling and the pervasiveness of misleading information on
product labelling and packaging. This supports the current
literature and regulators’ concerns of questionable safety
and quality of ENDS and highlights the need for more
research to help regulators make empirically based policy
decisions.
Acknowledgements The authors would like to thank the Health Sciences
Authority for supporting this project. The authors thank Dr Reinskje Talhout and the
anonymous reviewers for their constructive comments and suggestions.
Contributors NPC handled the conceptualisation, analysis and interpretation of
the quantitative aspects of ENDS constituents. NPC wrote the toxicological section
and integrated all information gathered in this paper. NC handled the acquisition,
qualitative review of ENDS samples and packaging information, and assisted NPC in
the drafting, revision and approval of the final version of the paper. JT organised the
analytical and chemical analysis section. FAM analysed, tabulated and interpreted
the chemical part of the work. SKY provided writing assistance and technical advice
on the regulatory aspects of the paper. All the named authors contributed
substantially to the writing of this paper. NPC, NC and the rest of the authors
approve the concept, approach and the final version of this paper.
Funding This study was funded by ASG Research Fund (ASG07/10), Health
Sciences Authority, Singapore.
Competing interests None.
Research paper
Provenance and peer review Not commissioned; externally peer reviewed.
Data sharing statement Additional unpublished information and data are
available to the editorial team and reviewers upon request.
REFERENCES
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Cheah NP, et al. Tob Control 2012;0:1–7. doi:10.1136/tobaccocontrol-2012-050483 7

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References
Email alerting
service
Electronic nicotine delivery systems:
regulatory and safety challenges: Singapore
perspective
Nuan Ping Cheah, Norman Wee Lin Chong, Jing Tan, et al.
Tob Control published online December 1, 2012
doi: 10.1136/tobaccocontrol-2012-050483
Updated information and services can be found at:
http://tobaccocontrol.bmj.com/content/early/2012/11/30/tobaccocontrol-2012-050483.full.html
These include:
This article cites 10 articles, 4 of which can be accessed free at:
http://tobaccocontrol.bmj.com/content/early/2012/11/30/tobaccocontrol-2012-050483.full.html#re
f-list-1
P

Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
54 Adolescent Males Awareness of and Willingness
to Try Electronic Cigarettes

Original article
Adolescent Males’ Awareness of and Willingness to Try Electronic Cigarettes
Jessica K. Pepper, M.P.H. a,b , Paul L. Reiter, Ph.D. c , Annie-Laurie McRee, Dr.P.H. d ,
Linda D. Cameron, Ph.D. e , Melissa B. Gilkey, Ph.D. b , and Noel T. Brewer, Ph.D. a,b, *
a
Gillings School of Global Public Health, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina
b
Lineberger Comprehensive Cancer Center, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina
c
Division of Cancer Prevention and Control, College of Medicine, The Ohio State University, Columbus, Ohio
d
Department of Pediatrics, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota
e
Psychological Sciences, School of Social Sciences, Humanities, and Arts, University of California, Merced, California
Article history: Received June 19, 2012; Accepted September 19, 2012
Keywords: Electronic cigarette; Adolescents; Males; Nicotine; Smoking; Awareness
A B S T R A C T
See Related Editorial p. 135
Purpose: Electronic cigarettes (e cigarettes) are a new type of device that delivers vaporized
nicotine without the tobacco combustion of regular cigarettes. We sought to understand aware
ness of and willingness to try e cigarettes among adolescent males, a group that is at risk for
smoking initiation and may use e cigarettes as a “gateway” to smoking.
Methods: A national sample of 11e19 year old males (n 228) completed an online survey in
November 2011. We recruited participants through their parents, who were members of a panel of
U.S. households constructed using random digit dialing and addressed based sampling.
Results: Only two participants (< 1%) had previously tried e cigarettes. Among those who had not
tried e cigarettes, most (67%) had heard of them. Awareness was higher among older and non
Hispanic adolescents. Nearly 1 in 5 (18%) participants were willing to try either a plain or
flavored e cigarette, but willingness to try plain versus flavored varieties did not differ. Smokers
were more willing to try any e cigarette than nonsmokers (74% vs. 13%; OR 10.25, 95% CI 2.88,
36.46). Nonsmokers who had more negative beliefs about the typical smoker were less willing to
try e cigarettes (OR .58, 95% CI .43, .79).
Conclusions: Most adolescent males were aware of e cigarettes, and a substantial minority were
willing to try them. Given that even experimentation with e cigarettes could lead to nicotine
dependence and subsequent use of other tobacco products, regulatory and behavioral interven
tions are needed to prevent “gateway” use by adolescent nonsmokers. Campaigns promoting
negative images of smokers or FDA bans on sales to youth may help deter use.
Ó 2013 Society for Adolescent Health and Medicine. All rights reserved.
Funding: Support for this study was provided by the American Cancer Society
(MSRG-06-259-01-CPPB), the Cancer Control Education Program at UNC Lineberger
Comprehensive Cancer Center (R25 CA57726), the National Institutes of
Health (P50CA105632 and P30CA016058), and a NRSA in Primary Medical Care
at the University of Minnesota (T32HP22239).
Conflicts of interest: None.
* Address correspondence to: Noel T. Brewer, Ph.D., Gillings School of Global
Public Health, Department of Health Behavior, University of North Carolina at
Chapel Hill, 325A Rosenau Hall, CB 7440, Chapel Hill, NC 27599-7440.
E-mail address: ntb@unc.edu (N.T. Brewer).
Journal of Adolescent Health 52 (2013) 144 150
1054-139X/$ see front matter Ó 2013 Society for Adolescent Health and Medicine. All rights reserved.
http://dx.doi.org/10.1016/j.jadohealth.2012.09.014
www.jahonline.org
IMPLICATIONS AND
CONTRIBUTION
Electronic cigarettes may
be a "gateway" to future
smoking. In this national
sample, most adolescent
males had heard of
electronic cigarettes, and
a substantial minority
were willing to try them.
Regulatory bodies and
health professionals who
work with adolescents
should monitor use of
this increasingly popular
nicotine delivery device.
Electronic cigarettes (e cigarettes) are battery operated
devices that are typically made to look and perform like
regular cigarettes. They contain an inhalation activated mecha
nism that heats liquid from a cartridge composed of humectants
and nicotine, although non nicotine e cigarettes are also avail
able. Users, sometimes called “vapers,” inhale the resulting
vapor. Safety data on e cigarettes are sparse and inconsistent

[1,2], giving rise to considerable concern about the lack of quality
control in manufacturing [3]. The U.S. Food and Drug Adminis
tration (FDA) is working to regulate e cigarettes as tobacco
products [4], but regulations are not yet in place.
While fewer than 3% of American adults had used e cigarettes
as of 2010 [5], public interest is skyrocketing [6], and the popular
media (e.g., New York Times; Parade Magazine) has covered them
extensively [7,8]. Existing research suggests that smokers are more
likely than nonsmokers to try e cigarettes [5]. The most frequently
cited reason for use among “vapers” is to help them quit smoking
or reduce use of traditional cigarettes [9e11]. Given the unknown
long term consequences of e cigarette use and the lack of
comprehensive data on product safety or utility as a cessation aid,
the public health and tobacco control communities are both
strongly divided about whether e cigarettes are dangerous or
a promising harm reduction strategy for adult smokers [12e15].
Tobacco control advocates and researchers are also concerned
that e cigarettes could act as “gateway” devices, getting novice
users, particularly young people, addicted to nicotine and
encouraging future tobacco use [15]. Given that most tobacco use
begins during adolescence and males are more likely than
females to use tobacco products [16], we sought to understand
how male adolescents respond to e cigarettes. Because earlier
beliefs about a “typical smoker” are related to future use of
cigarettes by adolescents [17], we also wished to explore how
social images of smokers might influence willingness to try
a cigarette like product. No published studies we are aware of
have examined U.S. adolescent males’ views about e cigarettes.
We surveyed a national sample of males ages 11e19 to explore
their awareness of e cigarettes and their willingness to try them.
Methods
Participants
Parents and their adolescent sons participated in an online,
two wave survey on adolescent health described in detail by
Reiter et al [18]. In brief, a survey company constructed a national
panel of U.S. households by using probability sampling,
a combination of list assisted, random digit dialing and address
based sampling to reach cell phone only households [19]. The
survey company then randomly sampled panel members who
were parents with sons ages 11e17 years. In August and
September 2010, parents and sons completed the online Wave 1
survey. We re contacted these parents and sons in November
2011 to participate in the present survey (i.e., Wave 2). Four
parents indicated that their sons were 11 years old at Wave 2,
suggesting that the son’s age documented in the panel profile or
Wave 2 survey was off by a year. In exchange for participation,
parents received 1,000 points (worth about $1) that they could
later redeem for small cash payments. Households without
Internet access received laptops and free Internet access. Sons
received 10,000 points (worth about $10) for completing the
Wave 2 survey. The Institutional Review Board at the University
of North Carolina approved the study.
The survey company sent e mail invitations to participate in
the study to 421 parents who participated in the Wave 1 survey.
Three reminder e mails were sent to parents between Waves 1
and 2 to maximize participation at Wave 2. Only the Wave 2
survey included items about e cigarettes. Of the 327 parents
(78%) who completed the Wave 2 surveys, 228 (70%) had
adolescent sons who also completed surveys. There were no
J.K. Pepper et al. / Journal of Adolescent Health 52 (2013) 144 150 145
differences between the 70% of sons who completed Wave 2
surveys and the 30% who did not in terms of: son’s race or
ethnicity; parent’s age, gender, marital status, or smoking status;
or the household’s income, urbanicity, or region. Sons who
completed the Wave 2 survey were less likely to have parents
who attended at least some college than sons who did not
complete the Wave 2 survey (56% vs. 69%, p .04).
Measures
Sons’ Wave 2 surveys assessed awareness of e cigarettes by
asking “Have you ever heard of electronic cigarettes, often called
e cigarettes?” (0 no, 1 yes). All sons then viewed a brief
informational statement about e cigarettes: “E cigarettes look
like regular cigarettes but they are different. They create a mist
that you breathe in like smoke, but they are not made of
tobacco.” We then asked “Have you ever seen someone using an
e cigarette?” (0 no, 1 yes) and “Have you ever used an
e cigarette?” (0 no, 1 yes).
Because e cigarettes are available in a variety of flavors (plain
as well as candy or fruit flavored), we assessed willingness to use
an e cigarette with two items: “If one of your best friends were to
offer you an e cigarette, would you try it?” and “If one of your best
friends were to offer you a flavored e cigarette (chocolate, mint,
apple, etc.), would you try it?” Responses of “definitely not” or
“probably not” were coded as 0, and responses of “definitely yes”
or “probably yes” were coded as 1. For some analyses, we grouped
responses of willingness to try plain and flavored e cigarettes to
create a variable for willingness to try any kind of e cigarette (0
no, 1 yes), such that ‘1’ included respondents who were willing
to try plain but not flavored e cigarettes, flavored but not plain
e cigarettes, or both kinds of e cigarettes.
We classified adolescent participants as nonsmokers (coded
as 0) if they responded “never, I am not a smoker” to the question
“How often do you smoke now?” We classified all other
responses (“less than once a month,” “at least once a month,”“at
least once a week,” and “at least once a day”) as indicating
smokers (coded as 1). The item “Do you think you will smoke
a cigarette in the next year?” assessed participants’ susceptibility
to cigarette use. We coded responses of “definitely not” or
“probably not” as 0 and responses of “definitely yes” or “probably
yes” as 1.
As described by the prototype/willingness model, adoles
cents’ willingness to engage in risky behaviors like smoking is
influenced by their self comparisons to a social image (or
prototype) of the kind of person who engages in that behavior
[20]. Thus, prior to asking participants about their awareness and
use of e cigarettes, we evaluated their smoker prototypes [21,22].
We instructed them to “Consider a typical person your age who
smokes. How would you describe this person using the following
characteristics?” For each of a set of eight adjectives, displayed in
a random order, participants responded on a 5 point scale from
“not at all” (coded as 1) to “very much” (5). We created a mean
score (range 1e5) for the four items that assessed positive
smoker prototypes (stylish, tough, cool, and independent;
alpha .79), and a mean score for the four items that assessed
negative smoker prototypes (unattractive, immature, inconsid
erate, and trashy; alpha .85).
Demographic characteristics included sons’ age, ethnicity
(Hispanic/Latino or not Hispanic/Latino), and race (white or non
white), as well as parents’ marital status, education, and smoking
habits. We classified parents as having “never or rarely smoked”

146
(smoked less than 100 cigarettes in their lifetimes), being
“former smokers” (smoked more than 100 cigarettes in their
lifetimes but not current smokers), or being “current smokers”
(smoke cigarettes some days or every day). We also collected
data on household characteristics: income, urbanicity (as
described by the Census Bureau definition of metropolitan
statistical areas, http://factfinder.census.gov/home/en/epss/
glossary_r.html), and region of residence (Northeast, Midwest,
South, and West). All demographic characteristics (except son’s
age and son’s smoking status) used data collected at Wave 1.
The complete parent and son surveys are available online at
http://www.unc.edu/wntbrewer/hpv.htm.
Data analyses
Among sons without past use of e cigarettes, we examined
bivariate correlates of awareness of and willingness to try any
kind of e cigarette (plain, flavored, or both) using logistic
regression. All correlates identified as statistically significant
(p < .05) in bivariate analyses were included in a multivariate
model. For willingness to try e cigarettes, we repeated the
multivariate analysis restricted to nonsmokers. We analyzed data
with SPSS version 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). Statistical tests
were two tailed with a critical alpha of .05.
Results
Participants
Adolescents’ mean age was 15.1 years (Table 1). Most were
nonsmokers (91%), white (80%), and lived in urban areas (84%).
About half of parents reported a household income of less than
$60,000 (48%). Most parents had never or rarely smoked (43%) or
were former smokers (41%).
Use of e cigarettes
Only 2 of 228 adolescents (< 1%) had previously tried an
e cigarette. Both of these participants also smoked regular
cigarettes. We excluded these two adolescents from subsequent
analyses.
Awareness of e cigarettes
The majority of adolescents (67%) had heard of e cigarettes
(Table 2). In bivariate analyses, older adolescents were more
likely to be aware of e cigarettes (Table 2). About three out of four
participants ages 14e16 and 17e19 were aware (72% and 76%,
respectively) compared to half (52%) of those 11e13 years old.
Hispanic/Latino males were less likely to be aware of e cigarettes
than those of other ethnicities (50% vs. 71%), and white males
were more likely to be aware of e cigarettes than were other
races (71% vs. 53%). Sons of parents with greater than high school
education were less likely to be aware of e cigarettes (61% vs.
76%), as were sons living in urban versus rural areas (64% vs.
83%). Neither parents’ nor sons’ smoking status was correlated
with having heard of e cigarettes.
In the multivariate model of sons’ awareness, only age and
Hispanic ethnicity remained statistically significant. Participants
ages 14e16 were more likely to have heard of e cigarettes (OR
2.12, 95% CI 1.06, 4.26) compared to participants ages 11e13, as
were participants ages 17e19 (OR 2.61, 95% CI 1.21, 5.64).
J.K. Pepper et al. / Journal of Adolescent Health 52 (2013) 144 150
Table 1
Demographic characteristics (n 228)
Hispanic participants were less likely to be aware of e cigarettes
(OR .44, 95% CI .21, .95).
Willingness to try e cigarettes
n (%)
Adolescent males
Age, mean (SD)
Race
15.1 (2.1)
White 182 (80)
Non-white
Ethnicity
46 (20)
Hispanic/Latino 38 (17)
Non-Hispanic/Latino
Smoking status
190 (83)
Nonsmoker 207 (91)
Smoker 21 (9)
Positive smoker prototype, mean (SD) a
1.7 (.8)
Negative smoker prototype, mean (SD) b
Will smoke in the next year
3.2 (1.1)
No 208 (91)
Yes
Tried an e-cigarette
20 (9)
No 226 (99)
Yes
Parent
Age
2 (1)
< 45 years 140 (61)
45 years
Gender
88 (39)
Female 119 (52)
Male
Marital status
109 (48)
Married/living with partner 181 (79)
Other
Education
47 (21)
High school or less 100 (44)
Some college or more
Smoking status
128 (56)
Never or rarely smoked 97 (43)
Former smoker 94 (41)
Current smoker
Households
Annual income
37 (16)
< $60,000 110 (48)
$60,000
Urbanicity
118 (52)
Rural 37 (16)
Urban
Region of residence
191 (84)
Northeast 41 (18)
Midwest 60 (26)
South 86 (38)
West 41 (18)
a Mean rating of the typical smoker on these characteristics: stylish, tough,
cool, and independent. Range: not at all (coded as 1) very much (5).
b Mean rating of the typical smoker on these characteristics: unattractive,
immature, inconsiderate, and trashy. Range: not at all (coded as 1) very much (5).
A substantial minority of adolescent boys (18%) were willing
to try an e cigarette if it was offered by one of their best friends:
13% were willing to try a plain e cigarette, and an additional 5%
were willing to try flavored e cigarettes or both kinds. The same
proportion of respondents were willing to try plain e cigarettes
or to try flavored e cigarettes (p .15). In bivariate analyses,
adolescent males ages 17e19 were more willing to try an
e cigarette compared to their 11e13 year old counterparts (29%

Table 2
Correlates of awareness of e-cigarettes (n 226)
Number aware of e-cigarettes/total number
in category (%)
vs. 11%) (Table 3). The small number of adolescent males who
smoked were much more willing to try e cigarettes (74% vs. 13%)
than the remaining respondents. However, sons of parents who
were current smokers were less willing compared to sons of
parents who had never or rarely smoked (5% vs. 22%). Sons living
in households with annual incomes of $60,000 or more were also
less likely to be willing to try an e cigarette (13% vs. 24%).
Participants willing to try e cigarettes had less negative beliefs
about the typical smoker (mean negative prototype 2.65 vs.
3.35). Prior awareness of e cigarettes was not associated with
willingness to use them (p .38).
J.K. Pepper et al. / Journal of Adolescent Health 52 (2013) 144 150 147
Bivariate Multivariate
n (%) OR (95% CI) OR (95% CI)
Overall
Adolescent males’ characteristics
Age
152/226 (67)
11 13 years (Ref) 33/64 (52) 1 1
14 16 years 66/92 (72) 2.34 (1.22, 4.65)* 2.12 (1.06, 4.26)*
17 19 years
Hispanic/Latino
53/70 (76) 2.93 (1.41, 6.10)** 2.61 (1.21, 5.64)*
No (Ref) 133/188 (71) 1 1
Yes
Race
19/38 (50) .41 (.20, .84)* .44 (.21, .95)*
Non-white (Ref) 24/45 (53) 1 1
White
Smoking status
128/181 (71) 2.11 (1.08, 4.12)* 1.87 (.92, 3.78)
Nonsmoker (Ref) 137/207 (66) 1
Smoker 15/19 (79) 1.92 (.61, 5.99)
Positive smoker prototype a
.78 (.55, 1.09)
Negative smoker prototype b
Parents’ characteristics
Age
.79 (.62, 1.02)
< 45 years (Ref) 89/138 (64) 1
45 years
Gender
63/88 (72) 1.39 (.78, 2.48)
Female (Ref) 78/118 (66) 1
Male
Marital status
74/108 (69) 1.12 (.64, 1.95)
Other (Ref) 30/47 (64) 1
Married
Education
122/179 (68) 1.21 (.62, 2.38)
High school or less (Ref) 75/99 (76) 1 1
Some college or more
Smoking status
77/127 (61) .49 (.28, .88)* .59 (.31, 1.10)
Never or rarely smoked (Ref) 61/97 (63) 1
Former smoker 63/92 (68) 1.28 (.70, 2.34)
Current smoker
Household characteristics
Annual income
28/37 (76) 1.84 (.78, 4.32)
< $60,000 (Ref) 71/109 (65) 1
$60,000
Urbanicity
81/117 (69) 1.20 (.69, 2.10)
Rural (Ref) 30/36 (83) 1 1
Urban
Region
122/190 (64) .36 (.14, .91)* .54 (.20, 1.43)
Northeast (Ref) 32/41 (78) 1
Midwest 41/60 (68) .61 (.24, 1.52)
South 55/84 (65) .53 (.22, 1.27)
West 24/41 (59) .40 (.15, 1.04)
Note. Analyses excluded two adolescents who had previously used e-cigarettes. Multivariate model contains all correlates statistically significant (p < .05) in bivariate
models.
CI confidence interval; OR odds ratio; Ref reference category.
* p < .05.
** p < .01.
a Mean rating of the typical smoker on these characteristics: stylish, tough, cool, and independent. Range: not at all (coded as 1) very much (5).
b Mean rating of the typical smoker on these characteristics: unattractive, immature, inconsiderate, and trashy. Range: not at all (coded as 1) very much (5).
Only sons’ smoking status remained statistically significant in
the multivariate model (OR 10.25, 95% CI 2.88, 36.46). However,
when we excluded sons who smoked (n 19) from the model,
only endorsement of negative smoker prototypes was statisti
cally significant. That is, willingness to try e cigarettes was
associated with less negative beliefs about the typical smoker
(mean negative prototype 2.83 vs. mean 3.39, OR .58, 95% CI .43,
.79). When negative beliefs were dichotomized using a median
split, the association held. More adolescents below or at the
median of negative beliefs were willing to try an e cigarette
compared to adolescents above the median (24% vs. 12%, p .02).

148
Table 3
Correlates of willingness to try an e-cigarette (plain or flavored) (n 226)
Discussion
Number willing to try an e-cigarette/total number
in category (%)
Although few adolescent males in our national sample had
tried e cigarettes, around two thirds were aware of them. This
figure is much higher than expected, given that only 32% of
adults in a national sample were aware of e cigarettes as of 2010
[5]. The high rate of awareness in our sample may reflect the
increasing popularity of and media attention given to the
J.K. Pepper et al. / Journal of Adolescent Health 52 (2013) 144 150
Bivariate Multivariate
n (%) OR (95% CI) OR (95% CI)
Overall
Adolescent males’ characteristics
Age
41/226 (18)
11 13 years (Ref) 7/64 (11) 1 1
14 16 years 14/92 (15) 1.46 (.55, 3.85) 1.16 (.42, 3.16)
17 19 years
Hispanic/Latino
20/70 (29) 3.26 (1.27, 8.35)* 1.46 (.49, 4.32)
No (Ref) 34/188 (18) 1
Yes
Race
7/38 (18) 1.02 (.42, 2.52)
Non-white (Ref) 8/45 (18) 1
White
Smoking status
33/181 (18) 1.03 (.44, 2.42)
Nonsmoker (Ref) 27/207 (13) 1 1
Smoker 14/19 (74) 18.67 (6.22, 55.98)*** 10.25 (2.88, 36.46)***
Positive smoker prototype a
1.18 (.79, 1.77)
Negative smoker prototype b
Awareness of e-cigarettes
.58 (.43, .79)** .74 (.52, 1.05)
Not aware 11/74 (15) 1
Aware
Parents’ characteristics
Age
30/152 (20) 1.41 (.66, 3)
< 45 years (Ref) 26/138 (19) 1
45 years
Gender
15/88 (17) .89 (.44, 1.78)
Female (Ref) 23/118 (19) 1
Male
Marital status
18/108 (17) .83 (.42, 1.63)
Other (Ref) 12/47 (26) 1
Married
Education
29/179 (16) .56 (.26, 1.21)
High school or less (Ref) 20/99 (20) 1
Some college or more
Smoking status
21/127 (17) .78 (.40, 1.54)
Never or rarely smoked (Ref) 21/97 (22) 1 1
Former smoker 18/92 (20) .88 (.43, 1.78) .85 (.38, 1.89)
Current smoker
Household characteristics
Annual income
2/37 (5) .21 (.05, .93)* .28 (.06, 1.38)
< $60,000 (Ref) 26/109 (24) 1 1
$60,000
Urbanicity
15/117 (13) .47 (.23, .94)* .72 (.33, 1.60)
Rural (Ref) 6/36 (17) 1
Urban
Region
35/190 (18) 1.13 (.44, 2.92)
Northeast (Ref) 6/41 (15) 1
Midwest 12/60 (20) 1.46 (.50, 4.26)
South 17/84 (20) 1.48 (.54, 4.09)
West 6/41 (15) 1 (.29, 3.40)
Note. Analyses excluded two adolescents who had previously used e-cigarettes. Multivariate model contains all correlates significant (p < .05) in bivariate models.
CI confidence interval; OR odds ratio; Ref reference category.
* p < .05.
** p < .01.
*** p < .001.
a Mean rating of the typical smoker on these characteristics: stylish, tough, cool, and independent. Range: not at all (coded as 1) very much (5).
b Mean rating of the typical smoker on these characteristics: unattractive, immature, inconsiderate, and trashy. Range: not at all (coded as 1) very much (5).
product [5,7,8] or to the rise in e cigarette promotion in the past
2 years [6,16]. For example, e cigarettes are advertised exten
sively online, and disposable e cigarettes are now sold in many
convenience stores and gas stations. Our findings may also reflect
higher awareness among adolescents than adults.
Within our sample, older adolescents were more likely to be
aware of e cigarettes than younger adolescents, while Hispanic
adolescents were less likely to be aware compared to their

non Hispanic counterparts. This pattern could reflect greater
awareness of or exposure to all nicotine and tobacco products.
Cigarette smoking rates increase with age throughout adoles
cence, and Hispanic young adults are less likely to smoke than
white young adults [16].
Consistent with findings on adolescent males’ susceptibility
to regular cigarettes, nearly 1 in 5 adolescent males in our study
were willing to try either a plain or flavored e cigarette if one of
their best friends offered it; willingness to try plain versus
flavored varieties did not differ. This preliminary finding suggests
that, at present, candy or fruit flavors do not increase the
attractiveness of e cigarettes to adolescents. However, before
their ban by the FDA in 2009 [23], flavored non electronic ciga
rettes were particularly popular among youth smokers
compared to adult smokers, in part due to youth targeted
advertising [24]. Future marketing of flavored e cigarettes
toward young people could increase the appeal of the product
relative to unflavored e cigarettes.
Being a smoker was the strongest predictor of willingness to
try an e cigarette. Even after controlling for other statistically
significant correlates, the odds of a smoker being willing to try an
e cigarette were 10 times the odds of a nonsmoker. This pattern
is consistent with survey data showing that most adult e cigarette
users are or were smokers [5]. Because adolescent smokers
exhibit more sensation seeking than nonsmokers [25], smokers
may be more willing to try new, potentially risky behaviors, such
as e cigarette use, than their nonsmoking counterparts. Alterna
tively, both smoking and nonsmoking adolescents might view
e cigarettes as similar, or even equivalent, to regular cigarettes.
Thus, if they have already used one product, they are willing to try
the other. Similar to adult smokers, young smokers may also be
attracted to e cigarettes because they view them as a tool to quit
smoking, an option for using nicotine in places where smoking is
banned, or a less unpleasant version of regular cigarettes [9,26].
When we removed smokers from analyses, the only predictor
of willingness to try an e cigarette in multivariate analyses was
smoker prototype. Specifically, having more negative beliefs
about the typical smoker was associated with lower willingness.
According to the prototype/willingness model, risky behavior,
particularly among adolescents, is driven by a combination of
reasoned cognitions and social reactions [20]. One assumption of
the model is that adolescents associate risk behaviors with
specific social images (also called prototypes) of a person who
engages in that behavior. Comparing themselves to that social
image influences their willingness and behavior. Thus, associ
ating oneself with positive images of smokers should predict
future smoking behavior, as has been found in longitudinal
studies [17]. Our findings are consistent with the prototype/
willingness model. Believing that smokers were unattractive,
immature, inconsiderate, or trashy was associated with reduced
interest in trying e cigarettes, possibly because respondents
viewed e cigarettes as similardor even the samedas regular
cigarettes. Thus, they were less willing to try a product that they
associated with these negative prototypes. In line with the
prototype/willingness model and given that teenagers are
already influenced by images of smoking in the media [27],
our findings suggest that presenting negative portrayals of
smokers could potentially discourage nonsmokers from trying
e cigarettes.
Although willingness to use e cigarettes among non
smokers was lower than among smokers, even minimal
interest among this population is concerning, given that most
J.K. Pepper et al. / Journal of Adolescent Health 52 (2013) 144 150 149
adolescent males are nonsmokers [16]. Furthermore, nicotine
dependence can start to occur within weeks of occasional
tobacco use [28], so even brief experimentation with nicotine
containing e cigarettes could bolster adolescents’ interest in
using other tobacco products.
Because this study was cross sectional, we were not able to
assess whether attitudes about smokers influenced willingness
to try e cigarettes or vice versa. Moreover, we could not address
whether participants’ attitudes and behaviors changed over
time. Another limitation is that we asked participants about their
willingness to try “an e cigarette” and “a flavored e cigarette”
without specifying that the former question referred to regular,
unflavored e cigarettes. We also did not ask e cigarette users
about the duration or frequency of their use or whether they
began using e cigarettes prior to initiating smoking regular
cigarettes. However, the small number of respondents (n 2) in
this group and our study’s cross sectional design would prevent
us from examining the “gateway” hypothesis in any case.
Participants self reported their smoking and e cigarette use, but
adolescents’ self reported use of regular cigarettes is largely
consistent with the results of serum cotinine testing [29].
Although we examined predictors of self reported intention,
rather than behavior, this choice is appropriate for studying early
adoption of new behaviors [30]. The study benefited from the use
of a national sample, which increases our confidence that the
findings may generalize to other U.S. adolescent males.
Should additional studies replicate our findings of high level
of awareness and moderate willingness to try e cigarettes among
adolescent males, the FDA should evaluate devoting regulatory
resources toward preventing youth from initiating use. Specifi
cally, we believe that the FDA should consider implementing
a ban on the sale of e cigarettes to minors and monitoring
advertisements, particularly those for flavored e cigarettes, to
ensure that they do not target youth. As e cigarette research
continues, it will be important to track the number of youth who
initiate e cigarette use as a precursor to smoking.
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Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
55 Examination of exhaled vapor from e-cigarettes

Gutachten Nr. 12-09556-4/gch
Diese Version ersetzt die Version 12-09556-3
Altenberge, 01.02.2012
Prüfung des ausgeatmeten Dampfes von e-Zigaretten
• Proben-Eingang: 16.01.2012
• Auftraggeber: Verband des eZigarettenhandels e.V. (VdeH)
• Auftragsdaten: Auftrag vom 16.01.2012
• Untersuchungsbeginn: 16.01.2012
• Proben-Nr. 12-005116-1
Proben-Nr. 12-005116-2
Proben-Nr. 12-005116-3
Proben-Nr. 12-005116-4
Proben-Nr. 12-005116-5
Proben-Nr. 12-005116-6
Ausgeatmeter Dampf, 30 Züge: Proband Hr. Ulrich
Pralle; Liquid Dekang Mboro 18mg/ml; Gerät Dampfer
Kadett
Ausgeatmeter Dampf, 30 Züge: Proband Hr. Dac
Sprengel; Liquid Flavourart Americano / Virginia 9 mg
Nikotin; Gerät red kiwi ES-504T
Ausgeatmeter Dampf, 30 Züge: Proband Fr. Sylvia
Krohne; Liquid Hangsen USA Mix 16mg/ml; Gerät
Fumirette Slim / Fumidus
Ausgeatmeter Dampf, 35 Züge: Proband Hr. Volker
Halter; Liquid Dekang Mboro 18mg/ml; Gerät Dampfer
Kadett
Ausgeatmeter Dampf, 30 Züge: Proband Hr. Philip
Drögemüller; Liquid Flavourart Americano / Virginia
Medium 9 mg/ml; Gerät red kiwi ES-504T
Ausgeatmeter Dampf, 30 Züge: Proband Hr. Michael
Jeltsch; Liquid Hangsen USA Mix 16mg/ml; Gerät
Fumirette Classic Marke Fumidus
• Auftrag: Prüfung auf ausgewählte Stoffe im ausgeatmeten
Dampf einer elektrischen Zigarette. Die Stoffe wurden
vom Kunden vorgegeben.
Verband des eZigarettenhandels e.V./ CAL12-09556-4 Seite 1 von 3

Untersuchte Proben:
1. Proben-Nr. 12-005116-1
2. Proben-Nr. 12-005116-2
3. Proben-Nr. 12-005116-3
4. Proben-Nr. 12-005116-4
5. Proben-Nr. 12-005116-5
6. Proben-Nr. 12-005116-6
Untersuchungsverfahren:
- Formaldehyd: DIN CENTS 1313023 A
- Nikotin: WES 035 A
- Acrylamid: EPA 8032 A
- Acrolein: LA-GC-011.02 *
- Propylenglycol: Isotopenverdünnungsanalyse GC-MS *
* Durchführung in Kooperationslabor
Versuchsdurchführung:
Auftragsgemäß wurde der ausgeatmete Dampf einer elektrischen Zigarette durch eine
Gaswaschflasche geleitet, die mit einem Liter Wasser befüllt wurde. Die Geräte und
die Liquids wurden vom Kunden mitgebracht und vorgegeben.
Die Untersuchung folgender wasserlöslicher Verbindungen aus dem Waschwasser
wurde vom Kunden vorgegeben:
• Formaldehyd
• Nicotin
• Acrylamid
• Acrolein
• Propylenglycol
Verband des eZigarettenhandels e.V./ CAL12-09556-4 Seite 2 von 3

Untersuchungsergebnisse:
Probe 1 2 3 4 5 6
Einheit BG
Zugzahl / Cartridge -/- 30 30 30 35 30 30
Formaldehyd mg 1,6 u.B. u.B. u.B. u.B. u.B. u.B.
Nicotin µg 1 u.B. u.B. u.B. u.B. u.B. u.B.
Acrylamid µg 0,05 u.B. u.B. u.B. u.B. u.B. u.B.
Acrolein µg 5 u.B. u.B. u.B. u.B. u.B. u.B.
Propylenglycol mg 5 u.B. u.B. u.B. u.B. u.B. u.B.
BG: Bestimmungsgrenze der Methode
u.B.: Messwert liegt unterhalb der Bestimmungsgrenze der Methode
Dieses Dokument wurde elektronisch erstellt und ist auch ohne Unterschrift gültig.
Dr. Christophe Goldbeck
(Staatl. gepr. Lebensmittelchemiker / Sachverständiger)
Verband des eZigarettenhandels e.V./ CAL12-09556-4 Seite 3 von 3

Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
56 Impact of an Electronic Cigarette on Smoking
Reduction

Int. J. Environ. Res. Public Health 2013, 10, 446-461; doi:10.3390/ijerph10020446
Article
International Journal of
Environmental Research and
Public Health
ISSN 16604-601
www.mdpi.com/journal/ijerph
Impact of an Electronic Cigarette on Smoking Reduction and
Cessation in Schizophrenic Smokers: A Prospective 12-Month
Pilot Study
Pasquale Caponnetto 1,2,3, *, Roberta Auditore 1 , Cristina Russo 1,2,3 , Giorgio Carlo Cappello 4
and Riccardo Polosa 2,3
1
CTA-Villa Chiara Psychiatric Rehabilitation Clinic and Research, Mascalucia (Catania) 95030,
Italy; E-Mails: robertaauditore@virgilio.it (R.A.); kristina_russo@yahoo.com (C.R.)
2
Smoking Prevention/Cessation Centre, A.O.U, Policlinico-V. Emanuele, University of Catania,
Catania 95100, Italy; E-Mail: polosa@unict.it
3
Institute of Internal Medicine, G. Rodolico Hospital, A.O.U, Policlinico-V. Emanuele, University of
Catania, Catania 95100, Italy
4
National Strategic Planning & Analysis Research Center, Mississippi State University, Mississippi
State, MS 39762, USA; E-Mail: carlocappello@live.it
* Author to whom correspondence should be addressed; E-Mail: p.caponnetto@unict.it;
Tel.: +390-957-910-366; Fax: +390-957-435-083.
Received: 26 November 2012; in revised form: 9 January 2013 / Accepted: 10 January 2013 /
Published: 28 January 2013
OPEN ACCESS
Abstract: Background: Cigarette smoking is a tough addiction to break. This dependence
is the most common dual diagnosis for individuals with schizophrenia. Currently three
effective drugs are approved for smoking cessation: nicotine replacement therapy (NRT),
varenicline and bupropion. However, some serious side effects of varenicline have been
reported, including depression, suicidal thoughts, and suicide. The use of bupropion also has
side effects. It should not be used by people who have epilepsy or any condition that lowers the
seizure threshold, nor by people who take a specific class of drugs called monoamine oxidase
inhibitors. Hence, there are pharmacodynamic reason to believe they could precipitate or
exacerbate psychosis. For its capacity to deliver nicotine and provide a coping mechanism
for conditioned smoking cues by replacing some of the rituals associated with smoking
gestures, electronic-cigarettes may reduce nicotine withdrawal symptoms without serious
side effects. Our recent work with ECs in healthy smokers not intending to quit consistently
show surprisingly high success rates. We hypothesised that these positive findings could be

Int. J. Environ. Res. Public Health 2013, 10 447
replicated in difficult patients with schizophrenia This tool may help smokers with
schizophrenia remain abstinent during their quitting attempts or to reduce cigarette
consumption. Efficacy and safety of these devices in long-term smoking cessation and/or
smoking reduction studies have never been investigated for this special population.
Methods: In this study we monitored possible modifications in smoking habits of
14 smokers (not intending to quit) with schizophrenia experimenting with the “Categoria”
e-Cigarette with a focus on smoking reduction and smoking abstinence. Study participants
were invited to attend six study visits: at baseline, week-4, week-8, week-12 week-24 and
week 52. Product use, number of cigarettes smoked, carbon monoxide in exhaled breath
(eCO) and positive and negative symptoms of schizophrenia levels were measured at each
visit. Smoking reduction and abstinence rates were calculated. Adverse events were also
reviewed. Results: Sustained 50% reduction in the number of cig/day at week-52 was
shown in 7/14 (50%) participants; their median of 30 cig/day decreasing significantly to
15 cig/day (p = 0.018). Sustained smoking abstinence at week-52 was observed in 2/14
(14.3%) participants. Combined sustained 50% reduction and smoking abstinence was
shown in 9/14 (64.3%) participants. Nausea was observed in 2/14 (14.4%) of participants,
throat irritation in 2/14 (14.4%) of participants, headache in 2/14 (14.4%) of participants ,
and dry cough in 4/14 (28.6%) of participants. However, these adverse events diminished
substantially by week-24. Overall, one to two cartridges/day were used throughout the
study. Positive and negative symptoms of schizophrenia are not increased after smoking
reduction/cessation in patients using e-cigarettes. Conclusions: We have shown for the first
time that the use of e-cigarette substantially decreased cigarette consumption without
causing significant side effects in chronic schizophrenic patients who smoke not intending
to quit. This was achieved without negative impacts on the symptoms of schizophrenia as
assessed by SAPS and SANS symptoms scales.
Keywords: smoking cessation; smoking reduction; electronic cigarette; electronic nicotine
delivery device; schizophrenia
1. Introduction
Schizophrenia is a mental disorder characterized by a breakdown of thought processes and by poor
emotional responsiveness. It is well established in studies across several countries that tobacco
smoking is more prevalent among schizophrenic patients than the general population [1]. For example,
in the US, 80% or more of schizophrenics smoke, compared to approximately 20% of the general
population [2]. Many social, psychologic and biologic explanations have been proposed, but today
research focuses on neurobiological action of nicotine and its pharmacodynamic interactions.
For example, it was hypothesized that schizophrenic patients smoke to reduce symptoms and/or to
mitigate the negative effects of neuroleptic therapy [3], that smoking may contribute to development of
the disorder by altering neuro-chemical systems in the brain, [4] and that both conditions could arise
from a common genetic vulnerability [1]. Smoking is often accepted as a customary social activity in

Int. J. Environ. Res. Public Health 2013, 10 448
many psychiatric treatment facilities, sometimes despite smoking bans and schizophrenic patients are
seldom encouraged to quit smoking [5]. As a consequence, smoking related morbidity and mortality
are particularly high in patients with schizophrenia [6].
As the risk of serious disease diminishes rapidly after quitting and life-long abstinence is known to
reduce the risk of lung cancer, heart disease, strokes, chronic lung disease and other cancers [7,8],
smoking cessation in these patients is mandatory.
Although there is little doubt that currently-marketed smoking cessation products increase the
chance of committed smokers to stop smoking [9], they are not particularly effective in schizophrenic
patients who smoke [5,10,11]. This scenario is further complicated by the belief that quitting smoking
will worsen psychiatric symptoms, or that these patients have little or no interest in quitting. Moreover,
the prescribing information for bupropion and varenicline, two important first-line medications for
nicotine dependence, carry a “black-box” warning highlighting an increased risk of psychiatric
symptoms and suicidal ideation in patients reporting any history of psychiatric illness [12]. A more
effective approach to smoking cessation interventions in schizophrenic patients who smoke thus is an
important unmet need. The electronic-cigarette (Figure 1) is a battery-powered electronic nicotine
delivery device (ENDD) resembling a cigarette designed for the purpose of nicotine delivery, where no
tobacco or combustion is necessary for its operation [13]. Consequently, this product may be
considered as a lower risk substitute for factory-made cigarettes. In addition, people report buying
them to help quit smoking, to reduce cigarette consumption and to relieve tobacco withdrawal
symptoms due to workplace smoking restrictions [14]. Besides delivering nicotine, e-cigarettes may
also provide a coping mechanism for conditioned smoking cues by replacing some of the rituals
associated with smoking gestures. For this reason, e-cigarettes may help smokers to remain abstinent
during their quit attempts or to reduce cigarette consumption. A recent internet survey on the
satisfaction of e-cigarette use has reported that the device helped in smoking abstinence and improved
smoking-related symptoms [15], but under acute experimental conditions, two marketed electronic
cigarette brands suppressed tobacco abstinence symptom ratings without leading to measurable levels
of nicotine or carbon monoxide (CO) in exhaled breath [16].
Figure 1. The e-cigarette is a battery-powered electronic nicotine delivery device (ENDD)
designed for the purpose of providing inhaled doses of nicotine by way of a vaporized
solution to the respiratory system.

Int. J. Environ. Res. Public Health 2013, 10 449
Our recent work with ECs in healthy smokers not intending to quit consistently show surprisingly
high success rates [17,18]. We hypothesised that these positive findings could be replicated in difficult
patients with schizophrenia. With this in mind, we designed a prospective proof-of-concept study to
monitor possible modifications in the smoking habits of a group of well characterized regular smokers
with schizophrenia experimenting a popular brand of e-cigarette (“Categoria”, Arbi Group Srl, Italy)
focusing on smoking reduction and smoking abstinence. We also measured positive and negative
symptoms of schizophrenia and possible adverse events.
2. Experimental Section
2.1. Participants
Cronic schizophrenic in-patients, who smoked ≥20 factory-made cigarettes per day (cig/day) for at
least the past 10 years, able to understand the assessment procedures, and to provide written informed
consent were recruited from the “C.T.A, Villa Chiara-Psichiatrica Riabilitativa e Ricerca”, Mascalucia
(Catania, Italy). All patients fulfilled ICD-10 [19] and DSM-IV-TR [20] criteria for schizophrenia.
The diagnosis was made by a psychiatrist and a clinical psychologist, based on definitions of these
diseases in ICD-10 and DSM-IV-TR, and using a structured clinical interview [21] the Structured
Clinical Interview for DSM IV Axis I Disorders (SCID-I).
None of the participants reported a history of alcohol and illicit drug use. We also excluded subjects
who reported recent myocardial infarction, angina pectoris, high blood pressure (BP > 140 mmHg
systolic and/or 90 mmHg diastolic), diabetes mellitus, severe allergies, poorly controlled asthma or
other airway diseases. The study was approved by the local institutional ethics committee and
participants gave written informed consent prior to participation in the study.
2.2. Study Design and Baseline Measures
Eligible participants were invited to use an electronic-cigarette (“Categoria” e-Cigarette, Arbi
Group Srl, Milano, Italy) and were followed up prospectively for 12 months. They attended a total of
six study visits at our smoking cessation clinic (Smoking Cessation/Research Centre, University of
Catania, Italy): a baseline visit and five follow-up visits, (at week-4, week-8, week-12, week-24 and
week 52) (Figure 2).
At baseline (study visit 1), basic demographic and a detailed smoking history were taken and
individual pack-years (pack/yrs) calculated together with scoring of their level of nicotine dependence
by means of Fagerstrom Test of Nicotine Dependence (FTND) questionnaire [22].
Positive and negative symptoms of schizophrenia were assessed with the Scale for Assessment of
Negative Symptoms (SANS) [23] and the Scale for Assessment of Positive Symptoms (SAPS) [24].
Additionally, levels of carbon monoxide in exhaled breath (eCO) were measured using a portable
device (Micro CO, Micro Medical Ltd, Kent, UK). Participants were given a free e-cigarette kit
containing two rechargeable batteries, a charger, and two atomizers and instructed on how to charge,
activate and use the e-cigarette. Key troubleshooting issues were addressed and phone numbers were
supplied for both technical and medical assistance. A full 4-weeks supply of 7.4 mg nicotine cartridges
(“Original” cartridges, Arbi Group Srl, Milano, Italy) was also provided and participants were trained

Int. J. Environ. Res. Public Health 2013, 10 450
on how to load them onto the e-cigarette’s atomizer. Random checks confirmed that the nicotine
content per cartridge was 7.25 mg. Detailed toxicology and nicotine content analyses of “Original”
cartridges had been carried in a laboratory certified by the Italian Institute of Health [25].
Figure 2. Number of patients recruited and flow of patients within the study.
Participants were permitted to use the study product ad libitum throughout the day (up to a
maximum of 4 cartridges per day, as recommended by the manufacturer) in the anticipation of
reducing the number of cig/day smoked, and to fill out a 4-weeks’ study diary recording product use,
number of any tobacco cigarettes smoked, and adverse events.
Participants were invited to came back at week-4 (study visit 2), week-8 (study visit 3), and week-12
(visit 4), (a) to receive further free supply of nicotine cartridges together with the study diaries for the
residual study periods, (b) to record their eCO levels, and (c) to give back completed study diaries and
unused study products.
Study participants attended two final follow-up visits at week-24 (study visit 5) and at week-52
(study visit 6) to report product use (cartridges/day) and the number of any tobacco cigarettes smoked
(from which smoking reduction and smoking abstinence could be calculated), to re-check eCO levels
and to assess positive and negative symptoms of schizophrenia by the Scale for Assessment of

Int. J. Environ. Res. Public Health 2013, 10 451
Negative Symptoms (SANS) and the Scale for Assessment of Positive Symptoms (SAPS). The SAPS
consists of 31 items tapping four symptom domains and a global rating of positive symptoms
(range 01–55). Higher scores indicate more positive symptoms. SAPS items are rated on a 6-point
scale (0 = none, 5 = severe). The SANS is composed of 19 items measuring five domains as well as the
global ratings of negative symptoms (range 0–5). Higher scores indicate more negative symptoms.
SANS items are rated on a 6-point scale (0 = none, 5 = severe). Adverse events were obtained from
their study diaries.
Given the observational nature of this study, no emphasis on encouragement, motivation and reward
for the smoking cessation effort were provided since this study was intended to monitor the case of a
smoker with schizophrenia (unwilling to quit) trying out an unconventional nicotine delivery device in
a real life setting.
2.3. Study Outcome Measures
The primary efficacy measure was sustained 50% reduction in the number of cig/day at week-52
from baseline (reducers) [26]; defined as sustained self-reported 50% reduction in the number of
cig/day compared to baseline for the 30 days period prior to week-52 study visit (eCO levels were
measured to objectively verify smoking status and to document a reduction compared to baseline).
An additional secondary efficacy measure of the study was sustained smoking abstinence at week-52
(quitters); defined as complete self-reported abstinence from tobacco smoking (not even a puff) for the
30 days period prior to week-52 study visit (eCO levels were measured to objectively verify smoking
status with an eCO concentration of ≤10 ppm). Those smokers who failed to meet the above criteria at
the final week-52 follow-up visit (study visit 6) were categorized as reduction/cessation failures
(failures).
2.4. Statistical Analyses
This was an exploratory study with opportunistic sampling and sample size calculations were not
performed. Primary and secondary outcome measures were computed by including all enrolled
participants. The changes from baseline (study visit 1) in number of cig/day and in eCO levels were
compared with data recorded at subsequent follow-up visits using Wilcoxon Signed rank test as these
methods were non-parametric. Parametric and non-parametric models were expressed as mean (±SD)
and median [interquartile range (IQR)], respectively. Correlations were calculated using Spearman’s
Rho Correlation. Statistical tests were 2-tailed, and p values of

Int. J. Environ. Res. Public Health 2013, 10 452
3. Results and Discussion
3.1. Participant Characteristics
A total of 14 (M 6; F 8; mean (±SD) age of 44.6 (±12.5) years) chronic schizophrenic inpatients
who smoked [mean (±SD) pack/years of 28.8 (±12.9)] consented to participate and were included in
the study (Table 1). All fourteen patients completed the study.
3.2. Outcome Measures
Subjects eligible for
inclusion
(n = 14)
Table 1. Patient demographics.
Parameter Mean (±SD) *
Age 44.6 (±12.5)
Sex 6M; 8F
Pack Years 28.8 (±12.9)
FTND 7 (5, 10) *
SAPS 15 (9.5, 22) *
SANS 44 (26.75, 53.5) *
Cigarettes/day 30 (20, 35) *
eCO 29 (23.5, 35.2) *
* Non-parametric data expressed as median (IQR).
Abbreviations: SD: Standard Deviation; M: Male; F: Female;
FTND: Fagerstrom Test of Nicotine Dependence; eCO:
exhaled carbon monoxide; IQR: interquartile range; SAPS:
Scale for Assessment of Positive Symptoms; SANS: Scale for
Assessment of Negative Symptoms.
Participants’ smoking status and positive and negative symptoms of schizophrenia at baseline and at
52-week is shown on Table 2. Sustained 50% reduction in the number of cig/day at week-52 was
shown in 7/14 (50%) participants, with a median of 30 cig/day (IQR 30, 60) decreasing significantly to
15 cig/day (IQR 10, 20) (p = 0.018). There were 2/14 (14.3%) quitters. Overall, combined sustained
50% reduction and smoking abstinence was shown in 9/14 (64.3%) participants, with a median of
30 cig/day (IQR 25, 45) decreasing significantly to 12 cig/day (IQR 4.5, 17.5) (p = 0.007). Details of
mean cigarette use are shown in Figure 3a. In the present study, the smoking reduction with
“Categoria” e-Cigarette use was associated to a substantial decrease in the level of eCO (Figure 3b).
3.3. Product Use
Details of mean cartridge use throughout the study is shown in Figure 3c. The reported number of
cartridges/day used by our study participants was dissimilar, ranging from a maximum of four
cartridges/day (as per manufacturer’s recommendation) to a minimum of 0 cartridges/day (“zero” was
recorded in the study diary, when the same cartridge was used for more than 24 hours). For the whole
group (n = 14), a mean (±SD) 1.1 (±0.7) cartridges/day was used throughout the study. The number of
cartridges/day used was slightly higher when these summary statistics were computed with the
exclusion of the six study failures; the value increasing to a mean (±SD) of 1.3 (±0.5) cartridges/day.

Int. J. Environ. Res. Public Health 2013, 10 453
Correlation between the number of cartridges/day and smoking reduction in those participants with
sustained 50% reduction in smoking was non-significant (Rho-0.809; p = 0.28). The correlation
between the number of cartridges/day, and combined sustained 50% reduction and smoking abstinence
was non-significant (Rho-0.322; p = 0.398).
Table 2. Subject parameter outcomes and psychopathological trends following 52 weeks of
electronic cigarette use.
Parameter AT BASELINE
AT 52-Weeks
Post E-Cigarette
p value ‡
Sustained 50% (excluding quitters) reduction in cigarette smoking (n = 7)
Age 42.4 (±8.3) †
Sex 3M; 4F
Pack Years 34.7 (±12.1) †
Cigarettes/day 30 (30, 60) * 15 (10, 20) * 0.018
eCO 32 (22, 39) * 17 (11, 20) * 0.028
SAPS 15 (12, 23) * 12 (10, 25) * 0.147
SANS 51 (41, 63) * 45 (40, 48) * 0.351
Sustained 100% (quitters) reduction in cigarette smoking (n = 2)
Age 51(±7.1) †
Sex 1M; 1F
Pack Years 20.25 (±0.0) †
Cigarettes/day 20 (15, 15) * 0 (0, 0) * 0.157
eCO 24 (15.7, 20. 3) * 2 (1.5, 1.5) * 0.180
SAPS 13 (3, 16.5) * 14 (4.5, 16.5) * 0.317
SANS 27.5 (7.5, 33.8) * 26.5 (7.5, 32.2) * 0.317
Sustained >50% (including quitters) reduction in cigarette smoking (n = 9)
Age 44.3 (±8.5) †
Sex 4M; 5F
Pack Years 31.5 (±12.2) †
Cigarettes/day 30 (25, 45) * 12 (4.5, 17.5) * 0.007
eCO 22 (15, 32) * 12 (6, 15.5) * 0.021
SAPS 15 (10, 22.5) * 12 (10, 22.5) * 0.203
SANS 48 (35.5, 62) * 45 (39, 27.5) * 0.260
Smoking Failure (

Int. J. Environ. Res. Public Health 2013, 10 454
Figure 3. Changes in the mean (±SD) cigarette, eCO levels and cartridge use throughout the study.
(a)
(b)
(c)
Mean Cigarettes/day
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Week 0 Week 4 Week 8 Week 12 Week 24 Week 52
Time
>50% reduction
Quitters
Failures

Int. J. Environ. Res. Public Health 2013, 10 455
3.4. Adverse Events
The most frequently reported adverse events were nausea, shown in 2/14 (14.4%), throat irritation
shown in 2/14 (14.4%), headache shown in 2/14 (14.4%), and dry cough shown in 4/14 (28.6%) (Table 3).
Table 4 shows the distribution of the four most commonly reported adverse events (AEs), separately
for failures, reducers, abstainers. These events were most commonly reported at the beginning of the
study and appeared to wane spontaneously by study visit 5. Withdrawal symptoms were absent (i.e.,
depression, anxiety, insomnia, irritability, hunger, constipation were not reported). Moreover, no
serious adverse events (i.e., events requiring unscheduled visit to the family practitioner or
hospitalization) occurred during the study.
Table 3. Adverse events reported by participants who completed all study visits.
Adverse Event
4-week n/n (%) 8-week n/n (%)
Study Visits
12-week n/n (%) 24-week n/n (%) 52-week n/n (%)
Throat irritation * 1/14 (7.2%) 2/14 (14.4%) 0/14 (0%) 0/14 (0%) 0/14 (0%)
Mouth Irritation * 0/14 (0%) 0/14 (0) 0/14 (0%) 0/14 (0%) 0/14 (0%)
Sore Throat 0/14 (0%) 0/14 (0) 0/14 (0%) 0/14 (0%) 0/14 (0%)
Dry cough 4/14 (28.6%) 4/14 (28.6%) 1/14 (7.2%) 0/14 (0%) 0/14 (0%)
Dry mouth 0/14 (0%) 0/14 (0) 0/14 (0%) 0/14 (0%) 0/14 (0%)
Mouth ulcers 0/14 (0%) 0/14 (2.9%) 0/14 (0%) 0/14 (0%) 0/14 (0%)
Dizziness § 0/14 (0%) 0/14 (0) 0/14 (10%) 0/14 (0%) 0/14 (0%)
Headache 2/14 (14.4%) 1/14 (7.2%) 1/14 (7.2%) 0/14 (0%) 0/14 (0%)
Nausea 2/14 (14.4%) 0/14 (0%) 1/14 (7.2%) 0/14 (0%) 0/14 (0%)
Depression 0/14 (0%) 0/14 (0%) 0/14 (0%) 0/14 (0%) 0/14 (0%)
Anxiety 0/14 (0%) 0/14 (0%) 0/14 (0%) 0/14 (0%) 0/14 (0%)
Insomnia 0/14 (0%) 0/14 (0%) 0/14 (0%) 0/14 (0%) 0/14 (0%)
Irritability 0/14 (0%) 0/14 (0%) 0/14 (0%) 0/14 (0%) 0/14 (0%)
Hunger 0/14 (0%) 0/14 (0%) 0/14 (0%) 0/14 (0%) 0/14 (0%)
Constipation 0/14 (0%) 0/14 (0%) 0/14 (0%) 0/14 (0%) 0/14 (0%)
* Throat and mouth irritation were described either as tickling, itching, or burning sensation. § Dizziness, was
also used to mean vertigo and light-headedness.
Table 4. Distribution of the four most commonly reported adverse events (AEs), separately
for failures, reducers, abstainers.
AEs 4-week 8-week 12-week 24-week 52-week
failures (n 2) failures (n 2) failures (n 0) failures (n 0) failures (n 0)
Dry cough reducers (n 1) reducers (n 1) reducers (n 1) reducers (n 0) reducers (n 0)
abstainers (n 1) abstainers (n 1) abstainers (n 0) abstainers (n 0) abstainers (n 0)
failures (n 0) failures (n 0) failures (n 0) failures (n 0) failures (n 0)
Headache reducers (n 1) reducers (n 0) reducers (n 0) reducers (n 0) reducers (n 0)
abstainers (n 1) abstainers (n 1) abstainers (n 1) abstainers (n 0) abstainers (n 0)
failures (n 1) failures (n 0) failures (n 0) failures (n 0) failures (n 0)
Nausea reducers (n 0) reducers (n 0) reducers (n 0) reducers (n 0) reducers (n 0)
abstainers (n 1) abstainers (n 0) abstainers (n 0) abstainers (n 0) abstainers (n 0)
Throat
irritation
failures (n 0)
reducers (n 1)
abstainers (n 0)
failures (n 1)
reducers (n 1)
abstainers (n 0)
failures (n 0)
reducers (n 0)
abstainers (n 0)
failures (n 0)
reducers (n 0)
abstainers (n 0)
failures (n 0)
reducers (n 0)
abstainers (n 0)

Int. J. Environ. Res. Public Health 2013, 10 456
3.5. Positive and Negative Symptoms of Schizophrenia
Positive and negative symptoms of schizophrenia are not increased after smoking reduction/cessation
in patients using e-cigarettes (Table 2). Other studies suggests that positive and negative symptoms of
schizophrenia are not increased after smoking cessation in patients receiving nicotine patches or placebo
patches [28], after smoking reduction following a treatment of bupropion [29], or after smoking reduction
following a treatment of nicotine patches [30].
3.6. Discussion
We have shown for the first time that the use of e-cigarettes substantially decreased cigarette
consumption without causing significant side effects in chronic schizophrenic patients who smoke.
This was achieved without negative impacts on symptoms of schizophrenia as assessed by SAPS and
SANS symptoms scales.
Severity of nicotine dependence, smoking prevalence, and the likelihood of success of quit attempts
are much worse in schizophrenia than in patients with other mental disorders or smokers in the general
population. Therefore, our findings may be of great importance.
Smokers with schizophrenia may use nicotine as a self-medication for the illness. The self
medication hypothesis is supported by study showing that smoking can transiently reverse the deficit [6]
in the processing of auditory stimuli that is found in patients with schizophrenia [31] and by research
suggesting that smoking cigarette has a beneficial effect on visuospatial working memory in smokers
with schizophrenia [32].
Patients with schizophrenia may also smoke to offset the side effects of antipsychotic drugs, as
suggested by research showing that a nicotine patch attenuates the adverse side effects of these drugs [33]
and that cigarette smoking reduces neuroleptic-induced parkinsonism [34].
Another hypothesis is that some antipsychotic drugs may increase smoking, as suggested by
research showing that haloperidol caused a dose-related increase in ad lib smoking in patients with
schizophrenia, in comparison with their baseline level when they were taking no antipsychotic
medications [35].
A further hypothesis is that genetic factors explain the co-occurrence of smoking and
schizophrenia [36], as suggested by research showing that nicotinic receptors are abnormally
expressed [37] and function abnormally in people with schizophrenia [38].
In this pilot study, we have shown for the first time that substantial and objective modifications in
the smoking habits may occur in smokers with schizophrenia using e-cigarettes, with significant
smoking reduction and smoking abstinence and no apparent increase in withdrawal symptoms and in
positive and negative symptoms of schizophrenia. Chronic schizophrenic patients using e-cigarettes
substantially decreased cigarette consumption with an overall quit rate in 2/14 (14.3%) at week-52.
Moreover, at least 50% reduction in cigarette smoking was observed in 7/14 (50%) of participants.
Overall, combined reduction and smoking abstinence was shown in 9/14 (64.3%) of participants. Some
of the smoking/reduction failures could have been related to malfunctions and technical failures of the
product tested in the present study.

Int. J. Environ. Res. Public Health 2013, 10 457
These preliminary findings are of great importance considering that chronic schizophrenic patients
who smoke are generally not interested in quitting. The large magnitude of this effect suggests the
e-cigarette may be a valuable tool of tobacco harm reduction in this special population. These positive
findings may be explained by the great compensatory effect of e-cigarettes at both physical and
behavioral level [9–13,14]; in particular these products are known to provide a coping mechanism for
conditioned smoking cues by replacing some of the rituals associated with smoking gestures (e.g.,
hand-to-mouth action of smoking). In agreement with this, we have recently demonstrated that nicotine
free inhalators can only improve quit rates in those smokers for whom handling and manipulation of
their cigarette played an important role in their ritual of smoking [39].
The most frequent adverse events reported by our patients were throat irritation, nausea, headaches
and dry cough, but all appeared to wane spontaneously with time. Throat irritation and dry cough are
likely to be secondary to exposure to propylene glycol mist generated by the e-cigarette’s atomizer.
Propylene glycol is a low toxicity compound widely used as a food additive and in pharmaceutical
preparations. Exposure to propylene glycol mist may occur from smoke generators in discotheques,
theatres, and aviation emergency training and is known to cause ocular, mouth, throat, upper airway
irritation and cough [40,41].
In contrast with other ENDDs that are known to generate substantial level of eCO [42], in the
present study, the smoking reduction/cessation with “Categoria” e-cigarette use was associated to a
substantial decrease in the level of eCO. This is in agreement with previous studies [17,18].
Therefore, the e-cigarette can be seen as a safe harm-reduction strategies for smokers with
schizophrenia. Harm-reduction strategies are aimed at reducing the adverse health effects of tobacco
use in individuals unable or unwilling to quit. Substantially reducing the number of cig/day is one of
several kinds of harm reduction strategies [43]. Here, we propose an alternative harm reduction
approach for patients with schizophrenia with the e-cigarette being used as a safe alternative source of
nicotine for patients who smoke.
It is uncertain whether substantial smoking reduction in smokers using the e-cigarette will translate
in health benefits, but a number of studies have analyzed the ability of smoking reduction to lower
health risks and have reported some reductions in cardiovascular risk factors and lung cancer
mortality [44–46]. Moreover, reduction in cigarette smoking by e-cigarette may well increase
motivation to quit as indicated by a substantial body of evidence showing that gradually cutting down
smoking can increase subsequent smoking cessation among smokers [47–50].
There are some limitations in our study. Firstly, this was a small uncontrolled study, hence the
results observed may be due to a chance finding and not to a true effect; consequently the results
should be interpreted with caution. However, it would have been quite problematic to have a placebo
arm in such a study. Secondly, this is not an ordinary cessation study and therefore direct comparison
with other smoking cessation products cannot be made. Lastly, assessment of withdrawal symptoms in
our study was not rigorous. Withdrawal was assessed at each visit by simply asking about the
presence/absence of irritability, restlessness, difficulty concentrating, increased appetite/weight gain,
depression or insomnia. It is likely that this way of collecting information is liable to recall bias.
Therefore, the reported lack of withdrawal symptoms in the study participants should be considered
with caution [4].

Int. J. Environ. Res. Public Health 2013, 10 458
4. Conclusions
Even with intensive smoking cessation management programs specifically designed for patients
with schizophrenia, quit rates are low [51]. Although not formally regulated as a pharmaceutical
product, the e-cigarette can help smokers with schizophrenia to reduce their cigarette consumption or
remain abstinent and reduce the burden of smoking-related morbidity and mortality, particularly in
schizophrenic patients who smoke. However, large and carefully conducted RCTs, among healthy
smokers and among persons with more common mental health problems like anxiety ordepression,
will be required before a definite answer about the efficacy and safety of these devices can be
formulated.
Acknowledgments
The authors thank the mental health professionals in Comunità Terapeutica Assistita (CTA) Villa
Chiara- Psichiatrica Riabilitativa e Ricerca, the study participants and their families. We wish to thank
Arbi Group Srl (Milano, Italy) for the free supplies of “Categoria” e-cigarette kits and nicotine
cartridges as well as their support. We would also like to thank LIAF (Lega Italiana AntiFumo) for the
collaboration.
Conflict of Interest
Pasquale Caponnetto, Roberta Auditore, Cristina Russo and Giorgio Carlo Cappello declare no
conflict of interest. Riccardo Polosa has received lecture fees and research funding from Pfizer and
GlaxoSmithKline, manufacturers of stop smoking medications. He has served as a consultant for Pfizer
and Arbi Group Srl (Milano, Italy), the distributor of the Categoria TM e-cigarette.
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© 2013 by the authors; licensee MDPI, Basel, Switzerland. This article is an open access article
distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution license
(http://creativecommons.org/licenses/by/3.0/).

Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
57 Press Release-Observation of electronic ciga-
rette use in France

Respiratory Diseases Departmental Committee, Dordogne (France)
Périgueux, 5 December 2012
Press Release
The use of electronic cigarettes lead to a substantial reduction in tobacco addiction
in 72% of smokers, according to the first study of this device conducted in France
The absence of clinical trials concerning electronic cigarettes makes it impossible to declare them
officially as « health products » enabling smokers to give up or reduce their smoking habits.
However, many smokers have taken up the electronic cigarette with this aim in view. For this
reason the Respiratory Diseases Departmental Committee (Comité Départemental contre les
Maladies Respiratoires) of Dordogne (France) has decided to observe the use of electronic
cigarettes, in collaboration with the Périgueux Health Examinations Centre. This is the first study
of this scope to be published in France.
One hundred smokers declaring that they had no wish to stop smoking in the immediate future
agreed to use a lower­range electronic cigarette for a period of three months. They were asked to
use this in the place of normal cigarettes, possibly alternating the two. Of the hundred volunteers,
74 respected the study protocol over the three­month period. Of the 74 participants 53 (72%)
significantly reduced their cigarette smoking, and 8 (11%) stopped smoking completely. The
remaining volunteers declared that they had reduced smoking by less than 50%.
The electronic cigarette was well accepted, by the participants but also by those around them,
family, work colleagues or general public. Two thirds of the electronic smokers noted positive
effects on their health; 15% pointed out discomfort (irritation of the mouth, lips or throat). A
six­month appraisal is underway.
Though this first French observation was conducted with limited means, it confirms the potential
of the electronic cigarette in protecting the health of smokers, whether or not they contemplate
giving up smoking.
« One cannot recognize that smoking is the first cause of avoidable deaths, and yet not make any
study of the electronic cigarette, which meets the approval of millions of users worried about their
health » declared Dr Jacques Granger, President of the Respiratory Diseases Departmental
Committee of Dordogne. This observation carried out on one hundred electronic cigarette
smokers calls for other more detailed studies. There is a clear improvement over three months in
the state of health of those who took part, without any serious side­effects, and there is no lack of
volunteers.
Contact : Luc DUSSART 1r9csoeur1@gmail.com +33 663 650 144
On line version : Press Release ­ Observation of electronic cigarette use in France, 5 December 2012

Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
58 Electronic Nicotine Delivery Systems

Introduction
Electronic Nicotine Delivery Systems
International Tobacco Control Four-Country Survey
Sarah E. Adkison, MA, Richard J. O’Connor, PhD, Maansi Bansal-Travers, PhD,
Andrew Hyland, PhD, Ron Borland, PhD, Hua-Hie Yong, PhD,
K. Michael Cummings, MPH, PhD, Ann McNeill, PhD, James F. Thrasher, PhD,
David Hammond, PhD, Geoffrey T. Fong, PhD
Background: Electronic nicotine delivery systems (ENDS) initially emerged in 2003 and have since
become widely available globally, particularly over the Internet.
Purpose: Data on ENDS usage patterns are limited. The current paper examines patterns of ENDS
awareness, use, and product-associated beliefs among current and former smokers in four countries.
Methods: Data come from Wave 8 of the International Tobacco Control Four-Country Survey,
collected July 2010 to June 2011 and analyzed through June 2012. Respondents included 5939 current
and former smokers in Canada (n1581); the U.S. (n1520); the United Kingdom (UK; n1325);
and Australia (n1513).
Results: Overall, 46.6% were aware of ENDS (U.S.: 73%, UK: 54%, Canada: 40%, Australia:
20%); 7.6% had tried ENDS (16% of those aware of ENDS); and 2.9% were current users (39% of
triers). Awareness of ENDS was higher among younger, non-minority smokers with higher
incomes who were heavier smokers. Prevalence of trying ENDS was higher among younger,
nondaily smokers with a high income and among those who perceived ENDS as less harmful
than traditional cigarettes. Current use was higher among both nondaily and heavy (20
cigarettes per day) smokers. In all, 79.8% reported using ENDS because they were considered less
harmful than traditional cigarettes; 75.4% stated that they used ENDS to help them reduce their
smoking; and 85.1% reported using ENDS to help them quit smoking.
Conclusions: Awareness of ENDS is high, especially in countries where they are legal (i.e., the U.S.
and UK). Because trial was associated with nondaily smoking and a desire to quit smoking, ENDS
may have the potential to serve as a cessation aid.
(Am J Prev Med 2013;44(3):207–215) © 2013 American Journal of Preventive Medicine
Electronic nicotine delivery systems (ENDS; also
called e-cigarettes) initially emerged in China in
2003 and have since become widely available globally,
particularly over the Internet. ENDS heat and vapor-
From the Department of Health Behavior (Adkison, O’Connor, Bansal-
Travers, Hyland), Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, New York; The
Cancer Council Victoria (Borland, Yong), Carlton, Victoria, Australia;
Department of Psychiatry and Behavioral Sciences (Cummings), Medical
University of South Carolina, Charleston; Department of Health Promotion,
Education, and Behavior (Thrasher), University of South Carolina,
Columbia, South Carolina; Division of Epidemiology and Public Health
(McNeill), University of Nottingham, United Kingdom; and School of
Public Health & Health Systems (Hammond), and Department of Psychology
(Fong), University of Waterloo, Waterloo, Ontario, Canada
Address correspondence to: Richard J. O’Connor, PhD, Associate Professor
of Oncology, Department of Health Behavior, Roswell Park Cancer
Institute, Buffalo NY 14263. E-mail: Richard.oconnor@roswellpark.org.
0749-3797/$36.00
http://dx.doi.org/10.1016/j.amepre.2012.10.018
ize a solution containing nicotine, and many are designed
to resemble traditional tobacco cigarettes. Some advocates
of tobacco harm reduction have pointed to these
products as viable substitutes for cigarettes because they
produce fewer toxins in the vapor delivered to the user. 1–5
However, concerns exist regarding unknown long-term
safety; inadequate data on contents and emissions, especially
with long-term use; and unsupported product
claims as a smoking-cessation aid. 6–9
There also may be unintended consequences associated
with ENDS use, including the potential to induce
nicotine addiction in nonsmokers or maintain addiction
in current smokers who might otherwise quit. Additionally,
concerns have been raised that ENDS may undermine
comprehensive indoor smoking restrictions and
smokefree air policies. 10 Because of these concerns,
ENDS have been banned in Canada (www.hc-sc.gc.ca/
ahc-asc/media/advisories-avis/_2009/2009_53-eng.php)
© 2013 American Journal of Preventive Medicine • Published by Elsevier Inc. Am J Prev Med 2013;44(3):207–215 207

208 Adkison et al / Am J Prev Med 2013;44(3):207–215
and Australia (www.tga.gov.au/consumers/ecigarettes.
htm); however, they are legal in the U.S. and the United
Kingdom (UK). Despite bans on retail sale, access is diffıcult
to control because the products are marketed heavily over
the Internet.
Because ENDS are relatively new, data on usage patterns
are sparse. 11 Surveys of self-selected ENDS users suggest
that many are former or current cigarette smokers who use
the products to reduce or quit smoking. 2,12,13 A survey of a
broader U.S. population showed that awareness of ENDS
increased from 16.4% in 2009 to 32.2% in 2010, concurrent
with a rise in ever-use (0.6% in 2009 to 2.7% in 2010). 14
Ever-use was concentrated primarily among tobacco users.
A nationally representative sample of U.S. adults found that
40.2% were aware of ENDS, and awareness and use was
highest among current smokers (ever use: 11.4% current
smokers, 2.0% former smokers, 0.8% never smokers). 15 An
online survey of approximately 2500 smokers in England in
2010 found that around 60% were aware of ENDS, 9% had
tried them, and 3% were current users. 16 The current authors
are not aware of any studies to date that have examined
cross-national patterns of ENDS use, and no studies have
examined use in markets where ENDS are nominally
banned. The current paper examines patterns of ENDS
awareness, use, and product-associated beliefs among current
and former cigarette smokers in the U.S., Canada, Australia,
and the UK.
Methods
Data come from Wave 8 of the International Tobacco Control
(ITC) Four-Country Survey conducted July 2010 to June 2011 in
the U.S., Canada, Australia, and the UK via telephone interviews
and web surveys. Additionally, where available, data from Wave 7
(conducted October 2008 to July 2009) were analyzed to explore
changes in smoking behavior between ENDS users and non-users.
Details about the study design, sampling frames, and overall aims
of the project are described elsewhere. 17,18
At initial enrollment, respondents included adult smokers aged
18 years who smoked at least 100 cigarettes in their lifetime and at
least 1 cigarette in the past 30 days at the time of recruitment.
Probability sampling methods were used to recruit the sample
using random-digit dialing. If multiple adult smokers were present
in the home, the next-birthday method was used to select the
respondent. Those who quit smoking remained in the sample for
follow-up interviews. Respondents who were lost at each wave were
replenished using the same procedures as the original recruitment
except in the UK. Data were collected for 5939 respondents across
the four countries at Wave 8: U.S. (n1520); Canada (n1581);
Australia (n1513); UK (n1325).
Measures
In addition to the main tobacco use questions asked in previous waves,
the Wave-8 survey included additional questions regarding awareness
and use of ENDS. These include Have you ever heard of electronic
cigarettes or e-cigarettes? Have you ever tried an electronic cigarette?
and How often, if at all, do you currently use an electronic cigarette?
Current ENDS users were asked four questions regarding their reasons
for use (yes/no). These include the following: (1) electronic cigarettes
may not be as bad for your health; (2) easier to cut down on the
number of cigarettes you smoke; (3) can smoke in places where smoking
regular cigarettes is banned; and (4) might help you quit. All
respondents aware of ENDS were asked whether or not they thought
electronic cigarettes were more harmful than, less harmful than, or
equally harmful as regular cigarettes to one’s health.
Data Analysis
Data were analyzed using SPSS 16.0. Differences in demographic and
smoking-related variables of respondents who were aware of, tried,
and used ENDS compared to those who were not were evaluated with
chi-square tests. Logistic regression was used to evaluate the independent
influence of the predictors of awareness, trial, and use. The entire
sample was used to estimate prevalence; however, the analytic samples
for the logistic regression models varied by dependent variable. For
models predicting awareness, the entire sample was analyzed; for
models predicting ever-use, only participants who were aware of
ENDS were analyzed; for models predicting current use, only participants
who had ever used ENDS were analyzed. Each analysis was
adjusted with sample weights that accounted for sampling probability
and the known distribution of gender, age, and race within the smoker
population for each country.
Results
Prevalence of Awareness, Trial, and Usage
Across countries, nearly half (46.6%, n2757) of respondents
reported having heard of ENDS. Analyses revealed
differences in ENDS awareness by country, 2 (3,
n5921)932.5 (p0.001). Greatest awareness was reported
in countries where the use of ENDS is mostly
permitted; nearly three quarters (73.4%) of respondents
in the U.S. and more than half (54.4%) of respondents in
the UK indicated awareness of these devices. Where
ENDS were banned, awareness was lower but still substantial,
with 39.5% and 20.0% reporting awareness in
Canada and Australia, respectively (Table 1).
Overall, 7.6% (n450) of respondents had tried ENDS
(16.3% of those aware). Among those aware, trial was
more prevalent in some countries, 2 (3, n2755)38.2
(p0.001): 20.4% in the U.S. and 17.7% in the UK reported
trying ENDS, whereas 10.1% in Canada and 10.9%
in Australia reported doing so. Approximately 3% of
respondents (38.7% of triers) reported current use at the
time of the survey. Current use was not different across
the four countries, 2 (3, n450)5.96 (p0.114).
Sociodemographic and Smoking-Related
Correlates of Awareness
Younger, higher-income, well-educated respondents
were more likely to report ENDS awareness overall and in
each country. Daily smokers, those who smoked menthol
cigarettes, men, and respondents who took the survey
www.ajpmonline.org

Table 1. Prevalence of ENDS awareness, trial, and use among current and former tobacco users, % yes (SE)
Country
Aware of ENDS
(overall)
Tried ENDS
(overall )
over the Internet were more likely to be aware of ENDS
overall. In the U.S., greater awareness also was reported
among white respondents, English-speaking respondents,
and among those who had a complete ban on
smoking within the home. In the UK, men were more
likely to be aware of ENDS (Table 2).
Logistic regression was used to evaluate independent
correlates of ENDS awareness across the four countries
(Table 3). Across-country analysis was chosen because
model fıt was superior to that for within-country analysis
(across: Nagelkerke R 2 0.25, receiver operating characteristic
[ROC]0.76, Hosmer-Lemeshow [H-L] statistic
for across-country analysis insignifıcant, p0.25); –2 loglikelihood
showed improved fıt with the inclusion of the
country variable (without: 7146.50, with: 6243.78, withincountry
analysis: Nagelkerke R 2 range0.07–0.11, ROC
range0.64–0.68, H-L: signifıcant in Canada, U.S., UK).
To assess how smoking behavior influenced awareness, a
fıve-level smoking status measure was constructed, comprising
two daily use categories (0–20 cigarettes per day
[cpd] and 21 cpd); a nondaily use category; and two
quitter categories (recent [12 months] and long-term
[12 months]).
Respondents in the U.S. (OR4.86, CI4.09, 5.77)
and the UK (OR2.090, CI1.77, 2.47) had greater odds
of having heard of ENDS than those in Canada, whereas
Australian respondents had lower odds (OR0.37,
CI0.31, 0.44). Heavy smokers (20 cpd) had the greatest
(OR1.24, CI1.04, 1.48) and long-term quitters had
the lowest odds (OR0.83, CI0.69, 1.00) of awareness.
Consistent with the chi-square analysis, young, welleducated,
higher-income, male smokers and those who
responded via the Internet had greater odds of ENDS
awareness.
Tried ENDS
(among aware)
Current ENDS
user (overall)
Current ENDS user
(among tried)
All countries 46.56 (.6) 7.6 (0.3) 16.3 (0.7) 2.9 (0.2) 38.7 (2.3)
n 5921 5939 2755 5939 450
Canada 39.53 (1.2) 4 (0.5) 10 (1.2) 1 (0.3) 33 (6.0)
n 1571 1581 621 1581 63
U.S. 73.43 (1.1) 14.9 (0.9) 20.4 (1.2) 6 (0.6) 37 (3.2)
n 1517 1520 1113 1520 227
United Kingdom 54.42 (14.0) 9.6 (0.8) 17.7 (1.4) 4 (0.6) 46 (4.4)
n 1323 1325 719 1325 127
Australia 20.00 (1.0) 2 (0.4) 11 (1.8) 1 (0.2) 27 (7.9)
n 1510 1513 302 1513 33
ENDS, electronic nicotine delivery systems
March 2013
Adkison et al / Am J Prev Med 2013;44(3):207–215 209
Sociodemographic and Smoking-Related
Correlates of Trial
Chi-square analyses showed that, among those aware,
younger, female respondents were more likely to try
ENDS. Current rather than former smokers and current
nondaily smokers were more likely to try ENDS. Those
who smoked menthol cigarettes were more likely to try
ENDS than respondents who smoked nonmenthol cigarettes.
Survey mode was related to having tried these
devices; however, unlike the association for awareness,
telephone respondents were most likely to have tried
ENDS. Within-country chi-square tests showed this association
was only signifıcant in the U.S.
In the U.S., greater ENDS trial was reported among
younger, white, nondaily, higher-income smokers. In
the UK, trial was more common among younger and
higher-income smokers, and among women and minority
populations. In Australia and Canada, where
ENDS were banned, few demographic characteristics
were associated with having tried ENDS, although
nondaily smokers in Australia were more likely to have
tried ENDS (32%).
Among those aware, independent correlates of those
who tried ENDS were assessed (Table 3). Across-country
analysis was employed consistent with the model for
awareness. Model-fıt statistics were similar for the acrossand
within-country analysis (across: Nagelkerke R 2
0.179, ROC0.786, H-L insignifıcant, p0.152); model
fıt improved with the inclusion of the country variable
(–2 log-likelihood, without: 1929.37, with: 1893.67). For
within-country analysis, Nagelkerke R 2 range0.177–
0.265, ROC range0.729–0.837, and H-L signifıcant in
Australia.

210 Adkison et al / Am J Prev Med 2013;44(3):207–215
Table 2. Correlates of ENDS awareness overall and by country and sample demographics, %
Variable
Age (years)
All countries Canada U.S. United Kingdom Australia
Aware Sample Aware Sample Aware Sample Aware Sample Aware Sample
18–24 67.8 5.1 36 2 95 6 63 4 55 9
25–39 52.5 33.2 48.5 31.4 79.0 32.1 61.4 33.8 24 39
40–54 43.8 33.9 37.1 37.2 73.4 34.5 53.7 31.1 16 29
55 41.7 27.8 35.7 29.5 64.7 27.2 48.0 29.6 16 22
2 (n5920)86.40**** (n1571)18.45**** (n1517)42.03**** (n1321)16.65**** (n1510)53.36****
Gender
Female 44.9 44.8 38.5 44.8 72.2 44.2 51.1 46.4 18.8 43.0
Male 48.0 55.2 40.5 55.2 74.4 55.8 57.7 53.6 21.0 57.0
2 (n5920)5.72*** (n1570)0.68 (n1517)0.89 (n1322)5.72*** (n1510)1.07
Race
White 46.5 88.9 39.4 90.8 75.8 83.2 55.0 95.7 19.8 89.8
Nonwhite 47.5 11.1 42 9 64.6 16.8 44 4 21 10
2 (n5877)0.22 (n1571)0.34 (n1501)14.98**** (n1323)3.50* (n1486)0.07
Income
Low 43.1 25.2 29 16 66.3 32.7 47.3 26.7 13 14
Moderate 47.6 33.6 42.3 40.3 77.3 33.6 53.0 29.6 20 30
High 47.8 41.1 42.1 43.8 77.9 33.8 62.6 43.7 23.5 55.9
2 (n5443)9.38*** (n1439)16.47**** (n1378)20.75**** (n1200)20.24**** (n1426)13.78****
Education a
Low 41.9 42.5 35.5 36.9 68.8 37.9 54.1 54.4 16.0 43.4
Moderate 50.3 35.0 44.1 43.2 78.7 39.4 50.1 23.6 21 29
High 51.5 22.4 38.8 19.9 73.5 22.7 60.6 22.0 30 27
2 (n5904)47.30**** (n1566)9.73*** (n1515)14.51**** (n1315)6.52** (n1509)25.31****
Smoking frequency
Smoker 47.7 77.5 39.5 76.7 73.6 80.3 55.9 75.4 20.5 74.5
Quitter 43.2 22.5 39.7 23.3 72.5 19.7 50.1 24.6 19 25
2 (n5920)8.82*** (n1570)0.01 (n1516)0.16 (n1322)3.50* (n1509)0.62
Smoking frequency
Daily 47.8 71.7 39.4 70.4 73.7 73.9 56.3 72.3 20.0 65.2
Nondaily 45.9 5.8 41 6 73 6 9 3 25 9
Quitter 43.2 22.5 39.7 23.3 72.5 19.7 50.1 24.6 19 26
2 (n5921)9.26*** (n1571)0.16 (n1515)0.18 (n1322)4.44 (n1510)1.93
Plan to quit
Yes/Quit 46.7 81.1 40.3 83.4 74.3 82.3 54.8 74.4 20.8 88.4
No 46.0 18.9 35.9 16.6 70.3 17.7 53.8 25.6 16.1 11.6
2 (n5854)0.15 (n1552)1.87 (n1486)1.86 (n1319)0.09 (n1498)2.48
(continued on next page)
www.ajpmonline.org

Table 2. (continued)
Variable
Smoke menthol
cigarettes
All countries Canada U.S. United Kingdom Australia
Aware Sample Aware Sample Aware Sample Aware Sample Aware Sample
Yes 57.1 16.0 45 6 69.8 29.2 61 6 20 9
No 46.3 84.0 38.9 93.8 76.1 70.8 55.6 94.4 20.8 90.6
2 (n4436)24.17**** (n1193)0.84 (n1195)5.26** (n965)0.60 (n1083)0.08
Home smoking ban
Yes 45.0 47.1 40.3 47.7 77.3 50.9 52.3 36.5 19.0 57.6
No 48.1 52.9 39.0 52.3 69.7 49.1 55.8 63.5 21.5 42.4
2 (n5912)5.50** (n1568)0.26 (n1513)11.16**** (n1322)1.55 (n1509)1.44
Survey mode
Telephone 44.1 60.5 32.7 49.7 72.7 69.9 50.5 59.4 16.5 50.3
Web 51.0 39.5 50.0 50.3 75.1 30.1 61.2 40.6 25.5 49.7
2 (n5920)25.88**** (n1572)47.35**** (n1517)0.91 (n1322)14.03**** (n1509)17.95****
Note: Boldface indicates significance.
aEducation level: lowhigh school or less; moderatesome technical school or some university; highUniversity degree or more.
*p0.10; **p0.05; ***p0.01; ****p0.001
ENDS, electronic nicotine delivery systems
Respondents in the U.S. and UK had approximately
two times greater odds of trying ENDS than Canadians.
Consistent with awareness, younger (aged 18–24 years)
and high-income respondents had greater odds of trying
ENDS. Of particular interest, ENDS trial was associated
with respondent smoking status and perceptions of harm.
Nondaily smokers had nearly two times greater odds of
reporting ever-use than respondents who smoked 20
cpd. Those who reported that ENDS were less harmful
than traditional cigarettes had nearly four times greater
odds of trying ENDS.
Sociodemographic and Smoking-Related
Correlates of Current Use
Correlates of continued ENDS use among those who have
tried ENDS included education and frequency of smoking.
Half (51%) of those in the highest education bracket
reported continued use, 2 (2, n451)10.72 (p0.005).
Additionally, current nondaily smokers (58%) were more
likely than daily smokers (35.9%) to continue use,
2 (1, n402)8.998 (p0.003).
Logistic regression of independent correlates of use
among triers was employed across country (across:
Nagelkerke R 2 0.175, ROC0.726, H-L p0.03; model
fıt improved with inclusion of the country variable: –2
log-likelihood, without: 484.71, with: 475.39). This analysis
showed that among triers, odds of continuing ENDS
use did not vary by country (Table 3). Additionally, welleducated,
nondaily smokers had greater odds of contin-
March 2013
Adkison et al / Am J Prev Med 2013;44(3):207–215 211
ued use and heavier (20 cpd) and nondaily smokers had
greater odds of continued use than quitters. Additional
logistic regression analyses among current smokers
showed that heaviness of smoking was not associated
with trial or continued use of ENDS.
Perceptions of Risk
All respondents who were aware of ENDS were asked
about their perceptions of risk associated with use. The
vast majority of respondents who were aware of ENDS
reported that ENDS were less harmful than traditional
cigarettes (all: 70.3%; Canada: 63.9%; U.S.: 65.9%; UK:
82.2%; Australia: 71.0%). Chi-square analyses revealed
that these cross-country differences were signifıcant,
2 (2, n2746)71.464 (p0.001). Perceptions of
harm were higher in the U.S. than the UK,
2 (2, n1825)58.155 (p0.001), where ENDS are legal,
and perceptions of harm in Canada were higher than
they were in Australia, 2 (2, n921)4.522 (p0.03),
where ENDS are banned.
Reduction in Cigarettes Per Day and in
Quitting Over Time
Current ENDS users were asked questions regarding
their reasons for use (Figure 1). The majority of respondents
indicated that they used ENDS to reduce the harm
of, or to help themselves quit using, traditional cigarettes.

212 Adkison et al / Am J Prev Med 2013;44(3):207–215
Table 3. Logistic regression of awareness, trial, and current use of ENDS, OR (95% CI)
Variable Heard of ENDS Tried ENDS Current ENDS user
Country
Canada ref ref ref
U.S. 4.86**** (4.09, 5.77) 2.24**** (1.59, 3.16) 1.08 (0.52, 2.12)
United Kingdom 2.09**** (1.77, 2.47) 1.86**** (1.30, 2.68) 2.07* (0.96, 4.45)
Australia
Smoking frequency
0.37**** (0.31, 0.44) 0.84 (0.51, 1.39) 0.58 (0.19, 1.78)
Daily, 1–20 cpd ref ref ref
Daily, 20 cpd 1.24** (1.04, 1.48) 0.96 (0.69, 1.35) 2.36** (1.22, 4.57)
Nondaily smoker 0.97 (0.75, 1.26) 1.85*** (1.23, 2.78) 3.02*** (1.4, 6.52)
Recent quitter 0.88 (0.71, 1.10) 1.07 (0.71, 1.62) 1.91 (0.83, 4.40)
Long-term quitter
Ethnicity
0.83** (0.69, 1.00) 0.13**** (0.06, 0.27) 0.10 (0.01, 1.62)
Nonwhite/non–English ref ref ref
White/English
Gender
1.30*** (1.07, 1.59) 1.35 (0.91, 2.02) 1.75 (0.76, 4.07)
Male ref ref ref
Female
Age (years)
0.82**** (0.73, 0.93) 1.22* (0.97, 1.54) 1.26 (0.79, 2.00)
18–24 ref ref ref
25–39 0.52**** (0.36, 0.76) 0.53*** (0.33, 0.84) 0.73 (0.32, 1.68)
40–54 0.36**** (0.25, 0.53) 0.34**** (0.21, 0.55) 1.07 (0.47, 2.47)
55–Max
Education
0.35**** (0.24, 0.51) 0.35**** (0.21, 0.57) 1.19 (0.50, 2.83)
Low ref ref ref
Moderate 1.22*** (1.06, 1.40) 1.00 (0.77, 1.31) 0.72 (0.43, 1.22)
High
Income
1.09 (0.92, 1.29) 0.90 (0.66, 1.24) 2.14** (1.13, 4.05)
Low ref ref ref
Moderate 1.47**** (1.25, 1.72) 1.17 (0.85, 1.60) 0.96 (0.51, 1.80)
High
Perceptions of harm
1.57**** (1.34, 1.85) 1.57*** (1.15, 2.14) 1.28 (0.69, 2.35)
Less harmful than cigarettes — 3.74**** (2.64, 5.30) 1.78 (0.81, 3.91)
equally or more harmful a
Plan to quit smoking
— ref ref
Yes/already quit ref ref ref
No 0.95 (0.80, 1.11) 1.10 (0.82, 1.47) 1.10 (0.62, 1.95)
(continued on next page)
www.ajpmonline.org

Table 3. (continued)
Variable Heard of ENDS Tried ENDS Current ENDS user
Cohort
Wave of recruitment
Survey mode
1.06**** (1.03, 1.09) 1.07** (1.01, 1.13) 1.14** (1.01, 1.28)
Telephone ref ref ref
Web 1.60**** (1.40, 1.83) 0.87 (0.68, 1.12) 0.95 (0.57, 1.58)
n 5307 2321 335
–2 log-likelihood 6243.77 1893.67 475.39
Note: Boldface indicates significance.
a Response options include more harmful, equally harmful, and don’t know.
*p0.10, **p0.05, ***p0.01, ****p0.001
cpd, cigarettes per day; ENDS, electronic nicotine delivery systems
Three quarters of users reported use to help them reduce
the number of cigarettes they smoke.
To evaluate claims of reduction in cigarette use, change
in the number of cigarettes per day was assessed between
Wave 7 and Wave 8. A repeated-measures ANOVA,
among smokers at Wave 7 with wave (Waves 7 and 8) as
the within-subjects factor and user status (ENDS user
versus non-user) as the between-subjects factor, showed
an interaction between user status and Wave. ENDS users
were more likely to have reduced their cigarettes per day
between waves than non-users, F (1, 4092)4.65
(p0.05). For users in Wave 7, M20.10, SD12.36; for
those in Wave 8, M16.32, SD12.35. For non-users in
Wave 7, M16.86, SD9.95; for those in Wave 8,
M15.01, SD10.83. Notably, 85% (n146) of current
ENDS users stated that they used ENDS as a tool to help
them quit smoking, although only 11% of current ENDS
users report having quit since Wave 7. Quitting did not
differ between users and non-users, 2 (2, n4136)
0.422 (p0.516).
Use in smokefree zones
Help me reduce
Less-harmful
Help me quit
0 20 40 60 80 100
Percentage
Figure 1. Percentage of current ENDS users who stated
that they used ENDS for various reasons
ENDS, electronic nicotine delivery systems
March 2013
Adkison et al / Am J Prev Med 2013;44(3):207–215 213
Discussion
Nationally representative samples of current and former
smokers surveyed in the four largest English-speaking
countries showed substantial awareness of ENDS, ranging
from 73% in the U.S. to 20% in Australia. Among
those aware, 16% had tried ENDS (7.6% of the total
sample), and among those who had tried ENDS, 39%
(2.9% of the sample) were current users. Across countries,
awareness of these relatively new products was
higher among younger, non-minority populations with
higher incomes. Trial and use of ENDS was associated
with smoking status and frequency of smoking, with nondaily
smokers being the most likely to try ENDS, although
there were few nondaily smokers in the sample. Current
use was associated with a greater reduction in cigarettes
per day over time, compared to non-ENDS users (among
cohort participants, where data were available); however,
users were not more likely to quit smoking than
non-users.
The relatively higher prevalence of ENDS use among
nondaily smokers may have multiple explanations. First,
nondaily smokers may supplement their nicotine intake
from other sources, as smoking is restricted in public
places and cigarettes are increasingly expensive. As more
data become available, it will be important to evaluate
whether ENDS use is related to supplementing due to
smoking restrictions at home, in the workplace, or other
public spaces with smokefree policies. The available data
for this sample did not show a difference in trial of ENDS
between respondents who did versus those who did not
have complete smoking bans in the home, although continued
use was more likely among respondents in the U.S.
who did not have home smoking bans. Second, the use of
ENDS may have driven smokers to reduce their overall
cigarette smoking to a nondaily pattern.

214 Adkison et al / Am J Prev Med 2013;44(3):207–215
Consistent with previous research, 12,13,19 the majority
of survey participants indicated that they used ENDS to
reduce the harm of traditional cigarettes or to help them
quit traditional cigarettes. This association between trial
and intention to quit smoking reflects on the potential for
ENDS as cessation tools, as reported by many selfselected
ENDS users. 2,4,12,13 However, in the absence of a
clinical RCT to evaluate the effıcacy of ENDS as a stopsmoking
aid, it is hard to judge claims about the effectiveness
of these products as treatments for nicotine
addiction.
To date, one study has assessed ENDS as a harm reduction
and cessation aid with promising results. 19 However,
nearly three quarters (70.4%) of this sample reported that
they used ENDS as a way to obtain nicotine in smokefree
spaces, indicating that ENDS are being used also to satisfy
nicotine addiction during periods of temporary abstinence.
With the addition of future International Tobacco
Control survey waves, it will be possible to track whether
those self-selecting to use ENDS compared to those not
using ENDS are more or less successful with their efforts
to abstain from smoking.
Levels of awareness, trial, and use were surprisingly
high in two countries where the products are nominally
illegal (Canada, Australia), which may demonstrate the
importance of the Internet in promoting the product, 20
the ease with which products can be imported for personal
use, and illegal sales. Indeed, those who responded
via a computer-based survey, which may indicate greater
use of and familiarity with the Internet, were more likely
to report awareness of these devices. These fındings demonstrate
how easily product restrictions can be evaded in
the Internet age, and this should be of importance to
regulators. Future studies should investigate how ENDS
users obtain their device, determine the market share of
various ENDS products in use, and how product delivery
and marketing influences usage patterns.
Limitations
A limitation of the current study is inclusion of only
current and former cigarette smokers. Understanding the
awareness, trial, and use of ENDS among nonsmokers, in
particular adolescents, is of great importance to understanding
their potential impact on public health. Some
research shows that adolescents not otherwise susceptible
to cigarette smoking were less likely to be aware of or use
ENDS (J Delmerico, Roswell Park Cancer Institute, unpublished
observations, 2012). Research among adults
also shows that ever-use of ENDS among never-smokers
is low. 14,15 Additionally, the limited set of questions
touched only on awareness, trial, use, and selected reasons
for use, and did not address issues related to ENDS
marketing, product characteristics, or pricing.
Conclusion
This study represents a snapshot in time of the use of ENDS
from mid-2010 to mid-2011. As the market evolves, awareness,
trial, and use of ENDS is likely to increase. The association
of trial and current use with beliefs about the relative
safety of ENDS highlights the importance of marketing in
shaping public perceptions around the product. Should regulatory
authorities approve direct claims about reduced
harm, one might expect greater adoption of these products,
at least among current cigarette smokers. If credible evidence
can be provided that ENDS reduces the number of
cigarette smokers and does not attract use among nonsmokers,
then the net public health effect is likely to be positive.
The International Tobacco Control Four-Country Project was
supported by the U.S. National Cancer Institute (RO1 CA100362
and P01 CA138389); Canadian Institutes of Health Research
(79551 and 115016); National Health and Medical Research Council
of Australia (450110, APP1005922); Cancer Research UK
(C312/A11943); Ontario Institute for Cancer Research (Senior
Investigator Award to GTF); and Canadian Cancer Society Research
Institute (Prevention Scientist Award to GTF). RJO has
consulted for the U.S. Food and Drug Administration and the
WHO concerning tobacco product regulation. KMC has consulted
with various manufacturers of stop-smoking medications in
the past, and currently serves as a paid expert witness in litigation
against cigarette manufacturers. RB has consulted to the Australian
Department of Health on tobacco control issues.
No other fınancial disclosures were reported by the authors
of this paper.
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tobacco control: a step forward or a repeat of past mistakes? J Public
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query surveillance. Am J Prev Med 2011;40(4):448–53.
Supplementary data
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Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
59 Acute effects of using an electronic nicotine-
delivery divice

Acute effects of using an electronic nicotine-delivery
device (e-cigarette) on myocardial function:
comparison with the effects of regular cigarettes
K. Farsalinos, D. Tsiapras, S. Kyrzopoulos, M. Savvopoulou, E. Avramidou, D.
Vassilopoulou, V. Voudris
Department of Cardiology, Onassis Cardiac Surgery Center, Athens, Greece
Director: V. Voudris
Conflict of interest: none declared

What is it?
Liquid contents
•Glycerol
•Propylene glycol
•Flavorings
•Nicotine (optional)

W hy should we study it?
Smoking is a major risk factor for cardiovascular disease
Electronic cigarettes are used by millions of people as an alternative
to smoking
Interesting characteristics: nicotine delivery, dealing with
psychological addiction
Laboratory analysis showed that they are less toxic than cigarettes
WHO has asked for clinical studies to be performed, because these
products should be regulated
First ever study of the effects of electronic cigarettes on
cardiac function

Design
Smokers
N=20
e-cigarette
users
N=22
(All had quit smoking for > 1 month)
Study protocol
Echocardiography: GE VIVID 7, EchoPac
Cigarette used: 1mg nicotine, 10mg tar, 10mg CO
E-cigarette liquid used: 11mg/ml nicotine (Nobacco, USA MIX)
Haemodynamic
measurements
+
Baseline
echocardiogram
Smoking 1 cigarette (smokers)
e-cigarette use for 7 minutes
(e-cigarette users)
Haemodynamic
measurements
+
Second
echocardiogram

Smoking vs electronic cigarette
Results - Conclusions
Haemodynamics: significant elevation in blood pressure and heart rate (+8% in
systolic, +6% in diastolic, +10% in heart rate) after smoking
Slight elevation of diastolic blood pressure alone (+4%) after electronic cigarette use
Cardiac function: diastolic function acutely impaired in smokers (4 parameters
adversely affected), in agreement with previous studies
No difference in diastolic function observed after electronic cigarette use
Potential mechanisms
Less nicotine absorbed (Bullen at al, Tob Control 2010)
Absence of combustion and different chemical composition, leading to less toxic
chemicals created and absorbed
Electronic cigarette may be a safer alternative to
tobacco cigarettes
Substituting tobacco cigarettes with electronic
cigarettes may be beneficial to health

Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
60 Analysis of Components from “e-Juice XX HIGH
36mg/ml rated Nicotine

LPD Laboratory Services
Philips Road
Blackburn
Lancashire, BB1 5RZ
United Kingdom
www.lpdlabservices.co.uk
enquiries@lpdlabservices.co.uk
Tel 01254-507379
Fax 01254-507402

•
•
•
©

©

©
1,3-bis(3-phenoxyphenoxy) Benzene
3-Cyclohexene-1-menthol,
.alpha.,.alpha.4-trimethyl
Glycerin
Vanillin

Toxic to aquatic organisms, may cause long-term adverse effects in the aquatic
environment.
These risk phrases will need to be considered in relation to the products classification under the CHIP
Regulations. As the nicotine level is above 1% but under the 7% level the preparation will require to be
labelled “Toxic” for health effect, but as the nicotine level is under 25% in the preparation, the preparation
does not require to be labelled as “Dangerous for the environment”,
•
•
•
• 3-Cyclohexene-1-menthol, .alpha.,.alpha.4-trimethyl (which is an alpha-Terpinol)
• Vanillin
©

©

Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
61 Levels of selected carcinogens and toxicants in
vapour from electronic cigarettes

http://tobaccocontrol.bmj.com/content/early/2013/03/05/tobaccocontrol-2012-050859.abstract 1/2
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Tob Control doi:10.1136/tobaccocontrol-2012-050859
Research paper
Levels of selected carcinogens and toxicants in
vapour from electronic cigarettes
Maciej Lukasz Goniewicz 1,2,3 , Jakub Knysak 3 , Michal Gawron 3 , Leon Kosmider 3,4 ,
Andrzej Sobczak 3,4 , Jolanta Kurek 4 , Adam Prokopowicz 4 , Magdalena Jablonska-Czapla 5 ,
Czeslawa Rosik-Dulewska 5 , Christopher Havel 6 , Peyton Jacob III 6 , Neal Benowitz 6
+
Author Affiliations
Correspondence to
Dr Maciej L Goniewicz, Department of Health Behavior, Division of Cancer Prevention and
Population Sciences, Roswell Park Cancer Institute, Elm & Carlton Streets / Carlton House
A320, Buffalo, NY 14263, USA; maciej.goniewicz@roswellpark.org
Received 24 October 2012
Accepted 31 January 2013
Published Online First 6 March 2013
Abstract
Significance Electronic cigarettes, also known as e-cigarettes, are devices designed to
imitate regular cigarettes and deliver nicotine via inhalation without combusting tobacco. They
are purported to deliver nicotine without other toxicants and to be a safer alternative to regular
cigarettes. However, little toxicity testing has been performed to evaluate the chemical nature
of vapour generated from e–cigarettes. The aim of this study was to screen e-cigarette
vapours for content of four groups of potentially toxic and carcinogenic compounds:
carbonyls, volatile organic compounds, nitrosamines and heavy metals.
Materials and methods Vapours were generated from 12 brands of e-cigarettes and the
reference product, the medicinal nicotine inhaler, in controlled conditions using a modified
smoking machine. The selected toxic compounds were extracted from vapours into a solid or
liquid phase and analysed with chromatographic and spectroscopy methods.
Results We found that the e-cigarette vapours contained some toxic substances. The levels
of the toxicants were 9–450 times lower than in cigarette smoke and were, in many cases,
comparable with trace amounts found in the reference product.
Conclusions Our findings are consistent with the idea that substituting tobacco cigarettes
with e-cigarettes may substantially reduce exposure to selected tobacco-specific toxicants. Ecigarettes
as a harm reduction strategy among smokers unwilling to quit, warrants further
study. (To view this abstract in Polish and German, please see the supplementary files
online.)
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Nachschlagewerk zum Thema E-Zigaretten
62 Perceived efficacy of e-cigarettes versus nico-
tine

Barbeau et al. Addiction Science & Clinical Practice 2013, 8:5
http://www.ascpjournal.org/content/8/1/5
RESEARCH Open Access
Perceived efficacy of e-cigarettes versus nicotine
replacement therapy among successful
e-cigarette users: a qualitative approach
Amanda M Barbeau * , Jennifer Burda and Michael Siegel
Abstract
Background: Nicotine is widely recognized as an addictive psychoactive drug. Since most smokers are biobehaviorally
addicted, quitting can be very difficult and is often accompanied by withdrawal symptoms. Research
indicates that nicotine replacement therapy (NRT) can double quit rates. However, the success rate for quitting
remains low. E-cigarettes (electronic cigarettes) are battery-powered nicotine delivery devices used to inhale doses
of vaporized nicotine from a handheld device similar in shape to a cigarette without the harmful chemicals present
in tobacco products. Anecdotal evidence strongly suggests that e-cigarettes may be effective in helping smokers
quit and preventing relapse, but there have been few published qualitative studies, especially among successful
e-cigarette users, to support this evidence.
Methods: Qualitative design using focus groups (N = 11); 9 men and 2 women. Focus groups were conducted by
posing open-ended questions relating to the use of e-cigarettes, comparison of effectiveness between NRTs and
e-cigarettes, barriers to quitting, and reasons for choosing e-cigarettes over other methods.
Results: Five themes emerged that describe users’ perceptions of why e-cigarettes are efficacious in quitting
smoking: 1) bio-behavioral feedback, 2) social benefits, 3) hobby elements, 4) personal identity, and 5) distinction
between smoking cessation and nicotine cessation. Additionally, subjects reported their experiences with NRTs
compared with e-cigarettes, citing negative side effects of NRTs and their ineffectiveness at preventing relapse.
Conclusion: These findings suggest tobacco control practitioners must pay increased attention to the importance
of the behavioral and social components of smoking addiction. By addressing these components in addition to
nicotine dependence, e-cigarettes appear to help some tobacco smokers transition to a less harmful replacement
tool, thereby maintaining cigarette abstinence.
Keywords: Smoking, E-cigarettes, Addiction, Smoking cessation, Qualitative research, Focus group
Background
Nicotine is widely recognized as an addictive psychoactive
drug [1]. Since most smokers are bio-behaviorally
addicted, quitting can be very difficult and is often accompanied
by withdrawal symptoms such as anxiety and
irritability. Additionally, many smoking cessation products
focus on the neuropharmacology of nicotine but fail
to address the bio-behavioral component that is heavily
ingrained in most addictive practices [2]. As a result,
* Correspondence: abarbeau@bu.edu
Department of Community Health Sciences, Boston University School of
Public Health, 801 Massachusetts Avenue, 3rd Floor, Boston, MA 02118, USA
smoking cessation may be unsuccessful, even when there
is a strong desire to quit.
Research indicates that smoking cessation medications
and nicotine replacement therapy (NRT) can double quit
rates [3]. However, even with the use of medications, the
success rate for quitting remains low. The percentage of
smokers who relapse within six months with the use of
NRT is reported to be 93% [4]. Although many NRT
products have been available in the US during the past
decade, the overall quit rate has changed very little, from
48.7% in 1998 to 51.1% in 2008 [5].
E-cigarettes (electronic cigarettes) are battery-powered
nicotine delivery devices. Users inhale doses of vaporized
© 2013 Barbeau et al.; licensee BioMed Central Ltd. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative
Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), which permits unrestricted use, distribution, and
reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Barbeau et al. Addiction Science & Clinical Practice 2013, 8:5 Page 2 of 7
http://www.ascpjournal.org/content/8/1/5
nicotine from a handheld device similar in shape to a
cigarette. They are also available in additional shapes,
sizes, and vaporized flavors. E-cigarettes deliver nicotine
without any combustion or smoke [6,7]. The recent
introduction of e-cigarettes to smokers in the US presents
a possible new means to enable effective smoking
cessation as it addresses the biochemical and behavioral
aspects of smoking addiction.
One clinical trial of e-cigarettes conducted among
smokers with no desire to quit reported a six-month
point prevalence smoking cessation rate of 22.5% [8]. An
additional 32.5% of smokers reduced their cigarette consumption
by at least 50% [8]. In a previously reported
survey of a sample of e-cigarette users, it was found that
the six-month point prevalence of smoking abstinence
was 31%, and respondents who used e-cigarettes over 20
times per day had a quit rate of 70.0%—significantly
higher than other smoking cessation methods [9]. Several
studies have suggested that merely the presence of
smoking behavioral stimuli, even in the absence of nicotine,
can reduce the cravings to smoke [10,11]. A number
of studies have demonstrated the efficacy of
e-cigarettes in alleviating cravings for cigarettes [12,13].
Evidence strongly suggests that e-cigarettes may be effective
in helping smokers quit and preventing relapse,
but there have been few published studies to explain
why this might be the case. A recent study on
e-cigarette use was conducted by interviewing individual
users; key themes associated with e-cigarette use were
identified, such as the culture of “vaping” and the social
and informational support among the community [14].
This paper reports a qualitative investigation of the effectiveness
of e-cigarettes through focus group discussions
among current e-cigarette users. We asked
subjects to discuss their perceptions of the efficacy of
e-cigarettes for smoking cessation compared to NRTs.
This study adds substantially to the current literature on
e-cigarettes by helping to identify hypotheses to explain
the popularity of these devices and to shed light on the
factors which influence the efficacy of different smoking
cessation products.
Methods
Study design
A qualitative study was conducted using focus group
methodology. The study was designed to generate hypotheses
regarding the factors that influence the efficacy
of smoking cessation aids and to assess the sociocultural
and behavioral facets of addiction that the e-cigarette
may provide.
Recruitment
Focus groups were held with a convenience sample of 14
participants recruited by posting an ad on the e-cigarette
forums http://www.e-cigarette-forum.com/forum/ and
www.vapersclub.com. Interested participants responded
to the ad via an email address that was only accessible to
study recruiters. E-cigarette users, also known as
“vapers,” use these websites to discuss topics ranging
from e-cigarette brand recommendations to laws about
e-cigarettes. E-cigaretteforum.com has 100,000 posts a
month and describes itself as the world’s largest ecigarette
forum. Vapersclub.com is the website for the
National Vapers Club, a consumer-based organization
run and sponsored by vapers that encourages selfregulation
by e-cigarette retailers until the federal government
develops regulatory standards. The study’s
advertisement on the websites contained an explanation
of the study’s purpose, estimated time needed to participate,
incentives for participation, and a contact email address.
Interested individuals replied to the advertisement
via a confidential email address. Potential subjects were
contacted to determine eligibility for inclusion. Enrollment
criteria for the focus groups included being between
the ages of 18 and 64, English speaking, past smoker,
current e-cigarette user, and able to travel to Boston, MA,
to participate. Recruitment took place until two focus
groups with 5–7 participants each had registered. This
study was reviewed and approved by the Boston University
Medical Campus Institutional Review Board, assigned
reference number H-29473.
Participants
The study participants (N = 11) consisted of 9 men and
2 women. There were four participants aged 18–24 years,
four participants aged 25–44 years, and three participants
aged 45–64 years. Nine of the participants identified
themselves as non-Hispanic white. Six participants
had some college or an associate degree, three had a
four-year college degree, and two had a graduate degree.
Their smoking histories varied. Three participants
smoked for one to five years, one smoked for five to 10 -
years, and six smoked from 10 to 40 years. Ten out of
the 11 participants were not current users of regular cigarettes.
All but two participants smoked at least a half
pack of cigarettes per day before using e-cigarettes.
Smoking history and exposure to e-cigarettes and other
NRTs was determined by completing a survey. The survey
asked a series of questions about current smoking
status, smoking history, and e-cigarette and tobacco
cigarette usage, in addition to asking about smoking status
as of February 2010. No participants were excluded
from the study due to an inability to drive to Boston, because
it was clearly stated in the ad that the focus group
was to take place in Boston. Thus we can reasonably assume
those who could not travel to Boston to attend the
focus group did not inquire about the study.

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Data collection
Subjects read and signed a study consent form before
participating in a focus group session. Participants also
filled out a short anonymous survey outlining their
smoking history and history of e-cigarette use. Two investigators
were present at both focus groups. One investigator
moderated open-ended questions relating to
the use of e-cigarettes, how effective they are with quitting
smoking compared with other approaches, barriers
to quitting, and reasons for choosing e-cigarettes over
other methods. The second investigator took notes. The
focus groups were recorded with a digital voice recorder
for quality assurance, and participants were assigned and
referred to by numbers in order to remove personal
identifiers and protect their identity. The focus group
notes did not contain personal identifiers. Both focus
groups lasted approximately 90 minutes.
Data analysis
The purpose of our study was to gain qualitative insight
into whether e-cigarettes were effective aids in longterm
smoking cessation and why this might be the case,
in addition to gaining a greater understanding of their
efficacy on reducing cravings and preventing smoking
relapse. Therefore, we used grounded theory as the conceptual
framework to develop theories and explanations
for the data [15]. Grounded theory focuses on generating
theory instead of using a particular theoretical content
that focuses on an element of human experience, like
culture or interpretations, to explain the data [16]. Similar
to McQueen et al.’s research with vapers [14], we did
not develop theories or hypotheses to explain why
e-cigarettes may be effective for quitting smoking prior
to conducting the research. We developed broad research
questions prior to the focus groups but allowed
the data to develop themes and explanations as
grounded theory suggests.
After the two focus group recordings were transcribed,
the transcripts were coded for major themes. The two study
investigators read through both transcripts separately and
assigned each sentence or paragraph a descriptive and interpretive
code rather than using computer software to identify
themes. Investigators met to compare codes and discussed
themes in order to generate theory topics to further analyze,
wrote down key points that were raised in the focus groups,
and then identified central themes. The coded transcripts
and key point research documents were compared to ensure
that all points discussed in the focus groups were acknowledged
in the themes and theory developed from the data,
and that all investigators agreed with the thematic outcomes.
The two groups themes were concordant, and the five
themes generated were observed in both groups, indicating
that saturation of themes was achieved.
The rationale for conducting a small focus group study
was a limitation in study funding and access to
e-cigarette users. This study was meant to serve as a
small sampling of e-cigarette users, and the data
obtained to be used to develop possible hypotheses for
testing the effectiveness of e-cigarettes in larger studies.
We used two focus groups instead of one because we
wanted at least 10 participants and we wanted to be able
to compare themes generated by two distinct groups.
Results
Five main themes were identified that explain why
e-cigarettes appear, at least anecdotally, to be efficacious
in helping tobacco users quit smoking. Table 1 provides
an outline of the themes identified and some examples
of narratives expressed by focus group participants illustrating
those themes. Additionally, focus group members
discussed the perceived efficacy of e-cigarettes compared
with conventional NRTs (e.g., nicotine patch, nicotine
gum).
Theme: bio-behavioral feedback
Participants in both focus groups felt that e-cigarette
vaping mimicked smoking a real cigarette. The e-cigarette
addressed participants’ oral fixation as well as the experience
of inhaling, feeling the smoke hit the back of the
throat (“throat hit”), and seeing the vapor cloud when exhaling.
Participants emphasized the significance of the
throat hit and vapor cloud, “That feeling when it comes
down and hits your throat and you inhale it, that’s, like, a
big deal for us all.” Additionally, the e-cigarette users
followed their regular cigarette routine when vaping: “[...]
When I quit cigarettes, my fixation with, you know,
vaping, is very similar. So I like to vape while I’m inthe
car, I like to vape after I have a meal, or when I have a coffee,
or when I’m drinking, and so on; so it mirrors that,
almost.” Participants explained that they were able to swap
e-cigarettes into their normal everyday smoking routine.
Theme: social benefits
The notion of a vaping community was continually reiterated
among participants. They pointed out the significance
of having the online community forums where
they could ask questions and find support and encouragement
from fellow users. One participant shared, “Going
to the website, you start hearing people’s stories [...]
you research until you find something, and I kept coming
back to this and really liked it. There’s a big support
community ethic, which is part of it.” Another participant
shared, “Having the support [from other e-cigarette
users] was instrumental.” In addition to the large support
network in the vaping community, enjoying the social
aspect of e-cigarettes was noted. There are vaping
clubs where e-cigarette users can vape together and hold

Table 1 Identified themes and examples of narratives expressed by focus group participants
Themes Bio-behavioral feedback Social benefits Hobby elements Personal identity Difference
between smoking
cessation and
nicotine cessation
Narratives “That feeling when it comes down and
hits your throat and you inhale it, that’s
like a big deal for us all.”
“[...] When I quit cigarettes, my fixation
with, you know, vaping, is very similar. So
I like to vape while I’m in the car, I like to
vape while after I have a meal or when I
have a coffee or when I’m drinking and
so on, so it mirrors that almost.”
“Going to the website you start hearing
people’s stories [...] you research until
you find something and I kept coming
back to this and really liked it. There’s a
big support community ethic, which is
part of it.”
“Having the support was instrumental.”
“You don't hear about two people on the
patch talking about their patches or what
brand their trying or what not.”
“I learned about [...] the
different bases and juices.
There’s so much knowledge out
there and I became a nerd. And
it became a hobby.”
“I like all the flavors, I like the
devices. You know, it’s my new
hobby, my new collection. I
don’t collect lighters now, I’m
collecting juice and devices.”
“You know, for years, I loved being able
to carry around my pack of cigarettes
and my Red Sox lighter. I miss carrying
my Red Sox lighter [...] it becomes who
you are. It becomes, you don’t do
anything without a cigarette in your
hand. Now I can still do that and still get
the nicotine without disgusting
somebody else because I am smoking,
and it does stink.”
“Perfect vape.” Refer to themselves as “vapers.”
“When I first started,
that was the plan.
But I enjoy it now. I
don’t see anything
wrong with it.”
“My goal is to be
nicotine free at
some point but I’m
not in a hurry,
either.”
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discussions. As one participant mentioned, “You don’t
hear about two people on the patch talking about their
patches or what brand their trying or what not.” Participants
enjoyed the sense of community and support from
other vapers.
Theme: hobby elements
The participants repeatedly discussed vaping as a hobby.
Most of them didn’t necessarily see e-cigarettes as a
means to quit nicotine altogether but liked the experience
in addition to mixing and matching different types of
e-cigarette parts and “juice” flavors. One participant described
it as a hobby: “I learned about [...] the different
bases and juices. There’s so much knowledge out there,
and I became a nerd. And it became a hobby.” Another
person shared, “I like all the flavors, I like the devices. You
know, it’s my new hobby, my new collection. I don’t collect
lighters now, I’m collecting juice and devices.” Participants
enjoyed the autonomy of playing with the different
components of e-cigarette to find their “sweet spot” or
“perfect vape.”
Theme: personal identity
The majority of participants identified themselves
as “vapers.” Previously they had defined themselves as
“smokers,” and the e-cigarette allowed them to redefine
their identity. According to one former smoker, “You
know, for years, I loved being able to carry around my
pack of cigarettes and my Red Sox lighter. I miss carrying
my Red Sox lighter [...] it becomes who you are. It
becomes, you don’t do anything without a cigarette in
your hand. Now, I can still do that and still get the nicotine
without disgusting somebody else because I am
smoking, and it does stink.” Instead of identifying as
smokers and their brand of cigarettes, they now discuss
and identify themselves by the type of e-cigarette they
use and flavors they like.
Theme: difference between smoking cessation and
nicotine cessation
As mentioned in the hobby elements theme, many of the
participants did not necessarily see e-cigarettes as a means
to transition to quitting nicotine altogether. Participants
emphasized the difference between smoking cessation and
nicotine cessation. E-cigarettes allowed them to quit
smoking, but some participants did not want to quit nicotine,
because they enjoy the e-cigarette experience and
viewed it as going from a dangerous form of nicotine intake
in cigarettes to a safer form in e-cigarettes. When
asked about lowering the nicotine levels to the possibility
of zero, one participant responded, “When I first started,
that was the plan. But I enjoy it now. I don’t see anything
wrong with it.” For those intending to eventually quit
using e-cigarettes, the sense of urgency of needing to quit
is not the same as with regular cigarettes. One participant
shared, “My goal is to be nicotine-free at some point, but
I’m notinahurry,either.” Participants also discussed how
the NRTs they were familiar with (patch, gum, etc.) were
meant to be temporary and to eventually wean people off
of nicotine all together, whereas reducing nicotine dependence
is optional with e-cigarettes.
Perceived efficacy of e-cigarettes versus conventional
nicotine replacement therapies
In the first focus group, three of six participants had
tried varenicline, four of six had tried nicotine gum, and
five of six had tried the nicotine patch. In the second
focus group, participants expressed little confidence in
the perceived efficacy of conventional NRTs, claiming
that they still found themselves craving cigarettes while
using these methods. They also reported undesirable
side-effects and many quit attempts using NRTs that
resulted in relapse to cigarette use. One participant
reported that, while on the patch, “If you’re asking what
do we mean when we say the patches didn’t work, at a
certain point in time I was having a cigarette after; so
whether it was a failure of the patch, or psychological, or
with me or us, it does seem at the end of the day or end
of the month you’re back on the cigarettes.” Another
participant reported that the patch satiated the physiological
craving for nicotine but not the psychological:
“[...] The patch was able to satisfy the physical craving
for me. It’s the psychological craving.”
Negative side-effects were reported during the use of
NRTs. Some claimed to experience negative side-effects
with the gum and the patch, with one participant suffering
from hiccups during the use of the gum: “You get
the hiccups. You feel your heart going like crazy.” Others
reported extremely disturbing dreams while taking
varenicline. One participant even claimed to smoke cigarettes
while using varenicline: “I smoked through the
whole thing. I was just smoking and taking varenicline.”
When asked how e-cigarettes compare with traditional
NRTs, one participant stated, “It’s the only thing that
ever worked. I think it’s part the act. I think its part the
way it’s delivered.” And another, speaking about NRTs,
stated, “The delivery doesn’t work, that’s what I learned.
Plain and simple.”
Discussion
Results from these focus groups add to the albeit still
limited research base regarding e-cigarettes and their
usefulness as smoking cessation tools. The information
gained provides new insights into the social and group
dynamics that may underlie the reasons why NRT has
such low observed rates of effectiveness, and why
e-cigarettes, at least anecdotally, appear to be more
effective for many vapers. Most notably, these include

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e-cigarettes becoming part of the vaper’s social identity,
the recognition of vaping as a hobby, and the ability of
these devices to aid in smoking cessation without complete
nicotine cessation.
These insights suggest that health practitioners should pay
increased attention to the behavioral and social components
of smoking addiction, many of which are not addressed by
conventional NRTs, as noted by participants in this study.
Greater understanding of these components could lead to
more effective approaches to treating cigarette addiction, as
the e-cigarette users in our focus groups experienced alleviation
of withdrawal symptoms and achieved smoking cessation
more effectively than they had with conventional NRT.
The ability for e-cigarette users to redefine themselves
from “smokers” to “vapers” could be incredibly useful
not only in helping tobacco smokers transition to a less
harmful replacement tool but also in helping them
maintain cigarette abstinence. Many participants in the
focus groups reported having relapsed multiple times
using the patch, nicotine gum, and prescription medications.
This sense of identity as a vaper, both on an individual
and group level, appears to give e-cigarette users
a sense of ownership over their cigarette addiction. This
identity also appeared to be formed and reinforced
through the support provided by e-cigarette online forums,
where e-cigarette users exchanged information,
displayed pride over number of days cigarette-free, and
received encouragement for quitting [14].
E-cigarette use being described as a hobby suggests that
the experience is enjoyable and that having a variety of
flavors, devices, and nicotine levels available reinforces the
motivation to quit smoking and helps prevent relapse. However,
due to this variety, further investigation into the concept
of the learning curve that occurs with e-cigarette use is
warranted.
Both groups emphasized the difference between smoking
cessation and nicotine cessation and viewed the e-cigarette
as being a safer form of nicotine delivery. Participants recognized
that their addiction to nicotine had not subsided, but
the means for nicotine administration was replaced by a perceived
safer alternative.
The perceptions of e-cigarette users towards vaping as
compared to smoking are relevant to legal and policy considerations
regarding these products. The subjects in our
study clearly viewed e-cigarettes as both a tool for smoking
cessation and a safer alternative to cigarettes. However, the
current legal and policy framework surrounding e-cigarettes
precludes their being marketed with claims that they are
safer than regular cigarettes or that they may be useful in
smoking cessation. The former claim might be considered a
reduced-risk claim under the Family Smoking Prevention
and Tobacco Control Act [17], and the latter might be considered
a therapeutic claim, which would put the product
under the scrutiny of the US Food, Drug, and Cosmetic Act
[18]. Ironically, although e-cigarettes contain no tobacco, the
courts have ruled that these products must be regulated as
tobacco products rather than as drugs [19]. The way
in which actual users of e-cigarettes perceive these products
should be considered by the US Food and Drug
Administration, which is currently developing regulations
for e-cigarettes.
This study was limited in that the sample of participants
was not representative of all e-cigarette users; they
were recruited from only two online forums and included
only participants who were willing and able to
drive to the focus group location. Furthermore, the sample
represents e-cigarette users who were committed
and involved enough with e-cigarettes to be on these
forums. This presents an inherent bias in the sample, as
those who participated in the focus groups likely favored
e-cigarettes for smoking cessation. Therefore, the information
gained within the focus groups may not be
generalizable to e-cigarette users overall, and this inherent
bias could lead to an overestimation of the successful
use of e-cigarettes as smoking cessation tools. Although
it is true that sampling bias exists, we do not believe this
threatens the validity of our conclusions, as this study
was intended to bring to light how e-cigarettes are perceived
among those who have found them helpful.
Further research with larger sample sizes from multiple
sites would yield a greater representation of the
e-cigarette user population, as would the inclusion of
previous e-cigarette users who relapsed.
Conclusion
There is anecdotal evidence that e-cigarettes may be
useful in helping smokers quit, but little is known about
the reasons why these products help smokers achieve
cessation or how smokers perceive these products in
comparison to other cessation strategies such as traditional
NRTs. We conducted focus groups with
e-cigarette users to assess their perceptions of the efficacy
of these devices in smoking cessation compared
with other strategies such as varenicline, nicotine gum,
and the nicotine patch. We identified five major themes
to explain why e-cigarettes appear to be helpful in aiding
cessation, at least for some users. These themes highlight
the need for health practitioners and policy makers
to give greater consideration to the physical, behavioral,
and social aspects of cigarette smoking addiction and
not merely to treat smoking addiction as a pharmacologic
addiction to nicotine.
Competing interests
The authors declare that they have no competing interests.
Authors’ contributions
All authors participated in the conception of the study and in crafting the
research design. AB and JB prepared the IRB protocol, conducted the focus
group sessions, and analyzed the focus group transcripts. All authors

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participated in the review and interpretation of the data, the preparation of
the manuscript, and the review of the manuscript for critical content. All
authors read and approved the final manuscript.
Acknowledgments
We would like to thank Dr. Michael Siegel for his support and advisement
throughout the process of conducting the research for this paper.
Received: 22 May 2012 Accepted: 1 March 2013
Published: 5 March 2013
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doi:10.1186/1940-0640-8-5
Cite this article as: Barbeau et al.: Perceived efficacy of e-cigarettes
versus nicotine replacement therapy among successful
e-cigarette users: a qualitative approach. Addiction Science & Clinical
Practice 2013 8:5.
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