כיווני טיפוליי עתידיי בתחו :( Silybum marianum ) גדיל מצוי האונקולוגיה

גדילן מצוי 

האונקולוגיה 

מאת:‏ אורי גידור 

:(Silybum marianum) 

כיוונים טיפוליים עתידיים בתחום 

2000 

הגדילן המצוי הינו צמח מרפא הנמצא בשימוש מזה שנה.‏ ברפואה המסורתית והמודרנית נעשה בו 

שימוש בעיקר בהקשר של מחלות כבד ודרכי מרה.‏ ואולם,‏ בשנים האחרונות נחקר רבות הפוטנציאל הטיפולי 

של הצמח באוכלוסיות בוגרות ובילדים בהקשר של מחלת הסרטן ובמקביל נעשה בו שימוש גובר והולך כחלק 

ממערך הטיפול במחלות סרטן שונות.‏ 

מאמר זה סוקר את מנגנוני הפעולה המשוערים בהם הצמח פועל בהקשר של מחלת הסרטן 

הקליניים הפוטנציאליים של הצמח בתחום הטיפול האונקולוגי.‏ 

והיישומים 

רכיבים פעילים 

הגדילן מכיל הרכב של שבעה חומרים,‏ הנקראים באופן כולל ‏'סילימרין'‏ ולהרכב זה מיוחסת מרבית הפעילות 

הרפואית של הצמח.‏ האחוז הגבוה של הסילימרין נמצא בפירות הגדילן ‏(המכילים את הזרעים).‏ למרבית 

רכיבי הסילימרין מבנה של פלבונו-ליגננים:‏ האיזומרים סיליבין A וסיליבין סילידיאנין וסיליקריסטין.‏ סיליבין 

והוא אף נמכר כמיצוי בודד.‏ 

נחשב לרכיב האקטיבי-ביולוגי העיקרי בסילימרין 

,B 

(Voinovich et al, 2009) 

A 

מיצוי;‏ זמינות ביולוגית;‏ פורמטים ללקיחה 

מאחר ופלבונו-ליגננים ברובם אינם מסיסים במים,‏ תהליך המיצוי כולל הרחקת השומן מהזרעים ע"י שימוש 

בפטרוליום-אתר ‏(באופן זה ריכוז הסילימרין גדל פי שניים)‏ ומיצויים ב 95% אתיל-אלכוהול 

לסילימרין זמינות ביולוגית נמוכה ורק כ-‏‎20-50%‎ ממנו נספגים לאחר 

כאשר מתוכם 80% מופרשים במרה והשארית עוברת לסירקולצייה 

לקיחה פומית 

בבני אדם,‏ שיא ריכוז התרופה בפלזמה מושג תוך שעות.‏ 

האנטרו-הפטית 

בגלל זמן מחצית החיים הקצר יחסית שעות לערך),‏ ההמלצה היא לחלק את המינון היומי לשלוש מנות 

(Wallace et al, 

4-6 

.2003; Lawrence et al, 2000) 

,(Voinovich et al, 2009) 

.(Voinovich et al, 2009) 

6) 

.(Schriber et al, 2008) 

על פי רוב,‏ הצמח נלקח בפורמט של טינקטורה או כתמצית יבשה סטנדרטית.‏ בעקבות מחקר גרמני הוחל 

‏(בה משתמשים ברוב 

בייצור תמצית יבשה סטנדרטית,‏ המכילה סילימרין,‏ הנקראת 

המשפר 

המחקרים הקליניים במערב),‏ הניתנת במינון של עד מ"ג ליום.‏ בנוסף,‏ קיים פורמט 

פי עשר את זמינותה הביולוגית של התמצית,‏ כאמור ע"י קשירת הסיליבין עם פוספטידילכולין ואף בו 

הזמינות הביולוגית של 

חליטות/מרתחים נמוכה בכ 10% מהפורמטים הנ"ל 

(Silipide®) 

Legalon® 

70-80% 

420 

משתמשים במחקרים קליניים 2000) al, .(Abenavoli et al, 2010; Lawrence et 

.(Lawrence et al, 2000) 

יצויין כי קיימים הבדלים בפעילות הרפואית של הפלבונוליגננים השונים.‏ למשל,‏ לסילידיאנין ולסיליקריסטין 

יכולת ניטרול רדיקליים חופשיים גבוהה יותר מאשר לסיליבין,‏ דבר העלול להשפיע על הפעילות הרפואית של 

המוצר בו משתמשים(‏‎2007‎ al, .(Kroll et

מנגנוני פעולה 

מנגנוני הפעולה של הגדילן אינם מובנים במלואם.‏ ממחקרים מעבדתיים עולה כי הסילימרין פועל בארבעה 

דרכים עיקריות:‏ 

נוגד חימצון,‏ מנטרל רדיקלים חופשיים ומווסת רמות גלותתיון תוך-תאי 

מייצב ממברנות של הפטוציטים ומווסת את חדירותן ובכך מונע כניסת חומרים הפטוטוקסיים 

מקדם סינטזת RNA ריבוזומאלי ורגנרציה של הפגוציטים 

מעכב טרנספורמציה של תאי סטלט למיופיברובלאסטים ‏(תהליך הגורם לשקיעת סיבי קולאגן וכפועל 

יוצא לשחמת כבד)‏ 

• 

• 

• 

• 

קרצינוגנזה הינו תהליך המערב מספר שלבים.‏ הוא מופעל ע"י שינויים בביטוי של גורמי שיעתוק וחלבונים 

המעורבים בשיגשוג תאים,‏ רגולציה של מחזור התא,‏ התמיינות,‏ אפופטוזיס,‏ אנגיוגנזה,‏ פלישה לרקמות 

בריאות,‏ ושליחת גרורות.‏ לפיכך,‏ רכיבים צמחיים בעלי יכולת פעולה כנגד אחד או יותר משלבי הקרצינוגנזה,‏ 

כאמור,‏ יהוו פוטנציאל טיפולי אנטי-סרטני אידיאלי.‏ 

ממחקרים פרה-קליניים רבים עולה כי 

הבאים:‏ 

• 

לסילימרין ו/סיליבין 

פעילות 

אנטי-סרטנית 

- 

בה מעורבים 

המנגנונים 

– 

– 

וויסות חוסר האיזון בין הישרדות התא לבין אפופטוזיס:‏ במינונים נמוכים בלימת מחזור תא 1G ו 

במינונים גבוהים גרימת אפופטוזיס בסוגי סרטן שונים 

יכולת בלימת סיגנל גורמי גידול אפידרמיים ודיכוי ביטוי קינאז תלוי ציקלין 

אפרגולציה של מעכבי CDK 

פעילות אנטי-דלקתית:‏ עיכוב פקטור גרעיני NF-kB אשר מווסת גנים המעורבים בתגובה הדלקתית,‏ 

הישרדות,‏ התמיינות וצמיחת התא.‏ הפקטור הגרעיני תורם גם לייצור אינטרלוקין ו-‏‎6‎‏,‏ גורם נמק 

גידול למפוטוקסין,‏ ואינטרפרון.‏ בנוסף,‏ הגדילן נמצא כמעכב ‏(ולפיכך מעכב את 

מסלול הפרוסטגלנדינים הדלקתי אשר מעורב בתהליך ההבשלה הסרטני)‏ 

פעילות אנטי-אנגיוגנית ע"י עיכוב יצירת קאפילרות במנגנונים שונים ‏(כולל הפחתת הפרשת גורם 

גדילה אנדותלי ואסקולרי בתאי סרטן הפרוסטטה והשד)‏ 

פעילות נוגדת גרורות:‏ האנזים מטריקס מטאלופרוטאינז משחק תפקיד חשוב בתהליכי 

הפלישה ושליחת גרורות של גידולים סרטניים.‏ סיליבינין הדגים דאון-רגולציה של MMP ואפ-רגולציה 

של מעכב MMP 

פעילות אנטי-אוקסידנטית המביאה לשמירה על הומאוסטזיס של תגובות חימצון-חיזור:‏ עלייה 

קטלאז,‏ גלותתיון פראוקידאז,‏ גלותתיון-רדוקתאז,‏ גלותתיון טרנספראז והפחתה 

ברמות של מלונדיאלדהיד ‏(סמן של פרוקסידציה של ליפידים).‏ באופן זה תומך הצמח בעמידות הכבד 

אף הסיקו כי השימוש 

כנגד עקה חימצונית תלויית כימותרפיה 

בסילימרין לפני או מיד לאחר נזק רעלני לכבד יספק הגנה טובה יותר מאשר במקרי מחלות כבד 

כרוניות 

(CDK) 

1 

COX2 

-S– 

(MMP) 

(EGFR) 

2007) .(Comelli et al החוקרים הנ"ל 

,(TNF) 

.G2-M 

באנזימי ,SOD 

• 

• 

• 

• 

• 

• 

יישומים פוטנציאליים בתחום האונקולוגיה 

תמיכה בכבד ומניעת רעילות כבדית בעת מתן כימותרפיה 

סוגים שונים של כימותרפיה ‏(כגון מתוטרקסאט,‏ דונורוביצין,‏ דקטינומיצין,‏ אוקסליפטין,‏ גמציטאבין,‏ דוסתקסל,‏ 

אימטיניב,‏ ‎6‎‏-מרצפוטופורין)‏ עוברים מטאבוליזם כבדי ועלולים לגרום נזק להפטוציטים ועלייה ברמות אנזימי 

הכבד.‏ ליקויים בתפקודי כבד הם אחד הגורמים להורדת מינוני כימותרפיה ואף לשבירת רצף הטיפול.‏ כיום 

קיימים אמצעים טיפוליים מוגבלים בנזק כבדי תלוי כימותרפיה.‏ בעיה זו מוכרת בתחום הטיפול בילדים הלוקים 

בלוקמיה לימפובלאסטית חריפה,‏ המטופלים במתוטקסאט או ‎6‎‏-מרצפוטופורין,‏ כאשר הטיפול הכימותרפי 

תכופות נקטע עקב נזק כבדי,‏ בפרט בשלב התחזוקתי של הטיפול.‏

10% 

בסך הטיפול התרופתי קשורה לסיכון גבוה של הישנות 

במקרים אילו נמצא כי ירידה בשיעור של המחלה.‏ זאת ועוד,‏ במהלך מחלת הסרטן הכבד מתמודד עם עלייה בפעילות מטאבולית ‏(כתוצאה משיגשוג 

הגידול,‏ מטיפול בתוצרי פירוק גידולים לאחר כימותרפיה והקרנות ועיבוד תרופות הניתנות לחולים).‏ בהקשר 

זה,‏ הגדילן עשוי לתת מענה כצמח התומך בכבד.‏ 

בו השתתפו 

במחקר פיילוט קליני מבוקר וכפול-סמיות קפדני 

כימותרפיה,‏ נמצא כי בקבוצת 

ילדים החולים בלוקמייה לימפובלאסטית חריפה עם נזק כבדי מדרגה ובילירובין 

מ"ג סיליבינין/ק"ג/יום)‏ רמות אנזימי הכבד 

הגדילן ‏(תמצית יבשה סטנדרטית:‏ בקבוצת 

טוטאל היו נמוכות באופן משמעותי מקבוצת הביקורת.‏ כמו כן,‏ מינוני הכימותרפיה קטנו ב שערכו החוקרים לא מצאו השפעה אנטגוניסטית של 

הגדילן לעומת 72% בקבוצת הביקורת.‏ מחקרי לתרופה 

סיליבינין נמצאה השפעה סינרגטית בין לעומת זאת,‏ L‏-אספראגינאז.‏ הגדילן על ווינקריסטין או ווינקריסטין ‏(אך לא L‏-אספראגינאז).‏ החוקרים הסיקו כי בילדים החולים בלוקמיה לימפובלאסטית אקוטית עם 

נזק כבדי תלוי כימותרפיה,‏ הגדילן נמצא כיעיל באופן משמעותי בהפחתת רעילות כבדית.‏ 

‏"ג/יום למשך עשרה ימים)‏ במשולב עם 

בגברים עם סרטן הפרוסטטה,‏ סילימרין במחקר שלב בעוד שבקבוצת הפלסבו 

איזופלבנואידים מסויה ונוגדי חימצון נוספים,‏ גרם לעיכוב בעלייה ברמות נגרמה עלייה פי 2.6 

2010) (Ladas et al שנערך בבי"ח אמריקאי,‏ 

II תלוי 

(AST ALT) 

61% 

in-vitro 

,PSA 

(160 מ/‏ 

5.1 

ברמות .(Shroder et al 2005) PSA 

III 

50 

טיפול נלווה לכימותרפיה 

ממחקרים פרה-קליניים עולה כי לגדילן פוטנציאל להגביר יעילות כימותרפיה.‏ לדוגמא,‏ סילימרין העלה ריכוז 

התרופה דאונומיצין בתאים סרטניים,‏ העצים את הפעילות התרפויטית של דוקסורוביצין ועיכב בריחת חומרים 

בנוסף,‏ סיליבינין העצים את ההשפעה נוגדת 

כימותרפיים מתאים סרטניים 

וכן קיצר את זמן ההחלמה לאחר לקיחת ציספלסטין במודלים של 

הגידולים של ציספלסטין 

בגידולי תאי נבט,‏ לסיליבינין לא היתה השפעה אנטגוניסטית על 

עכברים 

הפעילות האנטי-נאופלסטית של ציספלסטין או איפוספמיד.‏ בנוסף,‏ סיליבינין הגביר רגישות של תאי קרצינומת 

הפרוסטטה לכימותרפיה ואפופטוזיס ‏(תאים אילו גילו חסינות לכימותרפיה טרם השימוש בסיליבינין)‏ 

.(Zhang & Morris, 2003) 

(in vivo, in vitro) 

.(Giacomelli et al, 2002) 

.(Dhanalakshmi et al, 2002) 

טיפול נלווה להקרנות 

ניסוי במודל של עכברים הדגים כי סילימרין אשר נלקח כשעה לפני הקרנות הפחית שינויים תלויי הקרנות 

בנוסף,‏ מחקר קליני ‏(שאינו אקראי)‏ הראה כי 

שניצפו בכבד,‏ בטחול ובמח העצם 

למשתתפים עם גרורות במוח אשר טופלו בהקרנות במשולב עם סילימרין וחומצות שומן מסוג אומגה 

תוחלת חיים גבוהה יותר מאשר למשתתפים שטופלו בהקרנות בלבד 

3 היתה 

.(Gramaglia et al 1999) 

.(Hakova et al 1993) 

שיפור השפעותיו ארוכות הטווח של הטיפול האנטי-סרטני 

לאור הטיפולים האנטי סרטניים מאריכי החיים,‏ בהרבה מקרים מטופלים ‏(ילדים בפרט)‏ מתמודדים עם 

תופעות לוואי מאוחרות ו/או תחלואים שאינם קשורים ישירות למחלת הסרטן:‏ 

מחלות לב וכלי דם – חולי סרטן נמצאים בסיכון יתר לפתח מחלות לב וכלי דם לאחר טיפול כימותרפי ‏(בפרט 

לאחר טיפול המבוסס על אנתרציקלינים).‏ תופעות הלוואי עשויות לכלול עלייה ברמות כולסטרול טוטאל,‏ 

וטריגליצרידים ואף נזק לשריר הלב.‏ לדוגמא,‏ לילדים חולי לוקמיה המטופלים ב L‏-אספרגינאז ולחולי לימפומה 

עורית של תאי T המטופלים בבקסרוטן יש סיכוי מוגבר לפתח רמות גבוהות של טריגליצרידים בדם 

כמו כן,‏ מעכבי ארומטאז לטיפול בסרטן השד עלולים לגרום לעלייה ברמות כולסטרול 

ממחקרים פרילימינריים עולה כי השימוש בגדילן/סיליבינין עשוי לשפר את תמונת 

שומני הדם.‏ מחקר במודל של חולדות הראה כי שמן זרעי גדילן הביא לירידה משמעותית בטוטאל כולסטרול 

וטריגליצרידים 

LDL 

Halton ) 

.(60%) 

.(et al 1998 

.(Bundred et al 2005) 

(80%)

14 

15 

מחקר מבוקר שנערך על משתתפים שעברו כריתת כיס מרה,‏ הראה כי למטופלים אשר קיבלו תמצית 

גדילן יבשה ‏(‏‎450‎מ"ג/יום)‏ למשך חודש הייתה ירידה משמעותית בריכוז כולסטרול במרה,‏ לעומת קבוצת 

הביקורת.‏ עובדה זו מצביעה על ירידה בסינטזת הכולסטרול בכבד 

במחקר ‏'תווית פתוחה'‏ שנערך על משתתפים עם פרופיל היפר-ליפידמי,‏ תמצית גדילן יבשה 

מ"ג/יום)‏ שניתנה למשך שבעה חודשים הביאה לירידה בטוטאל כולסטרול ועלייה ב-‏ 

במחקר מבוקר כפול-סמיות ואקראי ניתן סיליבינין מ"ג/יום בקומפלקס עם המולקולה 

האוליגוסכרידית ציקלודקסטרין)‏ לחולי סוכרת שאינה תלויית אינסולין ומחלת כבד אלכוהולי.‏ קבוצת הסיליבינין 

הדגימה ירידה משמעותית ברמות טריגליצרידים לעומת קבוצת הפלסבו,‏ אולם לא הודגמה ירידה ברמות 

כולסטרול 

הגנה על הכליות בנוסף להיותו מגן תאי ורקמות כבד,‏ מגן הגדילן גם על הכליות ‏(למרות ששימוש זה אינו 

מאוד נפוץ בפרקטיקה).‏ לדוגמא,‏ במחקר קליני מבוקר,‏ חולי נפרופתיה סוכרתית ‏(שלב סופי)‏ שקיבלו סילימרין 

הדגימו נירמול של תהליכי אימונו-רגולציה פגומים ‏(ע"י תיקון חוסר בתיאולים,‏ עלייה באקטיבציה של תאי 

וירידה ב 

כמו כן,‏ בהקשר של הגנה מנזקי כימותרפיה,‏ ניסויים פרה-קליניים במודלים של סרטן טסטיקולרי בחולדות 

סיליבינין אף מנע נזק 

הדגימו מניעת נזק כלייתי תלויי ציספלטין ואיפוספאמיד 

תלוי ציספלסטין לגלומרולוס והטובולוס במודלים של חולדות,‏ כפי שהראו מדדי קראטנין,‏ רמות אוריאה בדם 

ופיברונקטין.‏ בנוסף,‏ לסילימרין הייתה השפעה מגינה באופן משמעותי על תפקודי כליה כשניתן לפני הקרנת 

קרני גאמא,‏ כפי שבא לידי ביטוי ברמות אוריאה וקריאטנין בדם 

סוכרת חולים המבריאים מסרטן ‏(בגיל הילדות בפרט)‏ נמצאים בסיכון גבוה לפתח סוכרת 

מחקרים קליניים בתחום הסוכרת תלויית כבד אלכוהולי הראו כי הגדילן עשוי לשפר את התמונה 

הקלינית ע"י הפחתת רמות הגלוקוז בדם והתנגודת לאינסולין וכפועל יוצא למנוע סיבוכים כגון נוירופתיה 

סוכרתית ורטינופתיה 

במחקר קליני מבוקר בן משתתפים בעלי כבד אלכוהולי וסוכרת סוג-‏II‏,‏ הושוותה פעילותו של 

‏"ג/יום לזו של פלסבו.‏ בתום המחקר,‏ רמות הגלוקוז והטריגליצרידים ירדו באופן 

משמעותי וכן נצפתה מגמה של ירידה בערכי המוגלובין מסוכרר בקבוצת הסיליבין,‏ לעומת קבוצת הפלסבו 

במחקר מבוקר נוסף קיבלה קבוצת הטיפול חולי סוכרת תלוית אלכוהול)‏ 

מ"ג/יום סילימרין למשך שישה חודשים.‏ לאחר חודשים נצפתה ירידה משמעותית ברמות גלוקוז בדם בצום,‏ 

רמות גלוקוז בשתן,‏ המוגלובין מסוכרר,‏ בדרישה היומית לאינסולין,‏ רמות אינסולין בצום ומלונדיאלדהייד ‏(תוצר 

חימצון שומנים)‏ – ביחס למדדים ההתחלתיים וביחס לקבוצת הביקורת 

.(Nassuato et al 1991) 

420) 

Somogyi 1989) HDL 

135 ) 

T 

.(Bokemeyer et al 1996) 

.(Ramadan et al 2002) (in-vivo) 

Neville et al, ) 

600 

60) 

.(Velussi et al, 1993) 

.(Lirussi et al 2002) 

– 

.(Dietzmann et al 2002) (Tumor Necrosis Factor 

4 

.(Vellusi, 1997) 

42 

135 מ/‏ 

.(et al, 

– 

.(2006 

silybin-cyclodextrin 

.(Lirussi et al 2002) 

דוגמאות לאפקט אנטי סרטני במודלים של סרטן עור 

חשיפה מוגברת לקרינת השמש הינה האטיולוגיה השכיחה ביותר של סרטן העור,‏ הגורמת לפוטוקרצינוגנזה 

בנוסף,‏ עקה חימצונית המערבת ייצור 

ונזקים שונים בדנ"א של תאי העור 

רדיקלים חופשיים וסוגי חמצן ריאקטיביים וכן דלדול בנוגדי חימצון המנטרלים את הנ"ל,‏ אף הם נמנים על 

הגורמים לנזק לדנ"א בתאי העור והתהוות גידולים ממאירים.‏ לפיכך,‏ ההשערה היא כי צמחי מרפא המסוגלים 

לספק הגנה מנזק לדנ"א בעקבות חשיפה לקרינה ו/או בעלי פעילות נוגדת חימצון חזקה,‏ עשויים לתת מענה 

בהקשר של פוטוקרצינוגנזה.‏ 

14 

.(Elmets & Mukhtar, 

1996) 

UVB 

מחקר במודל של עכברים לגבי שלב האיתחול של סרטן העור ‏(נזקי קרינה),‏ העלה כי מתן סילימרין יום 

לפני חשיפה לקרינת הוריד את אחוז העכברים שפיתחו גידולי עור סרטניים וכן את מספר הגידולים 

שהתפתחו אצל כל עכבר,‏ לעומת קבוצת הביקורת(‏‎1997‎ al, et מחקרים אשר בדקו את השפעת 

הסילימרין בשלב ההבשלה של הגידול ‏(מודל של עכברים),‏ מצאו כי לקיחת סילימרין לפני כל חשיפה לקרינה 

האריכה את תקופת החביון בשלושה שבועות לפני פרוץ הגידול הראשון והפחיתה את שכיחות היווצרות 

הגידולים,‏ מספרם וגודלם במשך תקופת הטיפול 

.( Katiyar 

.( Katiyar et al, 1997)

ההשפעה המשמעותית ביותר של סילימרין הודגמה ביחס לתהליך הקרצינוגנזה המלא ‏(הושג ע"י קרינת 

מריחה חיצונית של משחה על בסיס סילימרין שבועיים לפני חשיפה לקרינת ‏(שגרמה לשלב 

האיתחול)‏ ושוב בשלב ההבשלה,‏ עיכבה את תקופת החביון בתשעה שבועות והפחיתה בצורה משמעותית את 

שיעור שכיחות הגידולים ומספרם במשך תקופת הטיפול.‏ בנוסף,‏ נצפתה הפחתה משמעותית בהיווצרות כוויות 

ובצקות עוריות ובמספר התאים שעברו אפופטוזיס לאחר הטיפול בקרינה ההשפעות הנ"ל של 

הסילימרין מיוחסות לעיכוב סינתזת דנ"א,‏ שיגשוג והבשלה וכן לגרימת אפופטוזיס בתאים סרטניים 

UVB 

.(in-vivo) 

.( UVB 

.(Mallikarjuna et al, 2004) 

• 

מנגנוני הפעולה של הגדילן בהקשר של סרטן העור הינם:‏ 

פעילות נוגדת חימצון:‏ כאמור,‏ עקה חימצונית הינה גורם משמעותי בשלב ההבשלה של גידולי עור 

סרטניים.‏ רדיקלים חופשיים וסוגי חמצן ראקטיביים אשר אינם מנוטרלים עשויים לגרום לשינויים 

הראו כי לסילימרין יכולת עיכוב 

במולקולות של דנ"א,‏ חלבונים וממברנות שומניות.‏ מחקרי לשקם מצבי דלדול 

היווצרות מלונדיאלדהייד במיקרוזומים אפידרמיים (1999 al, et 

ולעכב 

בפעילות אנזימתית אפידרמית של ,SOD קטלז,‏ וגלותתיון פראוקסידאז 

כתוצאה מקרינת .UVB 

עיכוב אותות מיטוגניים של גורמי צמיחה אפידרמיים:‏ על פני השטח של תאי סרטן רבים קיימים 

לקולטן גורמת לטירוזין קינאז 

קשירה של קולטנים של גורם צמיחה אפידרמי 

להפעיל תהליכים מיטוגניים תוך תאיים,‏ הגורמים לצמיחה בלתי מבוקרת של תאי סרטן 

לאותות מיטוגנים של גורמי צמיחה אפידרמיים תפקיד חשוב בתהליכי קרצינוגנזה והם 

מופעלים בין היתר בתנאי עקה חימצונית וע"י חומרים מקדמי גידולים ‏(כגון קרינת (UVB 

עיכוב פעילות טירוזין קינאז וחסימת אותות הקולטנים של גורם הצמיחה האפידרמי 

מחקרים פרה-קליניים חדשים הראו כי 

פוטנציאל לבלימת גידולם של תאים סרטניים.‏ מהווים ועיכוב פעילותו התוך תאית של טירוזין קינאז.‏ לפיכך,‏ 

לסילימארין יכולת עיכוב שיפעול 

במנגנון אנטי סרטני של עיכוב אותות מיטוגנים של גורמי צמיחה 

פעילות לסילימרין פוטנציאל אפידרמיים בהקשר של סרטן עור 

עיכוב מחזור התא וגרימת אפופטוזיס:‏ הבשלת תאים לא מווסתת ועיכוב בתהליכי אפופטוזיס הם 

לחומרים אנטי סרטניים המסדירים את מחזור התא ומקדמים 

לפיכך,‏ ממאפייני התא הסרטני.‏ ממספר מחקרים פרה-‏ 

אפופטוזיס יש פוטנציאל לבלימת צמיחה בלתי מבוקרת של תאים סרטניים.‏ קליניים עולה כי אחד ממנגנוני הפעולה העיקריים של סילימרין וסיליבינין בבלימת צמיחה בלתי 

הינו גרימת אפופטוזיס 

בקרצינומת אפידרמואיד מבוקרת של תאי סרטן עור ‏(ספציפית בנוסף,‏ 

בשימוש במינונים גבוהים 

שעות הודגמה 

לסילימרין יכולת בלימת מחזור התא.‏ לדוגמא,‏ לאחר שימוש בסילימרין למשך בלימת מחזור תא G2-M בתאי A431. שימוש ארוך יותר גרם לבלימת מחזור תא G0-G1 

כמו כן,‏ לציקלינים ולקינאזות הקשורות אליהם תפקיד חשוב בוויסות מחזור התא.‏ מחקרים פרה-‏ 

הראו כי סילימרין וסיליבינין הפחיתו ביטויים של ציקלינים מסויימים ‏(ואת 

קליניים 

מנגנוני פעולה אלו מדגימים פוטנציאל נוסף במניעה 

פעילות הקינאזות התלויות בהם)‏ בתאי והתערבות טיפולית במקרי סרטן עור.‏ 

‏(המהווה גורם אנדוגני מקדם גידולים)‏ ואינטרלוקין 

פעילות נוגדת דלקת:‏ הציטוקינים לכן,‏ 

קשורים לתהליכי דלקת עורית ושלב ההבשלה של גידולים סרטניים 

עיכוב ביטוי של TNF-a mRNA מהווה אסטרטגיה טיפולית פוטנציאלית למניעת תהליכים סרטניים.‏ 

מחקרים במודל של עכברים הראו כי לסילימרין יכולת עיכוב משמעותית ביותר של ביטוי 

אנזימי ליפוגנאז 

וכן יכולת עיכוב חזקה של IL-1α 

גם הם מעורבים בתהליכים דלקתיים.‏ 

וציקלוגנאז in-vivo 

,(Chatterjee 

(Zhao et al, 1999) 

(Levitzki & 

Singh et ) 

EGFRs 

(A431 

.(Mallikarjuna et al, 2004 

12 

ו-‏ .G2-M 

1a 

mRNA 

.( Manna et al, 1999) 

.(Zhao et al, 1999) 

.(EGFRs) 

קולטני EGFR 

.(Singh & Agarwal, 2002) 

- 

Zi & Agarwal et al, 1999) 

.A431 

TNF-a 

היווצרות H2O2 

(in vitro, in vivo) 

.(Gazit 1995 

.(al, 2002 

(Zi et al, 1997) TNF-a 

(COX-2) 

• 

• 

•

מרכיב בביטוי ‎8‎‏-ליפוגנאז נמצא בפפילומה של העור ומטבוליטים שלו קשורים לתהליכי הבשלה של 

עיכוב בפעילות של 

בהקשר זה,‏ סילימרין הדגים גידולים אלו 

כמו כן,‏ לאנזים COX-2 תפקיד מרכזי 

ליפוגנאז בתאי עור שטופלו בקרצינוגנים 

בשיגשוג תאים,‏ תהליכי דלקת עורית ושלב ההבשלה של גידולים עוריים 

בתאי עור שטופלו בקרצינוגנים ‏(כפי שבא 

סילימרין הדגים יכולת עיכוב ביטוי ופעילות של באפידרמיס)‏ 

ו לידי ביטוי בירידה ברמות פרוסטגלנדינים ואינה באה לידי ביטוי בתאי 

הינה סלקטיבית ‏(ללא השפעה על ביטוי ההשפעה על מריחה חיצונית של 

באופן דומה,‏ עור בריאים שלא נחשפו לקרצינוגנים 

גרמה לעיכוב משמעותי בפעילות 

סילימרין על העור לפני חשיפה לקרינת כפי שבא לידי ביטוי ברמות נמוכות של של מטבוליטים של פרוסטגלנדינים (1997 al, et 

ושל ייצור NO 

יתרה מזאת,‏ סילימרין הראה יכולת עיכוב ביטוי של iNOS 

במודלים של עכברים שעורם נחשף לקרינת 

דלקת),‏ ‏(לה תפקיד מרכזי ביצירת תהליכי לפיכך,‏ מסך הממצאים כאמור עולה,‏ כי לסילימרין פוטנציאל במניעת תהליכים 

והשפעתו המעכבת על ייצור 

סרטניים כנוגד דלקת בהקשר של וויסות אנזימי בסרטני העור.‏ 

תיקון נזקי דנ"א:‏ אחד המאפיינים העיקריים של תהליך הקרצינוגנזה כתוצאה מקרינת UV הינו נזק 

לדנ"א,‏ אשר בהעדר מנגנון תיקון יעיל עשוי להוביל למוטציות בשיעתוק מולקולת הדנ"א.‏ לפיכך,‏ 

עשויים להוריד את שכיחות מקרי סרטני 

חומרים בעלי פוטנציאל עיכוב של נזקי דנ"א מקרינת העור.‏ כאמור,‏ אחד ממנגנוני הפעולה העיקריים של הסילימרין הינו ניטרול רדיקלים חופשיים הגורמים 

לנזק לדנ"א והגברת הפוטנציאל נוגד החימצון של התא.‏ בנוסף למנגנון זה,‏ שימוש בסיליבינין גרם 

מחזור תא ואפופטוזיס 

המעורבת בוויסות תהליכי תיקון דנ"א,‏ מולקולת לשיפעול וצמצם את נזקי הדנ"א בתאי האפידרמיס שנחשפו לקרינת 

במודל של עכברים.‏ 

in vivo 


.(Katiyar et al, 2002) 

COX-2 


2D ,F2a ,E2 

(COX-1 


,(in vivo) COX-2 

UVB 

.(Katiyar 

(inducible nitric oxide) 

UVB 

NO ו iNOS 

UVB 

COX-2 

UV 

.(Burger et al, 1999) 

COX-2 

.(Katiyar, 2002) 

,P53 

(Dhanalakshmi et al, 2004) 

• 

CYP 

בעייתיות תאורטית בשימוש בגדילן בתחום הטיפול האונקולוגי 

למרות הבסיס המחקרי הפרה-קליני המוצק,‏ לפיו לסילימרין פוטנציאל במניעת תהליכים סרטניים,‏ כטיפול 

נלווה לטיפולים אונקולוגיים והפחתת רעילותם,‏ מן הראוי לנקוט משנה זהירות בשימושו בטיפול הקרנתי,‏ לאור 

פוטנציאל ‏(תיאורטי)‏ הגנתי על תאי הגידול עצמם.‏ כמו כן,‏ לסילימרין עשויות להיות אינטראקציות עם 

כימותרפיות שעוברות מטאבוליזם ע"י אנזימי בכבד.‏ יש אף לשלול חד משמעית את האפשרות 

התאורטית של העצמת תופעות הלוואי של טיפולים כימותרפיים ‏(כגון נוטרופניה),‏ העלולה לנבוע מפעילות 

סינרגטית עם כימותרפיות מסויימות.‏ בנוסף,‏ פעילותו הרפואית של הצמח בחידוש רקמות פגועות וכן 

הפוטנציאל הפיטואסטרוגני שלו,‏ עשוי תיאורטית,‏ לקדם צמיחת גידולים סרטניים מסויימים.‏ 

סיכום 

לגדילן ‏(וספציפית לסילימרין והסיליבינין)‏ פוטנציאל רב כצמח מרפא אולטימטיבי בהקשר האונקולוגי,‏ בפרט 

לאור מגוון יישומיו הקליניים,‏ הפרופיל הבטיחותי הגבוה שלו,‏ חוסר רעילותו לתאים בריאים והסלקטיביות שלו 

בעיכוב צמיחת תאים סרטניים.‏ היעילות של הצמח לגבי סוגי סרטן שונים מערבת מנגנוני פעולה אשר ברובם 

פועלים במסלול של עיכוב תהליכי קרצינוגנזה ועל שלבים נוספים מתקדמים בתהליך הממאיר.‏ מחקרים פרה-‏ 

קליניים הראו שלסילימרין וסיליבינין השפעה סינרגטית עם סוגי כימותרפיה שונים בהקשר של עיכוב צמיחה 

ואפופטוזיס של תאי סרטן וכן הפחתת הרעילות כתוצאה מטיפולים אלו.‏ דרושים מחקרים קליניים נוספים כדי 

לתמוך בממצאים הנ"ל וכן בכדי להעריך את יעילותן הקלינית של תמציות שעברו סטנדרטיזציה של סילימרין 

וסיליבינין בטיפול בסוגי סרטן שונים.‏

אורי גידור 

הרבליסטית קלינית מוסמכת.‏ בעלת תואר ראשון BSc Hons מאוניברסיטת 

ווסטמיניסטר בלונדון,‏ במסלול של:‏ Herbal Medicine and Nutritional 

.Therapy 

התמחתה במשך שלוש שנים בטיפול בצמחי מרפא בקליניקה האוניברסיטאית 

.(London ,Westminster University Polyclinic) 

הוכשרה לעבודה אינטגרטיבית מול אנשי מקצוע מתחום הרפואה הקונבנציונלית 

ופועלת בכדי להבטיח גישה טיפולית המבוססת על ראיית האדם בכללותו,‏ תוך 

התבססות על ידע מדעי-מחקרי עדכני בתחום צמחי המרפא.‏ 

אורי נמנית על צוות המטפלים במרפאה לרפואה משלימה בבי"ח הלל יפה 

בחדרה,‏ בניהולו של פרופ'‏ קרסו ובעלת קליניקה פרטית ברמת-אביב.‏ 

ליצירת קשר:‏ 

נייד - 050-6935682 

דוא"ל - ori.gidor@gmail.com 

Abenavoli, L., Capasso, R., Milic, N., Capasso, F (2010) Milk Thistle in Liver Diseases: Past, Present, Future 

Phytother. Res. 24: 1423–1432 

Bokemeyer C, Fels LM, Dunn T, et al. (1996) Silibinin protects against cisplatin-induced nephrotoxicity without 

compromisingcisplatin or ifosfamide anti-tumour activity. Br J Cancer . 74:2036-2041; 

Bundred NJ. (2005) The effects of aromatase inhibitors on lipids and thrombosis. Br J Cancer. 93(suppl 1):S23- 

S27 

Burger F, Krieg P, Kinzig A, et al. (1999) Constitutive expression of 8-lipoxygenase in papillomas and clastogenic 

effects of lipoxygenase-derived arachidonic acid metabolites in keratinocytes.Mol Carcinog. 24:108-117. 

Chatterjee ML, Katiyar SK, Mohan RR, Agarwal R. A (1999) flavonoid antioxidant, silymarin, affords exceptionally 

high protection against tumor promotion in the SENCAR mouse skin tumorigenesis model. Cancer Res. 59:622- 

632. 

Comelli MC, Mengs U, Schneider C, et al. (2007) Toward the definition of the mechanism of action of silymarin: 

activities related to cellular protection from toxic damage induced by chemotherapy. Integr Cancer Ther. 6:120- 

129.

Dhanalakshmi S, Singh RP, Agarwal C, Agarwal R. (2002) Silibinin inhibits constitutive and TNFalpha-induced 

activation of NFkappaB and sensitizes human prostate carcinoma DU145 cells to TNFalpha-induced apoptosis. 

Oncogene 1759-176721: 

Dhanalakshmi S, Mallikarjuna GU, Singh RP, Agarwal R.(2004) Silibinin prevents ultraviolet radiation-caused 

skin damages in SKH-1 hairless mice via a decrease in thymine dimer positive cells and an up-regulation of p53- 

p21/Cip1 in epidermis. Carcinogenesis. 25:1459-1465. 

Dietzmann J, Thiel U, Ansorge S, Neumann KH, Tager M (2002) Thiol-inducing and immunoregulatory effects of 

flavonoids in peripheral blood mononuclear cells from patients with end-stage diabetic nephropathy. Free Radic 

Biol Med. 33 1347-1354 

Elmets CA, Mukhtar H. (1996) Ultraviolet radiation and skin cancer progress in pathophysiologic mechanisms. 

Progr Dermatol 30:1-16 

Giacomelli S, Gallo D, Apollonio P, et al. (2002) Silybin and its bioavailable phospholipid complex (IdB 1016) 

potentiate in vitro and in vivo the activity of cisplatin. Life Sci. 70:1447-1459 

Gramaglia A, Loi GF, Mongioj V, Baronzio GF. (1999) Increased survival in brain metastatic patients treated with 

stereotactic radiotherapy, omega three fatty acids and bioflavonoids. Anticancer Res. 19:5583-5586 

Hakova H, Misurova E. (1993) The effect of silymarin and gamma radiation on nucleic acids in rat organs. J 

Pharm Pharmacol. 45:910-912 

Halton JM, Nazir DJ, McQueen MJ, Barr RD. (1998) Blood lipid profiles in children with acute lymphoblastic 

leukemia. Cancer. 83:379-384 

Katiyar SK. (2002) Treatment of silymarin, a plant flavonoid, prevents ultraviolet light-induced immune 

suppression and oxidative stress in mouse skin. Int J Oncol. 21:1213-1222 

Katiyar SK, Agarwal R, Wood GS, Mukhtar H. (1992) Inhibition of 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate-caused 

tumor promotion in 7,12-dimethylbenz[a] anthracene-initiated SENCAR mouse skin by a polyphenolic fraction 

isolated from green tea. Cancer Res. 52:6890-6897. 

Katiyar SK, Korman NJ, Mukhtar H, Agarwal R. (1997) Protective effects of silymarin against 

photocarcinogenesis in a mouse skin model. J Natl Cancer Inst. 89:556-566. 

Kroll, DJ., Shaw, HS., Oberlies, NH., (2007) Integrative Cancer Therapies 6(2):110-119 

Ladas EJ, Cheng B, Hughes D, et al. (2010) Milk thistle (Silybum marianum) is associated with reductions in liver 

function tests in children undergoing therapy for acute lymphoblastic leukemia (ALL) Cancer 116:506-513.

Lawrence V, Jacobs B, Dennehy C, et al (2000) Milk Thistle: Effects on Liver Disease and Cirrhosis and Clinical 

Adverse Effects. Evidence Reports/Technology Assessments, No. 21. Rockville: Agency for Healthcare 

Research and Quality (US) 

Levitzki A, Gazit A. (1995) Tyrosine kinase inhibition: an approach to drug development. Science. 267:1782- 

1788.. 

Lirussi F, Beccarello A, Zanette G, et al. (2002) Silybin-beta-cyclodextrin in the treatment of patients with 

diabetes mellitus and alcoholic liver disease: efficacy study of a new preparation of an anti-oxidant agent. 

Diabetes Nutr Metab. 15:222-231 

Mallikarjuna G, Dhanalakshmi S, Singh RP, et al. (2004) Silibinin protects against photocarcinogenesis via 

modulation of cell cycle regulators, mitogen-activated protein kinases, and Akt signaling. Cancer Res. 64:6349- 

6356. 

Manna SK, Mukhopadhyay A, Van NT, Aggarwal BB. (1999) Silymarin suppresses TNF-induced activation of NFkappa 

B, c-Jun N-terminal kinase, and apoptosis. J Immunol. 163:6800-6809 

Nassuato G, Iemmolo RM, Strazzabosco M, et al. (1991) Effect of silibinin on biliary lipid composition: 

experimental and clinical study. J Hepatol. 12:290-295. 

Neville KA, Cohn RJ, Steinbeck KS, Johnston K, Walker JL. (2006) Hyperinsulinemia, impaired glucose 

tolerance, and diabetes mellitus in survivors of childhood cancer: prevalence and risk factors. J Clin Endocrinol 

Metab. 91:4401-4407. 

Ramadan LA, Abu-Senna GM, Roushdy HM. (2002) Protective role of silymarin against gamma radiation effects 

of lipids, urea and creatinine serum levels. Acta Pharm. 52:161-170. 

Schrieber, SJ., Wen, Z., Vourvahis, M., Smith, PC., Fried, MW., Kashuba, A. D. M., Hawke, RL (2008) The 

Pharmacokinetics of Silymarin Is Altered in Patients with Hepatitis C Virus and Nonalcoholic Fatty Liver Disease 

and Correlates with Plasma Caspase-3/7 Activity Drug Metabolism and Disposition 36(9):1909-1916. 

Schroder FH, Roobol MJ, Boeve ER, et al.(2005) A randomized double-blind, placebo-controlled crossover study 

in men with prostate cancer and rising PSA: effectiveness of a dietary supplement Eur Urol. 48:922-930 

Singh RP, Agarwal R. (2002) Flavonoid antioxidant silymarin and skin cancer. Antioxid Redox Signal. 4:655-663. 

Singh RP, Tyagi AK, Zhao J, Agarwal R. (2002) Silymarin inhibits growth and causes regression of established 

skin tumors in SENCAR mice via modulation of mitogen-activated protein kinases and induction of apoptosis. 

Carcinogenesis. 23: 499-510. 

Somogyi A, Ecsedi GG, Blazovics A, Miskolczi K, Gergely P 

Feher J. (1998) Short term treatment of type II hyperlipoproteinaemia 

with silymarin. Acta Med Hung. 46:289-295.

Velussi M, Cernigoi AM, De Monte A, Dapas F, Caffau C, Zilli M. (1997) Long-term (12 months) treatment with an 

anti-oxidant drug (silymarin) is effective on hyperinsulinemia, exogenous insulin need and malondialdehyde 

levels in cirrhotic diabetic patients. J Hepatol. 26:871-879. 

Voinovich, D., Perissutti, B., Magarotto, L., Ceschia, D., Guiotto, P., Bilia, AR., Solid State Mechanochemical 

Simultaneous Activation of the Constituents of the Silybum marianum Phytocomplex with Crosslinked Polymers 

Journal of Pharmaceutical Sciences, 98(1):215-228. 

Zhang S, Morris ME.(2003) Effects of the flavonoids biochanin morin, phloretin, and silymarin on P-glycoproteinmediated 

transport. J Pharmacol Exp Ther. 304:1258-1267. 

Zhao J, Sharma Y, Agarwal R. (1999) Significant inhibition by the flavonoid antioxidant silymarin against 12-Otetradecanoylphorbol 

13-acetate-caused modulation of antioxidant and inflammatory enzymes, and 

cyclooxygenase 2 and interleukin-1alpha expression in SENCAR mouse epidermis: implications in the prevention 

of stage I tumor promotion. Mol Carcinog. 26: 321-333. 

Zi X, Agarwal R. (1999) Modulation of mitogen-activated protein kinase activation and cell cycle regulators by the 

potent skin cancer preventive agent silymarin. Biochem Biophys Res Commun. 263:528-536. 

Zi X, Mukhtar H, Agarwal R. Novel cancer chemopreventive effects of a flavonoid antioxidant silymarin: inhibition 

of mRNA expression of an endogenous tumor promoter TNFα. Biochem Biophys Res Commun. 1997;239:334- 

339.

כיווני טיפוליי עתידיי בתחו :( Silybum marianum ) גדיל מצוי האונקולוגיה

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?