Η Ελληνική εμπειρία - ΒΗΤΑ Ιατρικές Εκδόσεις

ISSN 1105-7688Περίοδος Β΄ • Τόμος 2 • Τεύχος 1 • ΙΑΝΟΥΑΡΙΟΣ-ΑΠΡΙΛΙΟΣ 2009ΕλληνικήΑλλεργιολογία &Κλινική ΑνοσολογίαΕπίσημο Όργανο Ελληνικής Εταιρείας Αλλεργιολογίας & Κλινικής Ανοσολογίας• Η μέτρηση του μονοξειδίου του αζώτου (NO) στον εκπνεόμενο αέρα:Πόσο χρήσιμη μέθοδος είναι στην καθημερινή κλινική πράξη σε ασθενείς με άσθμα και άλλανοσήματα του αναπνευστικού συστήματος. Μέρος II• Το GA²LEN (Global Allergy and Asthma European Network) απαντά στην επιδημίααλλεργίας και άσθματος: Η ελληνική εμπειρία• Αντι-IgE θεραπεία (Omalizumab): Για το άσθμα και όχι μόνο...• Συχνότητα και επίδραση του καπνίσματος στους ασθενείς με άσθμα• Ιαιμία από ρινοϊό σε παιδιά με λοιμώξεις αναπνευστικούHellenic Allergology & Clinical ImmunologyOfficial Publication of the Hellenic Society of Allergology & Clinical Immunology

Ελληνική Αλλεργιολογία& Κλινική ΑνοσολογίαΠερίοδος Β΄ • Τόμος 2 • Τεύχος 1Ιανουάριος – Απρίλιος 2009Hellenic Allergology& Clinical ImmunologySeries Β΄ • Volume 2 • No 1January – April 2009ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑANAΣΚΟΠΗΣΗΗ μέτρηση του μονοξειδίου του αζώτου (NO) στον εκπνεόμενοαέρα: Πόσο χρήσιμη μέθοδος είναι στην καθημερινήκλινική πράξη σε ασθενείς με άσθμα και άλλα νοσήματατου αναπνευστικού συστήματος Μέρος II.Χρ. Γρηγορέας, Δ. Βούρδας .......................................... 11ΕΙΔΙΚΟ ΑΡΘΡΟ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗΣΤο GA²LEN (Global Allergy and Asthma EuropeanNetwork) απαντά στην επιδημία αλλεργίας και άσθματος:Η ελληνική εμπειρίαΝ.Γ. Παπαδόπουλος, Σ. Βακάλη, Α. Βασιλοπούλου,Σ. Γιαβή, Χ. Γκράτζιου, Μ. Γκάγκα, Ν. Δουλαδίρης,Ε. Εμμανουήλ, Β. Ζησάκη, Κ. Ζαννίκος, Γ.Ν. Κωνσταντίνου,Γ. Λούρμπας, Ε. Μανουσάκης, Π. Ξεπαπαδάκη,Δ. Παπαθανασίου, Ε. Ρουμπεδάκη, Φ. Σαξώνη-Παπαγεωργίου,Α. Σακελλαρίου, Χ.Λ. Σκευάκη, Ε.Σ. Σπυριδάκη,Γ. Σταυρουλάκης, Ε. Στεργίου, Μ. Χατζηψάλτη,Ι. Χριστοδούλου, Σ. Ψαρράς, Ν. Σιαφάκας, P. Burney,T. Zuberbier, P. Van Cauwenberge, J. Bousquet .............. 27ΣΥΝΕΧΙΖΟΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗΑντι-IgE θεραπεία (Omalizumab):Για το άσθμα και όχι μόνο...Χρ. Γρηγορέας, Δ. Βούρδας, Κ. Πεταλάς ......................... 38ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑΣυχνότητα και επίδραση του καπνίσματος στους ασθενείςμε άσθμα. M. Κουρή, B. Βoβόλης, B. Βεσλεμέ, N. Μήκος,Σ. Γαβριλιάδης...................................................................... 49ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑΙαιμία από ρινοϊό σε παιδιά με λοιμώξεις αναπνευστικούM. Χατζηψάλτη, Σ. Κιράνα, Μ. Τσολιά, Σ. Ψαράς, Α. Μπόσιος,V. Laza-Stanca, S.L. Johnston, Ν.Γ. Παπαδόπουλος ....... 53ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ ......................... 59CONTENTSREVIEWMeasurement of exhaled nitric oxide: How useful thistest is in every day clinical practice in patients withasthma and other respiratory diseases? Part II.Ch. Grigoreas, D. Vourdas .................................................. 11EDITORIAL REVIEWGA 2 LEN (Global Allergy and Asthma European Network)address the allergy and asthma "Epidemic":The Greek experienceN.G. Papadopoulos, S. Vakali, E. VassilopoulouS. Giavi, C. Gratziou, M. Gaga, N. Douladiris,E. Emmanouil, V. Zisaki, K. Zannikos, G.N. Konstantinou,G. Lourbas, E. Manoussakis, P. Xepapadaki,D. Papathanassiou, E. Roubedaki, P. Saxoni-Papageorgiou,A. Sakellariou, C.L. Skevaki, I.S. Spyridaki,G. Stavroulakis, E. Stergiou, M. Hatzipsalti, I. Christodoulou,S. Psarras, N. Siafakas, P. Burney, T. Zuberbier, P. VanCauwenberge, J. Bousquet .................................................. 27CONTINUED MEDICAL EDUCATIONAnti-IgE therapy (Omalizumab): For asthma and not onlyCh. Grigoreas, D. Vourdas, K. Petalas ............................. 38CASE REPORTFrequency and effect of smoking in patients with asthmaM. Kouri, V. Vovolis, V. Vesleme, N. Mikos,S. Gavriliadis ................................................................ 49ORIGINAL ARTICLEViremia due to rhinovirus in children with respiratoryinfectionsM. Hatzipsalti, S. Kyrana, M. Tsolia, S. Psaras, A. Bossios,V. Laza-Stanca, S.L. Johnston, N.G. Papadopoulos ........ 53INSTRUCTIONS TO AUTHORS ............................ 59

A N A Σ Κ Ο Π Η Σ ΗΕλληνική Αλλεργιολογία & Κλινική ΑνοσολογίαΠερίοδος Β΄ • 2(1):11–26Η μέτρηση του μονοξειδίουτου αζώτου (NO)στον εκπνεόμενο αέρα:Πόσο χρήσιμη μέθοδοςείναι στην καθημερινή κλινικήπράξη σε ασθενείς με άσθμακαι άλλα νοσήματατου αναπνευστικού συστήματοςΜέρος IIΧρ. Γρηγορέας, Δ. ΒούρδαςΑλλεργιολογικό Τμήμα, 251 Γενικό ΝοσοκομείοΑεροπορίας, ΑθήναR E V I E WHellenic Allergology & Clinical ImmunologySeries Β΄ • 2(1):11–26Measurementof exhalednitric oxide:How useful this testis in every day clinicalpractice in patientswith asthma and otherrespiratory diseases?Part IICh. Grigoreas, D. VourdasDepartment of Allergology, 251 Air Force Hospital,Athens, GreeceΠΕΡΙΛΗΨΗ Οι ασθματικοί ασθενείς παρουσιάζουν αυξημέναεπίπεδα του κλάσματος του μονοξειδίου του αzώτου(ΝΟ) στον εκπνεόμενο αέρα (fraction of NO in exhaledair, F E NO) με αποτέλεσμα τα τελευταία χρόνια να χρησιμοποιείταιως δείκτης φλεγμονής στο άσθμα. Η μέθοδοςμέτρησης του F E NO είναι μη επεμβατική, είναι απόλυταανεκτή από τους ασθενείς (σχετικά απλή και εύκολη ωςδιαδικασία), έχει τυποποιηθεί σε ικανοποιητικό βαθμό,εξασφαλίζει άμεσα και αξιόπιστα αποτελέσματα, χωρίς νααπαιτείται η υποστήριξη άλλου οργανωμένου εργαστηρίου.Μία σειρά από παράγοντες μπορεί να επηρεάζουντα αποτελέσματά του F E NO και αυτό πρέπει πάντοτε ναλαμβάνεται υπόψη στην αξιολόγηση των αποτελεσμάτων.Η μέτρηση του F E NO συσχετίζεται σε μεγάλο βαθμό μετην ηωσινοφιλική φλεγμονή των αεραγωγών, η οποία συνήθωςανταποκρίνεται ικανοποιητικά στη χορήγηση στεροειδών.Όπως έχει διαπιστωθεί, η αγωγή με εισπνεόμεναστεροειδή (Inhaled Corticosteroids, ICS) στο άσθμα έχειως αποτέλεσμα την ελάττωση των επιπέδων του F E NO.Έτσι, τα αυξημένα επίπεδα F E NO αποτελούν σημαντικόπρογνωστικό παράγοντα για την ικανοποιητική ανταπόκρισηστη χορήγηση ICS, τόσο σε ασθματικούς ασθε-ABSTRACT Patients with asthma routinely exhibit elevatedlevels of the fraction of nitric oxide in exhaledair (F E NO) and this observation has led to studies invastigatingF E NO as a potential marker of airway inflammation.Given the strong correlations between F E NOand broncial biopsy and induced sputum eosinophilia,as well as airway hyperresponsiveness, F E NO may nowbe advocated as a surrogate for these tests in certaincircumstanses. F E NO measurements are highly correlatedwith eosinophilic airway inflammation. We knowthat eosinophilic airway inflammation is associatedwith a positive response to steroid treatment. RaisedF E NO levels predict steroid responsiveness in patientswith asthma and non-specific respiratory symptoms.The use of inhaled corticosteroids (ICS) treatment inasthma results in a fall in F E NO and there is a dosedependentrelationship between ICS and F E NO. F E NOmeasurement is a noninvasive, well-tolerated, standardized,and reproducible test, used as a surrogate measureof airway eosinophilic inflammation in patients withasthma. F E NO has been shown to enhance the diagnosisof asthma, to aid in evaluating responses to asthmaΧρ. ΓρηγορέαςΛεωφ. Π. Κανελλοπούλου (Κατεχάκη) 3, 115 25 ΑθήναCh. Grigoreas3 P. Kanellopoulou (Katechaki) Ave, GR-115 25 Athens, Greece

12 Χρ. Γρηγορέας και Δ. Βούρδαςνείς, όσο και σε ασθενείς με μη ειδικά συμπτώματα απότο αναπνευστικό σύστημα. Η μέτρηση του F E NO μπορείνα χρησιμοποιηθεί με ικανοποιητικά αποτελέσματα στηδιάγνωση του άσθματος και στην εκτίμηση της ανταπόκρισης-επιλογήςτης φαρμακευτικής αντιφλεγμονώδουςαγωγής σε ασθματικούς ασθενείς. Επίσης η μέτρηση τουF E NO φαίνεται ότι μπορεί να χρησιμεύσει στην παρακολούθηση-χειρισμότου ασθενούς με χρόνιο άσθμα και συγκεκριμέναστην πρόβλεψη των ασθματικών παροξυσμών,στην πρόβλεψη της έκβασης της νόσου με τη διακοπή τωνICS και πιθανόν στη ρύθμιση της δόσης των ICS που χορηγούνταιστους ασθματικούς ασθενείς για τον επαρκήέλεγχο του άσθματος. Τα αποτελέσματα των μετρήσεωντου F E NO απαιτούν προσεκτική εκτίμηση από τον ιατρόγια την αξιολόγησή τους στην κλινική πράξη και πρέπειπάντοτε να συσχετίζονται με άλλες παραμέτρους, π.χ. τασυμπτώματα, την αναπνευστική λειτουργία, την ανάγκηχρήσης βρογχοδιασταλτικών φαρμάκων κ.λπ. Ιδιαίτερααξιολογούνται οι υψηλές και οι χαμηλές τιμές F E NO (>50ppb και

14 Χρ. Γρηγορέας και Δ. Βούρδας641 μg/ημέρα για την ομάδα ελέγχου. Η διαφορά αυτήτων 270 μg/ημέρα φλουτικαζόνης (95% C.I. 112–430,P=0,003) ήταν στατιστικά σημαντική. Η κατανομή τωνδόσεων της φλουτικαζόνης που απαιτήθηκαν για τονέλεγχο του άσθματος ανάμεσα στις 2 ομάδες ασθενώνφαίνεται στην εικόνα 4. Οι συγγραφείς κατέληξαν στοσυμπέρασμα ότι η μέτρηση των F E NO αποβαίνει χρήσιμηγια τον επαρκή έλεγχο του άσθματος, που επιτυγχάνεταιμε μικρότερη δόση ICS. 143Παρά το γεγονός ότι οι παραπάνω μελέτες 137,142,143 διαφέρουνόσον αφορά το σχεδιασμό τους, τους ασθενείςπου χρησιμοποίησαν και τα αποτελέσματά τους,φαίνεται να ενισχύεται η άποψη ότι η μέτρηση του F E NOμπορεί να διαδραματίσει το ρόλο ενός «φλεγμονόμετρου»(μετρητή της φλεγμονής) των αεραγωγών, καισε συνδυασμό με άλλες συμβατικές παραμέτρους, ναβοηθήσει τον κλινικό ιατρό στη ρύθμιση της δόσης τωνICS που απαιτείται για τον περισσότερο αποτελεσματικόχειρισμό του ασθενούς με χρόνιο επίμονο άσθμα. Τααποτελέσματα κυρίως της εργασίας των Smith et al 143είναι ιδιαίτερα ενθαρρυντικά στο θέμα αυτό, πλην όμωςδεν υπάρχει αμφιβολία ότι απαιτούνται περισσότερεςπροοπτικές μελέτες κατάλληλα σχεδιασμένες, προκει-μένου να καταλήξουμε σε ασφαλέστερα συμπεράσματα.Προς το παρόν τουλάχιστον, η άποψη των Taylor etal 15 είναι ότι η δόση των ICS μπορεί να μειωθεί, ότανη συγκέντρωση του F E NO ανευρίσκεται χαμηλή (

Η ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΟΥ ΜΟΝΟΞΕΙΔΙΟΥ ΤΟΥ ΑΖΩΤΟΥ (ΝΟ) ΣΤΟΝ ΕΚΠΝΕΟΜΕΝΟ ΑΕΡΑ 15Δεν αποκλείεται ότι το ΝΟ ή τα μόρια που συσχετίζονταιμε το ΝΟ μπορεί να συντελούν στην παθογένεια του επίμονουσοβαρού άσθματος. Πρόσφατα οι Sugiura et al 148διαπίστωσαν ότι οι ασθενείς με επίμονο σοβαρό και ανθεκτικόστη θεραπεία άσθμα εκδηλώνουν μεγαλύτερουβαθμού νιτρική «αντίδραση» των αεραγωγών συγκριτικάμε ασθματικούς των οποίων το άσθμα ελέγχεται ικανοποιητικά.Μέχρι σήμερα επικρατούσε η άποψη ότι η επίμονη ηωσινοφιλικήφλεγμονή είναι παρούσα μόνο σε ένα σχετικάμικρό ποσοστό ασθενών με μέτριο-σοβαρό άσθμα, πληνόμως οι Berry et al 149 διαπίστωσαν, με τη μέτρηση του κυψελιδικούΝΟ, ότι το ποσοστό αυτό φαίνεται τελικά να είναιπολύ μεγαλύτερο, πιθανόν διότι η φλεγμονή είναι παρούσασε αεραγωγούς από τα περιφερικά τμήματα τωνπνευμόνων, που δεν είναι δυνατόν να εκτιμηθεί με τιςσυμβατικές μεθόδους. Σύμφωνα με τους Machut et al 150τόσο η φλεγμονή όσο και η αναδόμηση (remodeling) τωναεραγωγών σαφώς επηρεάζουν τις τιμές του F E NO στοανθεκτικό στη θεραπεία σοβαρό άσθμα.Οι Fitzpatrick et al 151 σε μια πολύ ενδιαφέρουσα εργασίαμε ασθματικά παιδιά διαπίστωσαν ότι το σοβαρόάσθμα χαρακτηρίζεται από πτωχό έλεγχο των συμπτωμάτωνπαρά τη χορήγηση υψηλών δόσεων ICS, καιμπορεί να διαφοροποιηθεί από το ήπιο-μέτριο άσθμαμε την εκτίμηση της αναπνευστικής λειτουργίας και τημέτρηση του F E NO. Τα παιδιά με σοβαρό άσθμα παρουσιάζουνπάντοτε υψηλότερες τιμές F E NO συγκριτικάμε τα παιδιά που έχουν λιγότερο σοβαρό άσθμα. Οισυγγραφείς επισημαίνουν ότι ο κλινικός Ιατρός πρέπεινα υποπτεύεται το σοβαρό άσθμα σε παιδιά με πτωχήανταπόκριση στα ICS, με απόφραξη των αεραγωγώνκαι με υψηλές τιμές F E NO. 151 Θα είχε ιδιαίτερο ενδιαφέροννα γνωρίζαμε περισσότερα για το ρόλο του F E NOστο χειρισμό και στη ρύθμιση της φαρμακευτικής αγωγής(ICS) σε ασθενείς με σοβαρό άσθμα.8.9.2. Άσθμα από άσκηση. Ο βρογχόσπασμος που προκαλείταιαπό την άσκηση αποτελεί ένα χαρακτηριστικόγνώρισμα του άσθματος και ιδιαίτερα του παιδικούάσθματος. Η παρουσία βρογχόσπασμου από άσκησησυνήθως αντανακλά μια μη ελεγχόμενη επαρκώς νόσοκαι μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως δείκτης για τηνεπιλογή της κατάλληλης φαρμακευτικής αγωγής. 152 Οβρογχόσπασμος από άσκηση διαγιγνώσκεται με τη δοκιμασίαάσκησης, η οποία ως μέθοδος δεν είναι απλή,απαιτείται ο κατάλληλος εξοπλισμός και είναι σχετικάχρονοβόρα, με αποτέλεσμα να μην εφαρμόζεται τουλάχιστονστην καθημερινή κλινική πράξη.Οι Buchvald et al 153 μελέτησαν τη χρησιμότητα της μέτρησηςτου F E NO σε ασθματικά παιδιά και τη συνέκρινανμε τη δοκιμασία άσκησης, προκειμένου να αποκλεισθείη πιθανότητα παρουσίας βρογχόσπασμου από άσκηση.Σύμφωνα με τα αποτελέσματα ο βρογχόσπασμοςαπό άσκηση μπορεί να αποκλεισθεί με αρκετά μεγάληπιθανότητα (η αρνητική προγνωστική αξία ανέρχεταιπερίπου στο 90%) σε ασθματικά παιδιά, στα οποία δενχορηγούνται ICS με συγκέντρωση F E NO

16 Χρ. Γρηγορέας και Δ. Βούρδαςυποσχέσεις ότι πιθανόν στο μέλλον να μπορεί να αποτελέσειμια διαδικασία για την εκτίμηση-παρακολούθησητης υποκείμενης φλεγμονής των αεραγωγών σεασθματικούς ασθενείς. 1568.10. Ο ρόλος του F E NO σε παιδιά προσχολικήςηλικίας με συμπτώματα από το αναπνευστικό(συρίττουσα αναπνοή)Στα παιδιά προσχολικής ηλικίας τα αναπνευστικά συμπτώματα,με κυρίαρχο το φαινότυπο της ΣυρίττουσαςΑναπνοής (ΣΑ)-wheezing, αποτελούν ένα εξαιρετικάσυχνό φαινόμενο, με ένα ευρύ φάσμα διαφορικής διάγνωσης.Τα περισσότερα παιδιά με ΣΑ παρουσιάζουνικανοποιητική πρόγνωση και απαλλάσσονται στην πορείααπό τα συμπτώματά τους, τα οποία συσχετίζονταιπερισσότερο με μειωμένη λειτουργικότητα των αεραγωγών.Επίσης, τα παιδιά αυτά έχουν πολύ μικρότερηπιθανότητα να ανταποκριθούν ικανοποιητικά στηναγωγή με ICS. 157,158 Δεν υπάρχει αμφιβολία ότι μια μέθοδοςη οποία θα βοηθούσε στην αναγνώριση των παιδιώνπου πρόκειται να ανταποκριθούν ικανοποιητικά στηχορηγούμενη φαρμακευτική αγωγή θα ήταν ιδιαίτερηχρήσιμη στην κλινική πράξη.Αρκετοί συγγραφείς επισημαίνουν ότι η μέτρησητου F E NO μπορεί να αποβεί χρήσιμη στη διάκριση τωνβρεφών-μικρών παιδιών με λιγότερα ή περισσότεραεπεισόδια ΣΑ, συγκριτικά με υγιή παιδιά, παρόμοιας ηλικίας.46,159,160 Οι Baraldi et al 161 μελέτησαν μια ομάδα μικρώνπαιδιών με συχνά επεισόδια ΣΑ και συνέκριναν τιςτιμές του F E NO με εκείνες από παιδιά που παρουσίασανμόνο ένα (πρώτο) επεισόδιο ΣΑ και από υγιή παιδιά. Οιερευνητές διαπίστωσαν ότι η συγκέντρωση του F E NO,κατά τη διάρκεια ενός οξέος επεισοδίου ΣΑ, ήταν σημαντικάυψηλότερη στα παιδιά με τα συχνά-υποτροπιάζονταεπεισόδια ΣΑ, συγκριτικά με την αντίστοιχη σταυγιή παιδιά, ενώ στα παιδιά που παρουσίασαν το πρώτοεπεισόδιο ΣΑ, η συγκέντρωση του F E NO δεν ήταν διαφορετικήαπό εκείνη των υγιών παιδιών. Τα αποτελέσματατης παραπάνω εργασίας επιβεβαιώθηκαν και από άλληερευνητική ομάδα. 162 Η αγωγή με ICS σε βρέφη-μικράπαιδιά με υποτροπιάζοντα επεισόδια ΣΑ και αυξημένεςτιμές F E NO διαπιστώθηκε ότι ελαττώνει τις τιμές αυτές σεφυσιολογικά ή σχεδόν φυσιολογικά επίπεδα 161,163 Επίσης,η μοντελουκάστη ελαττώνει τις τιμές του F E NO σε μικράπαιδιά με πρώιμη έναρξη συμπτωμάτων άσθματος, πουεκδηλώνεται με υποτροπιάζοντα επεισόδια ΣΑ. 124,125Οι Moeller et al 164 διαπίστωσαν ότι σε παιδιά 3–47 μηνώνη συγκέντρωση του F E NO ήταν σαφώς υψηλότερησε εκείνα με υποτροπιάζοντα επεισόδια ΣΑ, και υψηλόδείκτη για το κίνδυνο εμφάνισης άσθματος στη σχολικήηλικία, συγκριτικά με παιδιά που παρουσιάζουν ΣΑ αλλάο δείκτης για τον κίνδυνο εμφάνισης άσθματος στησχολική ηλικία είναι χαμηλός και συγκριτικά με παιδιάπου παρουσιάζουν μόνο βήχα και όχι ΣΑ. Σύμφωνα μετους συγγραφείς η μέτρηση του F E NO μπορεί να αποτελέσειμια επιπρόσθετη παράμετρο, εκτός από αυτέςπου ήδη έχουν καθορισθεί, 165 για τη διάκριση-αναγνώρισητων φαινότυπων σε μικρά παιδιά προσχολικήςηλικίας με συμπτώματα από το αναπνευστικό (ΣΑ),όσον αφορά τον κίνδυνο εκδήλωσης άσθματος σε μεγαλύτερηηλικία. 164 Οι Latzin et al 166 διαπίστωσαν ότι ηαυξημένη συγκέντρωση F E NO σε νεογνά από ατοπικέςή/και καπνίστριες μητέρες (παιδιά υψηλού κινδύνου γιαεκδήλωση αναπνευστικών συμπτωμάτων) συσχετίζεταιμε αυξημένο κίνδυνο για την εμφάνιση ΣΑ κατά τη διάρκειατης βρεφικής ηλικίας. Οι συγγραφείς κατέληξανστο συμπέρασμα ότι τα βρέφη από ατοπικές μητέρεςκαι μητέρες που καπνίζουν παρουσιάζουν μεταβολέςστο μεταβολισμό του ΝΟ πριν από την έναρξη της ΣΑκαι η μέτρηση του F E NO μπορεί να βοηθήσει στην αναγνώρισητων βρεφών υψηλού κινδύνου για εκδήλωσησυμπτωμάτων από το αναπνευστικό (ΣΑ). 166Συμπερασματικά, ο ρόλος του F E NO σε μικρά παιδιάπροσχολικής ηλικίας παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον,πλην όμως η τυποποίηση της μεθόδου μέτρησηςτου F E NO σε αυτά τα παιδιά είναι λιγότερο καθορισμένησυγκριτικά με τα μεγαλύτερα παιδιά και φυσικά τουςενήλικες, ενώ απουσιάζουν και οι κλινικές μελέτες όσοναφορά το όφελος που θα προκύψει από τη μέτρησητου F E NO στη διάγνωση και τους θεραπευτικούς χειρισμούςσε παιδιά μικρής ηλικίας. 23,167,1689. Αξιολόγηση των τιμών-Ερμηνεία των αποτελεσμάτων του F E NOΟι Taylor et al 15 προτείνουν ότι σύμφωνα με τα υπάρχονταδεδομένα το ανώτερο όριο της φυσιολογικήςτιμής για το F E NO σε υγιείς ενήλικες θα μπορούσε νααποτελέσει η τιμή των 33 ppb και αντίστοιχα σε παιδιάσχολικής ηλικίας η τιμή των 25 ppb. Στις μελέτεςτων Smith et al 105 καθώς και των Deykin et al 107 η κατάλληλητιμή F E NO για τη διάκριση των ασθματικώνασθενών από τους μη ασθματικούς, ήταν τα 20 και 30ppb αντίστοιχα. Οι Kharitonov et al 169 διαπίστωσαν ότιτο ανώτερο όριο της λεγόμενης «φυσιολογικής» τιμής(2 σταθερές αποκλίσεις άνω της μέσης τιμής) σε υγιείςενήλικες ήταν τα 33 ppb. Οι Smith & Taylor 21 στην ανασκόπησήτους, λαμβάνοντας υπόψιν τις παραπάνω εργασίες105,107,169 προτείνουν ότι η τιμή F E NO ≥35 ppb σεένα άτομο με συμπτώματα από το αναπνευστικό μπορείνα αξιολογηθεί ως σημαντική στην κλινική πράξη.Σε ασθενείς με χρόνιο άσθμα το ενδιαφέρον εστιάζεταιστην αξιολόγηση των επαναλαμβανόμενων κατάδιαστήματα μετρήσεων του F E NO και των μεταβολώντις οποίες τυχόν παρουσιάζουν, προκειμένου να εξα-

Η ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΟΥ ΜΟΝΟΞΕΙΔΙΟΥ ΤΟΥ ΑΖΩΤΟΥ (ΝΟ) ΣΤΟΝ ΕΚΠΝΕΟΜΕΝΟ ΑΕΡΑ 17σφαλίσουμε τον επαρκή έλεγχο της νόσου και να επιτύχουμετην κατάλληλη ρύθμιση της δόσης των χορηγούμενωνICS. Ίσως είναι απαραίτητο στον ασθματικόασθενή η μέτρηση του F E NO, να πραγματοποιείται όταντο άσθμα ελέγχεται ικανοποιητικά και η νόσος ευρίσκεταισε ύφεση, προκειμένου η τιμή η οποία θα προκύψεινα αποτελέσει τη λεγόμενη τιμή αναφοράς και να χρησιμεύειως μέτρο σύγκρισης για τις επόμενες μετρήσειςστο συγκεκριμένο ασθενή. 15Ένα ενδιαφέρον ερώτημα είναι ποια μεταβολή στις τιμέςτου F E NO θα αξιολογήσουμε ως κλινικά σημαντικήσε ασθματικούς ασθενείς. Στη μελέτη των Kharitonovet al 169 η μεταβολή της τιμής του F E NO ≥4 ppb ή εναλλακτικά≥10% εκτιμήθηκε ότι αντανακλά σημαντικέςαλλαγές στη φλεγμονή των αεραγωγών. Οι Pedrolettiet al 170 αναφέρουν ως σημαντική τη μεταβολή της τιμήςτου F E NO>26%. Στη μελέτη των Jones et al 12 η αύξησητης τιμής του F E NO>60% από τη σταθερή-βασικήτιμή είχε ικανοποιητική προγνωστική αξία (80–90%) γιατην πρόβλεψη της απώλειας ελέγχου του άσθματος μετάτη διακοπή των ICS. Είναι γεγονός ότι, προς το παρόντουλάχιστον, δεν υπάρχουν στην διάθεσή μας επαρκήδεδομένα, όσον αφορά την κατάλληλη τιμή του F E NOγια τη ρύθμιση της δόσης των ICS (αύξηση ή ελάττωση)στο άσθμα. Σύμφωνα με τους Smith & Taylor 21 γιααυτό το ρόλο στην καθημερινή κλινική πράξη μπορείνα χρησιμοποιηθεί η τιμή F E NO, η οποία είναι τα 35 ppb(λαμβάνοντας υπ' όψιν και άλλες παραμέτρους π.χ. συμπτώματατου άσθματος και βαθμός ελέγχου της νόσου,σε τιμή F E NO>35 ppb είναι πιθανόν να απαιτηθείαύξηση της δόσης των ICS, ενώ σε τιμή F E NO

18 Χρ. Γρηγορέας και Δ. ΒούρδαςΠίνακας 7. Συγκέντρωση F E NO και η ερμηνεία της ως βοήθεια για το χειρισμό του άσθματος. 15F E NO (ppb)ΔιακύμανσητιμώνΕρμηνεία των αποτελεσμάτων στη διάγνωση χρόνιων συμπτωμάτωναπό το αναπνευστικό σύστημαΗωσινοφιλικήΕνήλικεςΠαιδιάφλεγμονήτων αεραγωγών5101520253035404550556065Υ ψηλότερησυγκέντρωσηΧαμηλή Μη πιθανή – Σε παρουσία συμπτωμάτων επανεκτίμησητης διάγνωσης: ουδετεροφιλικόςφαινότυπος άσθματος,άγχος/υπεραερισμός, δυσλειτουργίαφωνητικών χορδών, ρινοπαραρρινοκολπίτιδα,γαστροοισοφαγική παλινδρόμησηΕνδιάμεσηΥ ψηλή (ή αύξησηκατά>60% από τηπροηγούμενημέτρηση)Π αρούσα, αλλάήπιου βαθμούΣ ημαντικούβαθμού– Σε απουσία συμπτωμάτων, υπό χορήγησηICS (υποδηλώνει καλή συμμόρφωσημε τη θεραπεία): ελάττωση τηςδόσης ICS ή σε περίπτωση χαμηλήςδόσης ICS ενδεχόμενο για διακοπήICS– Σε παρουσία συμπτωμάτωνεπανεκτίμηση της διάγνωσης(επεισόδια συρίττουσαςαναπνοής/«ασθματική» βρογχίτιδα,κυστική ίνωση, συγγενείςανωμαλίες π.χ. τραχειομαλακία,πρωτοπαθής δυσκινησία τωνκροσσών)– Σε παρουσία συμπτωμάτωνυπό χορήγηση ICS: όπως καιστους ενήλικες– Σε παρουσία συμπτωμάτων: λοίμωξη – Σε παρουσία συμπτωμάτωνως παράγοντας επιδείνωσης, μεγάλου (εκτός από αυτά που ισχύουνβαθμού έκθεση στο αλλεργιογόνο. για τους ενήλικες): πιθανήΠροσθήκη άλλου φαρμάκου στη ανεπαρκής θεραπεία μπορείθεραπεία π.χ. β2-διεγέρτης παρατεταμένηςδράσης ή εναλλακτικά αύξηση μόρφωσης και προβληματικήνα οφείλεται σε έλλειψη συμ-της δόσης ICSτεχνική στην αγωγή με ICS– Σε απουσία συμπτωμάτων: μη μεταβολήστη δόση των ICSόπως και στους ενήλικες– Σε απουσία συμπτωμάτων:– Σε παρουσία συμπτωμάτων:– Σε παρουσία συμπτωμάτωνΑνεπαρκής αγωγή με ICS (έλλειψη όπως και στους ενήλικες:συμμόρφωσης, προβληματική τεχνική – Σε απουσία συμπτωμάτων:εισπνοών, χαμηλή δόση ICS), λοίμωξη όπως και στους ενήλικεςως παράγοντας επιδείνωσης, μεγάλουβαθμού έκθεση σε αλλεργιογόνο.Πιθανά επικείμενος παροξυσμός ήεπιδείνωση, ιδιαίτερα σε ασθενείς πουδεν χορηγούνται ICS. Αντίσταση σταστεροειδή (σπάνιο)– Σε απουσία συμπτωμάτων: μη μεταβολήστη δόση των ICS, εφόσον οασθενής είναι σταθερόςπερισσότερες, κατάλληλα σχεδιασμένες προοπτικέςμελέτες για να τεκμηριωθεί και να διευκρινισθεί με μεγαλύτερηακρίβεια ο ρόλος του F E NO στις περιπτώσειςπου παρουσιάζονται αναλυτικά στον πίνακα 10.Η αξιοπιστία των μεθόδων και των συσκευών πουχρησιμοποιούνται για τη μέτρηση του F E NO, παρά τογεγονός ότι σε αρκετές περιπτώσεις έχουν διαπιστωθείότι ευρίσκεται σε υψηλό επίπεδο δεν υπάρχει αμφιβολίαότι αποτελεί ένα θέμα το οποίο πρέπει να υπόκειταισε συνεχή αξιολόγηση. 15,23,172 Ενδιαφέρον συγκεντρώβοηθήσειστη ρύθμιση της δόσης των ICS. 15 Aντίστοιχα,οι Pijnenburg & De Jongste 23 έχουν προτείνει έναν παρόμοιοαλγόριθμο, που αφορά την αξιολόγηση των επιπέδωντου F E NO μόνο σε ασθματικά παιδιά (πίνακας 8).10. Μελλοντικές προοπτικές του F E NOΤα πλεονεκτήματα και τα μειονεκτήματα του F E NO, ωςδείκτη της ηωσινοφιλικής φλεγμονής των αεραγωγών,φαίνονται στον πίνακα 9. 19 Οπωσδήποτε απαιτούνται

Η ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΟΥ ΜΟΝΟΞΕΙΔΙΟΥ ΤΟΥ ΑΖΩΤΟΥ (ΝΟ) ΣΤΟΝ ΕΚΠΝΕΟΜΕΝΟ ΑΕΡΑ 19Πίνακας 8. Συγκέντρωση F E NO και η ερμηνεία της ως βοήθεια για το χειρισμό του άσθματος σε παιδιά. 23F E NO (ppb)ΔιακύμανσητιμώνΗωσινοφιλικήφλεγμονήτων αεραγωγώνΕρμηνεία των αποτελεσμάτων για το χειρισμότου παιδικού άσθματοςΧωρίς ICSΥπό ICS35 Υψηλή Σ ημαντικούβαθμούΣ κέψη για: χορήγηση ICS, λοίμωξηως παράγοντας επιδείνωσηςΤ ο άσθμα είναι πολύ πιθανό.Πολύ πιθανή η ευνοϊκή ανταπόκρισηστα ICSΣ ε παρουσία συμπτωμάτωνσκέψη για λοίμωξη, συνεχήςέκθεση στο αλλεργιογόνο,πτωχή συμμόρφωση, πτωχήτεχνική εισπνοών (MDI με αεροθάλαμοαντί για DPI), προσθήκηLTRA ή LABA. Σε απουσίασυμπτωμάτων: διατήρησητης δόσης των ICS όταν οασθενής είναι σταθερόςΣ ε παρουσία συμπτωμάτων,όπως στις ενδιάμεσες τιμέςκαι επιπλέον: Επικείμενοςπαροξυσμός ή υποτροπή(F E NO>50 ppb), αντίστασηστα στεροειδή (σπάνιο). Σεαπουσία συμπτωμάτων:διατήρηση της δόσης τωνICS, όταν ο ασθενής είναισταθερόςPCD: Πρωτοπαθής δυσκινησία του κροσσωτού επιθηλίου, CF: κυστική ίνωση, ICS: εισπνεόμενα στεροειδή, MDI: δοσιμετρικήσυσκευή αεροζόλης (εισπνοών), DPI: συσκευή εισπνοών ξηράς κόνεως, LTRA: ανταγωνιστής του υποδοχέα των λευκοτριενίων,LABA: παρατεταμένης δράσης β 2 -διεγέρτηςνει η συσχέτιση των τιμών του F E NO με την αποφυγήτων αλλεργιογόνων, η οποία, όπως φαίνεται σε ορισμένεςμελέτες, πρέπει να υφίσταται, πλην όμως αυτόεπιβάλλεται να αξιοποιηθεί και σε κλινικό επίπεδο. 173,174Επίσης ενδιαφέρον παρουσιάζει ο ρόλος του F E NO στηνατοπική δερματίτιδα (ατοπικό έκζεμα) 175,176 και πιθανόνστην τροφική αλλεργία. 177Η μέτρηση του ρινικού ΝΟ είναι περισσότερο πολύπλοκη,συγκριτικά με το F E NO, και παρά το γεγονός ότι σήμεραέχουμε στη διάθεσή μας ορισμένες συστάσεις για τημεθοδολογία και οδηγίες για τον καθορισμό της συγκέντρωσης-αξιολόγησητων αποτελεσμάτων, 32,34 δεν απουσιάζουνοι προβληματισμοί για την εκτεταμένη χρήσητου στην κλινική πράξη. 15,17,178 Η μέτρηση του ρινικού ΝΟφαίνεται ότι δεν αποβαίνει ιδιαίτερα χρήσιμη τόσο στηναλλεργική ρινίτιδα αλλά αξιολογείται κυρίως (με την ανεύρεσηχαμηλής συγκέντρωσης) σε νοσήματα όπως οξείακαι χρόνια παραρρινοκολπίτιδα, 179–182 ρινικούς πολύποδες,183 κυστική ίνωση 184,185 και πρωτοπαθή δυσκινησία τουκροσσωτού επιθηλίου. 112,117,186,187 Ιδιαίτερα στην τελευταίαη μέτρηση του ρινικού ΝΟ μπορεί να αποτελέσει μια αξιόπιστηδιαγνωστική εξέταση επιλογής (screening) για τηναναγνώριση των ασθενών, που πιθανόν να παρουσιάζουνπρωτοπαθή δυσκινησία του κροσσωτού επιθηλίου, ανάμεσασε αυτούς που δεν πάσχουν. 117

20 Χρ. Γρηγορέας και Δ. ΒούρδαςΠίνακας 9. Πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα του F E NO ως δείκτη φλεγμονής στο άσθμα.ΠλεονεκτήματαΜειονεκτήματα1. Μη επεμβατική μέθοδος 1. Η μέθοδος δεν έχει ακόμη χρησιμοποιηθεί ευρέως στη καθημερινήκλινική πράξη2. Σχετικά απλή και εύκολη, άριστα ανεκτή από τον ασθενήθεωρείται ακόμη ακριβή ως μέθοδος2. Το κόστος δεν είναι δυνατόν να υπολογισθεί πλην όμως3. Αποδίδει άμεσα και γρήγορα αποτελέσματα 3. Η διαδικασία παρουσιάζει ορισμένες δυσκολίες ιδιαίτεραγια τα παιδιά προσχολικής ηλικίας4. Τυποποιημένη, αξιόπιστη και αναπαραγώγιμη μέθοδος 4. Πτωχή συσχέτιση με τα αποτελέσματα της αναπνευστικήςλειτουργίας και της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας,μετά τη χρήση στεροειδών5. Συσχετίζεται με την ηωσινοφιλική φλεγμονή των αεραγωγώνκαι τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα (πριν από των αεραγωγών (ηωσινοφιλική φλεγμονή)5. Το αποτέλεσμα αποδίδει μόνο ένα στοιχείο της φλεγμονήςτη χρήση στεροειδών)6. Χρησιμεύει στη διάγνωση του άσθματος και στη διαγνωστικήεκτίμηση των ασθενών με χρόνια μη ειδικά6. Δεν συσχετίζεται με τη βαρύτητα του άσθματοςσυμπτώματα από το αναπνευστικό σύστημα7. Ελαττώνεται γρήγορα μετά τη χορήγηση αντιφλεγμονώδουςαγωγής (στεροειδή) και μπορεί να χρησιμεύσει στηνεκτίμηση της ανταπόκρισης αλλά και στην επιλογή τηςφαρμακευτικής αντιφλεγμονώδους αγωγής στο άσθμα7. Η συγκέντρωση επηρεάζεται από διάφορους παράγοντεςπ.χ. κάπνισμα, ατοπία8. Αυξάνεται κατά τη διάρκεια των ασθματικών παροξυσμών 8. Η μέτρηση δεν αποδίδει ρεαλιστικά αποτελέσματα ότανχρησιμοποιείται για διαγνωστικούς σκοπούς σε ενεργούςκαπνιστές και σε ασθενείς που ήδη χορηγούνται στεροειδή9. Ευρίσκεται σε υψηλή συγκέντρωση σε μη φανερή φλεγμονήτων αεραγωγώνρουσιάζει γρήγορα επιπέδωση9. Η ανταπόκριση στη δόση των ICS είναι απότομη και πα-(plateau)10. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την πρόβλεψη επικείμενουασθματικού παροξυσμού και για τη πρόβλεψη τηςέκβασης του άσθματος μετά τη διακοπή των ICS11. Φαίνεται ότι μπορεί να χρησιμεύσει στη ρύθμιση της δόσηςτων ICS που χορηγούνται στο άσθμα12. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον έλεγχο της συμμόρφωσηςτων ασθματικών ασθενών10. Προβληματισμός στην ερμηνεία των αποτελεσμάτων πουαφορούν τις λεγόμενες «ενδιάμεσες» τιμές F E NO11. Δεν έχει μελετηθεί επαρκώς στους διάφορους φαινότυπουςτου άσθματος π.χ. σοβαρό άσθμα12. Απαιτούνται περισσότερες μελέτες προκειμένου να τεκμηριωθείμε μεγαλύτερη ακρίβεια ο ρόλος του F E NO γιαδιαγνωστικούς και θεραπευτικούς χειρισμούς στο άσθμακαι γενικότερα στα νοσήματα του αναπνευστικούΠίνακας 10. Μελλοντικές προοπτικές του F E NO.– H τεκμηρίωση της μεθοδολογίας και αξιοπιστία των συσκευών που χρησιμοποιούνται για τη μέτρηση του F E NO (ιδιαίτερα σταπαιδιά μικρής ηλικίας)– Η χρήση του F E NO ως δοκιμασία διαλογής (screening) στο άσθμα– Η σημασία του F E NO σε παιδιά προσχολικής ηλικίας με επεισόδια συρίττουσας αναπνοής (wheezing)– Η εξακρίβωση του ρόλου του F E NO στη χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια– Η δυνατότητα χρήσης συσκευής για καθημερινή ή τακτική μέτρηση του F E NO από τον ίδιο τον ασθενή στο περιβάλλον του(σπίτι)– Η αξιολόγηση και ερμηνεία των λεγομένων ενδιάμεσων τιμών του F E NO– H καθιέρωση των τιμών αναφοράς και των μεταβολών του F E NO οι οποίες χαρακτηρίζονται ως κλινικά σημαντικές– Η ερμηνεία και κλινική αξιολόγηση των επίμονα υψηλών συγκεντρώσεων F E NO παρά τη χορήγηση ICS– Η τεκμηρίωση του ρόλου του F E NO στην πρόβλεψη της ανταπόκρισης-επιλογής των αντιφλεγμονωδών αντιασθματικών φαρμάκων– Η τεκμηρίωση του ρόλου του F E NO στη πρόβλεψη επικείμενου ασθματικού παροξυσμούσυνεχίζεται

Η ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΟΥ ΜΟΝΟΞΕΙΔΙΟΥ ΤΟΥ ΑΖΩΤΟΥ (ΝΟ) ΣΤΟΝ ΕΚΠΝΕΟΜΕΝΟ ΑΕΡΑ 21Πίνακας 10. Μελλοντικές προοπτικές του F E NO (συνέχεια).– Η τεκμηρίωση του ρόλου του F E NO στη ρύθμιση της δόσης των χορηγούμενων ICS στο άσθμα– Η επίδραση του F E NO στη ποιότητα ζωής των ασθματικών ασθενών– Η επίδραση του F E NO στις επισκέψεις στα Τμήματα Επειγόντων Περιστατικών και τις εισαγωγές στα νοσοκομεία των ασθματικώνασθενών καθώς και στη θνητότητα από άσθμα– Η αξιολόγηση της σχέσης κόστος/αποτελεσματικότητα του F E NO στο άσθμα– Η εξακρίβωση του ρόλου του F E NO στους διάφορους φαινότυπους άσθματος– Η χρήση του F E NO ως απαραίτητη μέθοδος στο διαγνωστικό έλεγχο του άσθματος και στο χειρισμό-παρακολούθηση τουασθματικού ασθενούς11. ΣυμπεράσματαΗ μέτρηση του F E NO χωρίς αμφιβολία αποτελεί ένασημαντικό βήμα προόδου στην εκτίμηση των νοσημάτωντου αναπνευστικού συστήματος και ιδιαίτερα τουάσθματος. Η μέθοδος μέτρησης του F E NO έχει τυποποιηθείσε ικανοποιητικό βαθμό, είναι μη επεμβατική, είναιαπόλυτα ανεκτή από τους ασθενείς (η διαδικασία είναισχετικά απλή και εύκολη) και εξασφαλίζει αξιόπιστα καιάμεσα αποτελέσματα, χωρίς να απαιτείται η υποστήριξηάλλου οργανωμένου εργαστηρίου. Η συγκέντρωσητου F E NO αντανακλά την παρουσία και το βαθμό τηςηωσινοφιλικής φλεγμονής των αεραγωγών σε ασθενείςμε άσθμα. Τα αποτελέσματα των μετρήσεων του F E NOαπαιτούν προσεκτική εκτίμηση για την αξιολόγησήτους στην κλινική πράξη, διότι υπάρχουν αρκετοί παράγοντεςοι οποίοι τα επηρεάζουν (π.χ. κάπνισμα κ.λπ.).Η μέτρηση του F E NO μπορεί να βοηθήσει στη διάγνωσητου άσθματος, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις κατά τις οποίεςο έλεγχος της αναπνευστικής λειτουργίας ευρίσκεταιεντός των φυσιολογικών ορίων και φαίνεται ότι μπορείνα αποβεί χρήσιμη για την εκτίμηση της ανταπόκρισηςτων ασθενών με συμπτώματα από το αναπνευστικόσύστημα στη χορήγηση στεροειδών. Σε ασθενείς μεάσθμα η μέτρηση του F E NO μπορεί να αποβεί χρήσιμηστην πρόβλεψη της έκβασης της νόσου, η οποία ευρίσκεταισε ύφεση και εξετάζεται η περίπτωση διακοπήςχορήγησης των ICS. Επίσης η συγκέντρωση του F E NOδεν αποκλείεται να αποτελέσει ένα δείκτη, ο οποίος ναχρησιμεύσει στη ρύθμιση της δόσης των ICS που χορηγούνταισε ασθενείς με χρόνιο άσθμα. Η μέτρηση τουF E NO στο άσθμα παρουσιάζει σημαντικά πλεονεκτήματα,χωρίς όμως να απουσιάζουν και τα μειονεκτήματα.Οι μελλοντικές προοπτικές της μέτρησης του F E NO στοάσθμα είναι πολλές και ενδιαφέρουσες (π.χ. η εκτίμησητου F E NO σε διάφορους φαινότυπους άσθματος και ιδιαίτεραστο σοβαρό άσθμα, η επιβεβαίωση του ρόλουτου F E NO στη ρύθμιση της δόσης των ICS που χορηγούνταισε χρόνιους ασθματικούς ασθενείς, η σημασία τουF E NO σε παιδιά προσχολικής ηλικίας με υποτροπιάζονταεπεισόδια ΣΑ).Βιβλιογραφία1. Expert Panel Report 3 (EPR-3). Guidelines for the diagnosis andmanagement of asthma. Summary report 2007. J Allergy ClinImmunol 2007, 120:S94–S1382. Louis R, Lau LC, Bron AD et al. The relationship between airwaysinflammation and asthma severity. Am J Respir Crit Care Med2000, 161:9–163. Spergel JM, Fogg MI, Bokszczanin-Knosala A. Correlationof exhaled nitric oxide, spirometry and asthma symptoms. JAsthma 2005, 42:879–8934. Deykin A. Biomarker-driven care in asthma: Are we there? JAllergy Clin Immunol 2006, 118:565–5685. Currie GP, Jackson CM, Lippworth BJ. Does bronchial hyperresponsivenessin asthma matter? J Asthma 2004, 41:247–2586. Green RH, Brightling CE, McKeena S et al. Asthma exacerbationand sputum posinophil counts: A randomised controlled trial.Lancet 2002, 360:1715–17217. Kharitonov SA, Barnes PJ. Exhaled markers of pulmonary disease.Am J Respir Crit Care Med 2001, 163:1693–17228. Jatakanon A, Lim S, Kharitonov SA, Chung Kf, Barnes PJ.Correlation between exhaled nitric oxide, sputum eosinophilsand methacholine responsiveness in patients with mild asthma.Thorax 1998, 53:91–959. Warke TJ, Fitch PS, Brown V et al. Exhaled nitric oxide correlateswith airway eosinophils in childhood asthma. Thorax 2002,57:383–38710. Payne DNR, Adcock IM, Wilson NM, Oates T, Scallan M, BushA. Relationship between exhaled nitric oxide and mucosal eosinophilicinflammation in children with difficult asthma, aftertreatment with oral prednisolone. Am J Respir Crit Care Med2001, 164:1376–138111. Strunk RC, Szefler SJ, Phillips BR et al. Relationship of exhalednitric oxide to clinical and inflammatory markers of persistentasthma in children. J Allergy Clin Immunol 2003, 112:883–89212. Jones SL, Kittelson J, Cowan JO et al. The predictive value ofexhaled nitric oxide measurements in assessing changes in asthmacontrol. Am J Respir Crit Care Med 2001, 164:738–74313. Kharitonov SA, Donelly LE, Montuschi P, Corradi M, CollinsJV, Barnes PJ. Dose-dependent onset and cessation of action ofinhaled budesonide on exhaled nitric oxide and symptoms inmild asthma. Thorax 2002, 57:889–89614. Kharitonov SA, Yates DH, Chung KF, Barnes PJ. Changes in thedose of inhaled steroid affect exhaled nitric oxide levels in asthmaticpatients. Eur Respir J 1996, 9:196–201

22 Χρ. Γρηγορέας και Δ. Βούρδας15. Taylor DR, Pijnenburg MW, Smith AD, De Jongste JC. Exhalednitric oxide measurements: clinical application and interpretation.Thorax 2006, 61:817–82716. Zitt M. Clinical applications of exhaled nitric oxide for the diagnosisand management of asthma: A consensus report. Clin Ther2005, 27:1238–125017. Silkoff PE, Robbins RA, Gaston B, Lundberg JON, Townley RG.Endogenous nitric oxide in allergic airway disease. J Allergy ClinImmunol 2000, 105:438–44818. Ricciardolo FLM. Multiple roles of nitric oxide in the airways.Thorax 2003, 58:175–18219. Bates CA, Silkoff PE. Exhaled nitric oxide in asthma: From benchto beside. J Allergy Clin Immunol 2003, 111:256–26220. Silkof PE, Carlson M, Bourke T, Katial R, Örgen E, Szefler SJ.The Aerocrine exhaled nitric oxide monitoring system NIOX iscleared by the US Food and Drug Administration for monitoringtherapy in asthma. J Allergy Clin Immunol 2004, 114:1241–125621. Smith AD, Taylor DR. Is exhaled nitric oxide measurement auseful clinical test in asthma? Curr Opin Allergy Clin Immunol2005, 5:49–5622. Taylor DR. Nitric oxide as a clinical guide for asthma management.J Allergy Clin Immunol 2006, 117:259–26223. Pijnenburg MWH, De Jongste JC. Exhaled nitric oxide in childhoodasthma: A review. Clin Exp Allergy 2007, 38:246–25924. Χατζημιχαήλ Α, Λάϊος Π. Η παρακολούθηση του άσθματος.Κλινική και εργαστηριακή προσέγγιση. Ν Παιδιατρ Χρον 2006,6:99–10425. Χατζηαγόρου Ε, Τσανάκας Ι. Εκπνεόμενο μονοξείδιο του αζώτου.Στο: Ανθρακόπουλος Μ, Πρίφτης Κ, Συρογιαννόπουλος Γ(Συντ.) Ειδικές εργαστηριακές εξετάσεις νοσημάτων αναπνευστικού.17η Διημερίδα Παιδιατρικών Αναπνευστικών Παθήσεων.Αθήνα, 2008:190–20126. Culotta E, Koshland DE Jr. NO news is good news. Science 1992,258:1862–186527. Palmer RM, Ferrige AG, Moncada S. Nitric oxide release accountsfor the biological activity of endothelium-derived relaxing factor.Nature 1987, 327:524–52628. Palacios M, Knowles RG, Palmer RM, Moncada S. Nitric oxidefrom L-arginine stimulates the soluble guanylate cyclase in adrenalglands. Biochem Biophys Res Commun 1989, 165:802–80929. Gustafsson LE, Leone AM, Persson MG, Wiklund NP, MoncadaS. Endogenous nitric oxide is present in the exhaled air of rabbits,guinea pigs and humans. Biochem Biophys Res Commun 1991,181:852–85730. Alving K, Weitzberg E, Lundberg JM. Increased amount of nitricoxide in exhaled air of asthmatics. Eur Respir J 1993, 6:1368–137031. Kharitonov SA, Yates DH, Barnes PJ. Inhaled glucocorticoidsdecrease nitric oxide in exhaled air of athmatic patients. Am JRespir Crit Care Med 1996, 153:454–45732. Kharitonov SA, Alving K, Barnes PJ, for the European RespiratorySociety Task Force. Exhaled and nasal nitric oxide measurements:Recommendations. Eur Respir J 1997, 10:1683–169333. American Thoracic Society. Recommendations for standardisedprocedures for the on-line and off-line measurement of exhaledlower respiratory nitric oxide in adults and children - 1999. AmJ Respr Crit Care Med 1999, 160:2104–211734. ATS/ERS recommendations for standardized procedures for theon-line and off-line measurement of exhaled lower respiratorynitric oxide and nasal nitric oxide, 2005. Am J Respir Crit CareMed 2005, 171:912–93035. Baraldi E, de Jongste JC, on behalf of the Task Force. Measurementof exhaled nitric oxide in children, 2001. Eur Respir J 2002,20:223–23736. Struben VMD, Wieringa MH, Feenstra, de Jongte JC. Nasal nitricoxide and nasal allergy. Allergy 2006, 61:665–67037. Gaston B, Drazen JM, Loscalzo J, Stamler JS. The biology ofnitrogen oxides in the airways. Am J Respir Crit Care Med 1994,149:538–55138. Forstermann U, Schmidt HH, Pollock JS et al. Characterizationand purification from different cell types. Biochem Pharmacol1991, 42:1849–185739. Morris SM Jr, Billiar TR. New insights into the regulation ofinducible nitric oxide synthesis. Am J Physiol 1994, 266:E829–E83940. Di Rosa M, Randomski M, Carmuccio R, Moncada S. Glucocorticosteroidsinhibit the induction of nitric oxide synthase inmacrophages. Biochem Biophys Res Commun 1990, 172:124641. George SC, Hogman M, Permutt S, Silkoff PE. Modeling pulmonarynitric oxide exchage. J Appl Physiol 2004, 96:831–83942. Gelb AF, Taylor CF, Nuusbaum E et al. Alveolar and airway sitesof nitric oxide inflammation in treated asthma. Am J Respir CritCare Med 2004, 170:737–74143. Lehtimaki L, Kankaanranta H, Saarelainen S et al. Extendedexhaled NO measurement differentiates between alveolarand bronchial inflammation. Am J Respir Crit Care Med 2001,163:1557–156144. Baraldi E, Scollo M, Zaramella C, Zonconato S, Zacchelo F. Asimple flow-driven method for online measurement of exhaledNO starting at the age of 4 to 5 years. Am J Respir Crit Care Med2000, 162:1828–183245. Buchvald F, Bisgaard H. F Ε NO measured at fixed exhalation flowrate during controlled tidal breathing in children from the age of2 yr. Am J Respir Crit Care Med 2001, 163:699–70446. Avital A, Uwyyed K, Berkman N, Godfrey S, Bar-Yishay E,Springer C. Exhaled nitric oxide and asthma in young children.Pediatr Pulmonol 2001, 32:308–31347. Daniel PF, Klug B, Valerius NH. Measurement of exhaled nitricoxide in young children during tidal breathing through a facemask.Pediatr Allergy Immunol 2005, 16:248–25348. Franklin PJ, Turner SW, Mutch RC, Stick SM. Comparison ofsinge-breath and tidal breathing exhaled nitric oxide levels ininfants. Eur Respir J 2004, 23:369–37249. Kharitonov SA, Robbins RA, Yates D, Keating V, Barnes PJ. Acuteand chronic effects of cigarette smoking on exhaled nitric oxide.Am J Respir Crit Care Med 1995, 152:609–61250. Olin AC, Aldenbratt A, Ekman A et al. Increased nitric oxide inexhaled air after intake of a nitrate-rich meal. Respir Med 2001,95:153–15851. Yates DH, Kharitonov SA, Robbins RA, Thomas PS, Barnes PJ.The effect of alcohol ingestion on exhaled nitric oxide. Eur RespirJ 1996, 9:1130–113352. Gabriele C, Pijneburg MW, Monti F et al. The effect of spirometryand exercise on exhaled nitric oxide in asthmatic children.Pediatr Allergy Immunol 2005, 16:243–24753. Piacentini GL, Bodini A, Costella S et al. Exhaled nitric oxide isreduced after sputum induction in asthmatic children. PediatrPulmonol 2000, 29:430–43354. Piacentini GL, Bodini A, Peroni DG et al. Reduction in exhalednitric oxide immediately after methacholine challenge in asthmaticchildren. Thorax 2002, 57:771–773

Η ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΟΥ ΜΟΝΟΞΕΙΔΙΟΥ ΤΟΥ ΑΖΩΤΟΥ (ΝΟ) ΣΤΟΝ ΕΚΠΝΕΟΜΕΝΟ ΑΕΡΑ 2355. van Amsterdam JG, Verlaan BP, van Loveren H et al. Air pollutionis associated with increased level of exhaled nitric oxidein nonsmoking healthy subjects. Arch Environ Health 1999,54:331–33556. Fischer PH, Steerenberg PA, Snelder JD et al. Associationbetween exhaled nitric oxide, ambient air pollution and respiratoryhealth in school children. Int Arch Occup Environ Health2002, 75:348–35357. Kharitonov SA, Yates D, Barnes PJ. Increased nitric oxide inexhaled air of normal human subjects with upper respiratorytract infections. Eur Respir J 1995, 8:295–29758. de Gouw HW, Grunberg K, Schot R et al. Relationship betweenexhaled nitric oxide and airway hyperresponsiveness followingexperimental rhinovirus infections in athmatic subjects. EurRespir J 1998, 11:126–13259. Kissoon N, Duckworth LJ, Blake KV et al. Effect of beta 2-agonisttreatment and spirometry on exhaled nitric oxide in healthychildren and children with asthma. Pediatr Pulmonol 2002,34:203–20860. Franklin PJ, Taplin R, Stick SM. A community study of exhalednitric oxide in healthy children. Am J Respir Crit Care Med 1999,159:69–7361. Avital A, Unyyed K, Berkman N et al. Exhaled nitric oxide is agedependentin asthma. Pediatr Pulmonol 2003, 36:433–43862. Buchvald F, Baraldi E, Carraso S et al. Measurement of exhalednitric oxide in healthy subjects age 4 to 17 years. J Allergy ClinImmunol 2005, 155:1130–113663. Wong GW, Liu EK, Leung TF et al. High levels and gender differenceof exhaled nitric oxide in Chinese schoolchildren. Clin ExpAllergy 2005, 35:889–89364. Tsang KW, Ip SK, Leung R et al. Exhaled nitric oxide: the effectsof age, gender and body size. Lung 2001, 179:83–9165. Travers J, Marsh S, Aldington S et al. Reference ranges for exhalednitric oxide derived from a random community survey of adults.Am J Respir Crit Care Med 2007, 176:238–24266. Levesque MC, Hauswirth DW, Mervin-Blake S et al. Determinantsof exhaled nitric oxide levels in healthy, nonsmokingAfrican American adults. J Allergy Clin Immunol 2008, 121:396–40267. Olin AC, Rosengren A, Thelle DS, Lissner L, Bake B, Toren K.Height, age and atopy are associated with fraction of exhalednitric oxide in a large adult general population sample. Chest2006, 130:1319–132568. Hatziagorou E, Sarafidou S, Kirvassilis F, Emboriadou M,Aivazis V, Tsanakas J. Reference values of exhaled nitric oxidefor healthy children 5 to 14 years old. Am J Respir Crit Care Med2007, 175:153A69. Guo FH, Comhair SA, Zheng S et al. Molecular mechanismsof increased nitric oxide (NO) in asthma: Evidence for transcriptionaland post-translational regulation of NO synthesis. JImmunol 2000, 164:5970–598070. Rytila P, Metso T, Heikkinen K, Saarelainen P, Helenius I,Haahtela T. Airway inflammation in patients with symptomssuggestive of asthma but with normal lung function. Eur RespirJ 2000, 16:824–83071. Toom LM, Prins J, Overbeek SE et al. Airway inflammation ispresent during clinical remission of atopic asthma. Am J RespirCrit Care Med 2001, 164:2107–211372. Stirling RG, Kharitonov SA, Gampbell D et al. Increase in exhalednitric oxide levels in patients with difficult asthma and correlationwith symptoms and disease severity despite treatment withoral and inhaled corticosteroids. Asthma and Allergy Group.Thorax 1998, 53:1030–103473. Artlich A, Busch T, Lewandowski K et al. Childhood asthma:Exhaled nitric oxide in relation to clinical symptoms. Eur RespirJ 1999, 13:1396–140174. Roberts G, Hurley C, Bush A, Lack G. Longitudinal study of grasspollen exposure, symptoms and exhaled nitric oxide in childhoodseasonal allergic asthma. Thorax 2004, 59:752–75675. Franklin PJ, Turner SW, Le Sonef PN, Stick SM. Exhaled nitricoxide and athma: Complex interactions between atopy, airwayresponsiveness and symptoms in a community population ofchildren. Thorax 2003, 58:1048–105276. Warke TJ, Mairs V, Fitch PS et al. Exhaled nitric oxide in relationto the clinical features of childhood asthma. J Asthma 2004,41:751–75777. Nordvall SL, Janson C, Kalm-Stephens P et al. Exhaled nitricoxide in a population-based study of asthma and allergy inschoolchildren. Allergy 2005, 60:469–47578. Rosias PP, Dompeling E, Dentener MA et al. Childhood asthma:Exhaled markers of airway inflammation, asthma control scoreand lung function tests. Pediatr Pulmonol 2004, 38:107–11479. Steerenberg PA, Janssen NA, de Meer G et al. Relationshipbetween exhaled NO, respiratory symptoms, lung function,bronchial hyperresponsiveness and blood eosinophilia inschoolchildren. Thorax 2003, 58:242–24580. Langley SJ, Goldthorpe S, Custovic A, Woodcock A. Relationshipamong pulmonary function, broncial reactivity and exhalednitric oxide in a large group of asthmatic patients. Ann AllergyAsthma Immunol 2003, 91:398–40481. Piacentini GL, Bodini A, Costella S et al. Exhaled nitric oxide,serum ECP and airway responsiveness in mild asthmatic children.Eur Respir J 2000, 15:839–84382. del Guidice MM, Brunese FP, Piacentini GL et al. Fractionalexhaled nitric oxide (FENO), lung function and airway hyperresponsivenessin naive atopic asthmatic children. J Asthma 2004,41:759–76583. Silvestri M, Sabatini F, Sale R et al. Correlations between exhalednitric oxide levels, blood eosinophilia and airway reversibilityin childhood asthma are detectable only in atopic individuals.Pediatr Pulmonol 2003, 35:358–36384. Henriksen AH, Lingaas-Holmen T, Sue-Chu M et al. Combineduse of exhaled nitric oxide and airway hyperresponsiveness incharacterizing asthma in a large population survey. Eur Respir J2000, 15:849–85585. de Meer G, van Amsterdam JGC, Janssen NAH, Meijer E,Steerenberg PA, Brunekreef B. Exhaled nitric oxide predicts airwayhyper-responsiveness to hypertonic saline in children thatwheeze. Allergy 2005, 60:1499–150486. Rouhos A, Ekroos H, Karjalaimen J, Sarna S, Sovijarvi ARA.Exhaled nitric oxide and exercise-induced bronchoconstrictionin young male conscripts: Association only in atopics. Allergy2005, 60:1493–149887. Silvestri M, Sabatini E, Spallarossa D et al. Exhaled nitric oxidelevels in non-allergic and allergic mono- or polysensitised childrenwith asthma. Thorax 2001, 56:857–86288. van den Toorn LM, Overbeek SE, de Jongste JC et al. Airwayinflammation is present during clinical remission of atopic asthma.Am J Respir Crit Care Med 2001, 164:2107–211389. Leupi JD, Downs SH, Downie SR et al. Exhaled nitric oxide levelsin atopic children: relation to specific allergic sensitization, AHRand respiratory symptoms. Thorax 2002, 57:518–523

24 Χρ. Γρηγορέας και Δ. Βούρδας90. Gratziou C, Lignos M, Dassiou M et al. Influence of atopy onexhaled nitric oxide in patients with stable asthma and rhinitis.Eur Respir J 1999, 14:897–90191. Frank TL, Adisesh A, Pickering AC et al. Relationship betweenexhaled nitric oxide and childhood asthma. Am J Respir Crit CareMed 1998, 158:1032–103692. Saito J, Inoke K, Sugawara A et al. Exhaled nitric oxide as a markerof airway inflammation for an epidemiologic study in schoolchildren.J Allergy Clin Immunol 2004, 114:512–51693. Brusse JE, Smit HA, Kerkhof M et al. Exhaled nitric oxide in 4-year-old children: relationship with asthma and atopy. Eur RespirJ 2005, 25:455–46194. Jouaville LF, Annesi-Maesano I, Nguyen LT et al. Interrelationshipsamong asthma, atopy, rhinitis and exhaled nitric oxide in a population-basedsample of children. Clin Exp Allergy 2003, 33:1506–151195. Van Amsterdam JG, Janssen NA, de Meer G et al. The relationshipbetween exhaled nitric oxide and allergic sensitizationin a random sample of school children. Clin Exp Allergy 2003,33:187–19196. Moody A, Fergusson W, Wells A et al. Increased nitric oxideproduction in the respiratory tract in asymptomatic PasificIslanders: An association with skin prick reactivity to house dustmite. J Allergy Clin Immunol 2000, 105:895–89997. Cardinale F, de Benedictis FM, Muggeo V et al. Exhaled nitricoxide, total serum IgE and allergic sensitization in childhoodasthma and allergic rhinitis. Pediatr Allergy Immunol 2005,16:236–24298. Barreto M, Villa MP, Martella S et al. Exhaled nitric oxide inasthmatic and non-asthmatic children: influence of type of allergensensitization and exposure to tobacco smoke. Pediatr AllergyImmunol 2001, 12:247–25699. Henriksen AH, Sue-Chu M, Lingaas Holmen T, LanghammerA, Bjermer L. Exhaled and nasal NO levels in allergic rhinitis:relation to sensitization, pollen season and bronchial hyperresponsiveness.Eur Respir J 1999, 13:301–306100. Gratziou C, Rovina N, Lignos M, Vogiatzis I, Roussos C. Exhalednitric oxide in seasonal allergic rhinitis: Influence of pollen seasonand therapy. Clin Exp Allergy 2001, 31:409–416101. Craig TJ, King TS, Lemanske RF Jr et al. Aeroallergen sensitizationwith PC 20 and exhaled nitric oxide in subjects with mild-tomoderateasthma. J Allergy Clin Immunol 2008, 121:671–677102. Barreto M, Villa MP, Monti F et al. Additive effect of eosinophiliaand atopy on exhaled nitric oxide levels in children with or withouta history of respiratory symptoms. Pediatr Allergy Immunol2005, 16:52–58103. Wenzel SE. Asthma: defining of the persistent adult phenotypes.Lancet 2006, 368:804–813104. Dupont LJ, Demedts MG, Verleden GM. Prospective evaluationof the validity of exhaled nitric oxide for the diagnosis of asthma.Chest 2003, 123:751–756105. Smith AD, Cowan JO, Filsell S et al. Diagnosing asthma:Comparisons between exhaled nitric oxide measurements andconventional tests. Am J Respir Crit Care Med 2004, 169:473–478106. Berkman N, Avital A, Breuer R, Bardach E, Springer C, GodfreyS. Exhaled nitric oxide in the diagnosis of asthma: Comparisonwith bronchial provocation tests. Thorax 2005, 60:383–388107. Deykin A, Massaro AF, Drazen JM, Israel E. Exhaled nitric oxideas a diagnostic test for asthma. On-line versus off-line techniquesand effect of flow rate. Am J Respir Crit Care Med 2002,165:1597–1601108. Arora R, Thornblade CE, Dauby P, Hagan LL. Exhaled nitricoxide (eNO) as a tool for asthma screening in military recruits. JAllergy Clin Immunol 2005, 115(Suppl 1):S268109. Prasad A, Langford B, Stradling JR, Ho LP. Exhaled nitric oxideas screening tool for asthma in school children. Respir Med 2006,100:167–173110. Thomas PS, Gibson PG, Wang H, Shah S, Henry RL. The relationshipof exhaled nitric oxide to airway inflammation and responsivenessin children. J Asthma 2005, 42:291–295111. Malmberg LP, Pelkonen AS, Haahtela T, Turpeinen M. Exhalednitric oxide rather lung function distinguishes preschool childrenwith probable asthma. Thorax 2003, 58:494–499112. Narang I, Ersu R, Wilson NM, Bush A. Nitric oxide in chronic airwayinflammation in children: diagnostic use and pathophysiologicalsignificance. Thorax 2002, 57:586–589113. Maziak W, Loukides C, Culpitt S et al. Exhaled nitric oxide inchronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit CareMed 1998, 157:998–1002114. Brindicci C, Ito K, Resta O et al. Exhaled nitric oxide from lungperiphery is increased in COPD. Eur Respir J 2005, 26:52–59115. Fabbri LM, Romagnoli M, Corbetta L et al. Difference in airwayinflammation in patients with fixed airflow obstruction due toasthma or chronic obstructive pulmonary disease. Am J RespirCrit Care Med 2003, 167:418–424116. Zietkowski Z, Kucharewicz I, Bodzenta-Lukaszyk A. The influenceof inhaled corticosteroids on exhaled nitric oxide in stablechronic obstructive pulmonary disease. Respir Med 2005,99:816–824117. Corbelli R, Bringolf-Isler B, Amacher A et al. Nasal nitric oxidemeasurements to screen children for primary ciliary dyskinesia.Chest 2004, 126:1054–1059118. Baraldi E, Azzolin NM, Zanconato S, Dario C, Zacchello F.Corticosteroids decrease exhaled nitric oxide in children withacute asthma. J Pediatr 1997, 131:381–385119. Beck-Ripp J, Griese M, Arenz S et al. Changes of exhaled nitricoxide during steroid treatment of childhood asthma. Eur RespirJ 2002, 19:1015–1019120. Jones SL, Herbison P, Cousan JO et al. Exhaled NO and assessmentof anti-inflammatory effects of inhaled steroid: doseresponserelationship. Eur Respir J 2002, 20:601–608121. Kelly MM, Leigh R, Tayaram L et al. Eosinophilic bronchitis inasthma: A model for establishing dose-response and relativepotency of inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol 2006,117:989–994122. Silkof PE, McClean P, Spino M et al. Dose-response relationshipand reproducibility of the fall in exhaled beclomethasone dipropionatein asthma patients. Chest 2001, 119:1322–1328123. Jatakanon A, Kharitonov S, Lim S, Barnes PJ. Effect of differingdoses of inhaled budesonide on markers of airway inflammationin patients with mild asthma. Thorax 1999, 54:108–114124. Straub DA, Moeller A, Minocchieri S et al. The effect of montelukaston lung function and exhaled nitric oxide in infants withearly childhood asthma. Eur Respir J 2005, 25:289–294125. Straub DA, Minocchieri S, Moeller A, Hamacher J, WildhaberJH. The effect of montelukast on exhaled nitric oxide and lungfunction in asthmatic children 2 to 5 years old. Chest 2005,127:509–514126. Sorkness CA, Lemanske RF, Mauger D et al. Long-term comparisonof 3 controller regimens for mild-moderate persistent

Η ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΟΥ ΜΟΝΟΞΕΙΔΙΟΥ ΤΟΥ ΑΖΩΤΟΥ (ΝΟ) ΣΤΟΝ ΕΚΠΝΕΟΜΕΝΟ ΑΕΡΑ 25childhood asthma: the pediatric asthma controller trial. J AllergyClin Immunol 2007, 119:64–72127. Currie GP, Bates CE, Lee DK, Jackson CM, Lipworth BJ. Effects offluticasone plus salmeterol versus twice the dose of fluticasone inasthmatic patients. Eur J Clin Pharmacol 2003, 59:11–15128. Smith AD, Cowan JO, Brasselt KP et al. Exhaled nitric oxide: apredictor of steroid response. Am J Respir Crit Care Med 2005,172:453–459129. Little SA, Chalmers GW, Mac Leod KJ et al. Non-invasive markersof airway inflammation as predictors of oral steroid responsivenessin asthma. Thorax 2000, 55:232–234130. Szefler SJ, Martin RJ, King TS et al, for the Asthma ClinicalResearch Network of the National Heart, Lung and BloodInstitute. Significant variability in response to inhaled corticosteroidsfor persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2002,109:410–418131. Buchvald F, Eiberg H, Bisgaard H. Heterogenicity of F E NOresponse to inhaled steroid in asthmatic children. Clin ExpAllergy 2003, 33:1735–1740132. Szefler ST, Phillips BR, Martinez FD et al. Characterization ofwithin-subject responses to fluticasone and montelukast inchildhood asthma. J Allergy Clin Immunol 2005, 115:233–242133. Zeiger RS, Szefler SJ, Phillips BR et al. Response profiles to fluticasoneand montelukast in mild-to-moderate persistent childhoodasthma. J Allergy Clin Immunol 2006, 117:45–52134. Jatakanon A, Lim S, Barnes PJ. Changes in sputum eosinophilspredict loss of asthma control. Am J Respir Crit Care Med 2000,161:64–72135. Prieto L, Bruno L, Gutierrez V et al. Airway responsiveness toadenosine 5΄-monophosphate and exhaled nitric oxide measurements:predictive value as markers for reducing the doseof inhaled corticosteroids in asthmatic subjects. Chest 2003,124:1325–1333136. Harkins MS, Fiato KL, Iwamoto GK. Exhaled nitric oxide predictsasthma exacerbation. J Asthma 2004, 41:471–476137. Fritsch M, Uxa S, Horak F Jr et al. Exhaled nitric oxide in themanagement of childhood asthma: A prospective 6-monthsstudy. Pediatr Pulmonol 2006, 41:855–862138. Zacharasiewicz A, Wilson N, Lex C et al. Clinical use of noninvasivemeasurements of airway inflammation in steroid reductionin children. Am J Respir Crit Care Med 2005, 171:1077–1082139. Pijnenburg MW, Hofhuis W, Hop WC et al. Exhaled nitric oxidepredicts asthma relapse in children with clinical asthma remission.Thorax 2005, 60:215–218140. Sont JK, Willems LN, Bel EH et al. Clinical control and histopathologicoutcome of asthma when using airway hyperresponsivenessas an additional guide to long-term treatment. The AMPULStudy Group. Am J Respir Crit Care Med 1999, 159:1043–1051141. Jatayaram L, Pizzichini MM, Cook RJ et al. Determing asthmatreatment by monitoring sputum cell counts: effect on exacerbation.Eur Respir J 2006, 27:483–494142. Pijnenburg MW, Bakker EM, Hop WC et al. Titrating steroidson exhaled nitric oxide in children with asthma: a randomizedcontrolled trial. Am J Respir Crit Care Med 2005, 172:831–836143. Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, Herbison GP, Taylor DR. Useof exhaled nitric oxide measurements to guide treatment inchronic asthma. N Engl J Med 2005, 352:2163–2173144. Delgado-Corcoran C, Kisson N, Murphy SP, Duckworth LJ.Exhaled nitric oxide reflects asthma severity and asthma control.Pediatr Crit Care Med 2004, 5:48–52145. Berry MA, Shaw DE, Green RH et al. The use of exhaled nitricoxide concentration to indentify eosinophilic airway inflammation:An observational study in adults with asthma. Clin ExpAllergy 2005, 35:1175–1179146. Silkof PE, Lent AM, Busacker AA et al. Exhaled nitric oxide identifiesthe persistent eosinophilic phenotype in severe refractoryasthma. J Allergy Clin Immunol 2005, 116:1249–1255147. The ENFUMOSA Study Group. The ENFUMOSA crosssectional European multicentre study of the clinical phenotypeof chronic refractory asthma. European Network forUnderstanding Mechanisms of Refractory Asthma. Eur RespirJ 2003, 22:470–477148. Sugiura H, Komaki Y, Koarai A, Ichinose M. Nitrative stress inrefractory asthma. J Allergy Clin Immunol 2008, 121:355–360149. Berry M, Hargadon B, Morgan A et al. Alveolar nitric oxide inadults with asthma: evidence of distal lung inflammation inrefractory asthma. Eur Respir J 2005, 25:986–991150. Mahut B, Delclaux C, Tillie-Leblond I et al. Both inflammationand remodeling influence nitric oxide output in children withrefractory asthma. J Allergy Clin Immunol 2004, 113:252–256151. Fitzpatrick AM, Gaston BM, Erzurum SC et al. Features of severeasthma in school-age children: Atopy and increased exhalednitric oxide. J Allergy Clin Immuno 2006, 118:1218–1225152. Price JF. Choices of therapy for exercise-induced asthma in children.Allergy 2001, 56:12–17153. Buchvald F, Hermansen MN, Nielsen KG, Bisgaard H. Exhalednitric oxide predicts exercise-induced bronchoconstriction inasthmatic school children. Chest 2005, 128:1964–1967154. Baraldi E, Cara S, Dario C et al. Effect of natural grass pollenexposure on exhaled nitric oxide in asthmatic children. Am JRespir Crit Care Med 1999, 159:262–266155. Wilson AM, Dempsey OJ, Sims EJ, Lipworth BJ. A comparisonof topical budesonide and oral montelukast in seasonal allergicrhinitis and asthma. Clin Exp Allergy 2001, 31:616–624156. VahLkvist S, Sinding M, Skamstrue K, Bisgaard H. Daily homemeasurement of exhaled nitric oxide in asthmatic children duringnatural birch pollen exposure. J Allergy Clin Immunol 2006,117:1272–1276157. Martinez FD, Wright AL, Taussig LM et al. Asthma and wheezingin the first six years of life. N Engl J Med 1995, 332: 133–138158. Boehmer AL, Merkus PJ. Asthma therapy for children under 5years of age. Curr Opin Pulm Med 2006, 12:34–41159. Meyts I. Proesmans M, Van Gerven V, Hoppenbrouwers K, DeBoeck K. Tidal off-line exhaled nitric oxide measurements in apre-school population. Eur J Pediatr 2003, 162:506–510160. Gabriele C, Nieuwholf EM, Van der Wiel EC et al. Exhaled nitricoxide differentiates airway diseases in the first two years of life.Pediatr Res 2006, 60:461–465161. Baraldi E, Dario C, Ongaro R et al. Exhaled nitric oxide concentrationsduring treatment of wheezing exacerbation in infantsand young children. Am J Respir Crit Care Med 1999, 159:1284–1288162. Ratjen F, Kavuk I, Gartig S, Wisemann HG, Grasemann H.Airway nitric oxide in infants with acute wheezy bronchitis.Pediatr Allergy Immunol 2000, 11:230–235163. Moeller A, Franklin P, Hall GL et al. Inhaled fluticasone dipropionatedecreases levels of nitric oxide in recurrenty wheezyinfants. Pediatr Pulmonol 2004, 38:250–255164. Moeller A, Diefencacher C, Lehmann A et al. Exhaled nitricoxide distinguishes between subgroups of preschool chil-

26 Χρ. Γρηγορέας και Δ. Βούρδαςdren with respiratory symptoms. J Allergy Clin Immunol 2008,121:705–709165. Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. AClinical index to define risk of asthma in young children withrecurrent wheezing. Am J Respir Crit Care Med 2000, 162:1403–1406166. Latzin P, Kuehni CE, Baldwin DN et al. Elevated exhaled nitricoxide in newborns of atopic mothers precedes respiratory symptoms.Am J Respir Crit Care Med 2006, 174:1292–1298167. De Jongte JC. To wheeze or not to wheeze. Prospective F E NOtypingin early infancy. Am J Respir Crit Care Med 2006, 174:1281–1282168. Bacharier LB. Does exhaled nitric oxide measurement help distinguishbetween wheezing phenotypes in preschool children?J Allergy Clin Immunol 2008, 121:710–711169. Kharitonov SA, Gonio F, Kelly C et al. Reproducibility of exhalednitric oxide measurements in healthy and asthmatic adults andchildren. Eur Respir J 2003, 21:433–438170. Pedroletti C, Zetterquist W, Nordall L, Alving K. Evaluation ofexhaled nitric oxide in schoolchildren at different exhalationflow rates. Pediatr Res 2002, 52:393–398171. Ekroos H, Karjalainen J, Sarna S et al. Short term variability ofexhaled nitric oxide in young male patients with mild asthmaand in healthy subjects. Respir Med 2002, 96:895–900172. Khalili B, Boggs PB, Bahna SL. Reliability of a new-held devicefor the measurement of exhaled nitric oxide. Allergy 2007,62:1171–1174173. Piacentini GL, Bondini A, Costella S et al. Allergen avoidance isassociated with a fall in exhaled nitric oxide in asthmatic children.J Allergy Clin Immunol 1999, 104:1323–1324174. Huss-Marp J, Krämmer U, Eberlein B et al. Reduced exhalednitric oxide values in children with asthma after inpatient rehabilitationat high altitude. J Allergy Clin Immunol 2007, 120:471–472175. Dinakar C, Craff M, Laskowski D. Infants and toddlers withoutasthma with eczema have elevated exhaled nitric oxide levels. JAllergy Clin Immunol 2006, 117:212–213176. Linkosalo L, Lehtimäki L, Laitinen J, Kaila M, Holm K, MoilanenE. Increased bronchial NO output in severe atopic eczema inchildren and adolescents. Pediatr Allergy Immunol 2008, 19:426–432177. Gabriele C, Hol J, Kerkhof E et al. Fractional exhaled nitric oxidein infants during cow's milk food challenge. Pediatr AllergyImmunol 2008, 19:420–425178. Struben VMD, Wieringa MH, Feenstra K, de Jongste JC Nasalnitric oxide and nasal allergy. Allergy 2006, 61:665–670179. Baraldi E, Azzolin NM, Biban P, Zacchello F. Effect of antibiotictherapy on nasal nitric oxide concentration in children withacute sinusitis. Am J Respir Crit Care Med 1997, 155:1680–1683180. Lindberg S, Cervin A, Runer T. Nitric oxide (NO) productionin the upper airways is decreased in chronic sinusitis. ActaOtolaryngol 1997, 177:113–117181. Ragab SM, Lund VJ, Saleh HA, Scadding G. Nasal nitric oxidein objectie evaluation of chronic rhinosinusitis. Allergy 2006,61:717–724182. Lanz MJ, Prendes S, Peyrou N, Todedo G, Ferrer CM. Nasalnitric oxide as a noninvasive marker in the antibiotic treatmentof acute bacterial sinusitis. J Allergy Clin Immunol 2008,121:530–531183. Colantonio D, Brouillette L, Parikh A, Scadding GK. Paradoxicallow nasal nitric oxide in nasal polyposis. Clin Exp Allergy 2002,32:698–701184. Balfour-Lynn IM, Laverty A, Dinwiddie R. Reduced upper airwaynitric oxide in cystic fibrosis. Arch Dis Child 1996, 75:319–322185. Dotsch J, Demirakca S, Terbrack HG et al. Airway nitric oxide inasthmatic children and patients with cystic fibrosis. Eur RespirJ 1996, 9:2537–2540186. Arnal JF, Flores P, Rami J et al. Nasal nitric oxide concentrationin paranasal sinus inflammatory diseases. Eur Respir J 1999,13:307–312187. Lundberg JO, Weitzberg E, Nordwall SL et al. Primarily nasaloriging of exhaled nitric oxide and absence of Kartagener's syndrome.Eur Respir J 1994, 7:1501–1504

Ε Ι Δ Ι Κ Ο Α Ρ Θ Ρ ΟΑ Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η ΣΕλληνική Αλλεργιολογία & Κλινική Ανοσολογία 2009Περίοδος Β' • 2(1):27–37E D I T O R I A LR E V I E WHellenic Allergology & Clinical Immunology 2009Series Β' • 2(1):27–37Το GA2LEN (GlobalAllergy and AsthmaEuropean Network)απαντά στην επιδημίααλλεργίας και άσθματος:Η Ελληνική εμπειρίαΝ.Γ. Παπαδόπουλος, 1 Σ. Βακάλη, 1Α. Βασιλοπούλου, 1 Σ. Γιαβή, 1 Χ. Γκράτζιου, 1Μ. Γκάγκα, 1 Ν. Δουλαδίρης, 1 Ε. Εμμανουήλ, 1Β. Ζησάκη, 1 Κ. Ζαννίκος, 1 Γ.Ν. Κωνσταντίνου, 1Γ. Λούρμπας, 1 Ε. Μανουσάκης, 1Π. Ξεπαπαδάκη, 1 Δ. Παπαθανασίου, 1Ε. Ρουμπεδάκη, 1 Φ. Σαξώνη-Παπαγεωργίου, 1Α. Σακελλαρίου, 1 Χ.Λ. Σκευάκη, 1Ε.Σ. Σπυριδάκη, 1 Γ. Σταυρουλάκης, 1Ε. Στεργίου, 1 Μ. Χατζηψάλτη, 1Ι. Χριστοδούλου, 1 Σ. Ψαρράς, 1Ν. Σιαφάκας, 2 P. Burney, 3 T. Zuberbier, 4P. Van Cauwenberge, 5 J. Bousquet 61 Ομάδα GA 2 LEN Πανεπιστήμιο Αθηνών, 2 Ιατρική ΣχολήΠανεπιστήμιο Κρήτης, 3 National Heart and Lung Institute,Imperial College, Respiratory Epidemiology and PublicHealth, London, UK, 4 Allergy Centre Charité, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Germany, 5 Ghent University,Belgium, 6 University Hospital, Hôpital Arnaud de Villeneuve,Montpellier, and INSERM U780, FranceΠΕΡIΛΗΨΗ Τα αλλεργικά νοσήματα αποτελούν σημαντικόπρόβλημα υγείας στην Ευρώπη, παρουσιάζονταςδιαρκώς αυξανόμενο επιπολασμό, βαρύτητα και κόστος.Το 2005, στα πλαίσια του 6ου ευρωπαϊκού προγράμματοςγια την ανάπτυξη της έρευνας και της τεχνολογίας (FP6), δημιουργήθηκε το Δίκτυο Αριστείας GA2LEN (GlobalAllergy and Asthma European Network) φέρνοντας σεεπικοινωνία ερευνητικά και κλινικά κέντρα απ’ όλη τηνΕυρώπη, με σκοπό να υιοθετηθεί μια ενιαία, συντονισμέ-GA 2 LEN (Global Allergyand Asthma EuropeanNetwork) addressesthe allergy and asthma"Epidemic":The Greek experienceN.G. Papadopoulos, 1 S. Vakali, 1Ε. Vassilopoulou, 1 S. Giavi, 1 C. Gratziou, 1M. Gaga, 1 N. Douladiris, 1 E. Emmanouil, 1V. Zisaki, 1 K. Zannikos, 1 G.N. Konstantinou, 1G. Lourbas, 1 E. Manoussakis, 1 P. Xepapadaki, 1D. Papathanassiou, 1 E. Roubedaki, 1 P. Saxoni-Papageorgiou, 1 A. Sakellariou, 1 C.L. Skevaki, 1I.S. Spyridaki, 1 G. Stavroulakis, 1 E. Stergiou, 1M. Xatzipsalti, 1 I. Christodoulou, 1 S. Psarras, 1N. Siafakas, 2 P. Burney, 3 T. Zuberbier, 4 P. VanCauwenberge, 5 J. Bousquet 61 University of Athens, GA 2 LEN Group, 2 University of Crete,Medical School, 3 National Heart and Lung Institute, ImperialCollege, Respiratory Epidemiology and Public Health, London,UK, 4 Allergy Centre Charité, Charité - UniversitätsmedizinBerlin, Germany, 5 Ghent University, Belgium, 6 UniversityHospital, Hôpital Arnaud de Villeneuve, Montpellier, andINSERM U780, FranceABSTRACT Allergic diseases represent a major healthproblem in Europe. They are increasing in prevalence,severity and costs. GA2LEN (Global Allergy and AsthmaEuropean Network), an FP6 network of excellence, wascreated in 2005 as a vehicle to ensure excellence in researchbringing together research and clinical institutionsto combat fragmentation in the European research areaand to tackle allergy in its globality. GA2LEN benefitedgreatly from the voluntary efforts of researchers whoN.Γ. ΠαπαδόπουλοςΦειδιππίδου 41, 115 27 Γουδή, ΑθήναΝ.G. Papadopoulos41 Fidippidou street, GR-115 27 Goudi, Athens, Greece

28 Ν.Γ. Παπαδόπουλος και συννη και συλλογική προσέγγιση στην ευρωπαϊκή έρευνα,στην κατεύθυνση της αποτελεσματικότερης αντιμετώπισηςτων αλλεργικών νοσημάτων. Η προσπάθεια τουδικτύου αριστείας GA2LEN στηρίχθηκε στην εθελοντικήπροσφορά ερευνητών αφοσιωμένων στο πρότυπο τηςπανευρωπαϊκής συνεργασίας. Το δίκτυο οργανώθηκε μεκριτήρια που αποσκοπούσαν στη μεγιστοποίηση τηςανταλλαγής πληροφοριών μεταξύ των συμμετεχόντωνεπιστημονικών κέντρων ανά την Ευρώπη. Παράλληλα,κοινά ερευνητικά προγράμματα βρίσκονται σε εξέλιξηκαι τα πρώτα αποτελέσματα έχουν δημοσιευθεί. Ταεπιτεύγματα του δικτύου GA2LEN αφορούν αφενός στηδημιουργία της απαιτούμενης υποδομής για τη διασφάλισητης συνεργασίας μεταξύ των επιστημονικών φορέων-μελώνκαι αφετέρου στην παραγωγή επιστημονικούέργου και στην ανάπτυξη κατευθυντήριων οδηγιών. Τακυριότερα επιτεύγματα του δικτύου GA2LEN αναφέρονταιστο παρόν άρθρο.are strongly committed to this model of pan-Europeancollaboration. The network was organized in order toincrease networking for scientific projects in allergy andasthma around Europe and to make GA 2 LEN the worldleader in the field. Besides these activities, researchhas been jointly made and the first papers are beingpublished. GA2LEN major achievements in generalcan be grouped as (a) durable infrastructure built upduring the project phase (b) project-related work basedon these novel infrastructures, (c) the development andimplementation of guidelines.1. Τα αλλεργικά νοσήματα στην ΕυρώπηΗ πρωτοβουλία GA2LEN, ως Δίκτυο Αριστείας του6ου ευρωπαϊκού προγράμματος για την ανάπτυξη τηςέρευνας και της τεχνολογίας (FP 6), αποτελεί φορέασυνεργασίας ερευνητικών και κλινικών πανεπιστημιακώνιδρυμάτων από όλη την Ευρώπη με σκοπό τηνεπίτευξη ενιαίας στρατηγικής στην έρευνα των αλλεργικώννοσημάτων και του άσθματος. Τα αλλεργικάνοσήματα όπως η αλλεργική ρινίτιδα, το άσθμα, η ρινοεπιπεφυκίτιδα,η τροφική αλλεργία, η κνίδωση καιη ατοπική δερματίτιδα συγκαταλέγονται ανάμεσα στιςσυχνότερες χρόνιες παθήσεις σε παγκόσμιο επίπεδο, 1ενώ αποτελούν τα συχνότερα χρόνια νοσήματα στηνΕυρώπη. Ο επιπολασμός τους αυξάνεται διαρκώς καιείναι χαρακτηριστικό ότι 1 στα 3 παιδιά πάσχει απόκάποια αλλεργική πάθηση. Η αυξητική τάση στην επίπτωσητων αλλεργικών νοσημάτων υποδηλώνει ότιμέχρι το έτος 2015 ο μισός πληθυσμός της Ευρώπης θαπάσχει από κάποια αλλεργική νόσο. Ωστόσο τα αλλεργικάνοσήματα σε μεγάλο βαθμό υποδιαγιγνώσκονταικαι η πλειονότητα των αλλεργικών ασθενών έχει πλημμελήαντιμετώπιση σύμφωνα με τα ισχύοντα πρότυπαυπηρεσιών υγείας. Αν και σπανίως μια αλλεργική πάθησημπορεί να αποβεί μοιραία, συχνά επηρεάζει σεσημαντικό βαθμό την κοινωνική ζωή των αλλεργικώνασθενών, την εργασία και τις σχολικές επιδόσεις. 2–4Πολλοί αλλεργικοί ασθενείς αναπτύσσουν συνοδά νοσήματαστην πορεία της αλλεργικής πάθησης. 5 Αυτήη συν-νοσηρότητα περιπλέκει την αντιμετώπιση τηςνόσου και αυξάνει το κόστος της θεραπείας.Καθώς ο επιπολασμός των αλλεργικών νοσημάτωνέχει ξεπεράσει το 35% στις ηλικίες 18–65 ετών, είναιυψίστης σημασίας να συνυπολογισθεί τόσο το κόστοςτης θεραπείας τους και η αντίστοιχη επιβάρυνση τωνσυστημάτων υγείας όσο και το κοινωνιοοικονομικό κόστοςπου προκύπτει από την πλημμελή θεραπευτικήαντιμετώπιση των νοσημάτων αυτών. Το κόστος αντιμετώπισηςγια τα συστήματα υγείας σχετίζεται άμεσαπρος το βαθμό βαρύτητας της νόσου. Η θεραπεία τηςαλλεργικής ρινίτιδας κατά μέσο όρο κοστίζει λιγότεροαπό 30–50 λεπτά του ευρώ/ημέρα, ενώ το επίμονοβαρύ αλλεργικό άσθμα (αποτέλεσμα πλημμελούς θεραπείαςστα αρχικά στάδια της νόσου) είναι δυνατό νακοστίζει περισσότερα από 30 € την ημέρα μόνο για τηθεραπευτική αγωγή. 6 Έτσι γίνεται φανερό ότι η έγκαιρηθεραπευτική παρέμβαση, εκτός από επιβράδυνσητης φυσικής πορείας της νόσου, είναι σημαντική καιαπό οικονομικής απόψεως. Ωστόσο σε πολλά κράτημέλητης ΕΕ η αλλεργική ρινίτιδα δεν θεωρείται σοβαρήασθένεια και η συνταγογράφηση των αντίστοιχωνφαρμάκων δεν καλύπτεται από τα ασφαλιστικά ταμεία.Με αυτόν τον τρόπο το μεγαλύτερο ποσοστό των

ΤΟ GA2LEN ΑΠΑΝΤΑ ΣΤΗΝ ΕΠΙΔΗΜΙΑ ΑΛΛΕΡΓΙΑΣ ΚΑΙ ΑΣΘΜΑΤΟΣ 29ασθενών με αλλεργική ρινίτιδα δεν τυγχάνει σωστήςδιάγνωσης και θεραπείας, με αποτέλεσμα να δημιουργούνταισοβαρές κοινωνικοοικονομικές συνέπειες.Παράλληλα, η αλλεργική ρινίτιδα, έχοντας αρνητικήεπίδραση τόσο στις διανοητικές λειτουργίες όσο καιστη μαθησιακή διαδικασία, επηρεάζει σημαντικά καιτην αποδοτικότητα στην εργασία. 7 Το έμμεσο οικονομικόκόστος που οφείλεται αποκλειστικά και μόνοστην αλλεργική ρινίτιδα είναι πολύ υψηλότερο από τοαναμενόμενο. 8 Πρόσφατοι υπολογισμοί από το δίκτυοGA2LEN και την Ευρωπαϊκή Ακαδημία Αλλεργιολογίαςκαι Κλινικής Ανοσολογίας (EAACI) καταδεικνύουν ότι ηευρωπαϊκή βιομηχανία επιβαρύνεται από την απώλειαωρών εργασίας με περίπου 100 δισεκατομμύρια ευρώ.9 Σύμφωνα με τους υπολογισμούς αυτούς αλλά καιμια πρόσφατη μελέτη, 8 η χορήγηση θεραπείας με μέσοκόστος 50 λεπτά του ευρώ/ημέρα είναι αρκετή γιατην εξοικονόμηση περισσότερων από 50 ευρώ/ημέραλόγω ελάττωσης των απολεσθέντων ωρών εργασίας.Τα αλλεργικά νοσήματα και το άσθμα είναι τα μόναμείζονα μη μεταδοτικά νοσήματα με πρώιμη (συχνά)έναρξη και εξέλιξη καθόλη τη διάρκεια της ζωής, 10με συνέπεια τη δυσκολία ακριβούς υπολογισμού τωνμακροπρόθεσμων κοινωνικοοικονομικών συνεπειώντους λόγω αδυναμίας πρόβλεψης του μακροπρόθεσμουκόστους και των μαθησιακών δυσκολιών. 42. Ο ρόλος του δικτύου GA2LENΠρωταρχικός σκοπός του δικτύου GA2LEN, όπως μεσαφήνεια όρισε η ΕΕ, δεν είναι η διεξαγωγή έρευναςαλλά η δημιουργία στέρεων υποδομών που θα επιτρέψουντη συλλογή και διασπορά πληροφοριών μεταξύτων συνεργαζόμενων ερευνητικών κέντρων γιατη βελτιστοποίηση του ερευνητικού τους έργου. Προςαυτή την κατεύθυνση δημιουργήθηκε, μεταξύ άλλων,μια κεντρική υποδομή ασφαλούς διαδικτυακής επικοινωνίαςμεταξύ των μελών του δικτύου και ένα συντονιστικόόργανο διαχείρισης της πληροφορίας πουπαράγεται από τα διάφορα ερευνητικά κέντρα, για τηβελτιστοποίηση και το συγχρονισμό της ερευνητικήςπροσπάθειας. Η δημιουργία των υποδομών αυτώνήταν πολύπλοκη, καθώς έπρεπε να λυθούν ποικίλα τεχνικάκαι νομικά ζητήματα, αλλά και να καλλιεργηθείατμόσφαιρα εμπιστοσύνης και συνεργασίας μεταξύτων μελών. Ο συνδυασμός πληροφοριών, για παράδειγμα,που έχουν συλλέξει τα επιμέρους ερευνητικάκέντρα αυξάνει την επιστημονική γνώση ολόκληρηςτης ιατρικής κοινότητας, αλλά απαιτείται προσοχήστη διαχείρισή τους ώστε να μη θιγούν τα δικαιώματαπνευματικής ιδιοκτησίας. Απαιτείται λοιπόν μια συντονισμένηπροσπάθεια μέσω ενός κοινού επιστημονικούφορέα. Ο φορέας αυτός αποτελεί πλέον πραγματικότητακαι η τεχνογνωσία που έχει κατακτηθεί είναι δυνατόνα χρησιμοποιηθεί και σε άλλα ερευνητικά προγράμματαστον τομέα των αλλεργικών νοσημάτωνβελτιστοποιώντας την αποδοτικότητά τους και μειώνονταςτις δημόσιες δαπάνες.Οι δραστηριότητες του δικτύου GA2LEN καλύπτουνόλο το φάσμα της παθογένειας της αλλεργικής νόσουκαι περιλαμβάνουν βασική, κλινική, επιδημιολογικήκαι μεταφραστική έρευνα, καταλήγοντας στη θέσπισηκατευθυντήριων οδηγιών για τους επαγγελματίεςυγείας και στην έγκυρη και υπεύθυνη πληροφόρησηασθενών και κοινού. Η ικανότητα συντονισμού πανευρωπαϊκώνμελετών, στις οποίες συμμετέχουν ασθενείςαπό διάφορες χώρες με διαφορετικό τρόπο ζωής, είναιθεμελιώδης για την κατανόηση της αιτιοπαθογένειαςτων αλλεργικών νοσημάτων, της φυσικής τους πορείαςκαι της αποτελεσματικής θεραπευτικής αντιμετώπισήςτους, με παράλληλη μείωση του κοινωνικοοικονομικούκόστους των νοσημάτων αυτών.Στο χώρο της αλλεργίας και του άσθματος προβάλλουνδιαρκώς νέες ερευνητικές προκλήσεις, κάποιεςεκ των οποίων, όπως η μη αλλεργική ρινίτιδα, 12 η φαρμακευτικήαλλεργία 13 και η χρόνια παραρρινοκολπίτιδα,14 περιλαμβάνονται στις δραστηριότητες του δικτύουGA2LEN. 112.1. Το δίκτυο GA2LEN σήμεραΤο GA2LEN είναι διεπιστημονικό ερευνητικό δίκτυοπου περιλαμβάνει ιατρούς διαφορετικών ειδικοτήτων.15–17Το όραμα του δικτύου, το οποίο υλοποιήθηκε, ήτανη σφαιρική προσέγγιση των αλλεργικών νοσημάτων,με σκοπό την καλύτερη κατανόησή τους από το κοινό,τους ίδιους τους αλλεργικούς ασθενείς, τους επαγγελματίεςυγείας και τους διαχειριστές των συστημάτωνυγείας. Τελικός στόχος η παροχή υψηλού επιπέδου ιατρικήςφροντίδας στους ασθενείς και η ελάττωση τουσυνολικού φορτίου (οικονομικού και κοινωνικού) τηςαλλεργίας και του άσθματος στην Ευρώπη.Αποστολή: το δίκτυο GA2LEN δημιουργήθηκε απόερευνητικά και κλινικά ιδρύματα και απευθύνεται σεερευνητικά και κλινικά πανεπιστημιακά ιδρύματα γιανα αντιμετωπιστεί το άσθμα και η αλλεργία σφαιρικά,από τη βασική και μεταφραστική έρευνα μέχρι τηνυλοποίησή τους ως κλινική πρακτική με στόχο την

30 Ν.Γ. Παπαδόπουλος και συνυιοθέτηση υψηλού επιπέδου ιατρικής φροντίδας γιαόλους ανεξαιρέτως τους πάσχοντες από αλλεργικά νοσήματακαι άσθμα. Το δίκτυο στοχεύει στη βελτίωσητης ποιότητας της ερευνητικής δραστηριότητας πουδιεξάγεται στον ευρωπαϊκό χώρο και στη διάδοσηολοκληρωμένης επιστημονικής γνώσης και υψηλούεπιπέδου ιατρικής πρακτικής στους επαγγελματίεςυγείας, τους ασθενείς και τους διαχειριστές των συστημάτωνυγείας. Η πληρέστερη κατανόηση των αιτίωνκαι των μηχανισμών των αλλεργικών παθήσεωνθα συμβάλλει στην προσφορά καλύτερης ιατρικήςφροντίδας και στη βελτίωση της ποιότητας ζωής περισσότερωναπό 80 εκατομμύρια Ευρωπαίων πολιτώνμε αλλεργίες.Στο δίκτυο GA2LEN περιλαμβάνονται:• 27 ερευνητικά και 60 συνεργαζόμενα κέντρα• 500 ερευνητές από 25 χώρες• 9 ερευνητικές θεματολογίες από βασική έρευνα μέχριθέσπιση κατευθυντήριων οδηγιών• Η Ευρωπαϊκή Ακαδημία Αλλεργιολογίας και ΚλινικήςΑνοσολογίας (EAACI)• Ο οργανισμός European Federation of Allergy andAirway Diseases Patients Association (EFA)• 2 SME (Μικρού-μεσαίου μεγέθους επιχειρήσεις)2.2. Τα επιτεύγματα του δικτύου GA2LENΤο δίκτυο οργανώθηκε με κριτήρια που αποσκοπούσανστη μεγιστοποίηση της ανταλλαγής πληροφοριώνμεταξύ των επιστημονικών κέντρων στο χώρο τουάσθματος και της αλλεργιολογίας ανά την Ευρώπη.Παράλληλα, κοινά ερευνητικά προγράμματα βρίσκονταισε εξέλιξη και τα πρώτα αποτελέσματα έχουνδημοσιευθεί. Τα επιτεύγματα του δικτύου GA2LENαφορούν αφενός στη δημιουργία της απαιτούμενηςυποδομής για τη διασφάλιση της συνεργασίας μεταξύτων επιστημονικών φορέων-μελών και αφετέρουστην παραγωγή επιστημονικού έργου ως αποτέλεσματης συνεργασίας αυτής.Η υποδομή του δικτύου GA2LEN. Οι αποφάσεις στοδίκτυο λαμβάνονται με δημοκρατικές διαδικασίεςαπό το Συμβούλιο του οποίου τα μέλη έχουν ισότιμοδικαίωμα ψήφου. Μεταξύ των συνεδριάσεων τουΣυμβουλίου η Εκτελεστική Επιτροπή οργανώνει τοπρόγραμμα εργασιών και λαμβάνει τις απαραίτητεςαποφάσεις. Το ημερήσιο πρόγραμμα εργασιών διεκπεραιώνεταιαπό το προσωπικό στα γραφεία του GA 2 LENυπό την επίβλεψη του Γενικού Γραμματέα. Το λογότυποGA2LEN έχει καταχωρηθεί ως «σήμα κατατεθέν» καιτο δίκτυο έχει κατοχυρωθεί ως μη κερδοσκοπικός οργανισμόςώστε να διασφαλισθεί η λειτουργία του καιμετά τη λήξη της συμβατικής υποχρέωσης απέναντιστην Ευρωπαϊκή Ένωση. Παρά τα ανωτέρω, η ευρύτερηυποδομή του δικτύου δεν μπορεί να συντηρηθείγια μεγάλο χρονικό διάστημα χωρίς εξωτερική χρηματοδότησηκαι η βιωσιμότητα του εξαρτάται, τουλάχιστονμερικώς, από τη μελλοντική αξιοποίησή του απόερευνητικά προγράμματα. Η οργάνωση του δικτύουβασίζεται στις ακόλουθες δομές:• Βάση δεδομένων ασφαλείας μη δημοσιευμένων πληροφοριών• Τεχνογνωσία σε τράπεζες βιολογικών υλικών• Ασφαλές σύστημα συνεργασίας από απόσταση• Πλατφόρμα κλινικών δοκιμών με καινοτόμα εργαλείαπου διασφαλίζουν υψηλή ποιότητα• Διαχειριστική πλατφόρμα για την υποστήριξη τωνεταίρων στη κατανομή πόρων• Υποστήριξη συγχρονισμού των ερευνητικών προσπαθειών2.3. Ερευνητική δραστηριότητα• Εκδόθηκαν Διαδικασίες Ελέγχου Ποιότητας στην αλλεργιολογικήκλινική πράξη και διαγνωστικό έλεγχο(π.χ. Δερματικές Δοκιμασίες Νυγμού). 18 Επίσης εκδόθηκανθέσεις ομοφωνίας σε συνεργασία με τηνΕυρωπαϊκή Ακαδημία Αλλεργιολογίας και ΚλινικήςΑνοσολογίας (EAACI), διασφαλίζοντας την τυποποίησηδιαδικασιών όπως:–Δοκιμασία πρόκλησης με ασπιρίνη 19–Atopy Patch Tests 20– Εκζεματοειδείς αντιδράσεις σε τροφές στην ατοπικήδερματίτιδα 21– Άσθμα από άσκηση, 22,23 σε συνεργασία με τηνEuropean Respiratory Society (ERS)–Μη ειδικές δοκιμασίες πρόκλησης. 24• Επιδημιολογική μελέτη GA2LEN: πρόκειται για μια νέαμελέτη που πραγματοποιείται από μέλη του δικτύουκαι ορισμένα από τα συνεργαζόμενα κέντρα με σκοπόνα εκτιμηθεί ο επιπολασμός των αλλεργικών και αναπνευστικώννόσων. Θα χρησιμοποιηθεί για να εκτιμηθείο επιπολασμός και η επίδραση στην ποιότηταζωής (Euro QOL) διαφόρων νοσημάτων, συμπεριλαμβανομένουτου σοβαρού άσθματος και της Σοβαρής

ΤΟ GA2LEN ΑΠΑΝΤΑ ΣΤΗΝ ΕΠΙΔΗΜΙΑ ΑΛΛΕΡΓΙΑΣ ΚΑΙ ΑΣΘΜΑΤΟΣ 31Χρονίας Νόσου της Ανώτερης Αναπνευστικής Οδού(Severe Chronic Upper Airway Disease, SCUAD). Στημελέτη χρησιμοποιούνται μέθοδοι της EuropeanCommunity Respiratory Health Survey (ECRHS) γιανα μελετηθεί το ευρύτερο ηλικιακό φάσμα, ενώ θασυμπεριληφθούν και άλλα νοσήματα όπως η χρόνιαπαραρρινοκολπίτιδα. Από τη συγκεκριμένη μελέτηθα εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με τον επιπολασμόκαι τη βαρύτητα των αλλεργικών παθήσεωνκαι του άσθματος στην Ευρώπη. Η συνεργασία τωνμελών του δικτύου οδήγησε στην εναρμόνιση τωνχρησιμοποιούμενων τεχνικών και στην καλύτερη κατανόησητης σχέσης μεταξύ παρακεταμόλης ή σεληνίουκαι άσθματος. 25,26• GA2LEN birth cohorts: πρόκειται για μελέτη μοναδικήσε παγκόσμιο επίπεδο, εξαιρετικά καινοτόμο, πουεπεκτείνεται εκτός Ευρώπης. Αποπειράται να συνδυάσειδεδομένα από πολλές ευρωπαϊκές χώρες σχετικάμε το άσθμα και τις αλλεργικές παθήσεις, σε μιαενιαία βάση δεδομένων προκειμένου να αναλυθούναρκετοί παράγοντες κινδύνου και να εκτιμηθεί ο ρόλοςτους. 27,28 Συμμετέχουν συνολικά 20 κέντρα από 9χώρες, με 24 birth cohorts και 41.420 ασθενείς, ενώεξετάζεται ο ρόλος 50 διαφορετικών παραγόντων(κινδύνου ή προστατευτικών) στην παθογένεια τωναλλεργικών νοσημάτων. Μια πρώτη επεξεργασίαήδη ολοκληρώθηκε για τη σχέση κατοικίδιων ζώωνκαι αλλεργικών παθήσεων. 29 Νέα birth cohorts απόμη ευρωπαϊκές χώρες θα ενσωματωθούν στη μελέτημέχρι το τέλος του έτους. Η συγκεκριμένη μελέτηαναμένεται να θέσει τις βάσεις για την απάντησηερωτημάτων τα οποία δεν είναι δυνατό να απαντηθούναπό μεμονωμένα birth cohorts.• Μελέτη του φύλου: αρκετές μελέτες κατέδειξαν τηνύπαρξη επίδρασης του φύλου στον επιπολασμό τωνεπεισοδίων συριγμού και άσθματος. Μέσω μιας συστηματικήςανασκόπησης μελετήθηκαν δημοσιευμέναδεδομένα σχετικά με την επίδραση του φύλουστην επίπτωση και τον επιπολασμό του παιδικού καιεφηβικού άσθματος, αποσαφηνίσθηκαν μηχανισμοίκαι καθορίσθηκαν νέοι ερευνητικοί στόχοι. 30 Η συγκεκριμένηανασκόπηση κατέδειξε ότι οι ορμόνεςτου φύλου έχουν σημαντικό ρόλο στην αλλεργικήανοσολογική απάντηση και ιδιαίτερα στο άσθμα,και συνέβαλε με τα συμπεράσματά της στη σύνταξητου ερωτηματολογίου επιδημιολογικής έρευνας τουGA2LEN.• GA2LEN Nutrition: με τη δημοσίευση μιας συστηματικήςανασκόπησης μελετήθηκαν οι αλληλεπιδράσειςμεταξύ της αλλεργικής ανοσολογικής απάντησης καιιδιαιτέρως μεταξύ του άσθματος και της διατροφής.Η μελέτη ανέδειξε την ύπαρξη ενός σημαντικού μεθοδολογικούπροβλήματος, που απαντάται σε πολλέςδιεθνείς μελέτες που ασχολούνται με το ρόλο της διατροφής,σχετικά με τον τρόπο επιλογής των ερωτήσεωνστα ερωτηματολόγια διατροφικών συνηθειώνώστε να μεγιστοποιηθεί η παρεχόμενη πληροφορίααπό πληθυσμούς με πολύ διαφορετικές διατροφικέςσυνήθειες. Με τον τρόπο αυτό σχεδιάστηκε από τοGA2LEN ένα νέο ερωτηματολόγιο διατροφικών συνηθειών,το οποίο δοκιμάστηκε επιτυχώς σε 5 διαφορετικέςχώρες με σημαντική απόκλιση στις διατροφικέςσυνήθειες των πολιτών τους, συμβάλλοντας στη σύνταξητου ερωτηματολογίου επιδημιολογικής έρευναςτου GA2LEN. 31• GA2LEN DARE: οι ιογενείς λοιμώξεις αποτελούν τησυχνότερη αιτία παροξυσμών άσθματος. 32 Για τηναξιολόγηση της μεθοδολογίας συλλογής δειγμάτωνρινικού βλεννογόνου, αλλά και της αποδοχής τηςμεθόδου συλλογής από τα παιδιά, διενεργήθηκε ήδημια πιλοτική μελέτη, ενώ μια δεύτερη πιο εκτενής μελέτηβρίσκεται σε εξέλιξη.• Regulatory T-cells (Treg): τα ρυθμιστικά Τ-λεμφοκύτταραέχουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη ανοσολογικήςανοχής από τους ασθενείς, ασκώντας κατασταλτικόέλεγχο σε Τ-κύτταρα άλλων τύπων (όπως Th1 καιTh2) που ευθύνονται για τις παθολογικές αντιδράσεις.Μια ομάδα εργασίας του δικτύου ασχολήθηκε με τησυστηματική ανασκόπηση των στοιχείων που υπάρχουνγια το ρόλο των Τ-ρυθμιστικών κυττάρων τόσοστην αλλεργική όσο και στη φυσιολογική ανοσολογικήαπάντηση σε αλλεργιογόνα. Διάφορες μελέτεςέχουν καταδείξει ότι τα ειδικά έναντι συγκεκριμένουαλλεργιογόνου ρυθμιστικά Τ-λεμφοκύτταρα είναι λιγότεραστους αλλεργικούς ασθενείς, καθώς και ότι ηανοσοθεραπεία φαίνεται ότι προκαλεί αύξηση στοναριθμό των κυττάρων αυτών. Από ερευνητές του δικτύουGA2LEN αποδείχθηκε ότι οι μελισσοκόμοι αναπτύσσουνανοχή στο δηλητήριο της μέλισσας πουσχετίζεται με την αύξηση των Τr1 ρυθμιστικών λεμφοκυττάρωνπου παράγουν ιντερλευκίνη-10. 33Επιπλέον, η Πανευρωπαϊκή Μελέτη Τ-ρυθμιστικώνλεμφοκυττάρων (European Treg Survey) καθόρισεπρωτόκολλο για την ανίχνευση των Τ-ρυθμιστικώνκυττάρων στο περιφερικό αίμα. Τα στοιχεία της μελέτηςαυτής θα αξιοποιηθούν και σε μελλοντικές έρευνες.Το πρωτόκολλο που υιοθετήθηκε, αξιολογήθηκεμε τη βοήθεια ενός καταξιωμένου εργαστηρίου (SIAF,

32 Ν.Γ. Παπαδόπουλος και συνΕλβετία) και εν συνεχεία χρησιμοποιήθηκε από όλα ταεργαστήρια του δικτύου. Το πρωτόκολλο περιγράφεισυνολικά τη διαδικασία ανίχνευσης των λεμφοκυττάρωναυτών: καθορισμό εκκινητών, εργαστηριακέςτεχνικές και χρησιμοποιούμενα υλικά, όπως καλλιέργειεςκυττάρων και τα σχετικά αντιδραστήρια, και δεδομέναγια την αξιολόγηση των αποτελεσμάτων.• Μόλυνση του περιβάλλοντος: η περιβαλλοντική επιδημιολογίαεπικεντρώνεται στη μελέτη παραγόντωνκινδύνου του γενικού (μη επαγγελματικού) περιβάλλοντος.34 Τελευταία, πολλές μελέτες στην Ευρώπηασχολήθηκαν με τη συσχέτιση της ατμοσφαιρικήςμόλυνσης με διάφορες παραμέτρους υγείας, μεταξύτων οποίων η θνησιμότητα σε ενηλίκους και η νοσηρότητατου αναπνευστικού σε παιδιά. Σε πολλές απόαυτές τις μελέτες χρησιμοποιήθηκε ως πρωταρχικόςπεριβαλλοντικός παράγοντας έκθεσης το NO2, γεγονόςπου γεννά την απορία κατά πόσο το NO2 εμπλέκεταιαυτούσιο στην παθογένεια των νοσημάτων αυτώνή λειτουργεί ως δείκτης για ένα σύνθετο μίγμαρυπαντών που προέρχονται κυρίως από κινητήρεςεσωτερικής καύσης. 35–37• Επαγγελματική έκθεση: η έκθεση σε αλλεργιογόνα καιερεθιστικές ουσίες στον επαγγελματικό χώρο επιδράσημαντικά στην παθογένεια του άσθματος καιτης ρινίτιδας στους εργαζόμενους στην Ευρώπη. 38,39Νέα επαγγελματικά αλλεργιογόνα και ερεθιστικέςουσίες, ανάμεσα τους και απορρυπαντικές ουσίες, 40έχουν αναγνωριστεί και είναι επιτακτική η ανάγκηνα αναπτυχθεί η κατάλληλη πολιτική πρόληψης. 38Επιπρόσθετα, τόσο το δίκτυο GA2LEN όσο και άλλαευρωπαϊκά ερευνητικά κέντρα αναπτύσσουν πρωτοβουλίεςεπικεντρώνοντας σε συγκεκριμένουςεπαγγελματικούς κλάδους, όπως οι επαγγελματίεςυγείας και οι εργαζόμενοι σε συνεργεία καθαρισμού.Παράλληλα, τόσο οι δερματολόγοι και οι πνευμονολόγοιόσο και οι παιδίατροι πρέπει να ενημερωθούνγια το ρόλο της επαγγελματικής έκθεσης στην ανάπτυξηάσθματος και αλλεργικών νοσημάτων. Όπωςπρόσφατα αποδείχθηκε από ερευνητές του δικτύουGA2LEN, οι ατοπικοί έφηβοι δεν συνυπολογίζουν τηνασθένειά τους όταν αποφασίζουν το μελλοντικό τουςεπάγγελμα, γεγονός που υπογραμμίζει τη σημασίαπου έχει η σωστή ενημέρωση των νέων από τουςπαιδιάτρους για την πρόληψη του επαγγελματικούάσθματος και των αλλεργικών παθήσεων. 41 Επιπλέον,κρίσιμη για τη μετέπειτα ανάπτυξη επαγγελματικώναλλεργικών νοσημάτων και άσθματος φαίνεται ναείναι η αρχική έκθεση σε επαγγελματικές ουσίες. 42Μέχρι σήμερα μικρός αριθμός μελετών αφορά εφήβουςκαι αυτό οφείλεται, τουλάχιστον μερικώς, στογεγονός ότι η έρευνα σε αυτή την ηλικιακή ομάδααπαιτεί τη συνεργασία επιστημόνων από τους τομείςτόσο της παιδιατρικής όσο και της παθολογίας.Τέτοιου είδους συνεργασίες σπανίως έχουν επιτευχθείστο παρελθόν, αλλά πρόσφατα πραγματοποιήθηκανστα πλαίσια της συνεργασίας επιστημόνωντου δικτύου GA2LEN. Ως αποτέλεσμα της συνεργασίαςαυτής θα προκύψουν στοιχεία για την παράμετροτης επαγγελματικής έκθεσης στην παθογένεια τωναλλεργικών νοσημάτων από τις μελέτες κοόρτης(birth cohort), όταν οι συμμετέχοντες ενηλικιωθούνκαι εισέλθουν στον επαγγελματικό στίβο.• Ευαισθητοποίηση και κλινική νόσηση: όπως είναι γνωστό,όλοι όσοι εμφανίζουν IgE ανοσολογική απάντησηέναντι αεροαλλεργιογόνων δεν εμφανίζουν καικλινική νόσηση. 43 Επιδημιολογικές μελέτες στο γενικόπληθυσμό καταδεικνύουν ότι 15 έως 20 % τουπληθυσμού της ΕΕ έχει απλή ευαισθητοποίηση χωρίςκλινική νόσηση. 44–46 Η κατανόηση του μηχανισμούμετάπτωσης από απλή ευαισθητοποίηση σε κλινικήνόσηση είναι ζωτικής σημασίας. Τα μέλη του δικτύουGA2LEN μελέτησαν τους μηχανισμούς κλινικής νόσησηςκαι τη συσχέτιση της ειδικής IgE με τα συμπτώματασε ασθενείς ευαισθητοποιημένους σε σημύδακαι περδικάκι. Σε αντιδιαστολή με το γενικό πληθυσμό,επιλεγμένοι ασθενείς υπεβλήθησαν σε ρινικήδοκιμασία πρόκλησης και βρέθηκε ότι λίγοι εξ αυτώνέχουν ευαισθητοποίηση χωρίς κλινική νόσηση. Για τολόγο αυτό η ένταξη ασθενών στη μελέτη έγινε με μικρότερουςτου αναμενόμενου ρυθμούς και τα πρώτααποτελέσματα αναμένονται σε ένα έτος περίπου.• Η διαδικασία της αναδόμησης στο άσθμα και τη ρινίτιδα:η διαδικασία της αναδόμησης στο ρινικό βλεννογόνοείναι λιγότερο εκτεταμένη σε σχέση με τοβλεννογόνο των βρόγχων στους αλλεργικούς ασθενείς.Οι λόγοι για τη διαφορά αυτή αναφέρθηκαν σεμια ανασκόπηση που δημοσιεύθηκε από μέλη τουδικτύου GA2LEN. 47 Μια προοπτική κλινική δοκιμήσχεδιάστηκε και εκτελέστηκε για να διαπιστωθεί ησχέση μεταξύ φλεγμονωδών και αναδομητικών παραγόντωνμε τη βαρύτητα και το βαθμό ελέγχου τουάσθματος σε ένα παιδιατρικό πληθυσμό που παρακολουθήθηκεγια ένα έτος. Η μελέτη αυτή κατέδειξετην ύπαρξη θετικής συσχέτισης μεταξύ συγκεκριμένωνπαραμέτρων (FΕNO, ηωσινόφιλα, IL-8) και τουαριθμού παροξυσμών άσθματος κατά τη διάρκειατης, επί έτους, παρακολούθησης ασθενών με μέτριαςβαρύτητας άσθμα. 48 Μέσα από αυτή τη δοκιμή διαφάνηκεη ανάγκη για διενέργεια μεγάλων προοπτι-

34 Ν.Γ. Παπαδόπουλος και συνπαρέχει πληροφορίες νομικού περιεχομένου σχετικάμε την ανταλλαγή βιολογικών υλικών (Human SampleExchange Regulation Navigator). Περαιτέρω βελτιώσειςσχεδιάζονται για την επέκταση του προγράμματοςσε συνδυασμό με την αντίστοιχη υπηρεσία BBMRI(Biobanking and Biomolecular Resources ResearchInfrastructure) της ΕΕ.Μελετήθηκε η δυνατότητα πραγματοποίησης ερευνώνσχετικά με τη γενετική βάση της βαρύτητας τουάσθματος. Δημιουργήθηκε μια αναλυτική βάση δεδομένωνμε σκοπό μεταναλύσεις μελετών γενετικήςσυσχέτισης πάνω στο άσθμα. Η συμφωνία των αποτελεσμάτωνπου προέκυψαν με αυτά της πρόσφατηςGenome-Wide Association (GWA) μελέτης Gabriel τηςΕΕ δείχνει ότι τα συμπεράσματα είναι συμπληρωματικάκαι ότι η συνδυαστική προσέγγιση θα μπορούσε ναχρησιμοποιηθεί και για τη μελέτη άλλων φαινοτύπωνάσθματος.Πρόσφατα διοργανώθηκε σε συνδυασμό με τηνEuropean Respiratory Society (ERS) ένα διεθνές σεμινάριουψηλού επιπέδου με θέμα «Η επιδημιολογία τωνπαθήσεων του αναπνευστικού μετά το γονιδίωμα: μιαδιεπιστημονική πρόκληση», που επέτρεψε σε γενετιστές,επιδημιολόγους, κλινικούς ιατρούς, ανοσολόγουςκαι στατιστικούς να ανακαλύψουν τρόπους γιαμελλοντική συνεργασία μεταξύ των διαφόρων ειδικοτήτων.2.4. Κατευθυντήριες οδηγίες και ομοφωνίες• Η ομοφωνία ARIA σε συνεργασία με το GA2LEN και τηνAllerGen. Η ομοφωνία ARIA (Allergic Rhinitis and itsImpact on Asthma) είναι μια πρωτοβουλία που πραγματοποιήθηκεσε συνεργασία με την ΠαγκόσμιαΟργάνωση Υγείας (WHO) και δημιούργησε το πρώτοβασισμένο σε ενδείξεις έγγραφο σχετικά με τηναντιμετώπιση της αλλεργικής ρινίτιδας. Μια ενημερωμένηέκδοση της ομοφωνίας προετοιμάζεται, ενώπαράλληλα δημοσιεύονται άρθρα σχετικά με νέεςδιαστάσεις του προβλήματος της αλλεργικής ρινίτιδαςπου ποτέ στο παρελθόν δεν είχαν προσεγγισθεί(εναλλακτική και ολιστική ιατρική, 57 αθλήματα 58 ) ήενημερώνονται με νέα δεδομένα ήδη γνωστές θέσεις(σύνδεση μεταξύ άσθματος και ρινίτιδας, 59 φαρμακευτικήθεραπεία, 60,61 περιβαλλοντικός έλεγχος, 62ανοσοθεραπεία). 63 Τα περισσότερα από τα άρθρααυτά δημοσιεύθηκαν υπό την αιγίδα του δικτύουGA2LEN. Η αναθεώρηση 2008 της ARIA δημοσιεύθηκεσε συνεργασία με το δίκτυο GA2LEN και την AllerGenενσωματώνοντας όλες τις νέες πληροφορίες μεταξύ2001 και 2007. Το πλήρες κείμενο μεταφράζεται ήδηστα Κινέζικα, Ιαπωνικά, Ισπανικά και Βιετναμέζικα.Η εκτενής περίληψη του εγγράφου μεταφράστηκεκαι δημοσιεύθηκε σε περισσότερες από 25 γλώσσες.Έγινε αντιληπτό ότι οι κατευθυντήριες οδηγίες τηςομοφωνίας ARIA πρέπει να διατίθενται στις εγκαταστάσειςπρωτοβάθμιας περίθαλψης, αφού οι περισσότεροιασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα αντιμετωπίζονταισε πρωτοβάθμιο επίπεδο. 64,65 Έτσι έλαβε χώρακαι η έκδοση του εγχειριδίου της ομοφωνίας ARIAσε συνεργασία με τη Wonca (World Organizationof General Practitioners), την IPCRG (InternationalPrimary Care Respiratory Group) και την οργάνωσηασθενών πασχόντων από αλλεργία και αναπνευστικάνοσήματα (EFA). 66• Κατευθυντήριες οδηγίες κνίδωσης: οι αλλεργικές παθήσειςκαι οι παθήσεις του δέρματος πρέπει να αντιμετωπίζονταιαπό περισσότερες της μιας ειδικότητες όπωςαυτό έχει προταθεί από το δίκτυο GA2LEN. 67 Οι κατευθυντήριεςοδηγίες αντιμετώπισης της κνίδωσης υλοποιήθηκανσε συνδυασμό με την Ευρωπαϊκή ΑκαδημίαΑλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας (EAACI)και την Πανευρωπαϊκή Εταιρεία Δερματολογίας, 68,69ως αποτέλεσμα ομοφωνίας που επιτεύχθηκε κατάτη διάρκεια της 2ης Διεθνούς Συνάντησης για τηνΚνίδωση, το 2004. Μια νέα ομοφωνία έλαβε χώρα τοΔεκέμβριο του 2008 στο Βερολίνο με τη συμμετοχήτης Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας (WHO) και η σχετικήέκδοση βρίσκεται σε εξέλιξη.• Κατευθυντήριες οδηγίες GRADE: μια ομάδα εργασίαςτου δικτύου αναθεωρεί τις υπάρχουσες κατευθυντήριεςοδηγίες στο πεδίο του άσθματος και της αλλεργιολογίαςσύμφωνα με τις συστάσεις του συστήματοςGRADE. Σε συνεργασία με την ARIA δημιουργήθηκανοι κατευθυντήριες οδηγίες για την αλλεργική ρινίτιδακαι θεμελιώθηκε η σχέση μεταξύ ρινίτιδας και άσθματος.Αυτές θα είναι οι πρώτες διεθνείς κατευθυντήριεςοδηγίες σύμφωνα με το σύστημα GRADE, 70 τημεθοδολογία του οποίου έχει εγκρίνει η ΠαγκόσμιαΟργάνωση Υγείας (WHO).3. Η ελληνική συμμετοχή στο GA 2 LENΑπό την Ελλάδα, στο GA 2 LEN συμμετέχει ως εταίροςτο Πανεπιστήμιο Αθηνών, με υπεύθυνο τον Επ.Καθηγητή Ν.Γ. Παπαδόπουλο, και πιο πρόσφατα συμμετέχειως Συνεργαζόμενο Κέντρο και η Ιατρική Σχολήτου Πανεπιστημίου Κρήτης (Καθ. Ν. Σιαφάκας).

ΤΟ GA2LEN ΑΠΑΝΤΑ ΣΤΗΝ ΕΠΙΔΗΜΙΑ ΑΛΛΕΡΓΙΑΣ ΚΑΙ ΑΣΘΜΑΤΟΣ 35Η ελληνική παρουσία ήταν ενεργός από την έναρξητου προγράμματος, συμμετέχοντας στη σύλληψη καιτο σχεδιασμό του, όπως και στο πρώτο του ΔιοικητικόΣυμβούλιο. Η επιστημονική συμμετοχή υπήρξε επίσηςευρεία.Το Αλλεργιολογικό τμήμα της Β’ ΠαιδιατρικήςΚλινικής του Πανεπιστημίου Αθηνών συντόνισε τηνπροσπάθεια κατανόησης της επίδρασης των λοιμώξεωνως παραγόντων κινδύνου για την εκδήλωση εξάρσεωνάσθματος και ρινίτιδας. Δημιουργήθηκε ομάδαεργασίας με περισσότερα από 15 ευρωπαϊκά κέντρα,αναλύθηκαν οι μηχανισμοί του μεταλοιμώδουςάσθματος, 32 συγκρίθηκαν μεθοδολογίες ανάλυσης 71και η χρήση καρτών συμπτωμάτων για την παρακολούθησητης δραστηριότητας της νόσου, σχεδιάστηκετέλος μελέτη ταυτόχρονης αξιολόγησης πολλαπλώνπαραγόντων κινδύνου και των αλληλεπιδράσεών τους(DARE). 72Η ελληνική ομάδα συμμετείχε επίσης στο σχεδιασμόευρωπαϊκού ερωτηματολογίου διατροφής, στηναξιολόγηση των επιπέδων σεληνίου στο άσθμα, 25στην τυποποίηση των δερματικών δοκιμασιών νυγμούσε ευρωπαϊκή βάση, 18 στη διαμόρφωση των, υπότην αιγίδα της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας, οδηγιώνARIA, 3 στη διατύπωση ερωτημάτων σχετικά με τημη-αλλεργική ρινίτιδα, 12 στη μελέτη του άσθματος σεΟλυμπιακούς αθλητές, στο σχεδιασμό πλατφόρμαςκλινικών δοκιμών, στην εκτίμηση παραγόντων πουεπάγουν ή προφυλάσσουν από την εκδήλωση αλλεργικώνσυμπτωμάτων σε ευαισθητοποιημένα άτομα(μελέτη SANAS), στην ομάδα μελέτης του σοβαρούάσθματος και σε αρκετά ακόμη πρωτόκολλα ή/καισυζητήσεις. Τα ελληνικά δεδομένα από τις παραπάνωσυμμετοχές περιλαμβάνονται στα συνολικά δεδομένα,θα ανακοινωθούν όμως και ανεξάρτητα στον ελληνικόεπιστημονικό τύπο.4. ΣυμπεράσματαΜε τη δημιουργία της υποδομής του δικτύουGA2LEN η ΕΕ δημιούργησε για τους αλλεργιολόγουςανά την Ευρώπη ιδανικές συνθήκες για να συγχρονίσουντις ερευνητικές τους προσπάθειες με σκοπό τηθέσπιση διεθνών συνεργασιών στο ερευνητικό πεδίοτων αλλεργικών νοσημάτων. Όλες οι απαραίτητεςυποδομές έχουν ολοκληρωθεί και μπορούν να χρησιμοποιηθούνγια μελλοντικά ερευνητικά πρωτόκολλαστον τομέα της αλλεργιολογίας. Με αυτά τα εργαλεία,ο σκοπός του δικτύου GA2LEN να προσεγγίσει όλες τιςεκφάνσεις των αλλεργικών παθήσεων είναι δυνατό ναεκπληρωθεί. Η διαρκής χρήση της υποδομής του δικτύουθα βοηθήσει στην ελάττωση του κοινωνικοοικονομικούκόστους των αλλεργικών νοσημάτων καιτου άσθματος στην Ευρωπαϊκή Ένωση.Βιβλιογραφία1. Bousquet J, Khaltaev N. Global surveillance, prevention and controlof Chronic Respiratory Diseases. A comprehensive approach.Global Alliance against Chronic Respiratory Diseases. WorldHealth Organization, 2007:1482. Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N. Allergic rhinitisand its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol 2001, 108(5Suppl):S147–3343. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, Denburg J, Fokkens WJ, TogiasA et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008update (in collaboration with the World Health Organization,GA(2)LEN and AllerGen). Allergy 2008, 63(Suppl):8–1604. Walker S, Khan-Wasti S, Fletcher M, Cullinan P, Harris J, SheikhA. Seasonal allergic rhinitis is associated with a detrimental effecton examination performance in United Kingdom teenagers:case-control study. J Allergy Clin Immunol 2007, 120:381–3875. Shaaban R, Zureik M, Soussan D, Neukirch C, Heinrich J, SunyerJ et al. Rhinitis and onset of asthma: a longitudinal populationbasedstudy. Lancet 2008, 372:1049–10576. Sullivan SD, Turk F. An evaluation of the cost-effectiveness ofomalizumab for the treatment of severe allergic asthma. Allergy2008, 63:670–6847. Bousquet J, Neukirch F, Bousquet PJ, Gehano P, Klossek JM,Le Gal M et al. Severity and impairment of allergic rhinitis inpatients consulting in primary care. J Allergy Clin Immunol 2006,117:158–1628. Bousquet J, Demarteau N, Mullol J, van den Akker-van Marle ME,Van Ganse E, Bachert C. Costs associated with persistent allergicrhinitis are reduced by levocetirizine. Allergy 2005, 60:788–7949. Zuberbier T, Lötvall J. Allergies have a socio-economic impact.European Academy of Allergology and Clinical Immunology,annual meeting. Barcelona June 2008. Allergy 2008, (Suppl 84)10. 2008–2013 Action plan for the global strategy for the preventionand control of non communicable diseases. Prevent andcontrol cardiovascular diseases, cancers, chronic respiratorydiseases, diabetes. http://www.whoint/nmh/Actionplan-PC-NCD-2008pdf. 200811. Bousquet J, Bieber T, Fokkens W, Kowalski ML, Humbert M,Niggemann B et al. Important questions in allergy: novel researchareas. Allergy 2008, 63:143–14712. Bousquet J, Fokkens W, Burney P, Durham SR, Bachert C, AkdisCA et al. Important research questions in allergy and relateddiseases: nonallergic rhinitis: a GA 2 LEN paper. Allergy 2008,63:842–85313. Demoly P, Pichler W, Pirmohamed M, Romano A. Importantquestions in Allergy: 1-drug allergy/hypersensitivity. Allergy2008, 63:616–61914. Bachert C et al. Important research questions in allergy and relateddiseases. 3-Chronic rhinonsinusitis. Allergy 2009: (in press)15. Van Cauwenberge P, Watelet JB, Van Zele T, Bousquet J, Burney P,Zuberbier T. Spreading excellence in allergy and asthma: the GA2LEN (Global Allergy and Asthma European Network) project.Allergy 2005, 60:858–864

ΤΟ GA2LEN ΑΠΑΝΤΑ ΣΤΗΝ ΕΠΙΔΗΜΙΑ ΑΛΛΕΡΓΙΑΣ ΚΑΙ ΑΣΘΜΑΤΟΣ 37eling in childhood asthma. Pediatr Allergy Immunol 2009 (Inpress)49. Lang A, Carlsen KH, Haaland G, Devulapalli CS, Munthe-KaasM, Mowinckel P et al. Severe asthma in childhood: assessed in 10year olds in a birth cohort study. Allergy 2008, 63:1054–106050. Carlsen KH, Kowalski ML. Asthma, allergy, the athlete and theOlympics. Allergy 2008, 63:383–38651. Baiardini I, Braido F, Brandi S, Tarantini F, Bonini S, Bousquet PJet al. The impact of GINA suggested drugs for the treatment ofasthma on Health-Related Quality of Life: a GA( 2 )LEN review.Allergy 2008, 63:1015–103052. Baiardini I, Braido F, Tarantini F, Porcu A, Bonini S, Bousquet PJet al. ARIA-suggested drugs for allergic rhinitis: what impact onquality of life? A GA 2 LEN review. Allergy 2008, 63:660–66953. Bousquet J, Zuberbier T, Mullol J, ACCEPT-1 Study Group icw-GL. Improvement in disease specific quality of life and reducedsymptom burden measured with a visual analogue scale in subjectswith intermittent allergic rhinitsi treated with desloratadine.Allergy 2008, 62(Suppl 64)54. Bousquet J, del-Carpio J, group A-S. Improvement in disease-specificquality of life and reduced symptom burden measured witha visual analogue scale in subjects with persistent allergic rhinitistreated with desloratadine. American College of Allergy, Asthmaand Immunology, Seattle, November, 200855. Kabesch M. Gene by environment interactions and the developmentof asthma and allergy. Toxicol Lett 2006, 162:43–4856. Kauffmann F, Cambon-Thomsen A. Tracing biological collections:between books and clinical trials. JAMA 2008, 299:2316–231857. Passalacqua G, Bousquet PJ, Carlsen KH, Kemp J, Lockey RF,Niggemann B et al. ARIA update: I-Systematic review of complementaryand alternative medicine for rhinitis and asthma. JAllergy Clin Immunol 2006, 117:1054–106258. Bonini S, Bonini M, Bousquet J, Brusasco V, Canonica GW,Carlsen KH et al. Rhinitis and asthma in athletes: an ARIA documentin collaboration with GA 2 LEN. Allergy 2006, 61:681–69259. Cruz AA, Popov T, Pawankar R, Annesi-Maesano I, Fokkens W,Kemp J et al. Common characteristics of upper and lower airwaysin rhinitis and asthma: ARIA update, in collaboration withGA(2)LEN. Allergy 2007, 62(Suppl)84:1–4160. Bousquet J, Bindslev-Jensen C, Canonica GW, Fokkens W, KimH, Kowalski M et al. The ARIA/EAACI criteria for antihistamines:an assessment of the efficacy, safety and pharmacology ofdesloratadine. Allergy 2004, 59(Suppl 77):4–1661. Bousquet J, van Cauwenberge P, Ait Khaled N, Bachert C, Baena-Cagnani CE, Bouchard J et al. Pharmacologic and anti-IgE treatmentof allergic rhinitis ARIA update (in collaboration withGALEN). Allergy 2006, 61:1086–109662. Custovic A, Wijk RG. The effectiveness of measures to changethe indoor environment in the treatment of allergic rhinitis andasthma: ARIA update (in collaboration with GA( 2 )LEN). Allergy2005, 60:1112–111563. Passalacqua G, Durham SR. Allergic rhinitis and its impact onasthma update: allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol2007, 119:881–89164. van Weel C. General practitioners’ central role in management ofasthma and allergic rhinitis. Allergy 2008, 63:1005–100765. Ryan D, van Weel C, Bousquet J, Toskala E, Ahlstedt S, PalkonenS et al. Primary care: the cornerstone of diagnosis of allergic rhinitis.Allergy 2008, 63:981–98966. Bousquet J, Reid J, van Weel C, Baena Cagnani C, Canonica GW,Demoly P et al. Allergic rhinitis management pocket reference2008. Allergy 2008, 63:990–99667. Zuberbier T, Worm M. Allergies and the skin, an interdisciplinaryapproach in GA( 2 )LEN and EAACI activities. Allergy 2006,61:1373–137668. Zuberbier T, Bindslev-Jensen C, Canonica W, Grattan CE,Greaves MW, Henz BM et al. EAACI/GA 2 LEN/EDF guideline:management of urticaria. Allergy 2006, 61:321–33169. Zuberbier T, Bindslev-Jensen C, Canonica W, Grattan CE,Greaves MW, Henz BM et al. EAACI/GA 2 LEN/EDF guideline:definition, classification and diagnosis of urticaria. Allergy 2006,61:316–32070. Brozek JL, Baena-Cagnani CE, Bonini S, Canonica GW, Rasi G,van Wijk RG et al. Methodology for development of the AllergicRhinitis and its Impact on Asthma guideline 2008 update. Allergy2008, 63:38–4671. Spyridaki I, Christodoulou I, de Beer L, Hovland V, Kurowski M,Olszewska-Ziober A et al. Comparison of nasal sampling methodsfor the detection of viral pathogens. J Virol Meth, 200872. Papadopoulos NC, Rohde G, Watelet JB, Bossios A, van DrunenCM, Konstantinou GN et al. Unanswered questions on exacerbationsof asthma and rhinitis: A GA 2 LEN workshop report.doi:10.1594/eaacinet2006/EO/3-100207EAACI : European Academy of Allergy and Clinical ImmunologyEFA : European Federation of Allergy and Airway Diseases Patients AssociationERS: European Respiratory SocietyFP6 : Sixth EU Framework Program for Research and Technological DevelopmentGA2LEN: Global Allergy and Asthma European Network (an FP6 project)SCUAD : Severe Chronic Upper Airway DiseaseSME: Small and Medium EnterpriseWP: Work Package*:GA 2 LEN collaborative papers

Σ Υ Ν Ε Χ Ι Ζ Ο Μ Ε Ν ΗΙ Α Τ Ρ Ι Κ Η Ε Κ Π Α Ι Δ Ε Υ Σ ΗC O N T I N U E DM E D I C A L E D U C A T I O N38 Χ. Γρηγορέας και συνΕλληνική Αλλεργιολογία & Κλινική Ανοσολογία 2009Περίοδος Β΄ • 2(1):38–48Αντι-IgE θεραπεία(Omalizumab):Για το άσθμα και όχι μόνο...Χρ. Γρηγορέας, Δ. Βούρδας, Κ. ΠεταλάςΑλλεργιολογικό Τμήμα, 251 Γενικό ΝοσοκομείοΑεροπορίας 251 ΓΝΑ, ΑθήναΠΕΡΙΛΗΨΗ Το Omalizumab είναι ένα ανασυνδυασμένο εξανθρωποποιημένοIgG1 μονοκλωνικό αντίσωμα κατά της ανοσοσφαιρίνηςΕ (IgE) και αποτελεί μια ξεχωριστή θεραπευτική προσέγγισηγια τη θεραπεία των αλλεργικών νοσημάτων (αντι-IgEθεραπεία). Το Omalizumab έχει αποδειχθεί αποτελεσματικό,ασφαλές και εγκρίθηκε για χορήγηση σε ασθενείς >12 ετών μεσοβαρό επίμονο αλλεργικό άσθμα, που παραμένει ανεπαρκώςελεγχόμενο παρά την κατάλληλη θεραπεία. Στην παρούσα ανασκόπησηαναφέρονται τα βιβλιογραφικά δεδομένα τα οποίαυπάρχουν στη διάθεσή μας και αναφέρονται στη δυνατότηταχρήσης του Omalizumab και σε άλλα κυρίως IgE-διαμεσολαβούμενααλλεργικά νοσήματα. Στην αλλεργική ρινίτιδα η χορήγησητου Omalizumab έχει αποδειχθεί αποτελεσματική, πληνόμως δεν έχει διευκρινισθεί ακόμη σε ποιες περιπτώσεις μπορείνα αποτελέσει μια θεραπευτική επιλογή. Το Omalizumab φαίνεταιότι είναι αρκετά ελπιδοφόρο ως θεραπευτική προσθήκη στηνανοσοθεραπεία. Η χορήγηση του Omalizumab θα μπορούσε πιθανόννα επεκταθεί και σε άλλα αλλεργικά νοσήματα όπως είναιη τροφική αλλεργία, η ατοπική δερματίτιδα, η ηωσινοφιλική γαστρεντερίτιδα,η χρόνια ρινοπαραρρινοκολπίτιδα, το σύνδρομοChurg-Strauss, η αλλεργία στο λάστιχο, η χρόνια κνίδωση-αγγειοοίδημα,η μαστοκύττωση, η ανοσοθεραπεία με δηλητήριουμενοπτέρων και η φαρμακευτική αλλεργία. Είναι γεγονός ότι,προς το παρόν τουλάχιστον, οι υπάρχουσες πληροφορίες για τηχορήγηση του Omalizumab στα παραπάνω νοσήματα (με εξαίρεσητην αλλεργική ρινίτιδα) είναι μάλλον περιορισμένες καισχετικά ανεπαρκείς (περιγραφή περιστατικών, μικρός αριθμόςασθενών, απουσία ομάδας ελέγχου). Δεν υπάρχει αμφιβολία ότιαπαιτούνται περισσότερες μελέτες για να τεκμηριωθεί καλύτεραη επίδραση-αποτελεσματικότητα του Omalizumab στα συγκεκριμένανοσήματα και ιδιαίτερα στην τροφική αλλεργία, την ατοπικήδερματίτιδα, την ηωσινοφιλική γαστρεντερίτιδα και τη χρόνιακνίδωση. Ο φυσιολογικός ρόλος της IgE και οι ανοσολογικέςεπιπτώσεις είναι μάλλον πτωχά κατανοητές και το Omalizumabφαίνεται ότι μπορεί να αποτελέσει ένα χρήσιμο «εργαλείο», γιανα μελετηθούν τα αποτελέσματα του περιορισμού της IgE.Hellenic Allergology & Clinical Immunology 2009Series Β΄ • 2(1):38–48Anti-IgE therapy(Omalizumab):For asthma and not only...Ch. Grigoreas, D. Vourdas, K. PetalasDepartment of Allergology, 251 Air Force Hospital,Athens, GreeceABSTRACT Anti-IgE (Omalizumab), a recombinant humanizedmonoclonal IgG1 antibody against immunoglobulin E(IgE), represents a unique therapeutic approach for the treatmentof allergic diseases. Currently Omalizumab has been approvedfor the treatment of persistent severe allergic asthmain patients (>12 years of age) who are poorly controlled despitebest available therapy. However, other allergic disorders maybe amenable to treatment with Omalizumab because its abilityto inhibit effector functions of IgE. Studies of Omalizumabin the treatment of allergic rhinitis comprise the great partof the literature pertaining to the use of this agent for clinicalindications other than asthma. But, Omalizumab's placein the current management of patients with allergic rhinitisis unclear. Omalizumab also appears promissing as add-ontherapy with specific immunotherapy. Further trials areneeded to determine the role of anti-IgE in immediate hypersensitivityreactions that can be life-threatening such asfood allergy, latex allergy, drug allergy and stinging insecthypersensitivity. Areas of future research include evaluatingthe efficacy of omalizumab in patients with atopic dermatitis,chronic urticaria an eosinophlic gastrointestinal disorders.Also, Omalizumab may have a role in patients with chronicrhinosinusitis, Churg-Strauss syndrome and cutaneous mastocytosis.Finally, Omalizumab might provide a treatment optionfor patients with other diseases, such as allergic bronchopulmonaryaspergillosis, hyper-IgE syndrome and possiblylymphomas. There is a strong need for studies to determinethe effect of Omalizumab in all these diseases. The physiologicalrole of IgE and thus the immunologic consequences arepoorly understood, and Omalizumab provides a tool to studythe effects of the elimination of IgE.Χρ. ΓρηγορέαςΛεωφ. Π. Κανελλοπούλου (Κατεχάκη) 3, 115 25 ΑθήναCh. Grigoreas3 P. Kanellopoulou (Katechaki) Ave, GR-115 25 Athens, Greece

ΑΝΤΙ-IgE ΘΕΡΑΠΕΙΑ (OMALIZUMAB): ΓΙΑ ΤΟ ΑΣΘΜΑ ΚΑΙ ΟΧΙ ΜΟΝΟ... 391. ΕισαγωγήΠερίπου 30 χρόνια μετά από την ανακάλυψη της ανοσοσφαιρίνηςΕ (IgE), διαπιστώθηκε ο σημαντικός ρόλοςτον οποίο διαδραματίζει στην παθοφυσιολογία του αλλεργικούάσθματος. 1 Οι Burrows et al 2 ήταν οι πρώτοι οιοποίοι απέδειξαν σε μία μελέτη πληθυσμού την ισχυρήσυσχέτιση ανάμεσα στη συγκέντρωση της IgE ορούκαι την παρουσία άσθματος. Επίσης, όπως είναι γνωστό,τα υψηλά επίπεδα των κυκλοφορούντων IgE στονορό, έναντι κοινών εισπνεόμενων αλλεργιογόνων, συσχετίζονταιμε τον κίνδυνο για επισκέψεις σε τμήματαΕπειγόντων περιστατικών των ασθματικών ασθενών. 3Η IgE προκαλεί απελευθέρωση των μεσολαβητών απότα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα, μέσω σύνδεσηςμε τον υποδοχέα υψηλής συγγένειας της IgE (F CE RI), μεαποτέλεσμα αυτό να ενεργοποιεί την αλλεργική αντίδραση.4 Σύμφωνα με τα παραπάνω είναι εμφανής ο λόγοςγια τον οποίο η ανοσοτροποποίηση της IgE, μέσωμίας αντι-IgE θεραπείας, αποτελεί μία ιδιαίτερη ενδιαφέρουσαστρατηγική και ουσιαστικά μία νέα θεραπευτικήπαρέμβαση στο άσθμα. 5–8Το Omalizumab (εμπορική ονομασία: Xolair®) αποτελείτην πρώτη αντι-IgE θεραπεία που έχουμε σήμεραστη διάθεσή μας για την αναστολή των μεσολαβούμενωναπό την IgE αλλεργικών αντιδράσεων, μέσωδέσμευσης της ελεύθερης IgE. Το Omalizumab είναιένα ανασυνδυασμένο εξανθρωποποιημένο IgG1 μονοκλωνικόαντίσωμα, το οποίο δεσμεύεται με το τμήμα F cτου μορίου της IgE, με αποτέλεσμα να προλαμβάνει τησύνδεση της ελεύθερης IgE με τους υποδοχείς υψηλήςκαι χαμηλής συγγένειας για την IgΕ, αντίστοιχα (F CE RIκαι F CE RII). 9 Το Omalizumab δεσμεύει το ίδιο τμήμα, τοοποίο χρησιμοποιείται από το μόριο της IgE για να συνδεθείμε τους F CE RI, με αποτέλεσμα να μην συνδέεταιμε την IgE, που εκφράζεται στην επιφάνεια των κυττάρωνκαι να αποφεύγεται η διασταυρούμενη αντίδρασημε τον υποδοχέα F CE RI, που θα μπορούσε δυνητικά ναπροκαλέσει αναφυλαξία. 9Οι μεταβολές που έχουν συσχετισθεί με τη χορήγησητου Omalizumab (σε κυτταρικό καθώς και σε κλινικόεπίπεδο) και ο μηχανισμός δράσης που φαίνεται ότιισχύει για το συγκεκριμένο μονοκλωνικό αντίσωμα,όπως διαπιστώθηκε κυρίως σε ασθενείς με αλλεργικόάσθμα αλλά και με αλλεργική ρινίτιδα, παρουσιάζονταιστον πίνακα 1. 1,7,8Σύμφωνα με τα αποτελέσματα από 2 ιδιαίτερα ενδιαφέρουσεςμελέτες που περιελάμβαναν βρογχικές βιοψίεςσε ασθματικούς ασθενείς, η χορήγηση Omalizumabσυσχετίζεται με αντιφλεγμονώδη δράση στους αεραγωγούς,η οποία φαίνεται ότι οφείλεται στη μείωσηΠίνακας 1. Μεταβολές που έχουν διαπιστωθεί και μηχανισμόςδράσης της αντι-ΙgE θεραπείας (Omalizumab) στοάσθμα. 81. Ελάττωση της ελεύθερης ΙgE ορού2. Ελάττωση της έκφρασης των υποδοχέων υψηλής καιχαμηλής συγγένειας για την ΙgE (F CE RI) και F CE RII, αντίστοιχα)στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων, βασεοφίλων,δενδριτικών κυττάρων και μονοκυττάρων3. Μείωση της έκφρασης του F CE RI στα δενδριτικά κύτταρακαι πιθανόν αναστολή της επεξεργασίας και παρουσίασηςτου αντιγόνου στα Τ-κύτταρα4. Αναστολή της πρώιμης και της όψιμης ασθματικής αντίδρασηςμετά από βρογχική πρόκληση με αλλεργιογόνο5. Ελάττωση των IgE+, F CE RI+, IL-4+ κυττάρων στο βρογχικόεπιθήλιο6. Ελάττωση των ηωσινοφίλων, μαστοκυττάρων, βασεοφίλων,Τ-κυττάρων και Β-κυττάρων στις αεροφόρουςοδούς7. Ελάττωση του μονοξειδίου του αζώτου στον εκπνεόμενοαέρα (F Ε ΝΟ)8. Μείωση της αντιδραστικότητας (πομφός, ερύθημα) στιςδερματικές δοκιμασίες με αλλεργιογόνα9. Μικρή επίδραση στη βρογχική υπεραντιδραστικότητααπό μη ειδικούς παράγοντεςτων ηωσινοφίλων (ελάττωση της ηωσινοφιλικής φλεγμονής)και των κυττάρων που έχουν σχέση με την IgE(κύτταρα θετικά για την IgE). 10,11Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της χορήγησηςτης αντι-IgE θεραπείας (Omalizumab) σε ασθενείς>12 ετών με επίμονο μέτριο-σοβαρό αλλεργικό άσθμαέχει απόλυτα τεκμηριωθεί και ήδη αποτελεί μία εγκεκριμένηθεραπευτική επιλογή για αυτούς τους ασθματικούςασθενείς. 12,13 Όμως και άλλα αλλεργικά νοσήματαθα μπορούσαν να αποτελέσουν θεραπευτικό «στόχο»για το Omalizumab, λόγω της δυνατότητας που διαθέτειόσον αφορά την αναστολή των δραστικών λειτουργιώντης IgE. Έτσι, ήδη στη βιβλιογραφία έχουν αρχίσει νακάνουν την εμφάνισή τους αναφορές για τη χρήση τουOmalizumab, εκτός από το αλλεργικό άσθμα, και σε άλλααλλεργικά νοσήματα (πίνακας 2). Παρά το γεγονόςότι, με εξαίρεση μάλλον την αλλεργική ρινίτιδα, τα δεδομέναπου έχουμε στη διάθεσή μας για τη χορήγησητου Omalizumab σε άλλες αλλεργικές κλινικές οντότητεςφαίνεται ότι είναι σχετικά περιορισμένα (περιγραφήπεριστατικών, μικρός αριθμός ασθενών, απουσία ομάδαςελέγχου), δεν υπάρχει αμφιβολία ότι το θέμα αυτόπαρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον τόσο στο επίπεδο

40 Χ. Γρηγορέας και συνΠίνακας 2. Αλλεργικά νοσήματα, εκτός από το άσθμα,στα οποία έχει χρησιμοποιηθεί αντι-IgE θεραπεία(Omalizumab).1. Αλλεργική ρινίτιδαΕποχική αλλεργική ρινίτιδα 38–43Ολοετής ή συνεχής αλλεργική ρινίτιδα 44Άσθμα και συνυπάρχουσα αλλεργική ρινίτιδα 45,462. Σε συνδυασμό με την ανοσοθεραπεία για την αναπνευστικήαλλεργία 50–543. Τροφική αλλεργία (χορήγηση του TNX-901, Tanox) 554. Ατοπική δερματίτιδα 57–605. Νοσήματα του γαστρεντερικού που συσχετίζονται μετο ηωσινόφιλο 646. Χρόνια ρινο-παραρρινοκολπίτιδα 667. Σύνδρομο Churg-Strauss 68–70,72–748. Αλλεργία στο λάστιχο 757. Χρόνια κνίδωση-αγγειοοίδημα 77–8310. Μαστοκύττωση 85–8811. Ανοσοθεραπεία με δηλητήριο υμενοπτέρων 87–8912. Φαρμακευτική αλλεργία 90κατανόησης των μηχανισμών ή/και κλινικής πρακτικής,όσο και σε επίπεδο μελλοντικής προοπτικής. 8,14,15Η παρούσα ανασκόπηση έχει ως σκοπό να αναδείξει τηδυνατότητα που φαίνεται ότι μπορεί να υφίσταται για τηχρήση της αντι-IgE θεραπείας (Omalizumab), εκτός απότο αλλεργικό άσθμα, (για το οποίο υπάρχει ήδη επίσημηέγκριση), και σε άλλα αλλεργικά νοσήματα στα οποίαδια δραματίζει ρόλο η μεσολάβηση της IgE.2. Αλλεργικό άσθμαΣε 3 προοπτικές μελέτες φάσης ΙΙΙ, που περιελάμβανανσυνολικά 1405 ασθενείς (παιδιά και ενήλικες) μεεπίμονο μέτριο-σοβαρό αλλεργικό άσθμα, διαπιστώθηκετο κλινικό όφελος στη βελτίωση του ελέγχου τουάσθματος με τη χορήγηση του Omalizumab. 16–18Και στις 3 αυτές μελέτες, συγκριτικά με το εικονικόφάρμακο (placebo), το Omalizumab ελάττωσε τουςασθματικούς παροξυσμούς και βοήθησε στη μείωσητης δόσης των στεροειδών που ήταν απαραίτητα γιατον έλεγχο του άσθματος (ένας σημαντικός αριθμόςασθενών με τη χορήγηση του Omalizumab κατέστηεφικτό να μειώσει τη δόση ή ακόμα και να σταματήσειτα εισπνεόμενα στεροειδή, συγκριτικά με εκείνους πουχορηγήθηκε placebo). Συγκεκριμένα οι ασθενείς υπόOmalizumab παρουσίασαν λιγότερα ασθματικά συ-μπτώματα, αναγκάστηκαν να χρησιμοποιήσουν μικρότεροαριθμό φαρμάκων διάσωσης, βελτίωσαν τη βαθμολογίαπου αφορά την ποιότητα ζωής και σε ορισμένουςτουλάχιστον βελτιώθηκε η αναπνευστική λειτουργία.16–18 Επίσης αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι στουςασθενείς που χορηγήθηκε Omalizumab διαπιστώθηκεμικρότερος αριθμός μη προγραμματισμένων ιατρικώνεπισκέψεων, επισκέψεων στα Τμήματα ΕπειγόντωνΠεριστατικών και εισαγωγών στα νοσοκομεία, συγκριτικάμε εκείνους που χορηγήθηκε placebo. 19Η αποτελεσματικότητα του Omalizumab στο σοβαρόαλλεργικό άσθμα τεκμηριώθηκε και από 2 ακόμη ελεγχόμενεςμε placebo μελέτες. 20,21 Η πρώτη από αυτές περιελάμβανεασθενείς με σοβαρό άσθμα για τον έλεγχοτου οποίου ήταν απαραίτητες υψηλές δόσεις εισπνεόμενουστεροειδούς. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα τηςμελέτης, οι παραπάνω δόσεις μειώθηκαν αρκετά στουςασθματικούς που χορηγήθηκε Omalizumab. 20 Η άλλημελέτη (μελέτη INNOVATE), 21 που θεωρείται ιδιαίτερασημαντική, περιελάμβανε ασθενείς με ανεπαρκώςελεγχόμενο σοβαρό άσθμα, για τον έλεγχο του οποίουήταν απαραίτητες υψηλές δόσεις εισπνεομένου στεροειδούςκαι εισπνεομένου Β 2 -διεγέρτη παρατεταμένηςδράσης, ενώ ένα ποσοστό ασθενών ελάμβανε επιπλέονρυθμιστική αγωγή. Σύμφωνα με τα αποτελέσματατης μελέτης, οι ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκεOmalizumab, συγκριτικά με εκείνους που χορηγήθηκεplacebo, διαπιστώθηκε ότι παρουσίασαν: (α) σημαντικήελάττωση των σοβαρών ασθματικών παροξυσμών,(β) σημαντική μείωση των επισκέψεων που χαρακτηρίζονταιως επείγουσες λόγω επιδείνωσης του άσθματος(μη προγραμματισμένες επισκέψεις στον Ιατρό, επισκέψειςστο τμήμα επειγόντων περιστατικών, εισαγωγέςστο νοσοκομείο) και (γ) σημαντική βελτίωση συνολικάκαι σε όλα τα επιμέρους πεδία που αφορούν την ποιότηταζωής. 21Οι ασθενείς που έχουν τη μεγαλύτερη πιθανότητα ναωφεληθούν από τη χορήγηση του Omalizumab είναιεκείνοι οι οποίοι παρουσιάζουν ευαισθητοποίηση σεολοετή αεροαλλεργιογόνα (ακάρεα οικιακής σκόνης,γάτα, σκύλος, κατσαρίδα), σε όσους απαιτούνται υψηλέςδόσεις εισπνεομένων στεροειδών για τον έλεγχοτου άσθματος ή εκδηλώνουν σοβαρές ανεπιθύμητεςενέργειες από τη χρήση τους, αυτοί που εμφανίζουνσυχνούς ασθματικούς παροξυσμούς, οι οποίοι συσχετίζονταιμε το φαινότυπο ασταθούς νόσου και πιθανόνεκείνοι με σοβαρά συμπτώματα που σχετίζονταιμε μη επαρκή συμμόρφωση στη χορήγηση των φαρμάκων.Σύμφωνα με τη συγκεντρωτική ανάλυση τωνδεδομένων από τις δημοσιευμένες μελέτες, φαίνεταιότι οι ασθενείς οι οποίοι συγκεντρώνουν τη μεγαλύ-

ΑΝΤΙ-IgE ΘΕΡΑΠΕΙΑ (OMALIZUMAB): ΓΙΑ ΤΟ ΑΣΘΜΑ ΚΑΙ ΟΧΙ ΜΟΝΟ... 41τερη πιθανότητα να ωφεληθούν από τη χορήγηση τουOmalizumab έχουν τα εξής χαρακτηριστικά: 1) παρουσιάζουνχαμηλά επίπεδα αναπνευστικής λειτουργίας(FEV 1 ≤65 % του προβλεπομένου), 2) λαμβάνουν υψηλέςδόσεις εισπνεόμενου στεροειδούς (beclomethasonedipropionate≥800 μg/ημέρα) και 3) έχουν ιστορικό συχνώνσοβαρών ασθματικών παροξυσμών (τουλάχιστονμία επίσκεψη σε τμήμα επειγόντων περιστατικών τοπροηγούμενο έτος). 22,23Η ανταπόκριση στην αντι-IgE θεραπεία εκτιμάται6–12 μήνες μετά από την έναρξη χορήγησης τουOmalizumab και στηρίζεται κυρίως σε κλινικά κριτήρια(έλεγχος συμπτωμάτων, συχνότητα ασθματικώνπαροξυσμών, χρήση φαρμάκων διάσωσης, μείωσητης δόσης των εισπνεομένων στεροειδών). Η δόσητου Omalizumab καθορίζεται από το επίπεδα της ολικήςIgE ορού που μετρήθηκε πριν από την έναρξη τηςθεραπείας (ολική IgE ορού: 30–700 IU/mL) και από τοβάρος σώματος του ασθενούς. Το Omalizumab χορηγείταιμε τη μορφή υποδόριας ένεσης κάθε 2 ή 4 εβδομάδες.7,12,13,24Γενικά το Omalizumab θεωρείται ασφαλές για τηνχορήγησή του σε ασθενείς με άσθμα, οι ανεπιθύμητεςαντιδράσεις του δεν χαρακτηρίζονται ως σοβαρέςκαι φαίνεται ότι δεν υπερβαίνουν τις αντίστοιχες πουοφείλονται στο Placebo. 25 Μετά την κυκλοφορία τουOmalizumab αναφέρθηκαν περιστατικά αναφυλαξίας,που εκτιμάται ότι ανέρχονται στο 0,2% των ασθενώνυπό θεραπεία και σε αρκετές περιπτώσεις εμφανίσθηκανκαθυστερημένα μετά τη χορήγηση της ένεσης (≥2ώρες). 26 Η σύσταση για τους ιατρούς που χορηγούνOmalizumab είναι ότι πρέπει να είναι προετοιμασμένοιγια τη σπάνια περίπτωση εκδήλωσης αναφυλαξίας,ο ασθενής να ευρίσκεται υπό παρακολούθηση για τοκατάλληλο χρονικό διάστημα μετά την ένεση (τουλάχιστον2 ώρες για τις πρώτες 3 ενέσεις και 30 min για τιςεπόμενες) και χρειάζεται επαρκής ενημέρωση-εκπαίδευσητου ασθενούς. 27 Επίσης φαίνεται ότι δεν πρέπεινα υφίσταται αυξημένος κίνδυνος για τους αλλεργικούςασθενείς στους οποίους χορηγείται Omalizumab ναυποστούν παρασιτική λοίμωξη (έλμινθες). 28 Το οικονομικόκόστος το οποίο προκύπτει από τη χορήγηση τηςαντι-IgE θεραπείας (Omalizumab) στο άσθμα και η σχέσηκόστος/όφελος που διαμορφώνεται αποτελούν έναπεδίο με ιδιαίτερο ενδιαφέρον. 29–313. Αλλεργική ρινίτιδαΣε ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα η θεραπεία μεOmalizumab εντός 7–14 ημερών μειώνει σημαντικάτην απάντηση στο αλλεργιογόνο μετά από ρινική πρόκλησηκαι ελαττώνει τη βαθμολογία των ρινικών συμπτωμάτωνκαθώς και τους δείκτες της φλεγμονής. 32,33Αρκετοί συγγραφείς στις ανασκοπήσεις τους αναφέρουντην αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια τηςχορήγησης του Omalizumab σε ασθενείς με αλλεργικήρινίτιδα (εποχική, ολοετής ή συνεχής και συνυπάρχουσααλλεργική ρινίτιδα με άσθμα). 8,14,15,25,34,35Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι η αντι-IgE θεραπείαμε Omalizumab αναφέρεται πλέον ως μία δυνητικάθεραπευτική επιλογή για την αλλεργική ρινίτιδα, στιςπρόσφατες αναθεωρημένες οδηγίες της ΑRIA (AllergicRhinitis and its Impact on Asthma) 36 και της επιτροπήςπου συστάθηκε από την Αμερικανική Ακαδημίακαι το Αμερικανικό Κολλέγιο Αλλεργίας, Άσθματος καιΑνοσολογίας. 373.1. Εποχική αλλεργική ρινίτιδαΣε ασθενείς με εποχική αλλεργική ρινίτιδα η θεραπείαμε Omalizumab διαπιστώθηκε ότι, συγκριτικά μετο placebo, ελαττώνει σημαντικά τη βαθμολογία τωνρινικών συμπτωμάτων, βελτιώνει τη βαθμολογία πουαφορά την ποιότητα ζωής, ελαττώνει τη χρήση τωνφαρμάκων διάσωσης (αντιϊσταμινικά) και ελαττώνει τιςαπώλειες ημερών από την εργασία ή το σχολείο. 38–41Στις παραπάνω εργασίες καθορίσθηκε η δόση τουOmalizumab για την αλλεργική ρινίτιδα, 38 διαπιστώθηκεότι με τη χορήγηση του Omalizumab ελαττώνεταιη συγκέντρωση της ελεύθερης IgE ορού 38,40,41 καιαποδείχθηκε ότι η αντι-IgE θεραπεία είναι ασφαλής (οιανεπιθύμητες ενέργειες τις οποίες προκαλεί δεν είναισοβαρές και δεν διαφοροποιούνται σημαντικά από τιςαντίστοιχες που οφείλονται στο placebo). 38,40,41Σε 2 ακόμη μελέτες αποδείχθηκε ότι το Omalizumabείναι αποτελεσματικό και ασφαλές στην αντιμετώπισηασθενών με εποχική αλλεργική ρινίτιδα και υπερέχειέναντι του placebo 42 και έναντι του suplatast tosilate(εκλεκτικός Th 2 αναστολέας των κυτταροκινών). 433.2. Ολοετής ή συνεχής (perennial) αλλεργική ρινίτιδαΟι Chervinsky et al 44 μελέτησαν 289 ασθενείς (ηλικίας12–70 ετών) με μέτρια-σοβαρά συμπτώματα ολοετούςαλλεργικής ρινίτιδας στους οποίους χορηγήθηκε είτεOmalizumab είτε placebo, για 16 εβδομάδες. Οι συγγραφείςδιαπίστωσαν ότι το Omalizumab συγκριτικάμε το placebo ελαττώνει σημαντικά τη βαθμολογία τωνρινικών συμπτωμάτων, βελτιώνει τη βαθμολογία πουαφορά την ποιότητα ζωής και ελαττώνει τη χρήση τωνφαρμάκων διάσωσης (αντιϊσταμινικά). Η θεραπεία χα-

42 Χ. Γρηγορέας και συνρακτηρίσθηκε ως ασφαλής και ικανοποιητικά ανεκτήαπό τους ασθενείς. 443.3. Άσθμα και συνυπάρχουσα αλλεργική ρινίτιδαΣε μία διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μεplacebo, κλινική μελέτη εξετάσθηκε η αποτελεσματικότητατου Omalizumab σε 405 ασθενείς με μέτριο-σοβαρόαλλεργικό άσθμα και συνυπάρχουσα ολοετή επίμονηαλλεργική ρινίτιδα. 45 Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκανκαι, εκτός από τη βασική φαρμακευτική αντιασθματικήαγωγή, χορηγήθηκε είτε Omalizumab (κάθε 4 εβδομάδες)είτε placebo για 28 εβδομάδες. Οι ερευνητές στοτέλος της μελέτης διαπίστωσαν ότι το Omalizumab συγκριτικάμε το placebo ελαττώνει σημαντικά τη βαθμολογίατων συμπτωμάτων της ρινίτιδας και του άσθματος,βελτιώνει τον έλεγχο των συμπτωμάτων της αλλεργικήςρινίτιδας, μειώνει τον αριθμό των ασθματικώνπαροξυσμών και βελτιώνει τη βαθμολογία που αφοράτην ποιότητα ζωής. 45 Πρόσφατα χρησιμοποιώντας ταδεδομένα της προηγούμενης μελέτης, 45 οι Humbert etal 46 αναφέρουν ότι η ευνοϊκή ανταπόκριση στα άσθμα,μετά από θεραπεία με το Omalizumab, συσχετίζεται μεσημαντικά αυξημένη πιθανότητα για βελτίωση της αλλεργικήςρινίτιδας.4. Σε συνδυασμό με ανοσοθεραπείαγια την αναπνευστική αλλεργίαΟ μηχανισμός δράσης της ειδικής για το αλλεργιογόνοανοσοθεραπείας περιλαμβάνει μεταβολές οι οποίεςδιαπιστώνονται τόσο στα κύτταρα όσο και στους μεσολαβητέςτης φλεγμονής (ελάττωση του αριθμού τωνμαστοκυττάρων και των ηωσινοφίλων, ελάττωση τηςαπελευθέρωσης μεσολαβητών). Με την ανοσοθεραπείαμειώνεται η συγκέντρωση της ιντερλευκίνης (IL)-4 και της IL-5, οι οποίες ευοδώνουν τον Th 2 αλλεργικόφαινότυπο και αντίστοιχα αυξάνεται η συγκέντρωσηιντερφερόνης (IFN)-γ, που ενισχύει τον Th 1 φαινότυπο.Πιθανόν οι πλέον σημαντικές μεταβολές που διαπιστώνονταιμε την ανοσοθεραπεία αφορούν την παραγωγήτων Τ-ρυθμιστικών κυττάρων (Treg) και την παραγωγήτων κυτταροκινών IL-10 και TGF-β. Οι κυτταροκίνεςαυτές προκαλούν την αύξηση της συγκέντρωσης στονορό των ειδικών IgA και IgG4 αντισωμάτων, ενώ μειώνουντην ειδική IgE ορού. Έτσι, ο μηχανισμός δράσηςτης ανοσοθεραπείας φαίνεται ότι σχετίζεται κυρίως μετη μεταβολή των κυτταροκινών και την τροποποίησητης ισορροπίας των Th1/Th2 κυττάρων προς την Th1απάντηση. 47,48 Τα κυρίαρχα χαρακτηριστικά της επίδρασηςτου Omalizumab αφορούν την ταχεία ελάττωσητης συγκέντρωσης της ελεύθερης IgE ορού και τημείωση της έκφρασης των F CE RI, που οδηγούν σε ελάττωσητης απελευθέρωσης των μεσολαβητών και τηςφλεγμονής. 1,4–9Σύμφωνα με τα παραπάνω είναι λογικό να υπάρχειέντονο θεωρητικό και πρακτικό ενδιαφέρον για τααποτελέσματα του συνδυασμού των δύο αυτών θεραπευτικώνμεθόδων (προσθήκη του Omalizumab στηνανοσοθεραπεία) για την αντιμετώπιση των αλλεργικώννοσημάτων. 14,15,49Ο συνδυασμός του Omalizumab και της ανοσοθεραπείαςέχει μελετηθεί κυρίως σε ασθενείς με εποχικήαλλεργική ρινίτιδα. 50–54 Οι Kuehr et al 50 μελέτησαν τηνπροσθήκη του Omalizumab στη βασική δόση συντήρησηςτης ανοσοθεραπείας σε παιδιά-εφήβους με αλλεργικήρινίτιδα που είχε ως αίτιο τις γύρεις αγρωστωδώνκαι σημύδας. Οι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι ο συνδυασμόςανοσοθεραπείας και Omalizumab έναντι μόνοτης ανοσοθεραπείας είχε ως αποτέλεσμα: 1) Επιπλέονελάττωση των συμπτωμάτων της εποχικής αλλεργικήςρινίτιδας κατά 35% και 45% συγκριτικά με τις ομάδεςυπό ανοσοθεραπεία στη σημύδα και στα αγρωστώδη,αντίστοιχα, 2) ελάττωση της χρήσης φαρμάκωνδιάσωσης κατά 78% και 81% συγκριτικά με τις ομάδεςυπό ανοσοθεραπεία στη σημύδα και στα αγρωστώδηαντίστοιχα και 3) ελάττωση του συνόλου των συμπτωμάτωντης εποχικής αλλεργικής ρινίτιδας κατά 40%,συγκριτικά και με τις 2 ομάδες υπό ανοσοθεραπεία (σημύδα,αγρωστώδη). Επιπλέον η εικόνα ασφάλειας τουσυνδυασμού ανοσοθεραπείας και Omalizumab ήτανεξίσου ικανοποιητική με την αντίστοιχη της ανοσοθεραπείαςαπό μόνη της. Οι ερευνητές κατέληξαν στοσυμπέρασμα ότι ο συνδυασμός Omalizumab και ανοσοθεραπείαςμπορεί να αποτελέσει μία χρήσιμη θεραπευτικήεπιλογή για την αντιμετώπιση της αλλεργικήςρινίτιδας, ιδιαίτερα σε ασθενείς με πολλαπλή ευαισθητοποίηση.50Οι Casale et al 53 μελέτησαν την επίδραση της προθεραπείαςμε Omalizumab, πριν χορηγηθεί σχήμα ταχείαςανοσοθεραπείας, σε ασθενείς με εποχική αλλεργικήρινίτιδα που είχε ως αίτιο τη γύρη του ragweed. Οισυγγραφείς διαπίστωσαν ότι η χορήγηση Omalizumabπριν από την ανοσοθεραπεία έναντι μόνο της ανοσοθεραπείας,και του placebo είχε ως αποτέλεσμα: (α)Βελτίωση της βαθμολογίας που αφορά τη σοβαρότητατων καθημερινών αλλεργικών συμπτωμάτων, (β) λιγότερεςανεπιθύμητες ενέργειες συγκριτικά με την ομάδαπου χορηγήθηκε μόνο ανοσοθεραπεία και (γ) ελάττωσηκατά 5 φορές του κινδύνου για αναφυλαξία η οποίαπροκαλείται από τη χορήγηση ταχείας ανοσοθεραπεί-

ΑΝΤΙ-IgE ΘΕΡΑΠΕΙΑ (OMALIZUMAB): ΓΙΑ ΤΟ ΑΣΘΜΑ ΚΑΙ ΟΧΙ ΜΟΝΟ... 43ας. Οι ερευνητές κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι ο συνδυασμόςOmalizumab και ανοσοθεραπείας μπορεί νααποτελέσει μία αποτελεσματική θεραπευτική στρατηγικήπου επιτρέπει τη χορήγηση ταχέος σχήματος καιυψηλότερων δόσεων αλλεργιογόνου με την ανοσοθεραπεία,η οποία κατ' αυτό τον τρόπο καθίσταται πλέονασφαλής και αποτελεσματική για τους ασθενείς με εποχικήαλλεργική ρινίτιδα. 535. Τροφική αλλεργίαΜέχρι σήμερα υπάρχει στη βιβλιογραφία μόνο μίαμελέτη η οποία εξέτασε το ρόλο της αντι-IgE θεραπείαςστην τροφική αλλεργία. Οι Leung et al 55 χρησιμοποίησανένα άλλο εξανθρωποποιημένο ΙgG1 μονοκλωνικόαντίσωμα εναντίον της IgE (TNX-901, Tanox). Η μελέτηήταν φάσης ΙΙ, διπλή-τυφλή ελεγχόμενη με placebo,τυχαιοποιημένη σε 84 ασθενείς (12–60 ετών) με αποδεδειγμένηαλλεργία στο φυστίκι, στους οποίους χορηγήθηκαν3 διαφορετικές δόσεις ΤΝΧ-901, κάθε 4 εβδομάδεςγια 16 εβδομάδες. Η μέση βασική ουδός ευαισθησίαςστο αλλεργιογόνο (φυστίκι) ήταν 178–436 mg καιστο τέλος της μελέτης οι ερευνητές διαπίστωσαν ότιη ομάδα των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε ηυψηλότερη δόση TNX-901 (450 mg) παρουσίασε σημαντικήβελτίωση στην ουδό ευαισθησίας. Συγκεκριμέναη ουδός δόσης των 178 mg (αντιστοιχεί περίπου στομισό φυστίκι) αυξήθηκε στην αντίστοιχη των 2.805 mg(αντιστοιχεί περίπου σε 9 φυστίκια). Αξιοσημείωτο είναιτο γεγονός ότι το 25% των ασθενών δεν παρουσίασεοποιαδήποτε βελτίωση. Οι ερευνητές κατέληξαν στοσυμπέρασμα ότι η αντι-IgE θεραπεία με το παραπάνωμονοκλωνικό αντίσωμα, όταν χορηγηθεί στη δόσητων 450 mg κάθε 4 εβδομάδες, μπορεί να προσφέρεικάποιο είδος προστασίας σε ασθενείς με αλλεργία στοφυστίκι, που ευρίσκονται στον κίνδυνο να υποστούνσοβαρή αναφυλακτική αντίδραση μετά από ακούσιαλήψη. 55 Είναι αυτονόητο ότι αναμένονται με μεγάλο ενδιαφέρονμελέτες με τα αποτελέσματα από τη χορήγησήτου Omalizumab σε ασθενείς με τροφική αλλεργία.6. Ατοπική δερματίτιδαΈνα από τα χαρακτηριστικά της ατοπικής δερματίτιδαςείναι τα υψηλά επίπεδα της IgE ορού, η οποία σεαρκετές περιπτώσεις ξεπερνάει τις 1000 IU/mL. 56 Οικλινικές μελέτες με τη χορήγηση του Omalizumab στoάσθμα περιλαμβάνουν ασθενείς στους οποίους η συγκέντρωσητης IgE κυμαίνεται από 30–700 IU/mL. 16–18,20,21 Τοενδεχόμενο ότι σε ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα καιεξαιρετικά υψηλά επίπεδα IgE ορού, το Omalizumabαδυνατεί να εξουδετερώσει την παραγόμενη IgE, μπορείνα ερμηνεύσει, τουλάχιστον εν μέρει τα αμφιλεγόμενααποτελέσματα που έχουμε στη διάθεσή μας γιατην αποτελεσματικότητα της αντι-IgE θεραπείας στηνεν λόγω κλινική οντότητα. 57–60Οι Krathen & Hsu 57 περιέγραψαν 3 ενήλικες ασθενείςμε ατοπική δερματίτιδα και άσθμα, που είχανεξαιρετικά υψηλά επίπεδα IgE ορού (23.000, 5440 και24.400 IU/mL, αντίστοιχα) στους οποίους η χορήγησηOmalizumab (450 mg κάθε 2 εβδομάδες) για 4 μήνεςδεν απέδωσε ικανοποιητικά αποτελέσματα όσον αφοράτην ατοπική δερματίτιδα. Οι Lane et al 58 περιέγραψαν 3παιδιά (11–13) ετών) με σοβαρή ατοπική δερματίτιδα,που είχαν υψηλά επίπεδα IgE ορού (1990, 6120 και 2890IU/mL, αντίστοιχα) στα οποία η χορήγηση Omalizumab(150–450 mg κάθε 2 εβδομάδες) για 22 εβδομάδεςαποδείχθηκε αρκετά αποτελεσματική για τα συμπτώματατης νόσου. Οι Vigo et al 59 περιέγραψαν 7 ασθενείς(7–58 ετών) με σοβαρή ατοπική δερματίτιδα και άσθμα,που είχαν υψηλά επίπεδα IgE ορού (265–2020 IU/mL)και στους οποίους η χορήγηση Omalizumab (375 mgκάθε 2 εβδομάδες) βελτίωσε σημαντικά τα συμπτώματατης ατοπικής δερματίτιδας στους 3 μήνες (και γιατους 7 ασθενείς) και στους 7 μήνες (για τους 5 ασθενείς)μετά την έναρξη της θεραπείας. Οι Belloni et al 60 περιέγραψαν11 ενήλικες ασθενείς με σοβαρή ατοπική δερματίτιδακαι άσθμα, που είχαν υψηλή IgE ορού (>1000IU/mL) στους οποίους η χορήγηση χαμηλής δόσηςOmalizumab (150 mg κάθε 2 εβδομάδες) για 20 εβδομάδεςβελτίωσε τα συμπτώματα της ατοπικής δερματίτιδαςστους 6 από αυτούς, ενώ στους υπόλοιπους 5 δεναποδείχθηκε αποτελεσματική.Σύμφωνα με τα παραπάνω φαίνεται ότι η αντι-IgEθεραπεία (Omalizumab) θα μπορούσε πιθανόν υπόπροϋποθέσεις (επιλογή ασθενών με σχετικά χαμηλάεπίπεδα IgE ορού και βάρος σώματος που καθιστούντις δόσεις του Omalizumab πλησιέστερες προς αυτέςοι οποίες συστήνονται) ή άλλα κριτήρια, να αποτελέσειμία θεραπευτική επιλογή για τους ασθενείς με ατοπικήδερματίτιδα. Δεν υπάρχει αμφιβολία ότι απαιτούνταιπερισσότερες μελέτες κατάλληλα σχεδιασμένες πουθα περιλαμβάνουν μεγαλύτερο αριθμό ασθενών και θατεκμηριώσουν καλύτερα το ρόλο της αντι-IgE θεραπείαςστην ατοπική δερματίτιδα.7. Νοσήματα του γαστρεντερικούπου συσχετίζονται με το ηωσινόφιλοΤα νοσήματα του γαστρεντερικού όπως είναι η ηωσινοφιλικήοισοφαγίτιδα, η ηωσινοφιλική γαστρεντερίτιδακαι η ηωσινοφιλική κολίτιδα αποτελούν ένα φάσμα

44 Χ. Γρηγορέας και συναπό κλινικές οντότητες των οποίων η διάγνωση έχει αυξηθείκαι συσχετίζονται στενά με την ατοπία (εκτιμάταιότι το 75% των ασθενών αυτών είναι ατοπικοί, ιδιαίτερασε τροφικά αλλεργιογόνα). 61 Θεωρητικά η αντι-IgE θεραπεία(Omalizumab) θα μπορούσε να αποτελέσει μίαθεραπευτική επιλογή για τα νοσήματα του γαστρεντερικούπου συσχετίζονται με το ηωσινόφιλο, διότι, όπωςέχει αποδειχθεί, ελαττώνει σημαντικά την ηωσινοφιλίαστο περιφερικό αίμα, 62 τους βρόγχους 10 και το δέρμα. 63Έτσι οι Foroughi et al 64 μελέτησαν 9 ασθενείς με ηωσινοφιλικήγαστρεντερίτιδα, οι οποίοι συνέχισαν την καθορισμένηθεραπεία (φαρμακευτική αγωγή, διαιτητικέςοδηγίες) πλην όμως επιπλέον χορηγήθηκε Omalizumab(κάθε 2 εβδομάδες) για 16 εβδομάδες. Στους ασθενείςη συγκέντρωση της IgE ορού κυμάνθηκε από 42 μέχρι780 IU/mL και όλοι, εκτός από 1, ήταν ατοπικοί σε αρκετάτροφικά αλλεργιογόνα ή/και αεροαλλεργιογόνα. Στο τέλοςτης μελέτης οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι συγκριτικάμε τις βασικές τιμές (προ της έναρξης της θεραπείας)οι ασθενείς παρουσίασαν: (α) ελάττωση των ηωσινοφίλωνκατά 34% (κατά απόλυτο αριθμό) στο περιφερικόαίμα, (β) ελάττωση της ιστικής ηωσινοφιλίας κατά 59%στο δωδεκαδάκτυλο και κατά 69% στο γαστρικό άντρο(η βελτίωση αυτή όμως δεν κρίθηκε ως στατιστικά σημαντική),(γ) ελάττωση του πομφού (κατά 78%) και τουερυθήματος (κατά 82%) των δερματικών δοκιμασιώννυγμού με αλλεργιογόνα και 4) ελάττωση της βαθμολογίαςτων συμπτωμάτων (μέση ελάττωση κατά 63% την8η εβδομάδα και κατά 70% τη 16η εβδομάδα). 64Σύμφωνα με τους συγγραφείς αποδεικνύεται ότι ηIgE-διαμεσολαβούμενη διαδικασία συντελεί στη γένεση-ανάπτυξητης ηωσινοφιλικής φλεγμονής στα νοσήματατου γαστρεντερικού που συσχετίζονται με τοηωσινόφιλο και φαίνεται ότι το Omalizumab μπορεί νααποτελέσει μία δυνητικά αποτελεσματική θεραπεία γιατην αντιμετώπιση αυτής της κατηγορίας των νοσημάτων.64 Παρά τα μειονεκτήματα της παραπάνω μελέτης(μικρός αριθμός ασθενών, ανοικτή μεθοδολογία μεαπουσία ομάδας placebo) 64 δεν υπάρχει αμφιβολία ότιαποτελεί μία ελπιδοφόρα αρχή, πλην όμως τα ευνοϊκάαποτελέσματα που προέκυψαν πρέπει να επιβεβαιωθούνκαι από άλλες εργασίες οι οποίες θα περιλαμβάνουνμεγαλύτερο αριθμό ασθενών και θα έχουν καλύτεροσχεδιασμό/μεθοδολογία.8. Χρόνια ρινο-παραρρινοκολπίτιδαΌπως είναι γνωστό, η χρόνια ρινο-παραρρινοκολπίτιδααποτελεί μία νοσολογική οντότητα, που είναισυνήθως ανθεκτική στη θεραπεία και οι θεραπευτικέςεπιλογές οι οποίες έχουν προταθεί συχνά αποδεικνύονταιανεπαρκείς. 65 Οι Grundmann et al 66 περιέγραψανένα περιστατικό ασθενούς ηλικίας 68 ετών με χρόνιαρινο-παραρρινοκολπίτιδα, ρινικούς πολύποδες, επίμονοάσθμα και δυσανεξία στην ασπιρίνη. Τα επίπεδα τηςIgE ορού ήταν 216 IU/mL και ο ασθενής παρουσίαζε ευαισθητοποίησηστα ακάρεα της οικιακής σκόνης. Μετάαπό 4 μήνες θεραπεία με Omalizumab οι συγγραφείςδιαπίστωσαν σημαντική βελτίωση στα συμπτώματατου άσθματος και της ρινο-παραρρινοκολπίτιδας, ενώτα αποτελέσματα της μαγνητικής τομογραφίας, συγκριτικάμε τα αντίστοιχα προ της έναρξης της θεραπείας,ήταν ιδιαίτερα ενθαρρυντικά (μείωση του οιδήματοςτου ρινικού βλεννογόνου, ελάττωση των πολυποειδώνσχηματισμών και της φλεγμονής σε όλους τους παραρρίνιουςκόλπους και πλήρης ύφεση της χρόνιας μαστοειδίτιδας).66Σύμφωνα με τους συγγραφείς φαίνεται ότι, τουλάχιστονσε ορισμένους ασθενείς με χρόνια ρινο-παραρρινοκολπίτιδα,ο IgE-διαμεσολαβούμενος μηχανισμός(IgE αντισώματα σε υπεραντιγόνα βακτηριδίων καιαεροαλλεργιογόνα) μπορεί να διαδραματίζει σημαντικόρόλο στην παθοφυσιολογία της νόσου και ο ρόλοςτου Omalizumab στην αντιμετώπιση αυτών των ασθενώνπαρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον και απομένει νααποδειχθεί με κατάλληλα σχεδιασμένες μελέτες. 669. Σύνδρομο Churg-StraussTo σύνδρομο Churg-Strauss αποτελεί μία συστηματικήνεκρωτική αγγειίτιδα και χαρακτηρίζεται απόάσθμα, ηωσινοφιλία και ηωσινοφιλική ή κοκκιωματώδηφλεγμονή των ιστών. Η αιτία του συνδρόμου δεν είναιγνωστή και η θεραπεία περιλαμβάνει τη χορήγηση στεροειδών(πρεδνιζόνη) ή/και διαφόρων ανοσοκατασταλτικώνφαρμάκων. 67 Ορισμένοι συγγραφείς περιέγραψανένα πολύ μικρό αριθμό περιστατικών, στα οποίαδιαπίστωσαν εκδήλωση του συνδρόμου Churg-Straussκατά τη διάρκεια της θεραπείας με Omalizumab για τοάσθμα τους. 58–70 Σύμφωνα με τους συγγραφείς αυτούςη εμφάνιση του συνδρόμου Churg-Strauss φαίνεταιότι οφείλεται κατά πάσα πιθανότητα στην ελάττωσητης δόσης των στεροειδών και όχι βεβαίως στο ίδιο τοOmalizumab. Παρόμοια περιστατικά έχουν περιγραφείκαι με τη χρήση ανταγωνιστών του υποδοχέα των λευκοτριενίων(αντιλευκοτριενικά) για το άσθμα. 71 Άλλοισυγγραφείς ανέφεραν ένα πολύ μικρό αριθμό ασθενώνμε διαγνωσμένο σύνδρομο Churg-Strauss, οι οποίοιφαίνεται ότι με τη χορήγηση του Omalizumab παρουσίασανευνοϊκή ανταπόκριση ιδιαίτερα στον έλεγχο τουάσθματος και σε μικρότερο μάλλον βαθμό και του ίδι-

ΑΝΤΙ-IgE ΘΕΡΑΠΕΙΑ (OMALIZUMAB): ΓΙΑ ΤΟ ΑΣΘΜΑ ΚΑΙ ΟΧΙ ΜΟΝΟ... 45ου του συνδρόμου. 72–74 Σύμφωνα με τα παραπάνω είναιεμφανές ότι απαιτούνται περισσότερα δεδομένα, γιανα τεκμηριωθεί καλύτερα ο ακριβής ρόλος της χρήσηςτου Omalizumab σε ασθενείς με μη ελεγχόμενο άσθμαπου οφείλεται στο σύνδρομο Churg-Strauss.10. Αλλεργία στο λάστιχο (Latex)Οι Leynadier et al 75 μελέτησαν 18 ασθενείς με αλλεργίαστο λάστιχο (δερματικές δοκιμασίες θετικές στο λάστιχο,ειδική-JgE στο λάστιχο ≥κλάση 2 και συγκέντρωση IgE30–700 IU/mL). Η μελέτη ήταν διπλή-τυφλή ελεγχόμενημε placebo και το Omalizumab ή το placebo χορηγήθηκανκάθε 2 ή 4 εβδομάδες για 16 εβδομάδες. Οι ερευνητέςδιαπίστωσαν ότι το Omalizumab συγκριτικά με τοplacebo ελάττωσε τη μέση βαθμολογία της δοκιμασίαςπρόκλησης του επιπεφυκότα. Στη συνέχεια της μελέτηςοι συγγραφείς χορήγησαν το Omalizumab με ανοικτήμεθοδολογία σε όλους τους ασθενείς για άλλες 16 εβδομάδες,με αποτέλεσμα περισσότεροι ασθενείς να βελτιώσουντη βαθμολογία της δοκιμασίας πρόκλησης τουεπιπεφυκότα, να ελαττώσουν την αντιδραστικότητα τηςδερματικής δοκιμασίας στο λάστιχο και να αρνητικοποιήσουντη δοκιμασία πρόκλησης με γάντι από λάστιχο. 75Είναι ευνόητο ότι, τα ευνοϊκά αποτελέσματα της χορήγησηςOmalizumab σε ασθενείς με αλλεργία στο λάστιχοπρέπει να επιβεβαιωθούν και από άλλες μελέτες.11. Χρόνια κνίδωση-αγγειοοίδημαΌπως είναι γνωστό, σε ένα σημαντικό ποσοστό ασθενώνμε χρόνια κνίδωση η νόσος χαρακτηρίζεται ως ιδιοπαθής,ενώ σε ένα ποσοστό περίπου 45% θεωρείταιότι έχει αυτοάνοσο χαρακτήρα. Στην αυτοάνοση χρόνιακνίδωση οι περισσότεροι ασθενείς παρουσιάζουνIgG αντισώματα κατά της α-αλυσίδας του F CE RI πουευρίσκεται στα μαστοκύτταρα, ενώ ένας μικρότεροςαριθμός ασθενών παρουσιάζει IgG αντισώματα κατάτης IgE. 76 Η δράση του Omalizumab στην πρόληψη τηςδέσμευσης της IgE στον F CE RI προκάλεσε το ενδιαφέροντων ερευνητών, για να μελετήσουν την αποτελεσματικότητατης αντι-IgE θεραπείας σε ασθενείς με χρόνιακνίδωση κυρίως αυτοάνοσης αιτιολογίας.Ορισμένοι συγγραφείς περιέγραψαν μεμονωμέναπεριστατικά ασθενών με χρόνια κνίδωση 77,78 και επεισόδιααγγειοοιδήματος (ιδιοπαθούς), 79 οι οποίοι ανταποκρίθηκανικανοποιητικά στη χορήγηση Omalizumab.Οι Kaplan et al 80 μελέτησαν την αποτελεσματικότητατου Omalizumab σε 12 ενήλικες ασθενείς με αποδεδειγμένηχρόνια αυτοάνοση κνίδωση και επίμονα συμπτώματαπαρά τη χορήγηση αντιϊσταμινικών. Η συγκέντρωσητης IgE ορού κυμαινόταν από 2–102 IU/mL.Στους ασθενείς χορηγήθηκε placebo για 4 εβδομάδεςκαι ακολούθησε χορήγηση Omalizumab κάθε 2 ή 4εβδομάδες για 16 εβδομάδες. Οι συγγραφείς στο τέλοςτης μελέτης, συγκριτικά με την έναρξη, διαπίστωσανότι η θεραπεία με Omalizumab απέδωσε τα εξής αποτελέσματα:(α) σημαντική ελάττωση της μέσης βαθμολογίαςγια τη δραστηριότητα της κνίδωσης, (β) 7 ασθενείςαπαλλάχθηκαν πλήρως από τα συμπτώματα, 4 ασθενείςβελτιώθηκαν, πλην όμως η κνίδωση παρέμεινε και1 ασθενής δεν ανταποκρίθηκε, (γ) σημαντική μείωσητης χρήσης φαρμάκων διάσωσης και (δ) βελτίωση τηςποιότητας ζωής. Ανεπιθύμητες αντιδράσεις δεν καταγράφηκανκατά τη διάρκεια της μελέτης. Σύμφωνα μετους ερευνητές φαίνεται ότι το Omalizumab μπορεί νααποτελέσει μία αποτελεσματική θεραπευτική επιλογήσε ασθενείς με χρόνια αυτοάνοση κνίδωση, η οποία είναιανθεκτική στη χορήγηση αντιϊσταμινικών. 80Ενδιαφέρον επίσης παρουσιάζει η χορήγηση τουOmalizumab σε ασθενείς με φυσικές κνιδώσεις. ΟBoyce 81 περιέγραψε ένα περιστατικό (κορίτσι 12 ετών)με κνίδωση/αναφυλαξία εκ ψύχους, οι Metz et al 82 έναπεριστατικό με χολινεργική κνίδωση, και οι Güzelbeyet al 83 ένα περιστατικό με ηλιακή κνίδωση, στα οποίαη χορήγηση του Omalizumab αποδείχθηκε ιδιαίτερααποτελεσματική. Ο ρόλος της αντι-IgE θεραπείας στηναντιμετώπιση των διαφόρων ειδών κνίδωσης ή/και αγγειοοιδήματος,αποτελεί ένα θέμα που αναμένει περισσότερεςδιευκρινίσεις, οι οποίες θα δοθούν με τις κατάλληλεςμελέτες σε μεγαλύτερο αριθμό ασθενών.12. Μαστοκύττωση-Ανοσοθεραπείαμε δηλητήριο υμενοπτέρων-Φαρμακευτική αλλεργίαΗ μαστοκύττωση είναι ένα νόσημα για το οποίο ηδιάγνωση, η ταξινόμηση και η αντιμετώπιση αποτελούνμία πρόκληση για τους ιατρούς πολλών ειδικοτήτων.84 Οι Carter et al 85 περιέγραψαν 2 περιστατικά, ενώοι Siebenhaar et al 86 1 περιστατικό με μαστοκύττωση,στα οποία η χορήγηση του Omalizumab αποδείχθηκειδιαίτερα αποτελεσματική στην αντιμετώπιση των επεισοδίωναναφυλαξίας. Η Kontou-Fili 87,88 περιέγραψε 1περιστατικό ασθενούς με συστηματική μαστοκύττωση,στον οποίο χορηγήθηκε προθεραπεία με Omalizumab,προκειμένου να προληφθούν οι επαναλαμβανόμενεςαντιδράσεις με την ανοσοθεραπεία στο δηλητήριο τηςμέλισσας. Η συγγραφέας επισημαίνει την ανάγκη και γιαάλλες μελέτες στο θέμα αυτό με ιδιαίτερη έμφαση στηδόση ανταπόκρισης. 87,88 Οι Schulze et al 89 περιέγραψαν1 περιστατικό ασθενούς μελισσοκόμου, στον οποίο με τη

46 Χ. Γρηγορέας και συνχορήγηση Omalizumab κατέστη εφικτό να προληφθούνοι αναφυλακτικές αντιδράσεις κατά τη διάρκεια ταχέοςσχήματος ανοσοθεραπείας με το δηλητήριο της μέλισσας.Επίσης οι Matheu et al 90 περιέγραψαν την περίπτωσηενός ασθενούς με φαρμακευτική αλλεργία (αλλεργίαστην ινσουλίνη), ο οποίος αντιμετωπίσθηκε επιτυχώς μετη χορήγηση Omalizumab. Η χρήση της αντι-IgE θεραπείας(Omalizumab) σε άλλες IgE-διαμεσολαβούμενεςαντιδράσεις, όπως είναι οι σοβαρές περιπτώσεις φαρμακευτικήςαλλεργίας, μπορεί να αποτελέσει ένα ιδιαίτεραενδιαφέρον πεδίο έρευνας. 5,6,91,9213. ΣυμπεράσματαΗ αντι-IgE θεραπεία (Omalizumab) έχει αποδειχθείαποτελεσματική και ασφαλής, με αποτέλεσμα ναεγκριθεί για τη χορήγηση σε ασθενείς>12 ετών με σοβαρόεπίμονο αλλεργικό άσθμα, που παραμένει ανεπαρκώςελεγχόμενο παρά την κατάλληλη θεραπεία.Στην αλλεργική ρινίτιδα η χορήγηση του Omalizumabέχει αποδειχθεί αποτελεσματική, πλην όμως η ένταξητης αντι-IgE θεραπείας στην αντιμετώπιση των ασθενώνμε αλλεργική ρινίτιδα δεν έχει ακόμη καθορισθεί.Το Omalizumab φαίνεται ότι είναι αρκετά ελπιδοφόροως θεραπευτική προσθήκη στην ανοσοθεραπεία.Περισσότερες μελέτες απαιτούνται, για να καθοριστείο ρόλος της αντι-IgE θεραπείας σε IgE-διαμεσολαβούμενεςαντιδράσεις υπερευαισθησίας, οι κλινικές εκδηλώσειςτων οποίων μπορεί να αποβούν επικίνδυνες γιατη ζωή, όπως είναι η τροφική αλλεργία, η αλλεργία στολάστιχο, η φαρμακευτική αλλεργία και η αλλεργία στοδηλητήριο των υμενοπτέρων. Η εκτίμηση της αποτελεσματικότηταςτου Omalizumab σε νοσήματα όπωςη ατοπική δερματίτιδα, η ηωσινοφιλική οισοφαγίτιδαγαστρεντερίτιδακαι η χρόνια κνίδωση αποτελεί έναιδιαίτερα ενδιαφέρον πεδίο ερευνητικής δραστηριότητας.Επίσης περισσότερες πληροφορίες πρέπει νασυγκεντρωθούν για το ρόλο του Omalizumab σε άλλεςνοσολογικές οντότητες όπως είναι η χρόνια παραρρινοκολπίτιδα,το σύνδρομο Churg-Strauss και η μαστοκύττωση.Ακόμη δεν αποκλείεται ότι στο μέλλον η αντι-ΙgEθεραπεία μπορεί να αποτελέσει ένα είδος θεραπευτικήςεπιλογής στην αλλεργική βρογχοπνευμονική ασπεργίλλωση,το υπερ-IgE σύνδρομο και πιθανόν τα λεμφώματα.Σε όλα τα παραπάνω νοσήματα που αναφέρθηκανδεν υπάρχει αμφιβολία ότι απαιτούνται περισσότερεςμελέτες, για να διερευνηθεί καλύτερα η επίδραση-αποτελεσματικότητατου Omalizumab. Ο φυσιολογικός ρόλοςτης IgE και οι ανοσολογικές επιπτώσεις είναι πτωχάκατανοητές και το Omalizumab μπορεί να αποτελέσειένα χρήσιμο «εργαλείο» για να μελετηθούν τα αποτελέσματατου περιορισμού της IgE.Βιβλιογραφία1. Ηolgate S, Casale T, Wenzel S, Bousquet J, Deniz Y, Reisner C.The antiinflammatory effects of omalizumab confirm the centralrole of IgE in allergic inflammation. J Allergy Clin Immunol 2005,115:459–4652. Burrows B, Martinez FD, Halonen M, Barbee RA, Cline MG.Association of asthma with serum IgE levels and skin-test reactivityto allergens. N Engl J Med 1989, 320:271–2773. Pollart SM, Chaphan MD, Fiocco GP, Rose G, Platts-Mills TA.Epidemiology of acute asthma: IgE antibodies to common inhalantallergens as a risk factor for emergency room visits. J AllergyClin Immunol 1989, 83:875–8824. Platts-Mills TA. The rle of immunolgobulin E in allergy and asthma.Am J Respir Crit Care Med 2001, 164:51–555. Stokes J, Casale TB. Rationale for new treatments aimed at IgEimmonomodulation. Ann Allergy Asthma Immunol 2004, 93:212–2176. Chang TW, Shiung Y-Y. Anti-IgE as a mast cell-stabilizing therapeuticagent. J Allergy Clin Immunol 2006, 117:1203–12127. Strunk RC, Bloomberg GR. Omalizumab for asthma. N Engl J Med2006, 354:2689–26958. Casale TB, Strokes JR. Immunomodulators for allergic respiratorydisorders. J Allergy Clin Immunol 2008, 121:288–2969. Easthope S, Jarvis B. Omalizumab. Drugs 2001, 61:253–26010. Djukanovic R, Wilson SJ, Kraft M, Jarjour NN, Steel M, Cgung KFet al. Effects of treatment with anti-immunoglobulin E antibodyomalizumab on airway inflammation in allergic asthma. Am JRespir Crit Care Med 2004, 170:583–59311. van Rensen ELJ, Evertse CE, van Schadewijk WAAM, vanWijngaarden S, Ayre G, Mauad T et al. Eosinophils in bronchialmucosa of asthmatics after allergen challenge: efect of anti-IgEtreatment. Allergy 2009, 64:72–8012. National Asthma Education and Prevention Program. Guidelinesfor the diagnosis and management of asthma: expert panel report3. Bethesda (MD): National Institutes of Health/National Heart,Lung and Blood Institute 2007. Publication no 08–405113. Global Initiative for Asthma 2006. Revision 2006, http://ginasthma.com14. Mankad VS, Burks AW. Omalizumab. Other Indications adUnanswered Question. Clin Rev Allergy Immunol 2005, 29:17–3015. Chang TW, Wu PC, Hsu CL, Hung AF. Anti-JgE antibodies for thetreatment of JgE-mediated allergic diseases. Adv Immunol 2007,93:63–11916. Busse W, Corren J, Lanier BQ, Mc Alary M. Fowler-Taylor A,Cioppa GD et al. Omalizumab, anti-IgW recombinant humanizedmonoclonal antibody, for the treatment of severe allergicasthma. J Allergy Clin Immunol 2001, 108:184–19017. Milgrom H, Berger W, Nayak A, Gupta N, Pollard S, Mc Alury Met al. Treatment of childhood asthma with ati-immunoglobulin Eantibody (omalizumab). Pediatrics 2001, 108:e3618. Solér M, Matz J, Townley R, Buhl R, O'Brien J, Fox H et al. Theanti-IgE antibody omalizumab reduces exacerbations and steroidrequirement in allergic asthmatics. Eur Respir J 2001, 18:254–26119. Corren J, Casale TB, Deniz Y, Ashby M. Omalizumab, a recombinanthumanized anti-IgE antibody, reduces asthma-related emergencyroom visits and hospitalizations in patients with allergicasthma. J Allergy Clin Imunol 2003, 111:87–90

ΑΝΤΙ-IgE ΘΕΡΑΠΕΙΑ (OMALIZUMAB): ΓΙΑ ΤΟ ΑΣΘΜΑ ΚΑΙ ΟΧΙ ΜΟΝΟ... 4720. Holgate ST, Chuchalin Ag, Hebert J, Lotvall J, Persson GB, ChungKG et al. Efficacy and safety of a recombinant anti-immunologlobulinE antibody (omalizumab) in severe allergic asthma. ClinExp Allergy 2004, 34:632–63821. Humbert M, Beasley R, Ayres J, Slavin R, Hebert J, Bousquet Jet al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients withsevere persistent asthma who are inadequately controlled despitebest available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE.Allergy 2005, 60:309–31622. Bousquet J, Wenzel S, Holgate S, Lumry W, Freeman P, Fox H.Predictig response to Omalizumab, an anti-IgE antibody, inpatients with allergic asthma. Chest 2004, 125:1378–138623. Bousquet J, Cabrera P, BerKman N, Buhl R, Holgate S, Wenzel S.The effect of treatment with omalizumab, an anti-JgE antibody, onasthma exacerbations and emergency medical visits in patientswith severe persistent asthma. Allergy 2005, 60:302–30824. Marcus P. Incorporating anti-IgE (Omalizumab) therapy intoPulmonary medicine practice. Practice managemet implications.Chest 2006, 129:466–47425. Brownell J, Casale TB. Anti-Ige therapy. Immunol Allergy ClinNorth Am 2004, 24:551–56826. Limb SL, Starke PR, Lee CE, Choowdhury BA. Dalayed onset andprotracted progression of anaphylaxis after omalizumab administrationin patients with asthma. J Allergy Clin Immunol 2007,120:1378–138127. Cox L, Platts-Mills TAE, Finegold I, Schwartz LB, SimonsFER, Wallace DV. American Academy of Allergy, Asthmaand Immunology/American College of Allegy, Asthema andImmunology Joint Task Force. Report of omalizumab-associatedanaphylacis. J Allergy Clin Immunol 2007, 120:1373–137728. Cruz AA, Lima F, Sarinho E, Ayre G, Martin C, Fox H et al. Safetyof anti-immunoglobulin E therapy with omalizumab in allergicpatients at risk of geohelminth infection. Clin Exp Allergy 2007,37:197–20729. Wu AC, Paltiel AD, Kuntz KM, Weiss St, Fuhlbrigge AL. Costeffectivenessof omalizumab in adults with severe asthma: Resultsfrom the Asthma Policy Model. J Allergy Clin Immunol 2007,120:1146–115230. Brown R, Turk F, Dale P, Bousquet J. Cost-effctiveness of omalizumabin patients with severe persistent allergic asthma. Allergy2007, 62:149–15331. Sullivan SD, Turk F. An evaluation of the cost-effectiveness ofomalizumab for the treatment of severe allergic asthma. Allergy2008, 63:670–68432. Lin H, Boesel K, Griffith D, Prussin C, Foster B, Romano FA et al.Omallizumap rapidly decreases masal allergic response and FceRIon basophils. J Allergy Clin Immunol 2004, 113:297–30233. Hanf G, Noga O, O'Conor A, Kunkel G. Omalizumab inhibitsallergen challence induced nasal response. Eur Respir J 2004,23:414–41834. Belliveau PP. Omalizumab: a monoclonal anti-IgE antibody. MedGen Med 2005, 7:27–4135. Kaliner MA. Omalizumab and the treatment of allergic rhinitis.Curr Allergy Asthma Rep 2004, 4:237–24436. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, Denburg J, Fokkens WJ, TogiasA et al. Allergic Rhinits and its impact on Asthma (ARIA) 2008Update. Allergy 2008, 63(Suppl 86):1–16037. Wallace DV, Dykwicz MS (chief editors). The diagnosis and managementof rhinitis An updated practice parameter. J Allergy ClinImmunol 2008, 122(Suppl):S1–S8438. Casale TB, Bernstein IL, Busse WWW, Laforce CF, Tinkelman DG,Stoltz RR et al. Use of an anti-IgE humanized monoclonal antibodyin ragweed-induced allergic rhinits. J Allergy Clin Immunol1997, 100:110–12139. Casale TB, Condemi J, Laforce C, Nayak A, Rowe M, Watrous M etal. Effect of Omalizumab on symptoms of seasonal allergic rhinits.A randomized controlled trial. JAMA 2001, 286:2956–296740. Nayak A, Casale TB, Miller SD, Condemi J, McAlary M, Fowler-Taylor A et al. Tolerability of retreatment with Omalizumab, arecombinant humanized monoclonal anti-JgE antibody, duringa second ragweed pollen season in patients with seasonal allergicrhinitis. Allergy Asthma Proc 2003, 24:323–32941. Adelroth E, Rak S, Haahteld T, Aasand G, Rosenhall L,Zetterstromm O et al. Recombinant humanized mAb-e25, ananti-IgE mAb, in birch pollen-inducad seasonal allergic rhinitis.J Allergy Clin Immunol 2000, 106:253–25942. Okubo K, Ogino S, Nagakura T, Ishikawa T. Omalizumab is effectiveand safe in the treatment of Japanese cedar pollen-inducedspasonal allergic rhinits. Allergol Int 2006, 55:379–38643. Nagakura T, Ogino S, Okubo K, Sato N, Takahashi M, Ishikawa T.Omalizumab is more effective than suplatast tosilate in the treatmentof Japanese cedar pollen-induced seasonal allergic rhinitis.Clin Exp Allergy 2007, 38:329–33744. Chevinsky P, Casale T, Townley R, Tripath I, Hedgecock S, Fowler-Taylor A et al. Omalizumab, an anti-JgE antibody, in the treatmentof adults and adolescents with perennial allergic rhinits.Ann Allergy Asthma Immunol 2003, 91:160–16745. Vignola AM, Humbert M, Bousquet J, Boulet L-P, Hedgecock S,Blogg M et al. Efficacy and tolerability of anti-immunoglobulinE therapy with omalizumab in patients with concomitant allergicasthma and persistent allergic shimitis: solar. Allerg 2004,59:709–71746. Humbert M. Boulet LP, Niven RN, Panahloo Z, Blogg M, Ayre G.Omalizumab therapy: patients who achieve greatest benefit fortheir asthma experience greatest benefit for rhinitis. Allergy 2009,64:81–8447. Akdis M, Akdis CA. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy.J Allergy Clin Immunol 2007, 119:780–79148. James LK, Durham SR. Update on mechanisms of allergen infectionimmunotherapy. Clin Exp Allergy 2008, 38:1074–108849. Hamelmann E, Rolinck-Werninghaus C, Wahn U. Is there a rolefor anti-IgE in combination with specific allergen immunotherapy?Curr Opin Allergy Clin Immunol 2003, 3:501–51050. Kuehr J, Brauburger J, Zielen S, Schauer U, Kamin W, vonBerg Aet al. Effecacy of combination treatment with anti-Ige plus spesificimminotherapy in polysensitized children and adolescents withseasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2002, 109:274–28051. Rolinck-Werninghaus C, Hamelmann E, Keil T, Kuling M, KoetzK, Gerstner B et al. The co-seasonal application of anti-JgE afterpreseasonal specific immunotherapy decrease ocular and nasalsymptom scores and rescue medication use in grass pollen allergicdhildren. Allergy 2004, 59:973–97952. Bez C, Schubert R, Kopp M, Ersfeld Y, Rosewich M, Kuehr J etal. Effect of anti-immunoglobulin E on nasal inflammation inpatients with seasonal allergic rhinoconjunctivitis. Clin ExpAllergy 2004, 34:1079–108553. Casale TB, Busse WW, Kline JN, Ballas ZK, Moss MH, TownleyRG et al. Omalizumab pretreatment decreases acute reactions

48 Χ. Γρηγορέας και συνafter rush immunotherapy for ragweed-induled seasonal allergicrhinitis. J Allergy Clin Immunol 2006, 117:134–14054. Klunker S, Sagger LR, Seyfert-Margolis V, Asare AL, Casale TB,Durham SR et al. Combination treatment with omalizumaband rush immunotherapy for raqweed-induced allergic rhinitis:Inhibition of IgE facilitatod allergen binding. J Allergy ClinImmunol 2007, 120:688–69555. Leung DYM, Sampson HA, Yunginger JW, Burks AW, SchneiderLC, Wortel CH et al. Effect of anti-IgE therapy in patiens withpeanut allergy. N Engl J Med 2003, 348:986–99356. Laske N, Bunikwski R, Niggemann B. Extraordinarily high serumIgE Levels and consequences for atopic phenotypes. Ann AllergyAsthme Immunol 2003, 91:202–20457. Krathen RA, Hsu S. Failure of omalizumab for treatment of severeadult atopic dermatitis. J Am Acid Dermatol 2005, 53:338–34058. Lane JE, Cheyney JM, Lane TN, Kent DE, Cohen DJ. Treatmentof recalcitrant atopic dermatitis with omalizumab. J Am AcadDermatol 2006, 54:68–7259. Vigo PG, Girgis KR, Pfuetze BL, Critchlow ME, Fisher J, HussainI. Efficacy of anti-IgE therapy in patients with atopic dermatitis. JAm Acad Dermatol 2006, 55:168–17060. Belloni B, Ziai M, Lim A, Lemercier B, Sbornik M, Weidinger S etal. Lowdose anti-IgE therapy in patients with atopic eczema withhigh serum IgE Levels. J Allergy Clin Immunol 2007, 120:1223–122561. Rothenberg ME. Eosinophilic gastrointestinal disorders (EGID).J Allergy Clin Immunol 2004, 113:11–2862. Noga O, Hant G, Kunkel G. Immunological and clinical changesin allergic asthmatics following treatment with Omalizumab. IntArch Allergy Immunol 2003, 131:46–5263. Beck LA, Marcotte GV, MacGlashan D, Togias A, Saini S.Omalizumab-induced reductions in mast cell FceRI expressionand function. J Allergy Clin Immunol 2004, 120:594–60164. Forouhi S, Foster B, Young Kim N, Bernardino LB, Scott LM,Hamilton RG et al. Anti-JgE treatment of eosinophil-associatedgastrointestinal disorders. J Allergy Clin Immunol 2007, 120:594–60165. Fokkens W, Lund V, Bachert C, Clement P, Hellings P, HolmsiromM et al. EAACI position paper on rhinosinusitis and nasal polypsexecutive summary. Allergy 2005, 5:583–60166. Grundmann SA, Hemford PB, Luger TA, Brehler R. Anti-IgE(omalizumab)Q A new therapeutic approach for chronic rhinosinusitis.J Allergy Clin Immunol 2008, 121:257–25867. Noth I, Strek ME, Leff AAR. Churg-Strauss syndrome. Lancet2003, 361:587–59468. Winchester DE, Jacob A, Murphy T. Omalizumab for asthma. NEngl J Med 2006, 355:1281–128269. Bargagli E, Rottoli P. Omalizumab treatment associated with Churg-Strauss vasculitis. Int Arch Allergy Immunol 2007, 145:26870. Ruppert AM, Averous G, Stanciu D, Deroide N, Riehm S, PoindronV et al. Development of Churg-Strauss Syndrome with controlledasthma during omalizumab treatment. J Allergy Clin Imunol 2008,121:253–25471. Wechsler ME, Finn D, Gunawardend D, Westlake R, Barker A,Haranath SP et al. Churg-Sefauss syndrome in patients receivingmontelukast as treatment for asthma. Chest 2000, 117:708–71372. Giavina-Bianchi P, Giavina-Bianchi M, Agondi R, Kalil J.Administration of anti-IgE to a Churg-Strauss syndrome patient.Int Arch Allergy Immunol 2007, 144:155–15873. Giavina-Bianchi P, Agondi R, Kalil J. One year administrationof anti-IgE to a patient with Vhurg-Strauss syndrome. Int ArchAllergy Immunol 2008, 146:17674. Giavina-Bianchi P, Giavina-Bianch M, Agondi R, Kalil J. Threemonths administration of anti-IgE to a patient with churg-strausssyndrome. J Allergy Clin Immunol 2007, 119:1279–128075. Leynadier F, Doudou O, Gaouar H, Le Gros V, Bourdeix I,Guyomarch-Cocco L et al. Effect of omalizumab in health careworkers with occupational latex allergy. J Allergy Clin Immunol2004, 113:360–36176. Kaplan AP. Chronic urticaria: pathogenesi and treatmet. J AllergyClin Immunol 2004, 114:465–47477. Spector SL, Tan RA. Effect of omalizumab on patients with chronicurticaria. Ann Allergy Asthma Immunol 2007, 99:190–19378. Dreyfus DH. Observations on the mechanism of omalizumabas a steroid-sparing agent in autoimmune or chronic idiopathicurticaria and angioedema. An Allergy Asthma Immunol 2008,100:624–62579. Sands MF, Blume JN, Schwartz SA. Successful treatment of 3patients with recurrent idiopathic angiodema with omalizumab.J Allergy Clin Immunol 2007, 120:979–18180. Kaplan AP, Joseph K. Maykut RJ, Geba GP, Zeldin RK. Treatmentof chronic autoimmune urticaria with Omalizumab. J Allergy ClinImmunol 2008, 122:569–57381. Boyce JA. Successful treatment of cold induced urticaria/anaphylaxiswith anti-Ige. J Allergy Clin Immunol 2006, 117:1415–141882. Metz M, Bergmann P, Zuberbier T, Mauer M. Successful treatmentof cholinerg urticarid with anti-immunoglobulin E therapy.Allergy 2008, 63:247–24983. Güzelbery O, Ardelean E, Magert M, Zuberbier T, Mauer M, MetzM. Successful treatment of solar urticaria with anti-immunoglobulinE therapy. Allergy 2008, 63:1563–156584. Valent P. Diagnostic evaluation and classification of mastocytosis.Immunol Allergy Clin N Am 2006, 26:515–53485. Carter MC, Robyn IA, Bressler PB, Walker JC, Shapiro GG,Metcalfe DD. Omalizumab for the treatment of unprovoked anaphylaxisin patients with systemic mastocytosis. J Allergy ClinImmunol 2007, 119:1550–155186. Siebenhaar F, Kühn W, Zurberbier T, Maurer M. Successful treatmentof cutaneous mastocytosis and Meniére disease with anti-IgE therapy. J Allergy Clin Immunol 2007, 120:213–21587. Kontou-Fili K. High omalizumab dose controls recurrent reactionsto venom immunotherapy in indolent systemic mastocytosis.Allergy 2008, 63:376–37888. Kόντου-Φίλη Κ. Υψηλή δόση ομαλιζουμάμπης ελέγχειεπαναλαμβανόμενες αντιδράσεις κατά την ανοσοθεραπεία στοδηλητήριο της μέλισσας σε ασθενή με «σιωπηλή» συστηματικήμαστοκύττωση. Ελλην Αλλεργιολογία και Κλιν Ανοσολ 2008,1:26–3489. Schulze J, Rose M, Zielen S. Beekeepers anaphylaxis: successfulimmunotherapy covered by omalizumab. Allergy 2007, 62:963–96490. Matheu V, Franco A, Perez E, Hermandez M. Barrios Y. Omalizumabfor drug allergy. J Allergy Clin Immunol 2007, 120:1471–147291. Noga O, Probst M, Hanf G. Reply (to the editor). J Allergy ClinImmunol 2007, 119:1279–128092. Casale TB. Reply (to the editor). J Allergy Clin Immunol 2007,120:1472–1473

Κ Λ Ι Ν Ι Κ Η Ε Ρ Γ Α Σ Ι ΑΕλληνική Αλλεργιολογία & Κλινική Ανοσολογία 2009Περίοδος Β' • 2(1):49–52C A S E R E P O R THellenic Allergology & Clinical Immunology 2009Series Β' • 2(1):49–52Συχνότητα και επίδρασητου καπνίσματος στουςασθενείς με άσθμαM. Κουρή, B. Βoβόλης, B. Βεσλεμέ,N. Μήκος, Σ. ΓαβριλιάδηςΑλλεργιολογικό Τμήμα, Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών«Λαϊκό», ΑθήναΠΕΡΙΛΗΨΗ Tο κάπνισμα αποτελεί μια ιδιαίτερα διαδεδομένησυνήθεια στην Ελλάδα. Από τους ασθματικούςοι καπνιστές έχουν χειρότερους δείκτες υγείας σε σχέσημε τους μη καπνιστές. Παρόλα αυτά σύμφωνα με επιδημιολογικέςμελέτες το κάπνισμα είναι συχνό στους ασθενείςμε άσθμα. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν ναπεριγραφούν οι καπνιστικές συνήθειες των ασθματικώνασθενών που παρακολουθούνται στο ΑλλεργιολογικόΙατρείο σε σχέση με αυτές του γενικού ελληνικού πληθυσμούκαι να γίνει σύγκριση της βαρύτητας του άσθματοςκαπνιστών και μη. Καταγράφηκαν οι καπνιστικές συνήθειεςκαι η βαρύτητα του άσθματος 220 ενήλικων ασθματικώνασθενών. Το 21,4% ήταν άνδρες και το 78,6% γυναίκες.Αλλεργικό άσθμα είχε το 75% και μη αλλεργικότο 25%. Ενεργοί καπνιστές ήταν το 22%, πρώην καπνιστέςτο 8% και 70% δεν είχαν ποτέ καπνίσει. Οι νεότερηςηλικίας (25–34 ετών) είχαν τo υψηλότερο ποσοστόκαπνιστών (42,9%). Συμπεραίνουμε ότι σημαντικό ποσοστόασθματικών καπνίζει, παρότι πολύ μικρότερο απόαυτό του γενικού ελληνικού πληθυσμού (42%), σε αντίθεσημε επιδημιολογικές μελέτες άλλων χωρών όπου ταποσοστά είναι παρόμοια. Αν και δεν παρατηρήθηκανδιαφορές ως προς τη βαρύτητα του άσθματος μεταξύκαπνιστών και μη καπνιστών, θα πρέπει να συνεχίσουμενα ενθαρρύνουμε τους ασθενείς μας να το διακόψουν,ιδιαίτερα τους νεότερους σε ηλικία.Frequency and effectof smoking in patientswith asthmaM. Kouri, V. Vovolis, V. Vesleme, N. Mikos,S. GavriliadisDepartment of Allergy adn Clinical Immunology GeneralHospital of Athens, "Laiko", Athens, GreeceABSTRACT Smoking is a widespread habit in Greece.Asthmatic smokers have worse indices of health statuscompared to never smokers. Yet epidemiological studieshave shown that smoking is common among peoplewith asthma. The aim of this study was to describe thesmoking habits of the asthmatic patients followed upin an allergy department in comparison to the generalGreek population and compare the severity of asthmabetween smokers and non smokers. 220 adult asthmaticpatients were asked about their smoking habits. 21.4%where men and 78.6% were women. 154 (75%) had an allergicasthma while 52 (25%) had a non allergic asthma.43 (22%) were current smokers, 16 (8%) ex-smokers and138 (70%) had never smoked. The younger aged group(25–34y) had the highest percentage of current smokers(42.9%). We concluded that an important percentage(22%) of our asthmatic patients is currently smoking althoughmuch lower than the general Greek population(42%). This comes in contrast with studies that have observedsimilar rates of smoking in asthmatic and nonasthmatic populations. There were no differences onthe severity of asthma between smokers and non smokers,yet we should continue to encourage our patients toquit smoking, especially the younger ones.M. ΚουρήΜυλοποτάμου 2, 115 26 Αμπελόκηποι, ΑθήναΜ. Kouri2 Mylopotamou Ave., GR-115 26 Ampelokipoi, Athens, Greece

50 M. Κουρή και συν1. ΕισαγωγήΠολλές μελέτες έχουν γίνει για το κάπνισμα και θαμπορούσε κανείς να πει ότι είναι πλέον γνωστές σεόλους οι βλαβερές του επιδράσεις. Φαίνεται όμως ότιπαρά την ευρέως διαδεδομένη γνώση των αρνητικώντου συνεπειών στον ανθρώπινο οργανισμό, σημαντικόποσοστό του πληθυσμού εξακολουθεί να καπνίζει. Τοπρόβλημα γίνεται ιδιαίτερα ανησυχητικό αν λάβουμευπόψη την εξάπλωση της βλαβερής αυτής συνήθειαςανάμεσα στους νέους.Η χώρα μας τοποθετείται στην κορυφή της λίσταςτων χωρών με υψηλή κατανάλωση τσιγάρων. Σύμφωναμάλιστα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας, ο ρυθμόςκατανάλωσης αυξάνει ταχύτατα και δυστυχώς μέχρισήμερα καμία παρέμβαση δεν έχει σταθεί ικανή νατον περιορίσει και να μειώσει την εξάπλωση αυτής τηςεπιδημίας.Η αρνητική επίδραση του καπνίσματος στο αναπνευστικόσύστημα είναι από χρόνια γνωστή. Ανάμεσα σταάλλα αποτελεί τη βασική αιτία της χρόνιας αποφρακτικήςπνευμονοπάθειας και συσχετίζεται με τον καρκίνοτου πνεύμονα. Δεν είναι όμως εντελώς ξεκάθαρηη συσχέτισή του με το άσθμα. Από τη μια δεν φαίνεταισε όλες τις μελέτες να αποτελεί προδιαθεσικό παράγονταγια ανάπτυξη άσθματος, ενώ από την άλλη συνδέεταιμε την εμφάνιση σοβαρών ασθματικών κρίσεων,αυξημένο ρυθμό πτώσης της πνευμονικής λειτουργίας(FEV1), πτωχή απάντηση στην αντιασθματική αγωγήμε εισπνεόμενα στεροειδή και διαταραχές της φλεγμονώδουςαπάντησης των αεραγωγών. 1–4 Πρόσφατημελέτη σε ποντίκια έδειξε ότι η δράση του καπνού ενισχύειτην οξεία αλλεργική φλεγμονή και καθυστερείτην ανάπτυξη ανοχής σε εισπνεόμενο αλλεργιογόνο. 5Πάντως το παθητικό κάπνισμα φαίνεται να ευνοείτην ανάπτυξη άσθματος στα παιδιά, καθώς τόσο ηενδομήτρια όσο και η μετά τη γέννηση έκθεση στονκαπνό σχετίζεται με αυξημένη πιθανότητα εμφάνισηςασθματικών συμπτωμάτων. Η έκθεση μάλισταστον καπνό κατά την ενδομήτριο ζωή επηρεάζει τηνανάπτυξη του πνεύμονα και αυξάνει τον κίνδυνο λοιμώξεωντου κατώτερου αναπνευστικού στην παιδικήηλικία. 3Από την άλλη, μελέτες αποδεικνύουν τη θετική επίδρασητης διακοπής του καπνίσματος στο αναπνευστικόσύστημα μέσα σε διάστημα λίγων μόλις εβδομάδων.72. ΣκοπόςΜελέτες άλλων χωρών έχουν δείξει ότι το 17–35%των ασθματικών καπνίζουν. Αναφέρονται ίδια ποσοστάκαπνιστών τόσο σε ασθματικούς όσο και σε μηασθματικούς πληθυσμούς. 1,8Θέτοντας το ερώτημα αν η διάγνωση άσθματος θαμπορούσε να είναι παράγοντας που επηρεάζει τη σχέσητου ασθενή με το κάπνισμα, μελετήσαμε τις καπνιστικέςσυνήθειες των ασθματικών που παρακολουθούνται τακτικάστο εξωτερικό αλλεργιολογικό ιατρείο και τις συγκρίναμεμε αυτές του γενικού ελληνικού πληθυσμού.Μελετήσαμε επίσης τη χρονική στιγμή εμφάνισης τουάσθματος σε σχέση με αυτήν της έναρξης καπνίσματος.Τέλος θέλοντας να διερευνήσουμε την επίδρασητου καπνίσματος στη βαρύτητα του άσθματος συγκρίναμεασθματικούς, καπνιστές και μη, ως προς τη δόσητων εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών, τον αριθμό τωνπαροξύνσεων και τον αριθμό των επισκέψεων στα επείγονταλόγω δύσπνοιας τους τελευταίους 12 μήνες.3. Ασθενείς–ΜέθοδοςΜελετήθηκαν συνολικά 220 ασθματικοί ασθενείςπου προσέρχονται τακτικά τα 2 τελευταία έτη (2006–2007) στο Ιατρείο Άσθματος. Η διάγνωση άσθματοςήταν σύμφωνη με τους ορισμούς της GINA 2006. 6Καταγράφηκαν οι καπνιστικές συνήθειες, η ηλικίαέναρξης καπνίσματος, η ηλικία διάγνωσης άσθματος,ο αριθμός των παροξύνσεων με ή χωρίς ανάγκη επίσκεψηςσε ΤΕΠ, η δόση του εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς,κατατασσόμενη σε χαμηλή, μέτρια ή υψηλήόπως περιγράφεται στην GINA και η ύπαρξη ή όχι ευαισθητοποιήσεωνσε αεροαλλεργιογόνα.4. Στατιστική ανάλυσηΓια τη στατιστική ανάλυση χρησιμοποιήθηκαν περιγραφικάμέσα εκφρασμένα ως απόλυτες συχνότητες,μέσες τιμές και εύρος τιμών. Συγκρίσεις έγιναν με τηχρήση παραμετρικής και μη μεθοδολογίας, όπου αυτόκρίθηκε απαραίτητο (t test, Fisher’s exact test). Γιαόλους τους στατιστικούς ελέγχους χρησιμοποιήθηκεεπίπεδο σημαντικότητας α=0,05. Οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκανμε STATA 8,2 για Windows.5. Αποτελέσματα220 ατοπικοί και μη ατοπικοί ασθματικοί ασθενείς,14–79 ετών (42±18), ρωτήθηκαν σχετικά με τις καπνι-

ΣΥΧΝOΤΗΤΑ ΚΑΙ ΕΠIΔΡΑΣΗ ΤΟΥ ΚΑΠΝIΣΜΑΤΟΣ ΣΤΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕIΣ ΜΕ AΣΘΜΑ 51στικές τους συνήθειες. Από αυτούς 47 (21,4%) ήταν άνδρεςμε μέση ηλικία 36±16 έτη και 173 (78,6%) γυναίκεςμε μέση ηλικία 45±16 έτη. 154 (75%) υπέφεραν απόαλλεργικό άσθμα, ενώ 52 (25%) από μη αλλεργικό. 43(22%) ασθενείς ήταν καπνιστές, 16 (8%) ήταν πρώηνκαπνιστές και 138 (70%) δεν είχαν ποτέ καπνίσει (πίνακας1). Στον πίνακα 2 φαίνεται η ηλικιακή κατανομήτων ασθενών που μελετήθηκαν.Τα υψηλότερα ποσοστά ενεργών καπνιστών παρατηρήθηκανστην ηλικιακή ομάδα των 25–34 ετώνόπου το 42,9% εξ αυτών ήταν ενεργοί καπνιστές.Ενδιαφέρον είναι επίσης το γεγονός ότι υψηλότεροποσοστό γυναικών (43,6%), σε σχέση με αυτό των ανδρών(40%), της ομάδας 25–34 ετών καπνίζουν (πίνακας3).Δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύκαπνιστών και μη καπνιστών ως προς τα ποσοστάατοπίας (P=0,4, Fisher’s exact) καθώς και ως προςτη βαρύτητα του άσθματος, η οποία προσδιορίστηκεμε βάση τη δόση του χορηγούμενου εισπνεόμενουκορτικοστεροειδούς (P=0,09, Fisher’s exact) και τοναριθμό των παροξύνσεων τους τελευταίους 12 μήνες(P=0,08, t test).Δεν βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ ηλικίας έναρξης καπνίσματοςκαι ηλικίας διάγνωσης άσθματος, καθώς οαριθμός καπνιστών που η διάγνωση άσθματος προηγήθηκετης έναρξης καπνίσματος ήταν ίσος με αυτώνόπου συνέβη το αντίστροφο.Πίνακας 2. Ηλικιακή κατανομή ασθματικών ασθενών, καπνιστώνκαι μη, που παρακολουθούνται στο Ιατρείο Άσθματος.Ηλικία Συχνότητα %14-24 28 12,725-34 51 23,235-44 41 18,645-54 40 18,255-64 31 1465-74 22 10>75 7 3,2Σύνολο 220 100,04). Το γεγονός αυτό έρχεται σε αντίθεση με τις μελέτεςεκείνες που έχουν παρατηρήσει παρόμοια ποσοστάκαπνιστών σε ασθματικούς και μη πληθυσμούς. 1,3Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στη βαρύτητα τουάσθματος μεταξύ καπνιστών και μη καπνιστών, καθώςδεν καταφέραμε να αναδείξουμε διαφορές ούτε ωςπρος τη χορηγούμενη δοσολογία εισπνεόμενων κορτικοστεροειδώνούτε ως προς τον αριθμό των παροξύνσεώντους.Δεν βρέθηκε επίσης συσχέτιση της ηλικίας έναρξηςκαπνίσματος με αυτήν κατά την οποία έγινε διάγνωσηάσθματος για τον ασθενή και δεν φαίνεται συνεπώς ηδιάγνωση άσθματος και, προφανώς, η ύπαρξη ανα-6. ΣυζήτησηΠολύ μικρό ποσοστό ασθματικών ασθενών που παρακολουθούνταιτακτικά στο τμήμα μας είναι καπνιστές(22%) σε σχέση με το αντίστοιχο ποσοστό στονγενικό ελληνικό πληθυσμό που φτάνει το 42% , σύμφωναμε στοιχεία της Εθνικής Στατιστικής Υπηρεσίαςπου δόθηκαν στη δημοσιότητα το 2006 9 (πίνακες 3,Πίνακας 1. Χαρακτηριστικά ασθενών που παρακολουθούνταιστο Ιατρείο Άσθματος.Άνδρες 47 (21,4%)Γυναίκες 173 (78,6%)Αλλεργικό άσθμα 154 (75%)Μη αλλεργικό άσθμα 52 (25%)Καπνιστές 43 (22%)Πρώην καπνιστές 16 (8%)Δεν κάπνισαν ποτέ 138 (70%)Ηλικία (έτη) 14–79 (42±18)Πίνακας 3. Κατανομή ενεργών καπνιστών που παρακολουθούνταιστο Ιατρείο Άσθματος με βάση την ηλικία και τοφύλο.ΗλικίαΕνεργοί ασθματικοί καπνιστέςΣύνολο (%)* Άνδρες (%)* Γυναίκες (%)*14–24 3 (13) 2 (20) 1 (7,7)25–34 21 (42,9) 4 (40) 17 (43,6)35–44 11 (29,7) 4 (36,4) 7 (26,9)45–54 6 (18,2) 1 (25) 5 (17,2)55–64 1 (3,6) 0 1 (3,85)65–74 0 0 0>75 1 (16,7) 0 1 (16,7)Σύνολα 43 (21,8) 11 (26,2) 32 (22,7)* Ποσοστά ενεργών καπνιστών επί του συνόλου των ασθενών ανάομάδα με βάση την ηλικία ή/και το φύλο

52 M. Κουρή και συνΠίνακας 4. Ποσοστά καπνιστών στο γενικό Ελληνικό πληθυσμό.Καπνιστές(%)Ηλικία Σύνολο Άνδρες Γυναίκες75 11,4 22,8 2,4Σύνολα 41,7 52,2 31,2Πηγή: Εθνική Στατιστική Υπηρεσία, Δελτίο τύπου 15/5/2006«Έρευνα οικογενειακών προϋπολογισμών-Δαπάνη και κατανάλωσητσιγάρων» 9πνευστικών συμπτωμάτων να αποτελεί ανασταλτικόπαράγοντα για έναν ασθενή να αρχίσει ή να συνεχίσειτο κάπνισμα.Η μελέτη μας έχει περιορισμούς καθώς αναφέρεταισε ένα πολύ ειδικό πληθυσμό αλλεργικών, κατά κύριολόγο, ασθενών, με ειδικά ηλικιακά χαρακτηριστικά καιυψηλή κατανομή γυναικών, η οποία πιθανόν δεν δικαιολογείταιμόνο από τη συχνότερη εμφάνιση άσθματοςσε ενήλικες γυναίκες που αναφέρεται στη διεθνή βιβλιογραφία.10,11 Ίσως ο πληθυσμός αυτός να έχει επιπλέονιδιαίτερα κοινωνικοοικονομικά χαρακτηριστικάπου επηρεάζουν τη συμπεριφορά του ως προς τοκάπνισμα και τα οποία δεν μελετήθηκαν. Πιθανότατααποτελούν ασθενείς ιδιαίτερα ευαισθητοποιημένουςως προς ζητήματα υγείας και προσωπικής ευεξίας,με αποτέλεσμα τα χαμηλά ποσοστά καπνιστών ανάμεσάτους που παρατηρήσαμε. Από την άλλη, επειδήοι ασθενείς αυτοί υπόκεινται σε μια σταθερή ιατρικήπαρακολούθηση, πιθανόν να είναι λιγότερο επιρρεπείςστην εκ νέου έναρξη καπνίσματος. Μπορούμε ναθεωρήσουμε ότι ο ιατρός παίζει έναν σημαντικό ρόλοστην εκπαίδευση του ασθενούς σε υγιεινούς τρόπουςζωής και με τις παροτρύνσεις του επιδρά θετικά στηνμη έναρξη ή τη διακοπή του καπνίσματος από τουςασθενείς του.Παρά ταύτα εξακολουθούμε να θεωρούμε ότι τοποσοστό ενεργών καπνιστών που παρατηρήσαμε είναιυψηλό. Ιδιαίτερα σημαντικό είναι επίσης το γεγονόςότι οι καπνιστές αυτοί είναι σχετικά νεαρά άτομα,25–34 ετών. Είναι λοιπόν αυτονόητο ότι πρέπει ναενταθούν οι προσπάθειές μας ώστε να μειωθεί το ποσοστότων καπνιστών όσο γίνεται περισσότερο. Σ' αυτήντην κατεύθυνση απαιτείται περαιτέρω παρέμβασηαπό μέρους μας, αφού πρώτα αναζητηθούν οι λόγοιγια τους οποίους οι παροτρύνσεις μας για διακοπή τουκαπνίσματος ήταν αναποτελεσματικές στους συγκεκριμένουςασθενείς.Ας ελπίσουμε ότι το νέο μέτρο περιορισμού του καπνίσματοςσε όλους τους κλειστούς χώρους, που θαμπει σε εφαρμογή από την 1η Ιουλίου 2009, θα συνεισφέρειστη δημιουργία αντικαπνιστικής συνείδησηςκαι θα βοηθήσει αποτελεσματικά στις προσπάθειεςιατρών και ασθενών στην προαγωγή της υγείας όλων,ενεργών και παθητικών καπνιστών.Ευχόμαστε, ακόμη, να έρθει η στιγμή που το μέτροαυτό, περιοριστικό εν μέρει της ελευθερίας του ατόμου,θα πάψει να έχει ανάγκη εφαρμογής, καθώς κανείςδεν θα επιθυμεί να βλάπτει τον εαυτό του και τουςάλλους με μία από τις πιο δηλητηριώδεις συνήθειεςπου έχει υιοθετήσει ο σύγχρονος άνθρωπος.Βιβλιογραφία1. Thomson NC et al. Asthma and cigarette smoking. Eur Resp J2004, 24:822–8332. GG Apostol GG, Jacobs DR et al. Early life factors contribute tothe decrease in lung function between ages 18 and 40. The CardiaStudy, 1985–1996. Am J Respir Crit Care Med 2002, 166:166–1723. Middletons’ Allergy principles and practice, 6th ed. 2003,Mosby4. Siroux V, Pin I, Oryszczyn MP, Le Moual N. Relationships ofactive smoking to asthma and asthma severity in the EGEA study.Eur Respir J 2000, 15:470±4775. Hove CL, Moerloose K, Maes T et al. Cigarette smoke enhancesTh-2 driven airway inflammation and delays inhalational tolerance.Respiratory Research 2008, 9:426. Global Ιnitiative for Αsthma, 20067. Chaudhuri R, Livingston E, McMachon A et al. Effects of smokingcessation on lung function and airway inflammation in smokerswith asthma. Am J Respir Crit Care Med 2006, 174:127–1338. Πολυζωγόπουλος Δ, Πολυχρονόπουλος ΒΛ. Κλινική Πνευμονολογία,2η έκδ. Εκδόσεις ΠΧ Πασχαλίδης9. Εθνική Στατιστική Υπηρεσία: «Έρευνα οικογενειακών προϋπολογισμών-Δαπάνηκαι κατανάλωση τσιγάρων», Δελτίο τύπου15/5/2006, http://www.statistics.gr10. Μarco RD, Locatelli F, Sunyer J. Differences in Incidence ofReported Asthma Related to Age in Men and Women, Am JRespir Crit Care Med 2000, 162: 68–7411. Barbro NM, Anuradha R, Machteld NH. Are there reasons whyadult asthma is more common in females? Curr All and AsthmaReports 2007, 7:143–150

Ε Ρ Ε Υ Ν Η Τ Ι Κ Η Ε Ρ Γ Α Σ Ι ΑΕλληνική Αλλεργιολογία & Κλινική Ανοσολογία 2009Περίοδος Β' • 2(1):53–58Ιαιμία από ρινοϊόσε παιδιά με λοιμώξειςαναπνευστικούM. Χατζηψάλτη, 1 Σ. Κιράνα, 1 Μ. Τσολιά, 1Σ. Ψαράς, 1 Α. Μπόσιος, 1 V. Laza-Stanca, 2S.L. Johnston, 2 Ν.Γ. Παπαδόπουλος 11 Αλλεργιολογικό Τμήμα, 2η Παιδιατρική Κλινική, ΠανεπιστήμιοΑθηνών, 2 National Heart and Lung Institute, Imperial CollegeLondon, UKΠΕΡΙΛΗΨΗ Ιαιμία παρατηρείται σε πολλές ιογενείς λοιμώξεις,ωστόσο δεν έχει αναφερθεί ποτέ μέχρι σήμερα ιαιμίααπό ρινοϊό σε φυσιολογικά παιδιά. ΣΚΟΠOΣ της παρούσαςμελέτης ήταν η αναζήτηση της εισόδου του ρινοϊού στησυστηματική κυκλοφορία και οι πιθανοί προδιαθεσικοί παράγοντες.ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟΔΟΣ: Ρινοφαρυγγικά εκπλύματααπό 221 παιδιά με αναπνευστικά νοσήματα εξετάσθηκαν γιατην παρουσία ρινοϊού με τη μέθοδο της αλυσιδωτής αντίδρασηςπολυμεράσης (RT-PCR). Το πλάσμα 88 παιδιών, τωνοποίων το ρινικό έκπλυμα ήταν θετικό για ρινοϊό, και 31 παιδιών,με αρνητικό για ρινοϊό ρινικό έκπλυμα, εξετάσθηκεστη συνέχεια για την ανίχνευση ρινοϊού, χρησιμοποιώνταςτην πλέον ευαίσθητη μέθοδο της semi-nested RT-PCR. Ηύπαρξη ιαιμίας συσχετίσθηκε με τα κλινικά χαρακτηριστικάτης εκάστοτε νόσου. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Ο ρινοϊόςανιχνεύθηκε στο αίμα σε 10/88 περιπτώσεις με θετικό γιαρινοϊό ρινικό έκπλυμα (11,4%): 7/28 σε παιδιά με ασθματικήκρίση (25,0%), 2/26 με κοινό κρυολόγημα (7,7%), 1/25με βρογχιολίτιδα (4,0%) και 0/9 με πνευμονία (0%). Όλα ταπλάσματα που εξετάσθηκαν από αρνητικά για ρινοϊό ρινικάεκπλύματα ήταν επίσης αρνητικά. Το ποσοστό ιαιμίας απόρινοϊό σε παιδιά με ασθματικές κρίσεις ήταν στατιστικάυψηλότερο σε σχέση με αυτό των παιδιών που έπασχαν απότα υπόλοιπα αναπνευστικά νοσήματα. (25% vs 5%, P=0,01).Σημαντικοί προδιαθεσικοί παράγοντες ήταν: λήψη δείγματος≤24 ώρες από την έναρξη των κλινικών συμπτωμάτων,ατομικό ιστορικό άσθματος και άρρεν φύλο. Η ηλικία, ηπαρουσία πυρετού, και το ατομικό και οικογενειακό ιστορικόατοπίας δεν επηρέασαν την παρουσία ρινοϊού στο αίμα.ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Τα παραπάνω αποτελέσματα δείχνουνότι η ιαιμία από ρινοϊό δεν αποτελεί σπάνιο φαινόμενο κατάτη διάρκεια αναπνευστικών νοσημάτων σε φυσιολογικά παιδιά,είναι δε αρκετά συχνή στην έναρξη των οξέων ασθματικώνκρίσεων, υποδηλώνοντας ότι μπορεί να εμπλέκεταιστην παθογένεια των ασθματικών κρίσεων πιθανώς μέσωανεπαρκούς κάθαρσης του ιού στους ασθματικούς.O R I G I N A L A R T I C L EHellenic Allergology & Clinical Immunology 2009Series Β' • 2(1):53–58Viremia due to rhinovirusin children with respiratoryinfectionsM. Xatzipsalti, 1 S. Kyrana, 1 M. Tsolia, 1S. Psaras, 1 A. Bossios, 1 V. Laza-Stanca, 2S.L. Johnston, 2 N.G. Papadopoulos 11 Αllergy Department, 2nd Pediatric Clinic, University of Athens,Athens, Greece, 2 National Heart and Lung Institute, ImperialCollege London, UKABSTRACT Viremia has been implicated in many viralinfections, however, viremia due to rhinovirus (RV, rhinoviremia)has been considered not to occur in normalindividuals. OBJECTIVE: To evaluate whether RV enterthe bloodstream and identify the possible risk factors.Nasopharyngeal washes (NPW) of 221 children with respiratoryinfections were examined for the presence of RVby polymerase chain reaction (RT-PCR). Blood from 88children, whose NPW was RV-positive, and 31 of RV-negativecontrols, was subsequently examined for the presenceof RV in the blood by semi-nested RT-PCR. Rhinoviremiawas then correlated with clinical characteristics of thedisease. RESULTS: RV was detected in the blood of 10/88NPW RV-positive cases (11.4%): 7/28 of children withasthma exacerbations (25.0%), 2/26 with common cold(7.7%), 1/25 with bronchiolitis (4.0%) and 0/9 with pneumonia(0%). All NPW RV-negative cases were negative inthe blood. The proportion of rhinoviremia in children withasthma exacerbation was significantly higher comparedto children suffering from the other diseases (25% vs 5%,P=0.01). Significant risk factors were: sampling ≤24 hoursfrom symptom initiation, personal history of asthma andmale sex. Age, fever, family and personal history of atopydid not affect the presence of RV in the blood. Viremia mayoccur during RV respiratory infections in normal childrenand rather common in the early course of acute asthma exacerbations,suggesting that rhinoviremia may be involvedin asthma exacerbation pathogenesis.N.Γ. ΠαπαδόπουλοςΦειδιππίδου 41, 115 27 Γουδή, ΑθήναΝ.G. Papadopoulos41 Fidippidou street, GR-115 27 Goudi, Athens, Greece

54 Μ. Χατζηψάλτη και συν1. ΕισαγωγήΠαρά το γεγονός ότι η πλειοψηφία των λοιμώξεωναπό ρινοϊό εκδηλώνεται συνήθως με τη μορφή ήπιωννοσημάτων, συχνά κοινών κρυολογημάτων, είναιπλέον αποδεκτό ότι οι ρινοϊοί εμπλέκονται όχι μόνοστις ασθματικές κρίσεις αλλά και σε άλλα σοβαράαναπνευστικά νοσήματα. 1–3 Υπολογίζεται ότι το 50%των ασθματικών κρίσεων σε παιδιά σχολικής ηλικίας 4και περισσότερο από τις μισές επισκέψεις στα επείγονταεξωτερικά ιατρεία των ενηλίκων οφείλονται σελοιμώξεις από ρινοϊό. 5,6 Στους νοσηλευόμενους λόγωαναπνευστικών προβλημάτων ασθενείς, οι λοιμώξειςμε ρινοϊό μπορούν να εκδηλωθούν κλινικά ως βρογχιολίτιδα,πνευμονία, κρίσεις χρόνιας αποφρακτικήςπνευμονοπάθειας ακόμα και συμφορητική καρδιακήανεπάρκεια σε πιο ηλικιωμένα άτομα. 7 Τέλος, οι λοιμώξειςαπό ρινοϊό μπορούν σε συγκεκριμένη ομάδαασθενών, όπως στα παιδιά με βρογχοπνευμονική δυσπλασία8 ή πρωτοπαθείς ανοσοανεπάρκειες, να προκαλέσουνσημαντική θνησιμότητα και θνητότητα. 9Μέχρι πρόσφατα ο ρινοϊός θεωρείτο παραδοσιακάκυρίως παθογόνος οργανισμός του ανώτερου αναπνευστικούσυστήματος. Ωστόσο προσπάθειες ναεξηγήσουν τα οφειλόμενα στο ρινοϊό συμπτώματατου κατώτερου αναπνευστικού οδήγησαν τελικά στηγνώση ότι ο ρινοϊός έχει τη δυνατότητα να προσβάλειτο κατώτερο αναπνευστικό σύστημα προκαλώνταςτοπικά φλεγμονή. 10,11 Οι μηχανισμοί με τους οποίουςο ρινοϊός μπορεί να φτάσει και να προσβάλλει το κατώτεροαναπνευστικό δεν είναι πλήρως διευκρινισμένοι,αν και υπάρχουν οι θεωρίες της άμεσης εισπνοήςμολυσματικών σταγονιδίων και της άμεσης επέκτασηςαπό το ανώτερο αναπνευστικό. 12,13 Η ιαιμία είναι έναςακόμα τρόπος επέκτασης των ιογενών λοιμώξεων 14γενικότερα, αλλά έχει θεωρηθεί ότι κάτι τέτοιο δενσυμβαίνει κατά τη διάρκεια των οξέων λοιμώξεων απόρινοϊό σε φυσιολογικά παιδιά ή ενήλικες. 12 Στη διεθνήβιβλιογραφία έχουν περιγραφεί 5 περιπτώσεις θανάτωνόπου βρέθηκε ρινοϊός στο αίμα: σε 2 νεογνά μεαιφνίδιο θάνατο, 15,16 σε 2 μεγαλύτερα παιδιά που κατέληξανλόγω οξέων αναπνευστικών προβλημάτων 17και σε 1 περίπτωση ταυτόχρονης λοίμωξης με αδενοϊό.18 Παρόλα αυτά καμία μελέτη μέχρι σήμερα δενέχει γίνει, χρησιμοποιώντας τις σύγχρονες ευαίσθητεςδιαγνωστικές δοκιμασίες για την αναζήτηση της πιθανότηταιαιμίας από ρινοϊό.Υποθέσαμε ότι ιαιμία από ρινοϊό μπορεί να συμβαίνεικαι σε φυσιολογικά παιδιά κατά τη διάρκεια αναπνευστικώνλοιμώξεων. Για το σκοπό αυτό σχεδιάσαμετην παρούσα μελέτη αναζητώντας την παρουσία τουρινοϊού στο αίμα παιδιών με λοίμωξη αναπνευστικούοφειλόμενη σε ρινοϊό, χρησιμοποιώντας την ευαίσθητημέθοδο της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης,και αναζητώντας επίσης τους υπεύθυνους πιθανούςπροδιαθεσικούς παράγοντες.2. Υλικό και μέθοδος2.1. ΑσθενείςΗ παρούσα μελέτη χρησιμοποίησε υλικό από σειράμελετών σχετικών με τις λοιμώξεις του αναπνευστικούπου έλαβαν χώρα στη 2η Παιδιατρική Κλινική,του Πανεπιστημίου Αθηνών, στο Νοσοκομείο «Π & ΑΚυριακού» και είχαν κατά περίπτωση πάρει έγκρισηαπό τη Δεοντολογική Επιτροπή του Νοσοκομείου. Στημελέτη αυτή περιελήφθησαν 221 παιδιά (116 κορίτσιακαι 105 αγόρια), ηλικίας 1–14 ετών (μέσος όρος ηλικίας3,9 χρονών) που επισκέφτηκαν τα εξωτερικά ιατρείαή νοσηλεύτηκαν στην κλινική λόγω συμπτωμάτωνλοίμωξης αναπνευστικού (κοινό κρυολόγημα, κρίσηάσθματος, βρογχιολίτιδα και πνευμονία). Η διάγνωσηέγινε από τον ιατρό του τμήματος με βάση τα κλινικάσυμπτώματα, τη φυσική εξέταση και τις απαραίτητεςεργαστηριακές εξετάσεις. Καταγράφηκαν επίσης ταδημογραφικά στοιχεία των γονέων, η κλινική συμπτωματολογίατου παιδιού και ο χρόνος έναρξης αυτής,καθώς και το ατομικό και οικογενειακό ιστορικό ατοπίαςή/και άσθματος. Παιδιά με οποιαδήποτε χρόνιαπάθηση ή λήψη χρονίως φαρμάκων (με εξαίρεση τοάσθμα και τις αλλεργικές παθήσεις και τις σχετιζόμενεςμε αυτά τα νοσήματα θεραπείες) αποκλείσθηκαναπό τη μελέτη.Ελήφθη ρινικό έκπλυμα και φλεβικό αίμα, τα οποίακαταψύχονταν στους –70 °C μέχρι να χρησιμοποιηθούν.2.2. Ανίχνευση ιώνΗ παρουσία του ιικού RNA στα ρινοφαρυγγικά εκπλύματαεξετάσθηκε με αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσηςμε ανάστροφη μεταγραφή (RT-PCR), όπως έχειπεριγραφεί προηγουμένως αναλυτικά. 10,19 Η υψηλήςευαισθησίας semi-nested RT-PCR με εξαμερείς εκκινητέςειδικούς για το ρινοϊό (OL26 και OL27nest) χρησιμοποιήθηκεγια την εξέταση του ιικού RNA 20 στο αίμαπαιδιών με θετικό για ρινοϊό RNA στο ρινοφαρυγγικότους έκπλυμα. 10,19 Σε κάθε αντίδραση RT-PCR συμπεριελήφθησανεπίσης πολλά θετικά και αρνητικά δείγματα.Εν συντομία, για την εξαγωγή RNA αραιώθηκαν

ΙΑΙΜΙΑ ΑΠΟ ΡΙΝΟΪΟ ΣΕ ΠΑΙΔΙΑ ΜΕ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΥ 5510 μL ρινικού δείγματος σε νερό υπερυψηλής ποιότητας(UHQ) σε αναλογία 1:5 και χρησιμοποιήθηκαν 50μL πλάσματος. Στη συνέχεια ακολουθήθηκε η τυπικήδιαδικασία με το αντιδραστήριο Trizol (Gibco), τοχλωροφόρμιο και την ισοπροπυλική αλκοόλη. Η αντίστροφημεταγραφή έγινε σε μείγμα που περιελάμβανεεξαμερείς εκκινητές (Invitrogen) και 100 U αντίστροφηςμεταγραφάσης (Superscript, Gibco). Η αντίδραση τηςPCR έγινε σε συνολικό όγκο 50 μL με 2 μL cDNA αραιωμένο1:10 σε UHQ. Εκκινητές και συνθήκες ειδικές γιατο ρινοϊό τόσο στην απλή όσο και για τη semi-nestedRT-PCR χρησιμοποιήθηκαν σύμφωνα με δημοσιευμέναπρωτόκολλα. Τα προϊόντα της αντίδρασης ηλεκτροφορήθηκανσε γέλη αγαρόζης 1,5% και τα θετικάπροϊόντα εμφανίστηκαν στις 380 bp και 205 bp όσοναφορά την απλή και τη semi-nested RT-PCR, αντίστοιχα(εικόνα 1). Η semi-nested RT-PCR εφαρμόσθηκε επίσηςκαι σε ορισμένα δείγματα ορών. Τα προϊόντα τόσο τηςαπλής όσο και της semi-nested RT-PCR κόπηκαν με τοειδικό ένζυμο Bgl I, για την επιβεβαίωση της ειδικότητας,όσον αφορά το προϊόν της PCR, και επιπλέον γιατο διαχωρισμό του εντεροϊού από το ρινοϊό, όπως έχειπροηγουμένως περιγραφεί αναλυτικά. 10,19 Προκειμένουνα αποκλεισθεί η πιθανότητα μόλυνσης της PCR αντίδρασης,τόσο θετικά δείγματα πλάσματος όσο και θετικάcDNA εξετάσθηκαν τουλάχιστον δύο φορές με βάσητο ίδιο πρωτόκολλο και τα ίδια αποτελέσματα επιβεβαιώθηκαν.Η ευαισθησία της semi-nested RT-PCR με βάση τιςσειριακές αραιώσεις πλασμιδιακού RNA υπολογίσθηκεσε 3 αντίγραφα ιού/μL cDNA.Ιικό cDNA από θετικά ζευγάρια ρινικού δείγματος καιπλάσματος εξετάσθηκε επίσης με Taqman PCR (ABI,Foster City CA), όπως έχει περιγραφεί προηγουμένωςαναλυτικά. 21 Με την αντίδραση αυτή το κατώτερο όριοευαισθησίας υπολογίσθηκε σε 10 αντίγραφα/μL cDNA.2.3. Ανάλυση SequencingΑνάλυση sequencing πραγματοποιήθηκε σε θετικάζευγάρια ρινικού εκπλύματος και πλάσματος με βάσητις οδηγίες της Invitrogen, χρησιμοποιώντας ως εξαμερήτης αντίδρασης το OL27nest (GGCAGCCACGCAGGCT),όπως έχει περιγραφεί προηγουμένως αναλυτικά. 222.4. Καλλιέργεια ιούΠροσπάθειες να καλλιεργηθεί ο ιός από τα θετικάδείγματα πλάσματος έγιναν με την προσθήκη 0,5 mLπλάσματος σε φλάσκες 25 cm 2 της κυτταρικής σειράςOhio-HeLa. Οι καλλιέργειες αναπτύσσονταν μέσα σεθερμοστατούμενο κλίβανο (33 ο ) σε περιβάλλον 95%Εικόνα 1. Γέλη ηλεκτροφόρησης των προϊόντων της seminestedPCR αντίδρασης ενός ζεύγους θετικών δειγμάτων(ρινικό έκπλυμα NW, πλάσμα Pl). Τα θετικά προϊόντα αντιστοιχούνστις 205 bp. (L=σκάλα, NW=ρινικό έκπλυμα, PI=πλάσμα,N=αρνητικό control, P=θετικό control).υγρασίας και 5% CO 2 για 24, 48 και 72 ώρες. Τις χρονικέςαυτές στιγμές ελεγχόταν με τη χρήση μικροσκοπίου ηπαρουσία πιθανής κυτταροτοξικότητας, ενώ συγχρόνωςγινόταν και έλεγχος ιικού RNA στα προσβληθέντακύτταρα με τη semi-nested RT-PCR.2.5. Στατιστική ανάλυσηΤο Mann-Whitney U test και το Fisher’s exact testχρησιμοποιήθηκαν για τη σύγκριση των συνεχόμενωνκαι κατηγορικών μεταβλητών, αντίστοιχα. Η στατιστικήανάλυση έγινε χρησιμοποιώντας το SPSS 12.0 (SPSS,Inc, Chicago, IL).3. Αποτελέσματα3.1. Παρουσία ιαιμίας από ρινοϊόΣε ένα σημαντικό ποσοστό παιδιών με συμπτώματααναπνευστικού ανιχνεύθηκαν ρινοϊοί στο ρινοφαρυγγικότους έκπλυμα (88/221, 39,8%): σε 28/43 με κρίσειςάσθματος (65,1%), 26/56 με κοινό κρυολόγημα (46,4%),25/112 με βρογχιολίτιδα (22,3%) και 9/21 με πνευμονία(42,8%).Ρινοϊός στο πλάσμα ανιχνεύθηκε σε 10/88 δείγματα(11,4%): 7/28 σε παιδιά με ασθματικές κρίσεις (25,0%),2/26 με κοινό κρυολόγημα (7,7%), 1/25 με βρογχιολίτιδα(4,0 %) και 0/9 με πνευμονία (0%) ανιχνεύθηκε ρινοϊόςτόσο στο ρινικό έκπλυμα όσο και στο πλάσμα (εικόνα2). Τα παραπάνω θετικά δείγματα επιβεβαιώθηκαν καιμε τη διαδικασία κοπής με το ειδικό ένζυμο Bgl I, 19 όπωςεπίσης και στα τέσσερα από τα θετικά ζευγάρια πουστάλθηκαν για ανάλυση sequencing επιβεβαιώθηκε ηπαρουσία του ρινοϊού. Το πλάσμα 31 παιδιών, όπου το

56 Μ. Χατζηψάλτη και συνΕικόνα 2. Ποσοστό ιαιμίας από ρινοϊό στο αίμα σε παιδιά μεδιάφορες αναπνευστικές παθήσεις, στα οποία ανιχνεύθηκερινοϊός και στο ρινικό έκπλυμα.ρινοφαρυγγικό τους έκπλυμα ήταν αρνητικό για ρινοϊόβρέθηκε επίσης αρνητικό για ρινοϊό σε όλες τις περιπτώσεις.Ρινοϊός δεν ανιχνεύθηκε στο ορό ασθενών οιοποίοι είχαν θετικό πλάσμα. Τέλος, η απλή RT-PCR και ηTaqman PCR δεν μπόρεσαν να ανιχνεύσουν ρινοϊό στοπλάσμα. Από τα θετικά δείγματα πλάσματος δεν μπορέσαμεεπίσης να καλλιεργήσουμε το ρινοϊό στα κύτταραOhio-HeLa.3.2. Συσχέτιση της ιαιμίας με ρινοϊόμε τα κλινικά συμπτώματαΤο ποσοστό των παιδιών με ιαιμία και κρίσεις άσθματοςήταν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο συγκριτικάμε αυτό των παιδιών που έπασχαν από όλες τις υπόλοιπεςπαθήσεις του αναπνευστικού (25% vs 5%, P=0,01).Ιαιμία ανιχνεύθηκε μόνο σε παιδιά αρσενικού φύλου(P=0,005).Η ηλικία, η παρουσία πυρετού, το ατομικό και οικογενειακόιστορικό ατοπίας δεν φάνηκε να συσχετίζονταιμε την παρουσία ιαιμίας. Ο κίνδυνος ιαιμίας μειώθηκεκατά 85% στις περιπτώσεις όπου τα δείγματα ελήφθησαν24 ώρες μετά την έναρξη των συμπτωμάτων (>24hrs vs≤24 hrs; OR=0,15; 95% CL: 0,035–0,63; P=0,009).Επιπρόσθετα, το ατομικό ιστορικό άσθματος αύξανεστατιστικά σημαντικά την παρουσία ιαιμίας (OR=5,8;95% CI:1,46–23,1, P=0,012) (πίνακας 1). Ο χρόνος πουμεσολαβεί από την έναρξη των συμπτωμάτων και τοατομικό ιστορικό άσθματος παραμένουν ανεξάρτητοιεπιβαρυντικοί παράγοντες όταν χρησιμοποιήθηκε πολυπαραγοντικήανάλυση (πίνακας 2).Επιπρόσθετη ανάλυση πραγματοποιήθηκε στηνομάδα των παιδιών με ασθματικές κρίσεις: τα παιδιάστα οποία ανιχνεύθηκε ιαιμία παρουσίασαν βαρύτερεςασθματικές κρίσεις, σύμφωνα με τα κριτήρια της διεθνούςομοφωνίας GINA 23 (86% vs 33%, P=0,03) (πίνακας3).4. ΣυζήτησηΤα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης δείχνουνότι η ιαιμία από ρινοϊό δεν είναι ένα σπάνιο φαινόμενοσε φυσιολογικά παιδιά κατά τη διάρκεια των αναπνευστικώνλοιμώξεων και ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια τωνασθματικών κρίσεων. Αυτή είναι η πρώτη μελέτη πουερευνά την ύπαρξη ιαιμίας από ρινοϊό, χρησιμοποιώνταςτις σύγχρονες και πλέον ευαίσθητες διαγνωστικέςδοκιμασίες βασισμένες στην αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης.19,20,24Στο μικρό αριθμό αναφορών στη διεθνή βιβλιογραφία,ιαιμία είχε παρατηρηθεί σε παιδιά που πέθαναναπό οξέα αναπνευστικά νοσήματα ή από αιφνίδιο θάνατο.15–17 Παρόλα αυτά, φαίνεται ότι ιαιμία από ρινοϊόμπορεί να συμβεί και σε φυσιολογικά παιδιά. Είναι πιθανόνα είναι σύντομης διάρκειας, μιας και ανιχνεύεταικυρίως μέσα στις πρώτες 24 ώρες από τη έναρξη τωνσυμπτωμάτων, υποδηλώνοντας ότι η ιαιμία συμβαίνειπολύ νωρίς κατά τη διάρκεια της λοίμωξης. Είναι γνωστόότι ο πολλαπλασιασμός του ρινοϊού στο ρινικό επιθήλιοκορυφώνεται μέσα στις πρώτες 24–48 ώρες μετάΠίνακας 1. Κλινικά και δημαγραφικά χαρακτηριστικά παιδιών με αναπνευστικά νοσήματα οφειλόμενα στο ρινοϊό. Συσχέτισημεταξύ περιπτώσεων στις οποίες ανιχνεύθηκε ή όχι ο ρινοϊός στο αίμα.Κλινικά δημογραφικά χαρακτηριστικά Ιαιμία από ρινοϊό (n=10) Απουσία ιαιμίας (n=78) PΜέσος όρος ηλικίας (χρόνια) 2,8 2,6 0,69Έναρξη συμπτωμάτων ≤24 h 7 (70%) 20 (25,6%) 0,008Ατομικό ιστορικό άσθματος 6 (60%) 16 (20,5%) 0,014Ατομικό ιστορικό ατοπίας 1 (12,5%) 8 (14,5%) 1,0Οικογενειακό ιστορικό ατοπίας 2 (20%) 15 (23.8%) 1,0Πυρετός 5 (50%) 50 (64%) 0,49

ΙΑΙΜΙΑ ΑΠΟ ΡΙΝΟΪΟ ΣΕ ΠΑΙΔΙΑ ΜΕ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΥ 57Πίνακας 2. Πολυπαραγοντική λογιστική ανάλυση: Σχετικός κίνδυνος (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (CI) για την επίδρασητης έναρξης συμπτωμάτων και του ατομικού ιστορικού άσθματος στις λοιμώξεις με ρινοϊό, μετά τον έλεγχο ηλικίας,ατομικού ιστορικού άσθματος, ατομικού και οικογενειακού ιστορικού ατοπίας και διάρκειας της νόσου σχετιζόμενης με τασυμπτώματα.OR 95% CL PΈναρξη συμπτωμάτων >24 hrs 0,12 0,02–0,72 0,02Ατομικό ιστορικό άσθματος 5,6 1,02–30,6 0,05Πίνακας 3. Κλινικά χαρακτηριστικά παιδιών με οξεία ασθματική κρίση οφειλόμενη σε ρινοϊό. Συσχέτιση μεταξύ περιπτώσεωνστις οποίες ανιχνεύθηκε ή όχι ο ρινοϊός στο αίμα.Μεμονωμένα κλινικά χαρακτηριστικά Ιαιμία από ρινοϊό (n=7) Απουσία ιαιμίας (n=21) PΑυξημένη αναπνευστική συχνότητα* 6 (85,7%) 10 (47,6%) 0,18Συριγμός ακουστός χωρίς ακουστικά 7 (100%) 13 (52%) 0,075Χρήση επικουρικών μυών 4 (57%) 6 (29%) 0,21Αυξημένος καρδιακός ρυθμός** 4 (57%) 8 (38%) 0,42SatO 2 50/min, 1–5 χρόνων > 40/min, 5–12χρόνων >30/min)** Καρδιακός ρυθμός αυξημένος όταν >120/minτη μόλυνση, 25 παράλληλα με την εμφάνιση των συμπτωμάτωνκαι την ανάπτυξη της συστηματικής αντιικήςαπάντησης. Η μετάδοση του ιού στη συστηματικήκυκλοφορία είναι επομένως πιθανό να συμβαίνει ότανη συγκέντρωση του ρινοϊού είναι μέγιστη και πριν τηνενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος για τηνκάθαρση του ιού. 12,26,27Παράγοντες που θα μπορούσαν μεταξύ άλλων ναεπηρεάσουν την αντι-ιική ανοσολογική απάντηση καιεπομένως την ιαιμία είναι η εντόπιση (ανώτερο έναντικατώτερου αναπνευστικού), το ιικό φορτίο (το οποίοσχετίζεται ίσως με τη βαρύτητα της νόσου) και η ηλικία.28 Παρόλο που ο αριθμός των ασθενών σε κάθεομάδα υπήρξε σχετικά μικρός, η έλλειψη στη διαφοράτου ποσοστού ιαιμίας μεταξύ παιδιών με σοβαρό αναπνευστικόπρόβλημα (βρογχιολίτιδα) και παιδιών μεήπιο (κοινό κρυολόγημα), υποδηλώνει ότι ούτε η εντόπισηούτε και η ηλικία αποτελούν σημαντικούς προδιαθεσικούςπαράγοντες εμφάνισης ιαιμίας. Αντίθετα,ιαιμία από ρινοϊό ανιχνεύθηκε συχνότερα σε παιδιά μεβαρύτερες ασθματικές κρίσεις συγκριτικά με τα υπόλοιπααναπνευστικά νοσήματα, όπως και σε παιδιά μειστορικό άσθματος. Η ενδιαφέρουσα αυτή παρατήρησηαπαιτεί περαιτέρω έλεγχο: θέμα διαμάχης αποτελείσήμερα η πιθανότητα αυξημένης προδιάθεσηςτου ασθματικού επιθηλίου στις ιογενείς λοιμώξεις καισυγκεκριμένα στο ρινοϊό. 29,30 Είναι πιθανό ότι είτε ηπαρουσία του ρινοϊού στη συστηματική κυκλοφορίαενεργοποιεί την ανοσιακή απάντηση 31 οδηγώντας έτσισε ασθματική κρίση ή ότι οι ασθενείς με διαταραγμένηανοσιακή απάντηση που είναι περισσότερο ευάλωτοιστις ασθματικές κρίσεις, έχουν αυξημένη προδιάθεσηστις λοιμώξεις με ρινοϊό.Το γεγονός ότι η ιαιμία απο ρινοϊό εμφανίστηκε πιοσυχνά σε παιδιά με σοβαρότερες ασθματικές κρίσειςυποδηλώνει ίσως αυξημένη προδιάθεση στις ιογενείςλοιμώξεις, η οποία οδηγεί έτσι στην εκδήλωση ασθματικώνκρίσεων 28 και ίσως στην είσοδο του ιού στη συστηματικήκυκλοφορία. Εναλλακτικά, ασθενείς μεαυξημένη προδιάθεση στις ιογενείς λοιμώξεις, πιθανόταταλόγω διαταραγμένης ανοσολογικής απάντησης,ίσως εκδηλώνουν σοβαρότερες ασθματικές κρίσεις.Η εμφάνιση επίσης της ιαιμίας αποκλειστικά στα αγόριααποτελεί μία παρατήρηση που χρήζει επιβεβαίωσης,μίας και η απόδειξή της θα αποτελέσει μία πραγματικάενδιαφέρουσα παρατήρηση που θα έρχεται σεσυμφωνία και με τα επιδημιολογικά δεδομένα, σύμφωναμε τα οποία αυξημένο ποσοστό συριγμού παρατηρείταιστα αγόρια αυτής της ηλικιακής ομάδας.Ιαιμία μετά από αναπνευστικές λοιμώξεις έχει παρατηρηθείκαι με άλλους ιούς, όπως ο αναπνευστικός συγκυτιακόςιός (RSV). 14,32 Σε αυτές τις διεθνείς αναφορές,καμμία συσχέτιση δε έχει βρεθεί μεταξύ ιαιμίας από

58 Μ. Χατζηψάλτη και συνRSV και ηλικία, φύλο, χρόνο από τη έναρξη των κλινικώνσυμπτωμάτων και βαρύτητα της νόσου. Παρ' όλααυτά η ιαιμία από RSV αναφέρεται ότι είναι πιο συχνήσε παιδιά με επαναλαμβανόμενα επεισόδια λοιμώξεωνμε RSV, υποδηλώνοντας έτσι μία διαταραγμένη ανοσιακήαπάντηση έναντι του ιού. 32Η ιαιμία έχει επίσης εμπλακεί στους μηχανισμούς διάδοσηςτων ιών από το ανώτερο στο κατώτερο αναπνευστικόσύστημα. 33 Θεωρώντας ότι αντίστοιχος μηχανισμόςμπορεί να εμπλέκεται και στις λοιμώξεις με τορινοϊό, χρησιμοποιήσαμε 4 διαφορετικές διαγνωστικέςμεθόδους για την ανίχνευση του ιού στο αίμα και μόνομε την πιο ευαίσθητη, semi-nested RT-PCR, μπορέσαμετελικά να τον ανιχνεύσουμε. Το γεγονός αυτό υποδηλώνειτον πολύ μικρό αριθμό αντιγράφων του ιού στο αίμα.Δεν μπορεί δε να αποκλεισθεί και η πιθανότητα το γενετικόυλικό που ανιχνεύουμε να αποτελεί απλά υπολείμματαμορίων RNA στη διαδικασία εξάλειψης του ιού.Συμπερασματικά, η παρούσα μελέτη δείχνει ότι ιαιμίααπό ρινοϊό μπορεί να συμβεί σε φυσιολογικά παιδιάκατά τη διάρκεια αναπνευστικών λοιμώξεων και κυρίωςκατά τη διάρκεια ασθματικών κρίσεων, σχετιζόμενηδε με τη βαρύτητα της κρίσης. Η παρουσία του ρινοϊούστη συστηματική κυκλοφορία μπορεί να υποδηλώνειδιαταραγμένη ανοσιακή απάντηση στο άσθμα και νααποτελεί ένα δείκτη της αυξημένης βαρύτητας, ή ναπαίζει κύριο ρόλο στην παθογένεια της ασθματικήςκρίσης.Βιβλιογραφία1. Tsolia MN et al. Etiology of community-acquired pneumonia inhospitalized school-age children: evidence for high prevalence ofviral infections. Clin Infect Dis 2004, 39:681–6862. Papadopoulos NG. Do rhinoviruses cause pneumonia in children?Paediatr Respir Rev 2004, 5(Suppl A):S191–1953. Hayden FG. Rhinovirus and the lower respiratory tract. Rev MedVirol 2004, 14:17–314. Johnston SL et al. Community study of role of viral infections inexacerbations of asthma in 9–11 year old children. BMJ 1995,310:1225–12285. Atmar RL et al. Respiratory tract viral infections in inner-cityasthmatic adults. Archives Of Internal Med 1998, 158:2453–24596. Nicholson KG, Kent J, Ireland DC. Respiratory viruses and exacerbationsof asthma in adults. BMJ 1993, 307:982–9867. El-Sahly HM et al. Spectrum of clinical illness in hospitalizedpatients with “common cold” virus infections. Clin Infect Dis2000, 31:96–1008. Chidekel AC, Bazzy RA. Rhinovirus infection associated withserious lower respiratory illness in patients with bronchopulmonarydysplasia. Ped Infect Dis J 1997, 16:43–479. Ghosh S et al. Rhinovirus infections in myelosuppressed adultblood and marrow transplant recipients. Clin Infect Dis 1999,29:528–53210. Papadopoulos NG et al. Rhinoviruses replicate effectively atlower airway temperatures. J Med Virol 1999, 58:100–10411. Papadopoulos NG et al. Rhinoviruses infect the lower airways. JInfect Dis 2000, 181:1875–188412. Papadopoulos NG, Rhinoviruses JS. 5th ed. In: Zuckerman AJ,Griffiths P, Pattison JR, Schoub B (eds) Principles and Practice ofClinical Virology, John Wiley & Sons, Chichester, 200313. Hilding D. Literature review: the common cold. Ear Nose ThroatJ 1994, 73:639–643, 46–4714. Rohwedder A et al. Detection of respiratory syncytial virus RNAin blood of neonates by polymerase chain reaction. J Med Virology1998, 54:320–32715. Urquhart G, Stott E. Rhinoviraemia. Br Med J 1970, 4:28–3016. Urquhart G, Grist N. Virological studies of sudden, unexplainedinfant deaths in Glasgow 1967–1970. J Clin Pathol, 1972, 25:443–44617. Dreizin RS, Ponomareva TI, Syrucek L, Vikhnovich EM,Borovkova NM, Geine GV et al. The spread of rhinoviruses inthe Soviet Union (USSR) and in Czechoslovakia (CSSR) and therole of their pathology. J Hyg Epidemiol Microbiol Immunol 1979,23:174–18518. Vikhnovich E et al. Isolation of a rhinovirus from the blood of achild with an adenovirus disease. Mikrobiol Zh 1976, 38:66–6819. Papadopoulos NG et al. Rhinovirus identification by Bgl I digestionof picornavirus RT-PCR amplicons. J Virol Methods, 1999,80:179–18520. Ireland DC, Kent J, Nicholson KG. Improved detection of rhinovirusesin nasal and throat swabs by seminested RT-PCR. J MedVirol, 1993, 40:96–10121. Frederick G, Hayden DTH, Teresa LC, Kenneth K, Ellen C,Stephen A et al. Efficacy and Safety of Oral Pleconaril forTreatment of Colds Due to Picornaviruses in Adults: Results of 2Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trials. ClinicalInfectious Diseases 2003, 36:36:1523–153222. Xepapadaki P et al. Airway hyperrsponsiveness in atopic andnon-atopic asthmatic children following respiratory tract infections.Allergy 2002, 57(Suppl 73):S295–29623. Global strategy for asthma management and prevention. NHLBI/WHO Workshop Report, 199524. Andeweg AC et al. Improved detection of rhinoviruses in clinicalsamples by using a newly developed nested reverse transcription-PCR assay. J Clinical Microb 1999, 37:524–53025. Douglas RG J et al. Quantitative rhinovirus shedding patterns involunteers. Am Rev Respir Dis 1966, 94:159–16726. Hendley JO, Gwaltney JMJr. Viral titers in nasal lining fluid comparedto viral titers in nasal washes during experimental rhinovirusinfection. J Clin Virol 2004, 30:326–32827. Gwaltney JM. Clinical significance and pathogenesis of viralrespiratory infections. Am J Med 2002, 112(Suppl 6A):13S–18S28. Bardin P et al. Amplified rhinovirus colds in atopic subjects. ClinExp Allergy 1994, 24:457–46429. Corne JM et al. Frequency, severity, and duration of rhinovirusinfections in asthmatic and non-asthmatic individuals: a longitudinalcohort study. Lancet 2002, 359:831–83430. Xepapadaki P, Bossios A, Manoussakis E, Manousakas Th,Saxoni-Papageorgiou Ph. Duration of post-viral airway hyperresponsivenessin children with asthma: effect of atopy. J Allergyand Clin Immun, 200431. Papadopoulos NG et al. A defective type 1 response to rhinovirusin atopic asthma. Thorax 2002, 57:328–33232. Yui I et al. Detection of human respiratory syncytial virussequences in peripheral blood mononuclear cells. J Med Virol,2003, 70:481–48933. Smith MS et al. Human cytomegalovirus induces monocyte differentiationand migration as a strategy for dissemination andpersistence. J Virol 2004, 78:4444–4453

Ο Δ Η Γ Ι Ε Σ Γ Ι Α Τ Ο Υ Σ Σ Υ Γ Γ Ρ Α Φ Ε Ι ΣΕλληνική Αλλεργιολογία & Κλινική Ανοσολογία 2009Περίοδος Β΄ • 2(1):59–60Hellenic Allergology & Clinical Immunology 2009Series Β΄ • 2(1):59–60Το περιοδικό θα δέχεται για δημοσίευση άρθρα πουαφορούν Επιδημιολογία, Αιτιολογία, Διάγνωση κλινικήκαι εργαστηριακή, Θεραπεία και Πρόληψη των αλλεργιολογικώννοσημάτων (υπερευαισθησίας) και σχετικώννοσημάτων, όπως αυτοάνοσα ή ανοσολογικές ανεπάρκειεςπρωτοπαθείς ή επίκτητες. Οι μελέτες μπορεί ναπεριλαμβάνουν βασική και εφαρμοσμένη κλινική καιεργαστηριακή Αλλεργιολογία και Κλινική Ανοσολογία.Άρθρα που αφορούν σε αποτελέσματα φαρμακευτικώνμελετών θα προτιμώνται όταν περιλαμβάνουν καιπαθογενετικούς μηχανισμούς ή παρουσιάζουν αποτελέσματανέων φαρμακευτικών ουσιών. Ενδιαφέρουσεςκλινικές περιπτώσεις θα γίνονται αποδεκτές, κυρίωςεάν επικεντρώνονται σε θέματα σύγχρονου ενδιαφέροντοςκαι είναι τεκμηριωμένες, όπως και επιστολέςπρος τη Σύνταξη με κρίσεις και σχόλια για τις εργασίεςκαι τα λοιπά άρθρα που δημοσιεύονται στο περιοδικό.Άρθρα ανασκοπήσεως θα δημοσιεύονται μετά απόπρόσκληση της Συντακτικής Επιτροπής. Οι δημοσιευμένεςεργασίες αποτελούν πνευματική συνιδιοκτησίατων συγγραφέων και του περιοδικού και δεν επιτρέπεταιη αναδημοσίευση χωρίς τη γραπτή άδεια τηςΣυντακτικής Επιτροπής.Τα χειρόγραφα θα πρέπει να σταλούν στην ΕλληνικήΕταιρεία Αλλεργιολογίας Άσθματος και ΚλινικήςΑνοσολογίας, Κηφισίας 39, 115 23 Αθήνα. Για αποστολήσε ηλεκτρονική μορφή, οι συγγραφείς μπορούν ναεπικοινωνήσουν μέσω e-mail με την ΕΕΑΚΑ για οδηγίες(www.allergy.org.gr).Οι συγγραφείς θα πρέπει να υποβάλλουν τρία (3)πλήρη αντίγραφα του κειμένου με πίνακες και σχήματακαθώς και σε ηλεκτρονική μορφή (CD-ROM). Το κείμενοδεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις τρεις χιλιάδες (3000)λέξεις. Τα χειρόγραφα θα πρέπει να είναι δακτυλογραφημένασε λευκό χαρτί μεγέθους Α4 (21×29,7 mm) μεδιπλό διάστημα στη μία μόνο πλευρά του φύλλου με30 mm περιθώριο. Σε ξεχωριστή σελίδα θα πρέπει νααναγράφεται ο τίτλος του άρθρου, τα πλήρη ονόματατων συγγραφέων, το όνομα του Ιδρύματος όπου έγινεη εργασία και το όνομα-διεύθυνση-τηλέφωνο τουυπευθύνου για την αλληλογραφία συγγραφέα. Επίσης ουπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας πρέπεινα δηλώνει ότι η εργασία δεν έχει δημοσιευτεί σε άλλοελληνικό ιατρικό περιοδικό και ότι όλοι οι συγγραφείςσυμφωνούν για τη δημοσίευση της μελέτης.Γενικά τα άρθρα θα πρέπει να διαιρούνται στα ακόλουθαμέρη και με τη σειρά που αναφέρονται:1. Περίληψη (περίπου 150 λέξεις).2. Εισαγωγή (περιγραφή του σκεπτικού για την εκπόνησητης μελέτης).3. Ασθενείς ή Υλικό και Μέθοδος (θα πρέπει να περιλαμβάνονταιεπαρκείς πληροφορίες που να είναι δυνατήη αναπαραγωγή της πειραματικής εργασίας).4. Αποτελέσματα (θα πρέπει να περιγραφούν επακριβώςκαι οι πίνακες ή τα σχήματα να συμπληρώνουντην περιγραφή χωρίς να επαναλαμβάνονται τα ευρήματαάλλων μελετών).5. Συζήτηση (κυρίως αναφορά στη σημασία των αποτελεσμάτωνκαι σύγκριση με ευρήματα άλλων μελετών).6. Ευχαριστίες. Απευθύνονται μόνο προς τα άτομα, ταοποία έχουν βοηθήσει ουσιαστικά.7. Αγγλική Περίληψη (περίπου 150 λέξεις).8. Βιβλιογραφία.Η αναγραφή των βιβλιογραφικών παραπομπών, οιΠίνακες και οι Εικόνες καθώς και η Ονοματολογία και οιμονάδες μέτρησης ακολουθούν το πρότυπο του περιοδικού«ΙΑΤΡΙΚΗ». Συγκεκριμένα:Οι βιβλιογραφικές παραπομπές στο κείμενο αριθμούνταιμε αύξοντα αριθμό ανάλογα με τη σειρά πουεμφανίζονται. Σε περίπτωση αναφοράς σε ονόματασυγγραφέων στο κείμενο, εφόσον είναι ξένοι, μετά τοεπώνυμο ακολουθεί η συντομογραφία et al, ενώ στουςΈλληνες συγγραφείς «και συν». Εφόσον οι συγγραφείςείναι δύο, μεταξύ των επωνύμων τοποθετείται «και».Όλες οι βιβλιογραφικές παραπομπές του κειμένου–και μόνο αυτές– πρέπει να υπάρχουν στο βιβλιογραφικόκατάλογο.Ο αριθμός των βιβλιογραφικών παραπομπών πρέπεινα περιορίζεται στον τελείως απαραίτητο. Στα άρθρα

60 Οδηγίες για τους συγγραφείςανασκόπησης οι βιβλιογραφικές παραπομπές δεν πρέπεινα είναι περισσότερες από 100. Στα άρθρα επικαιρότητας(επίκαιρα θέματα, άρθρα σύνταξης) θα πρέπεινα αναφέρονται μόνο 5–6 άρθρα ή μονογραφίες, που οσυγγραφέας πιστεύει ότι είναι απαραίτητα για την ολοκληρωμένηπληροφόρηση του αναγνώστη στο θέμα.Η σύνταξη του βιβλιογραφικού καταλόγου γίνεταιαριθμητικά με βάση τον αύξοντα αριθμό και τη σειράεμφάνισης των βιβλιογραφιών παραπομπών στοκείμενο. Αναφέρονται τα επώνυμα και τα αρχικά τωνονομάτων όλων των συγγραφέων μέχρι έξι (όταν είναιπερισσότεροι ακολουθεί η ένδειξη et al), ο τίτλος τηςεργασίας, η συντομογραφία του ονόματος του περιοδικού,ο τόμος, η πρώτη και η τελευταία σελίδα τηςδημοσίευσης, το έτος. Π.χ. You CH, Lee KY, Chey WY,Merguy R. Electrograstrographic study of patients withunexplained nausea. Gastroenterology 1980, 79:311–314.Σε περίπτωση που δεν αναφέρεται όνομα συγγραφέωςη λέξη Ανώνυμος (για ελληνική δημοσίευση)ή Anonymous. Π.χ. Anonymous. Coffee drinkingand cancer of the pancreas (Editorial). Br Med J 1981,283:628.Παραπομπές που αναφέρονται σε εργασίες, πουδημοσιεύονται σε συμπληρώματα (supplements) εκδόσεων,πρέπει να συνοδεύονται με τον αριθμό τουσυμπληρώματος, που σημειώνεται σε παρένθεση μετάτον τόμο. Π.χ. Blood, 54(Suppl 1):26. Οι συντμήσεις τωντίτλων των περιοδικών πρέπει να γίνονται με βάση τοIndex Medicus. Δεν τοποθετούνται τελείες στα αρχικόνυματων συγγραφέων και τις συντμήσεις των περιοδικών.Στη βιβλιογραφία των επίκαιρων θεμάτων παραλείπονταιοι τίτλοι των εργασιών. Για την καταχώρησησυγγραμμάτων ή μονογραφιών στο βιβλιογραφικό κατάλογο,αναφέρονται στη σειρά τα επώνυμα και τα αρχικάτων συγγραφέων, ο τίτλος, ο αριθμός έκδοσης, οεκδότης, η πόλη της έκδοσης, οι σελίδες της αναφοράςκαι το έτος. Η αναφορά σε ένα κεφάλαιο βιβλίου πρέπεινα γίνεται με τον ακόλουθο τρόπο: Βαλαβανίδης Αθ.Ελεύθερες ρίζες, μηχανισμοί οξειδωτικών βλαβών στοDNA των κυττάρων και καρκινογένεση. Στο: ΕλεύθερεςΡίζες και Μηχανισμοί Καρκινογένεσης. ΒΗΤΑ ΙατρικέςΕκδόσεις, Αθήνα, 2003:23–141.Αν η βιβλιογραφική παραπομπή αποτελεί κεφάλαιοενός συγγράμματος που έχει γράφει από ιδιαίτερο συγγραφέαη αναφορά γίνεται ως εξής: Wenstein L, SwartzMN. Pathogenic properties of invading microorganisms.In: (Στο): Sodeman WA (eds) ή (Συντ.) Pathologicphysiology. Philadelphia, Saunders, 1974:457–472.Μη δημοσιευμένες εργασίες καθώς και «προσωπικέςεπικοινωνίες» δεν χρησιμοποιούνται ως βιβλιογραφικήπαραπομπή. Άρθρα, που έχουν γίνει δεκτά για δημοσίευση,μπορούν να χρησιμοποιηθούν βιβλιογραφικά.Στην τελευταία περίπτωση μετά τη συντομογραφία τουπεριοδικού σημειώνεται η ένδειξη «υπό δημοσίευση».Πίνακες: Δακτυλογραφούνται με διπλό διάστημα σεξεχωριστή σελίδα. Αριθμούνται με τη σειρά που εμφανίζονταιστο κείμενο, με αραβικούς αριθμούς. Πρέπεινα φέρουν περιεκτική σύντομη λεζάντα, ώστε για τηνκατανόησή τους να μην είναι απαραίτητη η αναφοράτου αναγνώστη στο κείμενο. Κάθε στήλη φέρει επεξηγηματικήσύντομη επικεφαλίδα. Οι επεξηγήσεις τωνσυντομογραφιών, καθώς και οι λοιπές διευκρινίσεις γίνονταιστο τέλος του πίνακα. Αποφεύγονται οι κάθετεςγραμμές και χρησιμοποιούνται οριζόντιες, μόνο ότανείναι τελείως απαραίτητες.Εικόνες: Τα σχήματα και οι φωτογραφίες πρέπει ναστέλνονται στο πρωτότυπο, κατάλληλα για την άμεσηφωτογραφική αναπαραγωγή και εκτύπωση. Στο πίσωμέρος τους να γράφουν με μολύβι τον αριθμό της εικόνας,ένα βέλος που να δείχνει το άνω μέρος και τουςσυγγραφείς. Τοποθετούνται σε φάκελο, ανάμεσα σεδύο σκληρά χαρτόνια, για να μην τσακιστούν στη μεταφορά.Οι τίτλοι των εικόνων πρέπει να αναγράφονταιμε τον αριθμό, που αντιστοιχεί στην εικόνα, σε χωριστόχαρτί. Επεξηγήσεις σχετικές με τις εικόνες μπορούν νααναφερθούν στον τίτλο. Για το μέγεθος των εικόνωνσυμβουλευτείτε το σχήμα του περιοδικού. Εφόσονχρησιμοποιούνται φωτογραφίες ασθενών, το πρόσωπότους δεν πρέπει να ξεχωρίζει. Στην αντίθετη περίπτωσηεπιβάλλεται έγγραφη συγκατάθεση του ασθενούςγια τη δημοσίευση της φωτογραφίας. Όλες οι εικόνεςαναφέρονται στο κείμενο και αριθμούνται με αραβικούςαριθμούς. Στέλνονται και σε ηλεκτρονική μορφήσε 300 dpi ανάλυση.Ονοματολογία και μονάδες μέτρησης: Οι συγγραφείςπρέπει να χρησιμοποιούν τους παγκόσμια παραδεκτούςτίτλους και τις μονάδες του SI. Για λεπτομέρειεςβλ. Ιατρική 1980, 37:139.Διόρθωση τυπογραφικών δοκιμίων: Πραγματοποιείται μια μόνο φορά από τους συγγραφείς.Εκτεταμένες μεταβολές δεν γίνονται δεκτές.Ανάτυπα: Απαγορεύεται η φωτοτυπική αναπαραγωγήτων δημοσιευμένων εργασιών. Η προμήθεια απότους συγγραφείς ανατύπων γίνεται αποκλειστικά απότην εκδοτική εταιρεία. Οι συγγραφείς επιβαρύνονταιμε το κόστος τους. Τα ανάτυπα παραγγέλλονται κατάτο χρόνο διόρθωσης των δοκιμίων.Χειρόγραφα εργασιών που δημοσιεύονται δεν επιστρέφονταιστους συγγραφείς.