Αθηροσκλήρωσησ

ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ Τόμος 3 • Τεύχος 2 • ΑΠΡΙΛΙΟΣ–ΙΟΥΝΙΟΣ 2012Τόμος 3 • Τεύχος 2 • ΑΠΡΙΛΙΟΣ-ΙΟΥΝΙΟΣ 2012ISSN 1792-4944ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗΑθηροσκλήρωσησΔιαφορική διάγνωση στην γκρίζα ζώνηΔιαστήματα μεταξύ των συνεδριώναιμοκάθαρσης και ADMAapoE Isoforms and mutationsin dyslipidemic disordersΜεταβολισμός των χολικών οξέωνκαι σακχαρώδης διαβήτηςΗ επίδραση των οικογενών δυσλιπιδαιμιώνστις λειτουργικές και δομικές ιδιότητες των αρτηριώνΦΝΕ και αθηροσκλήρωσηVolume 3 • No 2 • APRIL-JUNE 2012Προγνωστικοί δείκτες καρδιαγγειακού κινδύνουΕπίσημη Έκδοση της Ελληνικής Εταιρείας ΑθηροσκλήρωσηςΗellenic journal of AtherosclerosisOfficial Publication of the Hellenic Atherosclerosis Society

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣΤριμηνιαία Έκδοσητης Ελληνικής Εταιρείας ΑθηροσκλήρωσηςHELLENIC JOURNALOF ATHEROSCLEROSISThree-monthly Journalof the Hellenic Atherosclerosis SocietyΙΔΙΟΚΤΗΤΗΣΕλληνική Εταιρεία ΑθηροσκλήρωσηςΜαιάνδρου 9, 115 28 ΑθήναΤηλ.: 210-72 10 055, Fax: 210-72 10 055ΕΚΔΟΤΗΣΤσελέπης ΑλέξανδροςOWNERHellenic Atherosclerosis Society9 Meandrou str., 115 28 Athens, GreeceTel.: (+30) 210-72 10 055, Fax: (+30) 210-72 10 055PUBLISHERTselepis AlexandrosΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗEDITORIAL BOARDΔιευθυντής ΣύνταξηςΤσελέπης ΑλέξανδροςΑναπληρωτέςΔιευθυντές ΣύνταξηςΓανωτάκης ΕμμανουήλΛυμπερόπουλος ΕυάγγελοςΠαναγιωτάκος ΔημοσθένηςΤζιόμαλος ΚωνσταντίνοςEditor-in-ChiefTselepis AlexandrosAssociate EditorsGanotakis EmmanouilLiberopoulos EvangelosPanagiotakos DemosthenesTziomalos KonstantinosΆθυρος ΒασίλειοςΑντωνοπούλου ΣμαραγδήΑχείμαστος ΑπόστολοςBanach Maciej (Poland)Βέμμος ΚωνσταντίνοςBenetos Athanassios (France)Chapman John (France)Γουδέβενος ΙωάννηςΔεδούσης ΓεώργιοςΔημόπουλος ΚωνσταντίνοςΕλισάφ ΜωϋσήςGavras Haralambos (USA)Giugliano Dario (Italy)Karabina Sonia (France)Καραγιάννης ΑστέριοςKariolou Marios (Cyprus)Koenig Wolfgang (Germany)Kokkinos Peter (USA)Κολοβού ΓενοβέφαΚωνσταντινίδης ΣταύροςΚώτσης ΒασίλειοςΜΕΛΗLansberg Peter (The Netherlands)Leslie David (UK)Λιονής ΧρήστοςMadias Nikolaos (USA)Μανωλόπουλος ΕυάγγελοςΜηλιώνης ΧαράλαμποςMikhailidis Dimitri (UK)Μπιλιανού ΕλένηΜυγδάλης ΗλίαςΝικολάου ΒασίλειοςNinio Ewa (France)Παππάς ΣταύροςΠερρέα ΔέσποιναΠίτσαβος ΧρήστοςSchaefer Katrin (Germany)Ταυρίδου ΆνναΤέλλης ΚωνσταντίνοςΤζιακάς ΔημήτριοςTsimikas Sotirios (USA)Ferrannini Ele (Italy)Χατζητόλιος ΑπόστολοςΧρυσοχόου ΧριστίναMEMBERSAchimastos ApostolosΑntonopoulou SmaragdiAthyros VassiliosBanach Maciej (Poland)Benetos Athanassios (France)Bilianou EleniHatzitolios ApostolosChapman John (France)Chrysohoou ChristinaDedousis GeorgiosDemopoulos ConstantinosElisaf MosesFerrannini Ele (Italy)Gavras Haralambos (USA)Giugliano Dario (Italy)Goudevenos JohnKarabina Sonia (France)Karagiannis AsteriosKariolou Marios (Cyprus)Koenig Wolfgang (Germany)Kokkinos Peter (USA)Kolovou GenovefaKonstantinides StavrosKotsis VasiliosLansberg Peter (The Netherlands)Leslie David (UK)Lionis ChristosMadias Nikolaos (USA)Manolopoulos EvangelosMigdalis IliasMikhailidis Dimitri (UK)Milionis CharalambosNikolaou VasileiosNinio Ewa (France)Pappas StavrosPerrea DespinaPitsavos ChristosSchaefer Katrin (Germany)Tavridou AnnaTellis ConstantinosTsimikas Sotirios (USA)Tziakas DimitriosVemmos KonstantinosΠρόεδροςΆθυρος ΒασίλειοςΑντιπρόεδροςΓανωτάκης ΕμμανουήλΓεν. ΓραμματέαςΠαναγιωτάκος ΔημοσθένηςΕιδ. ΓραμματέαςΝικολάου ΒασίλειοςΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΤαμίαςΜπιλιανού ΕλένηΜέληΕλισάφ ΜωϋσήςΚαραγιάννης ΑστέριοςΛυμπερόπουλος ΕυάγγελοςΠίτσαβος ΧρήστοςΤζιόμαλος ΚωνσταντίνοςΤσελέπης ΑλέξανδροςEXECUTIVE COMMITTEEChairmanAthyros VassiliosVice-ChairmanGanotakis EmmanouilSecretary GeneralPanagiotakos DemosthenesSecretary SpecialNikolaou VasileiosTreasurerBilianou EleniMembersElisaf MosesKaragiannis AsteriosLiberopoulos EvangelosPitsavos ChristosTziomalos KonstantinosTselepis AlexandrosΑδριανείου 3 & Κατεχάκη, 115 25 Αθήνα (Ν. Ψυχικό)Τηλ.: 210-67 14 371 – 210-67 14 340, Fax: 210-67 15 015E-mail: BetaMedArts@hol.gr, Ε-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000Υπεύθυνος τυπογραφείουΑ. Βασιλάκου, Αδριανείου 3 – 115 25 Αθήνα, Τηλ.: 210-67 14 3403, Adrianiou str., GR-115 25 Αthens-GreeceΤel.: (+30)210-67 14 371 – (+30)210-67 14 340, Fax: (+30)210-67 15 015E-mail: BetaMedArts@hol.gr, E-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000Printing supervisionA. Vassilakou 3, Adrianiou str. – GR-115 25 Athens, Tel.: (+30)210-67 14 340www.atherosclerosis-gr.orginfo@atherosclerosis-gr.org

Ε Ρ Ε Υ Ν Η Τ Ι Κ ΗΕ Ρ Γ Α Σ Ι ΑO R I G I N A LP A P E RΕλληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(2):87–96Αθλητική καρδιάκαι υπερτροφικήμυοκαρδιοπάθειαστην «γκρίζα ζώνη»Παράμετροιδιαφορικής διάγνωσηςΕ.Δ. Παγκουρέλιας, 1 * Ε. Κουιδή, 2Γ.Κ. Ευθυμιάδης, 3 Ν. Φραγκάκης, 1Π.Γ. Ζώρου, 4 Β. Άθυρος, 5Α. Δεληγιάννης, 2 Γ. Γιαννόγλου, 3Π. Γκελερής, 1 Α. Καραγιάννης 51 Καρδιολογικό Τμήμα, Β΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική,ΓΝ Θεσσαλονίκης «Ιπποκράτειο», Ιατρική Σχολή, Θεσσαλονίκη,2 Εργαστήριο Αθλητιατρικής, Τμήμα ΕπιστημώνΦυσικής Αγωγής και Αθλητισμού,3 Α΄ Καρδιολογική Κλινική, Νοσοκομείο «ΑΧΕΠΑ»Ιατρική Σχολή, Θεσσαλονίκη,4 Α΄ Εργαστήριο Μικροβιολογίας, Ιατρική Σχολή, Θεσσαλονίκη,5 Β΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, ΓΝ Θεσσαλονίκης«Ιπποκράτειο» Ιατρική Σχολή, Αριστοτέλειο ΠανεπιστήμιοΘεσσαλονίκης, ΘεσσαλονίκηHellenic Journal of Atherosclerosis 3(2):87–96Athlete’s heartand hypertrophiccardiomyopathyin the “gray zone”Parameters fordifferential diagnosisE.D. Pagourelias, 1 E. Kouidi, 2G.K. Efthimiadis, 3 N. Fragakis, 1P.G. Zorou, 4 V. Athyros, 5A. Deligiannis, 2 G. Giannoglou, 3P. Geleris, 1 A. Karagiannis 51 Cardiology Department, 2nd Propaedeutic Departmentof Internal Medicine, "Hippokration" General Hospitalof Thessaloniki, Medical School, Thessaloniki,2 Sports Medicine Laboratory,3 1st Cardiology Department, "AHEPA" Hospital,Medical School, Thessaloniki,4 1st Laboratory of Microbiology, Medical School, Thessaloniki,5 2nd Propaedeutic Department of Internal Medicine,"Hippokration" General Hospital of Thessaloniki, Medical School,Aristotelian University of Thessaloniki, Thessaloniki, GreeceΣκοπOς: Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν ναπροσδιοριστούν οι εργαστηριακές εκείνες παράμετροιπου διαφέρουν μεταξύ αθλητών με φυσιολογική υπερτροφίατης αριστερής κοιλίας (ΥΑΚ) και ασθενών μευπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια (ΥΜΚ) στην γκρίζαζώνη (πάχος οποιουδήποτε μυοκαρδιακού τοιχώματοςμεταξύ 1,2–1,5 cm).Aim: Aim of this study was to identify those laboratoryparameters that differ between athletes with adaptiveleft ventricular hypertrophy (LVH) and patients withhypertrophic cardiomyopathy (HCM) in the gray zone(myocardial wall thickness of any ventricular segmentbetween 1.2 and 1.5 cm).* Ο κ. Παγκουρέλιας έχει λάβει υποτροφία από την Ελληνική Eταιρεία Αθηροσκλήρωσης και από το Ίδρυμα Κρατικών Υποτροφιών για τηνπραγματοποίηση της παρούσας μελέτης.Ευστάθιος Δ. ΠαγκουρέλιαςΚαρδιολογικό Τμήμα, Β΄ Προπαιδευτική ΠαθολογικήΚλινική, ΠΓΝ Θεσσαλονίκης «Ιπποκράτειο», Θεσσαλονίκη,e-mail: statpag@yahoo.grEfstathios D. PagoureliasCardiology Department, 2nd Propaedeutic Departmentof Internal Medicine, “Hippokration” General Hospitalof Thessaloniki, Thessaloniki, Greece,e-mail: statpag@yahoo.gr© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

88 E.Δ. Παγκουρέλιας και συνΥλικO-ΜEθοδος: Εννέα αθλητές υψηλών επιδόσεωνμε ΥΑΚ (1,28±0,07 cm), 9 ασθενείς με ήπιαΥΜΚ (1,38±0,11 cm) και 26 αθλητές χωρίς ΥΑΚυποβλήθηκαν σε μια λεπτομερή μελέτη που περιελάμβανεηχωκαρδιογραφική εκτίμηση, καρδιοαναπνευστικήδοκιμασία κόπωσης και προσδιορισμότου εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου (Brainnatriuretic peptide, BNP) πριν και μετά την άσκηση.ΑποτελΕσματα: Δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικέςδιαφορές μεταξύ των ομάδων όσον αφοράστην ηλικία και στην επιφάνεια σώματος. Η τελοδιαστολικήδιάμετρος της ΑΚ (P=0,028), το σχετικόπάχος τοιχώματος (P=0,046), η τιμή ΒΝΡ ηρεμίας(P=0,038), αλλά και παράμετροι διαστολικής λειτουργίας,μεταξύ των οποίων οι χρόνοι επιβράδυνσηςκαι ισοογκωτικής χάλασης της διαμιτροειδικήςροής (P=0,041 και P=0,008 αντίστοιχα), ο λόγος Ε/Ατης διατριγλωχινικής ροής (P=0,038) και η τιμή τουκύματος Em που αντιστοιχεί στην πρώιμη διαστολικήκίνηση της διαφραγματικής πλευράς του μιτροειδικούδακτυλίου (P

ΔιαφορικH διAγνωση στην γκρΙζα ζΩνη 89παραπάνω περιπτώσεις μπορεί να έχει καταστροφικέςσυνέπειες.Η καταγραφή των κλινικών και εργαστηριακών διαφορώνμεταξύ αθλητών και ασθενών με ΥΜΚ στηνγκρίζα ζώνη μπορεί να βοηθήσει στην κατάδειξη εκείνωντων παραμέτρων που πρέπει ή μπορούν να χρησιμοποιηθούνστη διαφορική διάγνωση των δύο οντοτήτων.Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η ανίχνευσητων εργαστηριακών εκείνων παραμέτρων που μπορούννα διαφοροδιαγνώσουν τη φυσιολογική υπερτροφίααπό την ΥΜΚ γκρίζας ζώνης, χρησιμοποιώνταςμια ευρεία γκάμα εργαστηριακών μεθόδων που έχουνμέχρι σήμερα χρησιμοποιηθεί στη βιβλιογραφία για τηδιάκρισή τους.2. Υλικό και μέθοδος2.1. Πληθυσμός μελέτης2.1.1. Αθλητές με ΥΑΚ. Από το 2007 έως και το 2010, στοπλαίσιο ενός προγράμματος προ-αγωνιστικού ελέγχουαθλητών που εκπονήθηκε στο εργαστήριο μυοκαρδιοπαθειώντου τμήματός μας, 9 κορυφαίοι επαγγελματίεςάρρενες αθλητές καυκάσιας φυλής που ασχολούντανσυστηματικά με διάφορα αγωνίσματα (4 ποδοσφαιριστές,2 καλαθοσφαιριστές, 2 αρσιβαρίστες και 1 ρίπτης)βρέθηκαν να εμφανίζουν υπερτροφία οποιουδήποτετμήματος της ΑΚ μεταξύ 12 mm και 15 mm, εκφράζονταςμε τον τρόπο αυτόν το σύνδρομο της «αθλητικήςκαρδιάς» (συμμετείχαν αποκλειστικά άρρενες αθλητέςαπό τη στιγμή που γυναίκες αθλήτριες πρακτικά δενεμφανίζουν υπερτροφία της ΑΚ>12 mm). 2 Οι αθλητέςπου συμμετείχαν στην παρούσα μελέτη αξιολογήθηκανστο μέσο της αγωνιστικής περιόδου, έχοντας οκαθένας τουλάχιστον 6 ώρες προπόνησης ανά εβδομάδαγια τουλάχιστον 5 έτη στο ενεργητικό του, όπωςκαι διακρίσεις σε διαφορά αθλητικά γεγονότα σε εθνικόαλλά και διεθνές επίπεδο. Κανένας από τους εμπλεκόμενουςαθλητές δεν ανέφερε συμπτώματα κατά τηδιάρκεια των αγωνιστικών του υποχρεώσεων ή οικογενειακόιστορικό μυοκαρδιοπάθειας ή αιφνιδίου θανάτου.Επιπλέον, όλοι οι συμμετέχοντες αθλητές ήτανυγιείς μη παρουσιάζοντας οποιαδήποτε αναπνευστική,ηπατική, νεφρική, καρδιαγγειακή διαταραχή ή ιστορικόαρτηριακής υπέρτασης. Κανείς από τους αθλητέςδεν ελάμβανε οποιαδήποτε φαρμακευτική αγωγή κατάτη διάρκεια της μελέτης, συμπεριλαμβανομένων αναβολικώνστεροειδών ή συναφών σκευασμάτων. Και οιδύο γονείς των αθλητών με ΥΑΚ εξετάστηκαν κλινικάενώ υπεβλήθησαν σε ΗΚΓ και υπέρηχο καρδιάς προςαποκλεισμό υποκείμενης μυοκαρδιοπάθειας.2.1.2. Ασθενείς με ήπια ΥΜΚ και αθλητική δραστηριότητα.Κατά τη διάρκεια της ίδιας χρονικής περιόδου, απόέναν πληθυσμό 400 ασθενών που παρακολουθούντανστο εργαστήριο μυοκαρδιοπαθειών, επιλέχθηκαν 9ασθενείς με πρόσφατη διάγνωση ΥΜΚ (το αργότερο 2χρόνια πριν από την αξιολόγηση της μελέτης), οι οποίοιεμφάνιζαν χαρακτηριστικά ήπιας ΥΜΚ (μέγιστο πάχοςοποιουδήποτε μυοκαρδιακού τοιχώματος μεταξύ 12και 15 mm) και πληρούσαν τα ακόλουθα αυστηρά κριτήρια:άρρεν φύλο, πλήρης απουσία καρδιαγγειακώνσυμπτωμάτων (λειτουργική κλάση Ι κατά ΝΥΗΑ), ενεργόςανταγωνιστική αθλητική δραστηριότητα μέχρι τηστιγμή της διάγνωσης ή συμμετοχή σε μη ανταγωνιστικήαθλητική δραστηριότητα τουλάχιστον 3 φορέςανά εβδομάδα, απουσία απόφραξης του χώρου εκροήςτης ΑΚ τόσο σε ηρεμία όσο και μετά πρόκληση, απουσίαβαλβιδικής, αναπνευστικής, ηπατικής, νεφρικής ήμεταβολικής διαταραχής (σακχαρώδης διαβήτης), παρουσίαφυσιολογικής συσταλτικής ικανότητας της ΑΚ,όπως προσεγγίζεται με το κλάσμα εξώθησης, και φυσιολογικήδιαμιτροειδική ροή με Ε/Α>1. Κανείς από τουςσυμμετέχοντες ασθενείς με ΥΜΚ δεν ελάμβανε φαρμακευτικήαγωγή ούτε είχε υποβληθεί σε φαρμακευτικήή χειρουργική μυεκτομή. Και οι 9 ασθενείς με ΥΜΚεμφάνιζαν με τον τρόπο αυτόν χαρακτηριστικά πουτους ενέτασσαν στην «γκρίζα» ζώνη, ενώ δεν διέφερανστατιστικά σημαντικά με τους συμμετέχοντες αθλητέςόσον αφορά στην ηλικία και στην επιφάνεια σώματος.Εξαιτίας της έλλειψης γενετικού ελέγχου στο εργαστήριόμας, η διάγνωση της ΥΜΚ βασίσθηκε στα τυπικάΗΚΓ ευρήματα των συμμετεχόντων ασθενών και/ή στοθετικό οικογενειακό ιστορικό για ΥΜΚ και/ή στη μηυποστροφή της υπερτροφίας της ΑΚ μετά αποχή απόπροπόνηση για τουλάχιστον 3 μήνες, όπως προβλέπεταιαπό τις κατευθυντήριες οδηγίες. 4–6 Η διάγνωση τηςΥΜΚ επιβεβαιώθηκε επίσης με τη χρήση μαγνητικήςτομογραφίας καρδιάς.2.1.3. Ομάδα ελέγχου. Στη μελέτη συμμετείχαν είκοσιέξι άρρενες αθλητές της ίδιας ηλικίας και επιφάνειαςσώματος με τους υπόλοιπους συμμετέχοντες αλλά χωρίςΥΑΚ (μέγιστο πάχος τοιχώματος

90 E.Δ. Παγκουρέλιας και συνσυνεχόμενοι καρδιακοί κύκλοι) που ελήφθησαν παραστερνικάκατά τον επιμήκη και βραχύ άξονα, όπωςκαι από την κορυφαία λήψη τεσσάρων κοιλοτήτων,αποθηκεύτηκαν ψηφιακά και στη συνέχεια αναλύθηκανανεξάρτητα από δύο έμπειρους υπερηχογραφιστές(ΕΠ και ΓΕ) που δεν γνώριζαν τη διάγνωση των συμμετεχόντωνκαι τα λοιπά κλινικά τους στοιχεία. Για κάθεπαράμετρο η τελική τιμή απετέλεσε τον μέσο όρο τωνμετρήσεων των δύο ανεξάρτητων υπερηχοκαρδιογραφιστών.Το πάχος του μεσοκοιλιακού διαφράγματος(Interventricular septum, IVS) και του οπισθίου τοιχώματος(Posterior wall thickness, PWT) της ΑΚ κατά τηδιαστολή, η τελοσυστολική και τελοδιαστολική διάμετροςτης ΑΚ (Left ventricular end systolic-diastolic diameter,LVESD και LVEDD αντίστοιχα), το κλάσμα εξώθησης(Ejection Fraction, EF), το κλάσμα συστολικήςβράχυνσης (Fractional shortening, FS), η μάζα της ΑΚ(Left ventricular mass, LVM), όπως και οι διάμετροι τηςαορτής στις διάφορες φάσεις του καρδιακού κύκλου,προσδιορίστηκαν με βάση τα καθιερωμένα κριτήρια. 7Ως μέγιστο πάχος τοιχώματος ορίστηκε εκείνο οποιουδήποτετμήματος της ΑΚ με τη μεγαλύτερη τελοσυστολικήπάχυνση (Maximum wall thickness, MWT). Το σχετικόπάχος τοιχώματος αντιπροσωπεύει τον λόγο τουαθροίσματος του IVS και PWT κατά τη διαστολή προςτην LVEDD. 7 Απόφραξη του χώρου εκροής της ΑΚ (Leftventricular outflow tract obstruction, LVOTO) ορίστηκεως η μέγιστη κλίση πίεσης πάνω από 30 mmHg σεκατάσταση ηρεμίας ή μετά από πρόκληση με δοκιμασίαValsalva, που μετρήθηκε με συνεχές Doppler στονχώρο εκροής της ΑΚ. 8 Η διαμιτροειδική ροή αναλύθηκεγια τις κορυφαίες Ε και Α ταχύτητες, τον λόγο Ε/Α, τονχρόνο επιβράδυνσης (Decceleration time, DT) και τονχρόνο ισοογκωτικής χάλασης (Isovolumic relaxationtime, IVRT). Ομοίως, τα κύματα Ε και Α, ο λόγος Ε/Α καιο DT προσδιορίστηκαν και για τη διατριγλωχινική ροή. 9Με την εφαρμογή ιστικού Doppler ήταν εφικτή η καταγραφήτων ταχυτήτων και των δυο πλευρών του μιτροειδικούαλλά και του τριγλωχινικού δακτυλίων στιςδιάφορες φάσεις του καρδιακού κύκλου. 8 Η ταχύτηταS’ της κοιλιακής συστολής, η πρώιμη Ε’ και όψιμη Α’ταχύτητες της διαστολικής πλήρωσης μετρήθηκαν σεκαθεμία από τις παραπάνω θέσεις, και στη συνέχεια οιλόγοι Ε’/Α’ και Ε/Ε’ υπολογίστηκαν και για τις δύο γωνίεςτου μιτροειδικού δακτυλίου, όπως και για την ελεύθερηπλευρά του τριγλωχινικού δακτυλίου. 8,102.3. Καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κοπώσεως(Cardiopulmonary exercise stress test, CPEx)Όλα τα άτομα παρέμειναν νηστικά για τουλάχιστον 8ώρες πριν από τη CPEx. Η άσκηση πραγματοποιήθηκεσε ένα Shiller Cardiovit CS 200 Ergo-Spiro εργομετρικόδιάδρομο, χρησιμοποιώντας το πρωτόκολλο Bruce.Πριν από κάθε δοκιμασία το σύστημα βαθμονομείτο μεπρότυπο αέριο. Όλοι οι συμμετέχοντες ενθαρρύνθηκαννα ασκηθούν σε σημείο επίτευξης μυϊκού κάματου. Όλατα άτομα είχαν ένα αναπνευστικό πηλίκο (Respiratoryquotient, RQ)

ΔιαφορικH διAγνωση στην γκρΙζα ζΩνη 913. Αποτελέσματα3.1. Βασικά κλινικά και δημογραφικά δεδομέναΔεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδωνσχετικά με βασικά δημογραφικά και κλινικά δεδομένα,όπως φαίνεται στον πίνακα 1. Συγκρίνοντας τοπροπονητικό υπόβαθρο των αθλητών με ΥΑΚ με τουςαθλητές χωρίς ΥΑΚ, δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικέςδιαφορές σε ώρες προπόνησης ανά εβδομάδα (αθλητέςμε ΥΑΚ 10,8±5,8 h έναντι 11,6±4,7 h σε αθλητές χωρίςΥΑΚ, P=0,688) ή στο σύνολο ετών ενασχόλησης με τοσυγκεκριμένο άθλημα (16,2±8,2 χρόνια έναντι 13,2±5,2έτη αντίστοιχα, P=0,205).3.2. Σύγκριση υπερηχοκαρδιογραφικών δεδομένωνΟι τιμές των κλασικών ηχοκαρδιογραφικών παραμέτρωναλλά και των παραμέτρων ιστικού Doppler σεσυνδυασμό με τα αποτελέσματα των συγκρίσεων μεταξύτων ομάδων παρουσιάζονται στους πίνακες 2 και 3.Οι αθλητές γενικά παρουσίασαν μικρότερο πάχος τοιχωμάτωνκαι μεγαλύτερες εσωτερικές διαμέτρους σεσύγκριση με τους ασθενείς με ΥΜΚ.3.3. Παράμετροι δοκιμασίας κοπώσεωςκαι τιμές ΒΝΡΌλοι οι ασθενείς σταμάτησαν τη δοκιμασία κοπώσεωςλόγω εξάντλησης και αφού πέτυχαν τη μέγιστηπροσπάθεια. Κατά τη διάρκεια της καρδιοαναπνευστικήςδοκιμασίας κοπώσεως, οι αθλητές με ΥΑΚ πέτυχανμια pVO 2 56,6±11,3 mL/min σε σύγκριση με 48,9±6,3mL/min σε αθλητές χωρίς ΥΑΚ και 39,8±13,9 mL/minσε ασθενείς με ΥΜΚ, οι οποίες δεν διέφεραν σημαντικάμεταξύ των ομάδων (P=0,098). Μετά από στατιστικέςσυγκρίσεις, καμία από τις εκτιμώμενες παραμέτρουςτης καρδιοαναπνευστικής δοκιμασίας κοπώσεως δενδιέφερε μεταξύ των αθλητών με ΥΑΚ και ασθενών μεΥΜΚ. Επιπλέον, μόνο τιμές BNP κατά την ηρεμία βρέθηκαννα διαφέρουν σημαντικά μεταξύ των αθλητών μεΥΑΚ και ασθενών με ΥΜΚ [5,12 (0,35–21,57) pg/mL έναντι13,27 (5,19–35,25) pg/mL, αντίστοιχα, P=0,038], ενώοι τιμές BNP μετά άσκηση (P=0,199) και οι απόλυτες ήποσοστιαίες αλλαγές του BNP λόγω άσκησης δεν έφτασανσε στατιστικά σημαντικές διαφορές (P=0,668).3.4. ROC ανάλυση και τιμές cut-offΑνάμεσα στις διάφορες παραμέτρους που συγκρίθηκανμεταξύ των αθλητών με ΥΑΚ και ασθενών με ΥΜΚ,μόνο 7 μεταβλητές βρέθηκαν να διαφέρουν σημαντικά,όπως φαίνεται στους πίνακες 2 και 3. Πιο συγκεκριμένα,ασθενείς με ΥΜΚ είχαν σημαντικά μεγαλύτεροσχετικό πάχος τοιχώματος (Relative wall thickness,RWT), υψηλότερες τιμές DT και IVRT διαμιτροειδικήςροής και υψηλότερες τιμές BNP κατά την ηρεμία, ενώπαρουσίασαν μικρότερη LVEDD, διαφραγματικό κύμαEm και λόγο E/Α διατριγλωχινικής ροής σε σύγκρισημε αθλητές με ΥΑΚ. Εφαρμόζοντας ανάλυση καμπύληςROC, ο IVRT, η LVEDD και το κύμα Em της διαφραγματικήςπλευράς του μιτροειδικού δακτυλίου έδειξαντις καλύτερες περιοχές κάτω από την καμπύλη (Areaunder curve, AUC), και ακολούθως τις καλύτερες ευαισθησίεςγια τη διάκριση ασθενών με ΥΜΚ από τουςαθλητές, γενικά, και/ή τους αθλητές με LVH. Βέλτιστεςcut-off τιμές για κάθε παράμετρο σε συνδυασμό μετην εκτιμώμενη AUC, τυπικό σφάλμα, ευαισθησία, ειδικότητα,θετικό και αρνητικό λόγο πιθανοτήτων παρουσιάζονταιστον πίνακα 4.Πίνακας 1. Δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά συμμετεχόντων της μελέτης.ΠαράμετροιΑθλητές με ΥΑΚN=9ΥΜΚ ασθενείςN=9Αθλητές χωρίςΥΑΚ N=26Τιμές PΗλικία (έτη) 22,5 (18–40) 23,5 (18–40) 24,5 (18–39) 0,355Βάρος (kg) 86,3±18,8 85,7±15,1 82±9,3 0,139Ύψος (m) 1,74±0,07 1,79±0,07 1,80±0,09 0,396Επιφάνεια σώματος (m 2 ) 2,33±0,29 2,40±0,23 2,40±0,22 0,520ΣΑΠ (mm Hg) 120,6±12,8 116,3±7,3 116,9±10,4 0,468ΔΑΠ (mm Hg) 77,8±8,8 78,9±10,1 75,1±7,01 0,756Καρδ. συχν. (σφ/min) 73,6±12,0 75,6±13,5 69,3±8,7 0,530ΥΑΚ: Υπερτροφία αριστερής κοιλίας, ΥΜΚ: Υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια, ΣΑΠ: Συστολική αρτηριακή πίεση, ΔΑΠ: Διαστολικήαρτηριακή πίεση, Καρδ. συχν: Καρδιακή συχνότητα© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

92 E.Δ. Παγκουρέλιας και συνΠίνακας 2. Σύγκριση βασικών υπερηχοκαρδιογραφικών παραμέτρων συμπεριλαμβανομένων δεικτών της διαμιτροειδικής καιδιατριγλωχινικής ροής μεταξύ (A) αθλητών με υπερτροφία αριστερής κοιλίας (ΥΑΚ), (B) ασθενών με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια(ΥΜΚ) και (Γ) αθλητών χωρίς ΥΑΚ. Τα δεδομένα εκφράζονται ως μέσος όρος±τυπική απόκλιση.M I T R A LT R I C U S P .Μεταβλητές(A) Αθλητέςμε ΥΑΚ Ν=9(B)ΥΜΚ ασθενείςΝ=9(Γ) Αθλητέςχωρίς ΥΑΚΝ=26A vs Bτιμές PBonferroni post hocA vs Γτιμές PB vs Γτιμές PANOVAΤιμές PIVSd (cm) 1,2±0,09 1,29±0,12 1,0±0,08 NS

ΔιαφορικH διAγνωση στην γκρΙζα ζΩνη 93Πίνακας 3. Σύγκριση παραμέτρων Ιστικού Doppler μιτροειδικού και τριγλωχινικού δακτυλίου μεταξύ (A) αθλητών με υπερτροφίααριστερής κοιλίας (ΥΑΚ), (B) ασθενών με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια (ΥΜΚ) και (Γ) αθλητών χωρίς ΥΑΚ. Τα δεδομέναεκφράζονται ως μέσος όρος±τυπική απόκλιση.S E P T A LL A T E R A LR V F WΜεταβλητές(A) Αθλητέςμε ΥΑΚ Ν=9(B) ΥΜΚΑσθενείςΝ=9(Γ) Αθλητέςχωρίς ΥΑΚΝ=26A vs Bτιμές PBonferroni post hocA vs Γτιμές PB vs Γτιμές PANOVA τιμέςPEm (cm/sec) 10,9±2,2 8,4±1,5 12,1±2,1 0,038 NS

94 E.Δ. Παγκουρέλιας και συνΠίνακας 4. Areas under the curve (AUC) - περιοχή κάτω από την καμπύλη, ευαισθησίες, ειδικότητες, θετικό και αρνητικό πηλίκοπιθανοτήτων [95% confidence intervals, διαστήματα εμπιστοσύνης] των τιμών cut off για τη διάκριση της υπερτροφικήςμυοκαρδιοπάθειας από την αθλητική καρδιά στην γκρίζα ζώνη.Variable AUC (95%CI) Cut-off τιμή Τιμή P SE Ευαισθησία(%) (95%CI)Ειδικότητα(%) (95%CI)PLR (95%CI)NLR (95%CI)LVEDD 0,833(0,577–0,966)≤4,79 cm 0,0022 0,109 87,5(47,3–99,7)77,8(40–97,2)3,94 (2,5–6,1) 0,16(0,02–1,5)MITRAL DT 0,812(0,553–0,957)>190 msec 0,0025 0,104 75(34,9–96,8)66,7(29,9–92,5)2,25 (1,2–4,1) 0,37(0,08–1,7)MITRAL IVRT 0,847(0,593–0,972)>80 msec 0,0003 0,0967 100(63,1–100)66,7(29,9–92,5)3,0 (1,9–4,8) 0TRIC E/A 0,825(0,558–0,965)≤1,3995 0,0067 0,120 71,4(29–96,3)88,9(51,8–99,7)6,43(3,8–10,8)0,32(0,04–2,9)SEPTUM Em 0,833(0,577–0,966)≤9 cm/sec 0,0005 0,0964 87,5(47,3–99,7)66,7(29,9–92,5)2,62 (1,5–4,5) 0,19(0,02–1,5)RWT 0,764(0,500–0,931)>0,4158 0,048 0,134 87,5(47,3–97,5)66,7(29,9–92,5)2,62 (1,5–4,5) 0,19(0,02–1,5)BNP Rest 0,790(0,537–0,943)>5,12 pg/mL 0,0099 0,112 100(66,4–100)55,6(21,2–86,3)2,25 (1,3–4,0) 0SE: Standard Error, τυπικό σφάλμα, PLR: Positive Likelihood Ratio, θετικό πηλίκο πιθανοτήτων, NLR: Negative Likelihood ratio,αρνητικό πηλίκο πιθανοτήτων, LVEDD: Left Ventricular End Diastolic Diameter, τελοδιαστολική διάμετρος αριστερής κοιλίας,MITRAL DT: Mitral inflow Deceleration Time, Χρόνος επιβράδυνσης διαμιτροειδικής ροής, MITRAL IVRT: Mitral inflow IsovolumicRelaxation Time, Χρόνος ισοογκωτικής χάλασης διαμιτροειδικής ροής, TRIC E/A:Tricuspid inflow E/A, Ε/Α διατριγλωχινικής ροής,SEPTUM Em: Em wave obtained by Tissue Doppler at the septal corner of mitral annulus, Ε κύμα διαφραγματικής πλευράς μιτροειδικούδακτυλίου, RWT: Relative Wall Thickness, Σχετικό πάχος τοιχώματος, BNP Rest: Resting BNP values, Τιμές ΒΝΡ ηρεμίαςμελέτη των Anastasakis et al, η συμμετοχή αθλητώνστατικής άσκησης (αρσιβαρίστες) οδήγησε σε μείωσητης μέσης μέγιστης VO 2 , λόγω των προσαρμογών τωνπεριφερικών σκελετικών μυών στην ισομετρική άσκησηκαι ως εκ τούτου σε μη σημαντικές διαφορές μεταξύτης ομάδας των αθλητών αυτών και των ασθενών μεΥΜΚ. 164.2. Η διαστολική δυσλειτουργίακαι συνοδός καρδιακή αναδιαμόρφωση(remodeling) ως πρώιμες εκδηλώσεις της YMKΟι τιμές του διαφραγματικού κύματος Em διέφερανσημαντικά μεταξύ των αθλητών με ΥΑΚ και ασθενών μεΥΜΚ στη μελέτη μας, παρουσιάζοντας υψηλή ευαισθησίακαι AUC σε μονοπαραγοντική ανάλυση για τιμές

ΔιαφορικH διAγνωση στην γκρΙζα ζΩνη 95(12 mm πιο συχνά σεσύγκριση με Καυκάσιους, τα θεμελιώδη χαρακτηριστικάτης καρδιάς του αθλητή είναι παρόμοια μεταξύ τωνφυλών, πράγμα που επιτρέπει τη γενίκευση των συμπερασμάτωντης παρούσας μελέτης.Βιβλιογραφία1. Frey N, Olson EN. Cardiac hypertrophy: The good, the bad, andthe ugly. Annu Rev Physiol 2003, 65:45–792. Rawlins J, Bhan A, Sharma S. Left ventricular hypertrophy in athletes.Eur J Echocardiogr 2009, 10:350–3563. Maron BJ. Sudden death in young athletes. N Engl J Med 2003,349:1064–10754. Maron BJ, McKenna WJ, Danielson GK et al. American College ofCardiology Foundation Task Force on Clinical Expert ConsensusDocuments, European Society of Cardiology Committee forPractice Guidelines. American college of Cardiology/Europeansociety of cardiology clinical expert consensus document onhypertrophic cardiomyopathy. A report of the american collegeof cardiology foundation task force on clinical expert consensusdocuments and the european society of cardiology committee forpractice guidelines. Eur Heart J 2003, 24:1965–19915. Corrado D, Pelliccia A, Bjornstad HH et al. Study Group of SportCardiology of the Working Group of Cardiac Rehabilitationand Exercise Physiology and the Working Group of Myocardialand Pericardial Diseases of the European Society of Cardiology.Cardiovascular pre-participation screening of young competitiveathletes for prevention of sudden death: Proposal for a commoneuropean protocol. Consensus statement of the study groupof sport cardiology of the working group of cardiac rehabilitationand exercise physiology and the working group of myocardialand pericardial diseases of the european society of cardiology.Eur Heart J 2005, 26:516–5246. Corrado D, Pelliccia A, Heidbuchel H et al. Section of SportsCardiology, European Association of Cardiovascular Preventionand Rehabilitation. Recommendations for interpretation of 12-lead electrocardiogram in the athlete. Eur Heart J 2010, 31:243–2597. Schiller NB, Shah PM, Crawford M et al. Recommendations forquantitation of the left ventricle by two-dimensional echocardiography.American society of echocardiography committee onstandards, subcommittee on quantitation of two-dimensionalechocardiograms. J Am Soc Echocardiogr 1989, 2:358–3678. Nagueh SF, Lakkis NM, Middleton KJ et al. Doppler estimationof left ventricular filling pressures in patients with hypertrophiccardiomyopathy. Circulation 1999, 99:254–2619. Erol MK, Karakelleoglu S. Assessment of right heart function inthe athlete’s heart. Heart Vessels 2002, 16:175–18010. Tei C, Dujardin KS, Hodge DO et al. Doppler echocardiographicindex for assessment of global right ventricular function. J AmSoc Echocardiogr 1996, 9:838–84711. Sharma S, Elliott PM, Whyte G et al. Utility of metabolic exercisetesting in distinguishing hypertrophic cardiomyopathy fromphysiologic left ventricular hypertrophy in athletes. J Am CollCardiol 2000, 36:864–87012. Basavarajaiah S, Boraita A, Whyte G et al. Ethnic differences inleft ventricular remodeling in highly-trained athletes relevanceto differentiating physiologic left ventricular hypertrophy fromhypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2008, 51:2256–226213. Lewis JF, Spirito P, Pelliccia A et al. Usefulness of doppler echocardiographicassessment of diastolic filling in distinguishing“athlete’s heart” from hypertrophic cardiomyopathy. Br Heart J1992, 68:296–30014. Limongelli G, Verrengia M, Pacileo G et al. Left ventricular hypertrophyin caucasian master athletes: Differences with hypertensionand hypertrophic cardiomyopathy. Int J Cardiol 2006, 111:113–11915. Pagourelias ED, Giannoglou G, Kouidi E et al. Brain natriureticpeptide and the athlete’s heart: A pilot study. Int J Clin Pract 2010,64:511–51716. Anastasakis A, Kotsiopoulou C, Rigopoulos A et al. Similarities inthe profile of cardiopulmonary exercise testing between patientswith hypertrophic cardiomyopathy and strength athletes. Heart2005, 91:1477–148817. Nagueh SF, Bachinski LL, Meyer D et al. Tissue doppler imagingconsistently detects myocardial abnormalities in patientswith hypertrophic cardiomyopathy and provides a novel meansfor an early diagnosis before and independently of hypertrophy.Circulation 2001, 104:128–130© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

96 E.Δ. Παγκουρέλιας και συν18. Nagueh SF, McFalls J, Meyer D et al. Tissue doppler imaging predictsthe development of hypertrophic cardiomyopathy in subjectswith subclinical disease. Circulation 2003, 108:395–39819. Geisterfer-Lowrance AA, Christe M, Conner DA et al. A mousemodel of familial hypertrophic cardiomyopathy. Science 1996,272:731–73420. Georgakopoulos D, Christe ME, Giewat M et al. The pathogenesisof familial hypertrophic cardiomyopathy: Early and evolvingeffects from an alpha-cardiac myosin heavy chain missensemutation. Nat Med 1999, 5:327–33021. McKenna WJ, Stewart JT, Nihoyannopoulos P et al. Hypertrophiccardiomyopathy without hypertrophy: Two families with myocardialdisarray in the absence of increased myocardial mass. BrHeart J 1990, 63:287–29022. D’Andrea A, Caso P, Bossone E et al. Right ventricular myocardialinvolvement in either physiological or pathological left ventricularhypertrophy: An ultrasound speckle-tracking two-dimensionalstrain analysis. Eur J Echocardiogr 2010, 11:492–50023. Maron BJ, Pelliccia A, Spirito P. Cardiac disease in young trainedathletes. Ιnsights into methods for distinguishing athlete’s heartfrom structural heart disease, with particular emphasis on hypertrophiccardiomyopathy. Circulation 1995, 91:1596–1601Ημερομηνία Υποβολής 06/11/2011Ημερομηνία Έγκρισης 23/12/2011© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Ε Ρ Ε Υ Ν Η Τ Ι Κ ΗΕ Ρ Γ Α Σ Ι ΑO R I G I N A LP A P E RΕλληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(2):97–102Η επίδρασητου χρονικού διαστήματοςμεταξύ των συνεδριώναιμοκάθαρσης σταεπίπεδα της ασύμμετρηςδιμεθυλαργινίνηςΕ. Τζατζάκη, 1 Β. Καμπερίδης, 1Δ. Καπουκρανίδου, 2 Γ. Γιαννακούλας, 1Κ. Τσιλώνης, 1 Δ. Κοσμίδης, 3 Ζ. Παππά, 1Π. Σαραφίδης, 3 Χ. Καρβούνης, 1 Ι. Στυλιάδης 11 A΄ Καρδιολογική Κλινική, Νοσοκομείο «ΑΧΕΠΑ»,ΑΠΘ, Θεσσαλονίκη, 2 Εργαστήριο Φυσιολογίας, Ιατρική ΣχολήΑΠΘ, Θεσσαλονίκη, 3 Α΄ Παθολογική Κλινική, Νοσοκομείο«ΑΧΕΠΑ», ΑΠΘ, ΘεσσαλονίκηHellenic Journal of Atherosclerosis 3(2):97–102Interdialytic intervaland serum asymmetricdimethylarginine levelsamong patientsreceivinghaemodialysisE. Tzatzaki, 1 V. Kamperidis, 1D. Kapoukranidou, 2 G. Giannakoulas, 1K. Tsilonis, 1 D. Kosmidis, 3 Z. Pappa, 1P. Sarafidis, 3 H. Karvounis, 1 I. Styliadis, 11 1st Cardiology Department, "AHEPA" Hospital,Aristotle University of Thessaloniki, 2 Laboratory of Physiology,Medical School, Aristotle University of Thessaloniki,3 1st Pathology Department, "AHEPA" Hospital, AristotleUniversity of Thessaloniki, Τhessaloniki, GreeceΣκοπOς: Σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου(ESRD), η πρώτη συνεδρία αιμοκάθαρσης τηςεβδομάδας πραγματοποιείται μετά από ένα τριήμεροχρονικό διάστημα, ενώ οι υπόλοιπες μετά από διήμεραδιαστήματα. Στην παρούσα εργασία παρουσιάζονταιπροκαταρκτικά αποτελέσματα μιας μελέτης που είναιυπό εξέλιξη, όπου διερευνήθηκε η επίδραση των διαστημάτωνμεταξύ των συνεδριών αιμοκάθαρσης σταεπίπεδα της ασύμμετρης διμεθυλαργινίνης (ADMA),ενός δείκτη ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας που αυξάνεταισε ασθενείς με ESRD.ΥλικO-ΜEθοδος: Στη μελέτη συμμετείχαν έντεκαασθενείς (6 γυναίκες/5 άντρες, μέση ηλικία 62,4±12,7έτη) με ESRD και μέση διάρκεια αιμοκάθαρσης83,4±53,7 μήνες. Μετρήθηκαν τα επίπεδα του ADMAστο πλάσμα σε τέσσερα χρονικά σημεία: Σημείο 0,εντός μίας ώρας μετά τη λήξη της τελευταίας συνεδρίαςαιμοκάθαρσης της εβδομάδας. Σημείο 1, μία ώρα πριντην έναρξη της πρώτης συνεδρίας αιμοκάθαρσης τηςεβδομάδας. Σημείο 2, εντός μίας ώρας μετά τη λήξηAim: Most patients with end-stage renal disease(ESRD) have three haemodialysis (HD) sessions duringa week. The first session is after a long 3-day intervaland the other two after a 2-day interval. Asymmetricdimethylarginine (ADMA) interferes with L-argininein the production of nitric oxide, which is involved innormal endothelial function, and is of particular interestin patients with ESRD who are at high risk for cardiovasculardisease. In this paper we present the initialresults from an ongoing clinical trial. We investigatethe effect of interdialytic interval on ADMA levels.Material-Methods: We measured plasmaADMA concentration in 11 patients (6 women/5 men,mean age 62.4±12.7). All measures were taken in fourdifferent times. Time 0: one hour after the end of thelast HD session of the week. Time 1: one hour beforethe first HD session of the week. Time 2: one hour afterthe end of the first session of the week and Time 3: onehour before the second HD session of the week. Wecompared the changes of ADMA levels in 3-day inter-Ελένη ΤζατζάκηΕπιστημονικός Συνεργάτης, Α΄ Καρδιολογική Κλινική,Νοσοκομείο «ΑΧΕΠΑ», ΑΠΘ, Θεσσαλονίκηe-mail: eleni_tz@live.comΕleni Tzatzaki1st Cardiology Department, “AHEPA” Hospital, AristotleUniversity of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece,e-mail: eleni_tz@live.com© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

98 Ε. Τζατζάκη και συντης πρώτης συνεδρίας και Σημείο 3, μία ώρα πριν τηνέναρξη της δεύτερης συνεδρίας αιμοκάθαρσης τηςεβδομάδας. Ακολούθησε σύγκριση των μεταβολώντου ADMA στο διάστημα του τριημέρου (Α: σημεία0–1) με τις μεταβολές στο διάστημα του διημέρου(Β: σημεία 2–3).ΑποτελEσματα: Τα επίπεδα του ADMA αυξήθηκανσημαντικά στο διάστημα του τριημέρου σεσχέση με το διάστημα του διημέρου (Α: 0,07±0,12,Β: –0,08±0,2, P

ΔΙΑΣΤΗΜΑΤΑ ΜΕΤΑΞΥ ΤΩΝ ΣΥΝΕΔΡΙΩΝ ΑΙΜΟΚΑΘΑΡΣΗΣ ΚΑΙ ADMA 99αγγειακά νοσήματα. Έχει αγγειοσυσπαστική δράση,μειώνει την καρδιακή παροχή και τις σφύξεις, ενώαυξάνει την αρτηριακή πίεση και τις περιφερικές αγγειακέςαντιστάσεις. 6Στην παρούσα μελέτη διερευνήθηκε η επίδρασητων διαστημάτων μεταξύ των συνεδριών αιμοκάθαρσηςστα επίπεδα του ADMA στο πλάσμα.2. Υλικό και μέθοδος2.1. ΠληθυσμόςΣτη μελέτη συμμετείχαν έντεκα ασθενείς (6 γυναίκες/5άντρες, μέση ηλικία 62,4±12,7 έτη) με ESRD.Όλοι οι συμμετέχοντες ακολουθούσαν σταθερά προγράμματααιμοκάθαρσης (μέση διάρκεια αιμοκάθαρσης83,4±53,7 μήνες), που περιελάμβαναν τρεις συνεδρίεςτην εβδομάδα διάρκειας τεσσάρων ωρών. Ηχρονική διάρκεια από την ένταξη στην αιμοκάθαρσηγια όλους τους συμμετέχοντες ήταν μεγαλύτερη από3 μήνες. Οι ασθενείς που παρουσίαζαν συχνά επεισόδιααιμοδυναμικής αστάθειας (συμπτωματικά υποτασικάεπεισόδια που απαιτούν ενδοφλέβια έγχυσηυγρών για την ανάταξη του ασθενούς), κατά τη διάρκειατης συνεδρίας της αιμοκάθαρσης, καθώς καιεκείνοι που έπασχαν από κακόηθες νόσημα ή άλλεςνοσηρές καταστάσεις με εξαιρετικά κακή πρόγνωσηαποκλείστηκαν από τη μελέτη.2.2. Βιοχημικές μετρήσειςΗ συλλογή των δειγμάτων έγινε σε τέσσερα χρονικάσημεία με τους συμμετέχοντες σε καθιστή θέση καιηρεμία για τουλάχιστον 15 min:• Σημείο 0, εντός μίας ώρας μετά τη λήξη της τελευταίαςσυνεδρίας αιμοκάθαρσης της εβδομάδας.• Σημείο 1, μία ώρα πριν την έναρξη της πρώτης συνεδρίαςαιμοκάθαρσης της εβδομάδας.• Σημείο 2, εντός μίας ώρας μετά τη λήξη της πρώτηςσυνεδρίας αιμοκάθαρσης της εβδομάδας και• Σημείο 3, μία ώρα πριν την έναρξη της δεύτερης συνεδρίαςαιμοκάθαρσης της εβδομάδας.Πίνακας 1. Συντομογραφίες.ESRDADMADDAHΝΟΝεφρική νόσος τελικού σταδίουΑσύμμετρη διμεθυλαργινίνηΔιμεθυλαμινο-υδρολάσηΜονοξείδιο του αζώτουΣτη συνέχεια τα δείγματα φυγοκεντρήθηκαν για 15λεπτά σε ψυχόμενη φυγόκεντρο στους 4 °C και αποθηκεύτηκανστους –80 °C μέχρι την ανάλυση. Ο υπολογισμόςτων επιπέδων του ADMA στο πλάσμα έγινεμε τη χρήση kit της Phoenix Pharmaceuticals.2.3. Στατιστική ανάλυσηΤα δεδομένα εκφράζονται ως μέσες τιμές ± σταθερήαπόκλιση. Για τις συγκρίσεις μεταξύ τριημέρου (Α:χρονικά σημεία 0–1) και διημέρου (Β: χρονικά σημεία2–3), καθώς και για τις συγκρίσεις πριν και μετά τηναιμοκάθαρση (χρονικά σημεία 1–2), χρησιμοποιήθηκετο μη παραμετρικού ελέγχου U-test που προτάθηκεαπό τους Mann και Whitney, τιμές P

100 Ε. Τζατζάκη και συνΠίνακας 3. Αποτελέσματα μετρήσεων ADMA.Αποτελέσματα ΙADMA(μmol/L)Μεταβολέςστο τριήμεροΜεταβολέςστο διήμεροΕπίπεδα πριντην αιμοκάθαρσηΕπίπεδα μετάτην αιμοκάθαρσηΑσθενείς (n=11) Χρονικά σημεία 0–1 Χρονικά σημεία 2–3 Χρονικό σημείο 1 Χρονικό σημείο 2N1 0,1156 0,0161 0,6935 0,6779N2 0,0147 –0,496 0,5292 0,992N3 0,4279 –0,4657 0,8558 0,9313N4 –0,025 –0,0004 0,482 0,4661N5 –0,007 –0,0009 0,4763 0,5122N6 0,0344 0,0455 0,5177 0,4514N7 0,0632 0,0115 0,5158 0,4614N8 0,0666 0,014 0,6935 0,6279N9 0,0524 0,0404 0,6722 0,637N10 0,0147 0,0068 0,5264 0,5027N11 0,0158 –0,0069 0,5154 0,525Πίνακας 4. Τα επίπεδα του ADMA πριν και μετά την αιμοκάθαρσηκαθώς και οι μεταβολές του ADMA και του βάρουςστο διήμερο και το τριήμερο. Οι τιμές εκφράζονται σε mean±SD.Αποτελέσματα ΙΙΠριν τηναιμοκάθαρσηΜετά τηναιμοκάθαρσηP valueADMA(μmol/L) 0,59±0,12 0,62±0,19 NSΤριήμεροΔιήμεροADMA(μmol/L) 0,07±0,12 –0,08±0,2 0,05. Το εύροςτων μεταβολών του Βάρους (g) στο τριήμερο (Α), (μέσητιμή μεταβολών Α: 2773±1515) και διήμερο (Β) χρονικόδιάστημα (μέση τιμή μεταβολών Β: 2036±1231)παρουσιάζονται στο σχήμα 3.Σχήμα 1. Το εύρος των μεταβολών του ADMA (μmol/L) μεταξύτριημέρου και διημέρου.που δεν είναι σημαντική, καθώς οι τιμές πριν και μετάτην αιμοκάθαρση δεν διαφέρουν σημαντικά (P>0,05),(σχήμα 2).4. ΣυζήτησηΣτην παρούσα εργασία παρουσιάζονται προκαταρκτικάαποτελέσματα μιας μελέτης που είναι υπό εξέλιξη.Σύμφωνα με μελέτες το τριήμερο χρονικό διάστημασυνοδεύεται από μεγαλύτερη συσσώρευση υγρών,© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

ΔΙΑΣΤΗΜΑΤΑ ΜΕΤΑΞΥ ΤΩΝ ΣΥΝΕΔΡΙΩΝ ΑΙΜΟΚΑΘΑΡΣΗΣ ΚΑΙ ADMA 101Σχήμα 3. Το εύρος των μεταβολών του Bάρους (g) μεταξύτριημέρου (Α: χρονικά σημεία 0–1) και διημέρου (Β: χρονικάσημεία 2–3).που μπορεί να φτάσει και το 33%, σε σχέση με το αντίστοιχοδιήμερο χρονικό διάστημα.Οι μελέτες και οι βιβλιογραφικές αναφορές για τoADMA στην ESRD είναι περιορισμένες, ενώ δεν υπάρχουνκαθόλου βιβλιογραφικές αναφορές που να συγκρίνουντις μεταβολές του ADMA στο τριήμερο χρονικόδιάστημα με τις μεταβολές στο διήμερο.Οι Kalousova et al παρατήρησαν πως η αιμοκάθαρσηδεν επηρεάζει τα επίπεδα του ADMA, ούτεη αιμοδιαδιήθηση ούτε η αιμοδιάλυση φαίνεται νασυμβάλουν στη μείωση των επιπέδων του ADMA σεασθενείς με ESRD. 7 Ωστόσο σε κάποιες μελέτες παρατηρήθηκεμείωση των επιπέδων του ADMA μετάτην αιμοκάθαρση, 8–10 ενώ οι Csiky et al παρατήρησανσημαντική αύξηση των επιπέδων του ADMA μετά τηναιμοκάθαρση σε ασθενείς που παρουσίαζαν υποτασικάεπεισόδια κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης. 11Μικρή αύξηση παρατηρήσαμε και στη δική μας μελέτη,που όμως δεν είναι σημαντική. Οι ασθενείς πουπαρουσίαζαν επεισόδια αιμοδυναμικής αστάθειας κατάτη διάρκεια της συνεδρίας της αιμοκάθαρσης είχαναποκλειστεί από τη δική μας μελέτη.Σε μια πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύτηκε στοNew England Journal of Medicine, στην οποία συμμετείχαν32,065 ασθενείς με ESRD, παρατηρήθηκε γιαπρώτη φορά πως το διήμερο χρονικό διάστημα πουμεσολαβεί μεταξύ των συνεδριών αιμοκάθαρσης σχετίζεταιμε αύξηση της θνητότητας και των καρδιαγγειακώνσυμβαμάτων. 12Στα προκαταρκτικά αποτελέσματα της δικής μαςμελέτης φαίνεται πως το τριήμερο χρονικό διάστημαοδηγεί σε μεγάλη αύξηση του ADMA στο πλάσμα συγκριτικάμε το διήμερo. Η αιμοκάθαρση δεν φαίνεταινα παίζει κάποιον ρόλο στη μεταβολή αυτή. Επίσης, οιμεταβολές του βάρους δεν σχετίζονται με τις μεταβολέςτου ADMA.Ωστόσο, φαίνεται πως το τριήμερο χρονικό διάστημασυνοδεύεται από μεγαλύτερη συσσώρευσηυγρών (40%) σε σχέση με το διήμερο. Αυτή η αύξησητου όγκου που οδηγεί και σε αύξηση του προφορτίου,πιθανώς επιδρά στην καρδιαγγειακή λειτουργικότητακαι οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή ADMA.Η μείωση των επιπέδων του ADMA που παρατηρείταιστο διήμερο, πιθανότατα είναι πλασματική καιοφείλεται στην αύξηση του ενδαγγειακού όγκου λόγωτης ανουρίας και της επακόλουθης κατακράτησηςυγρών που οδηγεί σε αιμοαραίωση. Αυτό που είναιιδιαίτερα σημαντικό είναι πως η μία επιπλέον μέραπου μεσολαβεί στο διάστημα του τριημέρου συγκριτικάμε το διήμερο φαίνεται πως συνοδεύεται από σημαντικέςαιμοδυναμικές μεταβολές.Η αύξηση του προφορτίου, το οξειδωτικό stress,η αρτηριακή υπέρταση αποτελούν μερικούς μόνοαπό τους παράγοντες που οδηγούν σε αύξηση τωνεπιπέδων του ADMA. Λόγω του μικρού αριθμού τωνασθενών είναι δύσκολο να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματασχετικά με την αύξηση που παρατηρείταιστο τριήμερο σε σχέση με το διήμερο χρονικό διάστημα,ωστόσο σύντομα αναμένονται τα αποτελέσματαολόκληρης της μελέτης που θα είναι πιο διαφωτιστικά.Λόγω της ικανότητας του ADMA να αναστέλλει τηνπαραγωγή του ΝΟ και να επιδρά στην καρδιαγγειακήλειτουργικότητα, είναι σημαντική η παρακολούθησητων επιπέδων του στο πλάσμα σε ασθενείς με ESRD.Είναι πιθανόν στο μέλλον να συμβάλει στην παρακολούθησητων ασθενών με ESRD που παρουσιάζουνκαρδιαγγειακές επιπλοκές.ΕυχαριστίεςΟι συγγραφείς θα ήθελαν να ευχαριστήσουν τονδιευθυντή της μονάδας τεχνητού νεφρού της Α΄Παθολογικής Κλινικής, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο«ΑΧΕΠΑ», κύριο Αναστάσιο Λαζαρίδη, καθώς και όλοτο νοσηλευτικό προσωπικό της μονάδας, για τη σημαντικήτους συνεισφορά.Η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από την Ελληνική ΕταιρείαΑθηροσκλήρωσης και την Ελληνική ΚαρδιολογικήΕταιρεία.© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

102 Ε. Τζατζάκη και συνΒιβλιoγραφία1. Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Clinical epidemiology of cardiovasculardisease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis 1998,32:S112–S1192. Baigent C, Burbury K, Wheeler D. Premature cardiovascular diseasein chronic renal failure. Lancet 2000, 8:147–1523. Levin A, Djurdjev O, Barrett B et al. Cardiovascular disease inpatients with chronic kidney disease: getting to the heart of thematter. Am J Kidney Dis 2001, 38:1398–14074. Herzog CA. Dismal long-term survival of dialysis patients afteracute myocardial infarction: can we alter the outcome? NephrolDial Transplant 2002, 17:7–105. Malík J, Tuka V, Mokrejsová M et al. Mechanisms of chronic heartfailure development in end-stage renal disease patients on chronichemodialysis. Physiol Res 2009, 58:613–6216. Zoccali C. Asymmetric dimethylarginine in end-stage renal diseasepatients: a biomarker modifiable by calcium blockade andangiotensin II antagonism? Kidney Int 2006, 70:2053–20557. Kalousová M, Kielstein JT, Hodková M et al. No benefit ofhemodiafiltration over hemodialysis in lowering elevated levelsof asymmetric dimethylarginine in ESRD patients. Blood Purif2006, 24:439–4448. Engelberger RP, Teta D, Henry H et al. Haemodialysis acutelyreduces the plasma levels of ADMA without reversing impairedNO-dependent vasodilation. Clin Sci 2009, 117:293–3039. Avci E, Coskun S, Cakir E et al. Relations between concentrationsof asymmetric dimethylarginine and neopterin as potentialrisk factors for cardiovascular diseases in haemodialysis-treatedpatients. Ren Fail 2008, 30:784–79010. Hewitson CL, Whiting MJ, Barbara JA et al. Acute effects of haemodialysison biochemical modulators of endothelial function. JIntern Med 2007, 262:571–58011. Csiky B, Sulyok E, Lakatos O et al. Response of asymmetricdimethylarginine to hemodialysis-associated hypotension in endstagerenal disease patients. Nephron Clin Pract 2008, 108:127–3412. Foley RN, Gilbertson DT, Murray T et al. Long interdialytic intervaland mortality among patients receiving hemodialysis. N Engl JMed 2011, 365:1099–1107Ημερομηνία Υποβολής 10/11/2011Ημερομηνία Έγκρισης 03/02/2012© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

R E V I E WHellenic Journal of Atherosclerosis 3(2):103–113Structural insightsinto the molecular basisof dyslipidemiasassociated withapolipoprotein Ε isoformsand point mutationsA. Chroni, 1 E. Stratikos 21 Institute of Biology, "Demokritos" National Centrefor Scientific Research, Agia Paraskevi,2 Protein Chemistry Laboratory, IRRP, "Demokritos" NationalCentre for Scientific Research, Agia Paraskevi, Athens, GreeceA N A Σ Κ Ο Π Η Σ ΗΕλληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(2):103–113Δομική προσέγγισητης μοριακής βάσηςτης δυσλιπιδαιμίαςπου σχετίζεταιμε ισόμορφες καισημειακές μεταλλάξειςτης απολιποπρωτεΐνης ΕΑ. Χρόνη, 1 Ε. Στρατίκος 21 Ινστιτούτο Βιολογίας, Εθνικό Κέντρο ΈρευναςΦυσικών Επιστημών «Δημόκριτος», Αγία Παρασκευή2 Εργαστήριο Χημείας Πρωτεϊνών, ΙΡΡΠ, Εθνικό Κέντρο ΈρευναςΦυσικών Επιστημών «Δημόκριτος», Αγία ΠαρασκευήΑΒSTRACT: Apolipoprotein E (apoE) has been recognizedas a major determinant in lipoprotein metabolismand cardiovascular disease. ApoE has three commonisoforms (apoE2, apoE3, apoE4) in humans differingin amino acid positions 112 and 158. ApoE3, themost common isoform, contains cysteine and arginineresidues respectively, whereas apoE2 has two cysteineresidues and apoE4 has two arginine residues at thesepositions. These small changes in amino acid compositionresult in structural alterations in the protein andhave profound functional consequences at both thecellular and molecular levels. Isoform-specific effectsinclude the association of apoE2 with the autosomalrecessive disorder type III hyperlipoproteinemia andthe association of apoE4 with increased risk for atherosclerosis,diabetic dyslipidemia and Alzheimer’sdisease. In addition, a variety of rare naturally-occurringapoE mutations have also been described to be associatedwith a dominant mode of inheritance of typeIII hyperlipoproteinemia, as well as with the kidneyΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η απολιποπρωτεΐνη Ε (αποΕ) έχει αναγνωριστείως ένας καθοριστικός παράγοντας του μεταβολισμούτων λιποπρωτεϊνών και της καρδιαγγειακήςνόσου. Η αποΕ έχει τρεις κοινές ισομορφές (αποΕ2,αποΕ3, αποΕ4) στους ανθρώπους, οι οποίες διαφέρουνμεταξύ τους στα αμινοξέα 112 και 158. Η αποΕ3, ηπιο κοινή ισομορφή, περιέχει αμινοξεϊκά υπολείμματακυστεΐνης και αργινίνης, αντίστοιχα, ενώ η αποΕ2περιέχει δύο αμινοξεϊκά υπολείμματα κυστεΐνης και ηαποΕ4 δύο αμινοξεϊκά υπολείμματα αργινίνης στις θέσειςαυτές. Αυτές οι μικρές αλλαγές στη σύσταση τωνισομορφών οδηγούν σε δομικές αλλαγές στην πρωτεΐνηκαι έχουν σημαντικές λειτουργικές συνέπειες τόσο σεκυτταρικό όσο και σε μοριακό επίπεδο. Η μεγάλη επίδρασηπου έχουν οι ισομορφές αυτές στη λειτουργίατης αποΕ διαφαίνεται από τη συσχέτιση της αποΕ2 μετην αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή υπερλιποπρωτεϊναιμίατύπου ΙΙΙ και τη συσχέτιση της αποΕ4 μεαυξημένο κίνδυνο αθηροσκλήρωσης, διαβητικής δυσλιπιδαιμίαςκαι νόσου Alzheimer. Επιπλέον, διάφορεςAngeliki ChroniInstitute of Biology, “Demokritos” National Center forScientific Research, GR-153 10 Agia Paraskevi,Athens, Greecee-mail: achroni@bio.demokritos.grΑγγελική ΧρόνηΙνστιτούτο Βιολογίας, Εθνικό Κέντρο ΈρευναςΦυσικών Επιστημών «Δημόκριτος», 153 10 Αγία Παρασκευήe-mail: achroni@bio.demokritos.gr© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

104 A. Chroni and E. Stratikosdisorder lipoprotein glomerulopathy. Understandingthe structure-function relationship of apoE isoformsand naturally-occurring mutations can provide keyinsights in the role of apoE in disease and for thedevelopment of novel therapeutic strategies.σπάνιες φυσικά απαντώμενες μεταλλάξεις στην αποΕέχουν συσχετιστεί με την επικρατούσας κληρονομικότηταςμορφή της υπερλιποπρωτεϊναιμίας τύπουΙΙΙ, όπως επίσης και με τη νεφρική διαταραχή λιποπρωτεϊνικήσπειραματοπάθεια. Η κατανόηση τηςσχέσης δομής-λειτουργίας των ισομορφών και τωνφυσικά απαντώμενων μεταλλάξεων της αποΕ μπορείνα αποτελέσει κόμβο σημαντικών ανακαλύψεωνγια τον ρόλο της αποΕ στην παθογένεση αυτών τωνασθένειών αλλά και για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικώνστρατηγικών.Key words: Apolipoprotein E, apoE isoforms, apoE naturally-occurringmutations, apoE structure, atherosclerosis,type III hyperlipoproteinemia, lipoprotein glomerulopathy,diabetic dyslipidemia, cardiovascular disease.Λέξεις ευρετηρίου: Απολιποπρωτεΐνη Ε, ισομορφέςτης αποΕ, φυσικά απαντώμενες μεταλλάξεις στην αποΕ,δομή της αποΕ, αθηροσκλήρωση, υπερλιποπρωτεϊναιμίατύπου ΙΙΙ, λιποπρωτεϊνική σπειραματοπάθεια, διαβητικήδυσλιπιδαιμία, καρδιαγγειακή νόσος.1. Isoforms and structure of apoEApolipoprotein (apo) E is a major protein of the lipoproteintransport system that plays critical roles in theprotection from atherosclerosis and dyslipidemia. 1 ApoEis a component of very low-density lipoprotein (VLDL),intermediate-density lipoprotein (IDL), high-densitylipoprotein (HDL), chylomicrons and chylomicron remnants,and is required for the clearance of lipoproteinremnants from the circulation. 2,3 Lipoprotein-boundapoE is the ligand for the low-density lipoprotein (LDL)receptor (LDLr), as well as other receptors [LDL receptor-relatedprotein (LRP), VLDL receptor, apoE receptor2, scavenger receptor class B type I (SR-BI)]. 4–7 In vitroand in vivo studies have shown that mutations in apoEthat highly reduce the binding of apoE-containing lipoproteinsto LDL receptors are associated with highplasma cholesterol levels and cause premature atherosclerosisin humans and experimental animals. 2,3,8ApoE is also involved in cholesterol efflux processes 9,10and thus may contribute to cell and tissue cholesterolhomeostasis and protection from atherosclerosis. 11,12ApoE may also modulate the macrophage- and T-lymphocyte-mediatedimmune response in atheroma. 13In addition to its role in cardiovascular disease, apoE,which is the only large apolipoprotein expressed inbrain, 14–16 has been also implicated in the pathogenesisof Alzheimer’s disease. 17–19 It has been hypothesizedthat disturbances in lipid homeostatic mechanism 20 aswell as interactions of apoE with other brain proteinsmay contribute to neurodegeneration observed inAlzheimer’s disease. 19ApoE is a 299 residues glycoprotein. In humans ithas three common isoforms (apoE2, apoE3, apoE4),that are all products of the same gene, which exists athree alleles (E2, E3 and Ε4) at a single gene locus. 21 Inthe general population the apoE3/3 phenotype is themost common and the E3 allele accounts for ~77% ofthe apoE gene pool. 1 The E4 allele accounts for ~15%and the E2 allele for ~8%. 1 The isoforms differ in theamino acid positions 112 and 158. 21,22 ApoE3 contains acysteine residue at position 112 and an arginine at position158, whereas apoE2 has two cysteine residues andapoE4 has two arginine residues at these two positions.ApoE3 and apoE4 have normal LDL receptors bindingcapacity, whereas apoE2 is defective in binding to LDLreceptors. ApoE4 is a major genetic risk factor for lateonsetAlzheimer’s disease. 17–19In the lipid-free state apoE is folded into two independentstructural domains. Digestion with thrombinproduces a 22-kDa amino-terminal fragment (residues1 to 191) and a 10-kDa carboxy-terminal fragment (residues216 to 299). 23,24 X-ray crystallography studies haveshown that the N-terminal domain, which contains theLDLr family binding region (amino acids 136–150), isfolded into a four-helix bundle of amphipathic α-helicesspanning residues 24-164 that are stabilized by hydrophobicinteractions and salt bridges. 25–27 Computermodeling and circular dichroism spectroscopy had© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

apoE ISOFORMS AND MUTATIONS IN DYSLIPIDEMIC DISORDERS 105predicted that the carboxy-terminal domain is highlyα-helical. 23,28,29 Very recently, a new structure of amonomeric mutant of apoE3 was published. 30 In thisstructure the amino-terminal segment of the proteinis also folded in a four-helix bundle. The carboxy-terminaldomain is highly helical and folded around theamino-terminal domain in such a configuration to completelyprotect the LDLr family binding region 136–150from the solvent. As a result of this interaction, Chenet al proposed that in order for apoE3 to interact withthe LDLr family, it has to partially unfold to expose thissite. 30In apoE4, the amino- and carboxy-terminal domainsinteract differently than in the other isoforms, sinceArg-112 induces the re-orientation of the adjacent Arg-61 away from the four-helix bundle so that it can forma salt bridge with Glu-255 in the carboxy-terminal domain.26,31 In apoE3 and apoE2 Arg-61 has a differentorientation and does not interact with Glu-255.Upon binding to phospholipids, apoE undergoeslarge conformational changes that may be mediatedby the presence of partially folded states. 32 Previousstudies suggested that the carboxy-terminal domaininitiates the binding of apoE to phospholipids and hasa higher avidity for lipid than the amino-terminal domain.26,33 It has been proposed that compared with thefolded conformation, partially unfolded conformationsof apoE can bind to lipid particles, such as lipoproteinsor membranes, with higher affinities or rates. 34,35 A10Å crystal structure of apoE bound onto 1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine(DMPC) revealedthat, when bound on DMPC particles, apoE adopts anα-helical hairpin conformation in the shape of a helicalhorseshoe in which the LDLr family binding site iseither adjacent to or part of the turn at the apex of thehelical hairpin. 32 Small-angle X-ray scattering analysisshowed that apoE/1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine(DPPC) particles in solution are ellipsoidal.36 Electron paramagnetic resonance spectroscopyof apoE /DMPC particles in solution validated the structuralmodel derived from X-ray analysis. 37 Overall, thesedata suggest that apoE is a protein with a high degreeof conformational plasticity that can adopt differentstructures depending on its environment by undergoinga series of conformational rearrangements that arekey to its function.2. ApoE isoforms and type IIIhyperlipoproteinemia (HLP)Homozygosity for the apoE2 isoform is present in thevast majority of subjects with type III HLP. 38,39 This lipiddisorder is characterized by xanthomas, elevated plasmacholesterol and triglyceride levels, and is associatedwith premature coronary and peripheral atherosclerosisin humans and experimental animal models of thedisease. 2,3,8 The frequency of the disease is estimatedto be 0.01–0.1% in the population. This form of type IIIHLP is inherited in an autosomal recessive fashion. 39,40The apoE2 isoform, which has defective in vitro bindingcapacity to the LDL receptors (less than 2% for LDLreceptors compared to apoE3), combined with othergenetic or environmental factors, affects the catabolismof apoE-containing lipoproteins and causes typeIII HLP. 39,40The deficient binding of apoE2 to the LDL receptorshas been suggested to occur due to the replacementof one salt bridge with another. 41 Specifically, in apoE3,Arg158 forms a salt bridge with Asp-154. However, inapoE2 the replacement of Arg158 with Cys disrupts thenaturally occurring salt bridge between Asp 154 andArg158. A new salt bridge between Asp154 and Arg150can now be formed, shifting Arg150 out of the receptorbinding region. This alters the size of the positivelycharged domain and disrupts LDL receptors binding. 41Although more than 90% of the subjects with typeIII HLP present with the apoE2/E2 phenotype, the vastmajority (>99%) of apoE2 homozygotes do not havetype III HLP, which suggests that additional geneticor environmental factors are required for expressionof the hyperlipoproteinemic phenotype in apoE2 homozygotes.38,42 One factor is hyperinsulinemia, whichcan lead to overproduction of hepatic VLDL and subsequentlyIDL (VLDL remnants) which is cleared fromthe circulation by binding to hepatic LDL receptorsvia apoE rather than apoB. ApoE binds to LDL receptorswith a higher affinity than does apoB100. 43 Thus,IDL uptake by LDL receptors in apoE2 homozygotes isimpaired. 42 In addition, hyperinsulinemia could affectlipoprotein lipase (LPL) –mediated lipolysis, since LPLmay be downregulated by insulin. 44 Other factors includehypothyroidism associated with decreased LDLrexpression, 45,46 estrogen deficiency associated with impairedlipolytic processing, 39,42,47 obesity and diabetesmellitus characterized by increased lipoprotein production,39,47 and mutations in LPL. 48© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

106 A. Chroni and E. Stratikos3. ApoE point mutations and type III HLPBesides apoE2, which is associated with a recessiveform of type III HLP, a variety of rare naturally-occurringapoE mutations have also been described that are associatedwith a dominant mode of inheritance of typeIII HLP which is expressed at an early age. 39,40 Most ofthese apoE mutations are between residues 136 to 150(table 1). 39,40Interestingly, as it is shown in table 1, receptor bindingdefects for these apoE variants do not correlatewell with the severity of dyslipidemia, which can be influencedby other secondary factors. 49–51 Furthermore,the degree of penetrance varies depending on the mutation.39,40 Factors that may affect the severity of dyslipidemiain patients carrying these mutations includethe natural apoE polymorphism which affects the distributionof apoE to different lipoprotein classes, 52 interactionof apoE with heparan sulfate proteoglycans(HSPGs) 53,54 or additional genetic, hormonal, or environmentalfactors, such as obesity, hypothyroidism, estrogenstatus, or diabetes. 39,40To elucidate the molecular etiology of dominant typeIII HLP caused by apoE variants transgenic mice expressingeither the apoE3 Leiden or the apoE4(Arg142Cys)variants have been created. The apoE3 Leiden transgenicmice in the presence or absence of endogenousmouse apoE exhibit hypercholesterolemia 55 and analysisof apoE3-Leiden transgenic mice deficient for boththe endogenous mouse apoE and ldlr genes showedthat the hyperlipidemia in these mice is modulated predominantlyby the LDLr expression. 56 Transgenic miceexpressing the apoE4(Arg142Cys) variant in the presenceof the endogenous mouse apoE were characterizedby mild hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia,and very high levels of plasma apoE. 57 Adenovirusmediatedgene transfer in apoE-deficient mice of theapoE4(Arg142Cys) variant showed that low doses ofapoE4(Arg142Cys) greatly increased plasma cholesterol,triglyceride, and apoE levels and caused accumulationof apoE in VLDL/IDL/LDL region. 58 Comparabledoses of adenovirus expressing apoE4 cleared cholesterolin apoE-deficient mice. 58 Co-expression ofapoE4(Arg142Cys) with lecithin cholesterol acyltransferase(LCAT) or LPL in apoE-deficient mice partially correctedthe apoE4(Arg142Cys)-induced dyslipidemia. 58The phenotype generated by the apoE4(Arg142Cys)variant could be the result of defective recognition ofthe receptor-binding domain of mutant apoE by theLDL receptors in vivo. Alternatively, it could be the resultof unfavorable interactions between the aminoandcarboxy-terminal domains that shield the receptorbindingdomain of apoE. Additionally, a combination ofthese two mechanisms may be possible. To distinguishbetween these possibilities the carboxy-terminallytruncated apoE4(Arg142Cys)del(203–299) was used inadenovirus-mediated gene transfer experiments. TheapoE4(Arg142Cys)del(203–299) mutant partially clearedcholesterol in apoE-deficient mice indicating that thetruncated apoE form is recognized to some extent bythe LDL receptors in vivo. 58 Overall, it was suggestedthat, in the full-length protein, the Arg142Cys substitutionmay have altered the conformation of apoE boundto VLDL/IDL/LDL in ways that prevent triglyceride hy­Table 1. ApoE variants associated with dominant type III HLP.Binding capacity of lipid bound apoE variant compared to apoE3apoE variant LDL receptors HSPGs a Relation to type III HLP ReferenceapoE2 1–2% 58–86%

apoE ISOFORMS AND MUTATIONS IN DYSLIPIDEMIC DISORDERS 107drolysis, cholesterol esterification, and receptor-mediatedclearance in vivo. 58Several studies have demonstrated that apoE hasunique structural and thermodynamic properties thatare key to the molecule’s function and have providedinsights into the mechanisms by which apoE is involvedin cardiovascular and neurological diseases. 19,46,59–62 Arecent study investigated whether three naturally-occurringpoint variants of apoE3, R136S, R145C and K146E,linked with the development of type III HLP affect thethermodynamic stability of the molecule. 63 These mutationsare all located within helix 4 of the amino-terminalfour-helix bundle of the protein and encode fornon-conservative amino acid substitutions. It was hypothesizedthat such drastic residue changes may affectprotein stability and conformation and that sharedchanges in the biophysical properties of these variantsmay support disease phenotypes. Thermodynamic andfunctional analysis of the apoE3 variants indicated towardsdistinct changes in biophysical parameters foreach variant compared to the wild-type form suggestingthat even single-amino acid changes in this regionof the protein can influence the stability and conformationof apoE3. 63 These changes however were notconcerted amongst the three mutations, suggestingthat the alterations in the biophysical properties ofthese apoE3 variants do not constitute a single unifyingmechanism underlying type III HLP pathogenesis. 63Regardless, these alterations in the biophysical propertiesof these variants should be taken into account infurther functional analysis aiming to clarify the link betweenapoE3 and the development of type III HLP.4. ApoE4 and VLDL bindingThe apoE4 isoform is associated with carotid atherosclerosisand is a significant risk factor for coronaryheart disease. 64,65 The relative distribution ofapoE4 in VLDL over HDL3 is much higher compared toapoE3. 60,66 Additionally, apoE4 solubilizes DMPC vesiclesmore rapidly than apoE3 and exhibits better bindingability on triolein/phosphatdidylcholine particlesthan apoE3. 60,66 It has been proposed that the differentinteractions between the amino- and carboxy-terminaldomain of apoE3 and apoE4 may alter the lipoproteinpreference of the two apoE isoforms. 66 Biophysicalanalysis of apoE4 and apoE3 showed that the carboxy-terminaldomain of apoE4 is less organized andhas more exposed hydrophobic surface than apoE3. 60Analysis of the effect of progressive truncations of thecarboxy-terminal domain between residues 166–299 ofapoE4 showed that segments of the carboxy-terminalmoiety of apoE4 have strong but yet discrete effects inthe secondary structure and unfolding transitions ofthe molecule, suggesting that interactions mediatedby the carboxy-terminal segments are important forthe structural integrity and conformational changesof apoE4. 61 In a recent study it was proposed that thestrong lipid binding ability of apoE4 combined withthe fact the VLDL particle surface is covered by ~60%phospholipids is the basis for its preference for bindingVLDL rather than HDL. 66 In contrast, the preferenceof apoE3 for binding to HDL3 arises because bindingis mediated primarily by interaction of the amino-terminalhelix bundle domain of apoE3 with the residentapolipoproteins (apoA-I, apoA-II) that cover ~80% ofthe HDL3 particle surface. 66 The preferential binding ofapoE4 to triglyceride reach particles, such as VLDL andremnants, has been hypothesized to accelerate theirclearance leading to down-regulation of LDL receptorsand increased LDL levels. 465. ApoE4 and diabetic dyslipidemiaCardiovascular disease is an important complicationof diabetes and is the leading cause of mortality amongpatients with diabetes. 67 ApoE4 carriers with diabeteshave been shown to have increased carotid atherosclerosis,68 and elderly apoE4 carriers with diabetes havean increased risk of cardiovascular disease associateddeath. 69 In a recent study, it was shown that dyslipidemiaand atherosclerosis are greatly exaggerated in diabeticLDLr-deficient mice expressing human apoE4 comparedwith those with human apoE3, despite a similar degreeof hyperglycemia. 70 This apoE4-specific aggravation ofdiabetic dyslipidemia is independent of apoE interactionwith LDLr and is central to the liver. 70 The apoE4-expressinglivers have reduced fatty acid oxidation, which contributesto the accumulation of triglycerides in the liverand increased rate of VLDL secretion. 70 The apoE4-specificatherosclerosis and diabetic dyslipidemia observedin this mice model may also play an important role in patientswith diabetes who carry the apoE4 isoform.6. ApoE point mutationsand lipoprotein glomerulopathy (LPG)LPG is a rare kidney disorder characterized by proteinuria,progressive kidney failure and distinctive lipoproteinthrombi in glomerular capillaries. 71,72 Althoughinitially it was believed that this disease was restrictedto subjects from East Asia (predominantly Japan and© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

108 A. Chroni and E. StratikosChina), several cases have been reported in European-American subjects. 72–76 The pathogenesis of LPG hasbeen associated with various rare mutations in apoE(table 2). The vast majority of these mutations are pointmutations in which an arginine is substituted by prolineor cysteine.LPG is a dominant inherited disease with incompletepenetrance. 72 In patients with LPG the apoE mutationsexist in heterozygous form. 75–87 Only exception is apoEChicago that has been found in homozygous form. 74The majority of LPG patients are presented with elevatedplasma apoE levels. 77,79–84,86,88–90 In some casesTable 2. ApoE variants associated with LPGName apoE variant Plasma apoE levels (mg/dl) ReferenceapoE Kyoto apoE3(Arg25Cys)77Carriers73,77,88Proband 29.6 a5.5Mother 12.0Non carrierFather 4.3Other proband 7.6 88apoE Tsukuba apoE3(Arg114Cys) Carriers78Proband 3.9Mother 3.9Sibling 3.8Non carrierFather 5.3Sibling 3.7apoE Tokyo apoE3[del(Leu141-Lys143)] 9.279apoE Maebashi apoE3[del(Arg142-Leu144)] Carriers80,89Proband 19.9Mother 10.1Sibling 10.5Non carrierFather 15.6apoE Sendai apoE3(Arg145Pro) 16.4±5.5 (n=13)81,90apoE Chicago apoE3(Arg147Pro) nd b 74apoE Guangzhou apoE3(Arg150Pro) Carriers 7.0±1.3 c (n=5)82Non carriers 4.0±2.8 (n=5)Controls 3.5±0.8 (n=100)apoE Okayama apoE2[Arg150Gly) Before lipid-lowering therapy 11.6After lipid-lowering therapy 5.983apoE Modena apoE2(Arg150Cys) nd76apoE Las Vegas apoE3(Ala152Cys) nd75apoE Osaka or Kurashiki apoE3(Arg158Pro)84Before probucol therapy 5.284,85After probucol therapy 4.9Before fibrate therapy 3.8 85After fibrate therapy 3.1apoE1[del(Gln156-Lys173)] apoE3[del(Gln156-Lys173)] Carriers86Proband 8.2Daughter 10.7Non carrierDaughter 3.2Controls 4.3±1.0 (n=22)apoE Hong Kong apoE3(Asp230Tyr) nd87a Prior to maintenance hemodialysis, b nd: not determined, c mean±SD© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

apoE ISOFORMS AND MUTATIONS IN DYSLIPIDEMIC DISORDERS 109elevated triglyceride and cholesterol levels have alsobeen reported. 74–77,82–86,90 Additionally, in some casesin which a more detailed analysis of serum lipoproteinshas been performed, elevated concentration of intermediatedensity lipoproteins or remnant lipoproteinswas found. 74,79,84,85The recurrence of LPG in cadaveric renal transplantsstrongly suggests that renal abnormalities arenot necessary for the development of the disease. 91,92Adenovirus-mediated gene transfer studies of apoESendai in apoE-deficient mice resulted in marked intraglomerulardepositions of apoE-containing lipoproteinsthus suggesting that apoE-Sendai is an etiologicalcause of LPG. 93 On the other hand it was later reportedthat aged apoE-deficient mice spontaneouslydevelop lipid deposits in the glomerular capillariesregardless of the introduction of apoE Sendai gene, 94but a recent study showed that the glomerular lesionsin apoE-deficient mice were different from thoseseen in the kidneys of apoE-Sendai-expressing mice. 95However, there presently is no consensus on how mutatedapoE causes deposition of lipids in the glomerulus.It is conceivable that substitution of amino acidresidues (especially by proline) or deletions may significantlyalter the three-dimensional conformationand subsequently the functional properties of apoE.Thus, it has been hypothesized that apoE mutationsassociated with LPG may display increased affinity forthe glomerulus and/or may be prone to aggregationfavoring the formation of lipoprotein thrombi in themicroenvironment of renal glomerulus. 72 In vitro studiesshowed that apoE Sendai has less than 5% bindingcapacity to LDL receptors, while its binding capacity toHSPGs is near normal (66%) compared to apoE3, suggestinga potential impaired clearance of apoE Sendaifrom the glomerulus. 96 Similarly, apoE Kyoto has only10% binding capacity to LDL receptors compared toapoE3. 77 In addition, it was shown that the binding ofapoE Kyoto–containing triglyceride-rich lipoproteinsto the surface of human umbilical vein endothelialcells was increased up to 30–50% compared to apoE3-containing triglyceride-rich lipoproteins, but therewas no difference in uptake of lipoproteins betweenapoE Kyoto and apoE3. 88 Thus, it was proposed thatan increase in binding of triglyceride-rich lipoproteinscontaining apoE Kyoto to endothelial cells may promotedeposition of lipid in the glomerular capillaries. 88ApoE Chicago also showed enhanced binding to theglomerular capillary wall, but it didn’t show enhancedbinding to HSPGs, while its LDL receptors binding capacitywas not measured. 74 Whether these changesin binding capacity to glοmerulus also apply to theother apoE mutants that have been described in patientswith LPG and whether these mutations lead todisturbances of structural properties of apoE remainsto be established. Understanding of the role of apoEmutants in LPG is necessary to both understand diseasepathogenesis and evaluate the diagnostic valueof the mutants.7. ConclusionsWe have reviewed the association of apoE isoformsand apoE natural-occurring mutations with dyslipidemicdisorders. ApoE3 seems to be the normal isoformin all known functions, while apoE4 and apoE2 can bedisease-predisposing. Rare natural-occurring apoEmutations have been linked with the pathogenesis ofa dominant form of type III HLP as well as of LPG, butthe mechanism leading to the pathogenesis of thesediseases is not known. Although apoE polymorphismsand rare-mutations may present value in disease diagnosisand prognosis, specific information regarding themolecular mechanism leading to disease pathogenesisis required in order to validate the clinical associations.The unique structural properties of apoE suggest thatalterations in the structure and conformation of theprotein brought about from polymorphic variation orrare-mutations may play key roles in disease pathogenesis.Potential future therapeutic approaches mayinclude interventions to prevent or reverse the detrimentaleffects of apoE2, apoE4 or apoE mutants bymodulating their structure or blocking the pathologicalprocesses they mediate.References1. Zannis VI, Kypreos KE, Chroni A et al. Lipoproteins and atherogenesis.In: Loscalzo J (ed) Molecular Mechanisms of Atherosclerosis.Taylor & Francis, Abington, UK, 2004:111–1742. Schaefer EJ, Gregg RE, Ghiselli G et al. Familial apolipoproteinE deficiency. J Clin Invest 1986, 78:1206–12193. Plump AS, Smith JD, Hayek T et al. Severe hypercholesterolemiaand atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient micecreated by homologous recombination in ES cells. Cell 1992,71:343–3534. Herz J, Willnow TE. Lipoprotein and receptor interactions invivo. Curr Opin Lipidol 1995, 6:97–1035. Kim DH, Iijima H, Goto K et al. Human apolipoprotein E receptor2. A novel lipoprotein receptor of the low density lipoproteinreceptor family predominantly expressed in brain. J Biol Chem1996, 271:8373–8380© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

110 A. Chroni and E. Stratikos6. Takahashi S, Kawarabayasi Y, Nakai T et al. Rabbit very low densitylipoprotein receptor: a low density lipoprotein receptor-likeprotein with distinct ligand specificity. Proc Natl Acad Sci USA1992, 89:9252–92567. Li X, Kan HY, Lavrentiadou S et al. Reconstituted discoidal apoEphospholipidparticles are ligands for the scavenger receptor BI.The amino-terminal 1–165 domain of apoE suffices for receptorbinding. J Biol Chem 2002, 277:21149–211578. Reddick RL, Zhang SH, Maeda N. Atherosclerosis in mice lackingapo E. Evaluation of lesional development and progression.Arterioscler Thromb 1994, 14:141–1479. Huang Y, von Eckardstein A, Wu S et al. A plasma lipoproteincontaining only apolipoprotein E and with gamma mobility onelectrophoresis releases cholesterol from cells. Proc Natl AcadSci USA 1994, 91:1834–183810. Huang Y, Zhu Y, Langer C et al. Effects of genotype and dieton cholesterol efflux into plasma and lipoproteins of normal,apolipoprotein A-I-, and apolipoprotein E-deficient mice.Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997, 17:2010–201911. Shimano H, Ohsuga J, Shimada M et al. Inhibition of dietinducedatheroma formation in transgenic mice expressing apolipoproteinE in the arterial wall. J Clin Invest 1995, 95:469–47612. Linton MF, Atkinson JB, Fazio S. Prevention of atherosclerosisin apolipoprotein E-deficient mice by bone marrow transplantation.Science 1995, 267:1034–103713. Getz GS, Reardon CA. Apoprotein E as a lipid transport andsignaling protein in the blood, liver, and artery wall. J Lipid Res2009, 50(Suppl):S156-S16114. Pitas RE, Boyles JK, Lee SH et al. Astrocytes synthesize apolipoproteinE and metabolize apolipoprotein E-containing lipoproteins.Biochim Biophys Acta 1987, 917:148–16115. Mori K, Yokoyama A, Yang L et al. L-serine-mediated release ofapolipoprotein E and lipids from microglial cells. Exp Neurol2004, 185:220–23116. Metzger RE, LaDu MJ, Pan JB et al. Neurons of the human frontalcortex display apolipoprotein E immunoreactivity: implicationsfor Alzheimer’s disease. J Neuropathol Exp Neurol 1996,55:372–38017. Corder EH, Saunders AM, Risch NJ et al. Protective effect ofapolipoprotein E type 2 allele for late onset Alzheimer disease.Nat Genet 1994, 7:180–18418. Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ et al. Gene dose ofapolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer’s diseasein late onset families. Science 1993, 261:921–92319. Mahley RW, Weisgraber KH, Huang Y. Apolipoprotein E4: acausative factor and therapeutic target in neuropathology,including Alzheimer’s disease. Proc Natl Acad Sci USA 2006,103:5644–565120. Li X, Kypreos K, Zanni EE et al. Domains of apoE required forbinding to apoE receptor 2 and to phospholipids: Implicationsfor the functions of apoE in the brain. Biochemistry 2003,42:10406–1041721. Zannis VI, Just PW, Breslow JL. Human apolipoprotein E isoproteinsubclasses are genetically determined. Am J Hum Genet1981, 33:11–2422. Zannis VI, Breslow JL, Utermann G et al. Proposed nomenclatureof apoE isoproteins, apoE genotypes, and phenotypes. JLipid Res 1982, 23:911–91423. Wetterau JR, Aggerbeck LP, Rall SC Jr et al. Human apolipoproteinE3 in aqueous solution. I. Evidence for two structuraldomains. J Biol Chem 1988, 263:6240–624824. Aggerbeck LP, Wetterau JR, Weisgraber KH et al. Human apolipoproteinE3 in aqueous solution. II. Properties of the aminoandcarboxyl-terminal domains. J Biol Chem 1988, 263:6249–625825. Wilson C, Wardell MR, Weisgraber KH et al. Three-dimensionalstructure of the LDL receptor-binding domain of humanapolipoprotein E. Science 1991, 252:1817–182226. Dong LM, Wilson C, Wardell MR et al. Human apolipoproteinE. Role of arginine 61 in mediating the lipoprotein preferencesof the E3 and E4 isoforms. J Biol Chem 1994, 269:22358–2236527. Wilson C, Mau T, Weisgraber KH et al. Salt bridge relay triggersdefective LDL receptor binding by a mutant apolipoprotein.Structure 1994, 2:713–71828. Nolte RT and Atkinson D. Conformational analysis of apolipoproteinA-I and E-3 based on primary sequence and circulardichroism. Biophys J 1992, 63:1221–123929. Segrest JP, Jones MK, De Loof H et al. The amphipathic helix inthe exchangeable apolipoproteins: a review of secondary structureand function. J Lipid Res 1992, 33:141–16630. Chen J, Li Q, Wang J. Topology of human apolipoprotein E3uniquely regulates its diverse biological functions. Proc NatlAcad Sci USA 2011, 108:14813–1481831. Dong LM, Weisgraber KH. Human apolipoprotein E4 domaininteraction. Arginine 61 and glutamic acid 255 interact to directthe preference for very low density lipoproteins. J Biol Chem1996, 271:19053–1905732. Peters-Libeu CA, Newhouse Y, Hatters DM et al. Model of biologicallyactive apolipoprotein E bound to dipalmitoylphosphatidylcholine.J Biol Chem 2006, 281:1073–107933. Segall ML, Dhanasekaran P, Baldwin F et al. Influence of apoEdomain structure and polymorphism on the kinetics of phospholipidvesicle solubilization. J Lipid Res 2002, 43:1688–170034. Weers PM, Narayanaswami V, and Ryan RO. Modulation of thelipid binding properties of the N-terminal domain of humanapolipoprotein E3. Eur J Biochem 2001, 268:3728–373535. Morrow JA, Hatters DM, Lu B et al. Apolipoprotein E4 forms amolten globule. A potential basis for its association with disease.J Biol Chem 2002, 277:50380–5038536. Peters-Libeu CA, Newhouse Y, Hall SC et al. ApolipoproteinE*dipalmitoylphosphatidylcholine particles are ellipsoidal insolution. J Lipid Res 2007, 48:1035–104437. Hatters DM, Voss JC, Budamagunta MS et al. Insight on themolecular envelope of lipid-bound apolipoprotein E from electronparamagnetic resonance spectroscopy. J Mol Biol 2009,386:261–27138. Breslow JL, Zannis VI, SanGiacomo TR et al. Studies of familialtype III hyperlipoproteinemia using as a genetic marker theapoE phenotype E2/2. J Lipid Res 1982, 23:1224–1235© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

apoE ISOFORMS AND MUTATIONS IN DYSLIPIDEMIC DISORDERS 11139. Mahley RW, Rall SC Jr. Type III hyperlipoproteinemia (dysbetalipoproteinemia):The role of apolipoprotein E in normaland abnormal lipoprotein metabolism. In: Scriver CR, BeaudetAL, Valle D, Sly WS (eds) The Metabolic & Molecular Bases ofInherited Disease. McGraw-Hill, New York, 2001:2835–286240. Mahley RW, Huang Y, Rall SC Jr. Pathogenesis of type III hyperlipoproteinemia(dysbetalipoproteinemia). Questions, quandaries,and paradoxes. J Lipid Res 1999, 40:1933–194941. Dong LM, Parkin S, Trakhanov SD et al. Novel mechanismfor defective receptor binding of apolipoprotein E2 in type IIIhyperlipoproteinemia. Nat Struct Biol 1996, 3:718–72242. de Beer F, Stalenhoef AF, Hoogerbrugge N et al. Expression oftype III hyperlipoproteinemia in apolipoprotein E2 (Arg158-->Cys) homozygotes is associated with hyperinsulinemia.Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002, 22:294–29943. Innerarity TL, Mahley RW. Enhanced binding by cultured humanfibroblasts of apo-E-containing lipoproteins as compared withlow density lipoproteins. Biochemistry 1978, 17:1440–144744. Pollare T, Vessby B, Lithell H. Lipoprotein lipase activity in skeletalmuscle is related to insulin sensitivity. Arterioscler Thromb1991, 11:1192–120345. Feussner G, Ziegler R. Expression of type III hyperlipoproteinaemiain a subject with secondary hypothyroidism bearing theapolipoprotein E2/2 phenotype. J Intern Med 1991, 230:183–18646. Mahley RW, Weisgraber KH, Huang Y. Apolipoprotein E: structuredetermines function, from atherosclerosis to Alzheimer’sdisease to AIDS. J Lipid Res 2009, 50(Suppl):S183–S18847. Smelt AH, de Beer F. Apolipoprotein E and familial dysbetalipoproteinemia:clinical, biochemical, and genetic aspects. SeminVasc Med 2004, 4:249–25748. Zhang H, Reymer PW, Liu MS et al. Patients with apoE3 deficiency(E2/2, E3/2, and E4/2) who manifest with hyperlipidemiahave increased frequency of an Asn 291-->Ser mutationin the human LPL gene. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995,15:1695–170349. Lalazar A, Weisgraber KH, Rall SC Jr et al. Site-specific mutagenesisof human apolipoprotein E. Receptor binding activity ofvariants with single amino acid substitutions. J Biol Chem 1988,263:3542–354550. Rall SC Jr, Weisgraber KH, Innerarity TL et al. Structural basisfor receptor binding heterogeneity of apolipoprotein E fromtype III hyperlipoproteinemic subjects. Proc Natl Acad Sci USA1982, 79:4696–470051. Chappell DA. High receptor binding affinity of lipoproteins inatypical dysbetalipoproteinemia (type III hyperlipoproteinemia).J Clin Invest 1989, 84:1906–191552. Weisgraber KH. Apolipoprotein E distribution among humanplasma lipoproteins: role of the cysteine-arginine interchange atresidue 112. J Lipid Res 1990, 31:1503–151153. Ji ZS, Fazio S, Mahley RW. Variable heparan sulfate proteoglycanbinding of apolipoprotein E variants may modulate theexpression of type III hyperlipoproteinemia. J Biol Chem 1994,269:13421–1342854. Mann WA, Meyer N, Weber W et al. Apolipoprotein E isoformsand rare mutations: parallel reduction in binding to cells and toheparin reflects severity of associated type III hyperlipoproteinemia.J Lipid Res 1995, 36: 517–52555. van Vlijmen BJ, Van Dijk KW, van’t Hof HB et al. In the absence ofendogenous mouse apolipoprotein E, apolipoprotein E*2(Arg-158 --> Cys) transgenic mice develop more severe hyperlipoproteinemiathan apolipoprotein E*3-Leiden transgenic mice. JBiol Chem 1996, 271:30595–3060256. Van Dijk KW, van Vlijmen BJ, van’t Hof HB et al. In LDL receptor-deficientmice, catabolism of remnant lipoproteins requiresa high level of apoE but is inhibited by excess apoE. J Lipid Res1999, 40:336–34457. Fazio S, Lee YL, Ji ZS et al. Type III hyperlipoproteinemic phenotypein transgenic mice expressing dysfunctional apolipoproteinE. J Clin Invest 1993, 92:1497–150358. Vezeridis AM, Drosatos K, Zannis VI. Molecular etiology ofa dominant form of type III hyperlipoproteinemia caused byR142C substitution in apoE4. J Lipid Res 2011, 52:45–5659. Tanaka M, Vedhachalam C, Sakamoto T et al. Effect of carboxylterminaltruncation on structure and lipid interaction of humanapolipoprotein E4. Biochemistry 2006, 45:4240–424760. Sakamoto T, Tanaka M, Vedhachalam C et al. Contributions ofthe Carboxyl-Terminal Helical Segment to the Self-Associationand Lipoprotein Preferences of Human Apolipoprotein E3 andE4 Isoforms. Biochemistry 2008, 47:2968–297761. Chroni A, Pyrpassopoulos S, Thanassoulas A et al. Biophysicalanalysis of progressive C-terminal truncations of human apolipoproteinE4: insights into secondary structure and unfoldingproperties. Biochemistry 2008, 47:9071–908062. Perugini MA, Schuck P, Howlett GJ. Differences in the bindingcapacity of human apolipoprotein E3 and E4 to size-fractionatedlipid emulsions. Eur J Biochem 2002, 269:5939–594963. Georgiadou D, Chroni A, Vezeridis A et al. Biophysical Analysisof Apolipoprotein E3 Variants Linked with Development ofType III Hyperlipoproteinemia. PLoS ONE 2011, 6: e2703764. Song Y, Stampfer MJ, Liu S. Meta-analysis: apolipoprotein Egenotypes and risk for coronary heart disease. Ann Intern Med2004, 141:137–14765. Graner M, Kahri J, Varpula M et al. Apolipoprotein E polymorphismis associated with both carotid and coronary atherosclerosisin patients with coronary artery disease. Nutr MetabCardiovasc Dis 2008, 18:271–27766. Nguyen D, Dhanasekaran P, Nickel M et al. Molecular basisfor the differences in lipid and lipoprotein binding propertiesof human apolipoproteins E3 and E4. Biochemistry 2010,49:10881–1088967. Grundy SM, Benjamin IJ, Burke GL et al. Diabetes and cardiovasculardisease: a statement for healthcare professionals fromthe American Heart Association. Circulation 1999, 100:1134–114668. Elosua R, Ordovas JM, Cupples LA et al. Association of APOEgenotype with carotid atherosclerosis in men and women: theFramingham Heart Study. J Lipid Res 2004, 45:1868–1875© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

112 A. Chroni and E. Stratikos69. Guang-da X, You-ying L, Zhi-song C et al. Apolipoprotein e4allele is predictor of coronary artery disease death in elderlypatients with type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis 2004,175:77–8170. Johnson LA, Arbones-Mainar JM, Fox RG et al. ApolipoproteinE4 exaggerates diabetic dyslipidemia and atherosclerosis inmice lacking the LDL receptor. Diabetes 2011, 60:2285–229471. Saito T, Ishigaki Y, Oikawa S et al. Etiological significance of apolipoproteinE mutations in lipoprotein glomerulopathy. TrendsCardiovasc Med 2002, 12:67–7072. Tsimihodimos V, Elisaf M. Lipoprotein glomerulopathy. CurrOpin Lipidol 2011, 22:262–26973. Rovin BH, Roncone D, McKinley A et al. APOE Kyoto mutationin European Americans with lipoprotein glomerulopathy.N Engl J Med 2007, 357:2522–252474. Sam R, Wu H, Yue L et al. Lipoprotein glomerulopathy: a newapolipoprotein E mutation with enhanced glomerular binding.Am J Kidney Dis 2006, 47:539–54875. Bomback AS, Song H, D’Agati VD et al. A new apolipoproteinE mutation, apoE Las Vegas, in a European-American withlipoprotein glomerulopathy. Nephrol Dial Transplant 2010,25:3442–344676. Russi G, Furci L, Leonelli M et al. Lipoprotein glomerulopathytreated with LDL-apheresis (Heparin-induced ExtracorporealLipoprotein Precipitation system): a case report. J Med CaseReports 2009, 3:931177. Matsunaga A, Sasaki J, Komatsu T et al. A novel apolipoproteinE mutation, E2 (Arg25Cys), in lipoprotein glomerulopathy.Kidney Int 1999, 56:421–42778. Hagiwara M, Yamagata K, Matsunaga T et al. A novel apolipoproteinE mutation, ApoE Tsukuba (Arg 114 Cys), in lipoproteinglomerulopathy. Nephrol Dial Transplant 2008, 23:381–38479. Konishi K, Saruta T, Kuramochi S et al. Association of a novel 3-amino acid deletion mutation of apolipoprotein E (Apo E Tokyo)with lipoprotein glomerulopathy. Nephron 1999, 83:214–21880. Ogawa T, Maruyama K, Hattori H et al. A new variant of apolipoproteinE (apo E Maebashi) in lipoprotein glomerulopathy.Pediatr Nephrol 2000, 14:149–15181. Oikawa S, Matsunaga A, Saito T et al. Apolipoprotein E Sendai(arginine 145-->proline): a new variant associated with lipoproteinglomerulopathy. J Am Soc Nephrol 1997, 8:820–82382. Luo B, Huang F, Liu Q et al. Identification of apolipoprotein EGuangzhou (arginine 150 proline), a new variant associated withlipoprotein glomerulopathy. Am J Nephrol 2008, 28:347–35383. Kinomura M, Sugiyama H, Saito T et al. A novel variant apolipoproteinE Okayama in a patient with lipoprotein glomerulopathy.Nephrol Dial Transplant 2008, 23:751–75684. Mitani A, Ishigami M, Watase K et al. A Novel Apolipoprotein EMutation, apoE Osaka (Arg158 Pro), in a Dyslipidemic Patientwith Lipoprotein Glomerulopathy. J Atheroscler Thromb 201185. Tokura T, Itano S, Kobayashi S et al. A novel mutation ApoE2Kurashiki (R158P) in a patient with lipoprotein glomerulopathy.J Atheroscler Thromb 2011, 18:536–54186. Ando M, Sasaki J, Hua H et al. A novel 18-amino acid deletion inapolipoprotein E associated with lipoprotein glomerulopathy.Kidney Int 1999, 56: 1317–132387. Cheung CY, Chan AO, Chan YH et al. A rare cause of nephroticsyndrome: lipoprotein glomerulopathy. Hong Kong Med J 2009,15:57–6088. Murano T, Matsumura R, Misawa Y et al. Interaction of endothelialcells and triglyceride-rich lipoproteins with apolipoproteinE (Arg-->Cys) from a patient with lipoprotein glomerulopathy.Metabolism 2002, 51:201–20589. Maruyama K, Arai H, Ogawa T et al. Lipoprotein glomerulopathy:a pediatric case report. Pediatr Nephrol 1997, 11:213–21490. Saito T, Ishigaki Y, Oikawa S et al. Role of apolipoprotein E variantsin lipoprotein glomerulopathy and other renal lipidoses.Clin Exp Nephrol 2001, 5:201–20891. Mourad G, Cristol JP, Turc-Baron C et al. Lipoprotein glomerulopathy:a new apolipoprotein-E-related disease that recurs afterrenal transplantation. Transplant Proc 1997, 29:237692. Mourad G, Djamali A, Turc-Baron C et al. Lipoprotein glomerulopathy:a new cause of nephrotic syndrome after renal transplantation.Nephrol Dial Transplant 1998, 13:1292–129493. Ishigaki Y, Oikawa S, Suzuki T et al. Virus-mediated transductionof apolipoprotein E (ApoE)-sendai develops lipoproteinglomerulopathy in ApoE-deficient mice. J Biol Chem 2000,275:31269–3127394. Wen M, Segerer S, Dantas M et al. Renal injury in apolipoproteinE-deficient mice. Lab Invest 2002, 82:999–100695. Ishimura A, Watanabe M, Nakashima H et al. Lipoprotein glomerulopathyinduced by ApoE-Sendai is different from glomerularlesions in aged apoE-deficient mice. Clin Exp Nephrol2009, 13:430–43796. Hoffmann M, Scharnagl H, Panagiotou E et al. Diminished LDLreceptor and high heparin binding of apolipoprotein E2 Sendaiassociated with lipoprotein glomerulopathy. J Am Soc Nephrol2001, 12:524–53097. Libeu CP, Lund-Katz S, Phillips MC et al. New insights into theheparan sulfate proteoglycan-binding activity of apolipoproteinE. J Biol Chem 2001, 276:39138–3914498. Weisgraber KH, Innerarity TL, Mahley RW. Abnormal lipoproteinreceptor-binding activity of the human E apoprotein due tocysteine-arginine interchange at a single site. J Biol Chem 1982,257:2518–252199. Chou CY, Jen WP, Hsieh YH et al. Structural and functionalvariations in human apolipoprotein E3 and E4. J Biol Chem2006, 281:13333–13344100. Wardell MR, Brennan SO, Janus ED et al. Apolipoprotein E2-Christchurch (136 Arg----Ser). New variant of human apolipoproteinE in a patient with type III hyperlipoproteinemia. J ClinInvest 1987, 80:483–490101. Pocovi M, Cenarro A, Civeira F et al. Incomplete dominance oftype III hyperlipoproteinemia is associated with the rare apolipoproteinE2 (Arg136-->Ser) variant in multigenerational pedigreestudies. Atherosclerosis 1996, 122:33–46102. Rall SC, Jr., Newhouse YM, Clarke HR et al. Type III hyperlipoproteinemiaassociated with apolipoprotein E phenotype E3/3.Structure and genetics of an apolipoprotein E3 variant. J ClinInvest 1989, 83:1095–1101© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

apoE ISOFORMS AND MUTATIONS IN DYSLIPIDEMIC DISORDERS 113103. Horie Y, Fazio S, Westerlund JR et al. The functional characteristicsof a human apolipoprotein E variant (cysteine at residue 142)may explain its association with dominant expression of type IIIhyperlipoproteinemia. J Biol Chem 1992, 267:1962–1968104. de Villiers WJ, van der Westhuyzen DR, Coetzee GA et al. Theapolipoprotein E2 (Arg145Cys) mutation causes autosomaldominant type III hyperlipoproteinemia with incomplete penetrance.Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997, 17:865–872105. Rall SC Jr, Weisgraber KH, Innerarity TL et al. Identification ofa new structural variant of human apolipoprotein E, E2(Lys146leads to Gln), in a type III hyperlipoproteinemic subject with theE3/2 phenotype. J Clin Invest 1983, 72:1288–1297106. de Knijff P, van den Maagdenberg AM, Boomsma DI et al.Variable expression of familial dysbetalipoproteinemia in apolipoproteinE*2 (Lys146-->Gln) Allele carriers. J Clin Invest 1994,94:1252–1262107. Saito H, Dhanasekaran P, Nguyen D et al. Characterization of theheparin binding sites in human apolipoprotein E. J Biol Chem2003, 278:14782–14787108. Mann WA, Gregg RE, Sprecher DL et al. Apolipoprotein E-1Harrisburg: a new variant of apolipoprotein E dominantly associatedwith type III hyperlipoproteinemia. Biochim Biophys Acta1989, 1005:239–244109. Moriyama K, Sasaki J, Matsunaga A et al. Apolipoprotein E1 Lys-146----Glu with type III hyperlipoproteinemia. Biochim BiophysActa 1992, 1128:58–64110. Mann WA, Lohse P, Gregg RE et al. Dominant expression oftype III hyperlipoproteinemia. Pathophysiological insightsderived from the structural and kinetic characteristics of ApoE-1 (Lys146-->Glu). J Clin Invest 1995, 96:1100–1107111. Hoffer MJ, Niththyananthan S, Naoumova RP et al. ApolipoproteinE1-Hammersmith (Lys146-->Asn;Arg147-->Trp), due to adinucleotide substitution, is associated with early manifestationof dominant type III hyperlipoproteinaemia. Atherosclerosis1996, 124:183–189112. de Knijff P, van den Maagdenberg AM, Stalenhoef AF et al.Familial dysbetalipoproteinemia associated with apolipoproteinE3-Leiden in an extended multigeneration pedigree. J ClinInvest 1991, 88:643–655113. Wardell MR, Weisgraber KH, Havekes LM et al. ApolipoproteinE3-Leiden contains a seven-amino acid insertion that is a tandemrepeat of residues 121–127. J Biol Chem 1989, 264:21205–21210Ημερομηνία Υποβολής 18/11/2011Ημερομηνία Έγκρισης 27/01/2012© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η R E V I E WΕλληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(2):114–119 Hellenic Journal of Atherosclerosis 3(2):114–119Μεταβολισμόςτων χολικών οξέωνκαι σακχαρώδης διαβήτηςA.Κ. Παπαζαφειροπούλου,Μ.Σ. Καρδαρά, Σ.Ι. ΠαππάςΓ΄ Παθολογικό Τμήμα & Διαβητολογικό Κέντρο, ΓΝ Νίκαιας«Άγιος Παντελεήμων», ΠειραιάςBile acid metabolismin type 2 diabetesA.Κ. Papazafiropoulou,M.S. Kardara, S.Ι. Pappas3rd Department of Internal Medicine and Center of Diabetes,General Hospital of Nikaia “Ag. Panteleimon”, Piraeus, GreeceΠΕΡΙΛΗΨΗ: Είναι γνωστό ότι τα χολικά οξέα κατέχουνσημαντικό ρόλο στον μεταβολισμό της χοληστερόληςαπό το ήπαρ. Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότιη χορήγηση ουσιών που δεσμεύουν τα χολικά οξέα,εκτός από την ευεργετική επίδρασή της στα λιπίδιαπλάσματος, μπορεί να βελτιώσει τον γλυκαιμικό έλεγχοστα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔT2),προκαλώντας σημαντική μείωση των επιπέδων γλυκόζηςπλάσματος και της HbA1c. Σκοπός της παρούσαςανασκόπησης ήταν να συνοψίσει την υπάρχουσα βιβλιογραφίασχετικά με τον ρόλο των χολικών οξέων στηνπαθογένεια του ΣΔΤ2 και την ανάπτυξη μιας νέας κατηγορίαςαντιδιαβητικών παραγόντων, που στοχεύουνστον κύκλο των χολικών οξέων.ΑΒSTRACT: Ιt is known that bile acids play an importantrole in cholesterol catabolism by the liver. Inaddition, recent studies have shown that bile acid sequestrants,except for their beneficial effects on lipidsprofile, improve glycemic control in subjects with type2 diabetes mellitus (T2DM) in terms of plasma glucoselevels and HbA1c. Therefore, the aim of the presentreview was to summarize the existing literature regardingthe role of bile acids in the pathogenesis of T2DMand the development of a new category of antidiabeticagents and its clinical importance.Λέξεις ευρετηρίου: Χολικά οξέα, υποδοχέας FXR, υποδοχέαςTGR5, σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, κολεσεβελάμη.Key words: Bile acids, FXR, TGR5, type 2 diabetes, colesevelam.1. ΕισαγωγήΕίναι γνωστό ότι ο επιπολασμός του σακχαρώδη διαβήτητύπου 2 (ΣΔT2) αυξάνεται σε όλο τον κόσμο καιαναμένεται να ξεπεράσει τα 440 εκατομμύρια άτομαμέχρι το έτος 2030, με σημαντικές επιπτώσεις στηνποιότητα ζωής του διαβητικού ασθενούς και, γενικότε­ρα, στα οικονομικά της υγείας. 1 Συνεπώς, η διατήρησητων επιπέδων γλυκόζης του αίματος σε φυσιολογικάόρια είναι στρατηγικής σημασίας για την πρόληψη τωνδιαβητικών επιπλοκών. 2Είναι γνωστό ότι τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα είναιτο αποτέλεσμα της ισορροπίας μεταξύ της παραγωγήςγλυκόζης από το ήπαρ και της χρησιμοποίησήςΑθανασία Κ. ΠαπαζαφειροπούλουΠελοποννήσου 16, 188 63 Πέραμα,Τηλ. 210-44 16 199, Fax: 213-20 76 404e-mail: athapapazaf@med.uoa.grAthanasia Κ. Papazafiropoulou16 Peloponnisou street, GR-188 63 Perama, GreeceTel: (+30) 210-44 16 199, Fax: (+30) 213-20 76 404e-mail: athapapazaf@med.uoa.gr© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

ΜεταβολισμOς των χολικΩν οξΕων και σακχαρΩδης διαβΗτης 115της από τους σκελετικούς μύες. Μέχρι πρόσφατα, οιυπάρχουσες στρατηγικές θεραπείας για την επίτευξηγλυκαιμικού ελέγχου στα διαβητικά άτομα στόχευανστη βελτίωση αυτών των δύο διαδικασιών. Ωστόσο,παρά τη χρήση διαφόρων κατηγοριών αντιδιαβητικώνφαρμάκων περίπου τα δύο τρίτα των ασθενών με ΣΔT2αποτυγχάνουν να επιτύχουν τους στόχους της HbA1c. 3,4Ως εκ τούτου, η ανάγκη για νεότερες κατηγορίες αντιδιαβητικώνπαραγόντων αποτελεί μεγάλη πρόκληση γιατη θεραπεία των ατόμων με ΣΔΤ2.Σκοπός της παρούσας ανασκόπησης ήταν να συνοψίσειτην υπάρχουσα βιβλιογραφία σχετικά με τον ρόλοτων χολικών οξέων στην παθογένεια του ΣΔΤ2, και τηνανάπτυξη μιας νέας κατηγορίας αντιδιαβητικών παραγόντων,των ρητινών δέσμευσης των χολικών οξέων.Προς τον σκοπό αυτόν, πραγματοποιήθηκε συστηματικήαναζήτηση στις βάσεις δεδομένων PubMed καιEMBASE, χρησιμοποιώντας τους όρους «χολικά οξέα»,«υποδοχέας TGR5», «υποδοχέας FXR» και «κολεσεβελάμη»μόνους ή σε συνδυασμό.2. Χολικά οξέαΕίναι αποδεδειγμένο ότι τα χολικά οξέα έχουν σημαντικόρόλο στον καταβολισμό της χοληστερόλης απότο ήπαρ. 5 Είναι γνωστό ότι η κατανάλωση ενός γεύματοςπροκαλεί την απελευθέρωση από τη χοληδόχοκύστη της χολής στον εντερικό αυλό, όπου τα χολικάοξέα, με τη μορφή των μικυλλίων, ενώνονται με τα διαιτητικάλίπη και τις λιποδιαλυτές βιταμίνες, διευκολύνονταςέτσι την απορρόφησή τους. Το 95% των χολικώνοξέων επαναρροφάται και επιστρέφει στο ήπαρ, ενώ τουπόλοιπο 5% απεκκρίνεται στα κόπρανα. 6Τα χολικά οξέα αποτελούνται από μια αλυσίδα με24 άτομα άνθρακα που φέρει μια πλάγια καρβοξυλικήομάδα. Η φύση των χολικών οξέων καθορίζεταιαπό τον αριθμό και τη θέση των ομάδων υδροξυλίου,που σχηματίζουν ένα υδρόφοβο και ένα υδρόφιλοτμήμα. 7 Τα χολικά οξέα συντίθενται σε διάφορα στάδια.4 Στο ήπαρ παράγονται τα κυριότερα χολικά οξέα,το χολικό οξύ (cholic acid, CA) και το δεοξυχολικό οξύ(chenodeoxycholic acid, CDCA). Η πλειοψηφία των χολικώνοξέων σχηματίζεται μέσω της λεγόμενης κλασικήςοδού και μόνο μια μικρή ποσότητα μέσω τηςεναλλακτικής οδού. Η χοληστερολο-7α-υδροξυλάση(Cholesterol-7α-hydroxylase, CYP7A1) είναι το ένζυμοπου καταλύει το πρώτο βήμα της κλασικής οδού καιυποβάλλεται σε αρνητική ανατροφοδότηση από ταίδια τα χολικά οξέα. Η CYP7A1 θεωρείται ότι είναι τοένζυμο κλειδί της σύνθεσης των χολικών οξέων. 5 Ταβασικά ένζυμα της εναλλακτικής οδού είναι η στερολο27-υδροξυλάση (sterol 27-hydroxylase, CYP27A1)και η 25-υδροξυχολεστερολο-7α-υδροξυλάση (25-hydroxycholesterol-7α-hydroxylase, CYP7B1). Τα χολικάοξέα ενώνονται με γλυκίνη ή ταυρίνη πριν από τηναποβολή τους στη χολή. Μόλις φτάσουν στο έντερο,υφίστανται αποκαρβοξυλίωση από τα βακτήρια τηςμικροχλωρίδας του εντέρου, με αποτέλεσμα την παραγωγήτου CDCA και του λιθοχολικού οξέος (lithocholicacid, LCA). Στη συνέχεια επανέρχονται στο ήπαρ, όπουένα μικρό μέρος των χολικών οξέων υφίσταται αντίδρασηγλυκουρονιδίωσης για να παραχθεί η τελικήμορφή τους. 53. Υποδοχέας FXRΤα χολικά οξέα δεσμεύονται σε υποδοχείς με κυριότερουςτον υποδοχέα FXR (farnesoid X receptor) καιτον υποδοχέα για τις G-πρωτεΐνες TGR5 (G-proteincoupledreceptor, GPCR), που βρίσκονται στα κύτταρατου ήπατος και του εντέρου. 6 Ο υποδοχέας FXR, επίσης,εκφράζεται στα κύτταρα του λιπώδους ιστού, του παγκρέατοςκαι των επινεφριδίων. 6 Τα χολικά οξέα μέσωτης σύνδεσής τους με τον υποδοχέα FXR ενεργοποιούνένζυμα που συμμετέχουν στο πρώτο βήμα του μεταβολισμούτης χοληστερόλης. 6Μια μελέτη σε ποντίκια με έλλειψη του υποδοχέαFXR (FXR-/-) έδειξε ότι τα αυξημένα επίπεδα της μηυψηλής πυκνότητας σε λιποπρωτεΐνες χοληστερόλης(non-high-density lipoprotein cholesterol, non-HDL-C), των τριγλυκεριδίων και της πολύ χαμηλής πυκνότηταςσε λιποπρωτεΐνες χοληστερόλης (very low densitylipoprotein cholesterol, VLDL) οδηγούν σε αυξημένηαπορρόφηση της χοληστερόλης από τον εντερικό αυλό.8 Επιπλέον, τα ποντίκια με έλλειψη του υποδοχέαFXR είχαν αυξημένα επίπεδα ελεύθερων λιπαρών οξέων(free fatty acids, FFAs). 9 Επίσης, η ενεργοποίηση τουυποδοχέα FXR έχει συσχετιστεί με την πρόκληση διαβήτησε πειραματικά μοντέλα διαιτογόνου παχυσαρκίας.10,11 Από την άλλη πλευρά, σε μελέτη όπου χρησιμοποιήθηκεένας συνθετικός αγωνιστής του υποδοχέαFXR διαπιστώθηκε μείωση των επιπέδων των FFAs,των τριγλυκεριδίων, της ολικής χοληστερόλης, ενώ παρατηρήθηκεαύξηση στα επίπεδα της χοληστερόληςτων λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (low-densitylipoprotein cholesterol, LDL-C). 12Ο ρόλος του υποδοχέα FXR στον ΣΔT2 έχει επίσηςαποδειχθεί σε άλλες δύο μελέτες. 13,14 Μελέτες σε FXR-/-ποντίκια έδειξαν ότι αυτά παρουσιάζουν υπογλυκαιμίαμετά από νηστεία 15 και ότι ο υποδοχέας FXR έχει έναν© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

116 A.Κ. Παπαζαφειροπούλου και συνδυναμικό ρόλο στη διαμόρφωση της ευαισθησίας στηνινσουλίνη. 9,16 Η τελευταία παρατήρηση επιβεβαιώθηκεαπό μια μελέτη όπου η χορήγηση ενός συνθετικούανταγωνιστή του υποδοχέα FXR είχε ως αποτέλεσμα τηβελτίωση της ευαισθησίας των ιστών στη δράση της ινσουλίνης.14,164. Υποδοχέας TGR5Ένας άλλος υποδοχέας των χολικών οξέων είναι οTGR5. 17 Ο υποδοχέας TGR5 εκφράζεται κυρίως στη χοληδόχοκύστη, στον ειλεό, στο παχύ έντερο, στον λιπώδηιστό και σε μικρότερο βαθμό στους σκελετικούςμυς, στο ήπαρ, καθώς και στα κύτταρα του ανοσοποιητικούσυστήματος. 17 Η ενεργοποίηση του υποδοχέαTGR5 από τα χολικά οξέα έχει ως αποτέλεσμα την ενεργοποίησητης μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP),που επηρεάζει την έκφραση συγκεκριμένων γονιδίωνστόχων.18Ο πιθανός ρόλος του υποδοχέα TGR5 στον ΣΔT2 φάνηκεαπό μια μελέτη σε ποντίκια με έλλειψη του υποδοχέαTGR5 (TGR5-/-) που είχαν φυσιολογικά επίπεδα γλυκόζης.19 Μια άλλη παρατήρηση για τον πιθανό ρόλο τουυποδοχέα TGR5 στην ομοιόσταση της γλυκόζης είναι τογεγονός ότι η απελευθέρωση από το έντερο του προσομοιάζοντοςμε τη γλυκαγόνη πεπτίδιου-1 (glucagonlikepeptide-1, GLP-1) γίνεται με τη μεσολάβηση τουυποδοχέα TGR5. 20,21 Σε μια άλλη μελέτη βρέθηκε ότι ηθεραπεία πειραματόζωων με έναν αγωνιστή του TGR5είχε προστατευτική δράση έναντι της αύξησης του σωματικούβάρους και οδήγησε σε μείωση της γλυκόζηςστο πλάσμα και των επιπέδων ινσουλίνης σε σύγκρισημε την ομάδα ελέγχου. 22 Τέλος, υπάρχουν ενδείξεις ότιο υποδοχέας TGR5 έχει σημαντικό ρόλο στον μεταβολισμότου λιπώδους ιστού. 235. Κλινική εφαρμογή των ρητινώνδέσμευσης των χολικών οξέωνΟι ρητίνες που δεσμεύουν τα χολικά οξέα (χολεστυραμίνη,κολεστιπόλη και κολεσεβελάμη) προκαλούναύξηση της σύνθεσης των χολικών οξέων από τη χοληστερόληστο ήπαρ και με τον τρόπο αυτόν προκαλούνμείωση των επιπέδων της χοληστερόλης πλάσματος.24Η υπολιπιδαιμική δράση των ρητινών που δεσμεύουντα χολικά οξέα έχει δειχθεί στις μελέτες Lipid ResearchClinics Coronary Primary Prevention Trials, στις οποίεςη χορήγηση χολεστυραμίνης σε άτομα με υπερχοληστερολαιμίαείχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της ολικήςχοληστερόλης και της LDL-C πλάσματος. 25 Η παραπάνωμείωση των τιμών των λιπιδίων πλάσματος ακολουθήθηκεαπό αντίστοιχη μείωση της συχνότηταςεμφάνισης στεφανιαίας νόσου. 25 Με τον ίδιο τρόπο ηθεραπεία με κολεστιπόλη 26 και η κολεσεβελάμη μείωσετα επίπεδα της LDL-C, χορηγούμενες και οι δύο είτε ωςμονοθεραπεία είτε ως συμπληρωματική θεραπεία στιςστατίνες. 27–30Ωστόσο, τα υπάρχοντα βιβλιογραφικά δεδομένα σχετικάμε τις πιθανές επιδράσεις των ρητινών δέσμευσηςτων χολικών οξέων στην ομοιόσταση της γλυκόζης είναιπεριορισμένα. 31–33 Ένας πιθανός μηχανισμός είναιη ενεργοποίηση του υποδοχέα FXR που επιδρά στηνηπατική γλυκονεογένεση. 34,35 Μελέτες σε άτομα μεΣΔT2 έδειξαν ότι εκτός από τη μείωση της LDL-C, η θεραπείαμε χολεστυραμίνη οδήγησε και σε βελτίωση τουγλυκαιμικού ελέγχου, εκφρασμένου με τα επίπεδα τηςγλυκόζης πλάσματος και της HbA1c. 31Μια μελέτη σε ασθενείς με ΣΔΤ2 έδειξε ότι η θεραπείαμε colestimide μείωσε τα μεταγευματικά επίπεδαγλυκόζης στο πλάσμα μέσω αυξημένης έκκρισηςτου GLP-1. 36 Μια άλλη μελέτη σε ασθενείς με ΣΔT2 καιανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο έδειξε αύξηση της απέκκρισηςτων χολικών οξέων, η οποία μειώθηκε μετά τηθεραπεία με ινσουλίνη. 37 Σε συμφωνία με την ανωτέρωπαρατήρηση, βρέθηκε ότι η ινσουλίνη αναστέλλει τηνέκφραση των ενζύμων CYP7A1 και CYP27A1 στα ηπατοκύτταραπειραματοζώων, που ως γνωστόν αποτελούντα βασικά ένζυμα για τη σύνθεση των χολικών οξέων. 6Ωστόσο, σε μια άλλη μελέτη δεν βρέθηκε καμία διαφοράόσον αφορά στη σύνθεση των χολικών οξέων μεταξύδιαβητικών ατόμων που έλαβαν ινσουλίνη και είχανανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο. 38Σε μια πρόσφατη έρευνα αξιολογήθηκε η κινητικήτων χολικών οξέων στα άτομα με ΣΔΤ2. 39 Συγκεκριμένα,εξετάσθηκε ο μεταβολισμός των χολικών οξέων σεποντίκια που έλαβαν υψηλή σε λιπαρά διατροφή καιυποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση στον ειλεό. Ημελέτη έδειξε ότι τα επίπεδα των χολικών οξέων στοπλάσμα αυξήθηκαν, ενώ αντίθετα η απέκκρισή τουςμειώθηκε, εύρημα που αποδόθηκε στην πρώιμη επαναρρόφησήτους στα πλαίσια του εντεροηπατικού κύκλου.Η χειρουργική επέμβαση είχε ως αποτέλεσμα τηβελτίωση της παχυσαρκίας, της ανοχής στη γλυκόζηκαι των επιπέδων χοληστερόλης ακόμη και όταν συνεχίσθηκεη χορήγηση της υψηλής περιεκτικότητας σελιπαρά διατροφής. 40 Παρόμοιες παρατηρήσεις έγινανσε ασθενείς με γαστρικό by pass που, σε σύγκριση μετην ομάδα ελέγχου, είχαν αυξημένα επίπεδα χολικών© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

ΜεταβολισμOς των χολικΩν οξΕων και σακχαρΩδης διαβΗτης 117οξέων στο πλάσμα που σχετίζονταν αντιστρόφως ανάλογαμε τα λιπίδια και τη μεταγευματική γλυκόζη πλάσματος.416. Κολεσεβελάμη (colesevelam)Η κολεσεβελάμη είναι μια ρητίνη δέσμευσης των χολικώνοξέων που χρησιμοποιείται ήδη ως υπολιπιδαιμικόςπαράγοντας. Η κολεσεβελάμη δεν απορροφάταιαπό το έντερο και συνδεόμενη με τα χολικά οξέα, ταοποία φυσιολογικά απεκκρίνονται στο έντερο, σχηματίζειαδιάλυτο σύμπλεγμα που απεκκρίνεται στα κόπρανα,εμποδίζοντας έτσι την επαναρρόφησή τους. 42Το αποτέλεσμα της απώλειας των χολικών οξέων είναιη αυξημένη μετατροπή της χοληστερόλης σε χολικάκαι η αύξηση των διαθέσιμων υποδοχέων που συνδέεταιη κυκλοφορούσα LDL-C, και άρα η μείωσή της στοαίμα (περίπου 20%). Η ενδοηπατική αυτή μείωση τηςχοληστερόλης πυροδοτεί την HMG CoA αναγωγάση,ένζυμο υπεύθυνο για την παραγωγή της χοληστερόλης,με αποτέλεσμα αυξημένη σύνθεση στο ήπαρ και αυξημένηαπέκκριση από το ήπαρ της VLDL, και ακολούθωςτων τριγλυκεριδίων. 42Σε πειραματικό μοντέλο, η χορήγηση της κολεσεβελάμηςείχε ως αποτέλεσμα τη σημαντική μείωση τωναθηροσκληρωτικών αλλοιώσεων. 43 Σε μια ανάλυσητριών μελετών, η κολεσεβελάμη μείωσε την υψηλήςευαισθησίας C-αντιδρώσα πρωτεΐνη κατά 23% έναντιτης θεραπείας με στατίνη. 44 Μελέτες σε ανθρώπουςκαι σε πειραματόζωα έδειξαν η κολεσεβελάμη μπορείνα βελτιώσει την αντίσταση στην ινσουλίνη και,ως εκ τούτου, τα επίπεδα γλυκόζης πλάσματος. 45,46 Σεμια κλινική μελέτη τα άτομα που έλαβαν κολεσεβελάμηπαρουσίασαν σημαντική μείωση της γλυκόζηςνηστείας πλάσματος και της HbA1c σε σύγκριση με τοεικονικό φάρμακο. 45 Σε μια άλλη μελέτη η κολεσεβελάμηπροκάλεσε σημαντική αύξηση της ευαισθησίαςστην ινσουλίνη, όπως αυτή εκτιμήθηκε με τον δείκτηMatsuda. 47Η επίδραση της κολεσεβελάμης στον γλυκαιμικόέλεγχο σε άτομα με ΣΔΤ2, που είχαν ανεπαρκή γλυκαιμικόέλεγχο, μελετήθηκε επιπλέον της τρέχουσας αντιδιαβητικήςθεραπείας. 32,33 Σε μία, διάρκειας 26 εβδομάδων,διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακομελέτη, η προσθήκη της κολεσεβελάμης σε μετφορμίνη,σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη, σε άτομα με ΣΔΤ2που δεν ελέγχονταν επαρκώς, οδήγησε σε μείωση τηςHbA1c. 32,33 Η χρήση της κολεσεβελάμης στα άτομα μεΣΔΤ2 παρέχει το πλεονέκτημα, πλην της μείωσης τηςLDL-C, της απουσίας υπογλυκαιμίας, ενώ στα μειονεκτήματατης χορήγησης περιλαμβάνονται η γενικάμέτρια μείωση της ΗbA1c, η δυσκοιλιότητα, η αύξησητων τριγλυκεριδίων, το αυξημένο κόστος και η πιθανήμείωση της απορρόφησης άλλων φαρμάκων.7. ΣυμπέρασμαΤα υπάρχοντα βιβλιογραφικά δεδομένα δείχνουν ότιοι ουσίες που δεσμεύουν τα χολικά οξέα, εκτός από τιςευεργετικές επιδράσεις στα λιπίδια πλάσματος, επηρεάζουνθετικά τον μεταβολισμό της γλυκόζης σε άτομαμε ΣΔT2. Αυτό φαίνεται να ισχύει ιδιαίτερα για την κολεσεβελάμη.Κλινικές μελέτες έδειξαν ότι η κολεσεβελάμη,εκτός της ευεργετικής της δράσης στα λιπίδιαπλάσματος, παρέχει σημαντικά γλυκαιμικά οφέλη σταάτομα με ΣΔT2. Συμπερασματικά, οι ρητίνες που δεσμεύουντα χολικά οξέα αποτελούν πολλά υποσχόμενηθεραπευτική επιλογή για τα άτομα με ΣΔΤ2 με στόχοεκτός από τα λιπίδια πλάσματος και την επίτευξη γλυκαιμικούελέγχου.Βιβλιογραφία1. International Diabetes Federation (IDF). Diabetes Atlas. Availableat: http://www.diabetesatlas.org. (Accessed on: 2009)2. American Diabetes Association. Diagnosis and classification ofdiabetes mellitus. Diabetes Care 2006, 29(Suppl 1): S43–S483. Fan T, Koro CE, Fedder DO, Bowlin SJ. Ethnic disparities andtrends in glycemic control among adults with type 2 diabetes inthe U.S. from 1988 to 2002. Diabetes Care 2006, 29:1924–19254. Koro CE, Bowlin SJ, Bourgeois N, Fedder DO. Glycemic controlfrom 1988 to 2000 among US adults diagnosed with type 2 diabetes:a preliminary report. Diabetes Care 2004, 27:17–205. Russell DW. The enzymes, regulation, and genetics of bile acidsynthesis. Annu Rev Biochem 2003, 72:137–746. Lefebvre P, Cariou B, Lien F, Kuipers F, Staels B. Role of bileacids and bile acid receptors in metabolic regulation. PhysiolRev 2009, 89:147–1917. Thomas C, Pellicciari R, Pruzanski M, Auwerx J, Schoonjans K.Targeting bile-acid signalling for metabolic diseases. Nat RevDrug Discov 2008, 7:678–6938. Lambert G, Amar MJ, Guo G, Brewer HB Jr, Gonzalez FJ, SinalCJ. The farnesoid X-receptor is an essential regulator of cholesterolhomeostasis. J Biol Chem 2003, 278:2563–25709. Ma K, Saha PK, Chan L, Moore DD. Farnesoid X receptor isessential for normal glucose homeostasis. J Clin Invest 2006,116:1102–110910. Bhatnagar S, Damron HA, Hillgartner FB. Fibroblast growthfactor-19, a novel factor that inhibits hepatic fatty acid synthesis.J Biol Chem 2009, 284:10023–1003311. Tomlinson E, Fu L, John L, Hultgren B, Huang X, Renz M etal. Transgenic mice expressing human fibroblast growth factor-19display increased metabolic rate and decreased adiposity.Endocrinology 2002, 143:1741–1747© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

118 A.Κ. Παπαζαφειροπούλου και συν12. Watanabe M, Houten SM, Wang L, Moschetta A, MangelsdorfDJ, Heyman RA et al. Bile acids lower triglyceride levels via apathway involving FXR, SHP, and SREBP-1c. J Clin Invest 2004,113:1408–141813. Duran-Sandoval D, Mautino G, Martin G, Percevault F, BarbierO, Fruchart JC et al. Glucose regulates the expression of thefarnesoid X receptor in liver. Diabetes 2004, 53:890–89814. Zhang Y, Lee FY, Barrera G, Lee H, Vales C, Gonzalez FJ et al.Activation of the nuclear receptor FXR improves hyperglycemiaand hyperlipidemia in diabetic mice. Proc Natl Acad Sci USA2006, 103:1006–101115. Cariou B, van Harmelen K, Duran-Sandoval D, van Dijk T,Grefhorst A, Bouchaert E et al. Transient impairment of theadaptive response to fasting in FXR-deficient mice. FEBS Lett2005, 579:4076–408016. Cariou B, van Harmelen K, Duran-Sandoval D, van Dijk TH,Grefhorst A, Abdelkarim M et al. The farnesoid X receptormodulates adiposity and peripheral insulin sensitivity in mice.J Biol Chem 2006, 281:11039–1104917. Kawamata Y, Fujii R, Hosoya M, Harada M, Yoshida H, MiwaM et al. A G protein-coupled receptor responsive to bile acids. JBiol Chem 2003, 278:9435–944018. Nguyen A, Bouscarel B. Bile acids and signal transduction: rolein glucose homeostasis. Cell Signa 2008, 20:2180–219719. Maruyama T, Tanaka K, Suzuki J, Miyoshi H, Harada N,Nakamura T et al. Targeted disruption of G protein-coupledbile acid receptor 1 (Gpbar1/M-Bar) in mice. J Endocrinol 2006,191:197–20520. Katsuma S, Hirasawa A, Tsujimoto G. Bile acids promote glucagonlikepeptide-1 secretion through TGR5 in a murine enteroendocrinecell line STC-1. Biochem Biophys Res Commun 2005,329:386–39021. Thomas C, Gioiello A, Noriega L, Strehle A, Oury J, Rizzo G et al.TGR5-mediated bile acid sensing controls glucose homeostasis.Cell Metab 2009, 10:167–17722. Sato H, Genet C, Strehle A, Thomas C, Lobstein A, Wagner A etal. Anti-hyperglycemic activity of a TGR5 agonist isolated fromOlea europaea. Biochem Biophys Res Commun 2007, 362:793–79823. Watanabe M, Houten SM, Mataki C, Christoffolete MA, KimBW, Sato H et al. Bile acids induce energy expenditure by promotingintracellular thyroid hormone activation. Nature 2006,439:484–48924. Insull Jr W. Clinical utility of bile acid sequestrants in the treatmentof dyslipidemia: a scientific review. South Med J 2006,99:257–27325. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trialresults. I. Reduction in incidence of coronary heart disease (noauthors listed). JAMA 1984, 251:351–36426. Insull W Jr, Davidson MH, Demke DM, Dujovne CA, EckertSM, Ginsberg D et al. The effects of colestipol tablets comparedwith colestipol granules on plasma cholesterol and other lipidsin moderately hypercholesterolemic patients. Atherosclerosis1995, 112:223–23527. Insull W Jr, Toth P, Mullican W, Hunninghake D, Burke S,Donovan JM et al. Effectiveness of colesevelam hydrochloridein decreasing LDL cholesterol in patients with primary hypercholesterolemia:a 24-week randomized controlled trial. MayoClin Proc 2001, 76:971–98228. Davidson MH, Dillon MA, Gordon B, Jones P, Samuels J, WeissS et al. Colesevelam hydrochloride (cholestagel): a new, potentbile acid sequestrant associated with a low incidence of gastrointestinalside effects. Arch Intern Med 1999, 159:1893–190029. Hunninghake D, Insull W Jr, Toth P, Davidson D, Donovan JM,Burke SK. Coadministration of colesevelam hydrochloride withatorvastatin lowers LDL cholesterol additively. Atherosclerosis2001, 158:407–41630. Knapp HH, Schrott H, Ma P, Knopp R, Chin B, Gaziano JM et al.Efficacy and safety of combination simvastatin and colesevelamin patients with primary hypercholesterolemia. Am J Med 2001,110:352–36031. Garg A, Grundy SM. Cholestyramine therapy for dyslipidemiain non-insulin-dependent diabetes mellitus. A short-term, double-blind,crossover trial. Ann Intern Med 1994, 121:416–42232. Bays HE, Goldberg RB, Truitt KE, Jones MR. Colesevelamhydrochloride therapy in patients with type 2 diabetes mellitustreated with metformin: glucose and lipid effects. Arch InternMed 2008, 168:1975–198333. Fonseca VA, Rosenstock J, Wang AC, Truitt KE, Jones MR.Colesevelam HCl improves glycemic control and reducesLDL cholesterol in patients with inadequately controlled type2 diabetes on sulfonylurea-based therapy. Diabetes Care 2008,31:1479–148434. Andersen E, Karlaganis G, Sjovall J. Altered bile acid profiles induodenal bile and urine in diabetic subjects. Eur J Clin Invest1988, 18:166–17235. Uchida K, Makino S, Akiyoshi T. Altered bile acid metabolismin nonobese, spontaneously diabetic (NOD) mice. Diabetes1985, 34:79–8336. Suzuki T, Oba K, Igari Y, Matsumura N, Watanabe K et al.Colestimide lowers plasma glucose levels and increases plasmaglucagon-like PEPTIDE-1 (7–36) levels in patients with type2 diabetes mellitus complicated by hypercholesterolemia. JNippon Med Sch 2007, 74:338–34337. Bennion LJ, Grundy SM. Effects of diabetes mellitus on cholesterolmetabolism in man. N Engl J Med 1977, 296:1365–137138. Abrams JJ, Ginsberg H, Grundy SM. Metabolism of cholesteroland plasma triglycerides in nonketotic diabetes mellitus.Diabetes 1982, 31:903–91039. Brufau G, Stellaard F, Prado K, Bloks VW, Jonkers E, BoverhofR et al. Improved glycemic control with colesevelam treatmentin patients with type 2 diabetes is not directly associated withchanges in bile acid metabolism. Hepatology 2010, 52:1455–146440. Kohli R, Kirby M, Setchell KD, Jha P, Klustaitis K, WoollettLA et al. Intestinal adaptation after ileal interposition surgeryincreases bile acid recycling and protects against obesity-relatedcomorbidities. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2010, 299:G652–66041. Patti M, Houten SM, Bianco AC, Bernier R, Larsen PR, Holst JJet al. Goldfine AB. Serum bile acids are higher in humans withprior gastric bypass: potential contribution to improved glucoseand lipid metabolism. Obesity 2009, 17:1671–167742. Corsini A, Windler E, Farnier M. Colesevelam hydrochloride:usefulness of a specifically engineered bile acid sequestrant forlowering LDL-cholesterol. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009,16:1–9© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

ΜεταβολισμOς των χολικΩν οξΕων και σακχαρΩδης διαβΗτης 11943. Davidson MH, Dittakavi V, Bandari A, Davidson DJ, Maki KC,Subbaiah PV. Colesevelam HCl decreases atherosclerosis andmay activate reverse cholesterol t transport in cholesterol-fedrabbits. J Appl Res 2006, 6:4–1344. Bays HE, Davidson MH, Jones MR. Abby SL. Effects of colesevelamhydrochloride on low-density lipoprotein cholesteroland high-sensitivity C-reactive protein when added to statinsin patients with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2006,97:1198–120545. Beysen C, Murphy E, Deines K et al. Colesevelam HCl ReducesFasting Plasma Glucose Concentrations by Improving PlasmaGlucose Clearance in Subjects With Type 2 Diabetes. Presentedat the 69th Annual Meeting and Scientific Sessions of theAmerican Diabetes Association. New Orleans, LA, 200946. Shang Q, Saumoy M, Holst JJ, Salen G, Xu G. Colesevelamimproves insulin resistance in a diet-induced obesity (F-DIO)rat model by increasing the release of GLP-1. Am J PhysiolGastrointest Liver Physiol 2010, 298:G419–42447. Schwartz SL, Lai YL, Xu J, Abby SL, Misir S, Jones MR et al. Theeffect of colesevelam hydrochloride on insulin sensitivity andsecretion in patients with type 2 diabetes: a pilot study. MetabSyndr Relat Disord 2010, 8:179–188Ημερομηνία Υποβολής 22/11/2011Ημερομηνία Έγκρισης 29/12/2011© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η R E V I E WΕλληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(2):120–129 Hellenic Journal of Atherosclerosis 3(2):120–129Η επίδραση των οικογενώνδυσλιπιδαιμιώνστις λειτουργικέςκαι δομικές ιδιότητεςτων αρτηριώνΚ. Μασούρα, Κ. Αζναουρίδης, Ι. Σκούμας,Χ. Πίτσαβος, Χ. ΣτεφανάδηςΜονάδα Λιπιδίων, A΄ Καρδιολογική Κλινική, ΠανεπιστήμιοΑθηνών, ΓΝΑ «Ιπποκράτειο», ΑθήναEffects of inheriteddyslipidemiason arterial structureand functionC. Masoura, K. Aznaouridis, I. Skoumas,Ch. Pitsavos, Ch. StefanadisPeripheral Vessels and Lipid Units, 1st Department of Cardiology,Athens Medical School, "Hippokration" General Hospitalof Athens, Athens, GreeceΠΕΡΙΛΗΨΗ: Οι κληρονομικές ή οικογενείς δυσλιπιδαιμίεςπροδιαθέτουν σε πρώιμη αθηροσκληρωτικήνόσο. Στις αναπτυγμένες χώρες, σημαντικός αριθμόςασθενών με αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο πάσχειαπό οικογενείς δυσλιπιδαιμίες. Η επιδείνωση τωνλειτουργικών ιδιοτήτων των αρτηριών και η αύξησητου πάχους του έσω-μέσου χιτώνα των αρτηριών προηγούνταισυχνά της κλινικής εκδήλωσης της στεφανιαίαςνόσου. Παιδιά και ενήλικες με οικογενείς δυσλιπιδαιμίεςπαρουσιάζουν συχνά ενδοθηλιακή δυσλειτουργία,επιδείνωση των ελαστικών ιδιοτήτων των αρτηριώνκαθώς και αύξηση του πάχους του έσω-μέσου χιτώνατων καρωτίδων και μηριαίων αρτηριών. Ο βαθμός τηςεπιδείνωσης των δομικών και ελαστικών ιδιοτήτων τωναρτηριών σε ασθενείς με οικογενείς δυσλιπιδαιμίες δενσυσχετίζονται απαραιτήτως με τα επίπεδα των λιπιδίωντου ορού. Άλλοι παράγοντες, όπως το οξειδωτικόstress ή το γενετικό υπόβαθρο, φαίνεται να συμβάλουνστη μεταβολή των λειτουργικών και δομικών ιδιοτήτωντων αρτηριών. Η μελέτη της αρτηριακής δομής και λειτουργίαςαποτελεί χρήσιμο διαγνωστικό εργαλείο γιατη διαστρωμάτωση του καρδιαγγειακού κινδύνου καιτην παρακολούθηση της θεραπείας των ασθενών με οικογενείςδυσλιπιδαιμίες.ΑΒSTRACT: Inherited dyslipidemias comprise a heterogeneousgroup of genetic –monogenic or polygenicmetabolicdisorders with variable phenotypes and lipidabnormalities. In western countries, a considerablenumber of patients with premature atherosclerotic cardiovasculardisease suffer from inherited dyslipidemias.Arterial dysfunction and wall thickening precede thedevelopment of clinically overt cardiovascular disease.Endothelial function and arterial elastic properties areimpaired and arterial wall thickness is increased in childrenand adults with inherited dyslipidemias. The bloodlevels of lipids do not necessarily determine the degreeof arterial structural and functional impairment in patientswith inherited dyslipidemias. It seems that otherfactors, like oxidative stress and the specific genotype,may play a role. As arterial indexes provide prognosticinformation beyond the traditional risk factors, theymay comprise worthwhile tools for risk stratificationin subjects with inherited dyslipidemias at risk for cardiovasculardisease.Λέξεις ευρετηρίου: Oικογενείς δυσλιπιδαιμίες, ενδοθηλιακήλειτουργία, πάχος έσω-μέσω χιτώνα.Key words: Familial dyslipidemias, endothelial function,intima media thickness.Κωνσταντίνα ΜασούραΤροίας 13, 190 02 Παιανία Αττικής, Τ.Θ. 540e-mail: kmasoura@gmail.comConstantina Masoura13 Trias street, GR-190 02, Paiania, P.O. BOX 540, Greecee-mail: kmasoura@gmail.com© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Η επΙδραση των οικογενΩν δυσλιπιδαιμιΩν στις λειτουργικEς και δομικEς ιδιOτητες των αρτηρIΩν 1211. ΕισαγωγήΟι οικογενείς δυσλιπιδαιμίες περιλαμβάνουν μία ετερογενήομάδα γενετικών ανωμαλιών των υποδοχέωντων λιποπρωτεϊνών που μπορεί να είναι μονογονιδιακές,όπως η οικογενής υπερχοληστερολαιμία (familialhypercholesterolemia, FH), ή πολυγονιδιακές, όπωςη οικογενής συνδυασμένη υπερλιπιδαιμία (familialcombined hyperlipidemia, FCH). 1 Οι περισσότερες οικογενείςδυσλιπιδαιμίες συσχετίζονται με αυξημένοκαρδιαγγειακό κίνδυνο. 2–4Το αγγειακό ενδοθήλιο διαδραματίζει καθοριστικόρόλο στη διατήρηση του φυσιολογικού αγγειακού τόνουκαι παράλληλα ελέγχει σε αγγειακό επίπεδο τουςφυσιολογικούς μηχανισμούς της ινωδόλυσης και φλεγμονής.Η παράβλαψη της φυσιολογικής λειτουργίας τουαποτελεί ένα από τα πρώτα στάδια της αθηροσκλήρωσης.Η ενδοθηλιοεξαρτώμενη αγγειοδιαστολή τηςβραχιονίου αρτηρίας (flow-mediated dilation, FMD)αποτελεί τεκμηριωμένη και ευρέως χρησιμοποιούμενημέθοδο εκτίμησης της ενδοθηλιοεξαρτώμενης αγγειοδραστικότηταςτων αρτηριών. Η αύξηση της αρτηριακήςσκληρίας αποτελεί μία επιπλέον πρώιμη δυσμενήμεταβολή σε ασθενείς με παράγοντες καρδιαγγειακούκινδύνου και αποτελεί προγνωστικό δείκτη καρδιαγγειακώνσυμβαμάτων. 5,6 Τέλος, η υποκλινική αθηροσκλήρωσηόπως εκφράζεται με το αυξημένο πάχος τουέσω-μέσω χιτώνα (intima media thickness, IMT) των καρωτίδωνκαι των μηριαίων αρτηριών έχει συσχετιστείμε στεφανιαία νόσο και αποτελεί δείκτη γενικευμένηςαθηρωμάτωσης. 5Η ενδοθηλιακή λειτουργία, οι ελαστικές ιδιότητες τωναρτηριών και το πάχος του έσω-μέσω χιτώνα μπορούννα χρησιμοποιηθούν ως δείκτες διαστρωμάτωσης κινδύνουκαθώς και ως δείκτες αξιολόγησης θεραπείας. 6,7Πολλές μελέτες έχουν τονίσει τη δυσμενή επίδρασητων αυξημένων τιμών λιπιδίων του ορού στις παραπάνωαρτηριακές παραμέτρους. Πρόσφατα, η έννοια της«αγγειακής ηλικίας», ο υπολογισμός της οποίας απαιτείπαραμέτρους αγγειακής δομής/λειτουργίας για τονυπολογισμό της, έχει αρχίσει να αναδεικνύεται ως πιοαξιόπιστος δείκτης καρδιαγγειακού κινδύνου συγκριτικάμε τη χρονολογική ηλικία. 6,7Η παρούσα ανασκόπηση έχει σκοπό να αναδείξει τηνεπίδραση των οικογενών δυσλιπιδαιμιών στη δομή καιστη λειτουργία των περιφερικών αγγείων.2. Οικογενής υπερχοληστερολαιμία (FH)Η οικογενής υπερχοληστερολαιμία μεταδίδεταιμε τον αυτοσωμικό επικρατούντα χαρακτήρα.Χαρακτηρίζεται από μεταλλάξεις του γονιδίου πουκωδικοποιεί τον υποδοχέα της LDL-χοληστερόλης, μεαποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων της LDL-χοληστερόληςκαι της ολικής χοληστερόλης στο πλάσμα.Η ομόζυγος μορφή έχει επίπτωση 1: 1.000.000 άτομα 1ενώ η ετερόζυγος μορφή 1:500 άτομα στον γενικόπληθυσμό. Η οικογενής υπερχοληστερολαιμία έχει συσχετιστείμε πρώιμη αθηροσκλήρωση και ενέχει μεγάλοκίνδυνο πρώιμης στεφανιαίας νόσου, 1,2 ιδιαίτερασε ομόζυγους ασθενείς. 12.1. Ενδοθηλιακή λειτουργία σε ασθενείς με FHΑπό την παιδική ακόμα ηλικία, τα άτομα με FH έχουνελαττωμένη τιμή FMD, που εκφράζει τη δυσμενή επίδρασητης νόσου στην ενδοθηλιοεξαρτώμενη αγγειοκινητικότητατων μεγάλων αρτηριών αγωγής. 8–15Στα παιδιά με FΗ, η μείωση του FMD μπορεί να φτάνειέως και το 90% σε σχέση με υγιή παιδιά. Τα παιδιάμε FH και θετικό κληρονομικό ιστορικό στεφανιαίαςνόσου, έχουν σημαντικά μειωμένο FMD σε σχέση μετα παιδιά με FH χωρίς θετικό κληρονομικό ιστορικόστεφανιαίας νόσου, ανεξαρτήτως από τα επίπεδα τηςLDL-χοληστερόλης, 10 γεγονός που αναδεικνύει το γεγονόςότι γενετικοί παράγοντες υπεισέρχονται στηναθηροσκληρωτική διαδικασία. Επίσης σε παιδιά μεFH, πέρα από τις μεγάλες αρτηρίες, επηρεάζεται καιη λειτουργία των μικρών αρτηριών, η αγγειοδραστικότητατων οποίων εκτιμάται με τη χρήση ενδοθηλιακώναγωνιστών. 16 Αν και υπάρχουν μελέτες πουυποστηρίζουν ότι και η μη ενδοθηλιοεξαρτώμενηαγγειοδιαστολή (που αντανακλά τη λειτουργία τωνλείων μυών των αρτηριών) είναι επηρεασμένη σταπαιδιά με FH, 8,13 το εύρημα δεν επιβεβαιώνεται απόάλλες μελέτες. 9,16Πρόσφατα δημοσιεύσαμε μια μετα-ανάλυση 17 σχετικάμε την επίδραση των οικογενών δυσλιπιδαιμιώνστις αρτηριακές ιδιότητες. Από τις συμπεριλαμβανόμενεςμελέτες, οι 8 10,13–15,18–21 παρουσίαζαν δεδομένασχετικά με το FMD σε ασθενείς με FH και σε υγιείςμάρτυρες. Η μετα-ανάλυση των 8 αυτών μελετών έδειξεότι οι ασθενείς με FH έχουν σημαντικά μειωμένοFMD σε σχέση με υγιείς μάρτυρες (μέση διαφορά FMD–5,31%, 95% CI –7,09 έως –3,53%, P

122 K. Μασούρα και συνΣχήμα 1. Επίδραση της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας (FH) στην ενδοθηλιοεξαρτώμενη αγγειοδιαστολή της βραχιονίουαρτηρίας (FMD). Η εικόνα είναι αναπαραγωγή από τη μετα-ανάλυσή μας. 17 Τα τετράγωνα υποδηλώνουν τη μέση διαφορά (meandifference -MD) του FMD (FMD ασθενών με FH μείον FMD στην ομάδα ελέγχου) στις αναφερόμενες μελέτες, ενώ οι γραμμέςδείχνουν το 95% διάστημα εμπιστοσύνης (confidence interval, CI). Ο μαύρος ρόμβος και το πλάτος του αντιπροσωπεύουν τησυνολική μέση διαφορά (pooled MD) και το 95% διάστημα εμπιστοσύνης της διαφοράς, όπως αυτή υπολογίζεται με τις μετααναλυτικέςμεθόδους.αντίθετα υπήρχε σημαντική συσχέτιση με τη διαφοράτης ολικής χοληστερόλης μεταξύ ασθενών με FH καιυγιών μαρτύρων (P=0,006, σχήμα 2), ενώ δεν παρατηρήθηκεσυσχέτιση της μέσης διαφοράς του ΝΜDμεταξύ ασθενών με FH και υγιών μαρτύρων με τηνηλικία (P=0,77) ή τα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης(P=0,82).2.2. Eλαστικές ιδιότητες των αρτηριώνσε ασθενείς με FHΗ ευενδοτότητα και η διατασιμότητα των μεγάλωναρτηριών, όπως οι καρωτίδες και η αορτή, επηρεάζονταιδυσμενώς σε παιδιά και ενήλικες με FH. 22–24Μελέτη από τη Μονάδα Λιπιδίων της Κλινικής μας έχειδείξει ότι ο δείκτης αορτικής σκληρίας (aortic stiffnessindex) ήταν διπλάσιος σε νεαρούς ενήλικες με FH σεσχέση με νορμολιπιδαιμικούς μάρτυρες αντιστοίχουηλικίας, ενώ η διατασιμότητα της αορτής ήταν σημαντικάμειωμένη. 25 Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι οιασθενείς με FH παρουσιάζουν επίσης επηρεασμένεςελαστικές ιδιότητες των μετρίου μεγέθους περιφερικώναρτηριών μυϊκού τύπου, όπως αυτό εκφράζεταιμε την ελάττωση της διατασιμότητας της κερκιδικήςαρτηρίας και με την αύξηση της ταχύτητας σφυγμικούκύματος βραχίονα-σφυρών (brachial-ankle pulsewave velocity). 26,27Σχήμα 2. Ανάλυση μετα-παλινδρόμησης (meta-regression)που δείχνει σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στη μέση διαφοράτου FMD μεταξύ ασθενών με FH και υγιών μαρτύρων, καιστη διαφορά της ολικής χοληστερόλης μεταξύ ασθενών μεFH και υγιών μαρτύρων. Η εικόνα είναι αναπαραγωγή από τημετα-ανάλυσή μας. 17 Το μέγεθος των κύκλων σχετίζεται με τηβαρύτητα (weight) της κάθε μελέτης για τον προσδιορισμότου τελικού αποτελέσματος.Τα επίπεδα των λιπιδίων φαίνεται να καθορίζουν τονβαθμό της αύξησης της αρτηριακής σκληρίας σε ασθενείςμε FH, 22,27 καθώς η απόλυτη τιμή της ταχύτηταςσφυγμικού κύματος βραχίονα-σφυρών, ενός σύνθετουδείκτη σκληρίας των ελαστικού τύπου και των μυϊκούτύπου αρτηριών, συσχετίζεται θετικά με τα επίπεδα τηςολικής χοληστερόλης σε ασθενείς με FH. 27© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Η επΙδραση των οικογενΩν δυσλιπιδαιμιΩν στις λειτουργικEς και δομικEς ιδιOτητες των αρτηρIΩν 1232.3. Υποκλινική αθηρωμάτωση σε ασθενείς με FHΤο ΙΜΤ είναι δείκτης υποκλινικής αθηρωμάτωσης καιέχει χρησιμοποιηθεί ως προγνωστικός δείκτης καρδιαγγειακώνσυμβαμάτων σε διάφορους πληθυσμούς.Το ΙΜΤ των καρωτίδων και των μηριαίων αρτηριών είναισημαντικά αυξημένο σε παιδιά και εφήβους με FHσυγκριτικά με υγιείς μάρτυρες αντιστοίχου ηλικίας καιφύλου. 22,28,29Στην πρόσφατη μετα-ανάλυσή μας, 17 αναλύσαμε 23ομάδες ασθενών από 20 μελέτες 15,19,20,22,27–42 και παρατηρήσαμεότι το ΙΜΤ των καρωτίδων ασθενών με FH ήτανσημαντικά αυξημένο σε σχέση με υγιείς μάρτυρες (μέσηδιαφορά καρωτιδικού ΙΜΤ 0,12 mm, 95% CI 0,09 έως 0,15mm, P

124 K. Μασούρα και συνπαρατηρήθηκε συσχέτιση της ηλικίας και της διαφοράςτου ΙΜΤ μεταξύ ασθενών και μαρτύρων, αλλά αυτόενδεχομένως οφειλόταν στο πολύ μικρό εύρος μέσωνηλικιών στις προαναφερθείσες μελέτες (από 47–52 έτη).Αντιθέτως, η διαφορά της ολικής χοληστερόλης μεταξύασθενών και μαρτύρων συσχετιζόταν σημαντικά με τηδιαφορά του ΙΜΤ των μηριαίων αρτηριών (Ρ=0,001), γεγονόςπου δείχνει ότι σε ασθενείς με FH με παρόμοιαηλικία και κατ’ επέκταση παρόμοια διάρκεια νόσου, ηβαρύτητα της νόσου, όπως αυτή εκφράζεται με τα επίπεδατης ολικής χοληστερόλης χωρίς τη λήψη υπολιπιδαιμικήςαγωγής, συσχετίζεται άμεσα με τον βαθμόυποκλινικής αθηροσκλήρωσης, όπως αυτή εκφράζεταιμε το ΙΜΤ της μηριαίας αρτηρίας.3. Οικογενής συνδυασμένηυπερλιπιδαιμία (FCH)Η οικογενής συνδυαμένη υπερλιπιδαιμία (FCH) είναιη πιο συχνή πολυγονιδιακή διαταραχή των λιπιδίων,με επιπολασμό 0,5–2% στον γενικό πληθυσμό. 3,4 Ηνόσος χαρακτηρίζεται από αυξημένα επίπεδα ολικήςχοληστερόλης ή/και τριγλυκεριδίων, χαμηλά επίπεδαHDL-χοληστερόλης και υψηλά επίπεδα απολιποπρωτεΐνηςβ καθώς και από μικρά-πυκνά σωματίδια LDL.Συνδυάζεται κλινικά με αυξημένη επίπτωση μεταβολικούσυνδρόμου, σακχαρώδους διαβήτη και παχυσαρκίας,και συνοδεύεται με αυξημένο κίνδυνο πρόωρηςκαρδιαγγειακής νόσου. 2–43.1. Ενδοθηλιακή λειτουργία σε ασθενείς με FCHΌπως παρατηρήσαμε σε μετα-ανάλυση 4 μελετών,14,44–46 οι ασθενείς με FCH έχουν σημαντικά μειωμένοFMD της βραχιονίου αρτηρίας σε σχέση με υγιείςμάρτυρες (μέση διαφορά FMD: –3,60%, 95% CI –6,69έως –0,50%, P=0,023, σχήμα 4A). 17 Σε ανάλυση μεταπαλινδρόμησηςπου αφορούσε στις 3 44–46 μελέτες πουσυμπεριέλαβαν ενήλικες, παρατηρήσαμε σημαντικήσυσχέτιση ανάμεσα στη διαφορά του FMD μεταξύασθενών με FCH και υγιών μαρτύρων και στη μεταξύτους διαφορά της ολικής χοληστερόλης (Ρ

Η επΙδραση των οικογενΩν δυσλιπιδαιμιΩν στις λειτουργικEς και δομικEς ιδιOτητες των αρτηρIΩν 125Σχήμα 4. Επίδραση της συνδυασμένης οικογενούς υπερλιπιδαιμίας (FCH) στην ενδοθηλιοεξαρτώμενη αγγειοδιαστολή της βραχιονίουαρτηρίας (FMD) (α) και στο πάχος του έσω-μέσου χιτώνα της καρωτίδας (β). Η εικόνα είναι αναπαραγωγή από τη μεταανάλυσήμας. 17 Η σημασία των τετραγώνων, του μαύρου ρόμβου και του πλάτους αυτού εξηγείται στο σχήμα 1.4. Οικογενείς υπερτριγλυκεριδαιμίες4.1. Οικογενής χυλομικροναιμίαΗ οικογενής χυλομικροναιμία είναι σπάνια μονογονιδιακήδιαταραχή που οφείλεται στην έλλειψη λιποπρωτεϊνικήςλιπάσης. Η ομόζυγος μορφή της νόσου εκδηλώνεταιμε σοβαρή υπερτριγλυκεριδαιμία, φυσιολογικάή ελαφρώς αυξημένα επίπεδα ολικής χοληστερόλης καιπολύ χαμηλή HDL χοληστερόλη. Η νόσος εμφανίζεταιμε υποτροπιάζοντα επεισόδια κοιλιακού άλγους καιπαγκρεατίτιδας, εξανθηματικά ξανθώματα και lipemiaretinalis. Παρά τα αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων,η επίπτωση της πρόωρης καρδιαγγειακής νόσου είναιχαμηλή, 58 γεγονός που πιθανώς να οφείλεται στην παρουσίαμη αθηρoγόνων μεγάλων σωματιδίων LDL. 59Τα δεδομένα σχετικά με την επίδραση της νόσουστην αρτηριακή δομή και λειτουργία είναι πολύ περιορισμένα.Έχει δειχθεί ότι οι ασθενείς με τη νόσο αυτήδεν εμφανίζουν επιδείνωση της ενδοθηλιακής λειτουργίαςτων μικρών αρτηριών. 60 Άλλη μελέτη έδειξε ότι οιετεροζυγώτες δεν έχουν αυξημένο ΙΜΤ. 614.2. Οικογενής δυσβηταλιποπρωτεϊναιμία(υπερλιποπρωτεϊναιμία τύπου ΙΙΙ)Η νόσος αυτή αποτελεί μια γενετική διαταραχή τηςαπολιποπρωτεΐνης Ε με επίπτωση 1–5/5000 στον γενικόπληθυσμό. Χαρακτηρίζεται από συσσώρευση λιποπρωτεϊνικώνκαταλοίπων (β-VLDL) και υψηλά επίπεδαολικής χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων και απολιποπρω­© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

126 K. Μασούρα και συντεΐνης Ε. Συνδέεται με πρώιμη αθηρωμάτωση και καρδιαγγειακήνόσο. 62,63Δεν υπάρχουν μελέτες που να εξετάζουν την επίδρασητης νόσου στην αρτηριακή δομή και λειτουργία.4.3. Οικογενής υπερτριγλυκεριδαιμίαΠρόκειται για συχνή πολυγονιδιακή διαταραχή μεεπίπτωση 1/100 στον γενικό πληθυσμό, που χαρακτηρίζεταιαπό ηπατική υπερπαραγωγή και φυσιολογικόή μειωμένο καταβολισμό VLDL. Εκδηλώνεται με υπερτριγλυκεριδαιμίανηστείας, φυσιολογική ή ελαφρώςαυξημένη ολική χοληστερόλη, πολύ μειωμένα επίπεδαHDL χοληστερόλης και μειωμένα επίπεδα LDL χοληστερόλης.64 Συνοδεύεται από παχυσαρκία, διαβήτη τύπου2 και πρόωρη καρδιαγγειακή νόσο. 64Η ενδοθηλιακή λειτουργία τόσο των μεγάλων αρτηριώναγωγής όσο και των μικρότερων αρτηριών αντίστασηςείναι επηρεασμένη σε ασθενείς με οικογενήυπερτριγλυκεριδαιμία. 59,65,66 Ο βαθμός της ενδοθηλιακήςδυσλειτουργίας φαίνεται να συσχετίζεται με τα επίπεδατων τριγλυκεριδίων, το μέγεθος των σωματιδίωντης LDL 59 και με τα επίπεδα των βιοδεικτών ενδοθηλιακήςδυσλειτουργίας και φλεγμονής. 59,67 Μελέτες έχουνδείξει ότι τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων σε νηστείασυσχετίζονται με τον βαθμό της υποκλινικής αθηροσκλήρωσης,όπως αυτή εκφράζεται με το ΙΜΤ των καρωτίδων.68 Αν και δεν υπάρχουν δεδομένα όσον αφοράστην αρτηριακή σκληρία σε ασθενείς με οικογενήυπερτριγλυκεριδαιμία, μελέτες έχουν δείξει ότι στονγενικό πληθυσμό τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων συσχετίζονταιανεξάρτητα με την αρτηριακή σκληρία, ταανακλώμενα κύματα και την ευενδοτότητα των αρτηριώνμηρού/κνήμης. 69,705. Οικογενής υποαλφαλιποπρωτεϊναιμία (FHA)Η νόσος οφείλεται σε μεταλλάξεις της απολιποπρωτεΐνης–Α1 (L178P A1 και Milano), του συμπλέγματος πουσυνδέεται με το ΑΤΡ [ATP binding cassette A1 (ABCA1) ]και της ακετυλοτρανσφεράσης λεκιθίνης χοληστερόλης(LCAT), και συνοδεύεται από πολύ χαμηλή HDL χοληστερόλη.71,72 Ο ακριβής φαινότυπος και το αθηρωματικόυπόβαθρο των διαφόρων τύπων διαφέρει ανάλογαμε τον τύπο της μετάλλαξης. 71Η ενδοθηλιακή λειτουργία των μεγάλων αρτηριώναγωγής, όπως εκφράζεται με το FMD της βραχιονίουαρτηρίας, είναι επηρεασμένη σε ασθενείς με FHA. 72,73Επίσης η ενδοθηλιοεξαρτώμενη αγγειοκινητικότητατων μικρών αρτηριών αντίστασης είναι επηρεασμένησε άτομα με πρωτοπαθή FHA που οφείλεται στην ετεροζυγωτίατης ABCA1. 74Το ΙΜΤ των καρωτίδων και των μηριαίων αρτηριώνείναι επίσης αυξημένο σε ασθενείς με FHA σε σχέση μευγιείς μάρτυρες. 71–73,75 Τα επίπεδα της HDL χοληστερόληςφαίνεται να καθορίζουν τις αρτηριακές αυτές μεταβολές.73–75Έχει παρατηρηθεί ότι η ενδοθηλιακή λειτουργία τωνμικρών αρτηριών αντίστασης του αντιβραχίου αποκαθίσταταιμετά από χορήγηση απολιποπρωτεΐνης Α1,αναδεικνύοντας έτσι την αιτιώδη συνάφεια της απολιποπρωτεΐνηςΑ1 με την αγγειακή δυσλειτουργία. 74Τέλος, η απουσία υποκλινικής αθηρωμάτωσης σεασθενείς με συγκεκριμένες μεταλλάξεις της απολιποπρωτεΐνης-Α1 Milano, 75 υπογραμμίζει τον ρόλο τηςαλληλεπίδρασης μεταξύ του γονότυπου και του φαινότυπου.6. Σιτοστερολαιμία (φυτοστερολαιμία)Η σιτοστερολαιμία είναι σπάνια μονογονιδιακή διαταραχήπου μεταβιβάζεται με τον υπολειπόμενο χαρακτήρα,με επιπολασμό 1/5.000.000 στον γενικό πληθυσμό.Εκδηλώνεται με φυσιολογικά ή αυξημένα επίπεδαολικής χοληστερόλης και πολύ αυξημένο λόγο επιπέδωνφυτικών στερολών προς ολική χοληστερόλη. 76 Ανκαι δεν έχει παρατηρηθεί συσχέτιση μεταξύ αυξημένωνεπιπέδων των φυτικών στερολών και υποκλινικήςαθηρωμάτωσης στον γενικό πληθυσμό, 77 φαίνεται ότιτα πολύ αυξημένα επίπεδα φυτικών στερολών που παρατηρούνταιστους ασθενείς με σιτοστερολαιμία, μπορείνα είναι αθηρογόνα. Πράγματι, τα τενόντια ξανθώματασε νεαρή ηλικία, η πρόωρη αθηρωμάτωση και οαιφνίδιος θάνατος είναι συνήθεις κλινικές εκδηλώσειςστους ασθενείς αυτούς. 76 Λόγω της σπανιότητας τηςνόσου δεν υπάρχουν μελέτες σε ανθρώπους, ώστε ναεπιβεβαιωθεί η επηρεασμένη δομή και λειτουργία τωναρτηριών στους ασθενείς αυτούς.7. ΣυμπέρασμαΕν κατακλείδι, τα παραπάνω δεδομένα υποδηλώνουνότι οι δείκτες αρτηριακής δομής και λειτουργίαςείναι επηρεασμένοι στην πλειονότητα των οικογενώνδυσλιπιδαιμιών, και υποδεικνύουν ότι οι μεταβολέςτων ιδιοτήτων των αρτηριών ενδέχεται να αποτελούντον διαμεσολαβητή, τουλάχιστον σε κάποιον βαθμό,μεταξύ των μεταβολικών διαταραχών και του αυξημένουκαρδιαγγειακού κινδύνου που παρατηρείται στιςοικογενείς δυσλιπιδαιμίες. Ειδικότερα για την οικογενήυπερχοληστερολαιμία (FH) και την οικογενή συνδυασμένηδυσλιπιδαιμία (FCH), υπάρχουν επαρκή δεδομέναπου δείχνουν ότι το πάχος του έσω-μέσου χιτώνα© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Η επΙδραση των οικογενΩν δυσλιπιδαιμιΩν στις λειτουργικEς και δομικEς ιδιOτητες των αρτηρIΩν 127των αρτηριών και η ενδοθηλιακή λειτουργία της βραχιονίουαρτηρίας είναι σαφώς επηρεασμένα συγκριτικάμε ομάδες ελέγχου με φυσιολογικά επίπεδα λιπιδίων. Ταδεδομένα αυτά υποδηλώνουν ότι οι δείκτες αρτηριακήςδομής και λειτουργίας αποτελούν χρήσιμο κλινικόεργαλείο για τη διαστρωμάτωση κινδύνου σε ασθενείςμε οικογενείς δυσλιπιδαιμίες.Βιβλιογραφία1. Garg A, Simha V. Update on dyslipidemia. J Clin Endocrinol Metab2007, 92:1581–15892. Skoumas I, Masoura C, Pitsavos C et al. Evidence that non-lipidcardiovascular risk factors are associated with high prevalenceof coronary artery disease in patients with heterozygous familialhypercholesterolemia or familial combined hyperlipidemia. Int JCardiol 2007, 121:178–1833. Voors-Pette C, de Bruin TW. Excess coronary heart disease infamilial combined hyperlipidemia, in relation to genetic factorsand central obesity. Atherosclerosis 2001, 157:481–4894. Pitsavos C, Skoumas I, Masoura C et al. Prevalence and determinantsof coronary artery disease in males and females with familialcombined hyperlipidaemia. Atherosclerosis 2007, (Epub ahead ofprint)5. Kullo IJ, Malik AR. Arterial ultrasonography and tonometry asadjuncts to cardiovascular risk stratification. J Am Coll Cardiol2007, 49:1413–14266. Vlachopoulos C, Aznaouridis K, Stefanadis C. Clinical appraisalof arterial stiffness: the Argonauts in front of the Golden Fleece.Heart 2006, 92:1544–15507. Williams B, Lacy PS, Thom SM et al. Differential impact of bloodpressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinicaloutcomes: principal results of the Conduit Artery FunctionEvaluation (CAFE) study. Circulation 2006, 113:1213–12258. Sorensen KE, Celermajer DS, Georgakopoulos D et al. Impairmentof endothelium-dependent dilation is an early event in childrenwith familial hypercholesterolemia and is related to thelipoprotein(a) level. J Clin Invest 1994, 93:50–559. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM et al. Non-invasivedetection of endothelial dysfunction in children and adults at riskof atherosclerosis. Lancet 1992, 340:1111–111510. de Jongh S, Lilien MR, Bakker HD et al. Family history of cardiovascularevents and endothelial dysfunction in children with familialhypercholesterolemia. Atherosclerosis 2002, 163:193–19711. de Jongh S, Lilien MR, op’t Roodt J et al. Early statin therapyrestores endothelial function in children with familial hypercholesterolemia.J Am Coll Cardiol 2002, 40:2117–212112. Jarvisalo MJ, Lehtimaki T, Raitakari OT. Determinants of arterialnitrate-mediated dilatation in children: role of oxidized low-densitylipoprotein, endothelial function, and carotid intima-mediathickness. Circulation 2004, 109:2885–288913. Hoffmann U, Dirisamer A, Heher S et al. Relation of peripheralflow-mediated vasodilatation and coronary arterial calcium inyoung patients with heterozygous familial hypercholesterolemia.Am J Cardiol 2002, 90:70–7314. Mietus-Snyder M, Malloy MJ. Endothelial dysfunction occurs inchildren with two genetic hyperlipidemias: improvement withantioxidant vitamin therapy. J Pediatr 1998, 133:35–4015. Brown SL, Raal FJ, Panz VR et al. High-dose atorvastatin therapyis required for significant improvement of endothelial function inheterozygous familial hypercholesterolaemic patient. CardiovascJ S Afr 2004, 15:70–7516. Verhaar MC, Wever RM, Kastelein JJ et al. Effects of oral folic acidsupplementation on endothelial function in familial hypercholesterolemia.A randomized placebo-controlled trial. Circulation1999, 100:335–33817. Masoura C, Pitsavos C, Aznaouridis K et al. Arterial endothelialfunction and wall thickness in familial hypercholesterolemiaand familial combined hyperlipidemia and the effect of statins.A systematic review and meta-analysis. Atherosclerosis 2011,214:129–13818. Atkov OY, Balahonova TV, Pogorelova OA. Non-invasive ultrasounddetection of endothelial dysfunction. Eur J Ultrasound1998, 7:37–4519. Aggoun Y, Bonnet D, Sidi D et al. Arterial mechanical changes inchildren with familial hypercholesterolemia. Arterioscler ThrombVasc Biol 2000, 20:2070–207520. Ye ZX, Cheng HM, Chiou KR et al. Relation of coronary arterycalcium to flow-mediated dilation and C-reactive protein levelsin asymptomatic patients with heterozygous familial hypercholesterolemia.Am J Cardiol 2007, 100:1119–112321. Vladimirova-Kitova LG, Manukov IH, Sirakova I et al. Evaluationof the relationship between flow-mediated vasodilation and someatherogenic risk markers in severe hypercholesterolemia. FoliaMed (Plovdiv) 2008, 50:22–2822. Virkola K, Pesonen E, Akerblom HK et al. Cholesterol and carotidartery wall in children and adolescents with familial hypercholesterolaemia:a controlled study by ultrasound. Acta Paediatr 1997,86:1203–120723. Tomochika Y, Okuda F, Tanaka N et al. Improvement of atherosclerosisand stiffness of the thoracic descending aorta with cholesterol-loweringtherapies in familial hypercholesterolemia.Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996, 16:955–96224. Masoura C, Pitsavos C, Skoumas I et al. Characteristics of arterialfunction in inherided dyslipidemias. EuroPrevent 2008 (abstract)25. Pitsavos C, Toutouzas K, Dernellis J et al. Aortic stiffness in youngpatients with heterozygous familial hypercholesterolemia. AmHeart J 1998, 135:604–60826. Giannattasio C, Mangoni AA, Failla M et al. Impaired radial arterycompliance in normotensive subjects with familial hypercholesterolemia.Atherosclerosis 1996, 124:249–26027. Cheng HM, Ye ZX, Chiou KR et al. Vascular stiffness in familialhypercholesterolaemia is associated with C-reactive protein andcholesterol burden. Eur J Clin Invest 2007, 37:197–20628. Wiegman A, de Groot E, Hutten BA et al. Arterial intima-mediathickness in children heterozygous for familial hypercholesterolaemia.Lancet 2004, 363:369–37029. Tonstad S, Joakimsen O, Stensland-Bugge E et al. Risk factors relatedto carotid intima-media thickness and plaque in children withfamilial hypercholesterolemia and control subjects. ArteriosclerThromb Vasc Biol 1996, 16:98430. Wendelhag I, Wiklund O, Wikstrand J. Intima-media thicknessafter cholesterol lowering in familial hypercholesterolemia. Athree-year ultrasound study of common carotid and femoralarteries. Atherosclerosis 1995, 117:225–23631. Lavrencic A, Kosmina B, Keber I et al. Carotid intima-mediathickness in young patients with familial hypercholesterolaemia.Heart 1996, 76:321–32532. Smilde TJ, van den Berkmortel FW, Boers GH et al. Carotid andfemoral artery wall thickness and stiffness in patients at risk forcardiovascular disease, with special emphasis on hyperhomocysteinemia.Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998, 18:1958–1963© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

128 K. Μασούρα και συν33. Tonstad S, Joakimsen O, Stensland-Bugge E et al. Carotid intimamediathickness and plaque in patients with familial hypercholesterolaemiamutations and control subjects. Eur J Clin Invest 1998,28:971–97934. Spacil J, Ceska R, Petrasek J et al. The effect of four-year hypolipidaemictreatment on the intimal thickness of the common carotidartery in patients with familiar hyperlipidaemia. Int Angiol 1999,18:313–31935. Descamps OS, Gilbeau JP, Leysen X et al. Impact of genetic defectson atherosclerosis in patients suspected of familial hypercholesterolaemia.Eur J Clin Invest 2001, 31:958–96536. Taira K, Bujo H, Kobayashi J et al. Positive family history for coronaryheart disease and ‘midband lipoproteins’ are potential riskfactors of carotid atherosclerosis in familial hypercholesterolemia.Atherosclerosis 2002, 160:391–39737. Martinez LR, Miname MH, Bortolotto LA et al. No correlationand low agreement of imaging and inflammatory atherosclerosis’markers in familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2008,200:83–8838. Soljanlahti S, Autti T, Vuorio AF et al. Aorta of young and middleagedheterozygous familial hypercholesterolemia patients showsno functional or morphological impairment assessed by MRI.Vasc Health Risk Manag 2008, 4:1103–110939. Burillo E, Recalde D, Jarauta E et al. Proteomic study of macrophagesexposed to oxLDL identifies a CAPG polymorphismassociated with carotid atherosclerosis. Atherosclerosis 2009,207:32–3740. Guardamagna O, Restagno G, Rolfo E et al. The type of LDLR genemutation predicts cardiovascular risk in children with familialhypercholesterolemia. J Pediatr 2009, 155:199–20441. Junyent M, Gilabert R, Jarauta E et al. Impact of low-density lipoproteinreceptor mutational class on carotid atherosclerosis inpatients with familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2010,208:437–44142. Raal FJ, Pilcher GJ, Waisberg R et al. Low-density lipoprotein cholesterolbulk is the pivotal determinant of atherosclerosis in familialHypercholesterolemia. Am J Cardiol 1999, 83:1330–133343. Junyent M, Gilabert R, Zambón D et al. Femoral atherosclerosisin heterozygous familial hypercholesterolemia: influence of thegenetic defect. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008, 28:580–58644. Karasek D, Vaverkova H, Halenka M et al. Brachial endothelialfunction in subjects with familial combined hyperlipidemia andits relationships to carotid artery intima-media thickness. IntAngiol 2006, 25:418–42645. De Michele M, Iannuzzi A, Salvato A et al. Impaired endotheliumdependentvascular reactivity in patients with familial combinedhyperlipidaemia. Heart 2007, 93:78–8146. Ter Avest E, Holewijn S, van Tits LJ et al. Endothelial functionin familial combined hyperlipidaemia. Eur J Clin Invest 2007,7:381–38947. Stroes E, de Bruin T, de Valk H et al. NO activity in familial combinedhyperlipidemia: potential role of cholesterol remnants.Cardiovasc Res 1997, 36:445–45248. ter Avest E, Holewijn S, Bredie SJ et al. Remnant particles arethe major determinant of an increased intima media thicknessin patients with familial combined hyperlipidemia (FCH).Atherosclerosis 2007, 191:220–22649. Liu ML, Ylitalo K et al. Circulating oxidized low-density lipoproteinand its association with carotid intima-media thickness inasymptomatic members of familial combined hyperlipidemiafamilies. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004, 24:1492–149750. Liu ML, Ylitalo K, Nuotio I et al. Association between carotid intima-mediathickness and low-density lipoprotein size and susceptibilityof low-density lipoprotein to oxidation in asymptomaticmembers of familial combined hyperlipidemia families. Stroke2002, 33:1255–126051. ter Avest E, Holewijn S, Bredie SJ et al. Pulse wave velocity in familialcombined hyperlipidemia. Am J Hypertens 2007, 20:263–26952. Guardamagna O, Abello F, Saracco P et al. Endothelial activation,inflammation and premature atherosclerosis in children withfamilial dyslipidemia. Atherosclerosis 2009, 207:471–47553. Keulen ET, Kruijshoop M, Schaper NC et al. Increased intimamediathickness in familial combined hyperlipidemia associatedwith apolipoprotein B. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002,22:283–28854. Halenka M, Vaverkova H, Hutyra M et al. Detection of early atherosclerosisusing the ultrasound parameter of the intima-mediathickness of the common carotid artery in families with familialcombined hyperlipidemia. Int Angiol 2004, 23:230–23755. Junyent M, Zambon D, Gilabert R et al. Carotid atherosclerosisin familial combined hyperlipidemia associated with the APOB/APOA-I ratio. Atherosclerosis 2008, 197:740–74656. Brouwers MC, Reesink KD, van Greevenbroek MM et al. Increasedarterial stiffness in familial combined hyperlipidemia. J Hypertens2009, 27:1009–101657. Karasek D, Vaverkova H, Halenka M et al. Soluble cell adhesionmolecules s-VCAM-1 and s-ICAM-1 in subjects with familialcombined hyperlipidemia. Biomed Papers 2005, 149:101–10858. Rouis M, Lohse P, Dugi KA et al. Homozygosity for two pointmutations in the lipoprotein lipase (LPL) gene in a patient withfamilial LPL deficiency: LPL(Asp9->Asn, Tyr262-->His). J LipidRes 1996, 37:651–66159. Lupattelli G, Lombardini R, Schillaci G et al. Flow-mediated vasoactivityand circulating adhesion molecules in hypertriglyceridemia:association with small, dense LDL cholesterol particles. AmHeart J 2000, 140:521–52660. Chowienczyk PJ, Watts GF, Wierzbicki AS et al. Reserved endothelialfunction in patients with severe hypertriglyceridemia andlow functional lipoprotein lipase activity. J Am Coll Cardiol 1997,29:964–96861. Holzl B, Iglseder B, Sandhofer A et al. Insulin sensitivity isimpaired in heterozygous carriers of lipoprotein lipase deficiency.Diabetologia 2002, 45:378–38462. Tremblay AJ, Lamarche B, Ruel IL et al. Effects of fenofibrate onapolipoprotein kinetics in patients with coexisting dysbetalipoproteinemiaand heterozygous familial hypercholesterolemia.Atherosclerosis 2006, 188:203–21263. Todo Y, Kobayashi J, Higashikata T et al. Detailed analysis ofserum lipids and lipoproteins from Japanese type III hyperlipoproteinemiawith apolipoprotein E2/2 phenotype. Clin Chim Acta2004, 348:35–4064. Brunzell JD. Clinical practice. Hypertriglyceridemia. N Engl J Med2007, 357:1009–101765. de Man FH, Weverling-Rijnsburger AW, van der Laarse A et al.Not acute but chronic hypertriglyceridemia is associated withimpaired endothelium-dependent vasodilation: reversal afterlipid-lowering therapy by atorvastatin. Arterioscler Thromb VascBiol 2000, 20:744–75066. Yang TL, Chen MF, Xia X et al. Effect of fenofibrate on the level ofasymmetric dimethylarginine in individuals with hypertriglyceridemia.Eur J Clin Pharmacol 2006, 62:179–18467. Koh KK, Quon MJ, Han SH et al. Additive beneficial effects offenofibrate combined with candesartan in the treatment of© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Η επΙδραση των οικογενΩν δυσλιπιδαιμιΩν στις λειτουργικEς και δομικEς ιδιOτητες των αρτηρIΩν 129hypertriglyceridemic hypertensive patients. Diabetes Care 2006,29:195–20168. Erdogan D, Gullu H, Caliskan M et al. Fasting hypertriglyceridaemiaincreases carotid intima-media thickness and impairs coronarymicrovascular functions in non-obese middle aged womenbut not in men. Heart 2006, 92:259–26069. Aznaouridis K, Vlachopoulos C, Dima I et al. Triglyceride levelis associated with wave reflections and arterial stiffness in apparentlyhealthy middle-aged men. Heart 2007, 93:613–61470. Le NA, Brown WV, Davis WW et al. Comparison of the relationof triglyceride-rich lipoproteins and muscular artery compliancein healthy women versus healthy men. Am J Cardiol 2005,95:1049–105471. Hovingh GK, de Groot E, van der Steeg W et al. Inherited disordersof HDL metabolism and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 2005,16:139–14572. Hovingh GK, Brownlie A, Bisoendial RJ et al. A novel apoA-Imutation (L178P) leads to endothelial dysfunction, increasedarterial wall thickness, and premature coronary artery disease.J Am Coll Cardiol 2004, 44:1429–143573. Vaudo G, Marchesi S, Lupattelli G et al. Early vascular damagein primary hypoalphalipoproteinemia. Metabolism 2003,52:328–33274. Bisoendial RJ, Hovingh GK, Levels JH et al. Restoration of endothelialfunction by increasing high-density lipoprotein in subjectswith isolated low high-density lipoprotein. Circulation 2003,107:2944–294875. Baldassarre D, Amato M, Pustina L et al. Increased carotid arteryintima-media thickness in subjects with primary hypoalphalipoproteinemia.Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002, 22:317–32276. Patel MD, Thompson PD. Phytosterols and vascular disease.Atherosclerosis 2006, 186:12–1977. Wilund KR, Yu L, Xu F et al. No association between plasma levelsof plant sterols and atherosclerosis in mice and men. ArteriosclerThromb Vasc Biol 2004, 24:2326–2332Ημερομηνία Υποβολής 23/11/2011Ημερομηνία Έγκρισης 10/02/2012© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η R E V I E WΕλληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(2):130–138 Hellenic Journal of Atherosclerosis 3(2):130–138Ο κίνδυνοςαθηροσκλήρωσηςστα φλεγμονώδηνοσήματα του εντέρουΕ. Θεοχαρίδου, 1 Θ. Γκόσιος, 2 Θ. Γρίβα, 1Κ. Καργιώτης, 1 Α. Πρωτοπαπάς, 1Β. Άθυρος, 1 Α. Καραγιάννης 11 Β΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, ΓΝ Θεσσαλονίκης«Ιπποκράτειο», Θεσσαλονίκη,2 A΄ Καρδιολογική Κλινική, ΓΝ Θεσσαλονίκης«ΑΧΕΠΑ», ΘεσσαλονίκηRisk of atherosclerosisin inflammatorybowel diseaseE. Theocharidou, 1 Th. Gossios, 2Th. Griva, 1 K. Kargiotis, 1 A. Protopapas, 1V. Athyros, 1 A. Karagiannis 11 2nd Propaedeutic Department of Internal Medicine,"Hippokration" General Hospital of Thessaloniki, Thessaloniki,2 1st Department of Cardiology, AHEPA General Hospital ofThessaloniki, Thessaloniki, GreeceΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η φλεγμονή διαδραματίζει κεντρικό ρόλοστην αθηρογένεση, αλλά ταυτόχρονα αποτελεί καιπαράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση πρώιμης αθηροσκλήρωσης.Η χρονία υποτροπιάζουσα φλεγμονήχαρακτηρίζει τα φλεγμονώδη νοσήματα του εντέρου(ΦΝΕ). Οι επιδημιολογικές μελέτες δεν έδειξαν αυξημένηκαρδιαγγειακή (ΚΑ) θνησιμότητα στα ΦΝΕ.Αρκετές μελέτες, ωστόσο, βρήκαν αυξημένη επίπτωσηΚΑ νόσου σε ασθενείς με ΦΝΕ σε σύγκριση με τονγενικό πληθυσμό. Οι μελέτες του πάχους του έσω-μέσουχιτώνα των καρωτίδων σε μικρό αριθμό ασθενώνμε ΦΝΕ κατέληξαν σε αντικρουόμενα αποτελέσματα.Η πιθανή συσχέτιση ΦΝΕ και αθηροσκλήρωσης μπορείνα ερμηνευθεί είτε από τη διαφορετική επίπτωσηγνωστών παραγόντων ΚΑ κινδύνου, κυρίως του καπνίσματος,είτε από την επίδραση της ίδιας της φλεγμονής.Οι ασθενείς με ΦΝΕ έχουν αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων,ελαττωμένα επίπεδα HDL χοληστερόλης καιαυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης, παρουσιάζουν υπερινσουλιναιμίακαι αντίσταση στην ινσουλίνη. Η CRPκαι οι προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες είναι πιθανό ναΑΒSTRACT: Inflammation plays a pivotal role inatherogenesis, and is also a risk factor for prematureatherosclerosis. Chronic relapsing inflammationis a feature of inflammatory bowel disease (IBD).Epidemiological studies did not show increased cardiovascular(CV) mortality in IBD. Several studies,however, found higher incidence of CV disease inIBD patients than in general population. Studies ofcarotid intima-media thickness in small groups ofIBD patients yielded opposing results. A possible associationbetween IBD and atherosclerosis could besupported either by the different incidence of knownCV risk factors, in particular smoking, or by the effectof inflammation. IBD patients exhibit increasedtriglycerides, decreased HDL-cholesterol, increasedhomocysteine, hyperinsulinemia and insulin resistance.CRP and proinflammatory cytokines may beresponsible for endothelial dysfunction, which hasbeen documented in IBD. Larger prospective studiesare needed to verify an association. It is necessaryto take into consideration the activity of intestinalΕλένη ΘεοχαρίδουΒ΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, ΤμήμαΓαστρεντερολογίας-Ηπατολογίας,«Ιπποκράτειο» ΓΝ Θεσσαλονίκης,Κωνσταντινουπόλεως 49, 546 42 Θεσσαλονίκηe-mail: eltheocharidou@hotmail.com© 2012 Ελληνική Εταιρεία ΑθηροσκλήρωσηςEleni Theocharidou2nd Propaedeutic Department of Internal Medicine,Department of Gastroenterology-Hepatology, "Hippokration"General Hospital of Thessaloniki, 49 Konstantinoupoleosstreet, GR-546 42 Thessaloniki, Greecee-mail: eltheocharidou@hotmail.com

ΦΝΕ και αθηροσκλHρωση 131ευθύνονται για τη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου πουέχει διαπιστωθεί στα ΦΝΕ. Χρειάζονται μεγαλύτερεςπροοπτικές μελέτες για να τεκμηριώσουν τη συσχέτιση.Είναι απαραίτητο να ληφθεί υπόψη η ενεργότητα τηςεντερικής νόσου και η χρήση φαρμάκων που τροποποιούντη φλεγμονή.disease and the use of medications that modify inflammation.Λέξεις ευρετηρίου: Iδιοπαθή φλεγμονώδη νοσήματατου εντέρου, αθηροσκλήρωση, καρδιαγγειακή νόσος,πάχος έσω-μέσου χιτώνα καρωτίδων.Key words: Inflammatory bowel disease, atherosclerosis,cardiovascular disease, carotid intima-media thickness.1. Φλεγμονή και αθηροσκλήρωσηΗ αθηρογένεση αποτελεί φλεγμονώδη διεργασίαπου λαμβάνει χώρα στο τοίχωμα των μεγάλων και μεσαίουμεγέθους αρτηριών, και οδηγεί στον σχηματισμότης αθηρωματικής πλάκας. 1 Βλαπτικοί παράγοντες,όπως τα αυξημένα επίπεδα της LDL χοληστερόλης, ηαρτηριακή υπέρταση, ο σακχαρώδης διαβήτης και οιελεύθερες ρίζες που παράγονται με το κάπνισμα, προκαλούνδυσλειτουργία του ενδοθηλίου, η οποία με τησειρά της οδηγεί στη συσσώρευση μακροφάγων καιΤ-λεμφοκυττάρων και στην παραγωγή χημειοκινών,μορίων προσκόλλησης και προφλεγμονωδών κυτταροκινών.2 Η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP), μια πρωτεΐνηοξείας φάσης και σημαντικός δείκτης φλεγμονής, έχεισυσχετισθεί με τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακής(ΚΑ) νόσου. 3 Αυξημένα επίπεδα προφλεγμονωδών κυτταροκινών,όπως ιντερλευκίνης-6 (IL-6) και παράγοντανέκρωσης όγκου α (TNF-a), έχουν βρεθεί σε ασθενείς μεοξέα στεφανιαία σύνδρομα. 4Παράλληλα, υποστηρίζεται ότι η συστηματική φλεγμονήαποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου γιατην εμφάνιση ΚΑ νόσου. Η επίπτωση της ΚΑ νόσου είναιαυξημένη σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδηλύκο και ρευματοειδή αρθρίτιδα, δύο νοσήματα πουχαρακτηρίζονται από χρονία υποτροπιάζουσα φλεγμονή,χωρίς να μπορεί να ερμηνευθεί από τους κλασικούςπαράγοντες ΚΑ κινδύνου. Η στεφανιαία νόσος (ΣΝ) ευθύνεταιγια το 35–50% της θνητότητας στη ρευματοειδήαρθρίτιδα. 5 Πρώιμες αθηρωματικές βλάβες ανευρίσκονταιμε αυξημένη συχνότητα σε ασθενείς με συστηματικόερυθηματώδη λύκο και η παρουσία τους σχετίζεταιμε τη διάρκεια και τη βαρύτητα της νόσου. 6 Οιπροφλεγμονώδεις κυτταροκίνες, με τις πλειοτροπικέςτους δράσεις σε ήπαρ, λιπώδη ιστό, σκελετικούς μύεςκαι ενδοθήλιο, προκαλούν μια σειρά προαθηρογόνωναλλαγών οι οποίες περιλαμβάνουν: μεταβολή στη σύστασητων λιπιδίων και κυρίως ελάττωση των επιπέδωντης HDL χοληστερόλης, αύξηση των επίπεδων τηςομοκυστεΐνης, οξειδωτικό στρες, αντίσταση των ιστώνστην ινσουλίνη και δυσλειτουργία του ενδοθηλίου. 5 Οιμεταβολές αυτές υποστηρίζεται ότι συντελούν στηναυξημένη επίπτωση και πρώιμη εμφάνιση αθηροσκλήρωσηςστα πλαίσια χρονίας συστηματικής φλεγμονής.Στην κατηγορία των χρόνιων φλεγμονωδών νοσημάτωνανήκουν και τα ιδιοπαθή φλεγμονώδη νοσήματατου εντέρου (ΦΝΕ) – η νόσος Crohn (ΝC) και η ελκώδηςκολίτιδα (ΕΚ). Η διάγνωση των ΦΝΕ γίνεται συνήθως σενεαρή ηλικία και η φυσική τους ιστορία χαρακτηρίζεταιαπό εξάρσεις και υφέσεις της φλεγμονής. Ποικίλεςείναι οι εξωεντερικές εκδηλώσεις των ΦΝΕ, με κυριότερηαγγειακή επιπλοκή τα θρομβοεμβολικά (ΘΕ) επεισόδια.Η επίπτωση των ΘΕ επεισοδίων στους ασθενείςμε ΦΝΕ φτάνει το 6,5%, ενώ ο κίνδυνος εμφάνισης τέτοιωνεπεισοδίων είναι τριπλάσιος σε σύγκριση με τονγενικό πληθυσμό. 7 Οι φλεβικές θρομβώσεις, συνήθωςστο φλεβικό δίκτυο των κάτω άκρων, 8 είναι συχνότερεςαπό τις αρτηριακές, οι οποίες συμβαίνουν συνηθέστεραστα μεσεντέρια αγγεία. 9 Παράλληλα, μικροθρομβώσειςστη μικροκυκλοφορία του εντέρου είναι πιθανόννα συμμετέχουν στην παθογένεια των ΦΝΕ. 10Η αναγνώριση του ρόλου της φλεγμονής στη διαδικασίατης αθηρογένεσης, έστρεψε το ενδιαφέρον προςτα ΦΝΕ. Σε μια σειρά από μελέτες έχει διερευνηθεί ηεπίπτωση της αθηροσκλήρωσης και των κλινικών εκ­© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

132 E. Θεοχαρίδου και συνδηλώσεών της –με κυριότερη τη ΣΝ– σε ασθενείς μεΦΝΕ, αλλά και ο κίνδυνος εμφάνισης πρώιμης αθηροσκλήρωσης.2. Αθηροσκλήρωση και ΦΝΕΟ κίνδυνος εμφάνισης αθηροσκλήρωσης σε ασθενείςμε ΦΝΕ έχει διερευνηθεί με τους εξής τρόπους: τηνεκτίμηση της ΚΑ θνητότητας, την επίπτωση της ΣΝ καιμε έμμεσους δείκτες (surrogate markers) πρώιμης αθηροσκλήρωσης,όπως το πάχος του έσω-μέσου χιτώνατης καρωτίδας.2.1. ΚΑ θνητότητα στα ΦΝΕΗ ΚΑ θνητότητα στους ασθενείς με ΦΝΕ εκτιμήθηκεσε μια μετα-ανάλυση η οποία συμπεριέλαβε 11 μελέτεςκαι περισσότερους από 14.000 ασθενείς, με διάρκειαπαρακολούθησης μεταξύ 5 και 19 ετών. 11 Η ΚΑ θνητότητατόσο στους ασθενείς με NC όσο και σε αυτούς μεΕΚ, δεν διέφερε από αυτή του γενικού πληθυσμού. Σεκαμία από τις μελέτες που συμπεριλήφθηκαν στη μεταανάλυσηδεν είχε βρεθεί αυξημένη ΚΑ θνητότητα, ενώσε δύο από αυτές ήταν σημαντικά χαμηλότερη στουςασθενείς με ΕΚ.Ωστόσο, η ΚΑ θνητότητα δεν αποτελεί αξιόπιστοδείκτη της επίπτωσης της ΚΑ νόσου, λόγω κυρίως τωνθεραπευτικών παρεμβάσεων που έχουν βελτιώσει δραματικάτην έκβαση των ΚΑ συμβαμάτων. Επιπλέον, οιασθενείς με ΦΝΕ είναι συνήθως νεαρής ηλικίας, με αποτέλεσμανα απαιτείται μακρύτερος χρόνος παρακολούθησηςγια την εκδήλωση τέτοιων συμβαμάτων. Έναςάλλος περιορισμός είναι ότι στον πληθυσμό μελέτηςσυμπεριλήφθηκαν ασθενείς με ΕΚ που είχαν υποβληθείσε ολική πρωκτοκολεκτομή και στους οποίους η φλεγμονήως παράγοντας κινδύνου έπαψε να υφίσταται μετάτην επέμβαση.Παρά τους περιορισμούς, η απουσία συσχέτισης μεταξύΦΝΕ και ΚΑ θνητότητας μπορεί να ερμηνευθεί μεάλλους τρόπους: οι ασθενείς με ΦΝΕ έχουν συνήθωςχαμηλότερο δείκτη μάζας σώματος, καλύτερη ρύθμισητων κλασικών παραγόντων ΚΑ κινδύνου λόγω της στενότερηςιατρικής παρακολούθησης, ενώ η συχνότητατου καπνίσματος είναι χαμηλότερη μεταξύ των ασθενώνμε ΕΚ. 12 Ενώ το κάπνισμα θεωρείται παράγονταςκινδύνου για την εμφάνιση NC και έχει δυσμενή επίδρασηστην πορεία της νόσου, η ΕΚ θεωρείται νόσος των μηκαπνιστών και των πρώην καπνιστών. 13 Είναι επομένωςπιθανόν η διαφορά στην επίπτωση του καπνίσματος ναισοσταθμίζει τον ΚΑ κίνδυνο στους ασθενείς με ΕΚ.2.2. Επίπτωση ΚΑ νόσου στα ΦΝΕΗ επίπτωση της ΚΑ νόσου μελετήθηκε αναδρομικάσε πληθυσμούς ασθενών με ΦΝΕ σε σύγκριση με πληθυσμούςμαρτύρων (πίνακας 1). Μία από τις πρώτες μελέτεςσυμπεριέλαβε περισσότερους από 8000 ασθενείςμε ΦΝΕ και πάνω από 18.000 μάρτυρες. 14 Ο σχετικόςκίνδυνος (Hazard Ratio, HR) οξέων στεφανιαίων συμβαμάτωνήταν σημαντικά αυξημένος τόσο στους ασθενείςμε NC (HR 1,26) όσο και σε αυτούς με ΕΚ (HR 1,26). Η αύξησηαυτή ήταν εμφανέστερη στις γυναίκες και στουςασθενείς ηλικίας άνω των 60 ετών. Ως προς τα αγγειακάεγκεφαλικά επεισόδια (ΑΕΕ), ο σχετικός κίνδυνος βρέθηκεαυξημένος μόνο στους ασθενείς με NC (HR 1,32).Μια μεγαλύτερη αναδρομική μελέτη συμπεριέλαβεπερίπου 17.500 ασθενείς με ΦΝΕ και τετραπλάσιο αριθμόμαρτύρων, αντίστοιχης ηλικίας και φύλου. 9 Ο κίνδυνοςΣΝ και ΑΕΕ τόσο για το σύνολο των ασθενών όσοκαι ξεχωριστά για αυτούς με NC και ΕΚ, δεν βρέθηκεαυξημένος. Η συχνότητα των στεφανιαίων συμβαμά­Πίνακας 1. Μελέτες επίπτωσης της ΚΑ νόσου σε ασθενείς με ΦΝΕ.Συγγραφέας Έτος Ασθενείς Μάρτυρες ΧρόνοςπαρακολούθησηςΣχετικόςκίνδυνος ΣΝ*Bernstein C 8 2008 8.060 80.489 NC 1,26 (1,04–1,53)EK 1,26 (1,05–1,51)Ha C 9 2009 17.487 69.948 0,5–5,7 έτη NC 1 **K 0,9Σχετικόςκίνδυνος ΑΕΕ*NC 1,32 (1,05–1,66)EK 1,03 (0,82–1,29)NC 0,9 **EK 1Haapamaki J 15 2011 2.831 5.662 1,88 (1,3–2,73) *** Δεν μελετήθηκεYarur A 16 2011 356 712 6–251 μήνες 2,85 (1,82–4,46) *** Δεν μελετήθηκεΣΝ=στεφανιαία νόσος, ΑΕΕ=αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, NC=Νόσος Crohn, EK=Ελκώδης κολίτιδα* Σχετικός κίνδυνος (διαστήματα εμπιστοσύνης)** Δεν αναφέρονται διαστήματα εμπιστοσύνης*** ΣΚ για το σύνολο των ασθενών με ΦΝΕ© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

ΦΝΕ και αθηροσκλHρωση 133των και των ΑΕΕ ήταν 6,1% και 1,8% αντίστοιχα, και ήτανανάλογη με αυτή μεταξύ των μαρτύρων του ίδιου φύλουκαι της ίδιας ηλικιακής ομάδας. Ωστόσο, ο σχετικόςκίνδυνος ΚΑ συμβαμάτων ήταν σημαντικά αυξημένοςστις γυναίκες με ΦΝΕ. Οι γυναίκες ασθενείς άνω των 40ετών είχαν αυξημένο σχετικό κίνδυνο οξέος εμφράγματοςτου μυοκαρδίου (HR 1,6), ενώ οι γυναίκες ασθενείςκάτω των 40 ετών είχαν αυξημένο κίνδυνο ΑΕΕ (HR 2,1).Είναι αξιοσημείωτο, ωστόσο, ότι η συχνότητα αρτηριακήςυπέρτασης και δυσλιπιδαιμίας, καθώς και η χρήσηαντισυλληπτικών δισκίων, ήταν σημαντικά μεγαλύτερηστην ομάδα των ασθενών με ΦΝΕ σε σύγκριση με τουςμάρτυρες. Η συχνότητα του καπνίσματος δεν καταγράφηκε.Όταν έγινε προσαρμογή για τη χρήση αντισυλληπτικώνδισκίων στις γυναίκες, ο σχετικός ΚΑ κίνδυνοςμειώθηκε.Σε μια μελέτη 2800 ασθενών με ΦΝΕ και 5600 μαρτύρων,αντίστοιχης ηλικίας και φύλου, βρέθηκε αυξημένησυχνότητα ΣΝ μεταξύ των ασθενών (2,2% έναντι 1,4%,P=0,004). 15 Αυξημένη επίπτωση ΣΝ διαπιστώθηκε τόσοστους άνδρες όσο και στις γυναίκες με ΦΝΕ σε σύγκρισημε την ομάδα των μαρτύρων, αν και η διαφορά ήτανπιο έντονη στις γυναίκες (HR 1,6). Ωστόσο, η συχνότητατης ΣΝ ήταν υψηλότερη (διπλάσια) στους άνδρες σεσχέση με τις γυναίκες με ΦΝΕ. Δεν βρέθηκε διαφοράμεταξύ NC και ΕΚ. Παράγοντες που συσχετίσθηκαν μετην εμφάνιση ΣΝ ήταν η διάρκεια και η ενεργότητα τηςνόσου, καθώς και η ηλικία κατά τη διάγνωση. Ούτε σεαυτή τη μελέτη καταγράφηκαν οι κλασικοί παράγοντεςΚΑ κινδύνου. Βασικός περιορισμός της μελέτης αποτελείη χρήση της μεθόδου των ερωτηματολογίων γιατη συλλογή δεδομένων. Μόνο το 50% των ασθενών μεΦΝΕ επέστρεψαν τα ερωτηματολόγια.Σε μια ακόμα αναδρομική μελέτη συμπεριλήφθηκαν356 ασθενείς με ΦΝΕ και διπλάσιοι μάρτυρες αντίστοιχηςηλικίας και φύλου. 16 Ο χρόνος παρακολούθησηςήταν 6–251 μήνες και έγινε καταγραφή όλων των κλασικώνπαραγόντων ΚΑ κινδύνου. Οι ασθενείς με ΦΝΕ είχανσημαντικά χαμηλότερο δείκτη μάζας σώματος, μικρότερησυχνότητα σακχαρώδη διαβήτη, αρτηριακήςυπέρτασης και δυσλιπιδαιμίας, ενώ δεν υπήρχε διαφοράως προς το κάπνισμα και το οικογενειακό ιστορικόΣΝ. Η επίπτωση, όμως, των οξέων στεφανιαίων συμβαμάτωνήταν σημαντικά υψηλότερη στην ομάδα τωνασθενών (HR 2,85) και για όλες τις ηλικιακές ομάδες.Δεν βρέθηκε διαφορά μεταξύ NC και ΕΚ. Παράγοντεςπου συσχετίσθηκαν με την εκδήλωση ΣΝ στην ομάδατων ασθενών ήταν η αρτηριακή υπέρταση, ο αυξημένοςαριθμός λευκών αιμοσφαιρίων και η αναιμία, ενώστην ομάδα των μαρτύρων σημαντικοί προγνωστικοίπαράγοντες ήταν το άρρεν φύλο, το κάπνισμα, η αρτηριακήυπέρταση, η δυσλιπιδαιμία και το οικογενειακόιστορικό ΣΝ. Δεν μελετήθηκαν, ωστόσο, παράγοντεςπου σχετίζονται με το φορτίο της φλεγμονής, όπως ηδιάρκεια, η έκταση και η ενεργότητα της εντερικής νόσου.Οι 3 από τις 4 παραπάνω μελέτες έδειξαν αυξημένηεπίπτωση ΚΑ συμβαμάτων στους ασθενείς με ΦΝΕ,ακόμα και όταν έγινε προσαρμογή για τους γνωστούςπαράγοντες κινδύνου. Οι κυριότεροι περιορισμοί τωνμελετών αυτών προκύπτουν από τον αναδρομικό τουςχαρακτήρα, ο οποίος μπορεί να επηρέασε την αξιοπιστίατης καταγραφής των συμβαμάτων και σε αρκετέςπεριπτώσεις δυσχέραινε την καταγραφή των παραγόντωνκινδύνου. Δεν αποκλείεται, τέλος, η αυξημένηεπίπτωση τέτοιων συμβαμάτων να οφείλεται σε εντατικότερηκαταγραφή τους, καθώς οι ασθενείς με ΦΝΕέχουν συνήθως στενότερη ιατρική παρακολούθηση.2.3. Πρώιμη αθηροσκλήρωση στα ΦΝΕΟ σχηματισμός της αθηρωματικής πλάκας είναι τοαποτέλεσμα μακροχρόνιων αλλαγών στο αρτηριακότοίχωμα, οι οποίες είναι δυνατόν να ανιχνευθούν πρινακόμα γίνουν κλινικά εμφανείς. Μια αξιόπιστη μέθοδοςείναι το υψηλής ευκρίνειας B-mode υπερηχογράφηματων καρωτίδων, με τη βοήθεια του οποίου μελετάταιη δομή του αρτηριακού τοιχώματος και μετράται τοπάχος του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων. Η υπερπλασίατων λείων μυϊκών ινών στο αρτηριακό τοίχωμααποτελεί ένα από τα πρώτα στάδια της αθηρογένεσηςκαι οδηγεί σε αύξηση του πάχους του μέσου χιτώνα.Το πάχος του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων συσχετίζεταιστενά με τους παράγοντες καρδιαγγειακούκινδύνου και με τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακήςνόσου, και για τους λόγους αυτούς χρησιμοποιείταιευρέως σε κλινικές μελέτες ως δείκτης πρώιμης αθηροσκλήρωσηςκαι ως δείκτης ανταπόκρισης στις θεραπευτικέςπαρεμβάσεις για τη μείωση των παραγόντωνκινδύνου. 17Ο κίνδυνος πρώιμης αθηροσκλήρωσης στα ΦΝΕ έχειμελετηθεί με τη μέτρηση του πάχους του έσω-μέσουχιτώνα των καρωτίδων σε νεαρούς ασθενείς χωρίςιστορικό καρδιαγγειακής νόσου (πίνακας 2). Σε μια μελέτη52 ασθενών (18 με NC και 34 με ΕΚ) ηλικίας έως 45ετών, και 20 μαρτύρων, το πάχος του έσω-μέσου χιτώνατων καρωτίδων βρέθηκε σημαντικά αυξημένο στηνομάδα των ασθενών (0,63±0,15 mm έναντι 0,53±0,08,P=0,008). 18 Όταν μελετήθηκαν ξεχωριστά οι ασθενείςμε NC και ΕΚ, η διαφορά ήταν στατιστικώς σημαντικήμόνο για εκείνους με ΕΚ σε σύγκριση με την ομάδα τωνμαρτύρων. Δεν διαπιστώθηκε, ωστόσο, διαφορά μεταξύτων ασθενών με NC και ΕΚ. Οι ομάδες ήταν συγκρίσιμεςως προς τους κλασικούς παράγοντες ΚΑ κινδύνου.© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

134 E. Θεοχαρίδου και συνΠίνακας 2. To πάχος του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων σε ασθενείς με ΦΝΕ.Συγγραφέας Έτος Ασθενείς Μάρτυρες Πάχος έσω-μέσου χιτώνα καρωτίδας Παράγοντες κινδύνουPapa A 18 2005 52 (0,05)van Leuven S 20 2007 60 NC 122 υγιείς Ασθενείς: 0,71±0,17 mmΜάρτυρες: 0,59±0,14 mm (p0,05)ΗλικίαΟμοκυστεΐνηΗλικίαΆρρεν φύλοΑρτηριακή υπέρτασηΔεν μελετήθηκανΔεν μελετήθηκανΗλικίαΤα επίπεδα της ομοκυστεΐνης ήταν σημαντικά υψηλότεραστην ομάδα των ασθενών. Η ομοκυστεΐνη και ηηλικία ήταν οι δύο ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντεςπου συσχετίσθηκαν με το πάχος του έσω-μέσουχιτώνα των καρωτίδων στην πολυπαραγοντική ανάλυση.Είναι ενδιαφέρον ότι οι ασθενείς που βρίσκονταν σεθεραπεία με infliximab, έναν ισχυρό αντι-TNF-a παράγοντα,δεν διέφεραν από τους μάρτυρες ως προς το πάχοςτου έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων. Το γεγονόςαυτό μπορεί να ερμηνεύσει την απουσία στατιστικώςσημαντικής διαφοράς στους ασθενείς με NC, καθώς τομεγαλύτερο μέρος αυτών των ασθενών βρισκόταν σεαγωγή με infliximab.Αντίθετα ήταν τα αποτελέσματα μιας μελέτης σε 61ασθενείς με ΦΝΕ (45 με NC και 16 με ΕΚ) και 61 υγιείςμάρτυρες, αντίστοιχης ηλικίας, φύλου, δείκτη μάζαςσώματος και καπνιστικών συνηθειών. 19 Αποκλείσθηκαναπό τη μελέτη ασθενείς άνω των 60 ετών, καθώς καιεκείνοι με ΕΚ που είχαν υποβληθεί σε ολική πρωκτοκολεκτομή.Δεν διαπιστώθηκε διαφορά στο πάχος τουέσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων μεταξύ των δύοομάδων (0,66±0,09 mm έναντι 0,64±0,07, P=0,16). Οιπαράγοντες που συσχετίσθηκαν με μεγαλύτερο πάχοςήταν η ηλικία, το άρρεν φύλο και η αρτηριακή υπέρταση.Δεν βρέθηκε συσχέτιση με την ενεργότητα της νόσουή με τη φαρμακευτική αγωγή, αν και η πλειοψηφίατων ασθενών είχε ηπιότερη νόσο σε σύγκριση με τηνπροηγούμενη μελέτη. Επιπλέον, δεν μελετήθηκαν ξεχωριστάοι ασθενείς με NC και ΕΚ.Μια τρίτη μελέτη συμπεριέλαβε αποκλειστικά ασθενείςμε NC (60 ασθενείς) και 122 υγιείς μάρτυρες. 20 Οιδύο ομάδες ήταν συγκρίσιμες ως προς την ηλικία, τονδείκτη μάζας σώματος, τη συχνότητα του καπνίσματος,της αρτηριακής υπέρτασης και του σακχαρώδη διαβήτη.Το πάχος του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδωνήταν σημαντικά μεγαλύτερο στην ομάδα των ασθενών(0,71±0,17 mm έναντι 0,59±0,14 mm, P

ΦΝΕ και αθηροσκλHρωση 135αριθμό ασθενών που συμπεριέλαβαν οι περισσότερεςαπό αυτές. Είναι επίσης πιθανόν οι ασθενείς με ΦΝΕ νααποτελούν ετερογενή ομάδα, η οποία δεν θα πρέπεινα μελετάται ως ενιαίο σύνολο. Πράγματι, η συχνότητατου καπνίσματος είναι διαφορετική στους ασθενείςμε NC και εκείνους με ΕΚ, ενώ κάποιες μελέτες έδειξανμεγαλύτερο πάχος έσω-μέσου χιτώνα καρωτίδων μόνοσε μία από τις δύο ομάδες. Ένας άλλος παράγονταςπου συμβάλλει στην ετερογένεια των πληθυσμών μελέτηςείναι η μεγάλη ετερογένεια στη συμπεριφοράτης νόσου: το φορτίο της φλεγμονής καθορίζεται απότη διάρκεια της νόσου, την έκταση του προσβεβλημένουεντέρου, τη συχνότητα και τη βαρύτητα των υποτροπών,και ποικίλλει σημαντικά μεταξύ των ασθενώνμε ΦΝΕ. Επιπλέον, οι θεραπευτικές παρεμβάσεις, καικυρίως οι νεότεροι ανοσοτροποποιητικοί παράγοντεςόπως το infliximab, έχουν την ικανότητα να μειώνουνδραματικά το φορτίο της φλεγμονής και να αλλάζουντη φυσική ιστορία των ΦΝΕ. Επομένως, τα μικρά δείγματαασθενών πιθανώς δεν επέτρεψαν να ελεγχθούνεπαρκώς όλες οι παραπάνω παράμετροι και οδήγησανσε αντικρουόμενα αποτελέσματα.3. Παθογενετικοί μηχανισμοίΟι μηχανισμοί που συμμετέχουν στην αθηρογένεσηπαρουσιάζουν ομοιότητες με άλλα φλεγμονώδηνοσήματα, μεταξύ των οποίων και τα ΦΝΕ. Αυξημένηέκφραση μορίων προσκόλλησης, όπως ιντεγκρινών,σελεκτινών και των παραγόντων VCAM-1 (vascularcell adhesion molecule-1) και ICAM-1 (intracellular adhesionmolecule-1), παρατηρείται στο ενδοθήλιο πρινακόμα σχηματισθεί η αθηρωματική πλάκα και συντελείστη δυσλειτουργία του. 23 Τα μακροφάγα διαδραματίζουνκεντρικό ρόλο στην αθηρογένεση, καθώςφαγοκυτταρώνουν τα μόρια της LDL που συσσωρεύονταιυπενδοθηλιακά και δίνουν γένεση στα αφρώδηκύτταρα. 24 Η ενεργοποίηση των ανοσιακών κυττάρωνστο αρτηριακό τοίχωμα οδηγεί στην παραγωγή μιαςσειράς κυτταροκινών, όπως ιντερφερόνης-γ, ιντερλευκίνης-1και TNF-a, οι οποίες συμμετέχουν στη φλεγμονώδηαντίδραση. 25 Οι ίδιοι μηχανισμοί είναι γνωστόότι συμμετέχουν στη φλεγμονή του εντερικού τοιχώματοςστα ΦΝΕ.Πρόσφατα αποκαλύφθηκε η σημασία του συστήματοςCD40 τόσο στην αθηρογένεση όσο και στα ΦΝΕ.Η ενεργοποίηση του συστήματος CD40, το οποίο εκφράζεταιστα Β και Τ-λεμφοκύτταρα, αιμοπετάλια,ενδοθηλιακά και λεία μυϊκά κύτταρα, επάγει ισχυρέςπρο-φλεγμονώδεις και προθρομβωτικές αντιδράσεις. 26Στην αθηροσκλήρωση, τα ενεργοποιημένα Τα-λεμφοκύτταρακαι αιμοπετάλια, τα οποία εκφράζουν μεγάλεςποσότητες CD40 στην επιφάνειά τους, παίζουν σημαντικόρόλο στην αστάθεια και ρήξη της αθηρωματικήςπλάκας, ενώ υψηλά επίπεδα ελεύθερου CD40 έχουνβρεθεί στην κυκλοφορία ασθενών με οξέα στεφανιαίασύνδρομα. 26 Στα ΦΝΕ έχει βρεθεί αυξημένη έκφρασηCD40 στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων στη μικροκυκλοφορίατου εντερικού βλεννογόνου, όπου οι μικροθρομβώσειςείναι συχνές. 27 Αυξημένα επίπεδα ελεύθερουCD40 έχουν βρεθεί και στην κυκλοφορία ασθενώνμε ΦΝΕ. 27 Ο ακριβής ρόλος του συστήματος CD40 στηνπαθογένεια της φλεγμονής στα ΦΝΕ βρίσκεται υπό διερεύνηση.Η ύπαρξη κοινών παθογενετικών μηχανισμών μεταξύαθηροσκλήρωσης και ΦΝΕ δεν είναι, ωστόσο, αρκετήγια να τεκμηριώσει μια αιτιοπαθογενετική συσχέτισημεταξύ των δύο παθήσεων. Έχουν προταθεί διάφοροιμηχανισμοί οι οποίοι συνδέουν τη φλεγμονή στα ΦΝΕμε την πρώιμη αθηροσκλήρωση που πιθανώς παρατηρείταισε αυτούς τους ασθενείς. Οι μηχανισμοί αυτοίείναι είτε έμμεσοι και αφορούν στην τροποποίησηγνωστών παραγόντων ΚΑ κινδύνου, όπως των λιπιδίων,της αντίστασης στην ινσουλίνη και της ομοκυστεΐνης,ως συνέπεια της φλεγμονής, είτε άμεσοι με τη συμμετοχήτης CRP και των κυτταροκινών της φλεγμονής στηναθηρογένεση. Μία άλλη εκδοχή είναι η διαφορετικήεπίπτωση παραγόντων κινδύνου, όπως του καπνίσματος,στους ασθενείς με ΦΝΕ ανεξαρτήτως φλεγμονής.Η επίπτωση του καπνίσματος στα ΦΝΕ διαφέρει απόαυτή στον γενικό πληθυσμό. Η διαφορά μπορεί να ερμηνευθείαπό την επίδραση που έχει το κάπνισμα στηφλεγμονή του εντέρου. Το κάπνισμα έχει ευεργετικήεπίδραση στην ΕΚ, ενώ η διακοπή του έχει συσχετισθείμε την εκδήλωση της νόσου και με αυξημένο κίνδυνοκολεκτομής. 28 Αντίθετα, η επίδραση του καπνίσματοςστη NC δεν είναι καλά τεκμηριωμένη, αν και έχει υποστηριχθείότι σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο υποτροπών.29 Σε μία κοόρτη 820 ασθενών με ΦΝΕ (380 μεNC και 295 με ΕΚ), η συχνότητα του καπνίσματος κατάτη διάγνωση ήταν υψηλότερη στους ασθενείς με NC(52%), και μάλιστα υψηλότερη από τον γενικό πληθυσμό.30 Από αυτούς οι μισοί περίπου διέκοψαν το κάπνισμαμετά τη διάγνωση της νόσου. Αντίθετα, οι ασθενείςμε ΕΚ ήταν πιθανότερο να μην έχουν καπνίσει ποτέ ήνα έχουν διακόψει το κάπνισμα πριν τη διάγνωση τηςΕΚ. Μετά τη διάγνωση, η συχνότητα του καπνίσματοςστους ασθενείς με ΕΚ ήταν αρκετά χαμηλότερη (9%).Αν και η συχνότητα του καπνίσματος στους ασθενείςμε ΦΝΕ δεν φαίνεται να είναι υψηλότερη από αυτή τουγενικού πληθυσμού, ίσως μάλιστα να είναι και χαμηλότερη,υπάρχουν κάποιες υποομάδες στις οποίες η επίπτωσητου καπνίσματος είναι υψηλή, όπως ασθενείςμε ΕΚ πριν από τη διάγνωση ή ασθενείς με NC κατά τη© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

136 E. Θεοχαρίδου και συνδιάγνωση, και θα μπορούσε να ευθύνεται για την εμφάνισηπρώιμης αθηροσκλήρωσης.Η CRP αποτελεί σημαντικό δείκτη ενεργότητας τηςεντερικής νόσου στα ΦΝΕ. Η φλεγμονή που χαρακτηρίζειτην αθηρογένεση συνοδεύεται, επίσης, από αύξησηδιαφόρων δεικτών φλεγμονής, μεταξύ των οποίων καιτης CRP. 3 H αύξηση μάλιστα της CRP είναι προγνωστικόςδείκτης για μελλοντικά ΚΑ συμβάματα. 4 Έχει διατυπωθείη υπόθεση ότι η CRP δεν αποτελεί μόνο δείκτηαθηροσκλήρωσης, αλλά συμμετέχει και στη διαδικασίατης αθηρογένεσης. 31 Η CRP ελαττώνει τα επίπεδατης συνθάσης του μονοξειδίου του αζώτου (eNOS) καιτης προστακυκλίνης στο ενδοθήλιο, αυξάνει την παραγωγήπροφλεγμονωδών κυτταροκινών και ελεύθερωνριζών οξυγόνου από τα μακροφάγα, και αυξάνειτην έκφραση υποδοχέων αγγειοτενσίνης-1 στα λείαμυϊκά κύτταρα. 31,32 Το αποτέλεσμα αυτών των δράσεωνείναι η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου, η οποία θεωρείταιένα από τα πρώτα στάδια της αθηρογένεσης.Δυσλειτουργία του ενδοθηλίου έχει βρεθεί και σε ασθενείςμε ΦΝΕ. Μια μελέτη σε 48 ασθενείς με ΦΝΕ και 50μάρτυρες έδειξε σημαντικά συχνότερη δυσλειτουργίατου ενδοθηλίου στην πρώτη ομάδα. 33 Η λειτουργία τουενδοθηλίου σε μικροαγγειακό επίπεδο μελετήθηκε μετη βοήθεια pulse arterial tonometry και shear stressin reactive hyperemia. Οι δύο ομάδες διέφεραν μόνοως προς τα επίπεδα της CRP, τα οποία ήταν σημαντικάυψηλότερα στην ομάδα των ασθενών.Τα ΦΝΕ χαρακτηρίζονται από μεταβολές στο προφίλτων λιπιδίων, κάποιες από τις οποίες είναι γνωστό ότισυμμετέχουν στην αθηρογένεση. Σε ασθενείς με ΦΝΕέχουν βρεθεί ελαττωμένα επίπεδα απολιποπρωτεΐνηςΑ-Ι, ολικής και HDL χοληστερόλης, και αυξημένα επίπεδατριγλυκεριδίων. 34 Σε μια μελέτη τα επίπεδα της HDLήταν σημαντικά χαμηλότερα σε σύγκριση με τους μάρτυρεςμόνο στους ασθενείς με έξαρση της νόσου, ενώήταν παρόμοια στους ασθενείς σε ύφεση, ενώ παράλληλαβρέθηκε επηρεασμένη και η αντιοξειδωτική ικανότητατης HDL. 20 Τα επίπεδα της LDL βρέθηκαν ελαττωμένασε μια μελέτη, 34 ενώ ήταν αυξημένα σε σχέσημε τους μάρτυρες σε μια άλλη. 35 Αυξημένα επίπεδα λιποπρωτεΐνης-αδιαπιστώθηκαν σε ασθενείς με ΝC, αλλάόχι σε ασθενείς με ΕΚ. 36 Οι μηχανισμοί που ευθύνονταιγια τις μεταβολές στις συγκεντρώσεις των λιπιδίωνστα ΦΝΕ περιλαμβάνουν: (1) δυσαπορρόφηση λιπιδίωνλόγω της εντερικής νόσου, με αποτέλεσμα ελάττωσητων επιπέδων της χοληστερόλης, (2) επίδραση τωνπροφλεγμονωδών κυτταροκινών στον λιπώδη ιστό καιελάττωση της δράσης της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης,με αποτέλεσμα αύξηση της συγκέντρωσης των τριγλυκεριδίων,και (3) αυξημένη παραγωγή αμυλοειδούς Α(serum amyloid A, SSA), μιας πρωτεΐνης οξείας φάσης,η οποία συνδέεται στο μόριο της HDL παρεκτοπίζονταςτην απολιποπρωτεΐνη Α-Ι. Το μόριο της HDL που περιέχειSSA έχει αυξημένη ικανότητα να συνδέεται στο ενδοθήλιοκαι να συσσωρεύεται υπενδοθηλιακά. 37 Οι αλλαγέςστη συγκέντρωση και στη δομή του μορίου τηςHDL έχουν ως συνέπεια να επηρεάζεται η ικανότητάτης να μεταφέρει χοληστερόλη από την περιφέρεια καινα ελαττώνεται η αντιοξειδωτική της δράση. 37 Σε μιαμελέτη ο έλεγχος της εντερικής νόσου μετά από θεραπείαμε infliximab είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση τωνεπιπέδων της ολικής χοληστερόλης, της HDL-χοληστερόληςκαι της απολιποπρωτεΐνης Α-Ι. 38 Οι αθηρογόνεςμεταβολές στο προφίλ των λιπιδίων θα μπορούσαν ναερμηνεύσουν τον αυξημένο κίνδυνο αθηροσκλήρωσηςστα ΦΝΕ.Ένα επιπρόσθετο επακόλουθο της φλεγμονής είναι ηανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη, η οποία πιστεύεταιότι προάγει την αθηρογένεση, ακόμα και χωρίς ναυπάρχει υπεργλυκαιμία. 39 Μια μελέτη σε 17 ασθενείς μεNC έδειξε αυξημένα επίπεδα ινσουλίνης και υψηλότεροδείκτη HOMA-IR σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες. 40 Ταίδια αποτελέσματα έδειξε και μια μελέτη σε 40 ασθενείςμε ΦΝΕ, από τους οποίους η πλειοψηφία είχε ΕΚ. 22Κανένας από τους ασθενείς δεν είχε ιστορικό σακχαρώδηδιαβήτη, όλοι είχαν φυσιολογικά επίπεδα γλυκόζηςνηστείας και φυσιολογική δοκιμασία ανοχής γλυκόζης.Η ρεζιστίνη, μία από τις κυτταροκίνες του λιπώδουςιστού, η οποία έχει συσχετισθεί με την αντίσταση στηνινσουλίνη και την αθηρογένση, είναι αυξημένη σταΦΝΕ. 41 Σε μία μελέτη σε 235 ασθενείς με NC και 112 μεΕΚ, τα επίπεδα της ρεζιστίνης ήταν σημαντικά αυξημένασε σύγκριση με τους μάρτυρες και συσχετίσθηκανμε τους δείκτες φλεγμονής και την ενεργότητα τηςεντερικής νόσου. 41 Επομένως, είναι πιθανό, η αντίστασηστην ινσουλίνη να συμβάλει στον αυξημένο κίνδυνοαθηροσκλήρωσης στα ΦΝΕ.Η υπερ-ομοκυστεϊναιμία απαντάται στο 13% τωνασθενών με ΦΝΕ έναντι 5–7% του γενικού πληθυσμούκαι πιστεύεται ότι συμβάλει στην υπερπηκτικότητα πουχαρακτηρίζει αυτά τα νοσήματα. 42,43 Αυξημένα επίπεδαομοκυστεΐνης έχουν βρεθεί τόσο στο πλάσμα όσο καιστον εντερικό βλεννογόνο ασθενών με ΦΝΕ, και οφείλονταισε αυξημένη παραγωγή από τα ενεργοποιημέναΤ-λεμφοκύτταρα, καθώς και στα χαμηλά επίπεδαφυλλικού οξέος, βιταμίνης Β 12 και Β 6 . 44 Η ελαττωμένηδιαιτητική πρόσληψη αλλά και η επηρεασμένη απορρόφησηευθύνονται για τα χαμηλά επίπεδα αυτών τωνουσιών, οι οποίες συμμετέχουν ως συνένζυμα στον μεταβολισμότης ομοκυστεΐνης. Η υπερ-ομοκυστεϊναιμίααναγνωρίζεται πλέον ως παράγoντας κινδύνου για ΚΑνόσο. 45 Η ομοκυστεΐνη πιστεύεται ότι συμβάλλει στηδυσλειτουργία του ενδοθηλίου και στην αθηρογένεση© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

ΦΝΕ και αθηροσκλHρωση 137μέσω της επαγωγής προφλεγμονωδών κυτταροκινών,οξειδωτικού στρες και στρες ενδοπλασματικού δικτύου.46 Επομένως, η υπερομοκυστεϊναιμία των ΦΝΕ παίζειπιθανώς ρόλο όχι μόνο στα ΘΕ επεισόδια που παρατηρούνταιμε αυξημένη συχνότητα σε αυτούς τουςασθενείς, αλλά και στην πρώιμη αθηρογένεση.Οι παραπάνω μηχανισμοί είναι πιθανόν να συμβάλουνσε μικρότερο ή μεγαλύτερο βαθμό στην ανάπτυξηπρώιμης αθηροσκλήρωσης στα ΦΝΕ.4. ΣυμπεράσματαΗ χρονία φλεγμονή αποτελεί παράγοντα κινδύνουγια την εμφάνιση ΚΑ νόσου. Η φλεγμονή προκαλείελάττωση της HDL-χοληστερόλης και αύξηση της ομοκυστεΐνης,επάγει την αντίσταση στην ινσουλίνη, ενώ ηCRP και οι προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες προκαλούνδυσλειτουργία του ενδοθηλίου. Αν και η ΚΑ θνητότηταδεν είναι αυξημένη στους ασθενείς με ΦΝΕ, αρκετές μελέτεςέχουν δείξει αυξημένη επίπτωση ΚΑ νόσου στουςασθενείς αυτούς. Οι μελέτες στις οποίες διερευνήθηκανοι πρώιμες αλλαγές στο αρτηριακό τοίχωμα με τημέτρηση του πάχους του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων,συμπεριέλαβαν επί το πλείστον μικρό αριθμόασθενών και κατέληξαν σε αντικρουόμενα αποτελέσματα.Για να διερευνηθεί πλήρως η συσχέτιση ΦΝΕ καιαθηροσκλήρωσης απαιτούνται προοπτικές μελέτες μεικανό αριθμό ασθενών και μεγάλο χρόνο παρακολούθησης.Είναι απαραίτητο να μελετηθούν ξεχωριστά οιασθενείς με NC και ΕΚ, λόγω της διαφορετικής επίπτωσηςτων παραγόντων κινδύνου. Τέλος, πρέπει να διερευνηθούνσυσχετίσεις μεταξύ πρώιμης αθηροσκλήρωσηςκαι του φορτίου της φλεγμονής, όπως αντανακλάταιστη διάρκεια και την έκταση της νόσου, και στησυχνότητα των υποτροπών. Είναι πιθανόν ασθενείς μεδιαφορετικό φορτίο φλεγμονής να έχουν διαφορετικόκίνδυνο ΚΑ νόσου. Για τους λόγους αυτούς είναι απαραίτητονα ληφθεί υπόψη η χρήση φαρμάκων που αλλάζουντη φυσική πορεία των ΦΝΕ, όπως οι αντι-TNF-aπαράγοντες.Βιβλιογραφία1. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med1999, 340:115–1262. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002, 420:868–8743. Danesh J, Wheeler JG, Hirschfield GM et al. C-reactive proteinand other circulating markers of inflammation in the prediction ofcoronary heart disease. N Engl J Med 2004, 350:1387–13974. Pai JK, Pischon T, Ma J et al. Inflammatory markers and the riskof coronary heart disease in men and women. N Engl J Med 2004,351:2599–26105. Van Doornum S, McColl G, Wicks IP. Accelerated atherosclerosis:an extraarticular feature of rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum2002, 46:862–8736. Roman MJ, Shanker BA, Davis A et al. Prevalence and correlatesof accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. NEngl J Med 2003, 349:2399–24067. Talbot RW, Heppell J, Dozois RR et al. Vascular complicationsof inflammatory bowel disease. Mayo Clin Proc 1986, 61:140–1458. Bernstein CN, Blanchard JF, Houston DS et al. The incidenceof deep venous thrombosis and pulmonary embolism amongpatients with inflammatory bowel disease: a population-basedcohort study. Thromb Haemost 2001, 85:430–4349. Ha C, Magowan S, Accortt NA et al. Risk of arterial thromboticevents in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2009,104:1445–145110. Hatoum OA, Binion DG. The vasculature and inflammatory boweldisease: contribution to pathogenesis and clinical pathology.Inflamm Bowel Dis 2005, 11:304–31311. Dorn SD, Sandler RS. Inflammatory bowel disease is not a risk factorfor cardiovascular disease mortality: results from a systematicreview and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2007, 02:662–66712. Birrenbach T, Bocker U. Inflammatory bowel disease and smoking:a review of epidemiology, pathophysiology, and therapeuticimplications. Inflamm Bowel Dis 2004, 10:848–85913. van der HF, Dijkstra A, Weersma RK et al. Effects of active and passivesmoking on disease course of Crohn’s disease and ulcerativecolitis. Inflamm Bowel Dis 2009, 15:1199–120714. Bernstein CN, Wajda A, Blanchard JF. The incidence of arterialthromboembolic diseases in inflammatory bowel disease: a population-basedstudy. Clin Gastroenterol Hepatol 2008, 6:41–4515. Haapamaki J, Roine RP, Turunen U et al. Increased risk for coronaryheart disease, asthma, and connective tissue diseases ininflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2011, 5:41–4716. Yarur AJ, Deshpande AR, Pechman DM et al. Inflammatory boweldisease is associated with an increased incidence of cardiovascularevents. Am J Gastroenterol 2011, 06:741–74717. Touboul PJ, Hennerici MG, Meairs S et al. Mannheim carotidintima-media thickness consensus (2004–2006). An update onbehalf of the Advisory Board of the 3rd and 4th Watching theRisk Symposium, 13th and 15th European Stroke Conferences,Mannheim, Germany, 2004 and Brussels, Belgium, 2006.Cerebrovasc Dis 2007, 23:75–8018. Papa A, Danese S, Urgesi R et al. Early atherosclerosis in patientswith inflammatory bowel disease. Eur Rev Med Pharmacol Sci2006, 10:7–1119. Maharshak N, Arbel Y, Bornstein NM et al. Inflammatory boweldisease is not associated with increased intimal media thickening.Am J Gastroenterol 2007, 102:1050–105520. van Leuven SI, Hezemans R, Levels JH et al. Enhanced atherogenesisand altered high density lipoprotein in patients with Crohn’sdisease. J Lipid Res 2007, 48:2640–264621. Broide E, Schopan A, Zaretsky M et al. Intima-media thickness ofthe common carotid artery is not significantly higher in Crohn’sdisease patients compared to healthy population. Dig Dis Sci 2011,56:197–20222. Dagli N, Poyrazoglu OK, Dagli AF et al. Is inflammatory boweldisease a risk factor for early atherosclerosis? Angiology 2010,61:198–204© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

138 E. Θεοχαρίδου και συν23. Yonekawa K, Harlan JM. Targeting leukocyte integrins in humandiseases. J Leukoc Biol 2005, 77:129–14024. Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis.Circulation 2002, 105:1135–114325. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary arterydisease. N Engl J Med 2005, 352:1685–169526. Urbich C, Dernbach E, Aicher A et al. CD40 ligand inhibits endothelialcell migration by increasing production of endothelialreactive oxygen species. Circulation 2002, 106:981–98627. Danese S, Fiocchi C. Atherosclerosis and inflammatory boweldisease: sharing a common pathogenic pathway? Circulation2003;107:e5228. Cosnes J. Tobacco and IBD: relevance in the understanding ofdisease mechanisms and clinical practice. Best Pract Res ClinGastroenterol 2004, 18:481–49629. van der HF, Dijkstra A, Weersma RK et al. Effects of active and passivesmoking on disease course of Crohn’s disease and ulcerativecolitis. Inflamm Bowel Dis 2009, 15:1199–120730. van der HF, Dijkstra A, Albersnagel FA et al. Active and passivesmoking behaviour and cessation plans of patients withCrohn’s disease and ulcerative colitis. J Crohns Colitis 2010,4:125–13131. Jialal I, Devaraj S, Venugopal SK. C-reactive protein: risk markeror mediator in atherothrombosis? Hypertension 2004, 44:6–1132. Scirica BM, Morrow DA. Is C-reactive protein an innocentbystander or proatherogenic culprit? The verdict is still out.Circulation 2006, 113:2128-213433. Roifman I, Sun YC, Fedwick JP et al. Evidence of endothelialdysfunction in patients with inflammatory bowel disease. ClinGastroenterol Hepatol 2009, 7:175–18234. Ripolles PB, Nazih H, Bourreille A et al. Altered lipid, apolipoprotein,and lipoprotein profiles in inflammatory bowel disease:consequences on the cholesterol efflux capacity of serum usingFu5AH cell system. Metabolism 2006, 55:980–98835. Sappati Biyyani RS, Putka BS, Mullen KD. Dyslipidemia andlipoprotein profiles in patients with inflammatory bowel disease.J Clin Lipidol 2010, 4:478–48236. Koutroubakis IE, Malliaraki N, Vardas E et al. Increased levels oflipoprotein (a) in Crohn’s disease: a relation to thrombosis? Eur JGastroenterol Hepatol 2001, 13:1415–141937. Norata GD, Pirillo A, Ammirati E et al. Emerging role of high densitylipoproteins as a player in the immune system. Atherosclerosis2012, 220:11–2138. Koutroubakis IE, Oustamanolakis P, Malliaraki N et al. Effects oftumor necrosis factor alpha inhibition with infliximab on lipidlevels and insulin resistance in patients with inflammatory boweldisease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2009, 21:283–28839. Bornfeldt KE, Tabas I. Insulin resistance, hyperglycemia, and atherosclerosis.Cell Metab 2011, 14:575–58540. Bregenzer N, Hartmann A, Strauch U et al. Increased insulinresistance and beta cell activity in patients with Crohn’s disease.Inflamm Bowel Dis 2006, 12:53–5641. Konrad A, Lehrke M, Schachinger V et al. Resistin is an inflammatorymarker of inflammatory bowel disease in humans. Eur JGastroenterol Hepatol 2007, 19:1070–107442. Oldenburg B, Fijnheer R, van der GR, vanBerge-Henegouwen GPet al. Homocysteine in inflammatory bowel disease: a risk factorfor thromboembolic complications? Am J Gastroenterol 2000,95:2825–283043. Cattaneo M, Vecchi M, Zighetti ML et al. High prevalence ofhyperchomocysteinemia in patients with inflammatory boweldisease: a pathogenic link with thromboembolic complications?Thromb Haemost 1998, 80:542–54544. Danese S, Sgambato A, Papa A et al. Homocysteine triggers mucosalmicrovascular activation in inflammatory bowel disease. Am JGastroenterol 2005, 100:886–89545. Lawrence de Koning AB, Werstuck GH, Zhou J et al. Hyperhomocysteinemiaand its role in the development of atherosclerosis.Clin Biochem 2003, 36:431–44146. Austin RC, Lentz SR, Werstuck GH. Role of hyperhomocysteinemiain endothelial dysfunction and atherothrombotic disease.Cell Death Differ 2004, 11 Suppl 1:S56–S64.Ημερομηνία Υποβολής 01/12/2011Ημερομηνία Έγκρισης 09/01/2012© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η R E V I E WΕλληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(2):139–146 Hellenic Journal of Atherosclerosis 3(2):139–146Η σχέση μεταβλητώντης δοκιμασίας κοπώσεωςμε την καρωτιδικήαθηροσκλήρωσηκαι την αρτηριακήσκληρίαΑικ.Α. Λιόντου, Ι. Σκούμας, Χ. Χρυσοχόου,Χ. Πίτσαβος, Χ. ΣτεφανάδηςΑ΄ Καρδιολογική Κλινική, Πανεπιστήμιο Αθηνών,ΓΝΑ «Ιπποκράτειο» ΑθήναThe relationshipbetween variablesof stress test, carotidatherosclerosisand arterialstiffnessC.Α. Liontou, J. Skoumas, Ch. Chrysohoou,Ch. Pitsavos, Ch. Stefanadis1st Cardiology Clinic, University of Athens, “Hippokration”General Hospital of Athens, Athens, GreeceΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η δοκιμασία κοπώσεως θεωρείται έναπολύ χρήσιμο εργαλείο για τη διάγνωση και την πρόγνωσητης στεφανιαίας νόσου. Τα τελευταία χρόνια,έχει δοθεί μεγάλη έμφαση στην εκτίμηση της σημασίαςμη ηλεκτροκαρδιογραφικών μεταβολών της δοκιμασίαςκοπώσεως, όπως η ικανότητα για άσκηση, ηυπέρμετρη αύξηση της συστολικής πίεσης (ΣΠ) καιη χρονότροπη απάντηση στην άσκηση. Παράλληλα,μη επεμβατικές, απλές τεχνικές για τη βελτίωση τηςπρόγνωσης του καρδιαγγειακού κινδύνου, όπως τουπερηχογράφημα των καρωτίδων και η εκτίμηση τηςαρτηριακής σκληρίας, κερδίζουν όλο και περισσότεροέδαφος στον τομέα της προληπτικής καρδιολογίας. Οσυνδυασμός των απεικονιστικών αυτών μεθόδων μετις παραμέτρους της δοκιμασίας κοπώσεως, πέραν τωνηλεκτροκαρδιογραφικών αλλοιώσεων, μπορεί να παρέχειχρήσιμες πληροφορίες για την ακριβέστερη εκτίμησητου καρδιαγγειακού κινδύνου, ιδιαίτερα των ατόμωνπου ανήκουν στις ομάδες ενδιάμεσου κινδύνου.ΑΒSTRACT: Stress test is a very useful tool for thediagnosis and prognosis of coronary artery disease. Inrecent years, great emphasis is placed on assessingthe significance of non-electrocardiographic changesin stress test, such as exercise capacity, excessive increasein systolic pressure (SP) and the chronotropic responseto exercise. Furthermore, non-invasive, simpletechniques for improving the prediction of cardiovascularrisk, such as carotid ultrasound and assessmentof arterial stiffness are increasingly gaining ground inthe field of preventive cardiology. The combination ofthese imaging methods with the stress test parameters,in addition to electrocardiographic changes, can provideuseful information for the accurate estimation ofcardiovascular risk, particularly for patients in intermediaterisk groups.Λέξεις ευρετηρίου: Δοκιμασία κοπώσεως, καρωτιδικήαθηροσκλήρωση, αρτηριακή σκληρία.Key words: Stress test, carotid atherosclerosis, arterialstiffness.Αικατερίνη-Αντωνία ΛιόντουΚαντούνη 17, 115 24 Νέα Φιλοθέη, Αθήναe-mail: k.liontou@gmail.comCatherine-Antonia Liontou17 Kantouni street, GR-115 24 N. Filothei, Athens, Greecee-mail: k.liontou@gmail.com© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

140 Αικ.Α. Λιόντου και συν1. ΕισαγωγήΗ Στεφανιαία Νόσος (ΣΝ) είναι η κύρια αιτία θανάτουστον αναπτυγμένο κόσμο, ωστόσο, πολλοί ασθενείςμε εκτεταμένη ΣΝ είναι ασυμπτωματικοί. 1 Κατά συνέπεια,τα τελευταία 10 με 15 χρόνια υπάρχει μεγάλοενδιαφέρον στην ανάπτυξη μεθόδων προσυμπτωματικούελέγχου με τη βοήθεια των οποίων οι σοβαρέςαλλά ασυμπτωματικές περιπτώσεις μπορούν να διαγνωσθούνσε ένα σχετικά πρώιμο στάδιο. 2 Η κλινικήαξία της δοκιμασίας κοπώσεως σε άτομα φαινομενικάυγιή καθώς και σε έναν μεγάλο αριθμό πασχόντων είναισαφώς καθιερωμένη. 3 Η δοκιμασία κοπώσεως δενχρησιμοποιείται μόνο ως μία συμβατική διαγνωστικήτεχνική αλλά και ως προγνωστικό εργαλείο για τηνπορεία των ασθενών με γνωστή ΣΝ. 4 Μία θετική δοκιμασίασχετίζεται με αύξηση κατά 3,5–9,9 φορές τουκινδύνου για στεφανιαία θνητότητα. 4Μεταβλητές της δοκιμασίας κοπώσεως όπως ηχρονότροπη απάντηση, 5 η αποκατάσταση της καρδιακήςσυχνότητας, 5 η ικανότητα για άσκηση 6 και ηυπερτασική απάντηση στην άσκηση, 7 μπορούν ναεκτιμήσουν τη λειτουργία του αυτόνομου νευρικούσυστήματος και την κατάσταση του καρδιαγγειακούσυστήματος. Μάλιστα, οι μεταβλητές αυτές, πέραντης μεταβολής του ST διαστήματος, έχουν δείξει ότιμπορούν να προβλέπουν καρδιαγγειακά συμβάματαανεξάρτητα από τους κλασικούς παράγοντες κινδύνου.7 Παρά το γεγονός ότι οι μεταβολές του τμήματοςST θεωρούνται σημαντικός δείκτης ισχαιμίας, φαίνεταιότι μη ηλεκτροκαρδιογραφικές μεταβλητές έχουναναδειχθεί ως ισχυρότεροι προγνωστικοί δείκτες τουκαρδιαγγειακού κινδύνου. 4 Πολλοί ερευνητές έχουνδείξει ότι ο πιο ισχυρός δείκτης κινδύνου της δοκιμασίαςκοπώσεως είναι η ικανότητα για άσκηση. 8,9Παράλληλα με τη μελέτη των παραμέτρων της δοκιμασίαςκοπώσεως που έχει βρεθεί ότι έχουν προγνωστικήαξία, το ενδιαφέρον πολλών ερευνητών έχειστραφεί τελευταία σε νεότερους δείκτες καρδιαγγειακούκινδύνου, που προκύπτουν από απεικονιστικέςμεθόδους και φαίνεται να συνεισφέρουν στη βελτίωσητης διαστρωμάτωσης κινδύνου των ατόμων χωρίςγνωστή ΣΝ. Μεταξύ αυτών, το πάχος του έσω-μέσουχιτώνα των καρωτίδων καθώς και οι δείκτες αρτηριακήςσκληρίας, όπως η ταχύτητα του σφυγμικού κύματοςκαι ο δείκτης ενίσχυσης, έχουν διερευνηθεί σεπληθώρα μελετών τα τελευταία χρόνια. Σκοπός τηςπαρούσας ανασκόπησης είναι ο εντοπισμός των μελετώνπου έχουν διεξαχθεί σχετικά με την πιθανή συ­σχέτιση των ανωτέρω δεικτών, τόσο μεταξύ τους όσοκαι με μη ηλεκτροκαρδιογραφικές μεταβλητές τηςδοκιμασίας κοπώσεως, ώστε να διεξαχθούν συμπεράσματαπου αφορούν στην προγνωστική αξία τουσυνδυασμού των ανωτέρω παραμέτρων.2. Η καρωτιδική αθηροσκλήρωσηκαι η αρτηριακή σκληρίαως προγνωστικοί δείκτεςκαρδιαγγειακής νόσου2.1. Καρωτιδική αθηροσκλήρωσηΥπάρχει μια πληθώρα δεικτών υποκλινικής καρδιαγγειακήςνόσου, συμπεριλαμβανομένων τουπάχους του έσω-μέσου χιτώνα (ΕΜΧ), 10 της εξωστεφανιαίαςπλάκας 11 και του σφυροβραχιόνιου δείκτη(ABI). 12 Σήμερα, στην κλινική πράξη, μία από τις δύομη επεμβατικές παρακλινικές εξετάσεις που χρησιμοποιούνταιπερισσότερο για την εκτίμηση του κινδύνουείναι το υπερηχογράφημα των καρωτίδων. 2 Τοτελευταίο αποτελεί μια εύκολη και οικονομική εξέταση.Το υπερηχογράφημα των καρωτίδων, που ελέγχειτο πάχος του ΕΜΧ, θεωρείται αξιόπιστος δείκτηςγενικευμένης αθηρωμάτωσης γιατί σχετίζεται μεαυξημένη συχνότητα στεφανιαίας και περιφερικήςαθηροσκλήρωσης, και αυξημένη επίπτωση αγγειακούεγκεφαλικού επεισοδίου (ΑΕΕ). 10 Έχει βρεθεί ότιη αύξηση του πάχους του ΕΜΧ σχετίζεται γραμμικάμε τον κίνδυνο εμφάνισης στεφανιαίων επεισοδίων.Συγκεκριμένα, ο σχετικός κίνδυνος αυξάνει κατά15% για κάθε αύξηση κατά 0,1 mm του πάχους τουΕΜΧ. Μάλιστα, όταν υπάρχει αθηρωματική πλάκα,η οποία ορίζεται ως μια τοπική αύξηση του πάχουςΕΜΧ≥50% σε σχέση με το παρακείμενο υγιές ενδοθήλιο,αυξάνει ακόμα περισσότερο τον στεφανιαίοκίνδυνο. 13Φαίνεται λοιπόν ότι η εκτίμηση του καρωτιδικούπάχους του ΕΜΧ οδηγεί σε ακριβέστερη πρόγνωσητου καρδιαγγειακού κινδύνου και έτσι στη σωστότερηταξινόμηση των ατόμων στις κατηγορίες κινδύνου.Η μελέτη ARIC, που περιέλαβε 13.145 άτοματα οποία παρακολουθήθηκαν για περίπου 15 έτη γιαεπίπτωση σοβαρών στεφανιαίων επεισοδίων και αγγειακήςεπαναιμάτωσης, έδειξε ότι οι μετρήσεις στονΕΜΧ που περιελάμβαναν τόσο το πάχος του ΕΜΧ τωνκαρωτίδων όσο και τις καρωτιδικές πλάκες, παρείχανμία επιπρόσθετη πληροφορία, σε συνδυασμό μετους κλασικούς παράγοντες κινδύνου για την πρό­© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

ΠρογνωστικοI δεIκτες καρδιαγγειακοY κινδYνου 141γνωση της επίπτωσης των καρδιαγγειακών επεισοδίων.Συγκεκριμένα, στην ομάδα των ατόμων ενδιάμεσουκινδύνου (10ετής καρδιαγγειακός κίνδυνος από10% έως 20%), η προσθήκη της πληροφορίας τουπάχους του ΕΜΧ των καρωτίδων και της ανεύρεσηςαθηροσκληρωτικής πλάκας, οδήγησαν σε βελτίωσητης κλινικής επαναταξινόμησης των ατόμων σε ποσοστόπερίπου 9,9%. 142.2. Αρτηριακή σκληρίαΗ αρτηριακή σκληρία αποτελεί συνέπεια της αρτηριοσκλήρυνσης,δηλαδή της διαδικασίας αύξησηςτου πάχους του αρτηριακού τοιχώματος και της απώλειαςτης ελαστικότητάς του, και αντιπροσωπεύει τησυσσωρευμένη επίδραση των παραγόντων καρδιαγγειακούκινδύνου, περιλαμβανομένης και της ηλικίας,πάνω στο αρτηριακό τοίχωμα. Το αρτηριακόσύστημα είναι ένα δίκτυο αγγείων σχεδιασμένο γιανα μετατρέπει την κατά ώσεις ροή του αίματος απότην καρδιά σε μια συνεχόμενη και σταθερή ροή κατάμήκος του αρτηριακού δένδρου, μειώνοντας έτσι τομεταφορτίο στο οποίο υποβάλλεται η καρδιά. Η αρτηριακήσκληρία, επεμβαίνοντας σε αυτή την προστατευτικήλειτουργία, οδηγεί σε συστολική υπέρταση,υπερτροφία της αριστερής κοιλίας και διαταραχήτης στεφανιαίας αιμάτωσης, 15,16 αυξάνοντας έτσι τονκαρδιαγγειακό κίνδυνο. 16Πλήθος μεθοδολογιών έχουν χρησιμοποιηθεί γιατην εκτίμηση των ελαστικών ιδιοτήτων των αρτηριώνστους ανθρώπους. Η ταχύτητα του σφυγμικούκύματος (pulse wave velocity, PWV) είναι η συχνότεραχρησιμοποιούμενη μέθοδος για τη μέτρηση τηςαρτηριακής σκληρίας. 17,18 Άλλοι δείκτες που έχουνχρησιμοποιηθεί από τις μελέτες πρόγνωσης σε «υγιείς»πληθυσμούς για την εκτίμηση της αρτηριακήςσκληρίας, είναι ο δείκτης ενίσχυσης (augmentationindex) και η καρωτιδική πίεση σφυγμού (αντί τηςβραχιονίου πίεσης σφυγμού). 17,18 Οι περισσότερεςαπό αυτές τις μελέτες συνηγορούν στην προγνωστικήικανότητα των μετρήσεων της αρτηριακής σκληρίας,η οποία παρέχει επιπλέον πληροφορίες απότους κλασικούς παράγοντες και δείκτες κινδύνου,συμπεριλαμβανομένων της συστολικής και διαστολικήςαρτηριακής πίεσης καθώς και του σφυροβραχιόνιουδείκτη. Βέβαια, πρέπει να αναφερθεί ότι οσχετικός κίνδυνος της αρτηριακής σκληρίας για ΣΝκυμαίνεται σε πολύ χαμηλά επίπεδα από 1,1–1,3. 19,20Λείπουν όμως μελέτες σύγκρισης της αρτηριακήςσκληρίας με μετρήσεις «υποκλινικής» καρδιαγγειακήςνόσου, όπως το αρτηριακό πάχος του ΕΜΧ ή τοσκορ ασβεστίου στεφανιαίων αρτηριών.3. Η σχέση μη ηλεκτροκαρδιογραφικώνμεταβλητών της δοκιμασίας κοπώσεωςμε την καρωτιδική αθηροσκλήρωσηκαι την αρτηριακή σκληρία3.1. Υπερτασική απάντηση στην άσκησηκαι καρωτιδική αθηροσκλήρωσηΗ υπέρμετρη αύξηση της ΣΠ κατά την άσκηση θεωρείταιανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης υπέρτασης,21 ΑΕΕ 22 και καρδιαγγειακής θνησιμότητας. 23Παρά το γεγονός ότι τόσο η καρωτιδική αθηροσκλήρωση20 όσο και η υπερτασική απάντηση στηνάσκηση σχετίζονται με τον καρδιαγγειακό κίνδυνο,υπάρχει μία μόνο μελέτη που έχει διερευνήσει τηνπιθανή συσχέτιση μεταξύ υπερτασικής απάντησηςστην άσκηση και καρωτιδικής αθηροσκλήρωσης. ΟιJae et al έδειξαν ότι μια υπερβολική αύξηση της ΣΠκατά την άσκηση (≥210 mmHg) σε υγιή, μέσης ηλικίαςνορμοτασικά άτομα συσχετιζόταν ανεξάρτητα μεαυξημένο κίνδυνο καρωτιδικής αθηροσκλήρωσης. 24Η αυξημένη δραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικούσυστήματος και η μειωμένη δραστηριότητατου παρασυμπαθητικού μπορεί να συμμετέχουνστον μηχανισμό της υπερτασικής απάντησης στηνάσκηση. 25 Είναι επίσης πιθανόν μια υπέρμετρη αύξησητης ΣΠ να συσχετίζεται με διαταραχή ευαισθησίαςτων καρωτιδικών τασεοϋποδοχέων, η οποία με τησειρά της πιθανόν να οφείλεται σε καρωτιδική αθηροσκλήρωση.263.2. Υπερτασική απάντηση στην άσκησηκαι αρτηριακή σκληρίαΗ υπερτασική απάντηση στην άσκηση σχετίζεταιστενά με την ενδοθηλιακή αγγειακή δυσλειτουργία. 27Ωστόσο, υπάρχουν λίγα μόνο δεδομένα σχετικά με τησχέση της υπερτασικής απάντησης και της αορτικήςσκληρίας. Δύο μελέτες που εκτίμησαν την αρτηριακήσκληρία χρησιμοποιώντας την ταχύτητα σφυγμικούκύματος είχαν αντιφατικά αποτελέσματα. Οι Stewartet al βρήκαν ότι η ενδοθηλιακή αγγειοδιασταλτικήλειτουργία, όπως αυτή εκτιμήθηκε από την ενδοθηλιοεξαρτώμενηαγγειοδιαστολή της βραχιονίου αρτηρίας,σχετιζόταν θετικά με τη ΣΠ στο μέγιστο τηςάσκησης και αρνητικά με τη μέγιστη διαφορική πίεση,ενώ δεν βρήκαν καμία συσχέτιση μεταξύ της αορτικήςσκληρίας, εκτιμούμενης με την ταχύτητα του© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

142 Αικ.Α. Λιόντου και συνσφυγμικού κύματος και την απάντηση της ΣΠ κατάτην άσκηση. 27 Από την άλλη μεριά, σε μια πρόσφατηανάλυση των Τσιούφη και συν σε υπερτασικούς ασθενείς,η ταχύτητα του σφυγμικού κύματος σχετίζεταιμε τη ΣΠ στην κορύφωση της άσκησης. Επιπλέον, οιασθενείς με υπερτασική απάντηση στην άσκηση είχανπερισσότερο επιταχυνόμενη σκλήρυνση των αρτηριών,ανεξάρτητα από τους βασικούς παράγοντεςκινδύνου αρτηριακής σκληρίας. 28 Μία πιθανή εξήγησητων συσχετίσεων αυτών θα μπορούσε να είναι ότιη αυξημένη δραστηριότητα του συμπαθητικού καιη μειωμένη δραστηριότητα του παρασυμπαθητικούνευρικού συστήματος αποτελούν ταυτόχρονα αιτίεςτόσο υπερτασικής απάντησης στην άσκηση όσο καιαρτηριακής σκληρίας. 23,29 Επιπλέον, η ενδοθηλιακήδυσλειτουργία και ο αυξημένος σχηματισμός κολλαγόνουκαι τελικών προϊόντων γλυκοζυλίωσης στο αρτηριακότοίχωμα μπορεί να αποτελούν παθοφυσιολογικούςσυνδέσμους της αρτηριακής σκληρίας με τηνυπερτασική απάντηση στην άσκηση. 29 Περαιτέρω μελέτεςείναι επομένως απαραίτητες για να διερευνηθείαν οι κλινικοί ιατροί θα πρέπει να δίνουν μεγαλύτερηπροσοχή στα άτομα με υπερτασική απάντηση στηνάσκηση, θεωρώντας τα ως αυξημένης πιθανότηταςνα εμφανίζουν ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και αυξημένηαρτηριακή σκληρία.3.3. Χρονότροπη απάντηση στην άσκησηκαι καρωτιδική αθηροσκλήρωσηΗ χρονότροπη ανεπάρκεια, οριζόμενη ως μη ικανοποιητικήαύξηση της καρδιακής συχνότητας (ΚΣ) κατάτην άσκηση και η αργή αποκατάσταση της καρδιακήςσυχνότητας, οριζόμενη ως αργή μείωση της καρδιακήςσυχνότητας τα πρώτα ένα ή δύο λεπτά μετά τηνάσκηση, έχουν δείξει ότι είναι ανεξάρτητοι προγνωστικοίδείκτες στεφανιαίας νόσου και στεφανιαίαςθνητότητας σε υγιή άτομα. 30 Οι Fukuma et al 31 έδειξανότι η ανεπαρκής χρονότροπη απάντηση στην άσκησησχετίζεται με μειωμένη ευαισθησία των αντανακλαστικώντασεοϋποδοχέων, ενώ άλλες μελέτες έχουνδείξει ότι οι ασθενείς με καρωτιδική αθηροσκλήρωσηεμφανίζουν μειωμένη μεταβλητότητα καρδιακήςσυχνότητας και ευαισθησία των τασεοϋποδοχέων. 32Πολλοί μελετητές είχαν δείξει νωρίτερα ότι οι ασθενείςμε γνωστή στεφανιαία αθηροσκλήρωση έχουνμειωμένη απάντηση της καρδιακής συχνότητας κατάτην άσκηση. 33 Άλλες μελέτες έχουν αναφέρει ότι η αργήαποκατάσταση της ΚΣ κατά την άσκηση συσχετίζεταιμε σημαντική ανεξάρτητη αύξηση του κινδύνουγια καρδιαγγειακή θνησιμότητα. 34 Μάλιστα, οι Jae etal επέκτειναν τα αποτελέσματα αυτά, δείχνοντας ότιη χρονότροπη ανεπάρκεια και η αργή αποκατάστασητης ΚΣ συσχετίζονται με υποκλινική καρωτιδική αθηροσκλήρωσηαπουσία διεγνωσμένης ΣΝ ή πολλαπλώνκαρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου. 35,36Παρόλο που οι μηχανισμοί που κρύβονται πίσωαπό τις συσχετίσεις μεταξύ χρονότροπης ανεπάρκειαςή αργής αποκατάστασης της καρδιακής συχνότηταςκαι αυξημένου κινδύνου καρωτιδικής αθηροσκλήρωσηςδεν είναι γνωστοί, υπάρχουν μερικέςπιθανές εξηγήσεις. Η μειωμένη χρονότροπη απάντησηστην άσκηση συσχετίζεται με χαμηλή λειτουργικήικανότητα του καρδιοαναπνευστικού συστήματος.37 Η χαμηλή λειτουργική ικανότητα είναι έναςσημαντικός ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης καρωτιδικήςαθηροσκλήρωσης σε άνδρες μέσης ηλικίας.38 Οι Cai et al 39 ανέφεραν ότι η δυσλειτουργίατων αρτηριακών τασεοϋποδοχέων διευκολύνει τηνανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης σε μια πειραματικήμελέτη. Επομένως, είναι επίσης πιθανόν η μειωμένηχρονότροπη απάντηση στην άσκηση να συσχετίζεταιμε διαταραχή της ευαισθησίας των καρωτιδικώντασεοϋποδοχέων δευτερογενώς εξαιτίας της καρωτιδικήςαθηροσκλήρωσης. Επιπρόσθετα, η διαταραγμένηαποκατάσταση της ΚΣ που ακολουθεί τηνάσκηση, συσχετίζεται με διαταραχή της ενδοθηλιακήςλειτουργίας, 40 η οποία μπορεί να διευκολύνει τηφλεγμονώδη διαδικασία στο αγγειακό τοίχωμα καινα επιταχύνει την ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης.Οι θετικές συσχετίσεις μεταξύ της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίαςκαι του αυξημένου πάχους του ΕΜΧτων καρωτίδων 41 συνηγορούν υπέρ της άποψης ότι ηαργή αποκατάσταση της ΚΣ μπορεί να σχετίζεται μεκαρωτιδική αθηροσκλήρωση.3.4. Χρονότροπη απάντησηστην άσκηση και αρτηριακή σκληρίαΗ πιθανή συσχέτιση μεταξύ αρτηριακής σκληρίαςκαι χρονότροπης απάντησης στην άσκηση δεν έχειεπαρκώς μελετηθεί. Παρά το γεγονός ότι πολλές μελέτεςδείχνουν ότι μια αργή αποκατάσταση της καρδιακήςσυχνότητας που ακολουθεί την αερόβια άσκησημπορεί να υποδεικνύει την παρουσία στεφανιαίαςνόσου 42 και ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, 40 υπάρχειμόνο μία μελέτη που δείχνει τη συσχέτιση μεταξύ τηςαποκατάστασης του καρδιακού ρυθμού και της αρτηριακήςσκληρίας, όπως αυτή εκτιμάται από την ταχύτητατου σφυγμικού κύματος. 43 Εφόσον η αρτηριακή© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

ΠρογνωστικοI δεIκτες καρδιαγγειακοY κινδYνου 143σκληρία συσχετίζεται με έναν καταρράκτη καταστροφικώνπαθοφυσιολογικών επιδράσεων και αυξημένοκαρδιαγγειακό κίνδυνο, 16 τα αποτελέσματα αυτά υποδεικνύουνότι η κλινική εκτίμηση επιπρόσθετων μεταβλητώναπό τη δοκιμασία κοπώσεως, όπως η αποκατάστασητης ΚΣ, μπορεί να βοηθήσει στον καλύτεροπροσδιορισμό της κατάστασης του καρδιαγγειακούσυστήματος ενός ατόμου, χρειάζονται ωστόσοπερισσότερες μελέτες προς την κατεύθυνση τέτοιωνσυγκρίσεων.3.5. Ικανότητα προς άσκησηκαι καρωτιδική αθηροσκλήρωσηΠιθανώς, ο πιο σημαντικός δείκτης καρδιαγγειακούκινδύνου που προκύπτει από τη δοκιμασία κοπώσεωςείναι η μέτρηση της λειτουργικής ικανότηταςτου καρδιοαναπνευστικού συστήματος. Ιδανικά,η λειτουργική ικανότητα μπορεί να εκτιμηθεί είτε μέσωαπευθείας μέτρησης της κατανάλωσης οξυγόνουή μέσω υπολογισμού του παραγόμενου έργου ωςδείκτη της κατανάλωσης οξυγόνου. Υψηλά επίπεδακαρδιοαναπνευστικής λειτουργικής ικανότητας συσχετίζονταιμε μειωμένη καρδιαγγειακή νοσηρότητακαι θνησιμότητα. 8,9 Ωστόσο, λίγα δεδομένα υπάρχουνγια τη σχέση της λειτουργικής ικανότητας με τοπάχος και στη σκληρία του αρτηριακού τοιχώματος.Προηγούμενες συγχρονικές μελέτες έχουν υποστηρίξειτην άποψη ότι το υψηλό επίπεδο λειτουργικήςικανότητας του καρδιοαναπνευστικού σχετίζεταιαντίστροφα και ανεξάρτητα με το πάχος του ΕΜΧτων καρωτίδων και την πρόοδο του, 28 τουλάχιστονστους άνδρες. Οι Rauramaa et al 44 έδειξαν μία αντίστροφηανεξάρτητη συσχέτιση μεταξύ της ικανότηταςπρος άσκηση και του πάχους του ΕΜΧ του καρωτιδικούδιχασμού σε έναν πληθυσμό ατόμων, ηλικίας50–60 ετών.Υπάρχει πλήθος ενδείξεων ότι πολλοί από τουςπροαθηρογόνους παράγοντες κινδύνου, μεταξύτων οποίων και η μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα τουμονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) και η συστηματικήφλεγμονή, μπορεί να εμπλέκονται στην πάχυνση τουαγγειακού τοιχώματος. Οι Green et al 45 έδειξαν ότιη άσκηση αυξάνει την παραγωγή αγγειακού ΝΟ όχιμόνο στους ασκούμενους μυς αλλά και στο αγγειακόδένδρο που αρδεύει μεταβολικά ανενεργούς ιστούς.Αυτό φαίνεται να είναι το αποτέλεσμα της διέγερσηςτου ενδοθηλίου, κατά μήκος της κυκλοφορίας, απότην πίεση σφυγμού. 45 Επομένως, μπορεί κάποιος νασυμπεράνει ότι οι ευεργετικές συστηματικές αιμοδυναμικέςεπιδράσεις που σχετίζονται με έναν φυσικάδραστήριο τρόπο ζωής, μπορεί να ευθύνονται γιατο χαμηλότερο πάχος ΕΜΧ σε άτομα με υψηλή ικανότηταγια άσκηση. Οι κλινικές μελέτες έχουν δείξειότι η αερόβια άσκηση μπορεί να αυξήσει τη μέγιστηκατανάλωση οξυγόνου μέχρι και 30% σε άτομα πουδιάγουν καθιστική ζωή. 463.6. Ικανότητα προς άσκησηκαι αρτηριακή σκληρίαΣε υγιείς ενήλικες, η σωματική άσκηση συσχετίζεταιμε την αρτηριακή σκληρία 47 και την ενδοθηλιακήλειτουργία. 48 Ωστόσο, η φύση των συσχετίσεων μεταξύλειτουργικότητας του καρδιοαναπνευστικού καιφυσικής δραστηριότητας από τη μια μεριά, και τηςαρτηριακής σκληρίας από την άλλη, δεν είναι καλάγνωστές. Οι Boreham et al διερεύνησαν σε μία κοορτήνέων ενηλίκων από τη Βόρεια Ιρλανδία, τις σχέσειςμεταξύ της καρδιοαναπνευστικής λειτουργικότητας,της φυσικής δραστηριότητας και της αρτηριακήςσκληρίας. 49 Το κύριο εύρημα της μελέτης τους ήτανότι η λειτουργικότητα του καρδιοαναπνευστικού(εκτιμώμενη ως μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου) συσχετιζόταναντιστρόφως με την αρτηριακή σκληρία(εκτιμώμενης ως ταχύτητα σφυγμικού κύματος). Οιισχυρές συσχετίσεις μεταξύ καρδιοαναπνευστικήςλειτουργικότητας και αρτηριακής σκληρίας συμβαδίζουνσε μεγάλο βαθμό με αυτές που έχουν αναφερθείαπό άλλες πληθυσμιακές μελέτες που συσχέτισαντα επίπεδα μεγίστης κατανάλωσης οξυγόνουμε την αρτηριακή σκληρία σε ενήλικες 18 καθώς καιαπό μικρότερες μελέτες. 17 Οι Binder et al 49 έδειξανότι ένας υψηλότερος δείκτης ενίσχυσης (μέτρο τηςαρτηριακής σκληρίας) συσχετιζόταν με χαμηλότερημέγιστη κατανάλωση οξυγόνου σε 201 υγιείς, ασυμπτωματικούςάνδρες μέσης ηλικίας 51 ετών.Η παθοφυσιολογία που ευθύνεται για τη χαμηλότερηλειτουργική ικανότητα των ασθενών με σκληρέςαρτηρίες δεν έχει γίνει πλήρως κατανοητή. Ωστόσο,πολλαπλοί μηχανισμοί έχουν προταθεί. Η ταχύτητατου σφυγμικού κύματος αυξάνει όσο οι αρτηρίεςσκληραίνουν, και επομένως το ανακλώμενο σφυγμικόκύμα επιστρέφει πίσω στην αορτική ρίζα κατά τηφάση της συστολής αντί της διαστολής. Αυτό οδηγείσε αύξηση του μεταφορτίου, λόγω αύξησης της ΣΠ,προκαλώντας αύξηση στις απαιτήσεις του οξυγόνου.Εφόσον η άρδευση των στεφανιαίων αρτηριών συμ­© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

144 Αικ.Α. Λιόντου και συνβαίνει κατά τη φάση της διαστολής, είναι πιθανόν ότιη έλλειψη της διαστολικής αύξησης σε συνδυασμόμε την αύξηση του μεταφορτίου συνεισφέρουν στημειωμένη αιμάτωση του μυοκαρδίου, οδηγώντας σεπεραιτέρω αναντιστοιχία αναγκών/παροχής οξυγόνουκαι επομένως ισχαιμία των κοιλιών. Ένας άλλοςπιθανός μηχανισμός μπορεί να είναι ότι η αρτηριακήσκληρία οδηγεί σε σκληρία των κοιλιακών τοιχωμάτωνκαι διαστολική δυσλειτουργία που εκδηλώνεταιως εκπνευστική δύσπνοια και πτωχή αντοχή στηνκόπωση των ατόμων αυτών. Τέλος, έχει αναφερθείστη βιβλιογραφία μια συσχέτιση μεταξύ αρτηριακήςσκληρίας και δυσλειτουργίας της μικροκυκλοφορίας.50 Η αυξημένη σκληρία μπορεί να αποτελείδείκτη δυσλειτουργίας της μικροκυκλοφορίας πουοδηγεί σε διαταραχή της αιμάτωσης των σκελετικώνμυών τόσο στην ηρεμία όσο και στην κόπωση, διαταράσσονταςεπομένως τις επιδόσεις τους κατά τηνάσκηση.4. ΣυμπεράσματαΣήμερα, οι υπάρχουσες πληροφορίες που αφορούνστη σχέση μεταξύ καρωτιδικής αθηροσκλήρωσηςή αρτηριακής σκληρίας και των παραμέτρων τηςδοκιμασίας κοπώσεως, δεν είναι αρκετές. Μια θετικήηλεκτροκαρδιογραφική δοκιμασία δεν είναι σπάνιασε ασυμπτωματικούς ασθενείς, αλλά ο αριθμός τωνψευδώς θετικών αποτελεσμάτων μπορεί να είναισχετικά υψηλός. Προκειμένου να αυξήσουν τη διαγνωστικήαξία των δοκιμασιών κοπώσεως για προσυμπτωματικόέλεγχο, μερικοί ερευνητές διερεύνησαναν ο συνδυασμός μη επεμβατικών τεχνικών,όπως ο καρωτιδικός υπέρηχος ή η εκτίμηση της αρτηριακήςσκληρίας, με τις παραμέτρους εκείνες απότη δοκιμασία κοπώσεως που έχουν φανεί να έχουναρνητική προγνωστική αξία, μπορεί να προβλέψειμε ακρίβεια τη στεφανιαία αθηροσκλήρωση. Είναιόμως αναγκαίες περισσότερες μελέτες διερεύνησηςτων συσχετίσεων των προγνωστικών αυτών δεικτών,ούτως ώστε να προσδιοριστεί η αξία τους στην κλινικήπρακτική και στη διαστρωμάτωση του καρδιαγγειακούκινδύνου.Βιβλιογραφία1. Pasternak RC, Abrams J, Greenland P et al. 34th BethesdaConference: task force #1—Identification of coronary heartdisease risk: is there a detection gap? J Am Coll Cardio 2003,41:1863–18742. Greenland P, Smith SC Jr, Grundy SM. Improving coronaryheart disease risk assessment in asymptomatic people: role oftraditional risk factors and noninvasive cardiovascular tests.Circulation 2001, 104:1863–18673. Gibbons RJ, Balady GJ, Timothy BJ et al. ACC/AHA 2002Guideline Update for Exercise Testing: summary article. Areport of the American College of Cardiology/American HeartAssociation Task Force on Practice Guideline (Committeeto Update the 1997 Exercise Testing Guidelines). J Am CollCardiol 2002, 40:1531–15404. Gibbons RJ, Balady GJ, Beasley JW et al. ACC/AHA Guidelinesfor exercise testing: a report of the American College ofCardiology/American Heart Association Task Force onPractice Guidelines (Committee on Exercise Testing). J AmColl Cardiol 1997, 30:260–3155. Kligfield P, Lauer MS. Exercise electrocardiogram testing:beyond the ST segment. Circulation 2006, 114:2070–20826. Kokkinos P, Myers J, Kokkinos JP et al. Exercise capacity andmortality in black and white men. Circulation 2008, 117:614–6227. Mundal R, Kjeldsen SE, Sandvik L et al. Exercise blood pressurepredicts cardiovascular mortality in middle-aged men.Hypertension 1994, 24:56–628. Mark DB, Lauer MS. Exercise capacity: the prognostic variablethat doesn’t get enough respect. Circulation 2003, 108:1534–15369. Kodama S, Saito K, Tanaka S et al. Cardiorespiratory fitness as aquantitative predictor of all-cause mortality and cardiovascularevents in healthy men and women: a meta-analysis. JAMA2009, 301:2024–203510. O’Leary DH, Polak JF, Kronmal RA et al. Carotid-arteryintima and media thickness as a risk factor for myocardialinfarction and stroke in older adults. Cardiovascular HealthStudy Collaborative Research Group. N Engl J Med 1999,340:14–2211. Salonen JT, Salonen R. Ultrasonographically assessed carotidmorphology and the risk of coronary heart disease. ArteriosclerThromb 1991, 11:1245–124912. Resnick HE, Lindsay RS, McDermott MM et al. Relationshipof high and low ankle brachial index to all-cause and cardiovasculardisease mortality: the Strong Heart Study. Circulation2004, 109:733–73913. Belcaro G, Nicolaides AN, Ramaswami G et al. Carotidand femoral ultrasound morphology screening and cardiovascularevents in low risk subjects: a 10–year follow-upstudy [the CAFES-CAVE study(1)]. Atherosclerosis 2001,156:379–38714. Nambi V, Chambless L, Folsom A et al. Carotid intima-mediathickness and the presence or absence of plaque improves predictionof coronary heart disease risk in the AtherosclerosisRisk in Communities (ARIC) study. J Am Coll Cardiol 2010,55:1600 –1607© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

ΠρογνωστικοI δεIκτες καρδιαγγειακοY κινδYνου 14515. Liao D, Arnett DK, Tyroler HA et al. Arterial stiffness and thedevelopment of hypertension. The ARIC study. Hypertension1999, 34:201–20616. Westerhof N, O’Rourke MF. Haemodynamic basis for thedevelopment of left ventricular failure in systolic hypertensionand for its logical therapy. J Hypertens 1995, 13:943–95217. Tanaka H, DeSouza CA, Seals DR. Absence of age-relatedincrease in central arterial stiffness in physically active women.Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998, 18:127–13218. Vaitkevicius PV, Fleg JL, Engel JH et al. Effects of age and aerobiccapacity on arterial stiffness in healthy adults. Circulation1993, 88:1456–146219. Willum-Hansen T, Staessen JA, Torp-Pedersen C et al.Prognostic value of aortic pulse wave velocity as index ofarterial stiffness in the general population. Circulation 2006,113:664–67020. Pini R, Cavallini MC, Palmieri V et al. Central but not brachialblood pressure predicts cardiovascular events in an unselectedgeriatric population:the ICARe Dicomano Study. J Am CollCardiol 2008, 51:2432–243921. Miyai N, Arita M, Miyashita K et al. Blood pressure response toheart rate during exercise test and risk of future hypertension.Hypertension 2002, 39:761–76622. Kurl S, Laukkanen JA, Rauramaa R et al. Systolic blood pressureresponse to exercise stress test and risk of stroke. Stroke2001, 32:2036–204123. Filipovsky J, Ducimetiere P, Safar ME. Prognostic significanceof exercise blood pressure and heart rate in middle-aged men.Hypertension 1992, 20:333–33924. Jae SY, Fernhall B, Heffernan KS et al. Exaggerated bloodpressure response to exercise is associated with carotid atherosclerosisin apparently healthy men. J Hypertens 2006,24:881–88725. Eryonucu B, Bilge M, Guler N et al. The effect of autonomicnervous system activity on exaggerated blood pressureresponse to exercise:evaluation by heart rate variability. ActaCardiol 2000, 55:181–18526. Lage SG, Polak JF, O’Leary DH et al. Relationship of arterialcompliance to baroreflex function in hypertensive patients.Am J Physiol 1993, 265:232–23727. Stewart KJ, Sung J, Silber HA et al. Exaggerated exercise bloodpressure is related to impaired endothelial vasodilator function.Am J Hypertens 2004, 17:314–32028. Tsioufis C, Dimitriadis K, Thomopoulos C et al. Exerciseblood pressure response, albuminuria, and arterial stiffness inhypertension. Am J Med 2008, 121:894–90229. Zieman SJ, Melenovsky V, Kass DA. Mechanisms, pathophysiology,and therapy of arterial stiffness. Arterioscler ThrombVasc Biol 2005, 25:932–94330. Lauer MS, Francis GS, Okin PM et al. Impaired chronotropicresponse to exercise stress testing as a predictor of mortality.JAMA 1999, 281:524–52931. Fukuma N, Oikawa K, Aisu N, et al. Impaired baroreflex as acause of chronotropic incompetence during exercise via autonomicmechanism in patients with heart disease. Int J Cardiol2004, 97:503–50832. Chao AC, Chern CM, Kuo TB et al. Non-invasive assessmentof spontaneous baroreflex sensitivity and heart rate variabilityin patients with carotid stenosis. Cerebrovasc Dis 2003,16:151–15733. Brener SJ, Pashkow FJ, Harvey SA et al. Chronotropic responseto exercise predicts angiographic severity in patients with suspectedor stable coronary artery disease. Am J Cardiol 1995,76:1228–123234. Cole CR, Foody JM, Blackstone EH et al. Heart rate recoveryafter submaximal exercise testing as a predictor of mortalityin a cardiovascularly healthy cohort. Ann Intern Med 2000,132:552–55535. Jae SY, Fernhall B, Heffernan KS et al. Chronotropic responseto exercise testing is associated with carotid atherosclerosis inhealthy middle-aged men. Eur Heart J 2006, 27:954–95936. Jae SY, Carnethon MR, Heffernan KS et al. Slow heart raterecovery after exercise is associated with carotid atherosclerosis.Atherosclerosis 2008, 196:256–26137. Keteyian SJ, Brawner CA, Schairer JR et al. Effects of exercisetraining on chronotropic incompetence in patients with heartfailure. Am Heart J 1999, 138:233–24038. Lakka TA, Laukkanen JA, Rauramaa R et al. Cardiorespiratoryfitness and the progression of carotid atherosclerosis in middle-agedmen. Ann Intern Med 2001, 134:12–2039. Cai Guo-Jun, Miao Chao-Yu, Xie He-Hui et al. Arterialbaroreflex dysfunction promotes atherosclerosis in rats.Atherosclerosis 2005, 183:41–4740. Huang PH, Leu HB, Chen JW et al. Usefulness of attenuatedheart rate recovery immediately after exercise to predict endothelialdysfunction in patients with suspected coronary arterydisease. Am J Cardiol 2004, 93:10–1341. Yan RT, Anderson TJ, Charbonneau F et al. Relationshipbetween carotid artery intima–media thickness and brachialartery flow-mediated dilation in middle-aged healthy men. JAm Coll Cardiol 2005, 45:1980–198642. Lipinski MJ, Vetrovec GW, Froelicher VF. Importance of thefirst two minutes of heart rate recovery after exercise treadmilltesting in predicting mortality and the presence of coronaryartery disease in men. Am J Cardiol 2004, 93:445–44943. Fei DY, Arena R, Arrowood JA et al. Relationship betweenarterial stiffness and heart rate recovery in apparently healthyadults. Vasc Health Risk Mang 2005, 1:85–8944. Rauramaa R, Rankinen T, Tuomainen P et al. Inverse relationshipbetween cardiorespiratory fitness and carotid atherosclerosis.Atherosclerosis 1995, 112: 213–22145. Green DJ, Maiorana A, O’Driscoll G et al. Effect of exercisetraining on endothelium-derived nitric oxide function inhumans. J Physiol 2004, 561:1–25© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

146 Αικ.Α. Λιόντου και συν46. Seals DR, Hagberg JM, Hurley BF et al. Endurance training inolder men and women. I. Cardiovascular responses to exercise.J Appl Physiol 1984, 57:1024–102947. Binder J, Bailey KR, Seward JB et al. Aortic augmentation indexis inversely associated with cardiorespiratory fitness in menwithout known coronary heart disease. Am J Hypertens 2006,19:1019–102448. DeSouza CA, Shapiro LF, Clevenger CM et al. Regular aerobicexercise prevents and restores age-related declines in endothelium-dependentvasodilation in healthy men. Circulation2000, 102:1351–135749. Boreham CA, Ferreira I, Twisk JW et al. Cardiorespiratoryfitness, physical activity, and arterial stiffness: the NorthernIreland Young Hearts Project. Hypertension 2004, 44:721–726.50. Mitchell GF, Vita JA, Larson MG et al. Cross-sectional relationsof peripheral microvascular function, cardiovascular diseaserisk factors, and aortic stiffness: the Framingham Heart Study.Circulation 2005, 112:3722–3728Ημερομηνία Υποβολής 07/12/2011Ημερομηνία Έγκρισης 30/01/2012© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣHellenic Journal of Atherosclerosis 3(2) 147Η «EΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ», έκδοση της ΕλληνικήςΕταιρείας Αθηροσκλήρωσης, έχει ως στόχο τη συνεχή επιμόρφωση επιστημόνωνδιαφόρων ειδικοτήτων όπως Ιατρών, Βιολόγων, Βιοχημικών, Διαιτολόγων,κ.λπ. σε θέματα που αφορούν στην παθογένεια, στη διάγνωση και στηθεραπεία της αθηρωματικής νόσου. Για την πραγμάτωση αυτού του σκοπούδημοσιεύονται στο περιοδικό:1. Άρθρα Σύνταξης. Σύντομα άρθρα ανασκόπησης σε επίκαιρα ή και αμφιλεγόμεναθέματα σχετικά με την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακήνόσο, χωρίς περίληψη (με έως και τρεις λέξεις κλειδιά), τα οποία γράφονταιμε προτροπή της Συντακτικής Επιτροπής.2. Ανασκοπήσεις. Ολοκληρωμένες αναλύσεις επίκαιρων θεμάτων σχετικώνμε την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή νόσο.3. Ερευνητικές εργασίες. Κλινικές δοκιμές, πειραματικές και επιδημιολογικέςμελέτες προοπτικού ή αναδρομικού χαρακτήρα σχετικές με την αθηροσκλήρωση,οι οποίες πραγματοποιήθηκαν με βάση ερευνητικό πρωτόκολλο,το οποίο θα περιγράφεται αναλυτικά στη μεθοδολογία. Οι εργασίες αυτέςθα πρέπει να περιέχουν πρωτότυπα αποτελέσματα (εξαιρούνται τα αποτελέσματαπου έχουν δημοσιευθεί με τη μορφή περιλήψεων σε επιστημονικά). Οικλινικές και οι επιδημιολογικές μελέτες που αφορούν σε Ελληνικό πληθυσμόκαι έχουν γενικότερο ενδιαφέρον δημοσιεύονται κατά προτεραιότητα. Κατ’εξαίρεση και μετά από απόφαση της Συντακτικής Επιτροπής δύνανται να δημοσιευθούναυτούσιες ερευνητικές εργασίες Ελλήνων επιστημόνων, οι οποίεςδημοσιεύθηκαν σε έγκριτα διεθνή περιοδικά και των οποίων τα αποτελέσματααφορούν άμεσα στον ελληνικό χώρο. Οι εργασίες αυτές μεταφράζονται με τηφροντίδα των συγγραφέων οι οποίοι και μεριμνούν για την εξασφάλιση γραπτήςάδειας από τους έχοντες τα πνευματικά δικαιώματα.4. Κλινικές απόψεις. Διαγνωστική, θεραπευτική και επιδημιολογική προσέγγισηδιαφόρων κλινικών εκδηλώσεων της αθηρωματικής νόσου, με δεδομένατα οποία παρουσιάζονται κατά προτίμηση με τη μορφή αλγορίθμου.5. Ενδιαφέροντα περιστατικά. Γίνονται δεκτά άρθρα (μέχρι 6 συγγραφείς),τα οποία αφορούν σε νέες ή σε πολύ σπάνιες κλινικές εκδηλώσεις τηςαθηρωματικής νόσου, στις οποίες εφαρμόστηκαν νέα διαγνωστικά κριτήριακαι για τα οποία ακολουθήθηκε νέα θεραπευτική προσέγγιση.6. Συνέδρια, σεμινάρια, στρογγυλά τραπέζια. Περιλήψεις ή σύντομακείμενα ομιλιών σε συνέδρια, σεμινάρια ή στρογγυλά τραπέζια σχετικά μετην αθηροσκλήρωση που διοργανώνει ή θέτει υπό την αιγίδα της η ΕλληνικήΕταιρεία Αθηροσκλήρωσης ή περιλήψεις που ανακοινώθηκαν με τη μορφήαναρτημένων ανακοινώσεων (posters) σε συνέδρια της Ελληνικής ΕταιρείαςΑθηροσκλήρωσης.7. Βιβλιοπαρουσιάσεις. Αναφέρονται ο τίτλος του βιβλίου, οι συγγραφείς,η χρονολογία και ο τόπος έκδοσης, ο εκδοτικός οίκος και η τιμή πώλησης.8. Γράμματα προς τη Σύνταξη. Περιέχουν κρίσεις για δημοσιευμέναάρθρα, πρόδρομα αποτελέσματα εργασιών, παρατηρήσεις για ανεπιθύμητεςενέργειες, κρίσεις για το περιοδικό κ.λπ. Δημοσιεύονται ενυπόγραφα.Προηγούμενη ή ταυτόχρονη δημοσίευση. Τα άρθρα, που υποβάλλονταιστην ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, θα θεωρούνται γιαδημοσίευση με την προϋπόθεση ότι τα αποτελέσματα ή το ίδιο κείμενο δενέχουν δημοσιευθεί και δεν έχουν υποβληθεί για δημοσίευση σε άλλο περιοδικό.Ο υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας πρέπει οπωσδήποτενα αναφέρει στη συνοδευτική επιστολή, ότι η εργασία δεν έχει υποβληθεί γιαδημοσίευση σε άλλο περιοδικό. Μπορούν όμως να δημοσιευθούν οριστικάαποτελέσματα εργασιών που έχουν δημοσιευθεί υπό τη μορφή πρόδρομηςανακοίνωσης. Αν έχουν κατά οποιονδήποτε τρόπο δημοσιευθεί πρόδρομααποτελέσματα, θα πρέπει να συνυποβάλονται αντίγραφα των δημοσιεύσεωναυτών σε μορφή PDF.Υποβολή εργασιών. Γίνονται δεκτές εργασίες στην ελληνική ή αγγλικήγλώσσα. Τα προς δημοσίευση άρθρα υποβάλλονται ηλεκτρονικά σε μορφήPDF στον υπεύθυνο γραμματείας σύνταξης Δρ Τέλλη Κωνσταντίνο (ΕργαστήριοΒιοχημείας, Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 45 110Ιωάννινα, Τηλ.: 26510-08326, Fax: 26510-08785, Ε-mail: hjathero@cc.uoi.gr). Το άρθρο πρέπει να συνοδεύεται από επιστολή, που υπογράφεταιαπό τον υπεύθυνο για την αλληλογραφία συγγραφέα και υποβάλλεταιεπίσης ηλεκτρονικά σε μορφή PDF. Η συνοδευτική επιστολή πρέπει να περιλαμβάνειδήλωση ότι η εργασία έχει εγκριθεί από όλους τους συγγραφείς.Επίσης ο υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας πρέπει να υποβάλειηλεκτρονικά σε μορφή PDF το ειδικό έντυπο της ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗΣΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, υπογεγραμμένο από όλους τους συγγραφείς με το οποίοτα πνευματικά δικαιώματα μεταβιβάζονται στο περιοδικό. Σε περίπτωση υποβολήςερευνητικής εργασίας δημοσιευμένης σε περιοδικό του εξωτερικούγια αναδημοσίευση, θα τονίζεται ρητά ότι οι συγγραφείς έχουν εξασφαλίσειτην έγγραφη άδεια των εχόντων τα πνευματικά δικαιώματα, η οποία και θαεπισυνάπτεται. Όταν η εργασία γίνει αποδεκτή, το τελικό διορθωμένο κείμενουποβάλλεται ηλεκτρονικά σε μορφή WORD και PDF. Ό,τι δημοσιεύεται στηνΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, δεν επιτρέπεται να αναδημοσιευθείχωρίς γραπτή έγκριση του Διευθυντή Σύνταξης.Έκταση άρθρων. Τα άρθρα σύνταξης δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 1000λέξεις. Οι ανασκοπήσεις δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 5000 λέξεις συμπεριλαμβανομένωντων πινάκων, των τίτλων των εικόνων και της βιβλιογραφίαςκαι μπορούν να περιέχουν έως 3 εικόνες. Η Σύνταξη διατηρεί το δικαίωμαδημοσίευσης ανασκοπήσεων με μεγαλύτερη έκταση. Οι ερευνητικές εργασίεςπρέπει να είναι συντομότερες και γενικά να μην υπερβαίνουν τις 4000λέξεις συμπεριλαμβανομένων των πινάκων, των τίτλων των εικόνων και τηςβιβλιογραφίας, και μπορούν να περιέχουν έως 6 εικόνες. Οι κλινικές απόψειςδεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 1.500 λέξεις, τα ενδιαφέροντα περιστατικά τις1.000 λέξεις και τα γράμματα προς τη Σύνταξη τις 500 λέξεις.Δομή του κειμένου. Η ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣέχει αποδεχθεί τις oμοιόμορφες απαιτήσεις για τα Βιοϊατρικά Περιοδικά (σύστημαVancouver) και οι οδηγίες της προς τους συγγραφείς είναι σύμφωνεςμε τις απαιτήσεις αυτές. Τα κείμενα πρέπει να δακτυλογραφούνται σε διπλόδιάστημα συνηθισμένων διαστάσεων (ISO A4 210×297 mm), με περιθώριατουλάχιστον 3,5 cm. Πρέπει να χρησιμοποιούνται ξεχωριστές σελίδες για τοντίτλο, την περίληψη και τις λέξεις-κλειδιά, το κυρίως κείμενο, τις ευχαριστίες,τη βιβλιογραφία, τους πίνακες και τους τίτλους των εικόνων.Σελίδα τίτλου. Περιλαμβάνει (α) τον τίτλο του άρθρου (μέχρι 12 λέξεις),(β) βραχύ τίτλο (όχι μεγαλύτερο των 50 χαρακτήρων), (γ) ονόματα συγγραφέων(στην ονομαστική) και τίτλο, (δ) το νοσοκομείο (ή νοσοκομεία), τηνκλινική (ή κλινικές), το εργαστήριο (ή εργαστήρια) όπου πραγματοποιήθηκεή εργασία, (ε) πλήρη ταχυδρομική διεύθυνση, αριθμό τηλεφώνου και FAXκαθώς και διεύθυνση e-mail του υπεύθυνου για επικοινωνία συγγραφέα. Σεπερίπτωση αναδημοσίευσης ερευνητικής εργασίας θα αναγράφεται επιπλέονο πρωτότυπος τίτλος, το περιοδικό στο οποίο δημοσιεύθηκε καθώς και το έτος,ο τόμος και οι σελίδες του περιοδικού.Περίληψη και λέξεις ευρετηρίου. Οι περιλήψεις των ανασκοπήσεων καιτων ερευνητικών εργασιών πρέπει να αποτελούνται το πολύ από 250 λέξεις, ενώαυτές των επίκαιρων θεμάτων και των περιγραφών περιπτώσεων ασθενών, τοπολύ από 150 λέξεις. Για τις ανασκοπήσεις πρέπει να εφαρμόζονται οι περιγραφικέςπεριλήψεις (descriptive), οι οποίες αναφέρουν συνοπτικά όλα τα κεφάλαιαπου περιέχει το άρθρο και σημαντικά συμπεράσματα. Οι περιλήψεις των ερευνητικώνεργασιών πρέπει να χωρίζονται σε τέσσερεις παραγράφους, οι οποίεςφέρουν κατά σειρά την ακόλουθη επικεφαλίδα: Σκοπός, Υλικό-Μέθοδος, Αποτελέσματα,Συμπεράσματα. Μετά την περίληψη παρατίθενται 3–10 λέξεις κλειδιά.Οι λέξεις αυτές πρέπει να αντιστοιχούν στους διεθνείς όρους που χρησιμοποιεί τοIndex Medicus-MESH Ελλάς, Έκδοση ΕΙΣ, ΙΑΤΡΟΤΕΚ.Κείμενο. Οι ερευνητικές εργασίες αποτελούνται συνήθως από τα κεφάλαια:Εισαγωγή, Υλικό ή ασθενείς και μέθοδος, Αποτελέσματα, Συζήτηση. Η© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

148 Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(2)εισαγωγή περιλαμβάνει τις απαραίτητες βιβλιογραφικές παραπομπές και αναφέρειτον λόγο για τον οποίο πραγματοποιήθηκε η εργασία. Στη μεθοδολογίαπεριγράφεται το πρωτόκολλο, με βάση το οποίο εξελίχθηκε η έρευνα. Αναφέρονταιλεπτομερώς ο τρόπος επιλογής ασθενών ή οποιουδήποτε υλικού,καθώς και η μέθοδος η οποία εφαρμόστηκε, ώστε η ίδια έρευνα να μπορείνα αναπαραχθεί από μελλοντικούς ερευνητές. Στην περίπτωση ερευνών πουαφορούν σε ανθρώπους, πρέπει να τονίζεται ότι η έρευνα πραγματοποιήθηκεμε βάση τη Διακήρυξη του Ελσίνκι (1975). Οι φαρμακευτικές ουσίες πουχρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη πρέπει να αναφέρονται με την κοινόχρηστηονομασία τους. Περιγράφεται το υλικό που αξιολογήθηκε κατά τη διάρκειατης μελέτης και το κεφάλαιο ολοκληρώνεται με τα στατιστικά κριτήρια πουχρησιμοποιήθηκαν. Στο επόμενο κεφάλαιο παρουσιάζονται τα αποτελέσματαολοκληρωμένα, αλλά σύντομα. Όσα αναφέρονται σε πίνακες, δεν επαναλαμβάνονταιστο κείμενο. Στη συζήτηση μπορεί να γίνει σύγκριση με τα αποτελέσματαάλλων ομοειδών εργασιών και περιγράφονται οι προοπτικές πουδιανοίγονται με τα αποτελέσματα της μελέτης, καθώς και τα τελικά συμπεράσματα.Δεν επαναλαμβάνονται όσα έχουν αναφερθεί στα αποτελέσματα, ταοποία πρέπει να συνδέονται με τους στόχους της μελέτης. Πρέπει να αποφεύγονταιαυθαίρετα συμπεράσματα, τα οποία δεν τεκμηριώνονται με τα αποτελέσματατης εργασίας. Στα ενδιαφέροντα περιστατικά προηγείται η εισαγωγήκαι ακολουθούν η περιγραφή του περιστατικού και η συζήτηση. Στα υπόλοιπαείδη άρθρων, το κείμενο διαμορφώνεται ανάλογα με τις απαιτήσεις και τουςστόχους του συγγραφέα.Ευχαριστίες. Απευθύνονται μόνο προς τα άτομα τα οποία έχουν βοηθήσειουσιαστικά.Βιβλιογραφικές παραπομπές. Οι βιβλιογραφικές παραπομπές στοκείμενο αριθμούνται με αύξοντα αριθμό, ανάλογα με τη σειρά που εμφανίζονται.Σε περίπτωση αναφοράς σε ονόματα συγγραφέων στο κείμενο,εφόσον είναι ξένοι, μετά το επώνυμο του πρώτου συγγραφέα ακολουθείη συντομογραφία et al, ενώ στους Έλληνες συγγραφείς «και συν». Εφόσονοι συγγραφείς είναι δύο, μεταξύ των επωνύμων τοποθετείται η λέξη «και».Όλες οι βιβλιογραφικές παραπομπές του κειμένου –και μόνον αυτές– πρέπεινα υπάρχουν στο βιβλιογραφικό κατάλογο. Ο αριθμός των βιβλιογραφικώνπαραπομπών πρέπει να περιορίζεται στον τελείως απαραίτητο. Στιςανασκοπήσεις, οι βιβλιογραφικές παραπομπές δεν πρέπει να είναι περισσότερεςαπό 100. Στα άρθρα επικαιρότητας (κλινικές απόψεις, ενδιαφέρονταπεριστατικά) πρέπει να αναφέρονται μέχρι 10 άρθρα ή μονογραφίες, για ταοποία ο συγγραφέας πιστεύει ότι είναι απαραίτητα για την ολοκληρωμένηπληροφόρηση του αναγνώστη για το θέμα. Τα γράμματα προς τη Σύνταξηδεν πρέπει να έχουν περισσότερες από 5 βιβλιογραφικές παραπομπές.Η σύνταξη του βιβλιογραφικού καταλόγου γίνεται αριθμητικά, με βάση τοναύξοντα αριθμό και τη σειρά των βιβλιογραφικών παραπομπών στο κείμενο.Αναφέρονται τα επώνυμα και τα αρχικά των ονομάτων όλων των συγγραφέωνμέχρι 3 (όταν είναι περισσότεροι ακολουθεί η ένδειξη et al), ο τίτλος της εργασίας,η συντομογραφία του τίτλου του περιοδικού, το έτος, ο τόμος, η πρώτηκαι η τελευταία σελίδα της δημοσίευσης· π.χ. You CH, Lee KY, Chey WY et al.The role of oxidative stress in atherosclerosis. Circulation 1980, 79:311–314.Σε περίπτωση που δεν αναφέρεται όνομα συγγραφέως, σημειώνεται η λέξηΑνώνυμος (για ελληνική δημοσίευση) ή Anonymous. Π.χ. Anonymous. Coffeedrinking and atherosclerosis (Editorial). Br Med J 1981, 283:628. Παραπομπέςοι οποίες αναφέρονται σε εργασίες που δημοσιεύονται σε συμπληρώματα(supplements) εκδόσεων, πρέπει να συνοδεύονται με τον αριθμό του συμπληρώματος,που σημειώνεται σε παρένθεση μετά τον τόμο. π.χ. Eur Heart Journal1996, 54(Suppl 1):26. Οι συντμήσεις των τίτλων των περιοδικών πρέπει να γίνονταιμε βάση το Index Medicus. Δεν τοποθετούνται τελείες στα ακρώνυματων συγγραφέων και στις συντμήσεις των περιοδικών. Για την καταχώρησησυγγραμμάτων ή μονογραφιών στο βιβλιογραφικό κατάλογο, αναφέρονταιστη σειρά τα επώνυμα και τα αρχικά των συγγραφέων, ο τίτλος, ο αριθμόςέκδοσης, ο εκδότης, η πόλη έκδοσης, το έτος και οι σελίδες της αναφοράς. Ηαναφορά σε κεφάλαιο βιβλίου πρέπει να γίνεται με τον ακόλουθο τρόπο: ΠαπαθανασίουΙΒ. Πλειοτροπικές δράσεις των στατινών. Στο: Υπολιπιδιαμική αγωγήστην αθηρωματική νόσο. ΒΗΤΑ, Αθήνα, 1983:67–113. Αν η βιβλιογραφικήπαραπομπή αποτελεί κεφάλαιο συγγράμματος το οποίο έχει γραφεί από άλλοσυγγραφέα, η αναφορά γίνεται ως εξής: Κuhn L, Swartz MN. Toll-like receptors.In: (Στο): Lee WA (ed) (ή eds ή Συντ.) Inflammation and Atherosclerosis.Saunders, Philadelphia, 1987:457–472.Μη δημοσιευμένες εργασίες καθώς και «προσωπικές επικοινωνίες» δεχρησιμοποιούνται ως βιβλιογραφικές παραπομπές. Άρθρα, τα οποία έχουνγίνει δεκτά για δημοσίευση, μπορούν να περιληφθούν στη βιβλιογραφία.Στην τελευταία περίπτωση, μετά τη συντομογραφία του περιοδικού σημειώνεταιη ένδειξη «υπό δημοσίευση». Η αναφορά της ελληνικής βιβλιογραφίαςείναι υποχρεωτική και είναι δυνατό να αναζητηθεί από την ΕλληνικήΒάση Ιατρικής Βιβλιογραφίας (ΙΑΤΡΟΤΕΚ), www.iatrotek.org.Αγγλική περίληψη. Περιλαμβάνει τα ονόματα των συγγραφέων και τηνιδιότητά τους, τον τίτλο της εργασίας και το ίδρυμα ή το εργαστήριο από τοοποίο προέρχεται η εργασία. Η περίληψη δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 250λέξεις, ενώ για τα επίκαιρα θέματα και τις περιγραφές περιπτώσεων ασθενώντις 150 λέξεις. Η δομή, η έκταση, το περιεχόμενο και οι λέξεις κλειδιά της Αγγλικήςπερίληψης πρέπει να είναι αντίστοιχα αυτών της Ελληνικής περίληψης.Η ποιότητα των αγγλικών περιλήψεων πρέπει να είναι αρκετά ικανοποιητική,επειδή αποτελεί σημαντικό κριτήριο αποδοχής του περιοδικού στους διεθνείςκαταλόγους βιοϊατρικών περιοδικών.Αρίθμηση κεφαλαίων σε ανασκοπήσεις. Όλα τα κεφάλαια αριθμούνταιμε αραβικούς αριθμούς: 1, 2, 3 κ.λπ. Τα υποκεφάλαια φέρουν τον αριθμότου αρχικού κεφαλαίου, τελεία και ακολουθεί ο αριθμός του υποκεφαλαίου:1.1., 1.2. ή 1.1.1., 1.2.1. κ.ο.κ.Πίνακες. Δακτυλογραφούνται με διπλό διάστημα, σε χωριστή σελίδα. Αριθμούνταιμε τη σειρά που εμφανίζονται στο κείμενο, με αραβικούς αριθμούς. Πρέπεινα φέρουν περιεκτική σύντομη επεξήγηση, ώστε για την κατανόησή τους ναμην είναι απαραίτητο να καταφύγει ο αναγνώστης στο κείμενο. Κάθε στήλη φέρειεπεξηγηματική σύντομη επικεφαλίδα. Οι επεξηγήσεις των συντομογραφιών,καθώς και οι λοιπές διευκρινίσεις, γίνονται στο τέλος του πίνακα.Εικόνες. Τα σχήματα, σχεδιασμένα σε υπολογιστή, και οι φωτογραφίεςπρέπει να στέλνονται στο πρωτότυπο, ώστε να είναι κατάλληλα για άμεσηαναπαραγωγή και εκτύπωση. Οι τίτλοι των εικόνων πρέπει να αναγράφονταιμε τον αριθμό που αντιστοιχεί στην εικόνα, σε χωριστή σελίδα. Επεξηγήσειςσχετικές με τις εικόνες μπορούν να αναφερθούν στον τίτλο. Για το μέγεθοςτων εικόνων, συμβουλευθείτε το σχήμα του περιοδικού. Εφόσον χρησιμοποιούνταιφωτογραφίες ασθενών, το πρόσωπο δεν πρέπει να φαίνεται. Στηναντίθετη περίπτωση, επιβάλλεται έγγραφη συγκατάθεση του ασθενούς γιατη δημοσίευση της φωτογραφίας. Όλες οι εικόνες αναφέρονται στο κείμενοκαι αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς.Ονοματολογία και μονάδες μέτρησης. Προκειμένου για την επιλογήτων όρων και των ονομάτων (ουσιών, οντοτήτων, οργανισμών, νοσημάτωνκ.λπ.), κρίνεται σκόπιμο οι συγγραφείς να συμβουλεύονται το Λεξιλόγιο σύγχρονωνΕλληνοαγγλικών λεξικών Βιοϊατρικής Ορολογίας. Οι συγγραφείς πρέπεινα χρησιμοποιούν τους παγκοσμίως παραδεκτούς τίτλους και τις μονάδεςμετρήσεων του SI.Διόρθωση τυπογραφικών δοκιμίων. Πραγματοποιείται μία φορά απότους συγγραφείς. Εκτεταμένες μεταβολές δε γίνονται δεκτές.Ανάτυπα. Απαγορεύεται η φωτοτυπική αναπαραγωγή των δημοσιευμένωνεργασιών. Η προμήθεια από τους συγγραφείς ανατύπων γίνεται αποκλειστικάαπό την εκδοτική εταιρία ΒΗΤΑ.© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

INSTRUCTIONS TO AUTHORSHellenic Journal of Atherosclerosis 3(2) 149The journal HELENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS, edited by the HellenicSociety of Atherosclerosis, aims at the continuous education of scientistsof various disciplines including Medical doctors, Biologists, Biochemists,Dieticians, etc in various topics related to the pathogenesis, diagnosis andtreatment of atherosclerosis. To this purpose it is looking to promote scientificpapers on the following sections:1. Editorials. Brief review articles on current and/or ambiguous topics relatedto Atherosclerosis and cardiovascular disease without abstract, writtenafter invitation of the Editorial Board. Three key-words should be listed.2. Reviews. Detailed surveys of medical subjects with the emphasis oncurrent points of view related to atherosclerosis and cardiovascular disease.3. Original papers. Reports on clinical trials or experimental work andepidemiological prospective or retrospective research in topics related toatherosclerosis, based on a research protocol described in detail in the methodologysection. The results of the study should not have been previouslypublished (except in abstract form). Clinical and epidemiological studieswith particular interest to Greek healthcare workers will be given priority.Quite exceptionally original papers published in distinguished foreignjournals by Greek scientists especially when their results are relevant forthe Greek medical community can be republished in HELLENIC JOURNAL OFATHEROSCLEROSIS after been approved by the Editorial Board. These papersmust be translated by the authors, who also have to obtain written permissionby the copyright owners.4. Clinical points of view. A diagnostic, therapeutic or epidemiologicalapproach to several clinical syndromes of the atherosclerotic disease; thedata for and against should be in algorithmic form.5. Case reports. Reports on new or very rare clinical cases of atheroscleroticdisease, new diagnostic criteria or new therapeutic methods withproven results.6. Conferences, seminars, round tables. Abstracts or short texts ofspeakers participated in conferences, seminars or round tables related toatherosclerosis organized by, or been under, the auspices of the HellenicAtherosclerosis Society or abstracts presented as posters in conferences organizedby the Hellenic Atherosclerosis Society.7. Book presentations. They should refer to the title of the book, theauthors’ name(s), the number of pages, the name of the publisher, the dateand the place of publication and the price.8. Correspondence. Letters containing comments on papers publishedin the journal, preliminary results, remarks about untoward effects of drugs,judgments concerning the journal etc. They must be signed.Previous or duplicate publication. Papers submitted to HELLENICJOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS are judged for publication on the conditionthat the results or the paper itself have not been previously published or submittedfor publication in another journal. The corresponding author shouldreport in the cover letter that the research work has not been published orsubmitted for publication in an other journal. An exception to this rule is thefinal research results that have been published as preliminary results or asan abstract form. In this case, the author(s) should also submit electronicallythese previous publications in a PDF form.Submission of papers. Papers submitted to the journal should writtenin Greek or English. All manuscripts should be submitted electronically in aPDF form to the responsible of the editorial secretariat Dr Tellis Constantinos(Laboratory of Biochemistry, Department of Chemistry, Universityof Ioannina, 45 110 Ioannina, Greece, Τel.: +30 26510-08326,Fax: +30 26510-08785, Ε-mail: hjathero@cc.uoi.gr). All manuscriptsmust be accompanied by a letter, in PDF form, signed by the author responsiblefor correspondence. The cover letter should include a statement, indicatingthat the manuscript has been approved by all authors. The correspondingauthor should also submit to the journal the copywrite transfer agreementform signed by all authors. In case of submission of an original paper beenalready published in a foreign journal, it must be clearly stated that the authorshave obtained the written permission of the copyright owners, a copyof which must be attached. The final revised text will be resubmitted electronicallyin WORD and PDF form. All papers published in HELLENIC JOURNALOF ATHEROSCLEROSIS are owned by the journal and are not allowed to berepublished without the written consent of the Editor in chief.Length of the articles. Editorials not exceed the 1000 words. Review articlesshould not exceed 5000 words including tables, legends to the figuresand references and could include up to three figures. However, the EditorialBoard may allow the publication of longer reviews upon judgement. Originalpapers should be shorter, generally not exceeding 4000 words includingtables, legends to the figures and references and could include up to six figures.Clinical points of view should not exceed 1500 words, case reports 1000words and letters to the Editor 500 words.Assembling a manuscript. HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIShas agreed to conform to the Uniform Requirements for Manuscripts submittedto Biomedical Journals (Vancouver System) and its guidelines for authorsare in accordance to the above requirements. Papers must be typed doublespaceof the usual dimensions (ISO A4 210x297 mm), with margins of at least3.5 cm. A separate page must be used for the title, the abstract and keywords,the main text, the acknowledgements, the references, the tables, the figuresand the figure legends.Title page. It contains (a) the title of the article, which must be brief (upto 12 words), (b) running title up to 50 characters, (c) name and position ofthe authors(s), (d) institutional affiliation of each author, (e) name, address,telephone number, fax number of the author responsible for correspondence.Abstract and key words. Abstracts are limited to 250 words with theexception of clinical points of view and case reports whose length is limitedto 150 words. The abstracts of the reviews must be descriptive, mentioningall chapters contained and the main conclusions. Abstracts of the originalpapers, should be structured into four paragraphs, under the following captions:Aim, Material or Patients and Methods, Results, Conclusions. In thesame page, 3–10 key-words should be listed, chosen from the MeSH termsof Index Medicus.Text. Original papers usually contain the following chapters: Introduction,Material or Patients and Methods, Results, Discussion. The introductioncontains the background and the necessary references and cites theobjective of the study. The study protocol must be thoroughly describedin the methodology section. Details such as the mode of patient or materialselection, as well as the methodology applied must be fully disclosedin order that the research may be reproduced by future investigators. Inthe case of research related to human beings it must be stated that theresearch was performed according to the principles of the Declaration ofHelsinki (1975). The pharmaceutical substances used must be mentioned© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

150 Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(2)by their generic names. In the same chapter the data evaluated must bedescribed and the chapter should be completed by an analysis of the statisticalcriteria used. In the next chapter the results should be presentedfully but briefly. Results shown in tables should not be repeated in thetext. In the Discussion, the perspectives opened up by the results of thestudy as well as the final conclusions are discussed. The results must notbe repeated in this section. A comparison with the results of other similarstudies may be done. The results may also be related to the objectives ofthe study but it is advisable to avoid arbitrary conclusions, not emergingfrom the results themselves.Acknowledgements. They are addressed only to persons who have contributedsubstantially.References. They are numbered in the order in which they are first citedin the text. If author names are cited in the text, first author’s surname is followedby et al. If there are only two authors, place an “and” between the twosurnames. All references cited in the text –and those only– must be shownin the reference section. The number of references must be limited to thoseabsolutely necessary. Reviews must have no more than 100 references, currentissues and editorials up to 10 articles or monographs considered by theauthor to be necessary for complete information on the subject, and lettersto the Editor up to 5 references. The reference section is organized numericallybased on the consecutive numbers and order of references in the text.Cite the surnames and initials of all authors up to three (if more, add et al afterthe third), the title of the article, the abbreviation of journal title, the year,volume, first and last page of the publication; e.g. You CH, Lee KY, Chey WY et al.The role of oxidative stress in atherosclerosis. Circulation 1980, 79:311–314. Incase that no author name is given, cite Anonymous; e.g. Anonymous. Coffeedrinking and atherosclerosis (Editorial). Br Med J 1981, 283:628. Referencesof papers published in supplements, must also note the number of supplementin parenthesis after the volume, e.g. Eur Heart Journal 1996, 54(Suppl1):26. The abbreviations of journal titles must be compatible to Index Medicus.No full stops are placed after author acronyms and journal abbreviations.For books or monographs, list the surnames and initials of the authors, thetitle, and the number of edition, the editor, and the town of edition, the yearand the pages cited. For chapter in a book, the reference must be writtenas follows: Papathanasiou IB. Pleiotropic actions of statins. In: Hypolipidemicdrugs in atherosclerosis. BETA, Athens, 1983:67–113. If the reference consistsof chapter in a book written by another author, it must be written as follows:Κuhn L, Swartz MN. Toll-like receptors. In: Lee WA (ed) Inflammation andAtherosclerosis. Saunders, Philadelphia, 1987:457–472.Unpublished material as well as personal communications should not beused as references, whereas articles accepted for publication but not yet publishedmay be included. In this last case after the journal title abbreviationthere should be an indication “to be published”. Citation of Greek referencesis mandatory. Greek literature can be sought at the Data Base of the GreekMedical Literature (IATROTEK), www.iatrotek.org.Abstract in English. It must include the title, the names of the authorsand the institutional affiliation of each author. The abstract in English is limitedto 250 words with the exception of current issues and case reports whoselength is limited to 150 words. Otherwise it has to be constructed in the sameway as the Greek one. It is important that the quality of the English abstractshould be excellent, because it is a major criterion for the acceptance of thejournal in the international lists of Biomedical journals.Chapter numbering in reviews and current issues. All chapters mustbe numbered with Arabic numbers 1, 2, 3 etc. Subchapters should have thenumber of the initial chapter, point and the number of the subchapter, e.g.1.1., 1.2. or 1.1.1., 1.2.1. etc.Tables. They are typed double-space, in a separate page. They are numberedby the order they appear in the text, with Arabic numbers. They shouldhave a brief, comprehensive explanation so that the reader need not turn tothe text. Each column must have a brief explanatory heading. Explanations ofthe abbreviations should be made at the bottom of the table.Figures. The figures professionally drawn in china ink or prepared usinga computer and high resolution printer and the photographs, must be theoriginal ones, to facilitate immediate photographic reproduction and printing.Indicate by pencil on the back the number of the figure, its top (withan arrow) and running title of paper. They must be placed in an envelopebetween two sheets of cardboard to prevent wrinkling. Legends for figuresmust be written in a separate page and have the number of the correspondingfigure. Explanations concerning the figures may be cited in the legend.Consult the format of the journal for the size of the figures. If photographs ofpatients are used, make sure that their face is not shown. In the opposite case,a written consent of the patient allowing the photograph to be publishedshould accompany the figure. All figures must be mentioned in the text andbe numbered with Arabic numbers.Terms and units of measurement. The authors must use the universallyaccepted terms and the SI units of measurement. For the choice of termsand names (of substances, entities, organizations, diseases etc.) please consultthe MeSH of Index Medicus.Review of proofs. It is done once by the authors. Major alterations arenot accepted.Reprints. Photocopy reproduction of published papers is not allowed.Authors can order reprints directly to the publishing company BETA.© 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣΤριμηνιαία Έκδοσητης Ελληνικής Εταιρείας ΑθηροσκλήρωσηςHELLENIC JOURNALOF ATHEROSCLEROSISThree-monthly Journalof the Hellenic Atherosclerosis SocietyΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑΑθλητική καρδιά και υπερτροφικήμυοκαρδιοπάθεια στην «γκρίζα ζώνη».Παράμετροι διαφορικής διάγνωσηςΕ.Δ. Παγκουρέλιας, Ε. Κουιδή, Γ.Κ. Ευθυμιάδης,Ν. Φραγκάκης, Π.Γ. Ζώρου, Β. Άθυρος, Α. Δεληγιάννης,Γ. Γιαννόγλου, Π. Γκελερής, Α. Καραγιάννης............................... 87Η επίδραση του χρονικού διαστήματοςμεταξύ των συνεδριών αιμοκάθαρσηςστα επίπεδα της ασύμμετρης διμεθυλαργινίνηςΕ. Τζατζάκη, Β. Καμπερίδης, Δ. Καπουκρανίδου,Γ. Γιαννακούλας, Κ. Τσιλώνης, Δ. Κοσμίδης, Ζ. Παππά,Π. Σαραφίδης, Χ. Καρβούνης, Ι. Στυλιάδης................................. 97ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣΔομική προσέγγιση της μοριακής βάσηςτης δυσλιπιδαιμίας που σχετίζεται με ισόμορφεςκαι σημειακές μεταλλάξεις της απολιποπρωτεϊνης ΕΑ. Χρόνη, Ε. Στρατίκος..................................................................... 103Μεταβολισμός των χολικών οξέωνκαι σακχαρώδης διαβήτηςA.Κ. Παπαζαφειροπούλου, Μ.Σ. Καρδαρά, Σ.Ι. Παππάς.......... 114Η επίδραση των οικογενών δυσλιπιδαιμιώνστις λειτουργικές και δομικές ιδιότητες των αρτηριώνΚ. Μασούρα, Κ. Αζναουρίδης, Ι. Σκούμας,Χ. Πίτσαβος, Χ. Στεφανάδης........................................................... 120Ο κίνδυνος αθηροσκλήρωσηςστα φλεγμονώδη νοσήματα του εντέρουΕ. Θεοχαρίδου, Θ. Γκόσιος, Θ. Γρίβα, Κ. Καργιώτης,Α. Πρωτοπαπάς, Β. Άθυρος, Α. Καραγιάννης............................. 130Η σχέση μεταβλητών της δοκιμασίας κοπώσεωςμε την καρωτιδική αθηροσκλήρωσηκαι την αρτηριακή σκληρίαΑικ.Α. Λιόντου, Ι. Σκούμας, Χ. Χρυσοχόου,Χ. Πίτσαβος, Χ. Στεφανάδης........................................................... 139οδηγιεσ για του συγγραφεισ.............................................. 147CONTENTSORIGINAL PAPERAthlete’s heart and hypertrophiccardiomyopathy in the “gray zone”.Parameters for differential diagnosisE.D. Pagourelias, E. Kouidi, G.K. Efthimiadis,N. Fragakis, P.G. Zorou, V. Athyros, A. Deligiannis,G. Giannoglou, P. Geleris, A. Karagiannis.................................. 87Interdialytic Interval and serum asymmetricdimethylarginine levels among patientsreceiving haemodialysisE. Tzatzaki, V. Kamperidis, D. Kapoukranidou,G. Giannakoulas, K. Tsilonis, D. Kosmidis, Z. Pappa,P. Sarafidis, H. Karvounis, I. Styliadis........................................... 97REVIEWSStructural insights into the molecular basisof dyslipidemias associated with apolipoproteinE isoforms and point mutationsA. Chroni, E. Stratikos....................................................................... 103Bile acid metabolism in type 2 diabetesA.Κ. Papazafiropoulou,M.S. Kardara, S.Ι. Pappas................................................................ 114Effects of inherited dyslipidemiason arterial structure and functionC. Masoura, K. Aznaouridis, I. Skoumas,Ch. Pitsavos, Ch. Stefanadis........................................................... 120Risk of atherosclerosisin inflammatory bowel diseaseE. Theocharidou, Th. Gossios, Th. Griva, K. Kargiotis,A. Protopapas, V. Athyros, A. Karagiannis.................................. 130The relationship between variablesof stress test, carotid atherosclerosisand arterial stiffnessC.Α. Liontou, J. Skoumas, Ch. Chrysohoou,Ch. Pitsavos, Ch. Stefanadis........................................................... 139instructions to authors................................................ 147