Tam Metin PDF (4158 KB) - Marmara Medical Journal

Online ISSN: 1309-9469Print ISSN: 1019-19412011, Cilt 24, Sayı 1MARMARAMEDICALJOURNALMarmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisiwww.marmaramedicaljournal.org

Marmara Medical JournalMarmara Üniversitesi Tıp Fakültesi DergisiSahibiMarmara Üniversitesi Tıp Fakültesi adınaDekanProf. Dr. Hasan Fevzi BatırelEditörDoç. Dr. Dilek Gogas YavuzEditör YardımcılarıDoç. Dr. Asım Cingi Doç Dr Beste Atasoy Uzm. Dr. Evrim Karadağ Saygıİstatistik EditörüDoç. Dr. Nural BekiroğluSeza Arbay, MAKoordinatörlerDr. Vera BulgurluUluslararası Editörler KuruluAhmet Toprak, New Orleans USAAlex Würtz, İstanbul TürkiyeAli Emin Denktaş, Houston USAAyşegül Atmaca, Samsun TürkiyeAzra Bihorach, Florida, USAArzu Denizbaşı, İstanbul, TükiyeBeste Atasoy, İstanbul TürkiyeBerrak Yeğen, İstanbul, TürkiyeDeniz Konya, İstanbul, TürkiyeEsen Akpek, Baltimore, USAFahrettin Keleştimur, Kayseri,TürkiyeFatih Durmuşoğlu, İstanbul TürkiyeGül Başaran, İstanbul, TürkiyeHandan Kaya, İstanbul, TürkiyeHande Harmancı ,Zürih, İsviçreHaner Direskeneli, İstanbul, TürkiyeHülya Bilgen, İstanbul, Türkiyeİpek Akman, İstanbul, TürkiyeIşıl Barlan İstanbul, TürkiyeLevent Türkeri İstanbul TürkiyeMithat Erenus, İstanbul, TürkiyeMurat Sungur Kayseri TürkiyeÖnder Ergönül, İstanbul, TürkiyeRainer W. Guillery, Londra, İngiltereRoger Lawrence Londra İngiltereSafiye Çavdar, İstanbul, TürkiyeSerdar Turhal, İstanbul, TürkiyeSibel Kalaca, İstanbul, TürkiyeŞule Çetiner, İstanbul, TürkiyeTufan Tarcan, İstanbul, TürkiyeVolkan Topçuoğlu İstanbul TürkiyeYalçın İlker, İstanbul, TürkiyeZeynep Eti İstanbul, Türkiye

Marmara Medical JournalMarmara Üniversitesi Tıp Fakültesi DergisiDERGİ HAKKINDAMarmara Medical Journal, Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi tarafındanyayımlanan multidisipliner ulusal ve uluslararası tüm tıbbi kurum ve personeleulaşmayı hedefleyen bilimsel bir dergidir. Marmara Üniversitesi Tıp FakültesiDergisi, tıbbın her alanını içeren özgün klinik ve deneysel çalışmaları, ilginç olgubildirimlerini, derlemeleri, davet edilmiş derlemeleri, Editöre mektupları,toplantı, haber ve duyuruları, klinik haberleri ve ilginç araştırmaların özetlerini ,ayırıcı tanı, tanınız nedir başlıklı olgu sunumlarını, , ilginç, fotoğraflı soru-cevapyazıları (photo-quiz) ,toplantı, haber ve duyuruları, klinik haberleri ve tıpgündemini belirleyen güncel konuları yayınlar.Periyodu: Marmara Medical Journal -Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisiyılda 3 sayı olarak OCAK,MAYIS VE EKİM AYLARINDA yayınlanmaktadır.Yayına başlama tarihi:19882004 Yılından itibaren yanlızca elektronik olarakyayınlanmaktadırYayın Dili: Türkçe, İngilizceeISSN: 1309-9469Temel Hedef Kitlesi: Tıp alanında tüm branşlardaki hekimler, uzman ve öğretimüyeleri, tıp öğrencileriİndekslendiği dizinler: EMBASE - Excerpta Medica ,TUBITAK - Türkiye Bilimselve Teknik Araştırma Kurumu , Türk Sağlık Bilimleri İndeksi, Turk Medline,TürkiyeMakaleler Bibliyografyası ,DOAJ (Directory of Open Access Journals)Makalelerin ortalama değerlendirme süresi: 8 haftadırMakale takibi -iletişimSeza ArbayMarmara Medical Journal (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi)Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı,Tıbbiye cad No:.49 Haydarpaşa 34668, İSTANBULTel: +90 0 216 4144734Faks: +90 O 216 4144731e-posta: mmj@marmara.edu.trYayıncıPlexus BilişimTeknolojileri A.Ş.Tahran Caddesi. No:6/8, Kavaklıdere, AnkaraTel: +90 0 312 4272608Faks: +90 0312 4272602Yayın Hakları: Marmara Medical Journal ‘in basılı ve web ortamında yayınlanan yazı, resim,şekil, tablo ve uygulamalar yazılı izin alınmadan kısmen veya tamamen herhangi bir vasıtaylabasılamaz. Bilimsel amaçlarla kaynak göstermek kaydıyla özetleme ve alıntı yapılabilir.www.marmaramedicaljournal.org

knasyaz/) kaynağına başvurulabilir.Birimler, Ağırlıklar ve Ölçüler 11. GenelKonferansı'nda kabul edildiği şekildeUluslararası Sistem (SI) ile uyumlu olmalıdır.Makaleler Word, WordPerfect, EPS,LaTeX, text, Postscript veya RTF formatındahazırlanmalı, şekil ve fotoğraflar ayrı dosyalarhalinde TIFF, GIF, JPG, BMP, Postscript, veyaEPS formatında kabul edilmektedir.Yazı kategorileriYazının gönderildiği metin dosyasınıniçinde sırasıyla, Türkçe başlık, özet, anahtarsözcükler, İngilizce başlık, özet, İngilizceanahtar sözcükler, makalenin metini,kaynaklar, her sayfaya bir tablo olmak üzeretablolar ve son sayfada şekillerin (varsa) altyazıları şeklinde olmalıdır. Metin dosyanızıniçinde, yazar isimleri ve kurumlara ait bilgi,makalede kullanılan şekil ve resimlerolmamalıdır.Özgün Araştırma MakaleleriTürkçe ve İngilizce özetler yazı başlığıile birlikte verilmelidir.(i)özetler: Amaç (Objectives), Gereç veYöntem (Materials and Methods) ya daHastalar ve Yöntemler (Patients andMethods), Bulgular (Results) ve Sonuç(Conclusion) bölümlerine ayrılmalı ve 200sözcüğü geçmemelidir.(ii) Anahtar Sözcükler Index MedicusMedical Subject Headings (MeSH) ‘e uygunseçilmelidir.Yazının diğer bölümleri, (iii) Giriş, (iv)Gereç ve Yöntem / Hastalar veYöntemler, (v) Bulgular, (vi) Tartışma ve(vii) Kaynaklar'dır. Başlık sayfası dışındayazının hiçbir bölümünün ayrı sayfalardabaşlatılması zorunluluğu yoktur.Maddi kaynak , çalışmayı destekleyenburslar, kuruluşlar, fonlar, metnin sonundateşekkürler kısmında belirtilmelidir.Olgu sunumlarıİngilizce ve Türkçe özetleri kısa ve tekparagraflık olmalıdır. Olgu sunumu özetleriağırlıklı olarak mutlaka olgu hakkında bilgileriiçermektedir. Anahtar sözcüklerinden sonragiriş, olgu(lar) tartışma ve kaynaklar şeklindedüzenlenmelidir.Derleme yazılarıİngilizce ve Türkçe başlık, İngilizce veTürkçe özet ve İngilizce ve Türkçe anahtarkelimeler yer almalıdır. Kaynak sayısı 50 ilesınırlanması önerilmektedir.KaynaklarKaynaklar yazıda kullanılış sırasına görenumaralanmalıdır. Kaynaklarda verilenmakale yazarlarının sayısı 6 dan fazla ise ilk3 yazar belirtilmeli ve İngilizce kaynaklardailk 3 yazar isminden sonra “ et al.”, Türkçekaynaklarda ise ilk 3 yazar isminden sonra “ve ark. “ ibaresi kullanılmalıdır.Noktalamalara birden çok yazarlı birçalışmayı tek yazar adıyla kısaltmamaya vekaynak sayfalarının başlangıç ve bitimlerininbelirtilmesine dikkat edilmelidir. Kaynaklardaverilen dergi isimleri Index Medicus'a(http://www.ncbi.nim.nih.gov/sites/entrez/query.fcgi?db=nlmcatalog) veya Ulakbim/TürkTıp Dizini’ne uygun olarak kısaltılmalıdır.Makale: Tuna H, Avcı Ş, Tükenmez Ö,Kokino S. İnmeli olguların sublukseomuzlarında kas-sinir elektrik uyarımınınetkinliği. Trakya Univ Tıp Fak Derg2005;22:70-5.Kitap: Norman IJ, Redfern SJ, (editors).Mental health care for elderly people. NewYork: Churchill Livingstone, 1996.Kitaptan Bölüm: Phillips SJ, Whisnant JPHypertension and stroke. In: Laragh JH,Brenner BM, editors. Hypertension:Pathophysiology, Diagnosis, andManagement. 2nd ed. New York: Raven Pres,1995:465-78.Kaynak web sitesi ise: Kaynakmakalerdeki gibi istenilen bilgiler verildiktensonra erişim olarak web sitesi adresi veerişim tarihi bildirilmelidir.Kaynak internet ortamında basılanbir dergi ise: Kaynak makaledeki gibiistenilen bilgiler verildikten sonra erişimolarak URL adresi ve erişim tarihi verilmelidir.Kongre Bildirileri: Bengtsson S,Solheim BG. Enforcement of data protection,privacy and security in medical informatics.In: Lun KC, Degoulet P, Piemme TE, RienhoffO, editors. MEDINFO 92. Proceedings of the7th World Congress on Medical Informatics;1992 Sep 6-10; Geneva, Switzerland.Amsterdam: North-Holland; 1992:1561-5.Tablo, şekil, grafik ve fotoğrafTablo, şekil grafik ve fotoğraflar yazınıniçine yerleştirilmiş halde gönderilmemeli.Tablolar, her sayfaya bir tablo olmak üzereyazının gönderildiği dosya içinde olmalı ancakyazıya ait şekil, grafik ve fotografların her biriayrı bir imaj dosyası (jpeg yada gif) olarakgönderilmelidir.www.marmaramedicaljournal.org

Tablo başlıkları ve şekil altyazıları eksikbırakılmamalıdır. Şekillere ait açıklamalaryazının gönderildiği dosyanın en sonunayazılmalıdır. Tablo, şekil ve grafiklerinnumaralanarak yazı içinde yerleribelirtilmelidir. Tablolar yazı içindeki bilginintekrarı olmamalıdır.Makale yazarlarının, makalede eğer dahaönce yayınlanmış alıntı yazı, tablo, şekil,grafik, resim vb var ise yayın hakkı sahibi veyazarlardan yazılı izin almaları ve makale üstyazısına ekleyerek dergiye ulaştırmalarıgerekmektedir.Tablolar Metin içinde atıfta bulunulansıraya göre romen rakkamı ilenumaralanmalıdır. Her tablo ayrı bir sayfayave tablonun üst kısmına kısa ancak anlaşılırbir başlık verilerek hazırlanmalıdır. Başlık vedipnot açıklayıcı olmalıdır.Sütun başlıkları kısa ve ölçüm değerleriparantez içinde verilmelidir. Bütünkısaltmalar ve semboller dipnottaaçıklanmalıdır. Dipnotlarda şu semboller:(†‡§) ve P değerleri için ise *, **, ***kullanılmalıdır.SD veya SEM gibi istatistiksel değerlertablo veya şekildin altında not olarakbelirtilmelidir.Grafik, fotoğraf ve çizimler ŞEKİL olarakadlandırılmalı, makalede geçtiği sıraya gorenumaralanmalı ve açıklamaları şekil altınayazılmalıdır Şekil alt yazıları, ayrıca metininson sayfasına da eklenmelidir. Büyütmeler,şekilde uzunluk birimi (bar çubuğu içinde) ilebelirtilmelidir. Mikroskopik resimlerdebüyütme oranı ve boyama tekniğiaçıklanmalıdır.EtikMarmara Medical Journal’a yayınlanmasıamacı ile gönderilen yazılar HelsinkiBildirgesi, İyi Klinik Uygulamalar Kılavuzu,İyiLaboratuar Uygulamaları Kılavuzu esaslarınauymalıdır. Gerek insanlar gerekse hayvanlaraçısından etik koşullara uygun olmayanyazılar yayınlanmak üzere kabul edilemez.Marmara Medical Journal, insanlar üzerindeyapılan araştırmaların önceden Araştırma EtikKurulu tarafından onayının alınması şartınıarar. Yazarlardan, yazının detaylarını vetarihini bildirecek şekilde imzalı bir beyan ilebaşvurmaları istenir.Çalışmalar deney hayvanı kullanımınıiçeriyorsa, hayvan bakımı ve kullanımındayapılan işlemler yazı içinde kısacatanımlanmalıdır. Deney hayvanlarında özelderişimlerde ilaç kullanıldıysa, yazar buderişimin kullanılma mantığını belirtmelidir.İnsanlar üzerinde yapılan deneyselçalışmaların sonuçlarını bildiren yazılarda,Kurumsal Etik Kurul onayı alındığını ve buçalışmanın yapıldığı gönüllü ya da hastalarauygulanacak prosedürlerin özelliği tümüylekendilerine anlatıldıktan sonra, onaylarınınalındığını gösterir cümleler yer almalıdır.Yazarlar, bu tür bir çalışma söz konusuolduğunda, uluslararası alanda kabul edilenkılavuzlara ve TC. Sağlık Bakanlığı tarafındangetirilen ve 28 Aralık 2008 tarih ve 27089sayılı Resmi Gazete'de yayınlanan "Klinikaraştırmaları Hakkında Yönetmelik" ve dahasonra yayınlanan 11 Mart 2010 tarihli resmigazete ve 25518 sayılı “Klinik AraştırmalarHakkında Yönetmelikte Değişiklik YapıldığınaDair Yönetmelik” hükümlerine uyulduğunubelirtmeli ve kurumdan aldıkları Etik Komitesionayını göndermelidir. Hayvanlar üzerindeyapılan çalışmalar için de gereken izinalınmalı; yazıda deneklere ağrı, acı verahatsızlık verilmemesi için neler yapıldığıaçık bir şekilde belirtilmelidir.Hasta kimliğini tanıtacak fotoğrafkullanıldığında, hastanın yazılı onayıgönderilmelidir.Yazı takip ve sorularınız için iletişim:Seza ArbayMarmara Universitesi Tıp FakültesiDekanlığı,Tıbbiye Caddesi, No: 49, Haydarpaşa34668, İstanbulTel:+90 0 216 4144734Faks:+90 0 216 4144731e-posta: mmj@marmara.edu.trwww.marmaramedicaljournal.org

İÇİNDEKİLEROrijinal AraştırmaBİR TIP FAKÜLTESİNDE EĞİTİMİN VE BİLİMSEL ARAŞTIRMALARIN 27 YILLIK İZLEMİ:MARMARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ Dilek GOGAS YAVUZ, Safiye ÇAVDAR,Mithat ERENUS ………………………………………………………………………..……..……...1RADİKAL RETROPUBİK PROSTATEKTOMİ – GÜNCEL LİTERATÜR DERLEMESİ VESON 250 VAKA İLE MARMARA TECRÜBESİ İlker TİNAY, Mahir Bülent ÖZGEN, ÇağrıAkın ŞEKERCİ, Levent TÜRKERİ …………………………….…………………………………10STREPTOCOCCUS PNEUMONİAE' DA MAKROLİD DİRENÇ MEKANİZMALARININARAŞTIRILMASI: 2005-2008, MARMARA ÜNİVERSİTESİ HASTANESİ SONUÇLARIPınar SAĞIROĞLU, Burak AKSU, M Ufuk HASDEMİR ......................................................15BEHÇET HASTALARINDA ORAL SAĞLIĞIN DEĞİŞİMİ: 10 YILLIK İZLEM ÇALIŞMASIGonca MUMCU, Nevsun İNANÇ, Tulin ERGUN, Haner DİRESKENELİ.............................21GRAVES HASTALIĞI TEDAVİSİNDE SABİT 10 MCİ VE 15 MCİ İYOT-131 DOZLARININKARŞILAŞTIRILMASI: 11 YILLIK TECRÜBE Fuat DEDE, Tunç ÖNEŞ, SinemCANDEMİR, Fuad NOVRUZOV, Serkan GÜNGÖR, Mustafa ARAS, Salih ÖZGÜVEN,Sabahat İNANIR, Tanju Yusuf ERDİL, Halil Turgut TUROĞLU……………………………..26PERİFERİK HEMATOPOİETİK KÖK HÜCRE NAKLİ YAPILAN HASTALARDA KÖKHÜCRE MOBİLİZASYONUNU ETKİLEYEN FAKTÖRLER Işık KAYGUSUZ, BülentKANTARCIOĞLU, Tayfur TOPTAŞ, Güven YILMAZ, Cafer ADIGÜZEL, Tülin FıratlıTUĞLULAR, Emel DEMİRALP, Mahmut BAYIK…………………………………………….....31PEKTUS EKSKAVATUM DEFORMİTESİNDE MİNİMAL İNVAZİV ONARIM TEKNİĞİ:MARMARA DENEYİMİ Korkut BOSTANCI, Hakan OZALPER, Mustafa YUKSEL……….38DerlemeNONİNVAZİF MEKANİK VENTİLASYON Sait KARAKURT…………………………………..44PARAOKSONAZ-1 ENZİMİ VE KORONER KALP HASTALIKLARI İLE İLİŞKİSİ ÖzlemTARÇIN……………………………………………………………………………………………….59Olgu SunumuDOĞUMSAL BRAKİYAL PLEKSUS YARALANMALARINDA KÖK AVÜLSİYONUNUNELEKTRODİYAGNOSTİK İNCELEMESİ VE TEDAVİSİ-OLGU SUNUMU Evrim KARADAĞSAYGI, Mehmet AĞIRMAN, Demet OFLUOĞLU, Cihangir TETİK………………………….64KLOROKİN VE HİDROKSİKLOROKİN MAKÜLOPATİLİ İKİ OLGU Fulya AKMAN, ErenÇERMAN, Özlem YENİCE, Haluk KAZOKOĞLU………………………………………………68İNGUİNAL LENFOSELİN RADYOLOJİK PERKÜTAN DRENAJI SONRASI TUBAOVARYAN İNGUİNAL HERNİASYON; OLGU SUNUMU VE LİTERATÜRÜN GÖZDENGEÇİRİLMESİ Melih AKINCI, Kerim Bora YILMAZ, Celil UĞURLU, HakanKULAÇOĞLU…………………………………………………………………………..……………73

İNSİZYONEL ENDOMETRİOZİS; NADİR BİR CERRAHİ KOMPLİKASYON Pınar YAZICI,Pembe OLTULU…………………………………………………………………………………….78Photo QuizA 53-YEAR-OLD BRAZİLİAN WOMAN WİTH A MALLEOLAR ULCER AFTER AN INSECTBİTE Vitorino Modesto SANTOS, Liliane Aparecida SOARES, Natália PolidorioMACHADO, Fernanda Gama Neves SILVA, Valéria Araújo Nascimento SANTOS……..81A 45-YEAR OLD MAN WİTH CUTANEOUS AND SUBCUTANEOUS MASSES OFVARYİNG SİZE Ali KARAMAN, Doğan Nasır BİNİCİ………………………………………….83

Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):1-9 DOI: 10.5472/MMJ.2010.01719.2Özgün Araştırma /Original ArticleBir Tıp Fakültesinde Eğitimin ve Bilimsel Araştırmaların 27 Yıllıkİzlemi: Marmara Üniversitesi Tıp FakültesiA 27 Year Follow-up of Education and Scientific Research in a Medical Faculty:Marmara University School of MedicineDilek GOGAS YAVUZ 1 , Safiye ÇAVDAR 2 , Mithat ERENUS 31Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji ve Metabolizma,B.D İstanbul, Türkiye 2 Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi,Anatomi,ABD İstanbul, Türkiye 3 Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kadın ve Doğum Hastalıkları,ABD İstanbul, TürkiyeÖZETAmaç: Ülkemizde tıp eğitimi ve tıbbi araştırmaların büyükbölümü tıp fakültelerince yürütülmektedir. 2010 yılı itibarıile Türkiye‟de tıp eğitimi veren 75 tıp fakültesibulunmaktadır. Türkiye‟nin yirminci tıp fakültesi olarakkurulan Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi (MÜTF),İngilizce eğitim yapan ilk fakültelerinden biri olmasınedeni ile klasik tıp fakültelerinden farklı bir modeli temsiletmektedir. Bu çalışmanın amacı fakültenin kuruluşundangünümüze kadar olan 27 yıllık sürede tıp eğitimi, tıptauzmanlık eğitimi ve bilimsel araştırma ile ilgili verilerinideğerlendirerek adı geçen tıp fakültesinin ülkemiz tıpeğitimi ve bilimine katkısını ortaya koyarak tıp eğitiminingeleceğine ışık tutmaktır.Yöntem: Bu çalışmada mezuniyet öncesi ve sonrasıeğitim verileri, öğretim üyeleri ve bilimsel yayın ile ilgiliveriler fakülte arşivi, ulusal yayın dizinleri, uluslararasıyayın dizinleri, atıf dizinleri ve Yüksek Öğretim Kurumu(YÖK) tez arşivi taranarak elde edilmiş ülkemizgenelindeki veriler ile kıyaslanmıştır.Sonuçlar: MÜTF‟ de 2010 yılı itibarı ile öğretim üyesibaşına düşen öğrenci sayısı “3.5” yayın sayısı ise “0.85“olarak hesaplanmıştır. MÜTF kaynaklı yayınlar MarmaraÜniversitesi toplam yayınlarının %64.7sini, uzmanlıktezleri ise MUTF kaynaklı yayınların % 10,7‟sinioluşturmaktadır. Yayınların % 51‟ i etki değeri

D. G. YAVUZ ve arkBir tıp fakültesinde eğitim ve bilimsel araştırmaGİRİŞÜlkemizde 2007 yılı itibarı ile 66 , 2009yılında ise Yükseköğretim Programları veKontejanları Kılavuzunda mevcut 75 tıp fakültesiizlenmektedir 1,2 . Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi(MÜTF) 1983 yılında Türkiyede 20. tıp fakültesiolarak kurulmuştur. MÜTF İstanbul’da üçüncü,İstanbul Anadolu yakasında ilk tıp fakültesidir.Kuruluşundan bu yana İngilizce tıp eğitimi vermekteolup, İstanbul’da İngilizce eğitim veren ilk tıpfakültesi olduğu gibi, ülkemizde tıp eğitimineİngilizce başlayan ilk tıp fakültesidir. 2009Yükseköğretim Programları ve KontejanlarıKılavuzuna göre eğitim dili İngilizce olan tıpfakültelerinin sayısı toplam 7’dir 2 . Bunlardan altısıdevlet üniversitesi (Ankara, Hacettepe, İstanbulCerrahpaşa , İstanbul Marmara, Erzurum Atatürk,Malatya İnönü ve Ankara Gazi Üniversiteleri) biri isevakıf üniversitesidir (Acıbadem Üniversitesi TıpFakültesi).Yirmiyedi yıllık bir geçmişe sahip olanMÜTF, İngilizce eğitim yapan ilk fakültelerinden biriolması ve karma eğitim /entegre müfredat sistemi ileeğitim vermesi nedeni ile klasik tıp fakültelerindenfarklı bir modeli temsil etmektedir. Bu çalışmanınamacı, MÜTF’nin kuruluşundan günümüze kadarolan sürede tıp eğitimi, tıpta uzmanlık eğitimi vebilimsel araştırma ile ilgili verilerini değerlendirerekülkemiz tıp eğitimi ve bilimine katkısını ortayakoymak ve tıp eğitimi ve bilimsel araştırmageleceğine ışık tutmaktır.YÖNTEMMezuniyet öncesi eğitim açısındandeğerlendirilen parametreler: yıllık mezun edilenpratisyen hekim sayısı, yabancı uyruklu öğrencisayıları öğrenci işleri bürosu arşivinden derlendi.Mezun olan pratisyen hekimlerin Tıpta UzmanlıkSınavı (TUS) sonuçları Öğrenci İşleri Bürosu veYükseköğretim Kurulu Öğrenci Seçme veYerleştirme Merkezi (ÖSYM) web sitesi(www.ösym.gov.tr) dokümanlarından elde edildi.Tıpta uzmanlık ve yan dal uzmanlık eğitimialıp mezun edilen uzman hekim sayısı Personelİşleri Bürosu’nun kayıtlarından derlendi. Tıptauzmanlık sınavı ÖSYM sonuç belgelerindenMÜTF’nin kaçıncı sırada tercih edildiği saptandı.1983-2009 aralık tarihleri arasında mezunedilen her tıpta uzmanlık ve yandal uzmanlıköğrencilerinin tezleri Yükseköğrenim Kurulu ulusaltez merkezi internet sitesinden(http://tez2.yok.gov.tr/) öğrenci ismi, tez konusu vedanışman isimleri anahtar kelimeleri kullanılarakyıllara göre tarandı. MÜTF kaynaklı tezlerinuluslararası yayın olanlarını belirlemek için PubMed,Science Citation Index (SCI) Expanded ve SocialSciences Citation Index alanlarında aynı anahtarkelimeler kullanılarak bütün dokümalar bazındatarama yapıldı.. Ulusal yayınların belirlenmesiamacıyla ULAKBİM Tıp Veri Tabanı Türk Tıp Dizini (www.ulakbim.gov.tr), Ulusal Sağlık Bilimleri SüreliYayınlar (TurkMedline) veri tabanı(http://medline.pleksus.com.tr/ulusal_atif_indeksi)“marmara üniversitesi” anahtar kelimesi ile tarandı.Tıp fakültesi kaynaklı tez konu başlıkları ile eşleşenyayınlar tespit edildi. Tez kaynaklı özgün makaleleristatistik değerlendirmede kullanıldı. Her yıl içinyapılan tezler ile uluslararası ve ulusal yayın olarakbasılmış tezlerin oranı hesaplandı.MÜTF uluslararası bilimsel yayınlarıULAKBİM internet sayfasında yer alan SCIExpanded, Social Sciences Citation Index vePubMed alanlarında “ marmara univ, univ marmara “anahtar kelimeleri kullanılarak 1983-2009 yıllarıarasında her yıl için tarandı. Yayınlar özgün makale(orijinal article), derleme (review), kongre özeti(meeting abstract) kategorilerinde sınıflandırıldı,bölümler ve anabilim dalları için sayılar belirlendi.1983-2009 yılları arasında her yıl için öğretim üyesibaşına düşen yayın sayısı, özgün makale sayılarıüzerinden hesaplandı. Basılmış özgün makalesayıları dergilerin etki değerine göre sınıflandırıldı.Etki değerleri >5, 4.9-3, 2.9-1.9, < 1.9 olarakkategorize edilerek, kategoriler göre yayın sayısıhesaplandı.Öğretim üyesi, öğretim görevlisi, uzmankadrolarına görev yapanların sayı ve dağılımlarıyıllık olarak Personel İşleri Bürosu arşivlerinden eldeedildi.BULGULARMezuniyet öncesi eğitim: MÜTF ilkmezunlarını 1989 yılında vermiş olup, 1989-2010yılları arasında toplam 2263 hekim yetiştirmiştir.Mezun edilen hekimlerin % 4.1’i yabancıuyrukludur.Eğitim dili İngilizce olup, hasta başıpratikleri hariç dersler İngilizce olarak verilmektedir.Fakültede 2001 yılından itibaren ilk üç sınıfta karmaeğitim/entegre müfredat sistemi uygulanmaktadır.Karma eğitim sistemi anfi dersleri, pratik eğitim,klinik uygulamaya giriş ve konu bazında öğrencilerinaktif olarak katılımı ile gerçekleşen modül olarakisimlendirilen interaktif seanslardan oluşmaktadır.Eğitimin % 70.2’sini anfi dersleri, %10.4’ünü pratikeğitim, % 14.4’ünü klinik uygulamaya giriş, % 4.8’iniise modüller oluşturmaktadır. 1989- 2009 yıllarıarasında tüm sınıflar göz önüne alındığında öğrencibaşarı durumu %70–91 arasında değişmektedir.MÜTF’den 1989-2009 yılları arasındamezun hekimlerin tıpta uzmanlık sınavı başarıoranları minimum %16.4 ve maksimum %44.1olarak izlenmektedir. 1989-2009 yılları arasındaortalama Tıpta uzmanlık sınavı (TUS) başarısı(sınavda bir programa yerleşim hakkı kazanmışolanlar) Nisan ayı için % 33.8±7.2, Eylül ayı için %32.2±8.5 olarak hesaplanmıştır. Yıllara göre TUSbaşarı oranları Şekil-1 de gösterilmiştir.MÜTF, Öğrenci Seçme ve Yerleştirmesınavında 1987 – 2005 yılları arasında 3-5. sıradatercih edilmişken, 2005-2008 yılları arasında tercihsıralamasında 7-8. sırada yer almıştır.2010 Kasım tarihi itibariyle MÜTF‟detoplam 259 öğretim üyesi (professör, doçent,2Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):1-9

D. G. YAVUZ ve arkBir tıp fakültesinde eğitim ve bilimsel araştırmayardımcı doçent) ve öğretim elemanı bulunmaktadır.Öğretim üyesi başına düşen öğrenci sayısı 3.5 tir.Yanlızca öğretim üyeleri (prof,doç yard doç)değerlendirmeye alındığında bu oran 4.1 olarakhesaplanmıştır.Mezuniyet sonrası eğitim uzmanlıkve yandal uzmanlık öğrencileri de göz önüne alındığındaöğretim üyesi başına düşen öğrenci sayısı 4.6 yaulaşmaktadır. Yanlızca öğretim üyeleri üzerindenhesaplandığında oran 5.3 olarak bulunmuştur.Öğretim üyeleri, Tıp Fakültesi dışında Diş HekimliğiFakültesi, Fen Edebiyat Fakültesi, Sağlık MeslekYüksek Okulu, Hemşirelik Yüksek Okulu, HukukFakültesi ve Sağlık Bilimleri Enstitüsü‟nde yükseklisans ve doktora dersleri vermektedirler.1983’te 40 öğretim üyesi ile kurulan MÜTFöğretim üye sayısı , 2010 Kasım itibarı ile 225’tir.1996’ ya kadar öğretim üyesi ( profesör, doçent,yardımcı doçent) sayı artışı paralel olarakseyrederken, son 10 yılda profesör ve doçent,öğretim görevlisi/uzman sayılarında artış devametmiş ancak yardımcı doçent sayıları giderekazalmıştır (Şekil 2). Profesör, doçent ve yardımcıdoçent oranları 2000 yılında sıra ile %37, %30, %32iken 2010 sonunda sırası ile %60, %31, % 9’dur.Tam zamanlı öğretim üyesi oranı 2008Aralık ayı itibarı ile %32 , 2010 Ocak ayı itibarı ile%20’ dir. Türkiye’deki bazı tıp fakültelerinde tamzamanlı profesör oranları ile karşılaştırıldığındaMÜTF’de tam zamanlı profesör oranlarının diğer tıpfakültelerinden düşük olduğu izlenmektedir 1 . Tamzamanlı öğretim üyesi oranları Hacettepe, DokuzEylül, İstanbul, Osmangazi Üniversiteleri TıpFakülteleri’nde sırası ile % 76.9, % 75.6, %56.5, %83 olarak rapor edilmiştir 1 .Öğretim üyesi sayısıBaşarı oranı (%)Şekil 1: Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi’nden mezun olan hekimlerin tıpta uzmanlık sınavı başarı oranları.Başarı oranları sınava giren ve eğitim programına yerleşenlerin yüzde oranı olarak belirtilmiştir.Şekil 2: Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi ile öğretim üyesi, öğretim görevlisi/uzman sayılarınınyıllık izlemi. Kasım 2010 itibarı ile3Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):1-9

D. G. YAVUZ ve arkBir tıp fakültesinde eğitim ve bilimsel araştırmaMezuniyet sonrası eğitimMÜTF tıpta uzmanlıkta ilk mezunlarını1989 yılında vermiştir. MÜTF tıpta uzmanlıkeğitimine kabul edilen hekimlerin tercihleri anabilimdalları arasında farklılık göstermektedir. ÖSYM webarşivi verilerine göre (www.osym.gov.tr/arsiv/tus)MÜTF’nin tıpta uzmanlık sınavı taban puanlarındason 5 yılda belirgin değişiklik izlenmemektedir.MÜTF bünyesinde tıpta uzmanlık ve yandaluzmanlık eğitimini standardize etmek amacı ileanabilim dalları ve bilim dalları tarafından hazırlanançekirdek eğitim programları 2008 yılı içindetamamlanmış, tıpta uzmanlık eğitim takibindeelektronik karne uygulaması 2009 Ocak ayı itibarı ilebaşlamıştır.Tezden kaynaklanan yayın oranları yıllaragöre farklılık göstermektedir. (Şekil-3) 1988-2008tarihleri arasında yapılan MÜTF tıpta uzmanlık veyan dal uzmanlık tezlerinin % 33.2’ si SCI yer alanuluslarası dergilerde yayınlanmıştır. MÜTF kaynaklıtezlerin ulusal yayın oranı %9.1 olarak tespitedilmiştir. Aralık 2009 itibarı ile tez kaynaklı yayınlar1983-2008 tarihleri arasında MÜTF kaynaklıyayınların % 10.7’sini oluşturmaktadır. En fazla1998- 2003 yılları arasında yapılan tezlerin yayınadönüşmüş olduğu izlenmiştir. (Şekil-3)Bilimsel araştırmaMÜTF adresli ilk makale, özgün makalekatagorisinde SCI Expanded kapsamında 1983yılında yayınlanmıştır. 1983-2009 yıl aralığında SCIExpanded ve Social Sciences Citation Index’te yeralan dergilerde yayınlanmış toplam yayın sayısı(derleme, özgün makale, kısa makale, proceedingsmakale) 3069, özgün makale sayısı 2061’dir .MÜTF’nin toplam yayın ve orijinal makale sayılarıyıllar içinde artarak devam etmiştir (Şekil-4).MÜTF’nin kuruluşundan itibaren toplam yayınlarının%51’i 2004-2008 yılları arasında yapılmıştır.Dâhili, Cerrahi ve Temel BilimlerBölümlerine göre yıl bazında özgün makale sayılarıaçısından farklılık izlenmektedir. Total ve özgünmakale alanında en fazla yayın Dahili BilimlerBölümünce yapılmış olup, 2. sırada Cerrahi Bilimlerve 3. sırada Temel Bilimler yer almaktadır( Şekil-5 ).yayınlanmış tezler (%)Şekil 3: Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi uzmanlık ve yan dal uzmanlık tezlerinin yayın oranları. Ekim 2009tarihi itibarı ile SCIE,SSCI,Pubmed ve Türk yazı dizini tez hazırlayan kişi ve konu başlıkları ile taranmıştır.4Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):1-9

D. G. YAVUZ ve arkBir tıp fakültesinde eğitim ve bilimsel araştırmaŞekil 4: Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Bilimsel yayın sayılarının yıllık izlemi (1984-2009) Kaynak adres:SCIE, SSCI, marmara univ, univ marmara. Toplam yayın: özgün makale, derleme, teknik özet, editöre mektup,toplantı özetleri alanlarından yayınları içermektedir.Şekil 5: Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi özgün makale sayılarının Dahili, Cerrahi ve Temel bilim bölümlerinegöre yıllık izlemi Kaynak adres: SCIE,SSCI, marmara univ, univ marmara. Ortak çalışmalarda sınıflama için ilkisim yazarın bölümü esas alınmıştır.İlk yazar ismi MÜTF olan yayın sayılarıtoplam yayın sayısı ile paralel bir artış göstermeklebirlikte yayınların %50’sini oluşturmaktadır (Şekil-6).İlk isim MÜTF kaynaklı yayınların bölümlere göredağılımı toplam yayın sayısına benzer bir eğilimgöstermektedir. İlk isim MÜTF kaynaklı yayınlardaDahili Bilimler Bölümüne ait bilim dallarının yayınlarıilk sırada yer almaktadır. 2009 yılı için ilk isim MÜTFkaynaklı özgün makalelerin toplam yayın sayısının% 62 sidir. 2008 yılında Tıp Fakültesi’nin toplamyayın sayısı Marmara Üniversitesi toplam yayınsayısının % 60’ını, 2009 yılında ise % 73.6 sınıoluşturmaktadır. Bu oran 1983 yılından bu yanabenzer bir eğilim göstermektedir (Şekil-7).5Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):1-9

D. G. YAVUZ ve arkBir tıp fakültesinde eğitim ve bilimsel araştırma1983-2009 yılları arasında toplam yayınsayıları göz önüne alındığında MÜTF yayınlarınınMarmara Üniversitesi’nin tüm yayınlarına oranı%64.7 olarak hesaplanmıştır.MÜTF yayınlarına 1983-2008 yıllarıarasında yapılan toplam atıf sayısı Eylül 2009 itibarıile 13205’tir. Marmara Üniversitesi yayınlarınayapılan atıfların %57’si Tıp Fakültesi kaynaklıdır(Şekil-8).1983-2008 yılları arasında öğretim üyesibaşına düşen yayın sayısında yıllar içinde artışizlenmektedir. Öğretim üyesi başına düşen yayınsayısı 2002 yılına kadar “0.5” altında seyrederken2002 yılında 0.59’a yükselmiştir. Öğretimüyesi(prof,doç,yard doç,öğr grv/uzman) başınadüşen yayın sayısı progresif olarak artmış, 2009yılında özgün makaleler göz önüne alındığında“0.85“, toplam yayın sayısı göz önüne alındığında“1.3” olarak hesaplanmıştır (Şekil-9). Yanlızcaöğretim üyeleri (prof,doç,yard doç) üzerindenhesaplandığında 2009 yılına ait toplam yayınlar için1.58, özgün makaleler için 1 olarak izlenmiştirAralık 2009 itibarı ile 2008 yılına aityayınların %51’i etki değeri (Impact factor) 5 olandergilerde yayınlanan özgün makale oranı %3.7,etki değeri 4.9-3 arasında olan dergilerdekiyayınların oranı %7.1, etki değeri 2.9-1 arasındaolan dergilerde yayın oranı % 44.5, etki değeri

D. G. YAVUZ ve arkBir tıp fakültesinde eğitim ve bilimsel araştırmaAtıf sayılarıŞekil 8: Marmara Üniversitesi Tüm fakülteler ve Tıp fakültesi yayınlarına Atıf sayılarının yıllık izlemi. Kaynakadres: SCIE,SSCI, marmara univ, univ marmaraŞekil 9: 2000-2009 tarihleri arasında öğretim üyesi başına düşen yayın sayılarının izlemi. Kaynak adres: SCIE,SSCI,marmara univ, univ marmara. Öğretim üye sayısı: Prof,Doç,Yard Doç, öğretim elemanı (Öğr Grv/Uzman) sayılarınıntoplamı olarak değerlendirilmiştirTARTIŞMAMÜTF, yirmiyedi yıllık tarihi olan veİngilizce olarak karma eğitim /entegre müfredatsistemi ile eğitim veren Türkiye’nin ilk tıpfakültelerinden biri olması nedeniyle diğer tıpfakültelerinden farklı bir modeli temsil etmektedir. Bunedenle yirmi yedi yıllık süreçte, eğitim ve araştırma7Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):1-9

D. G. YAVUZ ve arkBir tıp fakültesinde eğitim ve bilimsel araştırmaalanında elde edilen veriler ülkemiz tıp eğitimi vebilimsel araştırma konularında yol gösterici olabilir.MÜTF öğretim üyesi başına düşen öğrenci sayısı2010 itibarı ile 3.5 olarak hesaplanmıştır ancak TürkTabipleri Birliği’nin 2008 yılı mezuniyet öncesi eğitimraporunda, MÜTF’nde 2006-2007 eğitim yılı içinöğretim üyesi başına düşen öğrenci sayısı 4.5olarak bildirilmiştir. Öğretim üyesi sayısı 232,öğrenci sayısı 939 olarak alınmıştır 1 . Diğerfakültelerde verilen dersler göz önüne alındığındabu oran 8 civarındadır. Türkiye genelinde öğretimüyesi başına düşen öğrenci sayısı 3.5, Avrupa’da3.3, Amerika Birleşik Devletleri’nde 2.5 tir 3 . MÜTFöğretim üyelerinin eğitim yükü Türkiye ve dünyaortalaması ile paralel izlenmektedir.Fakültemiz, 1987-2001 yılları arasındaÖğrenci Seçme ve Yerleştirme Sınavı’ndaTürkiye’deki tıp fakülteleri arasında 4-5. sırada tercihedilen fakülte olmuştur, ancak son yıllarda 7 ve 8.sıralara gerilemiştir. Bunun başlıca nedenleri, ülkegenelinde oldugu gibi tıp tercihlerinin geri planadüşmesi, hastane fiziki şartların yetersizliği, eğitiminİngilizce veriliyor olması sayılabilir.ÖSYM TUS arşivi verilerine göre(www.osym.gov.tr/arsiv) 2008 ve 2009 yılı içinİstanbul, Ankara, İzmir gibi büyük şehirlerdeki tıpfakülteleri TUS taban ve tavan puanlarının devlethastanesi taban ve tavan puanları ile benzer olduğuizlenmektedir. Sağlık Bakanlığı hastanelerindeuzmanlık eğitimi isteğinin üniversite hastaneleri ileeşit oranda olması maddi nedenlerdenkaynaklanıyor olabilir. Son yıllarda üniversitelerSosyal Güvenlik Kurulu uygulamaları ve dönersermaye yönetmelikleri nedeniyle maddi zorluklaryaşamaktadırlar. Bu durum özellikle büyükşehirlerde daha fazla maaş ve katkı payı alacaklarıSağlık Bakanlığı hastanelerinin tercih edilmesindeetken olabilir.MÜTF yayın sayısının 2000 li yıllarınbaşında ivme kazanması öğretim üyesi sayısındakiartış ile paralel seyretmiştir. Bu durum ülkemizdekidiğer fakültelerde de benzerlik göstermektedir. Atıfindekslerinde Türkiye kaynaklı yayınların yüzde49.2’sinin 2000-2003 yılları arasında gerçekleştiğirapor edilmiştir 4 . Öğretim üyesi başına düşen yayınsayılarının oranı 1991-1998 yılları arasında 0.28olarak rapor edilmişken 5 , 2000 yılı sonrası artışgöstererek 2009 yılı için oran hesaplamalarımızagöre “0.85” e yükselmiştir. Tıp Fakültesi bilimselyayın sayılarındaki artışın nedenleri arasında:doçentlik sınavı başvuru kriterinin yükseltilmesi veprofesörlük yükselmelerinin düzenlenmesi, M ÜBilimsel Araştırma Proje fonunun yenidenyapılanarak fazla miktarda projeye destek vermesive TÜBİTAK proje desteklerinin arttırılmış olması,genç, idealist ve bilimsel arenada kendini ispatetmek isteyen öğretim üyelerinin kurucu kadrodaolması, öğretim üyelerinin büyük oranda objektifkriterlerle farklı yerlerden seçilmesinin getirdiğidinamizmin itici güç olması sayılabilir.YOK 2009 yılı Yayın İstatistik Raporu’da2009 yılı yayın sayılarına gore Marmara Üniversitesi495 yayın ile 15. sırada yer almaktadır ve öğretimüyesi başına düşen yayın sayısı 0.37 olarakbelirtilmiştir. MUTF öğretim üyesi başına düşenyayın sayısı marmara üniversite genelinden 2 katfazla izlenmektedir.Aynı raporda ilk sırada 1406yayın sayısı ile İstanbul Üniversitesi yer almaktadır.(http://www.yok.gov.tr/content/view)Akademik yükseltmelerdeki gerekliliğidışında bilimsel araştırma ülkemizdeki mesleki vetoplumsal yaşamda sınırlı rol oynadığındanaraştırıcıların kişisel motivasyonu en önemlibelirleyicidir. Üreten ve üretmeyen öğretim üyesiarasında halen belirsiz olan farkın ortaya konmasıve üreten öğretim üyelerinin ödüllendirilmesiönemlidir. Fakülte, üniversite ve YÖK tarafındanönlemler alınması ve akademik çevrelerde bukonudaki farkındalığın oluşturulması, bilimselaraştırmaların desteklenmesinin olmazsa olmazşartıdır. Verimli araştırmacılar için maddi manevimotivasyon kaynakları yaratılmalıdır.Tıp fakültesi, Marmara Üniversitesi 1982-2009 yılları arasındaki yayınların % 64.7siniüretmiştir.Tıp fakültelerinin bilimsel yayınsıralamasındaki öncülüğü ülkemizdeki diğerüniversiteler için de geçerlidir. Türkiye kaynaklıyayınlar içinde en fazla yayın %33’lük oranla kliniktıp bilimleri kaynaklıdır 6 . TUBİTAK ULAKBİMtarafından sunulan Türkiye’nin bilim haritasıçalışmasında 1981-2006 yılları arasındaki bilimselperformans değerlendirilmiş, çeşitli alt bilimdallarında üniversitelerin yayın sayı ve sıralamasıyapılmıştır. MÜTF klinik bilimler alanında ülkemizüniversiteleri arasında 1923 yayın ile 8. sırada yeralmış olup bu alandaki ülkemiz yayınlarının%3.25’ini gerçekleştirmiştir. Klinik Bilimler alanındaHacettepe Üniversitesi %14’lük İstanbul Üniversitesi%11.3’lük pay ile ilk 2.sırayı paylaşmaktadır. MÜTFNörolojik Bilimler alanında %3.18’lik bir yayın payıile 8. sırada, Farmakoloji alanında % 4.76’lık pay ile6.sırada, İmmünoloji alanında % 4.8’lik pay ile 6.sırada , Moleküler Biyoloji ve Genetik alanında %3.46’’lık pay ile 7. sırada, Mikrobiyoloji alanında%3.25’lik pay ile 8. sırada, Biyoloji-Biyokimyaalanında % 2.82’lik pay ile 9.sırada yer almaktadır 7 .Ülke genelinde tıbbi bilim alanlarında eskiyerleşiküniversitelerin ilk sıraları paylaşması sürprizdeğildir. MÜTF nispeten yeni bir üniversite olmasınarağmen tüm tıp alt bilim dallarında ilk 10 içinde yeralmaktadır. Genç bir öğretim üyesi kadrosuna sahipolması, öğretim üyelerinin yabacı dil biliyor olması,bilimsel performansının eş zamanlı kurulan tıpfakültelerinden daha ileride olmasını sağlamışolabilir. Ancak son 10 yıllık dönem içinde MÜTF’ninyayın sayıları artış göstermesine rağmen ilk isimyayın sayıları göz önüne alındığında öğretim üyesibaşına düşen yayın sayısı beklendiği oranda artışgöstermemiştir. Özellikle Temel Tıp BilimlerindeMÜTF kaynaklı ilk isim makale üretiminin düşükolması, proje üretiminde yürütücülükten çoklaboratuar/teknik destek yapıldığınıdüşündürmektedir. Temel bilim öğretim üye vearaştırma görevlisi sayılarının düşük olması, öğretimüyelerinin ders yükünün fazla olması bilimsel üretimiyavaşlatan başlıca nedenler arasında düşünülebilir.Yayınların sayısal artışına rağmen etkideğeri konusunda artış gözlenmemektedir. MÜTFmakalelerin çoğu etki değeri 1.9’dan düşükdergilerde, önemli bir kısmı ise etki değeri olmayan8Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):1-9

D. G. YAVUZ ve arkBir tıp fakültesinde eğitim ve bilimsel araştırmadergilerde yayınlanmıştır. Bu durum Türkiyeortalaması ile paralellik göstermektedir. Ülkemizde1981-2007 tarihleri arasında 54 bilim dalıyayınlarının etki değeri 0 - 9.7 arasında olduğurapor edilmiştir 6,7 . Bu durumun en önemli nedeni;gerek doçentlik sınavı başvuru kriterlerinde gerekseprofesörlük yükseltmelerinde yayın sayısının yayınkalitesinden daha ön planda değerlendirilmesidir.Tıp fakültesi atıf sayıları toplam yayınsayısı ile paralel bir eğim izlemektedir. 1983-2009yılları arasındaki Marmara Üniversitesi yayınlarınayapılan toplam atıfların %57’sini oluşturmaktadır.Dünya genelinde de tıbbi bilimlere ait yayınlaraatıflar ilk sırada yer almaktadır 4,8,9 .Tıp fakültelerinin başlıca görevi toplumunsağlık sorunlarına duyarlı, yetkin hekimleryetiştirmek ve bilimsel araştırma yapmaktır. Bilgininbaş döndürücü bir hızla geliştiği çağımızda sağlıkalanında bilgi üretebilecek ana birimler tıpfakülteleridir. Ülkemizin pek çok tıp fakültesindeizlendiği gibi MÜTF araştırma kapasitesini optimalolarak kullanamamaktadır. Fizik ve maddi şartlarınyetersizliği ana neden olmakla birlikte motivasyoneksikliği, hizmet yükünün ağır olması, araştırmabütçelerinin yetersiz kalması, araştırma görevlisihekimlerin hizmet ağırlıklı eğitim alması, yeterlibiyolog ve yardımcı personel eksikliği araştırmakapasitesini düşüren nedenler arasındadır.Uygunsuz fizik şartlara rağmen ülkemizde tipbilimleri alanında ilk 10 içinde yer alması genç,hevesli, İngilizce makale yazabilen, önemli birbölümü yurtdışı merkezlerde uzmanlık/laboratuareğitimi almış öğretim üyesi kadrosuna sahipolmasından kaynaklandığı düşünülebilir.Uluslararası yayınlara TÜBİTAK, Dernekler vearaştırma fonundan verilen teşviklerin de araştırmasayısına minimal de olsa olumlu etki yaptığını gözönüne almak gerekir.MÜTF eğitim ve araştırma faaliyetleribakımından Türkiye’deki köklü tıp fakülteleri ilebenzer özellikler göstermektedir. Ülkemizde tıpbilimi diğer bilim alanlarından daha hızlı ve dinamikbir şekilde gelişmektedir. Bilimsel araştırma vemezuniyet öncesi-sonrası tıp eğitimi konularındaülke çapında uygulanacak teşvik ve düzenlemelerile tıp fakülteleri beklenenden daha hızlı ve yüksekbir verimlilik gösterebileceğinin işaretlerinivermektedir.Teşekkür: Verilerin toplamasında büyükkatkıları olan Sayın Fethi Yüksel, Sayın NurselErdoğan, Sayın Saniye Ratip ve Sayın NerminNumanoğlu ‘na çok teşekkür ederiz.KAYNAKLAR1. Sayek İ., Kiper N., Odabaşı O. Turkish MedicalAssociation undergraduate medical educationreport. Sayek İ., Kiper N., Odabaşı O,Editörler.1. baskı, Ankara:Türk Tabipler BirliğiYayınları, 2008:25.2. Yükseköğrenim Kurulu Öğrenci Seçme veYerleştirme Merkezi.2009-ÖSYS Öğrenci Seçmeve Yerleştirme SınavıYükseköğretim Programlarıve Kontenjanları Kılavuzu.Ankara,2009;tablo 4:sf 1-66.3. Sayek İ, Kiper N, Odabaşı O. Turkish MedicalAssociation undergraduate medical educationreport. Sayek İ, Kiper N, Odabaşı O, editörler.1.baskı, Ankara: Türk Tabipler Birliği Yayınları,2008:56-57.4. Ak MZ, Gülmez A. International publicationanalysis from Turkish Universities. Akademikİncelemeler 2006; 1(1):25-43.5. Güllüoğlu B, Aktan O. Scientific publications at aTurkish Medical School. Academic Medicine2000;75(7):760.6. Demirel İH, Saraç C, Akıllı E, Büyükçınar Ö,Yetgin S, Gürses EA. Şehirlerin katkısı . DemirelİH,Saraç C, Akıllı E, Büyükçınar Ö, Yetgin S,Gürses EA, editörler. Scientific publication mapof Turkey 1. Baskı. Ankara:TÜBİTAK-ULAKBİMYayınları, 2008:4-5.7. Demirel İ.H., Saraç C., Akıllı E., Büyükçınar Ö.,Yetgin S., Gürses E.A. Kuruluşların katkısı .Demirel İ.H., Saraç C., Akıllı E., Büyükçınar Ö.,Yetgin S., Gürses E.A Editörler. Scientificpublication map of Turkey 1. Baskı Ankara,TÜBİTAK-ULAKBİM Yayınları ; 2008 : 8-20.8. Akıllı E., Büyükçınar Ö., Latif V.,YetginS.,Gürses E.A.,Saraç C., Demirel İ.H. Tıbbibilimler. Akıllı E., Büyükçınar Ö., Latif V.,YetginS.,Gürses E.A.,Saraç C., Demirel İ.H. Editörler.[Scientific publication indicators of Turkey-II1981- 2007 Turkey, countries,groups] 1. BaskıAnkara, TÜBİTAK-ULAKBİM Yayınları, 2009:12-14.9. Karaözen B, Bayram Ö, Zan BU. [ScienceIndicatiors of Turkey: 1997-2006]. TürkKütüphaneciliği 2009; 23(1) : 4-21.9Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):1-9

Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):10-14 DOI: 10.5472/MMJ.2010.01744.1Original Article / Özgün AraştırmaRadical Retropubic Prostatectomy – A Review of the CurrentLiterature and a Study of 250 Cases at Marmara UniversityRadikal Retropubik Prostatektomi – Güncel Literatür Derlemesi ve Son 250 Vaka İleMarmara Tecrübesiİlker TİNAY, Mahir Bülent ÖZGEN, Çağrı Akın ŞEKERCİ, Levent TÜRKERİDepartment of Urology, School of Medicine, Marmara University, İstanbul, TürkiyeABSTRACTObjective: To review the current literature of open radicalretropubic prostatectomy and report the results of the last250 open radical retropubic prostatectomies performed inour University clinic.Patients and Methods: A literature review wasperformed using the PubMed database with combinationsof the following keywords radical prostatectomy, openretropubic, prostate cancer, complications andcomorbidity. Charts of the most recent 250 consecutivepatients who had undergone radical retropubicprostatectomy at the Urology Department of MarmaraUniversity School of Medicine were reviewed.Results: In 69.2% of the cases the tumor was confinedwithin the prostate gland, whereas 30.8% of the caseshad tumors with either positive surgical margins, capsularpenetration, invasion of seminal vesicles or a combinationof these features. Nerve-sparing radical retropubicprostatectomy patients were found to be more successfulin achieving continence and erectile function in the postoperativeperiod. Cancer progressions were experiencedin 12.4% of the cases following radical retropubicprostatectomy at a mean follow-up of 53.8 months with amean time to progression of 20.7 months.Conclusion: The three goals of radical prostatectomy;cancer control, preservation of urinary control andpreservation of sexual function were achieved with thelong-time experience of open radical prostatectomy.Keywords: Radical prostatectomy, Open retropubic,Prostate cancer, Complications, ComorbidityÖZETAmaç: Açık radikal retropubik prostatektomi hakkındakigüncel literatürün derlenmesi ve üniversite kliniğimizdeyapılan son 250 açık radikal retropubik prostatektomivakalarının sonuçlarının bildirilmesi.Materyal ve Metot: Radikal prostatektomi, açıkretropubik, prostat kanseri, komplikasyonlar vekomorbidite anahtar kelimeleri seçildi ve Pubmedveritabanı kullanılarak literatür taraması yapıldı.Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji AnabilimDalı’nda yapılan son 250 açık radikal retropubikprostatektomi vakasının dosyaları tarandı.Bulgular: Hastaların % 69, 2’sinde tümör prostat beziile sınırlı kalırken, % 30.8’inde pozitif cerrahi sınır,kapsül invazyonu, seminal vezikül invazyonu ya dabunların kombinasyonu saptandı. Sinir koruyucu radikalretropubik prostatektomi hastalarının ameliyat sonrasıdönemde idrar kontinansını ve erektil işlevi gerikazanmalarının daha başarılı olduğu saptandı. Radikalretropubik prostatektomi sonrası vakaların % 12, 4’ündeortalama 53,8 aylık takip ve ortalama 20,7 ayprogresyon süresi ile kanser progresyonu saptandı.Sonuç: Radikal prostatektominin üç hedefi olan; kanserkontrolü, idrar kontrolünün korunması ve cinsel işlevinkorunması hedeflerine, açık radikal retropubikprostatektominin uzun dönem tecrübesi ile ulaşılmıştır.Anahtar Kelimeler: Radikal prostatektomi, Açıkretropubik, Prostat kanseri, Komplikasyonlar,KomorbiditeBaşvuru tarihi / Submitted: 23.11.2010 Kabul tarihi / Accepted: 20.12.2010Correspondence to: İlker Tinay, M.D. Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji Anabilim Dalı, İstanbul,Türkiye. e-mail: ilker_tinay@yahoo.com10Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):10-14

İ. TİNAY, et alRadical retropubic prostatectomyINTRODUCTIONProstate cancer (PCa) is the mostfrequently diagnosed cancer and second leadingcause of cancer-related deaths in the malepopulation in the United States 1 . In Europe, PCa isthe most common solid neoplasm, with an incidencerate of 214 cases per 1000 men, outnumbering lungand colorectal cancer 2 .With the increasing use of prostate-specificantigen (PSA) testing, men are being diagnosedwith earlier stage PCa and at a younger age, andthey become candidates for curative therapy.Radical prostatectomy offers the best long-termcancer control for clinically localized disease.Radical prostatectomy was first applied atthe beginning of the 20th century by Young 3 using aperineal approach, while Memmelaar and Millinwere the first to perform retropubic radicalprostatectomy 4 . Walsh and Donker described theanatomy of the dorsal venous complex and theneurovascular bundles 5 . Their description of theopen “nerve-sparing” radical prostatectomy hasbecome the gold standard surgical treatment forPCa for the past 30 years.Technically, radical retropubicprostatectomy is one of the most difficult operationsin the field of urology. The three goals of thesurgeon, in order of importance, are cancer control,preservation of urinary control, and preservation ofsexual function 6 . There is no age threshold forradical prostatectomy and a patient should not bedenied this procedure on the grounds of age alone 7 .Several large series with a long-term follow-up haveconfirmed that this approach results in excellentcancer control and functional results in terms ofpreservation of erectile function and urinarycontinence 8-10 .In this study, we review the currentliterature of open radical retropubic prostatectomyand report the results of the last 250 open radicalretropubic prostatectomies performed in ouruniversity clinic.PATIENTS and METHODSSubjectsThis study comprises the most recent 250consecutive patients who had undergone radicalretropubic prostatectomy for clinically localized(stage T2c or lower) carcinoma of the prostate at theUrology Department of Marmara University Schoolof Medicine. All office and hospital charts werereviewed.StagingPreoperative evaluation of all patientsincluded a digital rectal examination by an urologist,a serum PSA determination and radioisotope bonescanning with confirmatory imaging studies whennecessary. Many men also underwent abdominaland pelvic computerized tomography or magneticresonance imaging.All tumors were clinically staged accordingto the TNM classification:T1 - Clinically inapparent tumour notpalpable or visible by imaging• stage Tla -cancer incidentallyfound at transurethral prostatic resection or openadenomectomy involving less than 5% of resectedtissue• stage Tlb - cancer incidentallyfound at transurethral prostatic resection or openadenomectomy involving greater than 5% ofresected tissue• stage Tlc - cancer identified byneedle biopsy because of elevated PSA in thepresence of normal digital rectal examinationT2 - Tumour confined within the prostate• stage T2a - tumor involving onehalf of a lobe of the prostate or less• stage T2b - tumor involving morethan half of one lobe but not both lobes of theprostate• stage T2c - tumor involving bothlobes of the prostateSurgical TechniqueOne surgeon (LT) performed radicalretropubic prostatectomy with a previously reportedtechnique, which was based on the anatomicalapproach for radical prostatectomy described byWalsh 6 . Briefly, radical prostatectomy involves theremoval of the entire prostate gland between theurethra and the bladder, and resection of bothseminal vesicles along with sufficient surroundingtissue to obtain a negative margin. Often, thisprocedure is accompanied by a bilateral pelviclymph node dissection. Achieving negative surgicalmargins was the primary concern, followed bypreservation of continence and erectile function withthe nerve-sparing approach. We developed a newurethrovesical anastomotic suture technique andhave been utilizing it since 2004 11 .Measures of Incontinence and ErectileDysfunctionPostoperative urinary continence wasassessed with the International Continence SocietyMale Short Form (ICS-SF) and was defined ascomplete continence (no pads), minimalincontinence (1 precautionary pad per day) ormoderate to severe incontinence (2 or more padsper day) 12 .The National Institute of Health (NIH)Consensus Panel has defined erectile dysfunction(ED) as the inability to achieve and/or maintainpenile erection sufficient for satisfactory sexualperformance. We used the International Index ofErectile Function (IIEF-5) as the diagnostic tool forerectile function pre- and postoperatively 13 .Both questionnaires were completedbefore and at varying periods after surgery.Follow-Up Evaluation11Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):10-14

İ. TİNAY, et alRadical retropubic prostatectomyPostoperative follow-up evaluation includedserum PSA measurements every 3 months in thefirst year, every 6 months until the 5th year andyearly thereafter. Yearly digital rectal examinationand urinary sonography were performed. Cancerprogression was defined as detectable serum PSA(greater than 0.2 ng/ml), as documented byrepeated PSA measurements, local recurrence ordistant metastases.RESULTSMean age and preoperative PSA levelsThe mean age of this cohort of patientswas 63 years (range 44 to 75). The meanpreoperative PSA level was 9.38±1.14 ng/ml (range1.01 to 34.5). Of the patients 11.2 % had normalPSA levels (less than 4 ng/ml) and the majority hadlevels in the 4 to 10 ng/ml range.Preoperative tumor stage and GleasongradeAll tumors were clinically confined to theprostate gland. A total of 152 cases (60.8 %) werestage Tlc, which was the most prevalent clinicalstage. Thirty-four (13.6 %) were clinical stage T2a,21 (8.4 %) were clinical stage T2b and 36 (14.4 %)were clinical stage T2c. There were 2 patients withstage 1a and 5 patients with stage 1b disease.Preoperative Gleason scores 2 to 4 wereseen in 25 patients (10 %). A total of 151 patients(60.4 %) had moderately well-differentiated tumorswith Gleason scores of 5 and 6. Gleason score of 7was seen in 54 patients (21.6 %), distributed as(3+4) in 44 and (4+3) in 10 patients, respectively.Gleason score 8 to 10 ranges were seen in 20 (8 %)patients.Operative measuresMean operative time was 139±13 minutes(min: 100 min - max: 190 min) and mean blood losswas 880±116 ml (min: 300 ml - max: 2200 ml).Pathological findingsOf 250 cases, 173 (69.2%) demonstratedtumors confined within the prostate gland (T2a, 2band 2c) and 77 prostates (30.8%) had tumors witheither positive surgical margins, capsularpenetration, invasion of seminal vesicles or acombination of these features. Positive margins andestablished capsular penetration were seen in 46cases (18.4%). Of these cases 20 (8 %) had focalcapsular penetration with negative margins and 12(4.8 %) had positive surgical margins only. A total of32 cases (12.8 %) demonstrated seminal vesicleinvasion (pT3b) and only 8 patients (3.2%) hadpelvic lymph node metastases on final pathologicalexamination.Incontinence and erectile dysfunctionNerve-sparing RP patients were found tobe more successful in achieving continence. Meanincontinence scores at the 3rd and 12th months inthe nerve-sparing group was found to be 3.08 and1.97; whereas the same scores of non-nervesparinggroup were 4.27 and 3, respectively(p=0.042). With our new urethrovesical anastomosistechnique, our continence (defined as no or singleprotective pad) rate was 98 % at 12 months afterthe operation, where continence rate was 86 % withthe conventional technique.Preoperatively, only 22.9 % of the patientshad no erectile dysfunction. The meanpostoperative IIEF-5 scores of the nerve-sparing RPpatients pre-operatively and at the 1st, 3rd and 12thmonths were found to be 17.66 ± 5.61, 2.06 ± 1.73,4.1 ± 2.8 and 6 ± 4.45, respectively. The meanpostoperative IIEF-5 scores of the non-nervesparingRP patients pre-operatively and at 1, 3 and12 months were found to be 17.28 ± 5.3, 2.04 ± 1.9,3.24 ± 2.19 and 3.45 ± 2.54, respectively. In thenerve sparing group 11.9% of the patients had anIIEF score of 12 or higher in the post-operativeperiod whereas this result was not achieved in anyof the patients in the non-nerve sparing group.ComplicationsThere were no deaths related to surgery. Atotal of 8 patients (3.2 %) developed anastomoticstrictures which were treated successfully by asingle internal urethrotomy session without anyrecurrence. A total of 3 patients (1.2 %) developedlymphoceles, which were treated with percutanouscatheter drainage.Follow-up and oncological outcomeOf 250 men, 31 (12.4 %) experiencedcancer progression following RP at a mean followupof 53.8±7.3 months (range 5 to 112). Mean timeto progression was 20.7±2.1 months (range 1 to 92).Of 31 men with cancer progression 14 (45.2 %) hadreceived adjuvant radiotherapy and all patientssubsequently received hormonal therapy. Only 2patients died of non-urological causes, one due to acerebrovascular accident and the other due tometastatic colon carcinoma.DISCUSSIONThe incidence of PCa has increaseddramatically with the widespread use of serum PSAas a screening tool for prostate cancer and as aresult, more men are diagnosed with curabledisease at a younger age. Today, men also livelonger and a man 65 to 70 years old has a 50 %chance of living for another 15 years in the westerncountries 6 . As a result, an increasing number ofradical prostatectomies are being performed andfavorable outcomes are reported in the literature.Radical prostatectomy is the only form oftreatment for localized PCa that has been shown ina randomized controlled trial to reduce progressionto metastases and death from the disease 14 . It isalso the ideal treatment for patients who can becured and who will live long enough to benefit fromit. Based on high patient satisfaction rates, openradical retropubic prostatectomy is an excellenttreatment for prostate cancer 15 .A large quantity of long-term data hasconfirmed the efficacy of open radicalprostatectomy. In a large open prostatectomy serieswith a median follow-up of 5.3 years, the Johns12Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):10-14

İ. TİNAY, et alRadical retropubic prostatectomyHopkins group reported an actuarial 10-year cancerspecificsurvival rate of 94% 16 . In a more recent reanalysisincluding 621 men who were followed formore than 10 years, they reported 15-yearprogression-free and cancer-specific survival ratesof 66% and 90%, respectively 10 . Hull et al. reportedthe 10-year progression-free and cancer-specificsurvival rates in 1000 consecutive patients as 75%and 97.6%, respectively 17 . In a recent report of3,478 consecutive men treated by open radicalprostatectomy with a mean follow-up of 65 months,631 (18 %) men had biochemical progression 8 .Similarly, 12.4 % of our patients experienced cancerprogression following RP at a mean follow-up of53.8 months.The classification and reporting of urinarycontinence after radical retropubic prostatetomyvary significantly, making valid urinary controlcomparisons between studies difficult. Publishedincidence rates vary between 4 % and 50 % forslight stress incontinence and between 0 and 15.4% for severe stress incontinence 7 . There are manyfactors affecting continence rates after radicalprostatectomy, such as avoidance of injury to theexternal urinary sphincter, preserving theneurovascular bundles and the type of uretrovesicalanastomosis technique 9 . In our patient cohort,nerve-sparing RP patients were found to be moresuccessful in achieving continence. Meanincontinence scores at 12th month were 1.97 ± 3 fornerve sparing group and 3 ± 3.9 for non-nervesparing group. We developed a new uretrovesicalanastomotic suture technique and have beenutilizing it since 2004 11 . With this new technique, ourcontinence (defined as no or single protective pad)rate increased to 98 % at 12 months after theoperation, where the continence rate was 86 % withthe conventional technique.Erectile dysfunction after radical retropubicprostatectomy is a significant morbidity of theoperation. With the description of the open “nervesparing”radical prostatectomy and decreasingpatients’ age, nerve-sparing RP can be performedsafely in most men. However, published incidencerates of the erectile dysfunction vary greatly andhave been reported to be between 29 and 100 7 .Many factors may affect these rates, where thepatient’s age, pre-operative erectile function and thenerve-sparing status of the patient are the mostimportant. In the largest and most recent openradical prostatectomy series, erectile function waspreserved in 76% of preoperatively potent men whounderwent bilateral nerve-sparing surgery with atleast 18 months of follow-up 9 . In our series, meanpatient’s age was 63 years and only 22.9 % of thepatients had no erectile dysfunction pre-operatively.At 12th month postoperatively, patients who hadundergone nerve-sparing RP reported better erectilestatus compared to non-nerve sparing RP patientsbased on the IIEF-5 scores (6 ± 4.45 versus 3.45 ±2.54).A review of the post-operativecomplications of RP have been reported in the EAUGuidelines for prostate cancer in 2010 (Table 1) 7 .The rates of peri- and post-operative complicationsare reported to be significantly correlated with thesurgeon’s experience and also with the clinic’sexperience of the procedure. Our complication ratesare comparable with the reported literature; where3.2 % of the patients developed bladder neckobstruction and 1.2 % of the patients developedlymphoceles, which were treated successfully bysecondary interventions.Table I: Complications of radical prostatectomyComplicationIncidencePeri-operative death 0 - 2.1Major bleeding 1.0 - 11.5Rectal injury 0 - 5.4Deep venous thrombosis 0 - 8.3Pulmonary embolism 0.8 - 7.7Lymphocele 1.0 - 3.0Urine leak, fistula 0.3 - 15.4Bladder neck obstruction 0.5 - 14.6Uretheral obstruction 0 - 0.713Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):10-14

İ. TİNAY, et alRadical retropubic prostatectomyCONCLUSIONImproved knowledge of prostate cancer inthe general population and insistent screening hasled to a remarkable rise in the detection and earlytreatment of prostate cancer. Consequently, anincreased number of open radical prostatectomiesare being performed as a major treatment option fororgan-confined disease. The three goals of radicalprostatectomy; cancer control, preservation ofurinary control and preservation of sexual functionhave been achieved with the long-time experienceof open radical prostatectomy.REFERENCES1. Jemal A, Siegel R, Ward E et al. Cancerstatistics, 2008. CA Cancer J Clin 2008Mar;58(2):71-96. doi: 10.3322/CA.2007.00102. Boyle P, Ferlay J. Cancer incidence andmortality in Europe 2004. Ann Oncol 2005Mar;16(3):481-488.doi:10.1093/annonc/mdi0983. Young H. Radical perineal prostatectomy. JohnsHopkins Hosp Bull 1905;16:315-21.4. Memmelaar J, Millin T. Totalprostatovesiculectomy; retropubic approach. JUrol 1949 Sep;62(3): 340-348.5. Walsh PC, Donker PJ. Impotence followingradical prostatectomy: Insight into etiology andprevention. J Urol 1982; 128: 492–497.doi:10.1016/S0022-5347(02)80325-16. Walsh PC, Partin AW. Anatomic RadicalRetropubic Prostatectomy. In: Wein, Kavoussi,Novick, Partin, Peters, eds. Campbell-WalshUrology. 9th edition. Philadelphia: SaundersElsevier, 2007: Chapter 97.7. Heidenreich A., Bolla M., Joniau S. et al. EAUGuidelines on Prostate Cancer 2010.http://www.uroweb.org/guidelines/onlineguidelines/doi:10.1016/j.eururo.2010.10.0398. Roehl KA, Han M, Ramos CG, et al. Cancerprogression and survival rates followinganatomical radical retropubic prostatectomy in3,478 consecutive patients: Long-term results. JUrol 2004; 172: 910–914. DOI:10.1097/01.ju.0000134888.22332.bb9. Kundu SD, Roehl KA, Eggener SE, et al.Potency, continence and complications in 3,477consecutive radical retropubic prostatectomies. JUrol 2004; 172: 2227–2231. DOI:10.1097/01.ju.0000145222.94455.7310. Han M, Partin AW, Pound CR, et al. Long-termbiochemical diseasefree and cancer-specificsurvival following anatomic radical retropubicprostatectomy. The 15-year Johns Hopkinsexperience. Urol Clin North Am 2001; 28: 555–565. DOI: 10.1016/S0094-0143%2805%2970163-411. Türkeri LN, Temiz Y, Yazici CM, Tinay I. A newsuture technique for anastomosis in radicalretropubic prostatectomy and early removal ofurethral catheter. Can J Urol 2007; 14 (6): 3734-3738.12. Donovan JL, Peters TJ, Abrams P, et al. Scoringthe short form ICSmaleSF questionnaire.International Continence Society. J Urol 2000;164(6): 1948-1955. doi:10.1016/S0022-5347(05)66926-113. Rosen RC, Cappelleri JC, Smith MD, et al.Development and evaluation of an abridged, 5-item version of the International Index of ErectileFunction (IIEF-5) as a diagnostic tool for erectiledysfunction. Int J Impot Res 1999; 11(6): 319-326.14. Holmberg L, Bill-Axelson A, Helgesen F, et al.Scandinavian Prostatic Cancer Group StudyNumber 4. A randomized trial comparing radicalprostatectomy with watchful waiting in earlyprostate cancer. N Engl J Med 2002: 12;347(11): 781-789.15. Abraham NE, Makarov DV, Laze J, et al. Patientcentered outcomes in prostate cancer treatment:predictors of satisfaction up to 2 years after openradical retropubic prostatectomy. J Urol 2010;184(5): 1977-1981.doi:10.1016/j.juro.2010.06.09916. Pound CR, Partin AW, Eisenberger MA, et al.Natural history of progression after PSAelevation following radical prostatectomy. JAMA1999; 281: 1591–1597.doi:10.1001/jama.281.17.159117. Hull GW, Rabbani F, Abbas F, et al. Cancercontrol with radical prostatectomy alone in 1,000consecutive patients. J Urol 2002; 167: 528–534. doi:10.1016/S0022-5347(01)69079-714Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):10-14

Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):15-20 DOI: 10.5472/MMJ.2010.01741.1Özgün Araştırma /Original ArticleStreptococcus pneumoniae’da Makrolid Direnç MekanizmalarınınAraştırılması: 2005-2008, Marmara Üniversitesi Hastanesi SonuçlarıInvestigation of Macrolide Resistance Mechanisms in Streptococcus pneumoniae:Results of Marmara University Hospital Between 2005-2008Pınar SAĞIROĞLU, Burak AKSU, M Ufuk HASDEMİRMarmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji, İstanbul, TürkiyeÖZETAmaç: Bu çalışmada enfeksiyon etkeni olarak izoleedilen Streptococcus pneumoniae izolatlarında, makroliddirencinin fenotipik karakteristiklerinin ve genetikdeterminantlarının belirlenmesi amaçlanmıştır.Gereç ve Yöntemler: Eritromisin direnci gösteren 50 S.pneumoniae izolatının 14-, 15- üyeli makrolid velinkozamid duyarlılıkları disk difüzyon ve sıvımikrodilüsyon yöntemleriyle saptanmıştır. Makrolid dirençfenotiplerini belirlemek üzere eritromisin-klindamisin çiftdisk testi kullanılmıştır. Makrolid direncinin genetikdeterminantları, mef(E)/(A), erm(B) ve erm(TR)’ninsaptanmasında Polimeraz Zincir Reaksiyonu (PZR)yöntemi kullanılmıştır.Bulgular: İzolatlarımızın % 86’sı Makrolid-Linkozamid-Streptogramin B (MLSB) (%76 cMLSB ve %10 iMLSB),% 14’ü M fenotipi göstermiştir. PZR sonuçlarına göre 18izolatta (% 36) tek başına erm(B); 11 izolatta (% 22) tekbaşına mef(E)/(A) geni; geri kalan 21 (% 42) izolatta iseher iki gen birlikte saptanmıştır. erm(B) geni taşıyan tümizolatlar (%78), yüksek düzey makrolid ve linkozamiddirenci gösterirken, mef(E)/(A) genini tek başına taşıyan11 izolatın 7’si M, 4’ü MLSB fenotipi göstermiştir. Mfenotipindeki izolatların makrolid MİK’leri ise düşükdüzeyde bulunmuştur.Sonuç: Çalışmamızda mef(A)/(E) geninin tek başına yada erm(B) ile birlikte izolatların %64’ü tarafındantaşındığının gösterilmesi ayrıca M fenotipine sahipizolatların oranının da oldukça yüksek (%14) bulunması,aktif makrolid pompasının, ribozomal hedef mutasyonuylabirlikte hastanemiz pnömokok izolatlarının makroliddirencinde çok önemli rolü olduğunu ortaya koymaktadır.Anahtar Kelimeler: Streptoccocus pneumoniae,makrolid direnci, mef(A)/(E), erm(B)ABSTRACTObjective: In this study, we aimed to determine thephenotypic characteristics and genetic determinants ofmacrolide resistance in the clinical isolates ofStreptococcus pneumoniae.Materials and Methods: In 50 erythromycin resistant S.pneumoniae isolates, 14-, 15- membered macrolidesand lincosamide susceptibilities were determined byboth disk diffusion and broth microdilution methods. Theerythromycin-clindamycin double disk method wasapplied for the detection of macrolide resistancephenotypes. Genetic determinants of macrolideresistance, erm(B), erm(TR) and mef(A)/(E) wereinvestigated by Polymerase Chain Reaction (PCR).Results: The percentages of the isolates presentingMacrolide-Lincosamide-Streptogramin B (MLSB) and Mphenotypes were 86% (cMLSB phenotype: 76%; iMLSBphenotype: 10%) and 14%, respectively. According tothe PCR results, 18 isolates (36%) had erm(B) gene, 11isolates (22%) had mef(E)/(A) gene and the remaining21 (%42) isolates had both erm(B) and mef(A)/(E)genes. All erm(B) positive isolates (78%) presented highlevel macrolide and lincosamide resistance. Seven outof 11 isolates carrying the mef(A)/(E) gene alonepresented M phenotype with low level macrolide MICs.Conclusion: The demonstration of the mef(A)/(E) geneeither alone or together with erm(B) in a high proportionof the isolates (64%) in addition to the high rate of Mphenotype (14%) signifies that active macrolide effluxtogether with the ribosomal target mutation has asignificant role in the macrolide resistance of ourpneumococcal isolates.Keywords: Streptococcus pneumoniae, macrolideresistance, mef(A)/(E), erm(B)Başvuru tarihi / Submitted: 23.11.2010 Kabul tarihi / Accepted: 16.12.2010İletişim Bilgileri: Dr. M. Ufuk Hasdemir, Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji, İstanbul,Türkiye, e-mail: ufukhasdemir@marmara.edu.tr15Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):15-20

P. SAĞIROĞLU ve arkStreptococcus pneumoniae'da mikrolid direnciGİRİŞStreptococcus pneumoniae, toplum kaynaklıpnömoni başta olmak üzere akut otitis media, akutbakteriyel sinüzit ve kronik bronşit alevlenmelerininönde gelen etkenlerinden biri olup menenjit vebakteriyemi gibi morbiditesi ve mortalitesi yüksekenfeksiyonlara da yol açan çok önemli bir patojendir.Pnömokokal enfeksiyonların tedavisinde uzun yıllarbaşarı ile kullanılan penisiline karşı direnç gösterenpnömokok izolatlarının sayısının son 20 yıldan buyana tüm dünyada hızla artması, alternatifantibiyotiklerin tedavi protokoluna girmesini zorunlukılmış ve bunlar arasında makrolid grubuantibiyotikler, yüksek etkinlikleri, düşük yan etkileri,doku ve serumda yüksek konsantrasyona ulaşmaözellikleri ile ön sırada yerlerini almışlardır 1 . Ne varki, pnömokoklar makrolidlere karşı dirençgeliştirmekte de gecikmemişlerdir. Özellikle son 20yıldan bu yana dünyanın bir çok bölgesindemakrolidlere dirençli pnömokok izolatlarının sayısıgiderek artmaktadır 2 . Pnömokoklarda makroliddirencinin en yüksek olduğu uzak-doğu Asya’dan%80-90’lara ulaşan makrolid direnç oranları [Tayvan(%97.6), Japonya (%81.9), Hong Kong (%80.6), veÇin (%81,6)] bildirilmektedir 3 . Bölgemize gelince,Avrupa Antimikrobiyal Direnç İzleme Sistemi’nin(EARSS) 2007 yılı raporuna göre Fransa, İtalya,Macaristan, Finlandiya ve Kıbrıs’ta makrolid dirençlipnömokokların oranı, % 25-50; İzlanda, İrlanda,Portekiz, Belçika, Avusturya, İsviçre, Hırvatistan,Bulgaristan, Romanya ve Türkiye’de % 10-25;İngiltere, Norveç, İsveç, Almanya, Hollanda, ÇekCumhuriyeti ve Litvanya’da % 5-10 arasındadır 4 .EARSS’ın 2008 yılı raporunda Türkiye, %29’lukoranla, pnömokok izolatlarında makrolid direncinin% 25-50 arasında bildirildiği İtalya, Fransa,Macaristan ve Kıbrıs ile aynı grupta yerini almıştır 5 .Streptococcus pneumoniae’nin klinikte önemtaşıyan makrolid direncinden sorumlu olan iki anamekanizma tanımlanmıştır. Bunlardan birincisindetranspozonlarla (Tn917, Tn6002 vb.) taşınan‘erythromycin ribosomal methylase B’ [erm(B)]geninin kodladığı metilaz enzimi aracılığı ile 23SrRNA’daki adeninin metilasyonu sonucu antibiyotiğinhedefinde değişiklik ortaya çıkmaktadır. Bu geninyapısal ekspresyonu yüksek düzey makrolid,linkozamid, streptogramin B direnciyle ilişkili olupcMLSB fenotipinin ortaya çıkmasına yol açar.İndüklenebilir tipte ekspresyonu ise indükleyicimakrolid ajanın varlığında direnç gelişimiylesonuçlanır 6,7 . erm(TR) geni tarafından kodlananmetilaz enzimi de nadir olarak S. pneumoniae’damakrolid, linkozamid, streptogramin B direncineneden olabilir 8 . Pnömokoklarda MLSB fenotipi Asya,Avrupa ve Güney Afrika’da yaygın görülen birfenotiptir 2 . Ülkemizde yapılan bazı çalışmalar da,makrolid dirençli pnömokoklarda MLSB fenotipininbaskın olduğunu göstermektedir 9-11 . Streptococcuspneumoniae’da ikinci ana makrolid dirençmekanizması, mef(A) ve mef(E) genlerinindenetimindeki aktif makrolid pompasıdır. Bumekanizmaya sahip pnömokoklar M fenotipisergilerler ve 14-, 15- üyeli makrolidlere dirençli; 16-üyeli makrolidlere, linkozamidlere ve streptograminB’ye duyarlı bulunurlar 12,13 . M fenotipine sahippnömokok izolatlarının oranı Amerika ve Japonya’da%60-80’lere ulaşırken Avrupa’da %20’lerin altındakalmaktadır 14 . Pnömokoklarda, aralarında %90’ınüzerinde homoloji bulunan bu iki genden mef(A),Tn1207.1 üzerinde; mef(E) ise ‘macrolide effluxgenetic assembly’ (mega) olarak adlandırılangenetik element tarafından taşınmaktadır 6 . mef(E)taşıyan pnömokoklara Kuzey ve Güney Amerika ileAsya’da; mef(A) taşıyanlara ise Avrupa’da daha sıkrastlanmaktadır 15 .Pnömokoklarda makrolid direncinden sorumlumekanizmaların bilinmesi, bu tür kökenlerin yolaçtığı enfeksiyonlardan korunmada ve tedaviyaklaşımlarının düzenlemesinde büyük önemesahiptir. Bu çalışmada hastanemizde enfeksiyonetkeni olarak izole edilen ve makrolidlere dirençlibulunan S. pneumoniae izolatlarında, makroliddirencinin fenotipik karakteristiklerini ve genetikdeterminantlarını belirlemeyi amaçladık.GEREÇ ve YÖNTEM2005-2008 yılları arasında MarmaraÜniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi MikrobiyolojiLaboratuvarı’na gönderilen çeşitli klinik örneklerden,enfeksiyon etkeni olarak izole edilen ve eritromisinedirençli bulunan 50 S. pneumoniae kökeniçalışmaya dahil edilmiştir. İzolatların tanımlanmasıstandart yöntemlerle yapılmıştır 16 . Elli S.pneumoniae izolatının 45’i solunum yoluörneklerinden, 3’ü göz sürüntüsü, 1’i beyin omuriliksıvısı (BOS), 1’i kan örneklerinden izole edilmiştir.Çalışmamıza dahil edilen kökenlerin % 70’ipenisilinlere orta düzeyde dirençli, % 8’si yüksekdüzeyde dirençli, % 82 ‘si tetrasiklin ve kotrimaksazoldirençli, % 3’ü de kinolon dirençlibulunmuştur.İzolatların eritromisin, klaritromisin, azitromisinve klindamisin duyarlılıkları disk difüzyon yöntemiylebelirlenmiştir. Ayrıca aynı antibiyotiklerin minimuminhibitör konsantrasyonlarının (MİK) saptanmasındasıvı mikrodilüsyon yöntemi kullanılmıştır 17,18 .İzolatların makrolid grubu antibiyotiklere dirençfenotiplerini saptamada eritromisin-klindamisin çiftdisk metodu kullanılmıştır 17 . Makrolid direncindensorumlu genetik determinantlar, erm(B), erm(TR),mef(A)/(E) varlığı PZR yöntemi ile araştırılmıştır. Buamaçla, bakteri DNA izolasyonu, ‘Roche High PurePCR template Preparation’ kiti (Roche, Almanya) ileüretici firmanın önerileri doğrultusunda yapılmıştır.Ardından her gene özgü primerler kullanılarakpolimeraz zincir reaksiyonu ile hedef bölgeamplifikasyonu yapılmıştır. Polimeraz zincirreaksiyonunda kullanılan primerler, erm(B) için f 5’-ATTGGAACAGGTAAAGGGC-3’ ve r 5’-GAACATCTGTGGTATGGCG-3’; erm(TR) için f 5’-ACAGAAAAACCCGAAAAATACG-3’ ve r 5’-TTGGATAATTTATCAAGATCAG-3’ dür. mef(A)/(E)geni tesbiti için iki farklı primer seti kullanılmıştır.Bunlardan biri mef(A)’ya özgü olduğu bildirilen, f 5’-TGGTTCGGTGCTTACTATTGT-3’ ve r 5’-CCCCTATCAACATTCCAGA-3’ dizisine sahipprimer çifti; diğeri ise mef(E)’ye özgü olduğubildirilen, f 5’-GGGAGATGAAAAGAAGGAGT-3’ ve r5’-TAAAATGGCACCGAAAG-3’ dizisine sahipprimer çiftidir. Amplifikasyon için PZR koşulları,başlangıç denatürasyonu için 94ºC’de 4’, 1 siklus;denatürasyon için 94ºC’de 1’, primer bağlanma için16Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):15-20

P. SAĞIROĞLU ve arkStreptococcus pneumoniae'da mikrolid direnci55ºC’de 1’, [erm(TR) için 50ºC], uzama(elongasyon) için 72ºC’de 1’, 30 siklus ve sonuzama (final elongasyon) için 72ºC’de 7’, 1 siklusolarak uygulandı 19-22 .Polimeraz zincir reaksiyonu testlerinde, erm(B)pozitif S. pneumoniae ATCC 700677, mef(A) pozitifS. pneumoniae ATCC 700676, mef(E) pozitif S.pneumoniae KTL spn-237 ve erm(TR) pozitifStreptococcus pyogenes A200, pozitif kontrolkökenler olarak; bu genlerin hiç birini taşımayan S.pneumoniae ATCC 700675 ise negatif kontrolköken olarak kullanıldı 23,24 .BULGULARÇalışmaya dahil edilen S. pneumoniaeizolatlarının hepsi disk difüzyon yöntemiyle testedilen 14- ve 15- üyeli makrolidlerin hepsine(eritromisin, klaritromisin, azitromisin) dirençlibulunmuştur. Klindamisin direnci ise izolatların%86’sınde belirlenmiş olup, 7 izolat (%14), diskdifüzyon testinde klindamisine duyarlı saptanmıştır.Makrolid direnç fenotipini belirlemek üzereeritromisin-klindamisinle yapılan çift disk testinde,izolatların %76’sı (n:38) cMLSB; %10’u (n:51)iMLSB, %14’ü (n:7) M fenotipinde bulunmuştur(Tablo I). MLSB fenotipine sahip izolatların hepsininsıvı mikrodilüsyon testinde tüm antibiyotiklere karşıyüksek düzey direnç gösterdiği saptanmış olupmakrolid ve linkozamid MİK50 / MİK90 değerleriTablo 1’de verilmiştir. M fenotipi gösteren izolatların(%14) makrolid MİK değerleri göreceli olarak düşükolup, klindamisin MİK’leri duyarlılık sınırları dahilindesaptanmıştır (Tablo I).Makrolid direnç genlerini saptamak üzereyapılan PZR testi sonuçlarına göre erm(B),mef(A)/(E) ve erm(B)+mef(A)/(E)’yi taşıyanizolatların oranları sırasıyla %36, %22 ve %42’dir(Tablo 1). erm(TR) geni izolatların hiç birindesaptanmamıştır. erm(B) genini taşıyan tüm izolatlar(%78), cMLSB ve/veya iMLSB fenotipisergilemişlerdir. Bu izolatlarda makrolid velinkozamid MİK’leri yüksek düzeyde bulunmuştur(Tablo I). Tek başına mef(A)/(E) geni taşıyan 11izolatın 7’si M fenotipi göstermiştir. Bu izolatlarınmakrolid MİK’leri, cMLSB ve iMLSBfenotipindekilere kıyasla düşük olarak bulunmuştur.Klindamisin MİK’leri ise duyarlılık sınırları dahilindekalmıştır (Tablo I). mef(A)/(E)’yi tek başına taşıdığıtesbit edilen diğer 4 izolatın 3’ü cMLSB, 1’i deiMLSB fenotipinde bulunmuştur.Polimeraz zincir reaksiyonunda makrolid pompagenini saptamak üzere mef(A) ve mef(E)’ye özgüoldukları bildirilen iki farklı primer seti kullanılmıştır.Bu iki setten mef(A)’ya özgü olduğu ileri sürülenprimer çiftiyle yapılan PZR testlerinde pozitif sonuçelde edilmemiştir. İzolatlarda aktif makrolid pompageni varlığı, mef(E)’ye özgü primer çifti ile yapılanPZR testleriyle gösterilmişitir. Bu primer çiftiyle eldeedilen PZR pozitifliği, mef(A) ve mef(E) genleriarasındaki yüksek homolojiden ötürü spesifiyeetmeden mef(A)/(E) pozitifliği olarak ifade edilmiştir.Tablo I. Streptoccocus pneumoniae izolatlarının makrolid-linkozamid direnç fenotipi ve genotipi dağılımıMakrolid direnç genlerinindağılımı n (%)Eritromisin(μg/ml)Azitromisin(μg/ml)Klaritromisin(μg/ml)Klindamisin(μg/ml)MakroliddirençfenotipidağılımıermB mefA/E ermB+mefA/EToplamMİK50MİK90MİK50MİK90MİK50MİK90MİK50MİK90cMLSBa 15 (30) 3 (6) 20 (40) 38 (76) >512 >512 >512 >512 64 64 >512 >512iMLSBb 3 (6) 1 (2) 1 (2) 5 (10) >512 >512 >512 >512 64 128 >512 >512M - 7 (14) - 7 (14) 4 8 2 4 4 8 0.25 0.25Toplam 18 (36) 11 (22) 21 (42) 50 (100)a konstititüf MLSB fenotipib indüklenebilir MLSB fenotipi17Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):15-20

P. SAĞIROĞLU ve arkStreptococcus pneumoniae'da mikrolid direnciTARTIŞMAStreptococcus pneumoniae izolatları arasındamakrolid grubu antibiyotiklere karşı direncin hızlayayılması, bu grup antibiyotiklerin pnömokokenfeksiyonlarının tedavisinde uzun vadeli olarakkullanımını tehdit eder niteliktedir. Son 10 yıldan buyana yapılan çalışmalar, dünyanın birçok bölgesindeolduğu gibi ülkemizde de makrolidlere dirençgösteren pnömokokların insidansının giderekarttığını ortaya koymaktadır 9-11 .Hastanemizde 2005-2008 yılları arasında izoleedilen ve eritromisine dirençli bulunan 50 pnömokokizolatında makrolid direncinin fenotipik ve genotipikkarakteristiklerini belirlemek üzere yaptığımız buçalışmada, izolatlarımızın %76’sının cMLSB,%10’unun iMLSB, %14’ünün M fenotipindeolduğunu saptadık. cMLSB ve iMLSB fenotipindekiizolatlar, sıvı mikrodilüsyon testinde 14- ve 15- üyelimakrolidlerin (eritromisin, azitromisin, klaritromisin)hepsine ve klindamisine karşı yüksek düzeydedirençli bulundular (Tablo I). Buna karşın Mfenotipine sahip izolatların makrolidlere düşükdüzeyde direnç gösterdikleri, klindamisin MİK’lerininise duyarlılık sınırları içinde kaldığı tesbit edildi(Tablo I). Çalışmamızda M fenotipinin %14 gibiazımsanmayacak bir oranda tesbit edilmesi,ribozomal hedef değişikliğinin yanı sıra aktifmakrolid pompasının da, izolatlarımızın makrolidlerekarşı direncinde etkin rolü olduğunu göstermektedir.Ülkemizde yapılan diğer çalışmalar, MLSBfenotipine sahip pnömokokların bizdekine kıyaslaçok daha yüksek (>%95) oranlarda olduğunu ve Mfenotipine sahip pnömokokların oranının %3’ügeçmediğini göstermektedir 9-11 .Makrolid direncinin genetik determinantlarınıbelirlemek üzere yapılan PZR testiyle, izolatların%36’sında sadece erm(B) genini, %22’sinde sadecemef(A)/(E) genini, %42’sinde de her iki geni birliktesaptanmıştır (Tablo 1). İzolatlarımızda mef(A)/(E)geninin toplamda %64’lük bir oranla nerdeyseerm(B) geninin saptanma oranına (%78) yakın biroranda tesbit edilmiş olması çalışmamızın en çarpıcısonuçlarından biridir (Tablo I). Ülkemizde bu konudayapılan diğer çalışmalarda mef(A)/(E) genininmakrolid dirençli pnömokoklarda saptanma oranı%16,5’i geçmemektedir 9,11 . Bu yönüyle çalışmamızülkemizde makrolid dirençli pnömokoklardamef(A)/(E) geninin yaygınlığını gösteren ilkçalışmadır. mef(A)/(E)’nin genotipteki buyaygınlığının fenotipe yansıma oranı %14’dekalmıştır (Tablo 1). Bunun nedeni mef(A)/(E) geninitaşıyan izolatların büyük çoğunluğunun erm(B)genini de taşımaları ve dolayısıyla MLSB fenotipinisergilemeleridir. Çalışmamızda her iki makroliddirenç genini birlikte taşıyan izolatların oranı %42olarak bulunmuştur. Son yıllarda dünyanın çeşitlibölgelerinden makrolid direnci gösteren pnömokokizolatlarında erm(B) ve mef(A)/(E) genlerinin birliktebulunma sıklığının giderek arttığına dikkatçekilmektedir. Bu iki geni bir arada taşıyan izolatlaraözellikle Rusya, Güney Afrika, Asya ve A.B.D’derastlanmaktadır 2 . Ülkemizin değişik bölgelerindeyapılan çalışmalarda, her iki geni birlikte taşıyanizolatların oranının % 2,5’u geçmediğigörülmektedir 10,11 . Bu sonuçlar, mef(A)/(E)denetimindeki aktif ilaç pompasının, buzdağınıngörünmeyen kısmı gibi izolatlarımızın makroliddirencinde gizli bir tehdit olarak var olduğunu ve budurumun bölgemizde izole edilen pnömokoklarınmakrolid direncinin değerlendirilmesinde mutlakadikkate alınması gerekliliğini ortaya koymaktadır.Çalışmamızın ilginç sonuçlarından bir diğeri,mef(A)/(E)’yi tek başına taşıyan izolatların birkısmının M fenotipi yerine MLSB fenotipi sergilemişolmalarıdır (Tablo I). Bu izolatlarda erm(B) ya daerm(TR) genlerinin saptanmamış olması, izolatlarınyüksek düzey makrolid-linkozamid direncinden,nadir rastlanan makrolid direnç mekanizmalarındanbirinin (ribozomal L22 veya L4 proteinlerindealterasyon) sorumlu olabileceğinidüşündürmektedir 6 .Bilindiği üzere pnömokoklarda aktif makrolidpompasına bağlı direnç esas olarak iki geninkontrolu altındadır: Bunlardan biri mef(A), diğeri isemef(E)’dir. Ancak her iki gen arasında %90’ınüzerinde homoloji olması, bu genlerin PZRyöntemiyle ayırt edilmesini zorlaştırmaktadır 25 . DNAhibridizasyonu, restriksiyon enzimleri ile kesim,PCR-RFLP gibi ileri moleküler yöntemlerkullanılarak yapılan çalışmalar bu iki genindağılımının da coğrafik farklılıklar gösterdiğini ortayakoymaktadır. Biz çalışmamızda iki gen arasındakiyüksek homolojiyi dikkate alarak, izolatlarımızınmakrolid direncinden sorumlu aktif makrolid pompagenini saptama duyarlılığını arttırmak üzere, mef(A)ve mef(E)’ye özgü oldukları bildirilen iki farklı primerseti kullandık. Bunlardan mef(A)’ya özgü primer çiftiile hiçbir izolatta pozitif sonuç elde edemedik. Bunakarşın, mef(E)’ye özgü primer çifti ile yapılanPZR’de, izolatlarımızın %64’ünde mef geni varlığınıgösterdik. Bu durum, PZR ile mef genini saptamayayönelik araştırmalarda uygun primer çiftlerininseçiminin önemini ortaya koymaktadır. Öte yandanizolatlarımızın makrolid MİK değerlerinin, literatürdebildirilen mef(E) fenotipine benzemesi,kökenlerimizdeki aktif pompa geninin mef(E)olabileceğini destekleyen bir bulgudur 19 . Buizolatlarda ileri moleküler analizlerle mef(A), mef(E)kesin ayırımının yapılması, bölgemizdepnömokoklarda baskın olan aktif makrolid pompageninin belirlenmesi açısından önemlidir.Son olarak çalışmamıza dahil ettiğimizkökenlerin %86’sının MLSB fenotipi göstermişolması ve makrolid ve linkozamid MİK değerlerininyüksek düzeyde bulunması her iki ilaç grubununtedavide kullanılabilmesini imkansız hale getirmiştir.Öte yandan test edilen kökenlerin % 14’ünün Mfenotipi göstermesi, bu kökenlerin eritomisin,klaritromisin ve azitromisin için MİK değerlerinin 2 ile8 µg/mL arasında düşük düzeyde bir direnç paternigöstermesi ve bunun yanında klindamisin MİKdeğerlerinin 0.25 µg/mL ile hassas sınırları içindekalması, bu kökenlerin neden olduğuenfeksiyonların tedavisinde linkozamid grubuantibiyotiklerin kullanılabileceğini göstermektedir.Sonuç olarak rutin laboratuvarlarda pnömokokizolatlarının makrolid duyarlılıklarına ilavetenlinkozamid duyarlılıklarının da test edilmesi18Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):15-20

P. SAĞIROĞLU ve arkStreptococcus pneumoniae'da mikrolid direncigerekmektedir. Böylece makrolidlere dirençgösteren pnömokokların neden olduğuenfeksiyonların bir kısmında linkozamid grubuantibiyotiklerin kullanım şansı olabilecektir.Makrolidlere dirençli pnömokokların oranıülkeden ülkeye, bölgeden bölgeye, hastanedenhastaneye hatta aynı hastane içinde çeşitli birimlerarasında farklılıklar göstermektedir. Çalıştığımızkökenlerdeki yüksek eritromisin direncinden sorumluolan ana mekanizma hedef değişikliğine bağlı erm(B) olarak bulunmasına rağmen yalnız başına ya daerm(B) ile birlikte bulunan yüksek mef(A)/(E) genivarlığı bölgemizdeki makrolid dirençli pnömokoklaraçısından yeni bir tehdit olarak karşımızagelmektedir.BilgilendirmeBu çalışma, M.Ü. Bilimsel Araştırma ProjeleriBirimi tarafından desteklenmiştir (Proje No.: SAG-C-TUP-110908-0218) .Bu çalışma Marmara Üniversitesi Tıp FakültesiAraştırma Etik Kurulunca 05.09.2008 tarihinde veB.30.2.MAR.0.01.02/AEK/567 sayılı karar ileonaylanmıştır.KAYNAKLAR1. Musher, D. M. Streptococcus pneumoniae. In:Mandell GL., Bennett JE., Dolin R., eds.Mandell, Douglass and Bennett' s Principles andPractice of Infectious Diseases. New York: JohnWiley & Sons, 2004:2392-2411.doi:10.1086/5076992. Liñares J, Ardanuy C, Pallares R, Fenoll A.Changes in antimicrobial resistance, serotypesand genotypes in Streptococcus pneumoniaeover a 30-year period. Clin Microbiol Infect2010;16(5):402-410. do.:10.1111/j.1469-0691.2010.03182.x3. Farrell DJ, Couturier C, Hryniewicz W.Distribution and antibacterial susceptibility ofmacrolide resistance genotypes inStreptococcus pneumoniae: PROTEKT year 5(2003–2004). Int J Antimicrob Agents2008;31:245–249.doi:10.1016/j.ijantimicag.2007.10.0224. The European Antimicrobial ResistanceSurveillance System (EARSS) Annual Report2007[http://www.rivm.nl/earss/result/Monitoring_reports/Annual_reports.Jsp]5. The European Antimicrobial ResistanceSurveillance System (EARSS) Annual Report2008[http://www.rivm.nl/earss/result/Monitoring_reports/Annual_reports.Jsp].6. Varaldo PE, Montanari MP, Giovanetti E.Genetic elements responsible for erythromycinresistance in streptococci. Antimicrob AgentsChemother 2009;53(2):343-353. doi:10.1128/AAC.00781-087. Leclercq R, Courvalin P. Resistance tomacrolides and related antibiotics inStreptococcus pneumoniae. Antimicrob AgentsChemother 2002;46(9): 2727-2734. doi:10.1128/AAC.46.9.2727-2734.20028. Camilli R., Del Grosso M., Iannelli F., PantostiA... New genetic element carrying theerythromycin resistance determinant erm(TR) inStreptococcus pneumoniae: insertion sites andassociation with other genetic elements.Antimicrob. Agents Chemother 2008;52:619–625. doi: 10.1128/AAC.01081-079. Sener B, Köseoglu O, Gür D, Bryskier A.Mechanisms of macrolide resistance in clinicalpneumococcal isolates in a university hospital,Ankara, Turkey. J Chemother 2005;17(1):31-35.10. Gür D, Mülazımoğlu L, Ünal S. In Vitrosusceptibility of respiratory isolates ofstreptococcus pneumoniae and streptococcuspyogenes to telithromycin and 11 otherantimicrobial agents: Turkish results of e-BASKETT II surveillance study. Mikrobiyol Bul2007;41(1):1-9.11. Gülay Z, Özbek ÖA, Biçmen M, Gür D.Macrolide resistance determinants inerythromycin- resistant streptococcuspneumoniae in Turkey. Jpn J Infect Dis 2008;61,490-493.12. Leclercq R. Mechanisms of resistance tomacrolides and lincosamides: Nature of theresistance elements and their clinicalimplications. Clin Infect Dis 2002; 34: 482–492.doi: 10.1086/32462613. Hasdemir U. Çoklu ilaç direncinde bakteri hücreduvarı organizasyonunun ve aktif pompasistemlerinin rolü. Mikrobiyoloji Bülteni 2007;41(2): 309-327.14. Lynch III JP, Martinez FJ. Clinical relevance ofmacrolide-resistant Streptococcus pneumoniaefor community-acquired pneumonia. Clin InfectDis 2002; 34 (Suppl 1): S27-S46. doi:10.1086/32452715. Daly MM, Doktor S, Flamm R, Shortridge D.Characterization and prevalence of MefA, MefE,and the associated msr(D) gene inStreptococcus pneumoniae clinical isolates. JClin Microbiol 2004;42(8):3570-3574. doi:10.1128/JCM.42.8.3570-3574.200416. Streptococci and related genera. In: Baron EJ,Peterson LR, Finegold SM, eds. Bailey andScotts Diagnostic Microbiology. 9th ed. St Louis,MO: Mosby, 1994; 333–352.17. Clinical and Laboratory Standards Institute.Performance standards for antimicrobialsusceptibility testing. Sixteenth informationalsupplement. M100-S19. Wayne, PA. CLSI;2009.18. Clinical and Laboratory Standards Institute.Methods for dilution antimicrobial susceptibilitytests for bacteria that grow aerobically: approvedStandard, 7th ed. Clinical and LaboratoryStandards Institute, Wayne, PA. CLSI; 2006.19. Amezaga MR., Carter PE., Cash P., McKenzieH.. Molecular epidemiology of erythromycinresistance in Streptococcus pneumoniaeisolates from blood and noninvasive sites. J ClinMicrobiol 2002;40:3313–3318.20. Seppälä H, Skurnik M, Soini H, Roberts MC,Huovinen P. A novel erythromycin resistancemethylase gene (ermTR) in Streptococcuspyogenes. Antimicrob Agents Chemother1998;42(2):257-262.19Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):15-20

P. SAĞIROĞLU ve arkStreptococcus pneumoniae'da mikrolid direnci21. Clancy, J., Petitpas J., Dib-Hajj F., et al.Molecular cloning and functional analysis of anovel macrolide-resistance determinant, mefA,from Streptococcus pyogenes. Mol Microbiol1996;22:867-879. doi: 10.1046/j. 1365-2958.1996.01521.x22. Tait-Kamradt, A., Clancy J., Cronan M., et al.mefE is necessary for the erythromycin-resistantM phenotype in Streptococcus pneumoniae.Antimicrob Agents Chemother 1997;41:2251-2255.23. Reinert RR, Lütticken R, Bryskier A, Al-LahhamA. Macrolide-Resistant Streptococcuspneumoniae and Streptococcus pyogenes in thePediatric Population in Germany. AntimicrobAgents Chemother 2003;47(2):489-493. do.:10.1128/AAC.47.2.489-493.200324. Kataja J, Huovinen P, Seppala H. Erythromycinresistance genes in group A streptococci ofdifferent geographical origins. J Clin Microbiol2000; 46:789-792. doi: 10.1093/jac/46.5.78925. Klaassen CH, Mouton JW. Molecular detectionof the macrolide efflux gene: to discriminate ornot to discriminate between mef(A) and mef(E).Antimicrob Agents Chemother 2005Apr;49(4):1271-1278.doi:10.1128/AAC.49.4.1271-1278.200520Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):15-20

Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):21-25 DOI: 10.5472/MMJ.2010.01743.1Original Article / Özgün AraştırmaChanges in Oral Health in Patients with Behçet’s Disease: 10-YearFollow-UpBehçet Hastalarında Oral Sağlığın Değişimi: 10 Yıllık İzlem ÇalışmasıGonca MUMCU 1 , Nevsun İNANÇ 2 , Tulin ERGUN 3 , Haner DİRESKENELİ 21Marmara University, Faculty of Health Sciences, Health Informatics and Technologies, Istanbul, Türkiye 2 Marmara University,School of Medicine, Rheumatology , Istanbul, Türkiye 3 Marmara University, School of Medicine, Dermatology, Istanbul, TürkiyeABSTRACTObjective: The aim of this retrospective study was toevaluate the changes in oral health parameters inpatients with Behçet’s disease (BD) in a 10-year follow-upstudy.Patients and Methods: Eighteen BD patients (F/M: 12/6,mean 36.4 ± 9.9 years) followed regularly by clinical,laboratory and oral health examinations for 10 years,were included in the study. Oral health was evaluated bydental and periodontal indices. Patients were given oralhygiene education regularly in each visit. In addition, thenumber of oral ulcers per month was noted and a diseaseactivity score was calculated.Results: Although the frequency of tooth brushing washigher for the 10-year follow up (median:1.2) than for thebaseline (1.0), no significant difference was observed(p=0.06). Also there were no significant differences forthe scores of periodontal indices and dental indices atbaseline and follow-up (p>0.05). The number of oralulcers/month was lower at follow-up (median:1)compared to baseline (median:6) (p=0.000).Conclusion: Although painful ulcers affect oral healthnegatively, dental and periodontal health remained stablein a 10-year follow-up in BD patients with motivation andeducation for oral hygiene. However, further studies arerequired to demonstrate whether better oral hygieneeffects the course of oral ulcers.Keywords: Oral health, Oral hygiene, Oral ulcer andBehçet’s diseaseÖZETGiriş: Bu araştırmanın amacı Behçet hastalarında (BH)10 yıllık dönemde oral sağlıktaki değişimleriincelemektir.Hastalar ve Yöntemler: Bu retrospektif araştırmaya 10yıl süresince düzenli olarak klinik, laboratuvar ve oralsağlık değerlendirmeleri yapılan 18 BH’lı hasta seçildi(K/E: 12/6, yaş ort.:36.4 ± 9.9 yıl). Oral sağlık dental veperiodontal indeksler ile değerlendirildi. Hastalara hermuayenede düzenli olarak oral hijyen eğitimi verildi. Oralülser sayısı/ay kaydedildi ve hastalık şiddet skoruhesaplandı.Bulgular: Diş fırçalama sıklığının 10 yıllık izlemsonrasında (median:1.2) başlangıç dönemine(median:1) göre artış gösterdiği ama anlamlı farklılığaulaşmadığı görüldü (p=0.06). Başlangıç ve kontroldönemlerinde dental ve periodontal indeks skorlarındaanlamlı farklılık tespit edilmedi (p>0.05). Aylık oral ülsersayısı ise 10 yıllık izlem döneminde (median:1)başlangıç dönemine göre (median:6) anlamlı olarakazaldı (p=0.000).Sonuçlar: Behçet hastalarında ağrılı ülser varlığınınoral sağlığı olumsuz yönde etkilemesine rağmen, 10yıllık izlem döneminde oral hijyen eğitimi ve motivasyonile dental ve periodontal sağlığın stabil kaldığı belirlendi.Ancak oral hijyenin iyileştirilmesi ile oral ülserin azalmasıarasındaki ilişkinin daha iyi değerlendirilebilmesi içinyeni çalışmalara ihtiyaç vardır.Anahtar Kelimeler: Oral sağlık, Oral hijyen, Oralülser ve Behçet hastalığıBaşvuru tarihi / Submitted: 24.11.2010 Kabul tarihi / Accepted: 20.12.2010Correspondence to: Gonca Mumcu, M.D. Marmara University, Faculty of Health Sciences, Health Informaticsand Technologies, Istanbul, Türkiye. e-mail: goncamumcu@marmara.edu.tr21Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):21-25

G. MUMCU, et alOral health in patients with Behçet's diseaseINTRODUCTIONBehçet’s Disease (BD) is a multi-systemicvasculitic disorder characterized by oral and genitalulcers, cutaneous, ocular, arthritic, vascular, centralnervous system and gastrointestinalinvolvements 1,2 . The prevalence of BD is fairly highin Turkey, Israel, Iran, Korea and Japan comparedto USA and European countries. In addition, ocular,vascular and central nervous system involvements,reflecting a severe disease course, are morecommon in these countries 3-5 . Although theaetiology of BD is unknown, a role of infectiousagents is implicated in the etiopathogenesis and therecurrence of symptoms 1-6 .Since oral ulcers as a cardinal clinicalsymptom are commonly seen as the firstmanifestation of BD, oral flora 1-6 and oral health 2,4,5are implicated in the pathogenesis of BD.Streptococcia is the most commonly investigatedmicroorganism among members of the oral flora 1-9 .The high incidence of infection relating to tonsillitisand dental caries, relapse of disease manifestationsafter dental treatments 6-9 , clinical responses ofmucocutaneous symptoms to antimicrobialmedications 10,11,12 support the role of streptococciain the etiopathogenesis of BD. Colonization ofstreptococcia on the oral mucosa may trigger theimmune responses for ulcer formation in patientswith BD 6,7,9 . When oral health is examined, poordental and periodontal health is observed in patientswith BD 13-19 . Increased microbial plaqueaccumulation around the teeth which is a complexmicrobial ecosystem is found to be a risk factor for asevere disease course with major organinvolvement 13 . Besides, the number of oral ulcers isdecreased in a 6-month follow-up after dental andperiodontal treatments 14 . Although short term andcross sectional data regarding oral health havebeen obtained from different studies 11-19 , long termfollow-up data are not available for BD. Therefore,the aim of this study was to evaluate changes in oralhealth parameters in patients with Behçet’s diseasein a 10-year follow-up.PATIENTS and METHODSEighteen BD patients (F/M: 12/6, meanage: 36.4 ± 9.9 years) classified according to theInternational Study Group Criteria 20 and followedregularly by clinical, laboratory and oral healthexaminations for 10 years, were included in thestudy. These patients were examined and followedin multi-disciplinary Behçet’s Disease Clinic inMarmara University Hospital. Time interval betweenthe examinations was determined as 4-6 monthsaccording to disease activity and organ involvementof each of the BD patients. Both general and oralexaminations were carried out in each examinationduring the 10-year follow-up period. Parameters oforal health and general health were comparedbetween the first visit at baseline and the last visitafter the 10-year period in the study.Oral health was evaluated by dental andperiodontal indices as previously described 21 .Dental indices were the number of extracted teethand carious teeth. Plaque index, gingival index,sulcus bleeding index and periodontal pocket depthwere the periodontal indices. Patients were regularlygiven oral hygiene education regarding the methodsof tooth brushing and dental flossing and the effectsof cariogenic foods on oral health in each visit.In addition, the number of oral ulcers permonth was noted in each examination during thestudy period. A total clinical severity score reflectingorgan involvement was also determined in eachexamination according to Krause et al 22 .The exclusion criteria from the study werethe presence of other disorders affecting oral healthand irregular visits to the BD outpatients’ clinic. Thestudy was approved by the Local Ethics Committeeand informed consent was obtained.Statistical Analysis. Data were analysedby using the SPSS 11.5 statistic programme (SPSSInc, Chicago, IL). The Wilcoxon rank test and theChi-square test were used in comparisons betweenbaseline and follow-up. A p value equal or less than0.05 was accepted as significant.RESULTSScores for plaque index, gingival index,sulcus bleeding index and periodontal pocket depthwere similar at the 10-year follow-up (median: 2.1,2.3, 2.4 and 3.3, respectively) compared to those atbaseline (median: 2.5, 2.5, 2.3 and 3.2,respectively) (p=0.32, p=0.55, p=0.64 and p=0.87,respectively) (Table I). Similarly, no significantdifferences were present in the number of extractedteeth and carious teeth at baseline (median: 6 and2, respectively) when compared to follow-up(median: 7 and 2, respectively) (p=0.70 and p=0.32,respectively)(Table I).The frequency of tooth brushing was higherin the 10-year follow up (median: 1.2), than those ofbaseline (median:1.0), however without reachingstatistical significance (p=0.06) (Table 1).The number of oral ulcers in a month waslower at follow-up (median: 1) than at baseline(median:6) (p=0.000) (Table 1). Similarly, only halfof the patients had active oral ulcer at follow-up(n=10, 55.5%) compared to baseline (n=18, 100%)(p=0.002). However, disease severity score(median: 4), which demonstrates a cumulativepresence of various organ manifestations, waslower at baseline than the 10-year follow-up(median: 5)(p=0.000).22Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):21-25

G. MUMCU . et alOral health in patients with Behcet's diseaseTable I: Oral and Disease Related Parameters at Baseline and 10-Year Follow-Up in Behçet’s Disease.BASELINE10-YEAR FOLLOW-UPMedian Min-Max Median Min-Max p*Plaque index 2.5 0.8-3.5 2.1 0.3-3.2 0.32Gingival index 2.5 0.7-4.8 2.3 0.3-3.8 0.55Sulcus bleeding index 2.3 0.7-3.8 2.4 0.3-3.5 0.64Periodontal pocket depth β 3.2 2.1-4.2 3.3 2.3-4.2 0.87Extracted teeth 6 0-19 7 0-28 0.70Carious teeth 2 0-7 2 1-7 0.32Tooth brushing 1.0 0.2-2 1.2 0.4-3 0.06The number of oral ulcer 6 1-20 1 0-6 0.000Disease severity score 4 3-9 5 3-9 0.000* Wilcoxon rank test was used in the analysis.β mmDISCUSSIONSince the oral mucosa is accepted to be aninfection focus, poor oral health is a possible riskfactor in cardiovascular diseases 23 , respiratorydisorders 24 , and diabetes 25 . As clinicalmanifestations mostly start from the oral mucosa inBD, oral microbial flora 1-6 and oral health 2,4,5 arealso implicated in the etiopathogenesis of BD. In thisframe, improvement of oral health status may havea critical importance in the disease course of BD.In the present study, an increase in thefrequency of tooth brushing was observed at followup.In relation to this figure, dental and periodontalhealth was found to be stable in the 10-year followup.Since oral hygiene education and patientmotivation are necessary for the improvement oforal hygiene 21 , patients were educated andmotivated in each examination. In our previousstudies, the frequency of tooth brushing was foundto be fairly low in patients with BD 13,15 . This can berelated to the presence of painful oral ulcers or tosocio-cultural factors. Lack of oral hygiene due toinfrequent tooth brushing triggers both periodontaldisease and activates innate immunity 4,5,16 .Moreover, genetic factors such as the presence ofvarious single nucleotide polymorphisms of IL-1alpha-889C and TNF-alpha-1031C might also beadditional risk factors for poor periodontal health inBD, causing periodontitis-induced autoinflammatoryresponses 17,18 . Therefore, we think, improvement oforal hygiene applications are of critical importance inBD.Another important observation was thedecrease of oral ulcer activity at follow-up comparedto baseline. Infections are suspected to have a roleboth in the initiation phase and in relapses of theillness in BD 1-10 . In this perspective, the relationshipbetween oral health and ulcer formation can beexplained by oral microbial factors.Oral streptococci can colonize andpenetrate the oral mucosa by breaking the physicalbarrier of the mucosa 6,9,10 . An increase incolonisations of S.sanguis on the tongue,supragingival dental plaque and buccal mucosa 26and of S.mutans in the saliva 27 are observed in BD.S.mutans colonisations are elevated especially inmale patients and produce a severe disease coursewith major organ involvement. The increase in23Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):21-25

G. MUMCU, et alOral health in patients with Behcet's diseaseS.mutans colonisation might be related to low serummannose-binding lectin levels that recognisemicroorganisms as a part of the first-line innatedefences 27 . In a germ-free mouse model, S.sanguisis shown to adhere to buccal epithelial cells andcause local inflammatory cytokine responses 9 .Increases in patern-recognition receptors such astoll-like receptor-6 (TLR-6) expressed ongranulocytes, was also observed after S.sanguisstimulation in patients with BD 28 . In addition, TLRscan recognize lipoteichoic-acid localized in grampositivebacteria cell walls and stimulate immuneresponses in BD 29 . The other molecular mechanismof oral ulcer formation may be “molecular-mimicry”as in the cross-reactivity between heat shockprotein-65 (HSP-65) of S.sanguis and human HSP-60 in BD 30 . As a result, the presence of infectiousfocus and poor oral health may activate immuneresponses with different pathways in BD. If theseconnections could be eliminated by theimprovement of oral health, recurrence of oral ulcerswould be limited. In this perspective, improvement oforal health by the preventive oral health care shouldbe a part of the treatment protocols for patients withBD. Moreover, a decrease in oral ulcer activity maybe related with the nature of disease sinceremission and exacerbations of symptoms could bedifferent time periods in BD 31 .As a conclusion, data from this studyindicate that dental and periodontal health remainedstable by motivation and education for oral hygienein a 10-year follow-up in BD patients. However,whether better oral hygine improves the diseasecourse and prevents oral ulcer activity requiresfurther studies.REFERENCES1. Direskeneli H. Behcet’s Disease: Infectiousetiology, new auto-antigens and HLA-B51. AnnRheum Dis 2001; 60:996-1002.doi:10.1136/ard.60.11.9962. Direskeneli H. Autoimmunity vsautoinflammation in Behcet’s disease: do weoversimplify a complex disorder? Rheumatology2006; 45:1461-465. doi:10.1093/rheumatology/kel3293. Sakane T, Takeno M, Suzuki N, Inaba G.Behçet's disease. N Engl J Med 1999;341:1284-1291.4. Mumcu G, Inanc N, Yavuz S, Direskeneli H. Therole of infectious agents in the pathogenesis,clinical manifestations and treatment strategiesin Behçet’s Disease-Review. Clin ExpRheumatol 2007; 25(4 Suppl 45):S27-33.5. Mumcu G. Behçet’s disease: a dentist’soverview . Clin Exp Rheumatol 2008;26(4 Suppl50):S121-124.6. Kaneko F, Oyama N, Yanagihori H, Isogai E,Yokota K, Oguma K. The role of streptococcalhypersensitivity in the pathogenesis of Behçet’sdisease. Eur J Dermatol 2008; 18: 489-498.7. Yoshikawa K, Kotake S, Sasamoto Y, Ohno S,Matsuda H. Close association of Streptococcussanguis and Behcet’s Disease. Nippon GankaGakkai Zasshi 1991; 95: 1261-1267.8. Mizushima Y. Behçet’s Disease ResearchCommitte of Japan, Skin hypersensitivity ofstreptococal antigens and the induction ofsystemic symptoms by the antigens in Behçetdisease. J Rheumatol 1989;16:506-511.9. Isogai E, Isogai H, Kotake S, Ohno S, Kimura K,Oguma K. Role of Streptococcus Sanguis andtraumatic factors in Behcet’s disease. J ApplRes 2003;3:64-75.10. Kaneko F, Oyama N, Nishibu A. Streptococcalinfection in the pathogenesis of Behçet’sDisease and clinical effects of minocycline onthe disease symptoms. Yonsei Med J 1997; 38;444-454.11. Mumcu G, Ergun T, Elbir Y, Eksioglu-DemiralpE. Clinical and immunological effects ofazithromycin in Behcet's disease. J Oral PatholMed 2005;34:13-16. Article first publishedonline: 16 DEC 2004 doi: 10.1111/j.1600-0714.2004.00265.x12. Calguneri M, Ertenli I, Kiraz S, Erman M, Celik I.Effect of prophylactic benzathine penicilline onmucocutaneous symptoms of Behçet’s Disease.Dermatology 1996; 192: 125-128.doi:10.1159/00024633613. Mumcu G, Ergun T, Inanç N, et al. Oral health isimpaired in Behçet’s disease and associate withdisease severity. Rheumatol 2004; 43: 1028-1033. doi: 10.1093/rheumatology/keh23614. Karacayli U, Mumcu G, Simsek I, et al. Theclose association between dental andperiodontal treatments and oral ulcer course inBehcet's disease: a prospective clinical study. JOral Pathol Med 2009;38:410-415.doi:10.1111/j.1600-0714.2009.00765.x15. Mumcu G, Niazi S, Stewart J, Hagi-Pavli E,Gokani B, Seoudi N, Ergun T, Yavuz S, StanfordM, Fortune F, Direskeneli H: Oral health andrelated quality of life status in patients from UKand Turkey: A comparative study in Behcet'sdisease. J Oral Pathol Med. 2009;38:406-9. doi:10.1111/j.1600-0714.2009.00752.x16. Mumcu G, Ergun T. Behçet Hastalığında OralSağlık ve Hastalığın Gelişimindeki Yeri.TURKDERM 2009;43 (Ek: 2): 39-41.17. Akman A, Ekinci NC, Kacaroglu H, Yavuzer U,Alpsoy E, Yegin O: Relationship betweenperiodontal findings and specific polymorphisimsof interleukin-1 alpha and -1 beta in Turkishpatients with Behçet’s disease. Arch DermatolRes 2008;300:19-26. doi:10.1007/s00403-007-0794-118. Akman A, Sallakci N, Kacaroglu H, et al.Relationship between periodontal findings andthe TNF-alpha Gene 1031T/C polymorphism inTurkish patients with Behçet's disease. J EurAcad Dermatol Venereol 2008;22:950-957.Article first published online: 19 MAR 2008 doi:10.1111/j.1468-3083.2008.02678.x19. Celenligil-Nazliel H, Kansu E, Ebersole J.Periodontal findings and systemic antibodyresponses to oral microorganisms in Behçet’sdisease. J Periodontol 1999;70: 1449-1456.doi:10.1902/jop.1999.70.12.144924Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):21-25

G. MUMCU, et alOral health in patients with Behcet's disease20. International Study Group for Behcet’s disease.Criteria for diagnosis. of Behc et’s disease.Lancet 1990;335:1078–1080.21. Wilkins E. Clinical practice of the dentalhygienist: Indices and scoring methods, 8th edn.Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins,1999:293–314.22. Krause I, Mader R, Sulkes J, et al. Behçet’sDisease in Israel: The influence of ethnic originon disease expression and severity. JRheumatol 2001;28: 1033-1036.23. Cotti E, Dessi C, Piras A, Mercuro G. Can achronic dental infection to be considered acause of cardiovascular disease?: A review ofthe litrature. Int J Cardiol 2010,doi:10.1016/j.jcard.2010.08.011 (Epub ahead ofprint)24. Scannapieco FA, Ho AW. Potential associationsbetween chronic respiratory disease andperiodontal disease: Analysis of National Healthand Nutrition Examination Survey III. JPeriodontol 2001;72:50-6.doi:10.1902/jop.2001.72.1.5025. Tunes RS, Foss-freitas MC, Nogueira-filho GR.Impact of periodontitis on the diabetes-relatedinflammatory status. J Can Dent Assoc2010;76:a35.26. Isogai E, Ohno S, Kotake S, Isogai H, TsurumizuT, Fuji N, Yokota K, Syuto B, Yamaguchi M,Matsuda H, Oguma K: Chemiluminescence ofneutrophils from patients with Behçet’s diseaseand its correlation with an increased proportionof uncommon serotypes of Streptococcussanguis in the oral flora. Archives Oral Biol1990;35:43-48.27. Mumcu G, Inanc N, Aydin SZ, Ergun T,Direskeneli H: Association of salivary S.mutanscolonisation and manoose-binding lectindeficiency with gender in Behcet's disease. ClinExp Rheumatol 2009;27(Suppl 53): S32-S36.28. Yavuz S, Elbir Y, Tulunay A, Eksioglu-DemiralpE, Direskeneli H: Differential expression of tolllikereceptor 6 on granulocytes and monocytesimplicates the role of microorganisms inBehcet's disease etiopathogenesis. RheumatolInt 2008;28:401-406 doi: 10.1007/s00296-007-0470-y29. Cuchacovich M, Merino G, Yamamoto JH, et al.:Behçet’s disease patients present high levels ofdeglycosylated anti-lipoteikoic acid IgG and highIL-8 production after lipoteikoic acid stimulation.Clin Exp Rheumatol 2005;23 (Suppl.38):S27-S34.30. Direskeneli H, Direskeneli G:. The role of heatshock proteins in Behçet's disease. Clin ExpRheumatol 2003;21(4 Suppl 30):S44-48.31. Saçlı S, Seyahi E, Özyazgan Y, Mat C, Yazıcı H.Some Manifestations Disappear Earlier thanOthers in Behçet’s Syndrome. 14th InternationalConference on Behçet Disease, 8th-10th July2010, London, United Kingdom.25Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):21-25

Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):26-30 DOI: 10.5472/mmj.2010.01746.1Özgün Araştırma /Original ArticleGraves Hastalığı Tedavisinde Sabit 10 mCi ve 15 mCi İyot-131Dozlarının Karşılaştırılması: 11 Yıllık TecrübeComparison of Fixed 10 mCi and 15 mCi Iodine-131 Doses for the Treatment ofGraves’ Disease: 11 Year StudyFuat DEDE, Tunç ÖNEŞ, Sinem CANDEMİR, Fuad NOVRUZOV, Serkan GÜNGÖR,Mustafa ARAS, Salih ÖZGÜVEN, Sabahat İNANIR, Tanju Yusuf ERDİL,Halil Turgut TUROĞLUMarmara Universitesi, Tıp Fakültesi, Nüklear Tıp Anabilim Dalı, İstanbul, TürkiyeÖZETABSTRACTAmaç: Sabit doz Iyot-131 (RAI) tedavisi, karmaşıkhesaplamalara ihtiyaç duymayan basit ancak etkin birseçenektir. Bu çalışmada, Graves hastalığında sabit 10ve 15 mCi ile RAI tedavisi sonuçları karşılaştırıldı.Hastalar ve Yöntem: 1997-2008 tarihleri arasında sabit10 mCi (n:48) ve sabit 15 mCi (n:9) RAI tedavisi almış veen az 2 yıl takip edilmiş 55 hastanın takip dosyalarıincelenerek başarılı (ötiroidi, hipotiroidi) ve başarısız(persiste hipertiroidi) tedavi oranları ile sonuçlara etkiliolabilecek parametreler analiz edildi.Bulgular: 10 mCi alan grupta tedavi başarı oranı %87(ötiroidi %9.1, hipotiroidi %78.2) olarak bulunurken, 15mCi alan grupta bu değer %100 (hipotiroidi) olarakbulundu. Her iki grup arasında, kullanılan ortalamapropylthiouracil dozu dışında (10 mCi: 190 mg, 15 mCi:350 mg, p

F. DEDE ve arkGraves hastalığı ve sabit doz RAI tedavisiGİRİŞRadyoaktif I-131 (RAI), sahip olduğu yüksekenerjili beta (β-) partikülü ve organa özgü tutulumuile 1940’lı yıllardan bu yana benign (Graveshastalığı, toksik nodüller) ve malign tiroidhastalıklarının hedefe yönelik tedavisinde güvenlekullanılmaktadır. Çalışmanın yapıldığı Üniversitehastanesinde de, 1997 yılından beri hipertiroidihastalarında ayaktan RAI tedavisi başarıylayapılmaktadır.Bu retrospektif çalışmada, Graves hastalığıtanısı ile Nükleer Tıp Anabilim Dalımıza RAI tedavisialmak üzere gönderilen hastaların, departmanprotokolüne uygun olarak uygulanan sabit 10milicurie (mCi, (370 megabecquerel (MBq)) ve 15mCi (555 MBq) RAI doz sonuçları analiz edilerek,tedavi başarısını etkileyebilecek faktörler araştırıldı.HASTALAR VE YÖNTEM1997-2008 yılları arasında Nükleer Tıp AnabilimDalın’a başvurarak RAI tedavisi alan ve en az iki yıltakibi olan, toplam 660 hipertiroidi hastanın RAItakip dosyaları incelendi. Hastaların büyükçoğunluğunu (n:596) toksik soliter ya damultinodüler guatr olguları oluştururken, Graveshastalığı tanılı 64 hasta bulunmaktaydı.Graves tanısı; palpasyon, tiroid fonksiyontestleri (serum TSH, sT4 ve sT3), tiroidultrasonografisi ve Tc-99m Perteknetat tiroidsintigrafisi ile konulurken, eşlik eden hipoaktifnodüllerden RAI tedavisi öncesi iğne biyopsisi ilemalignite olasılığı dışlandı. Tüm hastalara, RAIKonseyi kararı ile gerekli hasta hazırlığı sonrası,sabit 10 ya da 15 mCi kapsül formunda RAI p.o.uygulandı. Tiroid fonksiyon testleri kullanılarakhastalık durumu takip edilerek, ilk kontrole 1,5 - 2 aysonra çağrılan hastalar daha sonra, hormon düzeyiötiroid düzeye getirilene kadar 2 - 3 ay ara ile,düzene girdikten sonra ise 4-6 ay ara takip edildi.RAI tedavisi sonrası 9-12 ay sonra hala antitiroidilaç (propilthyouracil (PTU)) kullanma ihtiyacı duyanhastalar, tedavi başarısız kabul edilerek, RAItedavisinin tekrarı amacıyla konseye danışıldı.Çalışmada kullanılan tüm veriler RAI takipdosyalarından elde edilerek, hastaların demografikbilgileri, ilk tanı zamanı, RAI alımı esnasındakiantitiroid ilaç dozu, operasyon varlığı, sintigrafikpattern, tedavi sonrası PTU kesilme zamanı ilehormon replasmanı başlama zamanı ya da nükszamanları kaydedildi.İstatistiksel analiz için GraphPad InStat 3yazılımı kullanıldı. Karşılaştırılmalar; Unpaired Ttest, Mann-Whitney U test ve Fisher’s exact test ileyapıldı, p< 0.05 istatistiksel anlamlı olarakdeğerlendirildi.BULGULARGraves tanılı hastalar, hipertiroidi nedeniyle RAItedavisi alan hastaların %9,7’sini (64/660)oluşturmaktaydı. Bu hastaların 45’i (%70.3) kadın,19’u (%29,7) erkek olup, Graves hastaları içinkadın/erkek oranı 2,4/1 olarak bulundu. Graveshastalarında, uygulanan sabit RAI doz rejimi (10veya 15 mCi) ile %89.1 (57/64) oranında tedavibaşarısı sağlanırken, bu olgularda takipte ötiroidi vehormon replasmanı gerektiren kalıcı hipotiroidigelişme oranları sırası ile %7.8 (5/64) ve %81.2(52/64) olarak bulundu. Hormon replasman ihtiyacıRAI uygulamasını takiben ortalama 4.8±4.9 aysonra ortaya çıktı. Tüm Graves hastalarına aitbulgular Tablo I.’de sunulmuştur.Hastaların %12.5’inde (8/64) RAI doz kararıalınması aşamasında Graves oftalmopati tanısımevcuttu. Bu hastaların tümünde üniversitehastanemiz ya da takip edildiği dış merkezdekiklinisyenler tarafından profilaktik amaçlı oral steroidtedavisi uygulandı. Takipler boyunca bu hastalarıngöz bulgularında progresyon izlenmezken, RAIsonrası ortaya çıkan yeni oftalmopati olgusu dasaptanmadı.Sonuçları, sabit 10 ve 15 mCi dozlarına göreanaliz ettiğimizde; hastaların % 85.9’unda (55/64)sabit 10 mCi, geri kalan %14.1’inde (9/64) ise sabit15 mCi uygulandığı görüldü. 15 mCi RAI verilenolguların %100’ünde kür sağlanırken, bu hastalarıntümünde hormon replasmanı gerektiren kalıcıhipotiroidi gelişti. Sayıca dominant grubu oluşturansabit 10 mCi ile tedavi edilen hastalarda ise başarılıtedavi oranı %87.3 (48/55) düzeyinde bulundu. Kürsağlanan olguların %9.1’i (5/55) ötiroidi, %78.2’si(43/55) ise hipotiroidi durumunda seyrederken,%12.7 (7/55) olguda persistan hipertiroidi nedeniyletekrar radyoaktif iyot verilmesi gerekti. Nüks sonrası%50 doz arttırımı ile uygulanan 15 mCi RAI ilehastaların 5’inde kür sağlanabilirken, dirençli 2olguda başarılı tedavi ancak üçüncü doz (20 ve 25mCi) RAI uygulaması ile sağlanabildi. RAI’ye dirençlibu 7 hasta ile başarılı yanıtın izlendiği 55 hastakarşılaştırıldığında; cinsiyet, yaş, Graves tanısı ileRAI uygulaması arasında geçen süre, RAIuygulaması sırasında kullanılan PTU dozları vesintigrafik patternleri arasında istatistiksel olarakanlamlı bir fark saptanamadı (p>0.05). 10 ve 15 mCidoz alan gruplara ait toplu sonuçlar vekarşılaştırmaları Tablo II.’de özetlenmiştir.27Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):26-30

F. DEDE ve arkGraves hastalığı ve sabit doz RAI tedavisiTablo I. Tüm çalışma grubuna ait demografik ve radyolojik bulgular.Yaş (yıl) 46.0 ± 14.7 (18-75)Kadın/erkek oranı 2.4/1Tanı sonrası süre (ay)† 39.6 ± 59.1 (1-288)PTU dozu (mg)‡ 211.8 ± 145 (25-800)Tiroid Cerrahisi %15.6 (10/64)Sintigrafik pattern- diffüz hiperaktivite %93.8 (60/64)- diffüz hiperaktivite + nodül %6.2 (4/64)RAI sonrası PTU kesilme zamanı (ay) 5.0 ± 5.4 (1-30)RAI sonrası persiste hastalık %10.9 (7/64)† Graves tanısının koyulmasıyla ilk RAI tedavisi arasındaki süre‡ RAI tedavisi sırasındakiTablo II. 10 ve 15 mCi RAI uygulanan hasta bulgularının karşılaştırılmaları.10 mCi (n:55) 15 mCi (n:9) P=Yaş (yıl) 45.6±14.5 (19-74) 51.8±11.8 (37-75) 0.23Kadın/erkek oranı 3.2/1 3.5/1 0.71Tanı sonrası süre (ay) 45.8±70.5 (1-228) 38.5±57.7 (1-288) 0.66PTU dozu (mg) 190±115 (25-450) 350±230 (150-800) 0.0053Tiroid Cerrahisi %14.5 (8/55) %22.2 (2/9) 0.62Sintigrafik pattern- diffüz hiperaktivite %85.5 (47/55) %88.9 (8/9)- diffüz hiperaktivite + nodül %14.5 (8/55) %11.1 (1/9)0.49RAI sonrası PTU kesilme zamanı (ay) 5.1±5.6 (1-30) 3.8±3.5 (1-12) 0.38RAI sonrası kür %87.3 (48/55) %100 (9/9)- Ötiroidi %9.1 (5/55) -- Hipotiroidi %78.2 (43/55) %100 (9/9)- Hipotiroidi gelişme zamanı (ay) 4.9±5.2 (2-279) 4.0±3.1(2-12) 0.782. RAI tedavisi gereken hasta %12.7 (7/55) -3. RAI tedavisi gereken hasta%28.6 (2/7)-28Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):26-30

F. DEDE ve arkGraves hastalığı ve sabit doz RAI tedavisiTARTIŞMAOtoimmün bir hastalık olan Graves hastalığı,hipertiroidinin en sık nedenidir. Hastalığıntedavisinde, bir yandan semptomların giderilmesiamacıyla beta-blokerler kullanılırken, diğer yandanda aşırı hormon sentezinin hızlı kontrolü amacıylaantitiroid ilaçlar, RAI ya da cerrahi seçeneklerdenbiri kullanılır 1 . Bununla birlikte, eldeki seçeneklerdenhiçbirisinin hastalık etyopatolojisi üzerine direkt etkigöstermemesi nedeniyle ideal tedavi ajanı olmadığıda akılda tutulmalıdır. Bunlardan RAI, KuzeyAmerika’da %70 oranında birinci basamak tedaviolarak tercih edilirken, Avrupa’da bu oran %22,Japonya’da ise %11 düzeyindedir 2 . Bizim hastapolpülasyonumuzdaki RAI uygulama pratiği deAvrupa ile paralellik göstermekte olup, antitiroid ilaçtedavisine yanıtsız erişkin hastalarda (çocuk vegençlerde öncelik cerrahiye yönlendirme) ikinicibasamak tedavi olarak kullanıldığı sonuçlardan ayırtedilebilmektedir.Graves hastalığının RAI ile tedavisi; hedefeyönelik, noninvazif, güvenli, etkili ve pahalı olmayanbir uygulama olup, mevcut doz protokolü ile, hormonreplasmanı gerektiren hipotiroidi gelişimi dışında,kayda değer yan etki saptanmamıştır. Gravesoftalmopatisi ise üzerinde çok tartışılacak özel birbaşlık olup, RAI dışındaki faktörlerden; ileri yaş,erkek cinsiyet, sigara kullanımı, ciddi hipertiroidi,yüksek tiroid otoantikor titresi ve RAI sonrası uzamışhipotiroidiye özellikle riskli hastalarda daha da dikkatedilmeli ve bu hastalarda oral steroid ile proflaksiyapılmalıdır 3 . Bizim çalışmamızda da, steroidtedavisine bağlı olarak var olan oftalmopatibulgularında progresyon izlenmezken, yeni olgugelişimi de saptanmadı.Hipertiroidi tedavisinde RAI kullanımı ile ilgilidünyada var olan yeterli tecrübeye karşın; dozseçimi üzerinde hala bir konsensussağlanamamıştır. Doz seçiminde tercih edilenbaşlıca iki metod şunlardır; 1) sabit doz seçimi, 2)kişiye özel doz hesabı (dozimetrik yöntem). İkinciseçenekten başlayacak olursak, burada standart birformül yardımıyla, tiroidin yaklaşık 300 Gray (Gy)(100-400 Gy) dozu absorblaması için gerekli iyotdozu hesaplanır. Formüllerde, farklılık göstermeklebirlikte, tiroid uptake’i, tiroid volümü, glandekojenitesi, iyodun tiroiddeki efektif yarı ömrü gibifarklı değişkenlerden birkaçı aynı andabulunabilmektedir 4-7 . Tüm bu karmaşık dozimetrikhesaplamalara karşın, sabit doz rejimi, benzerbaşarılı sonuçlara, ek maliyeti azaltıp, hastauyumunu arttırarak ulaşmasıyla dikkati çekmekte vebir çok merkezce basit ama etkin olması nedeniyletercih edilmektedir 4, 8-13 . Sabit doz uygulamalarındasıklıkla tercih edilen RAI dozları, tiroid dokusunuyeterli doza maruz bırakabilen 10 mCi ve 15 mCi’dir.Bununla birlikte Sanyal ve arkadaşları Hindistanlıhastalarda sabit 5 mCi kullanarak %73.6 oranındatedavi başarısına ulaşmış 9 ; diğer yandan sabit 10mCi doz kullanan Ustun ve arkadaşları Türkiye’ninTrakya bölgesinde hastaların ancak %59’da kürsağlayabilmişlerdir 12 . Graves’te başarılı tedavi;ötiroid veya hipotiroid durum ile tanımlanırken,persiste hipertiroidi başarısız tedaviye işaretetmektedir. Bizim çalışmamızda; tedavi oranları 10mCi ve 15 mCi için sırasıyla %87.3 ve %100 olarakbulundu. Çalışmamızın bir benzerini Brezilya’da,164 hasta ile gerçekleştiren Canadas ve arkadaşlarıda 10 ve 15 mCi için başarı oranlarını benzerbulmuş (sırasıyla %82 ve %79.5) ve onlar da; yaş,cinsiyet ve daha önceki antitiroid ilaç tedavisinin RAItedavi başarısı üzerine etkisini gösterememişlerdi 11 .Doz tercihinde; 5 mCi gibi düşük dozlar dahaçok, uzun süreli ötiroid durum sağlanması amacıylatercih edilirken, bu beklenti ne yazık ki, %51.5’lerevaran persistan hipertiroidiyi de beraberindegetirmektedir 13-15 . Bizim çalışmamızda RAItedavisine dirençli hipertiroidizm sabit 15 mCi alanhastalarda izlenmezken, 10 mCi uygulananhastalarda literatür ile uyumlu olarak az da olsa(%12.7) izlendi. Çalışmamızda dikkati çeken iseikinci RAI dozu alan hastaların yaklaşık üçte birinin,üçüncü RAI tedavisine de ihtiyaç duymasıydı.Graves’in hızla kontrole alınması ve nüksününde engellenmesi amacıyla tercih edilen sabit yüksekdoz rejiminde ise sıklıkla gözlenen kısa ötiroididönemi ve takiben gelişen hipotiroididir. Hipotiroidiradyasyonun bir etkisidir ve lenfositik infiltrasyon iletiroid dokusu harabiyetine bağlıdır 16 . Bizimçalışmamızda, 10 mCi ile %78.2 hastada RAItedavisinden ortalama yaklaşık 5 ay sonra hormonreplasmanı gerektiren hipotiroidi gelişirken, bu oran15 mCi için ortalama 4. ayda %100’e ulaştı.Sabit 15 mCi doz verilen hastalar, RAI öncesianlamlı olarak daha yüksek doz PTU kullanıyordu.Bu da büyük olasılıkla konseyde yüksek dozkararının çıkmasını sağlamıştı. Bu nedenle mevcutçalışma ile, RAI öncesi yüksek doz PTUkullanımının tedavi başarısını gösteren prognostikbir belirteç olduğunu söylemek hatalı olacaktır.11 yıllık uzun bir döneme yayılmış, en kısatakibin yaklaşık iki yıl olduğu, tek merkezli birçalışma olması bu çalışmanın güçlü yanlarındandır.Diğer taraftan, hasta sayısının özellikle 15 mCi içinsınırlı kalması, retrospektif analiz olması ve 10 ve 15mCi doz uygulamalarında hasta seçimininrandomize olmaması çalışmanın başlıcalimitasyonudur.Sonuç olarak, sabit 10 ve 15 mCi RAI dozuygulamalarının her ikisi de Graves hastalarınıbaşarıyla tedavi etmiştir. Sabit 10 mCi verilenhastalarda düşük oranlı persistan hipertiroidizmizlenebilmektedir.KAYNAKLAR1. Baskin HJ, Cobin RH, Duick DS, et al. AmericanAssociation of Clinical Endocrinologists medicalguidelines for clinical practice for the evaluationand treatment of hyperthyroidism andhypothyroidism. Endocr Pract 2002; 8:457-469.2. Wartofsky L, Glinoer D, Solomon B, et al.Differences and similarities in he diagnosis andtreatment of Graves' disease in Europe, Japan,and the United States. Thyroid 1991;1:129-135.doi: 10.1089/thy.1991.1.129.29Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):26-30

F. DEDE ve arkGraves hastalığı ve sabit doz RAI tedavisi3. Ponto KA, Zang S, Kahaly GJ. The tale ofradioiodine and Graves' orbitopathy.Thyroid 2010;20:785-793.4. Panareo S, Rossi R, Fabbri S, et al. A practicalmethod for the estimation of therapeutic activityin the treatment of Graves' hyperthyroidism. Q JNucl Med Mol Imaging 2010;Epub ahead ofprint, PubMed ID- 21068711.5. Marković V, Eterović D, Stipanović P, Punda A.Thyroid echogenicity: A clue to precise individualdosimetry in radioiodine therapy ofhyperthyroidism. Med Hypotheses 2010; Epubahead of print, PubMed ID- 20889262.6. van Isselt JW, Broekhuizen-de Gast HS. Theradioiodine turnover rate as a determinant ofradioiodine treatment outcome in Graves'disease. Hell J Nucl Med 2010;13:2-5.7. Traino AC, Grosso M, Mariani G. Possibility oflimiting the un-justified irradiation in (131)Itherapy of Graves' disease: a thyroid massreductionbased method for the optimum activitycalculation. Phys Med 2010;26:71-79.doi:10.1016/j.ejmp.2009.08.003.8. Collier A, Ghosh S, Hair M, Malik I, McGarvie J.Comparison of two fixed activities of radioiodinetherapy (370 vs. 555 MBq) in patients withGraves' disease. Hormones(Athens) 2009;8:273-278.9. Sanyal D, Mukhhopadhyay P, Pandit K, et al.Early treatment with low fixed dose (5 mCi)radioiodine therapy is effective in Indian subjectswith Graves' disease. J Indian MedAssoc 2008;106:360-361.10. Boelaert K, Syed AA, Manji N, et al. Prediction ofcure and risk of hypothyroidism in patientsreceiving 131I for hyperthyroidism. ClinEndocrinol (Oxf) 2009;70:129-138. doi:10.1111/j.1365.2008.03291.x11. Canadas V, Vilar L, Moura E, Brito A, CastellarE. Evaluation of radioiodine therapy with fixeddoses of 10 and 15 mCi in patients with Graves'disease. Arq Bras Endocrinol Metabol 2007;51:1069-1076.12. Ustun F, Yuksel M, Durmus-Altun G, et al. Theincidence of recurrence and hypothyroidism afterradioiodine treatment in patients withhyperthyroidism in Trakya, a mild iodinedeficiency area, during the period 1991-2003.Ann Nucl Med 2005;19:737-742. doi:10.1007/BFO2985126.13. Esfahani AF, Kakhki VR, Fallahi B, et al.Comparative evaluation of two fixed doses of185 and 370 MBq 131I, for the treatment ofGraves' disease resistant to antithyroid drugs.Hell J Nucl Med 2005;8:158-61.14. Rapoport B, Caplan R, DeGroot LJ. Low-dosesodium iodide I 131 therapy in Graves disease.JAMA 1973;224:1610-1613.15. Goolden AW, Stewart JS. Long-term resultsfrom graded low dose radioactive iodine therapyfor thyrotoxicosis. Clin Endocrinol (Oxf).1986;24:217-222. doi: 10.1111/j.1365.tb00765.x.16. Tamai H, Kasagi K, Takaichi Y, et al.Development of spontaneous hypothyroidism inpatients with Graves' disease treated withantithyroidal drugs: clinical, immunological, andhistological findings in 26 patients. J ClinEndocrinol Metab 1989;69:49-53. doi:10.1210/jcem-69-1-49.30Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):26-30

Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):31-37 DOI: 10.5472/MMJ.2010.01763.1Original Article / Özgün AraştırmaFactors Affecting Stem Cell Mobilization in Patients Treated WithHematopoietic Peripheral Stem Cell TransplantationPeriferik Hematopoietik Kök Hücre Nakli Yapılan Hastalarda Kök HücreMobilizasyonunu Etkileyen FaktörlerIşık KAYGUSUZ, Bülent KANTARCIOĞLU, Tayfur TOPTAŞ, Güven YILMAZ, CaferADIGÜZEL, Tülin Fıratlı TUĞLULAR, Emel DEMİRALP, Mahmut BAYIKMarmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Hematoloji, İstanbul, TürkiyeABSTRACTObjectives: To assess the factors affecting stem cellmobilization in patients treated with hematopoieticperipheral stem cell transplantation.Patients and Methods: Autologous bone marrowtransplants in 143 patients with 169 stem cell harvestingprocedures were analysed retrospectively.Results: Stem cell mobilization was done with Filgrastimin 89 patients (52.7 %) and with Lenograstim in 80patients (47.3%). For stem cell harvesting, Freseniusapheresis device was used in 69 patients (40.8%), whileHaemonetics apheresis device was used in 100 patients(59.2%). In univariate analysis, patient’s diagnosis(p=0.005), number of treatment lines before the apheresisprocedure (p=0.0004), number of leukocytes and CD34+cell count at the first day of the apheresis procedure(p=0.0001 and p=0.0005, respectively), mobilization withfilgrastim (p=0.00004) and mobilization with the Freseniusapheresis device (p=0.007) were statistically significant.In multivariate analysis, diagnosis of the patient (p=0.01),mobilization with filgrastim (p= 0.001), mobilization withFresenius apheresis device (p=0.03), and leukocytecount at first day of apheresis (p=0.006) were importantfactors affecting peripheral stem cell mobilization.Conclusion: Patient’s diagnosis, mobilization withfilgrastim and Fresenius apheresis device, peripheralblood leukocyte count at the first day of apheresis seemto be important in affecting peripheral stem cellmobilization.Keywords: Stem cell mobilization, Hematopoieticperipheral stem cell transplantation, Filgrastim,Lenograstim, ApheresisÖZETAmaç: Otolog kök hücre transplantasyonunun başarısıyeterli sayıda kök hücrenin infüzyonuna bağlıdır. Bunedenle kök hücre mobilizasyonunu etkileyen faktörlerintanımlanması önem taşımaktadır. Çalışmamızın amacı,otolog kök hücre nakli uygulanan hastalarda kök hücremobilizasyonunu etkileyen faktörleri belirlemektir.Hastalar ve Yöntemler: Otolog kök hücre nakli yapılan143 hasta ve bu hastalara uygulanan 169 kök hücreaferez işlemi retrospektif olarak değerlendirildi.Bulgular: Kök hücre mobilizasyonu için 89 (%52.7)hastada Filgrastim, 80 (%47.3) hastada Lenograstimkullanıldı. Aferez işleminde 69 (%40.8) hastadaFresenius, 100 (%59.2) hastada Haemonetics cihazıkullanıldı. Tek değişkenli analizlerde tanı (p=0.005),aferez öncesi tedavi sayısı (p:0.0004), tanıdan aferezekadar geçen süre (p:0.02), aferezin 1. günündeki lökositve CD34+ hücre sayısı (p:0.0001; p:0.0005), filgrastimkullanımı (p=0.00004) ve fresenius cihazının kullanımı(p:0.007)’nın kök hücre mobilizasyonunu etkileyenfaktörler olduğu görüldü. Çok değişkenli analizlerde iseen önemli faktörlerin tanı (p=0.01), filgrastim kullanımı(p=0.001), fresenius cihazının kullanımı (p=0.03) veaferezin 1. günündeki lökosit sayısı (p=0.006) olduğusaptandı.Sonuç: Çalışmamızda tanı, filgrastim ile mobilizasyon,fresenius cihazının kullanılması, ve aferezin 1. günündeperiferik kandaki WBC sayısının kök hücremobilizasyonunu etkileyen en önemli değişkenler olduğusaptanmıştır.Anahtar Kelimeler: Kök hücre mobilizasyonu,Hematopoetik periferal kök hücre nakli, Filgrastim,Lenograstim, AferezBaşvuru tarihi / Submitted: 02.12.2010 Kabul tarihi / Accepted: 31.12.2010Correspondence to: Işık Kaygusuz, M.D. Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Hematoloji, İstanbul,Türkiye e-mail: isikkaygusuz@yahoo.com31Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):31-37

I. KAYGUSUZ, et alFactors affecting stem cell mobilizationINTRODUCTIONHigh dose chemotherapy, followed byautologous bone marrow transplantation is usedwidely in the treatment of hematological and somenon-hematological solid tumors. New developmentsin transplantation medicine have broadened itsusage. For a successful autologous bone marrowtransplantation and a rapid, stable hematologicalreconstitution, infusion of a sufficent number andadequate quality of stem cells is necessary. Inprevious clinical trials, it has been postulated that,infusion of 2x10 6 cells/kg of CD34+ stem cells isminimally sufficient for a safe neutrophil andthrombocyte engraftment at day 14 after thetransplantation. The transfer of hematopoieticprogenitor cells (HPCs) from bone marrow to theperipheral blood is called mobilization. Nowadays,peripherally mobilized stem cells is the preferredmethod over direct bone marrow harvesting forautologous bone marrow transplantation. Higherrates of cell collection, faster engraftment, lowerrates of procedural complications, easieraccesibility, lower rates of tumor contamination andfaster hematopoietic and immune reconstitution arethe attributed causes of this situation 1-3 . Becausesuccessful autologous bone marrow transplantationis strictly related to the infused quality and numberof stem cells, various studies have investigated thefactors affecting stem cell mobilization and thecauses of inadequate mobilization. Many factorsaffecting stem cell mobilization have been reported,previously. Diagnosis of the patient, chemotherapiesapplied and number of therapy lines beforeautologous transplantation, number of relapses,growth factors used for mobilization, type ofapheresis devices used, leukocyte and CD34+ cellcount at the first day of apheresis can all affect thesuccess of stem cell mobilization. Several studieshave reported distinct and controversial resultsabout these factors. The reason for this disparitycan be attributed to small sample size, inclusion ofdifferent heterogenous mobilization protocols to theanalysis or the absence of exact criteria forunsuccessful mobilization. The purpose of this studyis to evaluate the factors affecting stem cellmobilization in patients treated with high dosetherapy followed by hematopoietic peripheral stemcell rescue.PATIENTS and METHODSIn this study we retrospectively analysed154 patients treated with autologous bone marrowtransplantation between the years 1993 and 2010,followed at the Bone Marrow Transplantation Unit,Hematology Division, Marmara University Hospital.A total of 180 harvesting procedures were applied.In eleven cases, harvesting was done from bonemarrow and these cases were excluded from thestudy. One hundered and fortythree patients and169 apheresis procedures for peripheral stem cellharvesting were analysed. Daily apheresis wasperformed using continuous flow blood cellseparators of the companies Fresenius orHaemonetecs. Median age was 48 (range 18-66).Eighty one (56.6%) patients were male, 62 (43.4%)patients were female. For the 143 patientsanalysed, the diagnoses were: multiple myeloma in67 patients (46.9%), acute leukemia in 11 patients(7.7%), Hodgkin’s Disease in 31 patients (21.7%),non-Hodgkin’s lymphoma in 33 patients (23.1%) anda solid tumor in only one patient (0.7%). Before theapheresis procedure, the median number of diseaserelapse was one (range 0-5), the median number oftreatment lines received was two (range 1-6); themedian time between the diagnosis to the apheresisprocedure was 13 months (range 1-228). Fortythreepatients (30.1%) received involved field radiationtherapy before the apheresis procedure. For stemcell mobilization, Filgrastim was used in 89 patients(52.7%) while Lenograstim was used in 80 (47.3%)patients. For stem cell harvesting, a Freseniusapheresis device was used in 69 patients (40.8%),while a Haemonetics apheresis device was used in100 patients (59.2%). The median apheresis cyclefor one mobilization period applied to the patientswas 3 days (range 1-4). Median WBC count at thefirst day of apheresis was 35800/μL (range 6900-96500). Median peripheral blood CD34+ cell countat the first day of apheresis was 15/μL (range 0-125). Median harvested total cell/kg was 11.43 x 10 8(range 1.94 x 10 8 –26.30 x 10 8 ).Median CD34+cell/kg count in the harvested product was 4.21 x10 6 (0.15 x 10 6 –20.10 x 10 6 ).Statistical AnalysisAll continuous variables were dichotomizedby use of median values as a cut-off value.Comparisons were made by chi square, Yatescorrection, and Fisher’s exact test appropriately, inunivariate analysis. Time to apheresis wasestimated as the time elapsed between the date ofdiagnosis and the date of apheresis. Variables witha p value 3 apheresis cycles, harvested totalcell/kg value was higher (p=0.02). Apheresis deviceused was also analysed; harvested total cell/kg wasfound to be significantly higher with the Freseniusapheresis device than with the Haemoneticsapheresis device (p:0.03). Peripheral blood WBCcount at day 1 was associated with harvested totalcell/kg (p=0.0003). When the effect of G-CSF usedwas analysed, the total harvested cell/kg wassignificantly higher with Lenograstim over Filgrastimand this difference was statistically significant(p=0.0000005). (Table I).32Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):31-37

I. KAYGUSUZ, et alFactors affecting stem cell mobilizationVariables―number (%)Table I. Factors affecting Total cell/kg (Univariate Analysis)NumberofPatientsTotal cell/kg ≤10 9 Total cell/kg >10 9Number. (%) Number. (%)Age (years) 1391 21 8 (38.1) 13 (61.9)Number of treatment lines before apheresis 150≤1 30 16 (53.3) 14 (46.7) 0.4>1 120 51 (42.5) 69 (57.5)Radiotherapy before apheresis 139Radiotherapy not treated 97 42 (43.3) 55 (56.7) 1.0Radiotherapy treated 42 18 (42.9) 24 (57.1)Time to apheresis(months) 162≤12 74 40 (54.1) 34 (45.9) 0.2>12 88 39 (44.3) 49 (55.7)G-CSF 162Filgrastim 84 57 (67.9) 27 (22.1) 0.0000005Lenograstim 78 22 (28.2) 56 (71.8)Apheresis Device 162Fresenius® 65 25 (38.5) 40 (61.5) 0.03Haemonetics® 97 54 (55.7) 43 (44.3)Number of apheresis cycles 162≤3 140 74 (52.9) 66 (47.1) 0.02>3 22 5 (22.7) 17 (77.3)WBC (/μL) in 1st day of apheresis 16215 76 40 (52.6) 36 (47.4)pHarvested CD34+ cells/kg was not affectedby the age or sex of the patient, radiation therapybefore stem cell mobilization and the number ofdisease relapses before the apheresis procedure.When the diagnosis added into the comparison, theharvested CD34+ cell/kg was significantly higher inHodgkin’s Disease, Multiple myeloma and Non-Hodgkin’s lymphoma than acute leukemiarespectively (p=0.005) In patients who receivedmore than one treatment line before the apheresisprocedure, harvested CD34+ cell/kg wasprominently lower (p= 0.0004). The harvestedCD34+ cells was higher when time to apheresis wasequal or less than 12 months and the number ofapheresis cycles was equal or less than three(p=0.02 and p=0.000004). The relationship betweenperipheral blood WBC and CD34+ cell count at thefirst day of apheresis and the total harvested CD34+cell/kg was statistically significant (p=0.0001,p:0=0005). A higher CD34+ cell was obtained whenFilgrastim was used instead of Lenograstim duringthe mobilization procedure (p=0.000004). TheFresenius apheresis device harvested significantlymore CD34+ cells than the Haemonetics apheresisdevice (p=0.007) (Table II).Achieving a total of ≥10 9 cell/kg wasinvestigated using multivariate analysis. The mostaffecting factors was the number of apheresis cycles(more than three), mobilization with lenograstim,harvesting with the Fresenius apheresis device andWBC count ≥35.000 at 1st day of apheresisrespectively.If the number of the apheresis cycle wasmore then three, then the total cell/kg value was sixtimes higher than in patients with less than threecycles (p:=0.02). Achieving a total cell/kg value over109 was 4 times more likely when the mobilizationwas done with lenograstim (p=0.0004). Achieving atotal cell/kg value over 109 was 4 times more likelywhen harvesting was done with the Fresenius33Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):31-37

I. KAYGUSUZ, et alFactors affecting stem cell mobilizationdevice (p=0.001). If the WBC count at the first dayof apheresis was equal or more than 35.000/μl,harvesting a total cell/kg value over 109 was 3 timesmore likely (p=0.00002) (Table III).In multivariate analysis, diagnosis of thepatient was the most important factor affecting totalCD34+ cell/kg count. In non-Hodgkin’s lymphoma,multiple myeloma and Hodgkin’s Disease, theprobability of harvesting a total CD34+ cell/kg countover 4x10 6 was 10, 15 and 17 times higher thanacute leukemia (p=0.04; 0.01; 0.01), respectively.The probability of harvesting a total CD34+ cell/kgcount over 4x10 6 was 2.5 times higher withFilgrastim mobilization (p=0.001). The probability ofharvesting a total CD34+ cell/kg count over 4x10 6was 3 times higher when the apheresis wasperformed with the Fresenius device (p=0.03). If theWBC count at the 1st day of apheresis was≥35.000/μl, there was a 3 times higher probabilityfor harvesting a total CD34+ cell/kg count over4x10 6 (p=0.006) (Table IV).Table II. Factors affecting CD34/kg (Univariate Analysis)Variables―Number (%)Number CD34/kg 1 124 65 (52.4) 59 (47.6)Radiotherapy before apheresis 142Radiotherapy treated 100 47 (47.0) 53 (53.0) 0.1Radiotherapy not treated 42 13 (31.0) 29 (69.0)Time to apheresis(months) 168≤12 78 28 (35.9) 50 (64.1) 0.02>12 90 49 (54.4) 41 (45.6)G-CSF 168Filgrastim 88 27 (30.7) 61 (69.3) 0.00004Lenograstim 80 50 (62.5) 30 (37.5)Apheresis Device 169Fresenius® 69 23 (33.3) 46 (66.7) 0.007Haemonetics® 99 54 (54.5) 45 (44.5)Number of apheresis cycles 168≤3 147 57 (38.8) 90 (61.2) 0.000004>3 21 20 (95.2) 1 (4.8)WBC (/μL) in 1st day of apheresis 16815 79 25 (31.6) 54 (68.4)34Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):31-37

I. KAYGUSUZ, et alFactors affecting stem cell mobilizationTable III. Backwards selected logistic regression analysis of factors affecting the probability of total cell/kg ≥10 9Variable Coefficient(β) Standard OR%95 CI perror of βLowerBorderUpperBorderMobilization with Lenograstim 1.513 0.433 4.54 1.94 10.60 0.0004Harvesting with Fresenius 1.489 0.451 4.44 1.83 10.73 0.001Apheresis cycles >3 1.800 0.765 6.05 1.35 27.08 0.02WBC≥35000/μL at 1st day ofapheresis1.227 0.426 3.41 1.48 7.86 0.00002OR= Odd RatioCI= Confidential IntervalTable IV. Backwards selected logistic regression analysis of factors affecting the probability of CD34 cell/kg ≥4 x 10 6VariableCoefficient Standard OR%95 CI p(β) error of βLowerBorderUpperBorderMobilization with Filgrastim 1.704 0.516 2.41 0.91 6.38 0.001Harvesting with Fresenius 1.194 0.540 3.30 1.15 9.51 0.03WBC≥35000/μL at 1st day of 1.372 0.501 3.94 1.48 10.52 0.006apheresisDiagnosis of Non-Hodgkin’s 2.324 1.112 10.21 1.16 90.31 0.04lymphomaDiagnosis of multiple myeloma 2.719 1.064 15.17 1.89 121.97 0.01Diagnosis og Hodgkin’s Disease 2.864 1.133 17.54 1.91 161.48 0.01OR= Odd RatioCI= Confidential IntervalDISCUSSIONIn this study, we found that importantfactors affecting total harvested cell/kg are, morethan three apheresis cycles for an apheresis period,mobilization with lenograstim, harvesting withFresenius device and ≥35.000 WBC count on thefirst day of apheresis. In addition, we found thatimportant factors affecting total harvested CD34+cell count are the diagnosis, peripheral blood WBCcount on the first day of apheresis, harvesting withFresenius device and mobilization with Filgrastim.In achieving the highest total CD34+ cellcollection, we found that the most important variableis the patient’s diagnosis. We found that the rate ofsuccessful CD34+ cell collection was highest inHodgkin’s Disease, followed by multiple myeloma.The lowest rate was found in acute leukemias. Weobserved that in multiple myeloma and Hodgkin’sDisease patients, the probability of CD34+ cell countfor being ≥ 4x10 6 was 15 and 17 times higher thanin acute leukemia patients, respectively. It seemsthat the impact of high stem cell damage caused bysalvage treatments used in acute leukemiaadversely affects the CD34+ cell mobilization. Thisresult is consistent with previous studies 4-8 .There are several studies reporting theeffect of peripheral blood WBC and CD34+ cellcount on the success of mobilization at first dayapheresis 9-18 . In our study, we found that there is asignificant relationship between peripheral bloodWBC and CD34+ cell count and mobilized totalCD34+ cells/kg. However, in multivariate analysisthe effect of peripheral blood CD34+ cell count atfirst day of apheresis on collected CD34+ cell/kgwas abolished, whereas the effect of the peripheralblood WBC count was maintained.The effectiveness of the apheresis deviceseems to have an influence on the harvestedCD34+ cell/kg count. Previous studies comparedthe efficiency of different apheresis devices on stemcell collection. But the number of studies comparingboth devices (Fresenius AS 104 and HaemoneticsMCS 3P devices) are limited 19 . In one of thesestudies, 20 it has been suggested that a highernumber of CD34+ cells can be harvested withFresenius AS104 in pediatric populations. Ourresults are in line with these findings and suggestthat a higher number of total cell/kg or total CD34+cell/kg can be harvested with Fresenius AS104 incomparison to Haemonetics MCS 3P.Stem cell apheresis is performed using G-CSF (filgrastim and lenograstim) at our institution.The chemical and physicochemical structures ofthese two molecules differ. Lenograstim is aglycosylated molecule and this property makes itmore stable to pH, temperature and proteolysiseffects 21 . Previous in-vitro studies suggest thatLenograstim is more potent than filgrastim 22-24 . Butthese studies evaluated the mobilization capacitiesof these agents, and the superiority of lenograstim isshown on healthy donors 25,26 not on patient groupswith the exception of limited studies 27 . In our study,a total of 169 apheresis procedures were performedand 89 (52.7%) mobilizations were done withfilgrastim, and 80 (47.3%) were done withlenograstim. We found that the total harvested35Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):31-37

I. KAYGUSUZ, et alFactors affecting stem cell mobilizationcell/kg was higher with lenograstim and mobilizationwith lenograstim was 4 times stronger in collectionover 10 9 total cell/kg cells. But when CD34+ cellcounts were analysed, the achieved CD34+ cellnumbers were higher with filgrastim and aftermobilization with filgrastim, collections of cells over4x10 6 total CD34+ cell/kg were 2.5 times more likelythan that with lenograstim. Lenograstim was foundto be more efficient in terms of increasing the totalcell/kg values but was inferior to filgrastim in themobilization of CD34+ cells. This finding may pointout that filgrastim is more successful in mobilizingprogenitor cells than lenograstim which in turn mayprovide mobilization of more mature cells to theperipheral blood. It is important to consider thisfinding, during the mobilization procedure especiallyin patients with poor stem cell reserve.In addition, our findings suggest that, age,gender, radiation therapy before stem cellmobilization and number of disease relapses beforethe apheresis procedure do not have any influenceon harvested CD34+ cells/kg. The negative effect ofradiotherapy on stem cell mobilization has beenreported previously in various studies 28,29 . In ourstudy, receiving radiotherapy before the apheresisprocedure did not affect harvested total cell/kg orCD34+ cell/kg negatively. Dose, duration,application fields and magnitude of radiotherapymay modify the stem cell damaging effects ofradiation. Our finding of a higher yield of collectedCD34+ cell count in patients treated with theapheresis procedure up to 12 months after thediagnosis is in line with certain previous studies butwhen analysed with multivariate analysis methods,the effect of time from diagnosis to apheresisdisappeared. İn multivariate analysis, the negativeeffect of multiple treatment lines before theapheresis procedure on the harvested CD34+cell/kg cell count disappeared, also.In conclusion, we report that, diagnosis ofthe patient, mobilization with filgrastim, mobilizationwith Fresenius apheresis device and peripheralblood leukocyte count at the first day of apheresisare variables affecting peripheral stem cellmobilization. We suggest that taking these factorsinto account before stem cell apheresis may lead toa more appropriate decision making in the selectionof mobilization agents and apheresis devices, whichin turn may improve the success of mobilization.REFERENCES1. Cottler-Fox M, Lapidot T, Petit I, et al. Stem cellmobilization. Hematology 2003;419-437.2. Lee JL, Kim SB, Lee GW, et al. Clinicalusefulness of the hematopoietic progenitor cellcounts in predicting the optimal timing ofperipheral blood stem cell harvest. J KoreanMed Sci 2003; 18: 27-35. doi: 10.1111/j.0041-1132.2004.04166.x3. Rainer Moog. Management strategies for poorperipheral blood stem cell mobilization. TransfusApher Sci. 2008; 38: 229–236. doi:10.1016/j.transci.2008.04.0024. Mendrone A Jr, Arrais CA, Saboya R, ChamoneDA, Frederico Luiz Dulley FL. Factors affectinghematopoietic progenitor cell mobilization: Ananalysis of 307 patients. Transfus Apher Sci.2008; 39: 187–192. doi:10.1016/j.transci.2008.09.0125. Arslan O, Moog R. Mobilization of peripheralblood stem cells. Transfusion and ApheresisScience 2007; 37: 179–185. doi:10.1016/j.transci.2007.08.0026. Weaver CH, Schwartzberg LS, Birch R, et al.Collection of peripheral blood progenitor cellsafter the administration of cyclophosphamide,etoposide, and granulocyte-colony-stimulatingfactor: an analysis of 497 patients. Transfusion1997;37:896–903. doi:10.1046/j.1537-2995.1997.37997454014.x7. Haas R, Möhle R, Frühauf S, et al. Patientcharacteristics associated with successfulmobilizing and autografting of peripheralprogenitor cells in malignant lymphoma. Blood1994;83:3787–3794.8. Kasparu H, Krieger O, Girschikofsky M, Kolb A,Bettelheim P, Lutz D. Factors influencing thetiming of peripheral blood stem cell collection(PBSC). Transfus Apheresis Sci 1996;17:595–600.9. Ikeda K, Kozuka T, Harada M. Factors for PBPCcollection efficiency and collection predictors.Transfus Apher Sci. 2004;31: 245–259. doi:10.1016/j.transci.2004.09.00810. Elliott C, Samson DM, Armitage S, et al. Whento harvest peripheral-blood stem cells aftermobilization therapy: Prediction of CD34-positivecell yield by preceding day CD34-positiveconcentration in peripheral blood. J Clin Oncol1996; 14:970-973.11. Gidron A, Singh V, Egan K, Mehta J.Significance of low peripheral blood CD34ş cellnumbers prior to leukapheresis: what should thethreshold required for apheresis be? BoneMarrow Transplant 2008; 42: 439–442.12. Mehta J, Oyama Y, Winter J, et al. CD34+ cellcollection efficiency does not correlate with thepre-leukapheresis hematocrit. Bone MarrowTransplant 2001; 28: 597–601.13. Gidron A, Verma A, Doyle M, et al. Can the stemcell mobilization technique influence CD34+ cellcollection efficiency of leukapheresis proceduresin patients with hematologic malignancies? BoneMarrow Transplant 2005; 35: 243–246. doi:10.1038/sj.bmt.170478114. Schots R, Van Riet I, Damianos S, et al. Theabsolute number of circulating CD34+ cellspredicts the number of hematopoietic stem cellsthat can be predicted by apheresis. BoneMarrow Transplant 1996;17:509-15.15. Schwella N, Beyer J, Schwaner I, et al. Impact ofpreleukapheresis cell counts on collectionresults and correlation of progenitor cell dosewith engraftment after high-dose chemotherapyin patients with germ-cell cancer. J Clin Oncol1996;14:1114-1121.16. Mohle R, Murea S, Pforsich M, Witt B, Haas R.Estimation of the progenitor cell yield in aleukapheresis product by previous measurementof CD34+ cells in the peripheral blood. Vox Sang1996;71:90-196.36Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):31-37

I. KAYGUSUZ, et alFactors affecting stem cell mobilization17. Ford C, Chan K, Reilly W, Peterson F. Anevaluation of predictive factors for CD34+ cellharvest yields from patients mobilized withchemotherapy and growth factors. Transfusion2003;43:622-625. doi: 10.1046/j.1537-2995.2003.00376.x18. Moncada V, Bolan C, Yau Y, Leitman S.Analysis of PBPC yields during large volumeleukapheresis of subjects with a poormobilization response to filgrastim. Transfusion2003;43:495-501. doi: 10.1046/j.1537-2995.2003.00361.x19. Ravagnani F, Siena S, De Reys S, et al.Improved collection of mobilized CD34+hematopoietic progenitor cells by a novelautomated leukapheresis system. Transfusion1999;39:48–55. doi: 10.1046/j.1537-2995.1999.39199116894.x20. Bambi F, Faulkner LB, Azzari C, et al. Pediatricperipheral blood progenitor cell collection:haemonetics MCS 3P versus COBE Spectraversus Fresenius AS104. Transfusion 1998Jan;38(1):70-74.21. Kishita M. Stability of granulocyte colonystimulatingfactor (G-CSF) in serum. Clin Rep1992;26:221–224.22. Pedrazzoli P, Gibelli N, Pavesi L, et al. Effects ofglycosylated and non-glycosylated G-CSFs,alone and in combination with other cytokines,on the growth of human progenitor cells.Anticancer Res 1996;16:1781–1785.23. Mire-Sluis AR, Das RG, Thorpe R. Theinternational standard for granulocyte colonystimulating factor (G-CSF). Evaluation in aninternational collaborative study. Participants ofthe Collaborative Study. J Immunol Methods1995;179:117–126.24. Nissen C, dalle Carbonare Y, Moser Y. In vitrocomparison of the biological potency ofglycosylated versus non-glycosylated rG-CSF.Drug Invest 1994;7:346–352.25. Höglund M, Smedmyr B, Bengtsson M, et al.Mobilization of CD34+ cells by glycosylated andnonglycosylated G-CSF in healthy donors –comparative study. Eur J Haematol1997;59:177–183. doi: 10.1111/j.1600-0609.1997.tb00972.x26. Watts MJ, Addison I, Long SG, et al. Crossoverstudy of the haematological effects andpharmacokinetics of glycosylated and nonglycosylatedG-CSF in healthy volunteers. Br JHaematol 1997;98:474–479. doi:10.1046/j.1365-2141.1997.239305327. Schiødt I, Knudsen LM, Jensen L, et al. Flowcytometry comparison of CD341 subsets in bonemarrow and peripheral blood after priming withglycosylated or non-glycosylated rhG-CSF. BoneMarrow Transplant 1998; 21:1167–1169.28. Tomblyn M, Burns LJ, Blazar B, et al. Difficultstem cell mobilization despite adequate CD34+cell dose predicts shortened progression freeand overall survival after autologous HSCT forlymphoma. Bone Marrow Transplant 2007;40:111–118. doi: 10.1038/sj.bmt.170570829. Dreger P, Kloss M, Petersen B, et al. Autologousprogenitor cell transplantation: Prior exposure tostem cell-toxic drugs determines yield andengraftment of peripheral blood progenitor cellbut not of bone marrow grafts. Blood 1995;86(10): 3970-3978.37Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):31-37

Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):38-43 DOI: 10.5472/MMJ.2010.01752.1Özgün Araştırma / Original ArticlePektus Ekskavatum Deformitesinde Minimal İnvaziv OnarımTekniği: Marmara DeneyimiMinimally Invasive Repair Technique for Pectus Excavatum Deformity: The MarmaraExperienceKorkut BOSTANCI, Hakan OZALPER, Mustafa YUKSELMarmara University School of Medicine, Department of Thoracic Surgery, Istanbul, TürkiyeÖZETAmaç: Pektus ekskavatumun cerrahi tedavisindeminimal invaziv onarım tekniği giderek daha çok kabulgörmekte, çocuklarda ve erişkinlerde başarıylauygulanmaktadır. Bu çalışmada kliniğimizin pektusekskavatum tedavisinde minimal invaziv onarım deneyimideğerlendirilmektedir.Hastalar ve Yöntemler: Ağustos 2005 - Kasım 2010tarihleri arasında minimal invaziv onarım tekniğiuygulanan 168 pektus ekskavatum olgusu retrospektifolarak incelendi. Olgular; genel demografik veriler,ameliyat endikasyonu, deformite şekli, ek anomali, aileöyküsü, önceki cerrahi düzeltmeler, bar sayısı, ameliyatsüresi, ek girişim, analjezi yöntemi, perioperatuar vepostoperatuar komplikasyonlar, bar çekilmesi ve hastamemnuniyeti yönünden değerlendirildi.Bulgular: Olguların 141’i erkek, 27’si kadın, ortanca yaş16 idi. 110 olguda deformite simetrik, 58’inde asimetrikti.En sık rastlanan ek anomali 27 olguda görülen skolyozdu.26 olguda ailede deformite öyküsü mevcuttu. 14 olguyadaha önce açık cerrahi uygulanmıştı. Olguların 105’inde1, 58’inde 2, 5’inde 3 bar ile düzelme sağlanabildi.Ortanca operasyon süresi 60 dakika idi. En sıkperioperatif komplikasyon 12 olguda gelişenpnömotorakstı. Geç dönemde en sık komplikasyon 8olguda gelişen yara enfeksiyonuydu. 7 olguda planlanansürenin sonuna barlar çekildi, 1 olgu dışında nüksgörülmedi. Yaşam kalitesi anketlerinde olguların%94’ünün tedaviden memnun olduğu görüldü.Sonuç: Minimal invaziv onarım, başarılı kozmetiksonuçları ve yüksek hasta memnuniyeti ile pektusekskavatumda yüz güldürücü bir tedavi yöntemidir.Anahtar Kelimeler: Göğüs duvarı deformitesi, Pektusekskavatum, Minimal invaziv cerrahi, Nussprosedürü, MIRPEABSTRACTObjective: Minimally invasive repair of pectusexcavatum (MIRPE) have gained support recently as itcan be applied in both children and adults successfully.Our objective was to review minimally invasive repair ofpectus excavatum in Marmara University School ofMedicine.Patients and Methods: One hundred and sixty eightcases who had minimally invasive repair betweenAugust-2005 and November-2010 were reviewedretrospectively. Cases were evaluated according todemographics, surgical indication, form of deformity,concommitant anomalies, family history, previouscorrections, number of bars, duration of the operation,concommitant procedures, pain management, peri-andpostoperativecomplications, bar removal, and patientsatisfaction.Results: One hundred and forty one cases were male,27 were female. Median age was 16. The deformity wassymmetric in 110, asymmetric in 58 cases. The mostcommon concommitant anomaly was scoliosis in 27cases. 26 cases had a family history for deformity. 14cases had a previous open repair. 1 bar in 105, 2 in 58,3 in 5 cases were placed for correction. The medianduration of the operation was 60 minutes. The mostcommon perioperative complication was pneumothoraxin 12 cases. The most common postoperativecomplication was wound infection in 8 cases. Barremoval was performed in 7 cases with only onerecurrence. Quality-of-life questionnaires revealed that94% of patients were satisfied with the treatment.Conclusion: This minimally invasive technique is apromising procedure for better cosmetic results and highlevels of patient satisfaction.Keywords: Chest wall deformity, Pectus excavatum,Minimally invasive surgery, Nuss procedure, MIRPEBaşvuru tarihi / Submitted: 25.11.2010 Kabul tarihi / Accepted: 16.12.2010İletişim Bilgileri: Dr. Korkut Bostancı, Marmara University School of Medicine, Department of Thoracic Surgery, Istanbul, Türkiye.e-mail: kbostanci@marmara.edu.tr38Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):38-43

K. BOSTANCI ve arkMinimal invaziv pektus ekskavatum onarımıGİRİŞKonjenital göğüs duvarı deformiteleri içindeen sık görüleni pektus ekskavatum (PE) olup 300 –400 canlı doğumda bir görülür 1,2 (Şekil 1). Pektusekskavatumda klasik düzeltme operasyonu Ravitchsternoplasti olarak adlandırılan açık cerrahiyöntemdir 3 . Ancak 1998 yılında Nuss 4 tarafındantarif edilen Minimal İnvaziv Pektus EkskavatumOnarımı (MIRPE) cerrahi tedavi seçeneği olarakgündeme gelmiştir ve popülaritesi gün geçtikçeartmaktadır. Uygun şekil verilen metal bir barınherhangi bir kemik veya kıkırdak doku rezeksiyonuyapılmaksızın retrosternal olarak yerleştirilmesi vebarın kronik basısıyla deformitenin düzelmesinitakiben barın çekilmesi esasına dayanan MIRPEyöntemi; önde değil yanlarda yer alan küçükinsizyonları, kısa ameliyat süresi, minimal kan kaybıve gündelik aktiviteye kısa sürede dönüş sağlamasınedeniyle kabul görmüş ve pek çok merkezdeuygulanır hale gelmiştir 5-7 . Bu süreçte değişim degeçiren tekniğin en tercih edilen şekli Pilegaard8tarafından geliştirilmiş, bu modifikasyonda bar boyukısalmış ve stabilizör sayısı azalmıştır.Bu çalışmada Türkiye’deki en genişserilerden birine sahip olan kliniğimizin PEdeformitesi tedavisine yaklaşımı ve deformiteninminimal invaziv yöntemle düzeltilmesi konusundakideneyimi, klinik uygulamadaki teknik detaylar,hastanede kalış sürecinde yaşananlar ve taburculuksonrası hasta memnuniyeti açısındandeğerlendirilmektedir.Şekil 1. Minimal invaziv onarım öncesi pektusekskavatum deformitesinin görünümüHASTALAR VE YÖNTEMLERÇalışmamızda MIRPE tekniği ile cerrahidüzeltme yapılan PE deformiteli olguların kayıtlarıretrospektif olarak incelendi. Olgular; geneldemografik veriler, ameliyat endikasyonu, deformiteşekli, ek anomali, aile öyküsü, önceki cerrahidüzeltmeler, ameliyatta yerleştirilen bar sayısı,ameliyat süresi, ek girişim, analjezi yöntemi,perioperatuar ve postoperatuar komplikasyonlar, barçekilmesi ve hasta memnuniyeti yönündendeğerlendirildi.Ameliyat öncesinde tüm olgulara rutin kantetkikleri yapıldı, posteroanterior (PA) ve lateralgöğüs grafileri ve elektrokardiyogram çekildi,solunum fonksiyon testi ve ekokardiyogram yapıldı.Olgulara rutin olarak toraks tomografisi çekilmedi,herhangi bir pektus indeksi hesaplanmadı.Cerrahi TeknikAğrı kontrolü için epidural analjezi tercihedilecek hastalara ameliyat öncesi torasik epiduralkateter yerleştirildi.Hasta ameliyat masasına supin pozisyondayatırıldı. Torakoskopi esnasındahiperekstansiyondan kaçınmak için sol kol asıldı,sağ kol ise yana açıldı. Hasta tek lümenli tüpleentübe edildi.Deformitenin en derin noktası ve her ikiyanda en yüksek noktası işaretlendi. Aluminyumkalıplardan uygun boyda olanı seçilerek gerekenşekil verildi. Bu kalıba bakılarak aynı boydaki nikel –çelik alaşımı bar el bükücüsü ile verilen şekildoğrultusunda büküldü. Asimetrik deformiteliolgularda bara Park 5 tarafından tarif edildiği gibiasimetrik olarak şekil verildi. Bu esnada her iki önaksiller hat seviyesinde 1-2 cm boyunda birerinsizyon yapılarak cilt ve ciltaltı dokulara geçildi,deformite kenarlarına kadar tünel oluşturuldu vesolda stabilizör için ciltaltında cep hazırlandı. Birdenfazla bar gereken durumlarda yeni barlar için ekinsizyonlar yapıldı.Sağda arka aksiller hat üzerine ikinci birinsizyon yapılarak 30 derece açılı torakoskopyerleştirildi. CO 2 ensuflasyonuyla akciğer vemediastinal yapılar itilerek görüş alanı arttırıldı.Torakoskop gözetiminde kılavuz sağ insizyondanilerletilerek deformitenin en yüksek olduğu noktadantoraksa girildi ve künt diseksiyonla perikard ilesternum arasından, deformitenin en derin noktasıarkasından geçilerek sol hemitoraksa uzanan birtünel oluşturuldu. Kılavuzun ucu solda deformiteninen yüksek kenarından toraks dışına uzatıldı veönceden hazırlanan cilt insizyonundan çıkartıldı.Kılavuz asılarak deformitenin düzelme derecesigözlendi ve ek bar konulup konulmayacağına kararverildi (Şekil 2). Bu esnada kostal arklara künt basıuygulanarak göğüs ön duvarındaki ekstraprotrüzyonlar düzeltilmeye çalışıldı.Ucuna uygun kalınlıkta bir ekstraforbağlanan kılavuz geri çekilerek sağ hemitorakstançıkartıldı. Hazırlanmış olan bar ekstraforabağlanarak torakoskop gözetiminde sağhemitoraksa sokuldu ve tünelden ilerletilerekaçıklığı yukarı bakacak şekilde sol hemitorakstandışarı çıkartıldı. Döndürücüler yardımı ile bar 180derece döndürülerek olması gereken pozisyonagetirildi. Stabilizasyon genellikle solda tek stabilizörile sağlandı, stabilizör ciltaltı tünelinde iyicemediyale doğru ilerletilerek yerleştirilen barıntoraksa giriş yerine mümkün olan en yakın noktada39Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):38-43

K. BOSTANCI ve arkMinimal invaziv pektus ekskavatum onarımıkas dokularına 1 numara polidioksan (PDS) sütür iletespit edildi.Torakoskop için yapılan insizyondanyerleştirilen bir aspirasyon sondası yardımıyla pozitifbasınçlı ventilasyon eşliğinde sualtı drenajıuygulanarak hava tahliyesi yapıldı ve sonda çekildi.Olguların tümüne ameliyat sonrasındakontrol göğüs grafisi çekilerek pnömotoraksyönünden değerlendirildi (Şekil 3). Takip gerektirenolgularda grafiler günlük olarak tekrarlandı.Şekil 2. Ameliyat esnasında iki kılavuz ile retrosternaltünellerin oluşturulmuş haliŞekil 3. İki bar ile minimal invaziv onarım yapılanolgunun postoperatif göğüs grafisiAğrı kontrolü için postoperatif ilk iki günboyunca hasta kontrollü epidural analjezi, hastakontrollü intravenöz analjezi veya rutin intravenözanaljezi yöntemlerinden biri uygulandı, üçüncügünden itibaren taburculuğa kadar oral analjeziklerleağrı kontrolüne devam edildi (Şekil 4).Ameliyat öncesi ve ameliyattan 6 ay sonraolgulara yaşam kalitesi anketi uygulandı vememnuniyet dereceleri belirlendi. Derecelendirme;“çok memnun”, “memnun”, “memnun değil” ve “hiçmemnun değil” şeklinde yapıldı.Yerleştirilen barlar en az 2 yıl süreyleizlendikten sonar; hastanın yaşı, göğüs kafesi yapısıve deformitenin şekli göz önünde bulundurularak 5yıla kadar uzayabilen süre sonunda genel anestezialtında çekildi.İstatistiksel analizlerde tanımlayıcıistatistikler uygulandı ve analiz için SPSS 15.0(SPSS Inc., Chicago, IL) yazılımından yararlanıldı.BULGULARAğustos 2005’ten Kasım 2010’a kadargeçen sure zarfında kliniğimizde MIRPE tekniği ilecerrahi düzeltme yapılan 168 PE olgusunun 141’ierkek, 27’si kadın idi. Yaş aralığı 6 ile 35 arasındadeğişmekteydi ve ortanca yaş 16 olarak hesaplandı.Ameliyat endikasyonu olguların 167’sindepsikososyal sorun yaratan kozmetik görüntübozukluğu iken bir olguda ek olarak derin ksifoidalbasıya eşlik eden perikardiyal efüzyon idi.Olguların 110’unda deformite simetrik,58’inde asimetrik idi. Seride en sık rastlanan ekanomali skolyozdu ve 27 olguda saptandı. Dörtolguda hipoplazik meme, 2 olguda polidaktili, 2olguda mental retardasyon, 1 olguda pes ekinus, 1olguda raşitizm, 1 olguda mikrognati, 1 olgudapatent duktus arteriyozus (PDA), 1 olguda patentforamen ovale (PFO), 1 olguda atriyal septal defekt(ASD) ve 1 olguda trakeal bronkus tespit edildi.Olguların 26’sında ailede konjenital göğüsduvarı deformitesi (PE veya pektus karinatum – PC)öyküsü mevcuttu. Deformite 15 olguda 1.derecedeki yakınlarda, 11 olguda 2. dereceyakınlarda, 3 olguda ise hem 1. hem 2. dereceyakınlarda tespit edildi.Olguların 14’ü deformitesi nedeniyle dahaönce başka merkezlerde açık cerrahi uygulanmış venüks gelişmiş olgularken, 2 olguda açık cerrahisonrası gelişen nüksü takiben MIRPE deuygulanmış, 1 olguda ise sadece MIRPEuygulanmış ama düzelme sağlanamamıştı. Birolguda ise hipoplazik memenin eşlik ettiği deformitesilikon protez yerleştirilerek düzeltilmeye çalışılmışancak hasta memnuniyeti sağlanamamıştı.Pektus ekskavatum deformitesi nedeniyleMIRPE uygulanan bu 168 olgudan 105’inde tek barile düzelme sağlanırken 58 olguda 2 bar, 5 olgudaise 3 bar ile düzelme sağlanabildi. Deformitesindeyetersiz düzelme görülen 7 olguda barlar ikinci birseansta yenileriyle değiştirildi, 3 olguda ise bireradet ek bar yerleştirildi. Operasyon süresi 20 dakikaile 180 dakika arasında değişti ve ortanca süre 60dakika olarak hesaplandı. Bir olguda MIRPE ilebirlikte nüks pnömotoraks nedeniyle sağ akciğerekonkomitan apikal kama rezeksiyon uygulandı.Postoperatif erken dönemde ağrı kontrolü,168 olguya uygulanan bu 178 girişimin 80’indeepidural analjezi, 56’sında hasta kontrollü intravenözanaljezi, 42’sinde ise intravenöz analjezi ilesağlandı. Analjezik ajan olarak fentanil vebupivakain kombinasyonu, meperidin ve tramodoltercih edildi. Analjezi idamesi için hastalar oraltramodol ve etodolak ile taburcu edildi.40Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):38-43

K. BOSTANCI ve arkMinimal invaziv pektus ekskavatum onarımıHastanede yatış süresi 2 ile 15 günarasında değişmekte idi ve ortanca yatış süresi 5gün olarak hesaplandı.Seride en sık karşılaşılan perioperatifkomplikasyon 12 olguda gelişen pnömotorakstı,ancak sadece ikisine erken postoperatif dönemdetüp torakostomi uygulanması gerekti. Dört olgudaise üçü drenaj gerektiren plevral effüzyon gelişti.Dört olguda yapışıklığa bağlı pulmoner laserasyongelişti ve bu olgulara peroperatuar toraks tüpüyerleştirildi. İki olguda perikardiyal laserasyon, 1olguda ise torakotomi gerektiren miyokardiyallaserasyon gelişti. Miyokardiyal laserasyon primerolarak tamir edildi ve takiben hastaya pektus barıyerleştirildi. Ayrıca 2 olguda kot fraktürü, 1 olgudainterkostal arter kanaması gelişti. Serideki hiçbirolguda kan transfüzyonu gerektirecek boyuttakanama görülmedi.Geç dönemde 8 olguda yara enfeksiyonu,6 olguda selülit, 5 olguda bar dislokasyonu, 1olguda stabilizör dislokasyonu, 3 olguda hematom, 3olguda seroma, 3 olguda nikel alerjisi, (miyokardlaserasyonu gelişen) 1 olguda ise Dresslersendromu gelişti. Dislokasyon olgularına cerrahirevizyon uygulandı. Dressler sendromu gelişen olguda dahil diğer olgularda semptomlar medikaltedaviyle giderildi.Nikel allerjisi gelişen olgulardan birindekireaksiyon geç dönem tip 4 allerjik reaksiyon idi vesemptomların sebat etmesi üzerine yerleştirilmişolan 3 bar postoperatif 10. ayda çekildi. Üç olgununbarları persistan ağrı nedeniyle planlanan süredenönce; 1., 3. ve 5. aylarda çekildi. Bir olguda skolyozderecesinde artış, 1 olguda ise iyatrojenik PCdeformitesi gelişmesi üzerine barlar 20. ve 11.aylarda çekildi.Serideki 7 olguda 2-4 yıl arasındaki takipsonrası planlanan sürenin sonuna ulaşılarak barlarçekildi. Barı çekilen 7 olgudan birinde hastanın ekmüdahale talep etmediği minimal nüks gelişti.Hastalara uyguladığımız yaşam kalitesianketlerinden elde edilen veriler ışığında; olguların%82’si sonuçtan “çok memnun” ve %12’si“memnun” iken %6’sı uygulanan tedaviden“memnun değil” olarak değerlendirildi.Şekil 4. İki bar ile minimal invaziv onarım yapılanolgunun erken postoperatif dönemde göğsünün görünümüTARTIŞMAPektus ekskavatum tedavisinde uygulananaçık cerrahi tekniklere alternatif olarak on yılı aşkınbir süre önce Nuss4 tarafından geliştirilen ve dahasonra Pilegaard 7 tarafından modifiye edilen MIRPEtekniği hem adelosan dönemde hem de erişkinlerdebaşarıyla uygulanabilmektedir 8-10 . Biz dekliniğimizde MIRPE’yi 2005 yılından beri, daha çokPilegaard’ın modifiye ettiği şekliyle daha kısa bar vetek stabilizör kullanarak ve ilave küçük değişikliklerleuygulamaktayız.Literatürde MIRPE’nin 1 ile 50 yaşaralığında olgulara başarıyla uygulanabildiğibildirilmiştir 5,8,9,11,12 . Ancak en ideal yaş aralığıpuberte dönemi yani 10 – 16 yaş arasıdır. Teknikdaha erken yaşlarda da uygulanabilir, ancak takipeden puberte döneminde vücut hızlı gelişirken nüksolasılığı artar. Puberte sonrası dönemde deMİRPE’den iyi sonuç alınabilmektedir, ancak 3. ve4. dekatta uygulandığında iki veya daha fazla barkullanarak düzeltme olasılığı artmaktadır 7 .Minimal invaziv pektus ekskavatumonarımı ile en başarılı sonuçlar deformitesi simetrikolgularda alınır 4 . Deformitesi çok derin ve açılıolgularda, ve asimetrik olgularda cerrahi uygulamazordur ve genellikle düzelme birden fazla barlasağlanabilir. Bu tip olgularda ikinci bir açı verilerekasimetrik olarak bükülen barlarda daha iyi sonuçelde edilir 5 . Biz de asimetrik olgularımızda buyöntemi uyguladık ve simetrik olgulardaki kadaretkin düzelme sağladık.Minimal invaziv pektus ekskavatumonarımında ağrı kontrolü için epidural analjezi tercihedilecekse ameliyat öncesi hastaya torasik epiduralkateter yerleştirilir. Birçok merkezde standartuygulama budur, ancak intravenöz analjezi ile ağrıkontrolü sağlanan merkezler de mevcuttur 6,7,12-14 .Biz serimizde değişik protokoller çerçevesinde heriki yöntemi de etkin bir şekilde uyguladık.Entübasyon için çift lümenli entübasyontüpü kullanılarak tek akciğer söndürülmek suretiyleçalışılan hemitoraks içindeki görüş alanırahatlatılabilir 8,9 . Alternatif olarak tek lümenli tüpleentübasyon yapılır, çalışılan hemitoraksa CO 2ensufle edilerek rahat çalışma alanı yaratılabilir 7,10 .Biz tek lümenli tüple entübasyon ve 5 – 15 mm Hgbasınçla CO 2 ensuflasyonunu tercih ettik, çünkü buşekilde mediyastende yapılan diseksiyonun çokdaha rahat olduğunu düşünüyoruz.Günümüzde MIRPE rutin olaraktorakoskopi yardımlı yapılmaktadır. Sıklıkla sağtorakoskopi tercih edilirken, sol torakoskopiyi veyabilateral torakoskopiyi tercih eden cerrahlar davardır 15-17 . Biz perikard ile sternum arasında tüneloluşturmanın sağdan daha kolay olduğunudüşündüğümüzden sağ torakoskopi ile MIRPEuygulamayı tercih ettik.Kısa bar ve mümkün olduğu kadar göğüsön duvarına yerleştirilmiş stabilizörle bardislokasyonu olasılığının, uzun bar ve yanlarayerleştirilmiş stabilizörden daha düşük olduğubilinmektedir 8,9 . Biz de serimizde Pilegaard’ınmodifikasyonuna uygun şekilde Nuss’un41Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):38-43

K. BOSTANCI ve arkMinimal invaziv pektus ekskavatum onarımıkullandığından ortalama 5cm daha kısa barlarkullandık.Minimal invaziv pektus ekskavatumonarımında kullanılan metal bar nikel–çelik alaşımıolup nikel alerjisi öyküsü olan olgularda kullanılmasıuygun olmaz. Bu olgularda titanyum barlar tercihedilmelidir. Ameliyat öncesi dönemde nikel allerjisinitespit etmek için aksesuvarlarla ilgili allerji öyküsüsorgulanır, gerekirse deri testi yapılır. Bu tipolgularda firmaya titanyum bar sipariş etmekgerekeceğinden uygun bar boyu ameliyattan öncebelirlenmelidir 7,18 . Serimizde olguların tümünde nikelallerjisi sorgulandığı ve şüpheli olgularda ön kolaküçük metal plakla deri testi yapıldığı halde 2 olgudahafif allerjik reaksiyon gelişti, 1 olguda ise geçdönemde gelişen tip 4 allerjik reaksiyon yüzündenyerleştirdiğimiz barları planladığımız süreden önceçekmek zorunda kaldık.Doğru hasta seçimi, cerrahi tekniktekigelişmeler, bar stabilizasyonuna gösterilen özen,yapılan dikkatli hava tahliyesi, solunum fizyoterapisi,profilaktik antibiyotik kullanımı ve en önemlisi deMIRPE uygulayan merkezlerin tecrübelerininartması ile erken dönem komplikasyonların oranıtüm serilerde gittikçe azalmaktadır 7,19,20 .Erken postoperatif dönemde görülebilecekkomplikasyonlar arasında pnömotoraks, yaraenfeksiyonu, hemotoraks, nikel alerjisi, plevralefüzyon, perikardit ve pnömoni sayılabilir.Pnömotoraks oranı %10’u aşmadığı sürecemüdahale gerektirmez. Yabancı cisimimplantasyonu yapıldığı göz önünde bulundurularaktitiz çalışılması ve antibiyotik profilaksisi sayesindeserilerde enfeksiyon oranı genellikle % 1’iaşmaz 21,22 .Geç dönem komplikasyonlar arasında barve stabilizör dislokasyonu, enfeksiyon, alerjikreaksiyonlar, ciltte erozyon, nüks veya iyatrojenikPC sayılabilir. Bardaki rotasyon oranı %20’lik birdüzeye kadar tolere edilebilir, bu düzeyi aşanrotasyonlarda reoperasyon gerekir 7 . Biz bar vestabilizörü 1 numara PDS ile kas dokusuna tespitettik, ancak barın dönebileceğini veya stabilizöründeplase olabileceğini düşündüğümüz olgularda çeliktelle stabilizörü bara ve kostaya tespit etmeyi tercihettik.Persistan ağrı mevcudiyeti geç dönemdeen sık karşılaşılan durumlardan biridir. Bu durumbardaki veya stabilizördeki bir dislokasyona, barınkostaları sıkıştırmasına, kostalarda veya sternumdabasıyla erozyon gelişmesine, fazla uzun barındokuları ezmesine, enfeksiyona ve hatta nikelalerjisine bağlı olabilir 7 . Sebebe yönelik tedaviler veuzun süreli analjezik tedavi uygulanabilir. Literatürdepersistan ağrı nedeniyle erken bar çekilmesi olgularıbildirilmiştir 23 . Biz de 3 olguda persistan ağrınedeniyle barları planlanan süreden önce çekmekzorunda kaldık.Uzun dönemli çalışmalar göstermiştir kiMIRPE ile yerleştirilen barlar 2 – 4 yıl süreyleyerinde kalmalıdır. 2 yıldan önce çekilen barlardanüks oranı artar 7 . Biz de yerleştirdiğimiz barlarıhastanın yaşını, göğüs kafesinin yapısını vedeformitenin şeklini göz önünde bulundurarak 2 ile 4yıl arasında değişen sürelerle yerinde tutmayı tercihediyoruz. Belirlediğimiz süreler sonunda çektiğimizbarlarda 1 olgu dışında nüks sorunu yaşamadık.Ravitch sternoplasti sonrası deformitesinüks eden olgularda da MIRPE başarıylauygulanabilir. Bu olgularda retrosternal yapışıklıklarkonusunda dikkatli olunmalı, torakoskopungözetiminde tünel oluşturulurken titiz çalışılmalı,gereken olgularda toraks dreni yerleştirmektenkaçınılmamalıdır 7,16 . Serimizde 16 olguya daha öncebaşka merkezlerde açık cerrahi uygulanmıştı ve bizbu olgularda başarıyla MIRPE ameliyatı uyguladık.Pektus ekskavatum tedavisinde MIRPE ileuzun dönem sonuçlar hasta memnuniyetibakımından da yüz güldürücüdür. En genişserilerden biri olan Nuss7’un bar çekilmesinitakiben birinci yılını tamamlamış 628 olgulukserisinde sonucu mükemmel olarak değerlendirenhasta oranı % 86, iyi olarak değerlendiren hastaoranı % 10.3, fena değil olarak değerlendiren hastaoranı %2.4 iken, sonuçtan hiç memnun olmayanhasta oranı sadece %1.3’tür.Literatürde MIRPE ilehasta yaşam kalitesi çalışmalarında hastalarınbüyük çoğunluğunda MIRPE sonrası özgüveninarttığı ve sonuçtan tatmin oranının yüksek olduğubulunmuştur. Serilerde hasta memnuniyeti oranı%95’leri bulmaktadır 5,8,20,24 . Bizim serimizdeki%94’lük hasta memnuniyeti oranı literatür ileuyumludur.SONUÇHem kendi deneyimimiz hem deliteratürdeki seriler ışığında denilebilir ki MIRPE;minimal invaziv bir teknik olması, kısa ameliyatsüresi, düşük morbidite ve yüksek hastamemnuniyeti oranları ile pektus ekskavatumdeformitesi düzeltilmesinde çok başarılı biryöntemdir ve pek çok olguda klasik düzeltmeameliyatlarına tercih edilebilir.KAYNAKLAR1. Schamberger RC. Chest wall deformities. In:Shields TW, Locicero III J, Reed CE, FeinsRH,eds. General Thoracic Surgery, 7th ed.Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins,2009: 599.2. Huddleston CB. Chest wall deformities. In:Patterson GA, Cooper JD, Deslauriers, J, LerutAEMR, Luketich JD, Rice TW, eds. Pearson’sThoracic & Esophageal Surgery, 3rd ed.Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier,2008: 1236.3. Ravitch MM. The operative treatment of pectusexcavatum. Ann Surg 1949;129:429-444.4. Nuss D, Kelly RE Jr, Croitoru DP, Katz ME. A10-year review of a minimally invasive techniquefor the correction of pectus excavatum. J PediatrSurg 1998;33(4):545-552. doi: 10.1016/S0022-3468(98)90314-15. Park HJ, Lee SY, Lee CS, Youm W, Lee KR.The Nuss procedure for pectus excavatum:evolution of techniques and early results on 322patients. Ann Thorac Surg 2004;77(1):289-295.doi: 10.1016/S0003-4975(03)01330-442Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):38-43

K. BOSTANCI ve arkMinimal invaziv pektus ekskavatum onarımı6. Dzielicki J, Korlacki W, Janicka I, Dzielicka E.Difficulties and limitations in minimally invasiverepair of pectus excavatum--6 years experienceswith Nuss technique. Eur J Cardiothorac Surg2006;30(5):801-804. doi:10.1016/j.ejcts.2006.08.0047. Nuss D. Minimally invasive surgical repair ofpectus excavatum. Semin Pediatr Surg2008;17(3):209-217. doi:10.1053/sempedsurg.2008.03.0038. Pilegaard HK, Licht PB. Early results followingthe Nuss operation for pectus excavatum--asingle-institution experience of 383 patients.Interact Cardiovasc Thorac Surg 2008;7(1):54-57. doi: 10.1510/icvts.2007.1609379. Pilegaard HK, Licht PB. Routine use of minimallyinvasive surgery for pectus excavatum in adults.Ann Thorac Surg 2008;86(3):952-956. doi:10.1016/athoracsur.2008.04.07810. Teh SH, Hanna AM, Pham TH, et al. Minimallyinvasive repair for pectus excavatum in adults.Ann Thorac Surg 2008;85(6):1914-1918. doi:10.1016/jathoracsur.2008.03.01111. Hebra A, Gauderer MW, Tagge EP, AdamsonWT, Othersen HB Jr. A simple technique forpreventing bar displacement with the Nussrepair of pectus excavatum. J Pediatr Surg2001;36(8):1266-1268. doi:10.1053/jpsu.2001.2579112. Coln D, Gunning T, Ramsay M, Swygert T, VeraR. Demonstrating relief of cardiac compressionwith the Nuss minimally invasive repair forpectus excavatum. J Pediatr Surg2006;41(4):683-686. doi:10.1016/j.jpedsurg.2005.12.00913. Hurme T, Savola J, Vilkki V. Minimally invasiverepair for treating pectus excavatum - earlyresults. Scand J Surg 2008;97(1):63-70.14. Castellani C, Schalamon J, Saxena AK,Höellwarth ME. Early complications of the Nussprocedure for pectus excavatum: a prospectivestudy. Pediatr Surg Int 2008;24(6):659-666. doi:10.1007/s00383-008-2106-z15. Hendrickson RJ, Bensard DD, Jarick JS, PartrickDA. Efficacy of left thorcoscopy and bluntmediastinal dissection during the Nussprocedure for pectus excavatum. J Pediatr Surg2005;40:1312-1314. doi:10.1016/j.jpedsurg.2005.05.01716. Schaarschmidt K, Kolberg-Schwerdt A, LempeM, Schlesinger F. Extrapleural submuscular barsplaced by bilateral thoracoscopy: a newimprovement in modified Nuss funnel chestrepair. J Pediatr Surg 2005;40:1407-1410. doi:10.1016/j.jpedsurg.2005.05.03917. Palmer B, Yedline S, Kim S. Decreased risk ofcomplications with bilateral thoracoscopy andleft-to-right mediastinal dessection duringminimally invasive repair of pectus excavatum.Eur J Pediatr Surg 2007;17:81-83.18. Rushing GD, Goretsky MJ, Gustin T, Morales M,Kelly RE Jr, Nuss D. When it is not an infection:metal allergy after the Nuss procedure for repairof pectus excavatum. J Pediatr Surg2007;42(1):93-97. doi:10.1016/j.jpedsurg.2006.09.05619. Park HJ, Lee SY, Lee CS. Complicationsassociated with the Nuss procedure: analysis ofrisk factors and suggested measures forprevention of complications. J Pediatr Surg2005;39:391-395. doi:10.1016/j.jpedsurg.2003.11.01220. Ong CC, Choo K, Morreau P. The learning curvein learning the curve: a review of Nussprocedure in teenagers. ANZ J Surg2005;75:421-424.doi:10.1111/j.1445.2197.2005.03402.x21. Calkins CM, Shew SB, Sharp RJ, et al.Management of postoperative infections afterthe minimally invasive pectus repair. J PediatrSurg 2005;40:1004-1008. doi:10.1016./j.jpdsurg.2005.03.01722. Shin S, Goretsky MJ, Kelly RE Jr, Gustin T,Nuss D. Infectious complications after the Nussrepair in a series of 863 patients. J Pediatr Surg2007;42:87-92. doi:10.1016.j.jpedsurg.2006.09.05723. Engum S, Rescorla F, West K, Rouse T,Scherer LR, Grosfeld J.Is the grass greener?Early results of the Nuss procedure. J PediatrSurg 2000;35(2):246-251. doi: 10.1016/S0022-3468(00)90018-624. Metzelder ML, Kuebler JF, Leonhardt J, Ure BM,Petersen C. Self and parental assessment afterminimally invasive repair of pectus excavatum:lasting satisfaction after bar removal. AnnThorac Surg 2007;83:5:1844-9. doi:10.1016/jathoracsur.2006.12.06443Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):38-43

Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):44-58 DOI: 10.5472/MMJ.2010.01747.1Derleme / ReviewNoninvazif Mekanik VentilasyonNoninvasive Mechanical VentilationSait KARAKURTMarmara Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Gögüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Yoğun Bakım Bilim Dalı, İstanbul, TürkiyeÖZETYoğun Bakım Ünitesine yatırılan hastalarda solunumyetmezliği sık karşılaşılan bir klinik sorundur. Buhastaların medikal tedavinin etkisi başlayıncaya kadarsolunum desteğine gereksinmeleri vardır. Pozitif basınçlıventilasyon bu hastalarda destek için kullanılır.Noninvazif mekanik ventilasyonda (NIMV) mekanikventilasyon desteği hastaya yüze uygulanan bir maskearacılığı ile verilirken, invazif mekanik ventilasyonda(IMV) entübasyon tüpü aracılığı ile verilir. Destekderecesi aynı olmakla birlikte komplikasyon oranlarıNIMV’da IMV’a göre daha düşüktür.Anahtar Kelimeler: Solunum, Noninvazif mekanikventilasyonABSTRACTRespiratory failure in patients hospitalized in theintensive care unit is a common clinical problem. Thesepatients need respiratory support until the effect ofmedical treatment begins. Positive pressure ventilationis used to support patients with respiratory failure.Mechanical ventilatory support may be given to thepatient via face interface during noninvasive mechanicalventilation (NIMV) or via entubation tube during invasivemechanical ventilation (IMV). Although the degree ofsupport are the same, complication rates are lower inNIMV than IMV.Keywords: Breathing, Noninvasive mechanicalventilationGİRİŞSolunum yetmezliği yoğun bakımünitelerindeki hastaların çoğunda karşılaşılan birklinik tablodur. Medikal tedavinin etkisi beklenirken,hastanın solunumu desteklemek için pozitif basınçlıventilasyon, noninvazif ya da invazif olarakuygulanabilir.Mekanik ventilasyonun en sık endikasyonusolunum işindeki artmanın solunum yetmezliğineeğilim yaratması durumudur. P a O 2 ’leri 60 mm Hgfakat solunum sayıları 30/dakika ve 50/dakika olan 2hastayı ele alalım. Burada 2. hasta daha fazlasolunum eforu ile 60 mm Hg’lık P a O 2 değerineulaşıyor. Eğer 2. hastaya destek verilmezse dahasonraki aşamada yardımcı solunum kaslarınıkullanacak, interkostal ve supraklavikülerçekilmeleri, burun kanadı solunumu, paradoks karınsolunumu gelişecek, ardından solunumyetmezliğinin biyokimsal kriterleri oluşacak vesonunda solunum duracaktır. Öncelikle hastayaverilen O 2 konsantrasyonunu arttırmak, daha sonrada solunum sıkıntısı sürüyorsa hastaya mekanikventilasyon desteği vermek gereklidir (Tablo 1).Başvuru tarihi / Submitted: 24.11.2010 Kabul tarihi / Accepted: 31.12.2010İletişim Bilgileri: Dr. Sait Karakurt, Marmara Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı,Yoğun Bakım Bilim Dalı, İstanbul, Türkiye e-mail: saitkarakurt@hotmail.com44Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):44-58

S. KARAKURTNoninvazif mekanik ventilasyonTablo 1. Mekanik ventilasyon endikasyonları1-Solunum işinin artmasının solunum yetmezliğine eğilim yaratması (solunum sayısı>35/dakika, interkostal ve supraklaviküler çekilmeleri, burun kanadı solunumu, paradokskarın solunumu)2-Solunum yetmezliğiPaO2/FiO245 mm Hg ve pH

S. KARAKURTNoninvazif mekanik ventilasyonNIMV ve IMV endikasyonlarıİnvazif mekanik ventilasyon IMV içinhastanın entübe edilmesi gereklidir. Non-invazifmekanik ventilasyon NIMV ise hastaya endotrakealtüp takmadan, genellikle yüz ya da nazal maske ileuygulanan bir destek tedavisidir. Uygun hastalardaNIMV uygulaması ile hastaya verilecek destekteherhangi bir değişiklik olmaksızın, IMV sırasındagörülebilen bazı komplikasyonların (özellikleentübasyondan ile ilgili komplikasyonlar veinfeksiyöz komplikasyonlar) oluşmasını engelleyerekmortalite ve morbiditeyi azaltmak mümkünolmaktadır (Tablo 2).Şekil 2. Oto-PEEP oluşumu.Tablo 2. NIMV ve IMV arasındaki farklarNIMVIMV1-Mekanik ventilasyon desteğinin -maske ile - entübasyon tüpü ilehastaya ulaştırılması2-Uygulama yeri -acil, servis,YBÜ - YBÜara yoğun bakım, ev3-Sedasyon gereksinmesi -nadir -sıklıkla vardır4-Sekresyonlar -hasta kendi çıkarır -aspire edilmelidir5-Beslenme -kendi beslenir -beslenmesi gerekir6-Çevre ile iletişim -konuşabilir -kötü7-pnömoni komplikasyonu -az (

S. KARAKURTNoninvazif mekanik ventilasyonBilinci kapalı olan, öksürük ve/ya da yutmafonksiyonları bozulmuş olan hastalar aspirasyonaeğilimli olduklarından alt hava yollarınıkoruyamazlar. Sadece hiperkapni nedeniyleoluşmuş olan bilinç bozukluğu, NIMV içinkontrendikasyon değildir. Çünkü başarılı NIMV(kontrollü bir modun kullanılmasıyla) ilehiperkapninin azaltılması bilincin açılmasınısağlayacaktır. NIMV’nun kalp ve/ya da solunumdurması, unstabil angina pektoris, akut miyokardinfarktüsü, şok, ciddi üst gastrointestinal kanamagibi stabil olmayan durumlarda uygulanmasıkontendikedir. Entübasyon tüpü mekanik ventilatörile hasta arasında güvenli bir yol sağlarken, NIMVsırasında uygulanan maskenin hava kaçaklarına yolaçabilmesi ve bu nedenle oksijenasyon, ventilasyonile basınç gereksinmelerinin karşılanmasındayetersizlikler olabilmektedir. Bu da hastalarda geriyedönüşümsüz zararlara neden olabilmektedir. Bunedenlerle kliniği stabil olmayan olan bir hastadaIMV (İnvazif mekanik ventilasyon) güvenlidir.Hastaya yüz deformitesi, travması, cerrahisi, yanık,uygun maske olmaması gibi nedenlerle maskeuygulanamıyorsa da NIMV kontendikedir (Tablo 3).IMV için yoğun bakım koşulları gereklidir.Hastanın sıklıkla sedasyonu gereklidir.Sekresyonları aspire edilmelidir. Oralbeslenemeyeceği için parenteral ya da enteralbeslenmesi sağlanmalıdır. Hasta konuşamadığı içinçevre ile iletişimi bozulabilir ve anksiyetesi artabilir.NIMV ise yoğun bakım dışında da uygulanabilir.Sedasyona sıklıkla gerek duyulmaz. Hastasekresyonlarını kendi çıkarabilir. Kendi kendinebeslenebilir. Konuşabildiği için çevre ile iletişimidaha iyidir ve anksiyetesi de daha azdır.IMV uygulamasında, entübasyonişleminden ve hava yolu savunma mekanizmalarınınbozulmasından kaynaklanan bazı infeksiyözkomplikasyonlarla karşılaşılabilir. IMV sırasındaventilatöre bağlı pnömoni insidansı ilk 3 gün %30,daha sonra ise her gün %1 artmaktadır. NIMV daise pnömoni komplikasyonu %5’in altında olarakbildirilmektedir. Ventilatöre bağlı pnömonidemortalite %50 dolayında olmakla birlikte, toplammortalitenin %30’undan sorumlu tutulmaktadır 1 .NIMV ile IMV’a göre hasta morbiditesi vemortalitesindeki anlamlı azalma, daha çok buinfeksiyöz komplikasyonların belirgin azalması ileaçıklanmaktadır. Ayrıca ventilatöre bağlı pnömonininönlenmesiyle yoğun bakım ve hastanede kalışsüresinde de azalma sağlanarak hasta maliyetidüşürülür.Uygun hastalara NIMV uygulaması ileinvazif mekanik ventilasyon sırasında özellikleentübasyondan kaynaklanan bazıkomplikasyonlardan kaçınmak ve mortaliteyiazaltmak mümkün olmaktadır.1- Açık bilinç2- Yeterli öksürük refleksi ve yutma fonksiyonu3- Stabil klinik4- Maske-yüz uyumunun olmasıTablo 3. NIMV için uygun hastaTablo 4. NIMV’un kontrendikasyonları.1-Kalp ve/ya da solunum durması2-Bilinç bulanıklığı (hiperkapniye sekonder bilinç bozukluğu hariç)3-Solunum dışı organ yetersizliği-ciddi ensefalopati-şok-stabil olmayan hemodinamiye yol açan kalp patolojisi-ciddi üst gastrointestinal sistem kanaması4-Hava yollarının korunamaması5-Sekresyonların atılamaması6-Aspirasyon riski7-Üst hava yolu obstrüksiyonu8-Yüz cerrahisi, travması, deformitesi ya da yanığı47Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):44-58

S. KARAKURTNoninvazif mekanik ventilasyonAkut solunum yetmezliğinde NIMVendikasyonlarıA-Obstrüktif akciğer hastalıklarıNIMV Kronik obstrüktif akciğer hastalığı(KOAH) alevlenmeye bağlı, hiperkapnik solunumyetersizliklerinde mortalite, entübasyonunengellenmesi, YBÜ ve hastanede kalış süresinianlamlı derecede azaltmaktadır 2 . KOAH alevlenmenedeniyle hastaneye yatırılması gereken hastalardahastane mortalitesi %10, 1 yıllık mortalite ise %40olarak bildirilmekte ve yaşın artışı ile birliktemortalite oranlarında da artış eğilimigözlenmektedir 3 (Tablo 5,6).KOAH alevlenme nedeniyle başvuranhastaların %20’sinde solunumsal asidoz vardır.Solunumsal asidoz ciddiliği gösteren en önemlikriterdir. Mortalitenin pH>7.35 iken %6.9, pH45 mm Hg ve pH

S. KARAKURTNoninvazif mekanik ventilasyonB-Restriktif akciğer hastalıklarıKifoskolyoz, nöromüsküler hastalıklar,obesite hipoventilasyon sendromu gibi birincil olarakakciğerlerin daha az etkilendiği restriktif akciğerhastalıklarında gelişen akut solunum yetersizliğitablosunda NIMV uygulaması ile başarı %92 olarakbildirilmektedir. İnterstisyel fibrozis gibi primer olarakakciğerlerin tutulduğu hastalıklarda akut geriyedönüşebilir bir solunum yetersizliği tabloyaeklenmedikçe NIMV önerilmemektedir. Buhastalarda NIMV nefes darlığı hissini azaltmak içindestek amacıyla kullanılabilir 11 .C-Hipoksemik solunum yetmezliğiP a O 2 /F i O 2 35 olaraktanımlanan ve akut kalp yetersizliği, pnömoni,ARDS, travma gibi etyolojilere bağlı akut hipoksemiksolunum yetersizliği olan hastalarda NIMV destektedavisi olarak kullanılabilir. Hipoksemik solunumyetmezliği olan hastalarda hiperkapni de varsaNIMV başarısı artmaktadır.İmmunosupresif hastalarda IMV ile kanamave enfeksiyon komplikayonlarının sıklığı veciddiliğinin artması nedeniyle eğer hasta NIMV’auygunsa, NIMV uygulanmalıdır. NIMV ile aynıdestek daha düşük bir komplikasyon oranıylahastaya verilebilir 13-15 .Pnömonili hastalarda NIMV ile başarıdüşük bulunmuştur. Fakat ciddi hipoksemikhastalarda (%50 O 2 ile 6 saatten fazla P a O 2 >60 mmHg/SO 2

S. KARAKURTNoninvazif mekanik ventilasyonTablo 7. KOAH’a bağlı kronik solunum yetmezliğinde NIMV endikasyonlarıOptimal medikal tedavi (bronkodilatatör, steroid, O2) almasına rağmen semptomlu olan hastada• P a CO 2 >55 mm Hg ya da• P a CO 2 = 50-54 mm Hg VE1- Gece desatürasyon (2L/dakika O 2 alırken kesintisiz 5 dakika ya da monitörizasyon süresinin %10’undanfazla oksijen satürasyonu 45 mm Hg)• Gece desatürasyonu (

S. KARAKURTNoninvazif mekanik ventilasyonTablo 9 NIMV başlanmasında önerilen protokol.1-Hastanın uygun bir şekilde gözlenebilecek yerde olması, oksimetre takibi, klinik olarak gerektikçe vitalbulgularının takibi2-Gövdenin en az 30-45 o yükseltilmesi3-Uygun maskenin seçimi4-Ventilatör seçimi5-Maskenin uygun bir başlık ile yerleştirilmesi, başlık kayışları ile yüz arasına 2 parmak sokulabilmelidir , hastamaskeyi tutmaya teşvik edilir6-Maske ventilatör hortumuna bağlanıp, ventilatör çalıştırılır7-Spontan modda, uygun backup verilerek düşük basınç (inspirasyon: 8-12 cm H 2 O, ekspirasyon: 3-5 cm H 2 O) yada volüm (10 mL/kg) sınırlı olarak ventilasyona başlanır8-Hasta tolere ettikçe inspirasyon basıncı (10-20 cm H 2 O’ya) ya da tidal volüm (10-15 mL/kg) arttırılır. Nefesdarlığının azalması, solunum sayısının azalması, tidal volümün artması ve hasta-ventilatör uyumu kontrol edilir9-Oksijen satürasyonunu %90’ın üzerinde tutacak şekilde O 2 verilir10-Hava kaçağı kontrol edilir11-Nemlendirici takılabilir12-Hafif sedasyon yapılabilir13-Hasta teşvik edilmeli, sık kontrollerle gerekli ayarlamalar yapılmalıdır14-Arter kan gazı ilk 1-2 saatte kontrol edildikten sonra, gerektikçe tekrarlanmalıdır.Tablo 10. NIMV’un Yoğun Bakım Ünitesinde uygulanması gereken durumlar.1-pH

S. KARAKURTNoninvazif mekanik ventilasyonŞekil 5. Maske bağları birbirlerine parallel olmalıdır. Maske, maske bağları ile yüz arasına iki parmak girecek sıkılıkta.akılmalıdırNazal maskeler klostofobisi olanlardafaydalıdır, ölü boşluk nazal maskelerde daha azdır,kusma gibi durumlarda olası aspirasyonkomplikasyonu da daha az görülür, balgamçıkarmaya izin verir, konuşma ve yemek yemeyeizin verir. Nazal maskelerde hasta uyumunun dahaiyi olduğu da bildirilmektedir. Nazal direnç 5 cmH2O/L/sn nin üzerindeyse nazal maskelerin etkinliğiazalmaktadır. Nazal maske kullanan bir hastanınağzı açık kalıyorsa basınç ve oksijen desteğiakciğerlere yeterince ulaşamayacağından yüzmaskesine geçilmesi uygundur. Akut solunumyetmezliğinde yüz maskesinin nazal maskeyeetkinlik açısından üstün olduğu dakika ventilasyonudaha fazla arttırdığı kanıtlanmıştır. Yüz maskelerininsaydam olması ağzı görmek sekresyon varlığınıdenetlemek açısından önemlidir 31-33 (Şekil 6).Bası yerlerinde oluşabilecek erozyon veülserasyonları engellemek için gerekirse masketipleri değiştirilerek bası noktalarının farklı olmasısağlanmalıdır. Maske ile temas noktaları arasındabaskıyı azaltmak amacıyla bazı materyelleryerleştirilebilir. Helmet tip maskeler başı tümüyleiçine aldığından bu aşamada faydalı olabilmektedir.Helmet tip maskelerin hasta toleransını arttırdığı velokal komplikasyonların önlenmesinde faydalıoldukları bildirilmektedir. Diğer yüz maskeleriylearasında etkinlik farkı yoktur 35 .NIMV uygulamalarında inspirasyon veekspirasyon aynı ventilatör devresi üzerindenyapılmaktadır. Bu nedenle ventilatör ile maskearasına tek yönlü çalışan ekshalasyon valfi ya dawhisper yerleştirilmaktedir (Şekil 7,8). Bu tek yönlüvalfler inspirasyon havasının devreye girmesiniengelleyerek, ekspirasyon havasının atılmasınaolanak verirler. Bazı maskelerde ise bu tek yönlüvalf maske üzerindedir. Bu nedenle kullanılacakmaskelerin özellikleri iyi bilinmelidir.Şekil 6. NIMV da en sık kullanılan maskeler (yüz, tam yüz ve nazal maskeler).Şekil 7. Ekshalasyon valfi (A) ve Whisper(B). İnspirasyon havası giremez, ekspirasyon havası dışarı atılır.52Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):44-58

S. KARAKURTNoninvazif mekanik ventilasyonŞekil 8. Maske–devre bağlantısına bir örnek.3-Kullanılacak ventilatörler ve ventilatörmodu:Akut tabloda monitorizasyon olanaklarıolan ventilatörlerin kullanılması gereklidir. Ventilatörayarlarında sık değişikliklerin artık yapılmadığı dahastabil tablolarda ise monitorizasyon olanakları kısıtlıolan aletler kullanılabilir. Basınç kontrollüventilatörler (BIPAP gibi) ya da NIMV modu olanyoğun bakım ventilatörleri hava kaçağını kompanseedebildikleri için tercih edilmelidir 31-33 (Tablo 11).Basınç ve volüm kontrollü modlar arasındabaşarı açısından fark olmamakla birlikte basınçkontrollü ventilasyonu hasta uyumunun daha iyiolduğu belirtilmektedir. Spontan solunumu yeterliolmayan hastalarda, nöromüsküler sorunlarıolanlarda volüm kontrollü modlar tercih edilirler.Basınç kontrollü modlarda hedeflenen basıncaulaşıncaya kadar inspirasyon sürdürülür. Bu basıncakompliyans düşüklüğünden dolayı daha erkenulaşılması (ARDS, Kalp yetmezliği, interstisyelakciğer hastalıkları…) ile inspirasyonun sonlanmasıhastanın ventilasyonunun yetersiz olmasına nedenolabilir. Volüm kontrolü modlarda ise hastayaistenen volüm verilir, fakat bu volümün akciğerleregirmesiyle farklı basınç değerleri oluşabilir. Yüksekbasınç nedeniyle hasta barotravmaya daha yatkınhale gelir.En sık basınç destekli ventilasyon (PSV)ve senkronize intermittant zorunlu ventilasyon(SIMV) ya da kombinasyonu kullanılmaktadır. PSVile inspirasyon kaslarındaki yük alınarak kaslarınzorlanması engellenir. PSV hastanın tidal volümünüdirekt olarak arttırmaz. İnspirasyon kaslarındakiyükün azalması ile daha verimli çalışacak olansolunum kaslarının daha uzun süreli ve yeterliderinlikte inspirasyon yapabileceği varsayılmaktadır.Bu nedenle hastanın bilincinin açık olması gerekir.Hastanın motive edilmesi de gerekebilir. Hastanınnefes almaya başlayıp belli bir negatif basınçoluşturması ile tetiklenene ventilatör inspirasyonsüresince önceden belirlediğimiz basıncı verir. Havaakımı başlangıcın %25’ine indiğinde iseekspirasyona geçilir. SIMV ile de istediğimiz sayıdasoluğa önceden belirlediğimiz miktarda tidal volümile destek olabiliriz (Şekil 9,10,11).Tablo 11. Yoğun bakım ventilatörleri ile Bilevel(BIPAP) ventilatörler arasındaki farklarYBU ventilatörüBIPAPTaşınabilirlik Güç KolayMaliyet Pahalı UcuzAlarm ve monitorizasyon Yeterli ZayıfYüksek basınç desteği Sağlar SağlayamazYüksek hava akım hızı Sağlar Yetersiz kalabilirHava kaçağının kompansasyonu Yetersiz YeterliŞekil 9. Zamana karşı yazdırılan basınç eğrilerinde volüm kontrollü moda verilen volümün giderek artmasına bağlı olarakinspirasyonda basınç yükselir. Basınç kontrollü moda ise önceden belirlenen basınca inspirasyon başında ulaşılır veinspirasyon süresince sürdürülür.53Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):44-58

S. KARAKURTNoninvazif mekanik ventilasyonŞekil 10. Basınç kontrollü mekanik ventilasyonda havakaçağı nedeniyle sisitemde basıncın azalmasısonucunda basınç eğrisinde çökme.Şekil 11. Basınç destekli ventilasyonda (PSV)inspirasyonda uygulanan basınç ile solunum kaslarının işyükünün azaltılmasıyla solunum kaslarının daha verimliçalışabileceği ve hastanın bu durumda istemli olarakdaha uzun inspirasyon eforu yaparak tidal volümüdolaysıyla da dakika ventilasyonu arttıracağı kabuledilmektedir. Bilinç bozukluğu olan hastalarda PSVuygulamasında basıncın arttırılmasıyla isteneneventilasyon artışı sağlanamayabilir.PAV (Pressure assisted ventilation)modunda hasta eforu ile orantılı bir mekanikventlasyon desteği verilmektedir. Hastanın öncekisolukları sırasındaki hava yolu direncini ve elastansı(kompliyansın tersi, 1/Kompliyans) algılayarakgereksinme kadar destek verdiği belirtilmektedir.Hasta konforunu arttırması dışından diğermodlardan belirgin üstünlüğü yoktur 36-38 .Geleneksel ventilatörler sadece birdeğişkeni (basınç ya da volum) kontrol ederken,dual mod içeren yeni ventilatörler her iki değişkenide kontrol edebilmektedir. Yeni ventilatörlerdebulunan dual modlar volüm ve basınç kontrollümodlardaki yetersizlikleri gidermek üzeretasarlanmıştır. Basınç kontrolü modlardaoluşabilecek ventilasyonun yeterli olamamasakıncası, moda eklenen garantili volüm desteği ilegiderilmiştir. Volüm kontrollü ventilasyonda iseoluşabilecek yüksek basınçtan kaynaklananzararları azaltmak için basıncın sınırlanmasınaolanak veren basınç kontrolü de konmuştur.4-Ventilatör ayarları: Düşük inspirasyonbasınçları (8-10 cm H 2 O) ile başlanabileceği gibi, 15cm H 2 O gibi yüksek sayılabilecek bir basınçlabaşlanıp gereksinmelere göre basınç değişikliğiyapılabilir.. Genellikle en az 5 cm H 2 O eksternalPEEP kulanılır. Akut klinik tabloda apneleriengellemek ve hava kaçağından dolayı ventilatörüntetiklenememesinin yol açacağı güvenli bir şekildeinspirasyondan ekspirasyona geçememe olasılığınıaşmak için backup solunum sayısı konabilir 31-33 .5-Ek uygulamalar: O 2 , satürasyon %90’ınüzerinde olacak şekilde verilmelidir. Hava kaçağıfazlaysa nemlendirici kullanmak nazal direnciazaltabilir. Nemlendirici olarak ısı-nem değiştiriciler,ısıtıcılı nemlendiriciler ya da pass-overnemlendiriciler kullanılabilir. Pass-overnemlendiricilerde inspirasyon havası yatay birkaptaki su üzerinden geçerken nemlendikten sonrahastaya ulaşmaktadır. Isıtıcılı nemlendiriciler dahaetkilidir. Mekanik ventilatöre su kaçmamasına özengösterilmelidir.Nazogastrik sonda rutin olarak takılmaz.Aerofaji 25 cm H 2 O altındaki uygulamabasınçlarında genellikle görülmez. Bulantı vekusmaya eğilimli hastalar ile hava girmesine bağlıgastrik distansiyon gelişen hastalar dışındanazogastrik sonda takılması gerekli değildir 31-33 .Hastaya bronkodilatör ya nebülizasyon ileya da devreye takılan ara parça aracılığıyla ölçülüdoz inhaler kullanılarak verilebilir. Nebülizasyonsırasında mekanik ventilatör desteğinin kesilmemesigereklidir 39 .Sedasyon için 0.5-10 mg haloperidol IV 30dakikada bir 3 kez tekrarlanabilir. 4 saatlik aralarlayapılan uygulamalarda hastada sedasyonsağlanamadıysa saatte 10 mg infüzyona başlanır vesaatte 1 mg arttırılabilir. Nöroleptik sendrom içinhasta takip edilmelidir. Hastayı kontrol eden totaldoz sonraki 24 saatte, 4 saate bir verilir. İkinci 24saate total doz yarıya indirilir.Sedasyon için midazolam, fentanil dekullanılabilir. Solunum depresyonu yapabilirler.Midazolam ile maksimum etkiye 5 dakikada ulaşılır.Renal yetmezlikte doz ayarı gerekmez.Hipovolemide daha belirgin olamak üzere kanbasıncını düşürebilir. Yağ dokusunda biriktiği içinkesilmesinden sonra etkisi ortalama 30 saat kadarsürebilmektedir. 15-30 dakika ara ile yapılan 2,5-54Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):44-58

S. KARAKURTNoninvazif mekanik ventilasyon5mg IV midazolam sonrasında yeterli sedasyonsağlanamazsa düşük dozla başlayıp saatte 15 mg’akadar arttırılarak infüzyon da yapılabilir.Midazolamın antagonisti flumazenildir. FlumazenilIV 0.2 mg verilerek başlanır. İstenen etki eldeedilinceye kadar 1 dakikada bir 0.2 mg IVtekrarlanarak maksimum 1 mg’a ulaşılır. Gerekirse30 dakika sonra ikinci uygulama yapılabilir.Fentanil ise 0.35-1.5 mikrogram/kg her 30-60 dakikada bir IV yavaş olarak verilebilir. Gerekirsede 0.7-10 mikrogram/kg/saat infüzyon dauygulanabilir.6-Klinisyenin rolü: NIMV’nun başarısıhastanın uyumuna bağlıdır. Hastanın motiveedilmesi ve kullanılan araçlar ve yapılan işlemlerleilgili bilgilendirilmeleri gereklidir. Nazal maskekullanımında hastanın ağzının kapalı tutulmasıgereklidir. İlk bir kaç saat NIMV’nun başarısınıarttırmak için yakın gözlem şarttır.7-Monitörizasyon: Akut tabloda hastanındispnesinin derecesi, solunum sıkıntısı ile ilgili fizikuayene bulgularının gidişi, bilinç durumu, maske yada hava akımından kaynaklanabilecek sorunlar,oksijenasyon, sistemik kan basıncı, arter kan gazlarıve diğer vital bulguları izlenmelidir.Solunum sayısının NIMV başlandıktansonra 1-2 saat içinde normale dönmesi en önemlibaşarı göstergelerinden biridir. Solunum sayısının20-30/dakika aralığında tutulması hedeflenmektedir.İnterkostal ve supraklaviküler çekilmeler, paradokssolunum ve sempatik aktivite artış bulgularınındüzelmesi yapılan işlemin başarılı olduğunu gösterir.Hava kaçağı ve hasta-ventilatör uyumu dagözlenmelidir. Monitörize edilebilirse tidal volümün 7mL/kg dan fazla olması ya da 300 mL dolayındaolması NIMV uygulamasının başarılı olduğunugöstermektedir 33 (Tablo 12).Akut tabloda SO 2 ’nin sürekli izlenmesi ve%90’nın üzerinde tutulması gerekir. İlk 2 saatte phve CO 2 ’i değerlendirmek için arter kan gazıincelemesi yapıldıktan sonra, bu inceleme artıkgerek duyulduğunda yapılır. İnvazif olmayanyöntemlerle CO 2 monitörizasyonu akciğer parankiminormal olan nöromusküler ya da santral kaynaklısolunum yetersizlikli hastalarda daha değerlidir.Diğer hastalarda da arter kan gazı ile ne kadarkorele olduğuna bakıldıktan sonra, takip içinkullanılabilir.8-Uyum: Akut tabloda inspirasyonbasınçları hastanın tolere edebileceği kadararttırılabilir. Hasta başlangıçta zamanının büyük birkısmını NIMV altında geçirirken, primer patolojiiyileştikçe bu süre de giderek kısaltılır. Öncelikleyemek dönemlerinde, daha sonra gündüz hastaventilatör desteği verilmeden izlenebilir. Gece uykusırasında ventilasyonda azalmaya bağlı olarakhipoksemi ve hiperkapni eğilimi olduğundangenellikle gece desteği bir süre sürdürülür. Klinik vekan gazı değerlerinin izlenmesi ile hastada ventilatördesteğinin kesilmesine karar verilebilir. Ventilatörsüzdönemde solunum zorlanması ile ilgili semptom vebulgular olmuyorsa, kan gazları bozulmuyorsa NIMVsonlandırılır 31-33 .NIMV’nun başarısını etkileyen faktörlerHastanın genç yaşta olması, klinik tablonunciddiliği ile ilgili bilgi veren APACHE (AcutePhysiologic and Chronic Health Evaluation)skorunun düşük olması, kooperasyonuun iyi olması,sekresyonların azlığı, ventilatör ile uyum içindesoluk alıp verebilmesi, hava kaçağının az olması,hastanın dişlerinin olması (maske-yüz uyumuaçısından önemlidir), ciddi derecede olmayanhiperkapnisinin olması (45 mmHg

S. KARAKURTNoninvazif mekanik ventilasyonKAYNAKLAR1. Cook DJ, Walter SD, Cook RJ, et al. Incidenceof and risk factors for ventilator-associatedpneumonia in critically ill patients. Ann InternMed 1998;129:440.2. Çelikel TH, Sungur M, Ceyhan B, Karakurt S.“Comparation of noninvasive positive pressureventilation with standart medical therapy inhypercapnic acute respiratory failure” Chest1998;114 :1636-1642. doi:10.1378/chest.114.6.16363. GOLD, Global Initiative for Chronic ObstructiveLung Disease, 2010.4. Calverley PMA. Respiratory failure in chronicobstructive pulmonary disease. Eur Respir J2003; 22: 26s-30s. doi:10.1183/09031936.03.00030103 ERJ5. Celli BR, MacNee W. ATS/ERS Task Force.Standards for the diagnosis and care of patientswith COPD: a summary of the ATS/ERS positionpaper. Eur Respir J 2004; 23: 932-946.6. Lightowler JV, Wedzicha JA, Elliot M, Ram SF.Non invasive positive pressure ventilation totreat respiratory failure resulting fromexacerbations of chronic obstructive pulmonarydisease: Cochrane systematic review andmetaanalysis. BMJ 2003; 326: 185-89.7. Rossi A, Appendini L, Roca J. Physiologicalaspects of noninvasive positive pressureventilation. Eur Respir Mon 2001; 16: 1-10.8. Diaz O, Iglesia R, Ferrer M, et al. Effects of noninvasive ventilation on pulmonary gas exchangeand hemodynamics during acute hypercapnicexacerbations of chronic obstructive pulmonarydisease. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:1840-1845.9. Plant PK, Owent JL, Elliot MW. Early use ofnoninvasive ventilation for acute exacerbation ofchronic obstructive pulmonary disease ongeneral respiratory wards: A multicenterrandomized controlled trial. Lancet 2000; 355:1931-1935.10. Plant PK, Elliot MW. Chronic obstructivepulmonary disease 9:Management of ventilatoryfailure in COPD. Thorax 2003:58;537-542.doi:10.1136/thorax.58.6.53711. Brochard L, Mancebo J, Wysocki M, et al.Noninvasive ventilation for acute exacerbation ofchronic obstructive pulmonary disease. N Eng JMed 1995:333;812-822.12. Mehta S, Hill N. Noninvasive ventilation. Am JRespir Crit Care Med 2001;163:540-577.13. Antonelli M, Conti C, Bufi M, et al. Noninvasiveventilation for treatment of acute respiratoryfailure in patients undergoing solid organtransplantation. JAMA 2000;283:235-241. doi:10.1001/jama.283.2.23514. Hilbert G, Gruson D, Vargas F, et al.Noninvasive ventilation in immunosupressedpatients with pulmonary infiltrates, fever; andacute respiratory failure. N Eng J Med2001;344:481-487.15. Lieshhing T, Kwok H, Hill N. Acute aplications ofnoninvasive positive pressure ventilation. Chest2003:124; 699-713. doi:10.1378/chest.124.2.69916. Ferrer M, Esquinas A, Leon M, et al.Noninvasive ventilation in severe hypoxemicrespiratory failure. A randomized clinical trial.Am J Respir Crit Care Med 2003;168:1438-1444. doi:10.1164/rccm.200301-072OC17. L’Her E, Duquesne F, Girou E, et al.Noninvasive continuous positive airway pressurein elderly cardiogenic pulmonary edema.Intensive Care Med 2004;30:882-888. doi:10.1007/s00134-004-2183-y18. ESC Guidelines for the diagnosis and treatmentof acute and chronic heart failure 2008European Heart Journal 2008;29:2388–2442.19. Antonelli M, Conti G, Rocco M, et al. Acomparation of non-invasive mechanicalventilation and conventional mechanicalventilationin patient with acute respiratoeyfailure. N Eng J Med 1998;339:429-435.20. Rocher GM, Mackenzie MG, Williams B, et al.Noninvasive positive pressure ventilation:succesfull outcome in patients with acute lunginjury/ARDS. Chest 1999;115:173-177. doi:10.1378/chest.115.1.17321. Hilbert G, Gruson d, Vargas F, et al.Noninvasive ventilation in immunosupressedpatients with pulmonary infiltrates, fever; andacute respiratory failure. N Eng J Med2001;344:481-487.22. Messinger-Rapport BJ, Baum EE, Smith ML.Advance care planning: Beyong the living will.Cleve Clin J Med 2009; 76: 276-85. doi:10.3949/ccjm.76a.0700223. Canadian Thoracic Society recommendation formanagement of chronic pulmonary disease-2007 update. Can Respir J 2007; 14 (Suppl B):5B-32B.24. The Official Statement of the American ThoracicSociety. withholding and withdrawing lifesustainingtherapy. Am Rev Respir Med 1991;144: 726-731.25. Crit care Recommendation for end of life care incritical care unit: The Ethics Committee of theSociety of Critical Care Medicine. Crit Care Med2001; 29: 2332-48.26. Levy M, Tanios MA, Nelson D, et al. Outcomesof patients with do-not intubate orders treatedwith noninvasive ventilation. Crit Care Med2004; 32: 2002-2007. doi:10.1097/01.CCM.0000142729.07050.C927. Schettino G, Altobelli N, Kacmarek RM.Noninvasive positive pressure ventilationreverses acute respiratory failure in select donot-intubatepatients. Crit Care Med 2005; 33:1976-1982. doi:10.1097/01.CCM.0000178176.51024.8228. Consensus conference. Clinical indications fornon-invasive positive pressure ventilation inchronic respiratory failure due to restrictive lungdisease, COPD and nocturnal hypoventilation-Aconcensus conference report. Chest1999;116:521-534.29. Karakurt S, Fanfulla F, Nava S. Is it safe forpatients with chronic hypercapnic respiratory57Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):44-58

S. KARAKURTNoninvazif mekanik ventilasyonfailure undergoing home noninvasive ventilationto discontinue ventilation briefly? Chest2001;119:1379-1386. doi:10.1378/chest.119.5.137930. Kotloff RM. Acute respiratory failure in thesurgical patient. In: Fishman AD, ed. vFishman’s Pulmonary Diseases and Disorders,vol.2 ed. New York: Mc Graw Hill;1998:2589-2604.31. International Consensus Conferences inIntensive Care Medicine: noninvasive positivepressure ventilation in acute respiratory failure.Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 283-291.32. BTS Guideline. Non invasive ventilation in acuterespiratory failure. British Thoracic SocietyStandards of Care Committee. Thorax 2002; 57:192-211. doi: 10.1136/thorax.57.3.192.33. Mehta S, Hill NS. Non invasive ventilation. Stateof the Art. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:540-577.34. Dikensoy O, Ikidag B, Filiz A, Bayram N.Comparison of non-invasive ventilation andstandard medical therapy in acute hypercapnicrespiratory failure: a randomised controlled studyat a tertiary health centre in SE Turkey. Int J ClinPract 2002; 56: 85-88.35. Rocco M, Dell'Utri D, Morelli A, et al:Noninvasive ventilation by helmet or face maskin immunocompromised patients: A case-controlstudy. Chest 2004;126:1508–1515. doi:10.1378/chest.126.5.150836. Vargas F, Thille A, Lyazidi A, Brochard L. NIVfor acute respiratory failure: modes of ventilationand ventilators Noninvasive Ventilation, June 10,2010; 154 - 172.37. Nowak R T. Corbridge, and B. BrennerNoninvasive Ventilation Proceedings of the ATS,August 1, 2009; 6(4): 367 - 370. doi:10.1513/pats.P09ST338. Gay PC, Hess DR, Hill NS. NoninvasiveProportional assist ventilation for acuterespiratory insufficiency . Comparison withpressure support ventilation. Am J Respir CritCare Med 2001; 164(9): 1606 - 1611.39. Nava S, Karakurt S, Rampulla C, Braschi A,Fanfulla F Salbutamol delivery during noninvasivemechanical ventilation in patients withchronic obstructive pulmonary disease: arandomised, controlled study. Intensive CareMed 2001;27:1627-1635. doi:10.1007/s00134010106258Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):44-58

Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):59-63 DOI: 10.5472/MMJ.2010.01705.2Derleme / ReviewParaoksonaz-1 Enzimi ve Koroner Kalp Hastalıkları ile İlişkisiParaoxonase-1 and Coronary Heart DiseasesÖzlem TARÇINDr. Siyami Ersek Göğüs, Kalp-Damar Cerrahi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları,İstanbul, TurkeyÖZETAnti-oksidan bir enzim olan paraoksonaz-1(PON1) enzimdüzeyi ve aktivitesi, koroner arter hastalığı ile ilişkili olanhipertansiyon, diyabet, hiperlipidemi ve sigara kullanımıile azalmaktadır. Tüm çalışmalar anjiografik olarakkoroner arter hastalığı(KAH) kanıtlanmış olan hastalardaPON1 düzeyinin düştüğünü göstermektedir. Ancakpolimorfizm açısından net olarak tek bir polimorfizm ileilişkisi gösterilememiştir. Bu bilgilerin ışığında PON1enzim düzeyi, KAH gelişimi açısından belirleyici birmarker olabilir. Ancak bunun klinik olarak kanıtlanmasıiçin prospektif ve kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.Anahtar Kelimeler: Paraoksonaz-1, Koroner kalphastalıkları, PON1 polimorfizmABSTRACTSerum Paraoxonase-1(PON1) level, an anti-oxidantenzyme, decreases with diseases related to coronaryheart diseases (CAH) such as diabetes, hypertension,hyperlipidemia and smoking. All clinical studies whichwere performed in patients with CAH have shownsignificant low levels and activity of PON1. Thesestudies suggest that the PON1 level might be a markerfor CAH, but more prospective and case-controlledstudies are needed on this subject.Keywords: Paraoxonase-1, Coronary heart diseases,PON 1 polymorphismGİRİŞParaoksonaz-1 (PON1), HDL kolesterolyapısında yer alan ve okside LDL (oxLDL)yapısındaki lipid peroksitleri hidrolize edereklipoprotein oksidasyonunu önleyici role sahip birenzimdir. Bu özelliği nedeniyle ateroskleroza karşıkoruyucu özelliği olabileceği düşünülmüş ve in vitroçalışmalarda bu etkisi gösterilmiştir. Klinikçalışmalar sonucunda koroner arter hastalığı(KAH)tespit edilmiş olan hastalarda serum PON1seviyesinin, sağlıklı kişilere göre daha düşükbulunmuş olması da bu görüşü desteklemektedir.Koroner arter hastalığı ve endotel disfonksiyonundaolayın başlangıç noktası oksidatif strestir ve PON1enzimi anti-oksidan etkisi ile oksidatif stresiazaltmaktadır. Bu derlemede koroner arter hastalığıve risk faktörlerinin PON1 enzimi ile ilişkisi üzerineyapılan çalışmalar incelenerek tartışılmıştır.Paraoksonaz 1(PON1)Paraoksonaz ailesinde yer alan PON1, PON2ve PON3 enzimlerinin genleri insanda7.kromozomun uzun kolunda(q21.22) yan yana yeralmaktadır 1 . Bu enzim ailesi paraoksonaz adını birinsektisit olan parathion’un toksik metaboliti“paraoxon”dan almaktadır. PON1 ve PON3karaciğerden sentezlendikten sonra salınarakHDL’ye bağlı şekilde dolaşımda bulunur 2,3 . PON2ise dolaşımda bulunmadığı halde pek çok farklıdokudan sentezlenmektedir 4 .Başvuru tarihi / Submitted: 13.09.2010 Kabul tarihi / Accepted: 15.12.2010İletişim Bilgileri: Dr. Özlem Tarçın, Dr. Siyami Ersek Göğüs, Kalp-Damar Cerrahi Eğitim ve Araştırma Hastanesi,Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları, İstanbul, Turkey. e-mail: ozlemtarcin@yahoo.com59Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):59-63

Ö. TARÇINParaoksonaz-1 ve koroner kalp hastalığıPON1 enzimi paraoksonaz ailesinin en çokçalışılmış olan ve en iyi bilinen üyesidir. Diğer PONalt tiplerinden farklı olarak, paraoxonaz aktivitesi ileberaber arilesteraz aktivitesine de sahip olan PON1enzimi, pek çok organofosfat ve ilacı metabolizeetmektedir 5 . Serum PON1 düzeyi kişisel özelliklerebağlı olarak çok değişkenlik gösterir. Serumaktivitesinde en önemli belirleyici faktör yaştır. Yenidoğanda en yüksek düzeyde olan enzim aktivitesiyaşla beraber giderek azalır 6-9 . Cinsiyet açısındanbakıldığında ise kadınlarda erkeklere göre hafifdüzeyde yüksek bulunmuştur 6 . Yağlı ve yüksekkalorili diyet alışkanlıkları PON1 düzeyini aşikârşekilde değiştirmektedir. Yapılan çalışmalar doymuşve trans yağlardan zengin diyet verilen sağlıklıkişilerde PON1 aktivitesinin % 6 oranında azaldığınıgöstermiştir 10 . Zeytinyağı kullanımı ise tam tersineetki ederek PON1 aktivitesini artırmakta ve bu etkiözellikle kadınlarda daha belirgin olmaktadır 11 .Ayrıca sigara kullanımı enzim düzeyini düşürürken,bazı ilaçların (statinler, aspirin, fenofibratlar,dexametazon gibi) PON1 düzeyinde ve aktivitesindeartışa neden olduğu bilinmektedir 2 .Karaciğerde sentezlenerek dolaşıma salınanPON1, hidrofobik N-terminal aracılığı ile HDLyüzeyine yapışır 12 . Apolipoprotein A-I (ApoA-I) isebu enzimi HDL yüzeyinde sabitleştirmektedir. PON1enziminin LDL oksidasyonunu önleyici etkisi ilkolarak 1991 yılında Mackness tarafından in vitroolarak gösterilmiştir 13 . Daha sonra PON1 enzimininHDL yapısında yer alması ve koroner arterhastalarında HDL kolesterol düzeyinin düşükbulunması, bu hasta grubunda HDL ve alt tiplerininönemini ortaya çıkartmıştır 14 . HDL-kolesterolünolgunlaşma sürecinde ilk olarak karaciğer vegastrointestinal sistemden salınan ApoA-I, ATPbinding cassette transporter G-1 (ABCG1)proteinine bağlanarak makrofajlardan kolesterol alırve pre-β HDL’yi oluşturur. Bu diskoid HDL molekülülesitin-kolesterol açil transferaz (LCAT) enzimiaracılığı ile HDL3 alt tipine dönüşür ve en sonundadaha büyük bir molekül olan HDL2 meydana gelir.PON1 gibi antioksidan enzimler, HDL2 yapısındadaha fazla olmak üzere her iki alt tipte debulunmaktadır 15 . Dolaşımda HDL2 ile birliktebulunan PON1 enzimi, makrofajlardan superoksitanyon salınımını inhibe ederek LDL oksidasyonunuönler ve okside-LDL(oxLDL) oluşumunu azaltır.Böylece endotel hücrelerde oxLDL’ye bağlı oluşaninflamasyon süreci engellenmiş olur 16 . Ancak PON1enzimi sadece HDL’ye bağlı iken bu etkiyigösterebilmekte, HDL yapısından ayrılınca bu etkiortadan kalkmaktadır 17 . Yapılan çalışmalar, koronerarter hastalığı olanlarda 10 yıllık takip sonucundaHDL2 düzeyinin sağlıklı kontrollere göre % 32oranında daha düşük olduğunu göstermiştir 18 . Bu daPON1 etkisinin ve aktivitesinin HDL2 düzeyi iledoğru orantılı olduğunu kanıtlamaktadır.Koroner arter hastalığı gelişiminde PON1Rozenberg ve arkadaşlarının PON1(0) knockoutfarelerde yaptığı bir araştırmanın sonucunda,PON1(0)+ApoE(0) knock-out farelerde sadeceApoE(0) knock-out olanlara göre aterosklerotiklezyonlarda % 42 oranında artış olduğugörülmüştür 19 . Ayrıca PON1(0) farelerinmakrofajlarında oksidatif stresin kontrol grubunagöre yüksek olduğu bildirilmiştir. Sonuç olarakPON1 enziminin hem serumda hem makrofajlardadirekt etki ile oksidatif stresi azalttığı, ve bu nedenlePON1 enzimi eksik olan farelerde aterosklerozgelişiminde artış gözlendiği rapor edilmiştir.İnsanlarda ilk olarak 1997 yılında yapılan vakakontrollüçalışmada, serum PON1 enzim düzeyi veaktivitesi koroner arter hastalarında diğernedenlerden bağımsız şekilde düşük bulunmuş vePON1 enzim aktivitesinin koroner arter hastalığıaçısından bir risk belirteci olabileceğidüşünülmüştür 20 . Sonrasında yapılan klinikçalışmalarda da, koroner arter hastalarında sağlamkontrollere göre PON1, HDL ve apoA-I düzeylerindedüşüklük tespit edilmiştir 21, 22 . Kabaroğlu vearkadaşlarının yaptığı kontrollü çalışmada, akutkoroner sendrom (38 akut miyokart enfarktüsü + 33unstabil anjina pektoris) ile başvuran hastalarsağlıklı kontrol grubu (n=32) ile karşılaştırıldığında,oksidatif stresin hasta grubunda anlamlı olarakartmış, PON1 düzeylerinin ise azalmış olduğu raporedilmiştir 23 (p

Ö. TARÇINParaoksonaz-1 ve koroner kalp hastalığıbulunamamış, Q192R polimorfizmi ile arasındakikorelasyonun ise zayıf olduğu rapor edilmiştir.Koroner arter hastalığı risk faktörleri vePON1Koroner arter hastalığı genellikle bazı riskfaktörlerine ikincil olarak ortaya çıkmaktadır.Diyabet, hipertansiyon, hiperlipidemi ve sigarakullanımı koroner arter hastalığı riskini artıran enönemli faktörlerdir. Bahsedilen hastalıklarıntümünde, aynen koroner arter hastalığında olduğugibi olayın başlangıç noktası oksidatif stres artışı vebuna bağlı gelişen endotel hasarıdır. Bu nedenleparaoksonaz 1 enzim aktivitesinin bu hastalıklardave sigara kullanıcılarında nasıl değişim gösterdiğidetaylı olarak araştırılmıştır.I-Diabetes Mellitus:Tip 2 diyabetik Türk hastalarda yapılan biraraştırmada anjiografi ile koroner arter hastalığıtespit edilen hastalar darlığın derecesine göresınıflandırılarak PON1 aktivitesi ile ilişkisiincelenmiş 35 . Bu çalışma sonucunda koroner darlığıaz olan ve diyabet süresi daha kısa olan hastalardaPON1 aktivitesi en yüksek bulunurken, darlığınderecesi ve diyabet süresi arttıkça PON1 enzimaktivitesinde düşme olduğu görülmüş. Bu dadiyabetik hastalarda PON1 enziminin lipidperoksidasyonundan koruyucu etkisinin azalmasısonucu KAH riskinin bu hastalarda artmışolabileceğini düşündürmüştür. Yapılmış olan pekçok çalışmada hem tip 1 diyabet, hem tip 2 diyabethastalarında kontrol grubu ile karşılaştırıldığındaserum PON1 düzeyinde azalma olduğu tespitedilmiştir 36-38 . Makrovasküler komplikasyonları olandiyabetik hastalarda PON1 aktivitesininmikrovasküler komplikasyonu olanlara göre dahadüşük olduğu gözlenmiştir. Ayrıca PON1 aktivitesiile HbA1c değeri ve vasküler komplikasyonlararasında negatif bir korelasyon varlığı da bulgulararasındadır 38 .II-Hipertansiyon:Hipertansiyon koroner arter hastalığıgelişiminde en önemli predispozan faktörlerden birtanesidir. Esansiyel hipertansiyonu olan 33 hastanındeğerlendirildiği bir çalışmada sağlıklı kontrol grubuile karşılaştırıldığında PON1 düzeyinin hipertansifhastalarda belirgin biçimde düşük olduğu tespitedilmiş 39 . Türk halkı üzerinde yapılmış olan birçalışmada, tedavi almamış dipper (DH) ve nondipperhipertansif (NDH: gece kan basıncı sabahkidüzeyine göre % 10–20 düşüş göstermeyen)hastalar karşılaştırıldığında, NDH hastalarda PON1ve arilesteraz düzeyleri belirgin düşük bulunmuş 40 .Kardiyovasküler mortalitede artış ile ilişkisigösterilmiş olan NDH tipi yüksek tansiyon, diyabetve kronik böbrek yetmezliğinde de sıklıkla tespitedilmektedir 41, 42 . Yapılmış olan çalışmalar PON1düzeyindeki düşüklüğün yüksek tansiyonda oksidatifstres artışı ve KAH riskinde artış ile ilişkiliolabileceğini, ayrıca PON1 düzeyinin hipertansifhastalarda KAH riskini gösteren önemli bir belirteçolabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca PON1düzeyinin tip 2 diyabetik ve glomerüler filtrasyon hızı(GFR) 60ml/dk altında olan hastalarda, GFR normalolanlara göre çok azalmış olduğu rapor edilmiştir 43 .Sonuçta GFR düştükçe azalan PON1 düzeyi vekronik böbrek yetmezlik hastalarındaki yüksek KAHriski arasında bir ilişki olabileceği savunulmaktadır.III-Hiperlipidemi:Hiperlipidemi koroner arter hastalığı gelişimindeönemli faktörlerden birisidir. Koroner arterhastalarındaki hiperlipidemi tedavisinde sıklıklakullanılan statin grubu ilaçların PON1 düzeyineetkileri detaylı şekilde araştırılmıştır. Tip IIbhiperkolesterolemisi olan 164 hastada yapılan biraraştırmada, hastalara 3 ay boyunca statin tedavisi(atorvastatin 10mg/gün, simvastatin 10/20mg/gün,fluvastatin 80mg/gün) verilmiş. Tedavi alan gruplarkontrol grubu ile karşılaştırıldığında tedavi alan herüç gruptakilerin PON1 aktivitesinde anlamlı olarakartış tespit edilmiş 44 .Fenofibrat grubu ilaçlarla yapılan çalışmalardaise bazı çelişkiler gözlenmiştir. Paragh vearkadaşları 3 ay boyunca koroner arter hastalığıolan 52 hastaya mikronize fenofibrate 200mg/dvermiş ve PON aktivitesinde belirgin artışgözlemiştir 45 . Diğer tarafta ise normolipidemiksıçanlarda yapılan bir çalışma, fenofibratetedavisinin doza bağımlı olarak plazma PON1aktivitesini % 20 ile % 40 arasında azalttığınıgöstermiştir 46 . Gemfibrozil ile yapılan çalışmalardada aynı çelişkili sonuçlar mevcut olup sonuç olarakfenofibrat tedavisinin PON düzeyini düşürücüetkisinin bu ilacın advers etkisi olabileceği ve budurumun plazma lipid profili ile maskelenmekteolduğu kanısına varılmıştır 47, 48 .IV-Sigara kullanımı:Sigara kullanımı pek çok hastalıkta olduğu gibiaterosklerotik kalp hastalıklarında da önemli bir riskfaktörüdür. Sigara kullanımı ile PON1 aktivitesiarasındaki ilişkiyi araştıran pek çok çalışma,sigaranın PON1 aktivitesini azalttığını ve serumdüzeyini düşürdüğünü göstermiştir 49-52 . Çok yakınbir zamanda yapılan kontrollü bir çalışmada sigaraiçicilerinde total kolesterol, trigliserid, LDL düzeyleriiçmeyenlere göre daha yüksek, HDL düzeyi isedaha düşük bulunmuş. Sigara içenlerde PON1aktivitesinin içmeyenlere göre anlamlı olarak dahadüşük olduğu ve günlük içilen sigara sayısı ilenegatif korelasyon gösterdiği bildirilmiştir 50 .Sigaranın bu olumsuz etkisinin 3–24 ay gibi kısazamanda geri dönmesi ise sigaranın PON1üzerindeki etkisinin direkt bir etki olduğunugöstermektedir 51, 52 .Özet olarak anti-oksidan bir enzim olanparaoksonaz-1 enzim düzeyi ve aktivitesi, koronerarter hastalığı ile ilişkili olan hipertansiyon, diyabet,hiperlipidemi ve sigara kullanımı ile azalmaktadır.Tüm çalışmalar anjiografik olarak koroner arterhastalığı kanıtlanmış olan hastalarda PON1düzeyinin düştüğünü göstermektedir. Ancakpolimorfizm açısından net olarak tek bir polimorfizmile ilişkisi gösterilememiştir. Bu bilgilerin ışığındaPON1 enzim düzeyi, koroner arter hastalığı gelişimiaçısından belirleyici bir belirteç olabilir. Ancak bununklinik olarak kanıtlanması için prospektif ve kontrollügeniş çaplı çalışmalara ihtiyaç vardır.61Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):59-63

Ö. TARÇINParaoksonaz-1 ve koroner kalp hastalığıKAYNAKLAR1. Primo-Parmo SL, Sorenson RC, Teiber J, La DuBN. The human serum paraoxonase/arylesterasegene (PON1) is one member of a multigene family.Genomics 1996;33:498-507. doi:10.1006/geno.1996.02252. Mackness MI, Hallam SD, Peard T, Warner S,Walker CH. The separation of sheep and humanserum “A”-esterase activity into the lipoproteinfraction by ultracentrifugation. Comp BiochemPhysiol B 1985;82:675-677.3. Reddy ST, Wadleigh DJ, Grijalva V, et al. Humanparaoxonase-3 is an HDL-associated enzyme withbiological activity similar to paraoxonase-1 proteinbut is not regulated by oxidized lipids. ArteriosclerThromb Vasc Biol 2001;21:542-547.4. Mochizuki H, Scherer SW, Xi T,et al. Human PON2gene at 7q21.3:cloning, multiple mRNA forms, andmissense polymorphisms in the coding sequence.Gene 1998;213:149-157. doi: 10.1016/S0378-1119(98)00193-05. Costa LG, Vitalone A, Cole TB, et al. Modulation ofparaoxonase (PON1) activity. Biochem Pharmacol2005;69: 541-550. doi: 10.1016/j.bcp.22004.08.0276. Mueller RF, Hornung S, Furlong CE, Anderson J,Giblett ER, Motulsky AG. Plasma paraoxonasepolymorphism: a new enzyme assay, population,family, biochemical and linkage studies. Am J HumGenet 1983;35:393-408.7. Cole TB, Jampsa RL, Walter BJ, Arndt TL, RichterRJ, Shih DM, et al. Expression of humanparaoxonase (PON1) during development.Pharmacogenetics 2003;13:1-8. do.:10.1097/00008571-200306000-000078. Augustinsson KB, Barr M. Age variation in plasmaarylesterase activity in children. Clin Chim Acta1963;8:568-573. doi: 10.1016/0009-8981(63)90106-29. Ecobichon DJ, Stephens DS. Perinataldevelopment of human blood esterases. ClinPharmacol Ther 1973;14:41-47.10. de Roos NM, Schouten EG, Scheek LM, van Tol A,Katan MB. Replacement of dietary saturated fatwith trans fat reduces serum paraoxonase activity inhealthy men and women. Metabolism2002;51:1534-1537. doi: 10.1053/meta.2002.3630511. Wallace AJ, Sutherland WHF, Mann JI, WilliamsSM. The effect of meals rich in thermally stressedolive and safflower oils on post-prandial serumparaoxonase activity in patients with diabetes. Eur JClin Nutr 2001;55:951-958.12. Deakin SP, James RW. Genetic and enviromentalfactors modulating serum concentrations andactivities of the antioxidant enzyme paraoxonase-1.Clinical Science 2004;107: 435-447. doi:10.1042/CS2004018713. Mackness MI, Arrol S, Durrington PN. Paraoxonaseprevents accumulation of lipoperoxides in lowdensitylipoprotein. FEBS Lett. 1991;286(1-2):152-154.doi: 10.1016//0014-5793(91)80962-314. Gordon T, Castelli WP, Hjortland MC, Kannel WB,Dawber TR. High density lipoprotein as a protectivefactor against coronary heart disease. TheFramingham Study. Am J Med 1977;62:707-714.doi: 10.1016/00029343(77)90874-915. Kaysen GA. Potential restoration of HDL functionwith apolipoprotein A-I mimetic peptide in end-stagerenal disease. Kidney Int 2009;76(4):359-61. doi:10.1038/ki.2009.20516. Mackness B, Hine D, Liu Y, et al. Paraoxonase-1inhibits oxidized LDL-induced MCP-1 production byendothelial cells. Biochem Biophys Res Commun2004;318:680-683. doi: 10.1016/j.bbrc.2004.04.05617. Ferretti G, Bacchetti T, Marchionni C,et al. Effect ofglycation of high density lipoproteins on theirphysiochemical properties and on paraoxonaseactivity. Acta Diabetol 2001;38:163-169. doi:10.1007/s592-001-8074-z18. Gofman JW, Young W, Tandy R. Ischemic heartdisease, atherosclerosis, and longevity. Circulation1966;34:679-697.19. Rozenberg O, Rosenblat M, Coelman R, et al.Paraoxonase (PON1) deficiency is associated withincreased macrophage oxidative stres: studies inPON1-knockout mice. Free Radic Biol Med2003;34:774-784. doi: 10.1016/S0891-5849(02)01429-620. Navab M, Hama-Levy S, Van Lenten BJ, FonarowGC, Carlinez CJ, Castellani LW. Mildly oxidisedLDL induces an increased apolipoproteinJ/paraoxonase ratio. J Clin Invest 1997;99:2005-2019. doi: 10.1172/JCI11936921. Singh S, Venkatesh S, Verma JS, Verma M,Lellama CO, Goel RC. Paraoxonase(PON1) activityin North west Indian Punjabis with coronary arterydisease. Indian J Med Res 2007;125:783-787.22. Jayakumari N, Thejaseebai G. High prevalence oflow serum paraoxonase1 in subjects with coronaryartery disease. J Clin Biochem Nutr 2009;45(3):278-284. doi: 10.3164/jcbn.08-25523. Kabaroğlu C, Mutaf I, Boydak B, et al. Associationbetween serum paraoxonase activity and oxidativestress in acute coronary syndromes. Acta Cardiol2004;59:606-611.24. Aviram M, Rosenbalt M. Paraoxonases andcardiovascular diseases: pharmacological andnutritional influences. Curr Opin Lipidol2005;16:393-399.25. Suehiro T, Nakanchi Y, Yammamoto M, Arii K, ItohH, Hamashige N, et al. Paraoxonase genepolymorphism in Japanese subjects with coronaryheart disease. Br J Pharmacol 1996;57:69-73. doi:10.1016/S0167-5273(96)02779-926. Antikainen M, Mutomaki S, Syvanne M, Pahlman R,Tanvanainen E, Jauhianen M, et al. The Gln Arg191 polymorphism of human paraoxonase gene(HUMPONA) is not associated with the risk ofcoronary artery disease in Finns. J Clin Invest1996;98:883-885.27. Mukamal KJ, Pai JK, Jensen MK, Rimm EB.Paraoxonase 1 polymorphisms and risk ofmyocardial infarction in women and men. Circ J2009;73(7):1302-1307. doi: 10.1253/circj.CJ-08-091228. Rios DL, D’Onofrio LO, Cerqueira CC, Bonfim-SilvaR, Carvalho HG, Santos-Filho A, et al. Paraoxonase1 gene polymorphisms in angiographicallyassessed coronary artery disease: evidence forgender interaction among Brazilians. Clin ChemLab Med 2007;45:874-878. doi:10.1515/CCLM.2007.13629. Sanghera DK, Saha N, Aston CE, Kamboh MI.Genetic polymorphism of paraoxonase and the riskof coronary heart disease. Arterioscler ThrombVasc Biol 1997;17:1067-1073.30. Ruiz J, Blanche H, James RW, Garin MC, Vaisse C,CharpentierG, Cohen N, Morabia A, Passa P,Froguel P. Gln-Arg 192 polymorphism of62Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):59-63

Ö. TARÇINParaoksonaz-1 ve koroner kalp hastalığıparaoxonase and coronary heart disease in type 2diabetes. Lancet 1995;346(8979):869-872.doi:10.1016/S0140-6736(95)92709-331. Kaman D, İlhan N, Metin K, Akbulut M, Üstündağ B.A preliminary study of human paraoxonase andPON1 L/M55-PON1 Q/R192 polymorphisms inTurkish patients with coronary artery disease. CellBiochem Funct 2009;27:88-92. doi:10.1002/cbf.153932. Özkök E, Aydın M, Babalık E, Özbek Z, İnce N,Kara İ. Combined impact of matrixmetalloproteinase-3 and paraoxonase 1 55/192gene variants on coronary artery disease in TurkishPatients. Med Sci Monit 2008;14(19):536-542.33. Aynacıoğlu AS, Kepekçi Y. The humanparaoxonase Gln-Arg 192(Q/R) polymorphism inTurkish patients with coronary artery disease. Int JCardiol 2000;12:33-37. doi: 10.1016.S0167-5273(00)00242-434. Wheeler JG, Keavney BD, Watkins H, Collins R,Danesh J. Four paraoxonase gene polymorphism in11212 cases of coronary heart diseases and 12786controls: meta-analysis of 43 studies. Lancet2004;363(9410):689-695. doi: 10.1016/S0140-6736(04)15642-035. Tartan Z, Orhan G, Kaşıkçıoğlu H, Uyarel H, ÜnalS, Özer N, Özay B, Çiloğlu F, Çam N. The role ofparaoxonase (PON) enzyme in the extent andseverity of the coronary artery disease in type-2diabetic patients. Heart Vessels 2007;22(3):158-164. doi: 10.1007/s00380-0060957-636. Ferretti G, Bacchetti T, Busni D, et al. Protectiveeffect of paraoxonase activity in high-densitylipoproteins against erythrocyte membranesperoxidation: a comparison between healthysubjects and type 1 diabetic patients. J ClinEndocrinol Metab 2004;89:2957-2962.37. Karabina SA, Lehner AN, Franke E, Parthasara S,Santanam N. Oxidative inactivation of paraoxonaseimplicationsin diabetes mellitus andatherosclerosis. Biochim Biophys Acta2005;1725(2):213-221. doi:10.1016/j.bbagen.2005.07.00538. Flekac M, Skrha J, Zidkova K, Lacinova Z,Hilgertova J. Paraoxonase 1 gene polymorphismsand enzyme activities in diabetes mellitus. PhysiolRes 2008;57(5):717-26.39. Chen X, Wu Y, Liu L, Su Y, Peng Y, Jiang L, Liu X,Huang D. Relationship between high densitylipoprotein antioxidant activity and carotid intimamedia thickness in patients with essentialhypertension. Clin Exp Hypertens 2010;32:13-20.40. Yıldız A, Gür M, Demirbağ R, Yılmaz R, Akyol S,Aslan M, Erel O. Paraoxonase and arylesteraseactivities in untreated dipper and non-dipperhypertensive patients. Clin Biochem 2008;41(10-11):779-784. doi:10.1016/j.clinbiochem.2008.02.01041. Ohkubo T, Imai Y, Tsuji I, Nagai K, Watanabe N,Minami N, et al. Relation between nocturnal declinein blood pressure and mortality. The OhasamaStudy. Am J Hypertens 1997;10:1201-1207. doi:10.1016/S0895-7061(97)00274-442. Metohi H, Ohkubo T, Kikuya M, Asayama K, ObaraT, Hashimoto J, et al. Prognostic significance forstroke of a morning pressor surge and a nocturnalblood pressure decline:the Ohasama study.Hypertension 2006;47:149-154. doi:10.1161/01.HYP.0000198541.12640.0f43. Connelly PW, Zinman B, Maguire GF,Mamakeesick M, Haris SB, Hegele RA, RetnakarenR, hanley AJ. Association of the novelcardiovascular risk factors paraoxonase 1 andcystatin C in type 2 diabetes. J Lipid res2009;50(6):1216-1222. doi: 10.1194/jlr.P80070-JLR20044. Ribas V, Sanchez-Quesada JL, Anton R, CamachoM, Julve J, Escola-Gil JC, Vila L, Ordonez-Llanos J,Blanco-Vaca F. Human apolipoprotein A-IIenrichement displaces paraoxonase from HDL andimpairs its antioxidant properties. Circ Res2004;95:789-797. doi:10.1161/01.RES0000146031.94850.5f45. Paragh G, Seres I, Harangi M, Balogh Z, Illyes L, etal. The effect of micronised fenofibrate onparaoxonase activity in patients with coronary heartdisease. Diabetes Metab 2003;29:613-618. doi:10.1016/S1262-3636(07)70077-046. Beltowski J, Wòjcicka G, Mydlarczyk M, Jamroz A.The effect of peroxisome proliferator-activatedreceptors (PPAR) alpha agonist, fenofibrate, on lipidperoxidation, total antioxidant capacity, andplasma paraoxonase 1(PON1) activity. J PhysiolPharmacol 2002;53:463-475.47. Balogh Z, Seres I, Harangi M, Kovacs P, Kakuk Gy,Paragh Gy. Gemfibrozil increases paraoxonaseactivity in type 2 diabetic patients. A new hypothesisof the beneficial action of fibrates? Diabetes Metab2001;27:604-610.48. Durrington PN, Mackness MI, Bhatnagar D, JulierK, Prais H, Arrol S, Morgan J, Wood GNI. Effects oftwo different fibric acid derivatives on lipoproteins,cholesterol ester transfer, fibrinogen, plasminogenactivator inhibitor and paraoxonase activity in typeIIb hyperlipoproteinemia. Atherosclerosis1998;138:217-225. doi:10.1161/01.ATV.0000027414.34728.1F49. Senti M, Tomas M, Anglada R, Elosua R, MarrugatJ, Covas MI, et al. Inter-relationship of smoking,paraoxonase activity, and leisure time physicalactivity:a population based study. Eur J Int Med2003;14:178-184. doi: 10.10167S0953-6205(03)00041-450. Mouhamed DH, Ezzaher A, Araoud M, Neffati F,Douki W, Najjar MF. Paraoxonase 1(PON1) activityand lipid parameters in Tunusian smokers. Ann BiolClin 2010;68;143-147. doi: 10.1684/abc.2010.041851. James RW, Leviev I, Righetti A. Smoking isassociated with reduced serum paraoxonaseactivity and concentration in patients with coronaryartery disease. Circulation 2000;101:2252-2257.52. Nishio E, Watanabe Y. Cigarette smoke extractsinhibits plasma paraoxonase activity by modificationof the enzyme’s free thiols. Biochem Biophys ResComm 1997;236:289-293. doi:10.1006/bbrc.1997.696163Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):59-63

Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):64-67. DOI: 10.5472/MMJ.2010.01621.2Olgu Sunumu / Case ReportDoğumsal Brakiyal Pleksus Yaralanmalarında Kök AvülsiyonununElektrodiyagnostik İncelemesi ve Tedavisi-Olgu SunumuElectrodiagnostic Evaluation and Treatment of Root Avulsion in an Obstetric BrachialPlexus Injury-Case ReportEvrim KARADAĞ SAYGI 1 , Mehmet AĞIRMAN 1 , Demet OFLUOĞLU 2 , Cihangir TETİK 31Marmara Üniversitesi Hastanesi, Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon AD, İstanbul, Türkiye 2 Başkent Üniversitesi Hastanesi, FizikselTıp ve Rehabilitasyon AD, İstanbul, Türkiye 3 Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ortopedi ve Travmatoloji Anabilim Dalı,İstanbul, TürkiyeÖZETObstetrik brakiyal pleksopati çocuklarda sık görülenperiferik sinir yaralanmalarından biridir. Kök avülsiyonuneşlik etmesi kötü prognostik faktörler arasında yeralmaktadır. Sinir iletim çalışmaları veelektronöromiyografinin (ENMG) bu patolojideki ana rolükök avülsiyonunu pleksus lezyonlarından ayırmaktır.Duyusal sinir iletim çalışmalarının normal sınırlar içindeolmasına rağmen motor iletim çalışmalarının olmayışı kökavülsiyonu için tanı koydurucudur. Kök avülsiyonun tespitedilmesi cerrahi kararı ve zamanlamasını belirlediğindenşüphelenilen olgularda elektrodiyagnostik çalışmalarınyapılması gerekmektedir. Burada nörofizyolojilaboratuvarına yönlendirilen ve ENMG ile kök avülsiyonutanısı konulan 5 aylık erkek hasta sunulmaktadır.Anahtar Kelimeler: Obstetrik brakiyal pleksuslezyonu, kök avülsiyonu, elektronöromiyografiABSTRACTObstetrical brachial plexus palsy is a common peripheralnerve injury in childhood. Root avulsion is one of thepoor prognostic factors. The role of nerve conductionstudy and electroneuromyography (ENMG) is todifferentiate root avulsion from plexus lesions. Despitethe normal sensory nerve conduction study, theabsence of motor nerve conduction is diagnostic of rootavulsion. Because of the root avulsion, definitelyestablish surgical decision and time of surgery, in thepresence of doubt electrodiagnostic studies should bemade. In this case, to emphasize the role ofelectroneuromyography, we presented a 5-month oldmale patient who was referred to our electrophysiologylaboratory with the prediagnosis of brachial plexusinjury.Keywords: Obstetrical brachial plexus palsy, Rootavulsion, ElectromyographyGİRİŞBrakiyal pleksus alt servikal ve üst torakalsinir köklerinin (C5-T1) ventral dalları tarafındanoluşturulan karışık bir anatomik yapıdır. Ön (ventral)dallar genellikle ‘kök’ olarak adlandırılır, ön ve ortaskalen kasların arasından çıkar. Üst ekstremitedistaline doğru ilerlerken trunkus, divizyon, kord veterminal sinir dallarına ayrılır. Nöral foramenlerinhemen distalinden ayrılan arka (dorsal) dallar isespinal kasları inerve eder 1 .(Şekil 1).Obstetrik brakiyal pleksus yaralanması,çocuklarda sık görülen periferik siniryaralanmalarından biridir. Obstetrik nedenlerdışında; travma, torakal çıkış sendromu, radyasyon,tümör infiltrasyonu, brakiyal nörit ve basıya nedenolan anevrizma gibi vasküler sorunlara bağlı olarakda gelişebilir 2 . Foramendeki seyri horizontale yakınolan sinir kökü, son tutunma noktası olan transversçıkıntıdan ayrıldıktan sonra açısını değiştirerekdistale doğru daha vertikal bir açı kazanır. Servikalköklerin frontal planda vertikal düzlemde yaptıklarıçıkış açısı ile "z" şeklindeki seyri kökü traksiyonakarşı duyarlı hale getirir. C5’te ortalama 138°’denTl’de 85°’ye kadar azalır. Bu, avülsiyonların altköklerde üst köklere göre daha sık oluşmasınıaçıklayabilir 3 .Başvuru tarihi / Submitted: 25.01.2010 Kabul tarihi / Accepted: 20.12.2010İletişim Bilgileri: Dr. Evrim Karadağ Saygı, Marmara Üniversitesi Hastanesi, Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon AD,İstanbul, Türkiye e-mail: evrimkaradag4@hotmail.com64Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):64-67

E. KARADAĞ SAYGI ve ark.Doğumsal brakiyal pleksus yaralanmalarıOLGU SUNUMUŞekil 1 Spinal sinir köklerinin ve dallarının kesitselgörünümüBrakiyal pleksus yaralanmasındanşüphelenilen olgularda, lezyonun varlığının veşiddetinin değerlendirilmesinde sinir ileti çalışmaları(SİÇ) ve iğne EMG (EMG) sıklıkla kullanılır.Pleksus yaralanmalarında yaralanmanın kökavülsiyonu içerip içermediğini bilmek de önemlidir.Kökler spinal sinirden ayrıldığı zaman rejenerasyonpotansiyellerini kaybettikleri için bu olguların birçoğunda iyileşme şansı yoktur. Ancak erkendönemde tanı konulması cerrahiye karar verilmesiaçısından önemlidir 4,5 .5 aylık erkek hasta, normal spontan vaginalyolla zamanında gerçekleşen doğum sırasındagelişen brakiyal pleksus yaralanması sonrası 2 aylıkrehabilitasyon programına yanıt vermemesinedeniyle elektrofizyoloji laboratuvarımızayönlendirildi. Başvuru esnasındaki muayenesindebaş kontrolü mevcuttu, destekli oturabiliyordu. Heriki üst ekstremite arasında ısı ve renk farkı yoktu.Sol üst ekstremitede aktif hareket gözlenmedi. Sağüst ve bilateral alt ekstremitelerde motor ve duyumuayenesi normaldi, kas tonusu doğaldı. Her iki üstve alt ekstremite eklem hareket açıklıkları normaldi.Hastaya sol üst ekstremite sinir iletim çalışması(Tablo I) ve iğne ENMG (Tablo II) yapıldı. Sinir iletimçalışmasında mediyal antebrakiyal, lateralantebrakiyal ve radiyal sinir duyusal sinir aksiyon(DAP) latansları ve amplitüdleri normal sınırlardaydı.Mediyan motor ileti ise kayıtlanamadı. İğne EMG’deyoğun fibrilasyon ve pozitif keskin dalga (PKD) tespitedildi. Bulgular sol C7, C8 ve T1 kök inervasyonlukaslarda akut nörojenik tutulum ile uyumlu olup, buköklerin avülsiyonu olarak değerlendirildi.Elektrofizyoloji bulguları sonucunda kökavülsiyonu düşünülen hastadan istenilen brakialpleksus manyetik rezonans görüntülemesinde(MRG); C7-T1 arasında sol nöral foramene uzanımgösteren kistik görünüm, psödomeningosel ve sinirkökü avülsiyonu ile uyumlu görünüm tespit edildi(Şekil 2). Hasta bu sonuçlarla ortopedi bölümüncedeğerlendirildi ve elektrofizyoloji sonrası 2. haftadaopere edildi. Diseksiyon esnasında, proksimalde C7,C8 ve T1’in kökleri ile distal bölge arasında 2,5 cmavülsiyon olduğu tespit edilerek onarım yapıldı.Tablo I: Sinir iletim çalışmalarıTaraf Periferik Sinir Kayıt Latans (msn) Amplitüd (mV-μV)Sol (L)MediyalantebrakiyalDuyu 1,08 26,2 µVLLateralantebrakiyalDuyu 1,6 23 µVL Radiyal Duyu 1,40 17,1 µVL Mediyan Motor Yanıt alınamadıL Triseps Motor 2,30 400 mVEDC= Extansor Digitorum Communis, PKD= Pozitif Keskin Dalga, MÜP= Motor Unit Potansiyeli65Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):64-67

E. KARADAĞ SAYGI ve ark.Doğumsal brakiyal pleksus yaralanmalarıTablo II: İğne ENMGGiriş Spontan AktiviteMÜP İncelemesiTaraf Kas AktivitesiPKD Fibrilasyon Süre Amplitüd PolifaziSol (L) Deltoid - - Normal Normal NormalL Triseps + +++ +++ Artmış NormalNormal/ArtmışL EDC + +++ +++ Artmış Normal NormalL1.Dorsalinterosseöz+ +++ ++ Artmış Normal NormalTam KasıHafifseyrelmeTek tükMÜPgeçişleriTek tükMÜPgeçişleriTek tükMÜPgeçişleriEDC= Extansor Digitorum Communis, PKD= Pozitif Keskin Dalga, MÜP= Motor Unit PotansiyeliŞekil 2 Sol nöral foramene uzanım gösteren kistik, psödomeningosel görünümüTARTIŞMADoğumsal brakiyal pleksus hasarı, doğumesnasında brakiyal pleksusun travmatik gerilmesisonucu meydana gelir ve üst ekstremitede flaskparalizi oluşmasıdır 6,7 . Epidemiyolojik çalışmalardafarklı görüşler olmakla birlikte gelişmiş ülkelerdeinsidans 1000 doğumda 0,4 ile 3 arasındabildirilmektedir 8 . Hasarın derecesine göre (avülsiyon,rüptür, nörom ve nöropraksi) ve anatomiklokalizasyona göre (üst, orta, alt ve total pleksushasarı) dört gruba ayrılır. Hastaların büyükçoğunluğu (%70–95), ilk 3-4 ayda kendiliğindentamama yakın iyileşir 8 . Kötü prognostik faktörlerarasında, total veya alt pleksopatiler, Hornersendromu varlığı, kök avülsiyonun eşlik etmesi veberaberinde kırık olması (kosta, klavikula, humerusvb.) sayılabilir.Elektrofizyolojik çalışmalar ve görüntülemeyöntemleri klinik tanıyı doğrulamada yardımcıdır.ENMG ve SİÇ lezyonun şiddetinin belirlenmesinde(prognozda) ve etiyolojinin belirlenmesindekullanılabilmektedir 9 . Duyusal aksonların nöronları66Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):64-67

E. KARADAĞ SAYGI ve ark.Doğumsal brakiyal pleksus yaralanmalarıgangliyonda ve sonuçta yırtığın distalinde olduğuiçin bu aksonlarda dejenerasyon görülmemekte,motor aksonlar ise ventral boynuzda olannöronlardan ayrıldığı için dejenere olmaktadır.Elektrofizyolojik çalışmalarda da bu anatomikbilgiden yararlanılır. Normal duyusal SİÇ ile birliktemotor iletim çalışmalarının olmayışı kök avülsiyonuvarlığı için tanı koydurucudur 6 . Bununla birlikte, üçay boyunca reinnervasyon bulgularının olmaması daavülsiyonu destekler. Ancak kök avülsiyonudüşünülen hastalar cerrahiye yönlendirileceği içinelektrofizyolojik değerlendirmelerin görüntülemeyöntemleri ile desteklenmesi uygun olacaktır.Kutluhan ve ark’ları tarafından yapılan bir çalışmadaaraştırmaya dahil edilen 13 doğumsal brakiyalpleksus hasarı olgusunun dördünde MRG ilepsödomeningosel bulgusu saptanmış iken, iğneEMG ve SİÇ’de bu 13 vakanın üçünde kökavülsiyonu tespit edilmiştir 10 . Sinir devamlılığınbilinemediği olgularda ise kök avülsiyonunudeğerlendirebilmek için intraoperatifelektrodiagnostik testler yapılabilmektedir. Klinikveya elektrodiyagnostik olarak kök avülsiyonuntespit edildiği olgularda da cerrahi olarak sinirgreftleri önerilmektedir 9 .Erken cerrahi sonucunda erkenrejenerasyon ve kas gücü kaybı ve atrofisindeazalma olduğu bilinmektedir. Cerrahi tedavininendikasyonu ve zamanlaması konusunda tek birgörüş birliği olmamasına rağmen birçok yazarhastada el tutulumu ve Horner sendromu varlığındaüçüncü ayda operasyon önermektedir 11 .Beş aylık erkek hasta brakiyal pleksusyaralanması tanısıyla pediatrik rehabilitasyonpolikliniğimizde iki aylık yoğun rehabilitasyonprogramına rağmen iyileşme gözlenmemesinedeniyle elektrofizyoloji laboratuarına yönlendirildi.Yapılan inceleme sonucu kök avülsiyonunudestekleyen bulgular elde edildi. Literatüre uygunolarak, ŞİÇ’de mediyal antebrakiyal, lateralantebrakiyal ve radiyal sinir DAP latansları veamplitüdleri normal sınırlardayken, median motorsinir yanıtları alınamadı. İğne EMG’de de yoğunfibrilasyon ve PKD tespit edildi. Servikal MRG desinir kökü avülsiyonu ile uyumlu görünüm tespitedilmesi kök avulsiyonu tanımızı desteklemesiüzerine, hasta erken dönem cerrahi için ortopedibölümüne yönlendirildi. C7, C8 ve T1’in köklerindeavülsiyon tespit edilerek cerrahi onarım yapıldı.Sonuç olarak doğumsal brakiyal pleksusyaralanmaları tanısı, tedavi takibi ve oluşacakkomplikasyonların önlenmesi açısından öneminikorumaktadır. Bu olgularda kök avülsiyonu akıldatutularak tedavi süreci planlanmalıdır.KAYNAKLAR1. Lainberry C F, Wehbe M. Brachial plexusanatomy. Hand Clin 2004(20);1-5.2. Şahin N, Akı S, Müslümanoğlu L. Yenidoğanbrakial pleksus palsisi. Türk Fiz Tıp Rehab Derg2006;52:174-180.3. Leblebicioğlu G. Brakiyal pleksusyaralanmaları..Türk Nöroşirurji Dergisi.2005;15(3)227-249.4. Van Ouwerkerk WJ, Strijers RL, Barkhof F,Umans U, Vandertop WP. Detection of rootavulsion in the dominant C7 obstetric brachialplexus lesion: experience with three-dimensionalconstructive interference in steady-statemagnetic resonance imaging andelectrophysiology. Neurosurgery 2005Nov;57(5):930-40; discussion 930-40. doi:10.1227/01.NEU.0000180813.10843.D45. Dumitru D, Zwarts MJ. Brachial plexopathiesand proximal mononeuropathies In:Electrodiagnostic Medicine. Dumitru D, AmatoAA, Zwarts MJ, eds. 2nd ed, Philadelphia:Hanley and Belfus, 2002: 777–836.6. Gökçe-Kutsal Y. Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon.Ankara, 2000:2099-2103.7. Shin J Oh. Clinical Electromyography NerveConducion Studies. Lipincott Williams &Wilkins.USA, 2003:613-616.8. Zafeiriou DI, Psychogiou K. Obstetrical brachialplexus palsy. Pediatr Neurol 2008;38:235-242.doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2007.09.0139. Pitt M, Vredeveld JW. The role ofelectromyography in the management of thebrachial plexus palsy of the newborn. ClinicalNeurophysiology 2005 (116);1756-1761.doi:10.1016/j.clinph.2005.04.02210. Yılmaz K, Çalışkan M, Öge E, Aydinli N, TunaciM, Ozmen M. Clinical assessment, MRI andEMG in congenital brachial plexus palsy. PediatrNeurol 1999;21:705-710.11. Aydın A, Mersa B, Erer M, Özkan T, Özkan S.Early results of nerve surgery in obstetricalbrachial plexus palsy. Acta Orthop TraumatolTurc 2004;38(3):170-177.67Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):64-67

Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):68-72 DOI: 10.5472/MMJ.2010.01575.2Case Report / Olgu SunumuTwo Cases With Chloroquine and Hydroxychloroquine MaculopathyKlorokin ve Hidroksiklorokin Makülopatili İki OlguFulya AKMAN, Eren ÇERMAN, Özlem YENİCE, Haluk KAZOKOĞLUMarmara University School of Medicine, Department of Ophthalmology, İstanbul, TürkiyeABSTRACTWe described two cases of retinopathy due toantimalarial drugs and evaluated drug screening methodsin antimalarial treatment.We reviewed our clinical records, fundus photographs,visual fields and the fluorescein angiographies of twopatients from our retina referral department.The first case arose due to the misinterpretation of testresults, despite the presence of adequate screeningtests. The second case arose because of the inadequateinformation about the importance of screening tests.Keywords: Chloroquine, Hydroxychloroquine, RetinaltoxicityÖZETİki antimalarial ilaç kullanımına bağlı retinopati olgususunduk ve antimalarial tedavisinde tarama yöntemlerinideğerlendirdik.Retina bölümümüzde takip edilen iki olgunun klinikkayıtları, fundus fotoğrafları, görme alanı, flöresananjiografileri incelendi.İlk olguda testler yapılmış olduğu halde sonuçlarınınyanlış yorumlanması, ikinci olguda ise hastaya taramatestlerinin öneminin yeterince anlatılmamış olmasısebep olarak görüldü.Anahtar Kelimeler: Klorokin, Hidroksiklorokin,Retinal toksisiteINTRODUCTIONThe diagnosis of advanced chloroquineand hydroxychloroquine retinopathy is based on thecombined presence of parafoveal pigment epithelialatrophy as seen on fundus biomicroscopy, andacquired paracentral scotoma on threshold visualfield testing using the 10-2 program with white testlight on a Humphrey perimeter 1 . Although the effectsof long term usage of antimalarials are well known, itis still debatable what type and what frequency ofscreening should be performed to recognize toxicityas early as possible.Here we present two cases of antimalarialretinal toxicity which resulted with severe visualimpairment. Old and new screening methods to ruleout possible ocular toxicity, the dose monitoringguidelines and the follow up strategy aresubsequently discussed.Both cases were screened for color visiondefects with 25 plates of Ischiara test. The visionfield tests were performed with The HumphreyVisual Field Analyzer (HFA; Carl Zeiss Meditec,Dublin, CA) in our department. All previous visionfield tests were also performed with The HumphreyVisual Field Analyzer. For each patient, fundusflourescein angiography and fundus photographywere performed to diagnose maculopathy.Başvuru tarihi / Submitted: 06.02.2010 Kabul tarihi / Accepted: 06.09.2010Correspondence to: Özlem Yenice, M.D. Marmara Üniversites Tıp Fakültesi, Göz Hastalıkları Anabilim Dalı,İstanbul, Türkiye. e-mail: yeniceozlem@yahoo.com68Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):68-72

F. AKMAN, et alChloroquine and hydroxychloroquine maculopathyCASE REPORTCase 1.A 24-year old woman (52 kg and 155cmtall) with a 6-year history of SLE was seen for retinalconsultation on February 14, 2006 in our clinic. Shehad been taking a daily dose of 500 mg ofchloroquine (9.62 mg/kg/day) for 2 years, 250 mg ofchloroquine (4.81 mg/kg/day) for 1 year, 250 mg ofchloroquine (4.81 mg/kg/day) once in two days for 2years, 250 mg of hydroxychloroquine (3.84mg/kg/day) for 2 months.Best corrected visual acuity (BCVA) was7/10 bilaterally, color vision was compromised.Fundus examination showed a ring ofdepigmentation surrounded by a ring ofhyperpigmentation (Figure 1) in both eyes. Westopped the administration of the drug with thediagnosis of Bull’s eye maculopathy. Past medicalhistory revealed that the patient had a 40-2 visionfield report done on February 20 th , 2003 and it wasinterpreted to be normal by a rheumatologist,although actually central scotomas (Figure 2) werecompatible with chloroquine maculopathy. Thesecond 40-2 field of vision was done on November20 th , 2005 and showed deterioration (Figure 3) ofthe visual field, but this was again considered asnormal. During the 2 years follow up, neither furtherdeterioration nor improvement of best visual acuitywere disclosed (BCVA 0.7).Figure 1.Case 1. A ring of depigmentation surrounded by a ring of hyperpigmentation on colored fundusphotographs in both eyes.Figure 2. Case 1. Field of vision test from February 20, 2003.Central scotomas are seenbilaterally.69Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):68-72

F. AKMAN, et alChloroquine and hydroxychloroquine maculopathyFigure 3. Case 1. Field of vision from November 20, 2005. Deterioration of visual field and enlargement of centralscotomas.Case 2A 56-year old woman was referred fromthe Department of Rheumotology at MarmaraUniversity Faculty of Medicine with a 5-year historyof SLE. She was seen for ophthalmic examinationbefore starting antimalarial treatment on August 10 th, 1999. The patient weighed 60 kg and was 165cmtall. Best corrected visual acuity was 4/10 at theright eye due to amblyopia (esotropia sincechildhood) and 10/10 at the left eye. Color visionwas normal with Ishiara color plates. Baseline 10/2visual field testing was done (which was normal)and the patient was called for follow up annually.Unfortunately the patient did not show up for 3.5years and came back in September, 2002 with thecomplaint of a blind spot in the center of vision. Shehad been taking a daily dose of 500 mg ofchloroquine (8.3 mg/kg/day) for 3 years and a dailydose of 250 mg of hydroxychloroquine (3.33mg/kg/day) for 4 months. BCVA was 0.3 at the righteye and 0.6 at the left eye. Bilateral pericentralscotoma were also demonstrated by Amsler gridtesting (Figure 4). Color vision was deteriorated,according to the Ishiara color plates. Fundoscopicexamination showed bilateral Bull’s eyemaculopathy pattern (Figure 5) and the drug wasdiscontinued. During the 5 months follow up,deterioration of visual function continued and BCVAwere stabilized at the level of 1/10 bilaterally.Figure 4.Case 2: Amsler chart. The patient was describing a central scotoma in her central visual field bilaterally.70Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):68-72

F. AKMAN, et alChloroquine and hydroxychloroquine maculopathyFigure 5. Case 2. Fundoscopic examination showed Bull’s eye maculopathy.DISCUSSIONChloroquine and Hydroxychloroquine arewidely used drugs in the treatment of rheumatoiddiseases, and they might cause serious retinaltoxicity, when used in high doses and taken for along period of time. The most recently publishedguidelines by the American Academy ofOphtalmology (AAO) committee describe twopatient groups: low and high risk patients. The levelof risk for patients receiving antimalarials isdetermined by patient-related factors and theamount and duration of drug usage(Table I) 1 .Patients should have a complete baselineophthalmic examination within the first year oftreatment and not necesseraly before startingtreatment. The first investigation must include retinalexamination through a dilated pupil and testing ofcentral visual field sensitivity by Amsler grid orHumphrey 10-2 testing 1 . If the patient is in a low riskcategory and the examination results are normal, nofurther ophthalmologic testing is needed for the next5 years. For patients in a high risk category annualeye examinations are recommended. Studiesperformed on patients using Chloroquine andHydroxychloroquine revealed that the daily dosesare more important than the cumulative dose 2-4 . Itshould be explained to patients that toxicity isunlikely but not impossible in the first five years ofusage. Although the AAO suggest that color visiontesting be optional, Easterbrook published that it is avery useful test to detect early maculopathy 3 .Easterbrook also recommended Humphrey 10-2visual field testing, only if the best visual acuity isnot 6/6, color vision is disturbed or if the patient issymptomatic 3 .71Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):68-72

F. AKMAN, et alChloroquine and hydroxychloroquine maculopathyThere is no consensus in different parts ofthe world about the screening frequency for “highrisk” or “low risk” patients, and there is no standardtest for screening to detect early maculopathy 1-9 . Butthere is a world wide acceptance in the descriptionof low or high risk patients and we also use thesame terminology in our clinic. The Royal College ofOphtalmologists guidelines recommend a baselineophthalmic examination including best correctedvisual acuity, fundoscopy, and a central visual fieldtest 8 . Patients should be warned to report any visualdisturbance and may be given an Amsler chart touse monthly. No further ophthalmic examination isneeded unless the patient is symptomatic 8 .The most frequently used follow up testsare Amsler grid and 10/2 visual field testing whichconcern examination of the macula. However,some centers use 40/2 visual field testing for followup, as was the situation in Case 1. There are alsosome new tests mentioned in the literature, pointingto early detection of maculopathy, such asmultifocal ERG (mfERG), high speed ultra highresolution optical coherence tomography (hsUHR-OCT) and blue-yellow perimetry. The sensitivity andspecifity of these tests are not yet known and theavailability and interpretation of these test resultsare a great concern 9-11 .The two cases of advanced maculopathymentioned here were diagnosed during a 5 yearperiod (5 years and 3 months in Case 1; 3 yearsand 4 months in Case 2). These cases are bothestablished maculopathy cases, where toxicitypossibly started months before the diagnosis. InCase 1, the test results were misinterpreted by thepatient’s rheumatologist and she should have beenreferred to an ophthalmologist. In Case 2, thepatient was poorly informed about the importance offollow up procedures. The information procedureshould be done more seriosly. We are nowpreparing a more detailed “patients’ informedconsent form” in our clinic and we are going topublish the results of our clinical protocol which wasprepared in accordance with the screening methodsmentioned in studies from our country 12,13 .Although the mentioned doses aremonitored and most patients are under control,there are still some patients suffering fromretinopathy. Since 2002, 16 more cases have beenreported in the literature, suffering from antimalarialretinopathy. We now add two more cases to these 14 .Advanced cases of maculopathy havebeen considered rare, but still continue to bediagnosed in the community. Thus, we still needbetter screening protocols and we still need to findbetter ways to inform patients about the first signs ofmaculopathy to eliminate this irreversibile butpreventable dramatic result.REFERENCES1. Marmor FM. New American Academy ofOphtalmology recommendations on screeningfor hydroxychloroquine retinopathy. ArthritisRheum 2003 Jun;48(6):1764. doi:10.1002/art.109802. Browning DJ. Hydroxychloroquine andchloroquine retinopathy: screening for drugtoxicity. Am J Ophthalmol. 2002;133: 649- 656.doi: 10.1016/S0002-9394(02)01392-23. Easterbrook M. Screening for antimalarialtoxicity: current concepts. Can J Ophtalmol.2002; 6:325- 328.4. Tehrani R, Ostrowski RA, Hariman R, Jay WM.Ocular toxicity of hydroxychloroquine. SeminOphtalmol. 2008; 23 :201- 209. doi:10.1080/088205308020499625. Rigaudière F, Ingster-Moati I, Hache JC, Leid J,Verdet R, Haymann P, Rigolet MH, Zanlonghi X,Defoort S, Le Gargasson JF: Updatedophtalmological screening and follow upmanagement for long term antimalarialtreatment. J Fr Ophtalmol 2004; 27:191- 199.6. Rüther K, Foerster J, Berndt S, et al.Chloroquine/hydroxychloroquine:variability ofretinotoxic cumulative doses. Ophthalmologe2007;104:875-879. doi: 10.1007/s00347-007-1560-77. Pluta JP, Rühter K. Retinal damage by(hydroxyl)chloroquine intake:published evidencefor an efficient ophthalmological follow-up. KlinMonbl Augenheilkd 2009;226:891-896. Epub2009 Nov. 13. doi 10.1055/s-0028-11098818. Blyth C, Lane C: Hydroxychloroquineretinopathy:is screening necessary? BMJ. 1998;316 :716– 7179. Gilbert ME, Savino PJ: Missing the bull’s eye.Surv Ophtalmol 2007; 52 :440- 442.10. Rodriguez-Padilla JA, Hedges TR 3rd, MonsonB, Srinivasan V, Wojtkowski M, Reichel E, DukerJS, Schuman JS, Fujimoto JG: High speed ultrahigh resolution optical coherence tomographyfindings in hydroxychloroquine retinopathy. ArchOphtalmol 2007; 125: 775- 780.11. Razeghinejad MR, Torkaman F, Amini H: Blueyellow perimetry can be an early detector ofhydroxychloroquine and chloroquine retinopathy.Med Hypotheses 2005; 65 :629- 630. doi:10.1016/j.mehy.2005.04.00512. Gündüz K, Okka M, Zengin N, Okudan S,Özbayrak N,Acaroğlu Ş. Klorokin tedavisinderetina toksisitesinin araştırılması. T KlinOftalmoloji 1995; 4: 47-51.13. Köse S, Akkın C, Ya_cı A, Ate_ H,Haznedaro_luG. Klorokin retinopatisinin saptanması veizlenmesinde kullanılan yöntemlerin etkinliği. MNOftalmoloji 1993; 2: 299-301.14. Herman K, Leys A,Spileers W:Hydroxychloroquine retinal toxicity: two casereports and safety guidelines. Bull Soc BelgeOphtalmol 2002; 284: 21- 29.72Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):68-72

Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):73-77 DOI: 10.5472/MMJ.2010.01604.1Case Report / Olgu SunumuTuba-Ovarian Inguinal Herniation after Radiological PercutaneousTreatment of Inguinal Lymphocele; A Case Report and Review ofthe Literatureİnguinal Lenfoselin Radyolojik Perkütan Drenajı Sonrası Tuba Ovaryan İnguinalHerniasyon; Olgu Sunumu ve Literatürün Gözden GeçirilmesiMelih AKINCI, Kerim Bora YILMAZ, Celil UĞURLU, Hakan KULAÇOĞLUDışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi, 4. Genel Cerrahi Kliniği, Ankara, TürkiyeABSTRACTIn this case report, we describe an unusual tuba-ovarianinguinal herniation after percutaneous inguinallymphocele treatment which is a rare condition after aradiological intervention. Lymphocele and other cysticstructures of the groin are reviewed within the differentialdiagnosisKeywords: Lymphocele, Inguinal Herniation,Percutaneous DrainageÖZETÇok nadir görülen inguinal lenfoselin girişimsel radyolojitarafından perkütan drenajı sonrası oluşan tuba ovaryaninguinal herniasyon olgusu sunulmuştur. Ayırıcı tanıdakasık bölgesinin lenfoseli ve diğer kistik oluşumlarıgözden geçirilmiştir.Anahtar Kelimeler: Lenfosel, İnguinal Herniasyon,Perkütan DrenajINTRODUCTIONThe groin hernia sac generally containsstructures such as ileum, jejunum, colon, omentumand infrequently unusual structures are contents ofthe hernial sac such as vermiform appendix, ovary,fallopian tube and, urinary bladder 1 . Most of thehernias containing ovary and fallopian tubes werereported to be found in children and, oftenaccompanied with other congenital anomalies of thegenital tract 2 .Lymphocele is a cystic structure thatoccurs after surgical interventions in areas with anextensive lymphatic network due to injury to thelymphatic vessels 3 . In this case report, we describean unusual tuba-ovarian inguinal herniation afterpercutaneous lymphocele treatment which is a veryrare condition after a radiological intervention.Lymphocele and other cystic structures of the groinare reviewed within the differential diagnosis.CASE REPORTA 46-year old, premenapousal woman wasadmitted to our clinic with a left inguinal painfulswelling. She was married and had two children,delivered by normal vaginal births, with ages 14 and7. She had a history of right and left inguinal herniarepairs fourteen years and twelve years agorespectively. Two years ago, she realized a leftinguinal painless swelling and a lymphocele was thepresumed diagnosis when ultrasound showed a4x3cm fluid collection. Inguinal lymphocele wasrevealed with computerized tomography (Figure 1),and was primarily treated with percutaneousdrainage. She did not have leukocytosis and all thelaboratory tests were in normal range. Drainagespecimen cytological examination reported asbenign cytology with monocyte, macrophage serialcells, lymphocyte cells, plasma cells and reactivemesothelial cell that was harmonious with thelymphocele diagnosis. Cultures were negative.Başvuru tarihi / Submitted: 19.05.2010 Kabul tarihi / Accepted: 09.11.2010Correspondence to: Melih Akıncı, M.D. Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi, 4. Genel CerrahiKliniği, Ankara, Türkiye e-mail: melihakinci@yahoo.com73Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):73-77

Melih AKINCI et alTuba-ovarian inguinal herniationHowever, it relapsed one month later and itwas treated with drainage and sclerotherapy. Shehad no complaints for a period of two years. Thenext presentation was again a left inguinal painlessswelling which was controlled with ultrasound thatrevealed 5x4x3cm fluid collection at the samelocation and this collection was diagnosed as thelymphocele relapse. The Radiology Departmentperformed the same treatment of percutaneousdrainage and sclerotherapy. The control pouchgraphy did not show any extravasations. The patientwas discharged two days after sclerotherapy withthe drainage catheter. The outpatient follow up ofcatheter drainage volumes were 40ml, 40ml, 30ml,40ml and 30ml for five days respectively so thecatheter was not pulled out because of drainageflow was over 20ml per day. The patient wasadmitted to our clinic with a new painful left sidedswelling of groin at the seventh day of lymphoceletreatment (Figure 2). The ultrasonographic controlrevealed 35x 20mm of inguinal herniation sac.Surgery was planned because of severe pain at thephysical examination and high drainage oflymphocele catheter. The area was explored, withpresumed diagnosis of inguinal herniation. Atexploration torsion of the ovary and fallopian tubeswere found in the hernia sac (Figure 3-5). The bothstructures were ischemic, necrotic and edematousso salpingoopherectomy was performed. Herniarepair was performed after lymphocele cavity hadbeen obliterated. Post surgical course wasuneventful and she was discharged at the secondpostoperative day. Pathological examination of thespecimen was reported as ischemic necrotic fibroadipose tissue and intraovarian hemorrhage withedema. Eight months after surgery her control wasnormal and she had no complaint.Figure 2: Left sided swelling of groin at the seventhday of lymphocele treatmentFigure 3: Left groin hernia sacFigure 1: Image of recurred inguinal lymphocele oncomputerized tomography74Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):73-77

Melih AKINCI et alTuba-ovarian inguinal herniationFigure 4: The contents of the sac were ischemic,necrotic and edematousFigure 5: At exploration the ovary or fallopian tubewere in the hernia sacDISCUSSIONThe inguinal canal in the female normallygives passage to the round ligament of the uterus, avein, an artery from the uterus that forms a cruciateanastomosis with the labial arteries, andextraperitoneal fat 2 . The fetal ovary, like the testis, isan abdominal organ and possesses agubernaculum that extends from its lower poledownward and forward to a point corresponding tothe abdominal inguinal ring, through which itcontinues into the labia majora. Instead ofdescending, as does the testis, the ovary movesmedially, where it becomes adjacent to the uterus 2 .The development of indirect inguinal hernias issimply explained by prolapse of any intraabdominalorgan through the inguinal ring together with roundligament. Swelling of the inguinal region in a femalemay result from a number of conditions, includinginguinal hernia, tumor (lipoma, leiomyoma,sarcoma), cyst, abscess, lymphocele,lymphadenopathy, or a hydrocele 4 . In this reportsolid tumors and lymphadenopathy was excludedwith ultrasonograghy and abscess also excluded byclinic, history and cytological examination.Albeit very uncommon, a hydrocele of thecanal of Nuck has to be included in the differentialdiagnosis of a groin lump in female patients.Hydrocele is located in the canal of Nuck which isthe portion of the processus vaginalis within theinguinal canal in women. Indeed a hydrocele of thecanal of Nuck is equivalent to an encystedhydrocele of the cord in men. If the processusvaginalis does not close, it is referred to as a patentprocessus vaginalis. Its size will allow fluid orabdominal organs to pass so that the condition willlead to hydrocele or hernia respectively. Theliterature reveals very little about hydrocele in theadult female patient. Several pediatric cases havebeen reported in the literature and Wei et al.reported one case in an adult woman as in ourcase 5 . Hydrocele typically presents as a painless,translucent swelling in the inguinolabial region andthere is no nausea or vomiting that is similar to thiscase report. It is also important to know that ahydrocele can also occur with local inflammation ofthe sac and cause nausea, vomiting, pain and evenleukocytosis, making diagnosis more difficult 5 .However, the patient in this case reportwas adult and had a history of inguinal hernia repairwhen she was 34 years old. Although we do nothave information about what kind of hernia repairhad been performed, there was high probability ofobliteration of the patent processus vaginalis at theherniotomy that diagnosis of hydrocele in this adultpatient was not plausible. The treatment of thehydrocele of the canal of Nuck is complete surgicalresection. As there is a high association of inguinalhernias, dissection to the internal inguinal ring andligation of the neck of the processus vaginalisshould be performed 4 . Aspiration does not result incure because the recurrence is high and injectiontherapy has no place in the treatment 4,6 thataltogether same treatment modality was alsoperformed and was effective in this reported case.On the other hand ultrasonographicdescription of hydrocele is a comma-shaped lesionwith its tail directed toward the inguinal canal andcyst within a cyst appearance which the fluid-filledcanal collapsed during Valsalva’s maneuver whilethe cyst came closer to the abdominal cavity thatdiffers with the discussing case 7 .We also have to discuss about thepossibility of the late complications of the herniarepair. The female patient in this case report had aleft painless groin lump that had a history of inguinalhernia repair 12 years ago. Ultrasound revealed acystic structure. After percutaneous sclerotherapicdrainage, inguinal hernia recurred and the herniasac contained the torsion of the fallopian tube and75Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):73-77

Melih AKINCI et alTuba-ovarian inguinal herniationthe ovary. Indeed female patients especially youngones have a high incidence of injury to the ovaryand fallopian tube that had herniotomy in the handsof unwary surgeons 8 . However, the patient of thiscase report was 34 years old at her left hernia repairand she had only painless groin lump till to the timeof percutaneous sclerotherapic drainage. Besidesshe had a history of right inguinal hernia 14 yearsago and normal vaginal births 7 and 14 years agothat she had been controlled several times andgynecologic ultrasonography at least two times hadbeen performed seven years ago.Without dispute the most commonabnormality in the groin is a hernia, which containsbowel loops, omental fat, and peritoneal fluid.Routine ultrasound had been advised to discoverthe contents of the hernia sacs before performingherniotomy especially on children in order todecrease the risk of injury to these organs 8 . In thiscase ultrasound revealed no vascular activity, nocommunication with the peritoneum and noperistaltic activity was observed. The possiblediagnosis from the ultrasound findings included fluidin a relapsed inguinal hernia or a lymphocele, or asterile collection of fluid associated with a pastinflammatory episode. Indeed there are variouscystic masses involving the female groin, such asround ligament cysts, varicosities of the roundligament, inguinal herniation of the ovary, cysticlymphangiomas, epidermal inclusion cysts,abscesses, and pseudoaneurysms so thatsonography is helpful for the differential diagnosis ofthe pathologic spectrum of cystic masses involvingthe female groin 9 . Ultrasound is a cheap and easy toperform complementary radiological exam toconfirm the cystic nature of the lesion. Therefore, weused the sonography as the first step to evaluatethe groin lump and follow up of the cystic lesion.After all discussion, we agree that the mostprobable diagnosis of this case was a lymphocele.This diagnosis was supported with age, previousherniorrhaphy history, normal leukocyte count,cystic ultrasonograhic image, negative cultures andconsistent cytology examination of aspirated cysticfluid. A lymphocele, also known as a lymphocyst, isa collection of lymphatic fluid occurring as aconsequence of surgical dissection and inadequateclosure of afferent lymphatic vessels. Generallypelvic lymphocele has been described that iscaused by lymphatic injury usually secondary topelvic lymphadenectomy and renal transplantation.Trauma is also a factor for formation of lymphocelefor all localizations but in literature there have beenfew reports of lymphocele which was primary as apelvic one in a pregnant woman 10 and the other onewas cervical localization 11 . However, in the presentcase, no etiologic factor was apparent except thesame sided groin hernia repair twelve years ago. Toour literature search, this is the first reported case ofprimary groin lymphocele or late complication ofgroin hernia repair as a lymphocele.Lymphoceles can cause morbidity andrarely mortality by compression of adjacentstructures and infectious complications. Treatmentalternatives for lymphoceles include surgicalmarsupialization by open or laparoscopic surgery orpercutaneous catheter drainage. Selection oftreatment method currently depends on institutionalpreferences 10 . Open surgery and peritonealmarsupialization can be used for the treatment oflymphoceles with good success rates; however,long hospital stay, mortality and morbidity due tosurgery preclude use in all patients. Therefore,percutaneous catheter drainage with sclerosingagents should be considered as the first-linetreatment for pelvic lymphoceles as it is a safe andeffective procedure with a high success rate 12 .Algorithm shift that had occurred in the treatment ofintraabdominal abscess is happening in thetreatment of pelvic lymphoceles and interventionalradiological treatments are becoming a robusttreatment option for pelvic lymphoceles 10 . Howeverthere have been possible complications forpercutaneous drainage interventional radiologicaltreatments as bleeding, perforation, peritonitis,fistula etc. In literature only a single case ofvesicolymphocele fistula has been reported afterethanol sclerotherapy for percutaneous lymphoceletreatment 13 . Inguinal herniation as a complication ofpercutaneous drainage of lymphocele in our casewas a rare condition and tuba ovarian herniation ininguinal sac after percutaneous lymphoceledrainage was also an unusual clinical entity.The hernia sac may contain structuressuch as ileum, jejunum, colon, omentum, vermiformappendix, acute appendicitis, Meckel’s diverticulum,stomach, ovary, fallopian tube and, urinary bladder 1 .Most of the cases of hernia containing ovary andfallopian tubes were reported to be found in childrenand, often accompanied with other congenitalanomalies of genital tract. An article from Nigeriaresearched inguinal hernias in female children andreported the content of the hernia sacs as 46.6%ovary, 24.4% ovary and fallopian tube, 11.5%fallopian tube, 11.9% peritoneal fluid alone, 3.9%omentum and 1.7% loop of bowels 8 . The presentedcase is an adult patient whose inguinal herniacontained ovary and the fallopian tube which isunusual for adult patient and is also the firstreported one which was due to the radiologicalintervention as percutaneous sclerotherapiclymphocele treatment.Torsion of the ovary or fallopian tube is arare acute gynecological disorder with an incidenceof 3% in a series of acute gynecological complaintsand diverse clinical presentation, the diagnosis isfrequently missed at first presentation 14 . Althoughfor the preservation of ovarian function it is of utmostimportance to diagnose an ovarian torsion at anearly stage, treatment policy will differ depending onthe stage of life. We agree with thatsalpingoopherectomy was a good treatment choiceas in our case who was in fifth decade of life withthe ischemic condition.We present this unusual acute groinhernia, containing the ovary and the fallopian tubesafter percutaneous lymphocele treatment becauseof its rarity and want to remind the possibleconditions of inguinal lump and lymphocele withbrief summary of literature.76Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):73-77

Melih AKINCI et alTuba-ovarian inguinal herniationREFERENCES1. Gurer A, Ozdogan M, Ozlem N, et al.Uncommon content in groin hernia sac. Hernia2006;10:152–5.2. Ozkan OV, Semerci E, Aslan E, et al. A rightsliding indirect inguinal hernia containingparaovarian cyst, fallopian tube, and ovary: acase report. Arch Gynecol Obstet 2009;279:897-9.3. Shih J, Trerotola SO, Itkin M. The lymphocelePILL: a case report of percutaneous imagingguidedlymphatic ligation for the treatment ofpostsurgical lymph collections. J Vasc IntervRadiol 2008;19:1781-4.4. Anderson CC, Broadie TA, Mackey JE, et al.Hydrocele of the canal of nuck: ultrasoundappearance. Am Surg 1995;61:959–61.5. Wei BPC, Castles L, Stewart KA. Hydroceles ofthe canal of nuck. A N Z J Surg 2002;72:603–6.6. Block RE. Hydrocele of the canal of Nuck. Areport of five cases. Obstet. Gynecol1975;45:464–6.7. Safak AA, Erdogmus B, Yazici B, et al.Hydrocele of the canal of Nuck: sonographic andMRI appearances. J Clin Ultrasound2007;35:531-2.8. Osifo OD, Ovueni ME. Inguinal hernia inNigerian female children: beware of ovary andfallopian tube as contents. Hernia 2009;13:149–53.9. Oh SN, Jung SE, Rha SE, et al. Sonography ofvarious cystic masses of the female groin. JUltrasound Med 2007;26:1735-42.10. Ikeda T, Miyauchi Y, Nishio S, et al. Primaryretroperitoneal lymphocele in a pregnantwoman: the first report. Int J Urol 2006;13:445–6.11. Hekiert A, Newman J, Sargent R, et al.Spontaneous cervical lymphocele. Head Neck2007;29:77–80.12. Karcaaltincaba M, Akhan O. Radiologic imagingand percutaneous treatment of pelviclymphocele. Eur J Radiol 2005;55:340–54.13. Oh SJ, Kim SH, Kim HH. Vesicolymphocelefistula following sclerotherapy for lymphocele. JUrol 2004;172:2266.14. Becker JH, Graaff JD, Vos CM. Torsion of theovary: a known but frequently missed diagnosis.Eur J Emerg Med 2009;16:124-6.77Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):73-77

Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):78-80 DOI: 10.5472/MMJ.2010.01621.2Olgu Sunumu / Case Reportİnsizyonel Endometriozis; Nadir Bir Cerrahi KomplikasyonIncisional Endometriosis; A Rare Surgical ComplicationPınar YAZICI 1 , Pembe OLTULU 21Kahramanmaraş Devlet Hastanesi, Genel Cerrahi, Kahramanmaraş, Türkiye 2 Kahramanmaraş Devlet Hastanesi, Patoloji,Kahramanmaraş, TürkiyeÖZETEndometrial dokunun uterin kavitenin dışında bulunmasıdurumu olarak tanımlanan endometriozis sezaryen,histerektomi, apendektomi, amniyosentez gibi uterin bölgeyeyakın girişimler sonrasında skar dokusundagelişebilmektedir. Sezaryen sonrasında insizyonelendometriozis görülme sıklığı %0,03-%0,4 olarak raporedilmektedir. Bu çalışmada biz kliniğimize pelvik bölgedekronik ağrı ile başvuran ve anamnezinde sezeryan öyküsübulunan iki hastayı inceledik. Her iki hastada da muayenedeinsizyon komşuluğunda palpabl nodül saptandı. Kitleningeniş lokal eksizyonla çıkarılması sonrası yapılan patolojikincelemede endometriozis rapor edildi. Sonuç olarak;sezaryen skarı ile ilişkili bir kitlede mevcut ağrılarınperiyodikliği sorgulanarak insizyonel endometriozis ayırıcıtanılar arasında düşünülmelidir.Anahtar Kelimeler: Sezeryan, Siklik ağrı, InsizyonelendometriozisABSTRACTEndometriosis which is defined as the presence ofendometrial tissue out side of the uterine cavity may bediagnosed in the incision line following caesarean section,hysterectomy, appendectomy, and amniocentesis. The rateof endometriosis after caesarean section is 0,03-0,4% . Inthis report, we presented two patients admitted to our clinicwith chronic pain in the pelvic region. Both had a caesareansection history and palpable nodule near the Pfannenstiel’sincision. After wide total excision of the masses,pathological examination confirmed the diagnosis ofendometriosis. In conclusion, incisional endometriosisshould be kept in mind in the patients with chronic pain andpalpable mass in the cesarean incision scar.Keywords: Cesarean section, Periodic pain, IncisionalendometriosisGİRİŞEndometriozis, endometrial dokunun uterinkavite dışında bulunmasıdır. Ektopik yerleşimli olanbu dokular da hormonal stimulasyona yanıt verir.Sıklıkla pelvik yerleşimli olup periuterin dokulardabulunmakla birlikte, ekstrapelvik olarak akciğerler,apendiks, umbilikus ve peritoneal yerleşimli olabilir 1 .En sık saptanan ekstrapelvik yerleşim ise %0,03-0,4sıklıkla gözlenen kütanöz endometriozisdir 2-4 .İnsizyonel endometriozis genel cerrahlar arasındapek de sık rastlanmayan fakat jinekologlartarafından iyi bilinen bir klinik tanıdır. Bu nedenle degenellikle yabancı cisim reaksiyonu (sütürgranülomu), lipom, abse olarak hatta bazen insizyonhattında yerleştiği için insizyonel fıtık olarakdeğerlendirilebilir. Biz bu çalışmada kliniğimizdesezeryan sonrası gelişen kronik ağrı şikayeti olan ikihastayı tartışarak bu hasta grubunda ayırıcı tanıyaulaşma sürecine katkıda bulunmayı ve cerrahigirişim uygulama öncesinde diğer olasılıkları ekarteetmenin önemini vurgulamayı amaçladık.OLGU SUNUMUOlgu 1Otuzaltı yaşında kadın hasta tarafımızapelvik bölgede tariflediği ve yaklaşık bir yıldır devameden ağrı ile başvurdu. Yapılan fizik muayenedeeski sezeryan operasyonuna bağlı Pfannenstielinsizyon skarı izlendi. Tüm kadranlarda batınmuayenesi olağan olmakla birlikte insizyonbölgesinde özellikle derin palpasyonla hassasiyet vedefans saptandı. Hastanın öyküsü ayrıntılısorgulandığında ağrısının periyodik olduğunu tamtariflemese de bölgedeki şişliğin bazen büyüdüğü veson (ikinci) sezeryanından sonra geliştiği öğrenildi.Bu bölgede insizyon sağ lateralinde ele gelenpalpabl yaklaşık 1,5 cm lik yüzeyel nodül izlendi.Yapılan yüzeyel doku ultrasonografisinde (US)palpabl oluşum hissedilen bölgede yaklaşık 14x10mm boyutlarında düzenli sınırları olan semi-solidkarakterde mikst ekojenitede nodüler oluşum raporedildi. İlk planda sütür reaksiyonu düşünülen hastalokal anestezi altında opere edilerek kitle total olarakBaşvuru tarihi / Submitted: 11.06.2010 Kabul tarihi / Accepted: 06.09.2010İletişim Bilgileri: Dr. Pınar Yazıcı, Kahramanmaraş Devlet Hastanesi, Genel Cerrahi, Kahramanmaraş, Türkiye e-mail: drpinaryazici@gmail.com78Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):78-80

P. YAZICI ve arkİnsizyonal endometrioziseksize edildi. Makroskopik görüntüde yer yerkanama odakları da izlenen kitlenin patolojisiendometriozis olarak rapor edildi (Şekil 1a-b).Olgu 2Otuzüç yaşında kadın hasta yaklaşık üçyıldır tariflediği lokalize ağrılar nedeniyle tarafımızabaşvurdu. Hastanın yapılan batın muayenesindeeski operasyon skarı (pfannenstiel kesi) ve özelliklebu insizyonun sol komşuluğunda hassasiyetmevcuttu. Derin palpasyonla hassasiyetle uyumlubölgede yaklaşık 3-4 cm lik sert oluşum palpe edildi.Hastanın ayrıntılı anamnezinde yaklaşık 4 yıl öncesezeryan operasyonu geçirdiği, ağrılarının periyodikolduğu ve özellikle ağrı süreçlerinde bu bölgededolgunluk artışı olduğu öğrenildi. Bu bölgeye yönelikyapılan yumuşak doku US'de Pfannenstiel insizyonskarının sol lateral superior komşuluğunda 35x45mm’lik lobüle konturlu büyük kısmı hipoekoikolmakla birlikte yer yer hiperekojen alanlar içerendüzgün sınırlı lezyon rapor edildi. Endometriozis öntanısı düşünülen hastaya lokal anestezi eşliğindeçevre yumuşak dokuyu da içerecek şekildeeksizyonel biyopsi uygulandı. Kitlenin patolojikincelemesinde makroskopik olarak 35x35x20 mm’likkitle tespit edilen vakada mikroskopik bakıda yağdoku içinde geniş bağ dokusu artışı ve bu dokuiçinde endometrial stroma ile bazıları kistik hal almışkanama alanları içeren endometrial gland yapılarıtespit edildi. Endometriozis ile uyumlu bulgulardoğrulandı. (Şekil 2a-b).Hastaların izlemde ağrılarının gerilediği vekaybolduğu tespit edildi.Şekil 1a-b: a- x10; H&E, Endometrial gland yapıları, endometrial stroma ve kanama alanları, b- x4; H&E, yağdoku ve fibröz doku içerisinde endometrial glandlarŞekil 2a-b : a- x4; H&E, yağ doku (siyah ok) ve geniş fibröz doku içinde endometrial stroma ve bez yapıları, b-x20;H&E, fibröz doku içinde endometrial stroma ve gland yapısı79Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):78-80

P. YAZICI ve arkİnsizyonal endometriozisTARTIŞMAEndometriozis ilk olarak 1900’lü yıllardauterin kavite dışında fonksiyonel endometrial dokubulunması olarak tanımlanmıştır 5 . Kadın doğumdoktorları bu konuya yakın olsalar da cerrahiliteratürde yayınlanan hasta sayıları oldukça azdır.Genel cerrahi literatüründe 1975 ten bu yana yeralmakla birlikte en büyük seriyi Nirula ve ark.’larıyayınlamıştır 6,7 . Özellikle insizyonel skarlardayerleşen ekstrapelvik endometriozis genelliklesezeryan operasyonları sonrası gelişir. Pariyetal veviseral peritonların yeterince iyi kapatılmamasısonrası geliştiği endometriozis hipotezleriarasındadır.Hastaların büyük kısmı ağrı tariflerken bazıhastalar genellikle insizyonun lateralinde ele gelenve boyutlarında aralıklı artış tariflediği bir oluşumdanbahsedebilir. Siklik ağrı ve premenstruel periyoddakitle boyutlarında değişiklik hastaların hepsindeolmayabilir. Nirula ve ark. ları tarafından yapılan 10hasta içeren çalışmada bu oran %20 olarakbulunmuştur 7 . Klinik şüphe durumunda hekim bukonuyu ayrıntılı soruşturmalıdır. Kronik karın ağrısıolması jinekolojik cerrahların hastaları -önceliklecerrahi problemi ekarte etmek için- genel cerrahayönlendirmesine sebep olur. Bu hastalarda iyianamnez alınmazsa sütür granulomu, insizyonelherni, lipom, abse, kist ya da yabancı cisimreaksiyonu gibi durumlarla karıştırılabilir. Oysaki buhastalarda sezeryan skarına eşlik edensemptomların olması ve siklik ağrı tariflenmesiyanısıra palpabl bir oluşum da eşlik ediyorsaendometriozis için patognomiktir.Teşhiste US yanı sıra bilgisayarlı tomografide kullanılabilir. Fakat bizim olgularımızda sadeceUS uygulandı. Yapılan US’lerde insizyonel herniekarte edilerek oluşumun cilt altı ile ilişkili olduğudoğrulandı. Bu bölge yerleşimli kitlelerde ayırıcıtanıda hematom, sebase kist ve malignite yeralmaktadır. Ultrasonografi ile her ne kadar herniekarte edilebilse de 8,9 diğer ayırıcı tanılarkonusunda yeterince fikir yürütülemez. İğneaspirasyon biyopsisi de teşhis yöntemleri arasındayer almakla 10 birlikte biz her iki hastada dakullanmadık. Bu yöntemle aspire edilen çikolatarenkli sıvı da tanıda anlamlı olmaktadır.Kitle boyutları zaman içerisinde periyodikiçe kanamalar nedeniyle artış gösterebilir; 12 cm’evaran boyutlar rapor edilmiştir 11 . Kullanılan hormonpreperatlarının herhangi bir boyut regresyonuyaratmadığı bilinmektedir. Bu hastaların kesintedavisi total cerrahi eksizyondur. Çünkü bukomplikasyonun ağrı ve kitle bulgusu oluşturmasınınyanı sıra malign transformasyon geliştiği de raporedilmiştir 12 . Bu hastaları takip etmekte fayda vardır.Nitekim Steck ve ark’larının yaptığı çalışmadarekürrensler bildirilmiş ve re-eksizyon uygulanmıştırBu nedenle kitlelerin çevre yumuşak doku ile birlikteçıkarılması önerilmektedir 13 .Sonuç olarak, özellikle genel cerrahlararasında nadir karşılaşılan bir durum olan insizyonelendometriozis sezeryan öyküsü olan hastalardakarın ağrısı şikayetine yaklaşımda ayırıcı tanılararasında unutulmamalı ve hastanın anamnezi bunayönelik ayrıntılı incelenmelidir. Klinik şüphevarlığında yapılacak US ile herni ekartasyonusonrasında total cerrahi eksizyon tedavide yeterliolacaktır.KAYNAKLAR1. Mascaretti G, Di Berardino C, Mastrocola N,Patacchiola F. Endometriosis: rare localizationsin two cases. Clin Exp Obstet Gynecol2007;34(2): 123-125.2. Taff L, Jones S. Cesarean scar endometriosis. Areport of two cases. J Reprod Med 2002;47:50-52.3. Patterson GK, Winburn GB. Abdominal wallendometriomas: report of eight cases, Am Surg1999;65:36–39.4. Chatterjee SK. Scar endometriosis: aclinicopathologic study of 17 cases, ObstetGynecol 1980; 56:81–84.5. Gordon CW, Singh KB. Cesarean scarendometriosis: a review. Obstet Gynecol Surv1989;42:89-95.6. Aimakhu VE. Anterior abdominal wallendometriosis complicating a uteroabdominalsinus following classical cesarean section. IntSurg 1975;60:103-104.7. Nirula R, Greaney GC. Incisional endometriosis:An underappreciated diagnosis in GeneralSurgery. J Am Coll Surg 2000;190(4):404-407.doi:10.1016/S1072-7515(99)00286-08. Amato M, Levitt R. Abdominal wallendometriosis: CT findings. J Comput AssistTomogr 1984;8:1213-1214.9. Fishman EK, Scatarige JC, Saksouk FA,Rosenshein NB, Siegelman SS. Computedtomography of endometriosis. J Comput AssistTomogr 1983;7:257-264.10. Griffin JB, Betsill WL. Subcutaneousendometriosis diagnosed by fine needleaspiration cytology. Acta Cytol 1985;29:584-588.11. Minaglia S, Mishell DR Jr, Ballard CA. Incisionalendometriomas after Cesarean section: a caseseries. J Reprod Med 2007;52(7):630-634.12. Omranipour R, Najafi M. Papillary serouscarcinoma arising in abdominal wallendometriosis treated with neoadjuvantchemotherapy and surgery. Fertil Steril 2010;93(4):1347-1348.doi:10.1016/j.fertnstert.2009.09.06513. Steck WD, Helwig EB. Cutaneousendometriosis. Clin Obstet Gynecol 1966;9:373-383.80Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):78-80

Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):81-82 DOI: 10.5472/MMJ.2010.01687.2Photo-QuizA 53-year-old Brazilian Woman With a Malleolar Ulcer After anInsect BiteVitorino Modesto SANTOS 1 , Liliane Aparecida SOARES 2 , Natália Polidorio MACHADO 1 ,Fernanda Gama Neves SILVA 1 , Valéria Araújo Nascimento SANTOS 31Catholic University (UCB) and Armed Forces Hospital (HFA), Internal Medicine, Brasília-DF, Brezilya 2 Armed Forces Hospital,Internal Medicine Department, Brasília-DF, Brezilya 3 Armed Forces Hospital, Pathology Division, Brasília-DF, BrezilyaPHOTO-QUIZA 53-year-old woman, who was submittedto saphenectomy 20 years ago, was admitted with apainful ulcer over the right medial malleolus. Shewas tobacco-smoker (16 pack-years) and had highblood pressure. The skin change appeared 30 daysbefore, following an insect bite. Firstly, there was apapule, which evolved as an ulcer in three weeks.She related that her domestic dog was recentlysacrificed by the Zoonoses Control Department dueto visceral leishmaniosis. Physical examinationrevealed an ulcerated lesion (4 cm in diameter) withirregular borders in her right medial malleolus, withhyper pigmented area associated with inflammatorysigns and draining serous secretion (Figures 1A and1B). There were varicose veins in the right lowerlimb, and arterial pulses were normal. Thediameters of the calf were 40 cm on the right and40.2 cm on the left; and the diameters of the ankledistal third were 24.7 cm on the right and 23.2 cmon the left. Laboratory determinations wereunremarkable. The echo-Doppler of the inferior rightlimb detected incompetent perforant veins.Photomicrography features of biopsy samples fromthe border of the ulcer are showed in Figure 1C.Rapid reduction in the lesion size was observed withclinical treatment (Figure 1D). She becameasymptomatic and was discharged to home at daynine of admission.What is the most probable diagnosis?Figure 1. A and B: Shallow ulcer (4 cm) with irregularborders and hyper pigmented area.Figure 1. C: Photomicrography of biopsy showing nonspecificchronic inflammation.Figure 1. D: Evolution of the lesion after one week ofclinical management.Başvuru tarihi / Submitted:23.08.2010 Kabul tarihi / Accepted:26.12.2010Correspondence to: Vitorino Modesto Santos, M.D. Catholic University (UCB) and Armed Forces Hospital (HFA),Internal Medicine, Brasília-DF, Brezilya e-mail: vitorinomodesto@gmail.com81Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):81-82

V. M. SANTOS, et alPhoto-quizANSWER to PHOTO-QUIZVenous ulcer of lower limb (Stasis ulcer)Skin ulcers are common, with variableaspect and diverse etiologies including: venous(stasis) and arterial insufficiency, neuropathy,malignancy, metabolic disturbance, trauma,hematological disorder, and infectious or parasiticagents. Chronic venous insufficiency is oftenassociated with leg stasis ulcer 1-4 Suspicion ofvascular ulcers is based on anamnesis and physicalexamination (site, borders, depth, size and adjacentchanges). Such ulcers may be recurrent andpersistent, because improvement depends onsystemic (age, nutritional state and immunity) andlocal (blood circulation and infection) factors.Complications like cellulites, osteomyelitis,malignancy, bacteriemia and sepsis may occur 1,5Treatment of stasis ulcer includes pentoxifylline,aspirin, antibiotics, compression, local care, anddebridement 1-5 .Ulcers of lower limbs are common findings,and can cause pain and functional limitation. Stasisulcers are characteristically shallow and irregular,prevailing over bone prominences; nevertheless, thedifferential diagnosis may constitute a challenge forprimary care workers. Most of the ulcers in lowerlimbs are associated with venous or arterialinsufficiency and diabetes mellitus; however, lessfrequent etiologies, as infectious diseases must beconsidered. The management of leg ulcers inprimary care attention is often based solely onclinical data. In this case study, the stasis ulcerappeared associated with chronic venousinsufficiency and previous saphenectomy.Notwithstanding, cutaneous leishmaniasis was aninitial major concern because the lesion appearedon exposed area after an insect bite, evolving aspapule followed by an ulcer 6,7 . Recent studies on thetransmission of leishmaniasis in Brasília-DFoutskirts confirmed autochthonous human visceraldisease, and detected Lutzomyia whitmani andLeishmania (Viannia) braziliensis in domestic andperidomestic areas 8,9 . However, the lesion appearedsoon after the insect bite as pruriginous papuletopped with vesicle, that was excoriated byscratching. The resultant ulcer was painful, withoutraised heaped up margins or granuloma at its base.Moreover, direct examination, cultures, and skinbiopsy did not reveal pathogenic agents, andMontenegro's test was negative. Although she wasafro-descendent and had arterial hypertension, thehypotheses of arterial insufficiency and sickle-cellanemia were ruled out by arterial evaluation andhemoglobin electrophoresis. Furthermore, thediagnosis of venous ulcer was established byclinical data and echo-Doppler findings. Successfultreatment included analgesics, lower limb elevation,compression and local care. Case studies cancontribute to highlight the role of efforts aimingprevention of venous ulcer 2 . Leishmaniosis shouldbe included in differential diagnosis of cutaneouslesions in patients from large urban conglomerates,where domestic/ peridomestic infection can bedocumented.REFERENCES1. Collins L, Seraj S. Diagnosis and treatment ofvenous ulcers. Am Fam Physician 2010;81:989-996.2. Passman MA; Writing Group IV of the PacificVascular Symposium 6, Elias S, Dalsing M, et al.Non-medical initiatives to decrease venousulcers prevalence. J Vasc Surg 2010;5:29S-36S.doi:10.1016/j.jvs.2010.05.0713. Briggs M, Nelson EA. Topical agents ordressings for pain in venous leg ulcers.Cochrane Database Syst Rev 2010 Apr14;4:CD001177.doi:10.1002/14651858.CD001177.pub24. Kistner RL, Shafritz R, Stark KR, Warriner RA3rd. Emerging treatment options for venousulceration in today’s wound care practice.Ostomy Wound Manage 2010;56:E1-11.5. O’Meara S, Al-Kurdi D, Ologun Y, Ovington LG.Antibiotics and antiseptics for venous leg ulcers.Cochrane Database Syst Rev 2010 Jan20;1:CD003557.doi:10.1002/14651858.CD003557.pub26. Ozaras R, Polat E, Aygun G, et al. A family withskin lesions. Neth J Med 2010;68:41-44.7. Toz SO, Nasereddin A, Ozbel Y, et al.Leishmaniasis in Turkey: molecularcharacterization of Leishmania from human andcanine clinical samples. Trop Med Int Health2009;14:1401-1406. doi/10.1111/j.1365-3156.2009.02384.x8. Carranza-Tamayo CO, Carvalho MSL, Bredt A,et al. Autochthonous visceral leishmaniasis inBrasília, Federal District, Brazil. Rev Soc BrasMed Trop 2010;43:396-399.9. Sampaio RN, Gonçalves Mde C, Leite VA, et al.[Study on the transmission of Americancutaneous leishmaniasis in the Federal District].Rev Soc Bras Med Trop 2009;42:686-690. doi:10.1590/S0037-8682200900060001582Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):81-82

Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):83-84 DOI: 10.5472/MMJ.2010.01736.0Photo-QuizA 45-Year Old Man With Cutaneous and Subcutaneous Masses ofVarying SizeAli KARAMAN 1 , Doğan Nasır BİNİCİ 21Erzurum Nenehatun Obstetrics and Gynecology Hospital, Department of Medical Genetics, Erzurum, Turkey 2 Erzurum Trainingand Research Hospital, Department of Internal Medicine, Erzurum, TurkeyPHOTO-QUIZThe patient was 45 years old. His physicalexamination showed disseminated cutaneous andsubcutaneous masses of varying size and café-aulaitspots (Figures 1A-B). The patient had Lischnodules (iris hamartomas). A neurologicexamination showed no abnormalities. Axial T1-weighted magnetic resonance imaging of the brainand orbits showed no abnormalities. An abdominalultrasonography demonstrated normal kidneys,adrenal glands, spleen and liver. He had no historyof diabetes mellitus, hypertension, or any otherremarkable diseases. The family history wasunremarkable. He was followed by a good outcome.What is the most probable diagnosis?1A1BFigures 1A, B: Disseminated cutaneous and subcutaneous masses of varying size and café-au-lait spotsBaşvuru tarihi / Submitted: 12.11.2010 Kabul tarihi / Accepted:31.12.2010Correspondence to: Ali Karaman, M.D. Erzurum Nenehatun Obstetrics and Gynecology Hospital, Department ofMedical Genetics, Erzurum, Turkey e-mail: alikaramandr@hotmail.com83Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):83-84

A KARAMAN, et alPhoto-quizANSWER to PHOTO-QUIZNeurofibromatosis type 1(NF-1)Neurofibromatosis is neurocutaneus, andthe common autosomal dominant disorder, occuringin approximately 1 per 3000 people. There are twodistinct forms of neurofibromatosis: type I and typeII. Cafe'-au-lait hyperpigmented macules, irishamartomas (iris Lisch nodules) and neurofibromasare characteristic of neurofibromatosis-1(NF1) 1 . TheHospital Ethical Committee approved the humanstudy. We obtained a written informed consent fromthe patient.NF1 is a common autosomal dominantdisease characterized by formation of benign andmalignant tumors 1 . NF 1, also known as vonRecklinghausen disease, is characterized bychanges in pigmentation and the growth of tumoursalong nerves on the skin and other parts of thebody. It is caused by a defect in a tumoursuppressinggene on chromosome 17q11.2.Normally the gene produces neurofibromin, aprotein that regulates cellular proliferation 2 . With thegene mutation, the lack of neurofibromin results inovergrowth of cells from neural crest areas in boththe central nervous system (causing Schwann celltumours on virtually every nerve) and on the skin. Allpeople who inherit a copy of the mutated gene areaffected. As the pattern of inheritance is autosomaldominant, only 1 copy of the defective gene isneeded to cause the condition. However, it is notnecessary to have an affected parent. About 30%–50% of patients have a new mutation.The diagnosis of neurofibromatosis type 1is based on clinical findings. The patient shouldhave 2 or more of the follow-ing: 6 or more café-aulaitspots of ≥ 1.5 cm in postpubertal individuals or ≥0.5 cm in prepubertal individuals; 2 or moreneurofibromas of any type or 1 or more plexiformneurofibroma; and freckling in the underarms andgroin 1. Our patient had multiple neurofibromas ofvarying size and café-au-lait spots (Figures 1A-B).The axial T1-weighted magnetic resonance imagingof the brain and orbits showed no abnormalities. Aneurologic examination showed no abnormalities.He did not have any abnormalities of internalorgans.The differential diagnosis includes benigncafé-au-lait pigmentation (present in up to 10% ofthe general population), multiple lipomas, andsporadic schwannomas, gliomas and meningiomasin the central nervous system. Most people with mildneurofibromatosis have little disability 3 . On the otherhand, NF 1 is often associated with orthopedicdisorders, especially scoliosis, which is the mostcommon skeletal manifestation of NF-1 4 . Childrenwith NF1 demonstrated the characteristic downwardshift in IQ, poor visuospatial constructional skills,and inattention 5 . Early diagnosis and treatment maybe the best way to improve outcomes. Our patientdid not have any of these abnormalities.The condition can have a seriouspsychological impact because the accumulation ofskin nodules can be quite disfiguring 6 . Surgicalexcision and laser treatment of the neurofibromasare possible, but neither treatment is universallyeffective. Gliomas of the optic nerve are found in upto 15% of pediatric patients with neurofibromatosistype 1. Best detected using magnetic resonanceimaging, these gliomas are symptomatic in about50% of patients at diagnosis. The high prevalenceof gliomas of the optic nerve that are asymptomaticmay, however, be biased by referral patterns,Indeed, in patients with neurofibromatosis type 1,the threshold of risk for optic nevre glioma is low 7 .Our patient had Lisch nodules (iris hamartomas),but he had no glioma of the optic nerve.Physicians who identify patients withneurofibromatosis type 1 should refer them early tofacilities where appropriate evaluation andmonitoring of lesions can be carried out. Earlydetection and monitoring may help to preventdisability and death. Morbidity, due to complicationsof NF1, occurs mainly in adults but occasionally inchildren.REFERENCES1. Reynolds RM, Browning GGP, Nawroz I,Campbell IW. Von Recklinghausen’sneurofibromatosis: neurofibromatosis type 1.Lancet 2003; 361(9368): 1552-1554.doi:10.1016/S0140-6736(03)13166-22. Cawthon RM, Weiss R, Xu GF, Viskochil D,Culver M, Stevens J, et al. A major segment ofthe neurofibromatosis type 1 gene: cDNAsequence, genomic structure, and point. Cell1990; 62(1):193-201. doi:10.1016/0092-8674(90)90253-B3. Ferner RE, Huson SM, Thomas N, Moss C,Willshaw H, Evans DG,et al. Guidelines for thediagnosis and management of individuals withneurofibromatosis 1. J Med Genet 2007; 44 (2):81-88. doi: 10.1136/jmg.2206.0459064. Wang Z, Liu Y. Research update and recentdevelopments in the management of scoliosis inneurofibromatosis type 1. Orthopedics 2010;33(5): 335-341. doi: 10.3928/01477447-20100319-205. Sangster J, Shores EA, Watt S, North KN. TheCognitive Profile of Preschool-Aged Childrenwith Neurofibromatosis Type 1. ChildNeuropsychol 2010; 25: 1-16. doi:10.1080/092970410037619936. Noll RB, Reiter-Purtill J, Moore BD, Schorry EK,Lovell AM, Vannatta K, et al. Social, emotional,and behavioral functioning of children with NF1.Am J Med Genet A 2007;143A (19): 2261-2273.doi:10.1002/ajmg.a.319237. Kornreich L, Blaser S, Schwarz M, Shuper A,Vishne TH, Cohen IJ, et al. Optic pathwayglioma: correlation of imaging findings with thepresence of neurofibromatosis. AJNR Am JNeuroradiol 2001;22(10):1963-1969.84Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):83-84