2007 - Instituto de Investigación Sanitaria La Fe

Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria científica 2007Memoria científicaFundación para la Investigación del Hospital Universitario La FeInstituto de Investigaciones SanitariasEscuela de EnfermeríaAvenida de Campanar, 2146009 Valencia (España)www.fundacionlafe.org2007

4. GRUPOS DE INVESTIGACIÓN Y ACTIVIDAD CIENTÍFICA254.1. Áreas de investigación274.2. Grupos de investigación 294.2.1. Alergia Infantil 294.2.2. Anatomía patológica 314.2.3. Biología Molecular 334.2.4. Biología y patología celular 364.2.5. Bioquímica-trombosis, hemostasia y arteriosclerosis 384.2.6. Cardiocirculatorio 434.2.7. Cardiología 464.2.8. Circulación cerebral 494.2.9. Cirugía cardiovascular 514.2.10. Cirugía ortopédica y traumatología 534.2.11. Enfermedades infecciosas 554.2.12. Enfermedades neurosensoriales 574.2.13. Enfermedades respiratorias 594.2.14. Esclerosis múltiple 624.2.15. Gastroenterologia 644.2.16. Gastroenterologia y hepatología pediátrica 674.2.17. Genética y diagnóstico prenatal 694.2.18. Hematología 724.2.19. Hepatología 764.2.20. Hepatología experimental 784.2.21. Microbiología experimental 824.2.22. Neurología 834.2.23. Neurología infantil 864.2.24. Oncología 884.2.25. Oncología pediátrica 904.2.26. Pediatría 924.2.27. Perinatología 944.2.28. Reproducción y ginecología 984.2.29. Trasplante hepático 1004.2.30. Urología 1034.3. Otras contribuciones científicas 1065. ENSAYOS CLÍNICOS1096. LA FUNDACIÓN EN CIFRAS1156.1. Recursos económicos 1176.2. Recursos humanos 1186.3. Producción científica 119

2. IntroducciónJ. V. Castell, director de la Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe.La presente Memoria Científica, primera que con un nuevo formato institucional se lleva a cabo bajo la tutelade la Fundación, contiene la compilación ordenada y estructurada de las actividades científicas llevadas acabo en el hospital La Fe de Valencia a lo largo de 2007. La memoria es fiel reflejo del cambio significativohabido desde que en 2002 se creó y puso en marcha la Fundación para la Investigación del Hospital La Fe.Hechos objetivos y objetivables que se desprenden de su contenido son el notable incremento en la produccióncientífica, el aumento significativo del numero de citaciones, el incremento de los recursos humanosdedicados a investigación, el aumento de los recursos captados y dedicados a investigación y la gradualconsolidación de un concepto de “gestión integral de la investigación” llevada a cabo en el seno del HospitalLa Fe y su área de influencia.Desde sus inicios en 2002, la actividad investigadora de la Fundación Hospital La Fe se articuló en base alconcepto e ideas enunciadas en el artículo 50 de la Ley 16/2003, de 28 de mayo, de cohesión y calidad delSistema Nacional de Salud en el que establecía la voluntad de promover “…institutos de investigación sanitariamediante la asociación de centros de investigación que serán acreditados por el Ministerio de Sanidady Consumo a propuesta del Instituto de Salud Carlos III o de las comunidades autónomas, por el procedimientoque se establezca reglamentariamente”. La promulgación del RD 339/2004 que regula el proceso deacreditación y la posterior publicación de la Lista Guía para la Acreditación a primeros de 2007, han supuestola puesta en marcha de un objetivo ciertamente ambicioso: el acreditar al hospital como Instituto de InvestigaciónSanitaria que deseamos se haga realidad a finales de 2008. En ese sentido ha habido dos iniciativasimportantes llevadas a cabo durante este año. Por una parte la consolidación del proceso de acreditación degrupos de investigación, y por la otra la actualización del Plan Estratégico de Investigación.El proceso de Acreditación de Grupos de Investigación va dirigido a reducir la actual atomización de grupos deinvestigación, fomentando su agrupación voluntaria en torno a un proyecto investigador y un plan estratégicoy de acción compartidos. El lograr la formación de grupos con suficiente masa crítica, naturaleza interdisciplinar,solvencia científica reconocida y capacidad para generar recursos que le proporcionen estabilidadeconómica, está en el horizonte de esta iniciativa. La acreditación es un proceso de evaluación externo queserá hecho por una comisión de expertos nombrados por el FIS. En el año 2007, un total de 10 grupos haniniciado los pasos hacia su acreditación.Siguiendo con la política de dotarse de recursos humanos cualificados de apoyo al desarrollo de la investigación,la Fundación cuenta desde 2007 con una nueva área de gestión, “Calidad”, con el objetivo de implementargradualmente gestión por procesos, políticas de calidad total y en su caso certificación internacional. Enese sentido, se ha estado trabajando en el tercer trimestre de 2007, en implantar un proceso de calidad parala gestión de los ensayos clínicos que confiamos de sus frutos a principios de 2008.Durante el 2007, ha habido un notable aumento del personal investigador contratado a través de la Fundación.A final de año, el número total de investigadores (becarios, predoctorales y postdoctorales) ha sido de191, de los que 105 son Licenciados. Cifras claramente en auge si se comparan con los 139 del año 2006.11 - Memoria 2007

Ello ha sido posible, en gran medida gracias al significativo aumento del número de proyectos de investigaciónque han sido concedidos a grupos investigadores de la Fundación (183). De ellos, 86 fueron concedidos porentidades públicas y 97 por entidades privadas. Cabe señalar dentro de este epígrafe la continuidad de la iniciativa“contratos Post-MIR”, que ha permitido la incorporación a grupos de investigación de nuestro hospitalde 5 residentes que finalizaron su periodo formativo en hospitales de la CCVV.Una de las líneas estratégicas de acción de la Fundación es el fomento de la cultura investigadora en nuestrohospital y su área de influencia (Departamento 7). A la iniciativa puesta en marcha a finales del pasado año“Periodos Sabáticos), en 2007 se sentaron las bases para la puesta en marcha del programa de “ReciclajeCientífico”, dirigido a facultativos personal de enfermería y técnicos del hospital, con el fin de impulsar la actividadinvestigadora y fomentar la investigación de calidad.En ese contexto, y con el fin de atraer hacia el hospital y sus grupos de investigación a futuros becarios deinvestigación, la Fundación puso en marcha el proyecto “Becas de Verano para Estudiantes”. Este proyectosingular está dirigido a alumnos matriculados en último o penúltimo curso de los estudios de grado superiorde las universidades valencianas. Mediante esta iniciativa se propicia la incorporación de dichos estudiantesa los grupos de investigación del Hospital La Fe, bajo la supervisión de tutores de investigación, durante losmeses de verano. De esta manera se pretende dar a conocer los proyectos que se desarrollan en nuestrohospital a futuros doctorandos.Por último cabe destacar la ratificación de los acuerdos de adhesión al CIBER de Enfermedades Hepáticas yDigestivas y al CIBER de Enfermedades Neurodegenerativas, así como a varias RETICSEl ejercicio de 2007 se cierra con un balance positivo desde el punto de vista económico, en el que los ingresoshan superado las previsiones hechas en el presupuesto, y los gastos han estado situado dentro de losmárgenes esperados, lo que nos permitirá afrontar el año 2008 con recursos suficientes para la puesta enmarcha de nuevas iniciativas.Jose Vicente Castell Ripoll,Director de la Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe12 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

3. La Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fememoria científica-2007

3.1. Naturalezay finesLa Fundación La Fe es una entidad privada sin ánimode lucro que vertebra la política científica y lainvestigación del hospital y su área de influencia(Departamento de salud-Hospital La Fe).Su objetivo es impulsar, promover y favorecer unainvestigación básica y clínica de excelencia contrastada,el conocimiento científico y tecnológico, y ladocencia y la formación tanto en el hospital comoen su área de influencia. Todo ello orientado a resolverlos problemas sanitarios y a mejorar la calidadde vida de la sociedad en general y, en particular,de la población adscrita al Departamento de Salud-Hospital La Fe.Su génesis está estrechamente vinculada a la delHospital Universitario La Fe que, desde su creaciónen 1968, ha sido un centro singular en España enlo referente a la atención sanitaria y la investigaciónbiomédica. En efecto, contó casi desde sus inicios(1973) con un Centro de Investigación asociado alhospital y una plantilla de investigadores propia (20facultativos), con dedicación exclusiva a la investigación.Constituyendo así un elemento singular enel entonces yermo panorama investigador nacional.Ese Centro de Investigación del Hospital La Fe fueel núcleo inicial de una actividad investigadora que,en sus inicios, se orientó más hacia aspectos biomédicosbásicos que clínicos.En 2000, con motivo de la puesta en marcha delproyecto Nuevo Hospital La Fe, se elaboró el 1 erPlan Estratégico de Investigación que, entre susprincipales líneas de actuación, impulsaba la creaciónde instrumentos de gestión integral de la investigación.Fruto de esta reflexión, se puso enmarcha en 2002 la Fundación para la Investigacióndel Hospital La Fe.Así las cosas, la Fundación se constituyó a finalesde ese año e inició su actividad unos meses después,a comienzos del año 2003. El profesor JoséVicente Castell Ripoll ocupa el cargo de DirectorGeneral desde entonces.Con el paso de los años, la investigación biomédicarealizada por los grupos del Hospital ha ido consolidándosey estrechando lazos con la actividad clínica-asistencial.Ello configura lo que se puede definircomo investigación traslacional de doble sentido: delpaciente al laboratorio y del laboratorio al paciente.15 - Memoria 2007

3.2. ÓrganosHospital Universitario La Fe, Valencia.3.2.1. PATRONATOEl Patronato es el máximo órgano de la Fundación,aprueba los presupuestos y la memoria anual deactividades y administra los bienes y derechos queintegran el patrimonio de la institución.PatronatoJunta de GobiernoEsta es su composición a cierre de 2007:Presidente:Conseller de Sanitat, D. Manuel Cervera Taulet.Vicepresidente:Director del Hospital Universitario La Fe, Dr. MelchorHoyos García.Secretario:Director médico del Hospital Universitario La Fe,Dr. Francisco Martos González.Tesorera:Directora económica del Hospital Universitario LaFe, Dª María Fernanda Sáiz Gallego.Vocales:--Directora General de Ordenación, Evaluación eInvestigación Sanitaria, Dª Pilar Viedma Gil deVergara.--Secretario Autonómico de la Agencia Valencianade la Salud, D. Luis Rosado Bretón.--Director General de Recursos Económicos de laAgencia Valenciana de Salud de la Conselleria deSanitat, D. Eloy Jiménez Cantos.--Rector de la Universidad Politécnica de Valencia,D. Juan Francisco Juliá Igual.--Decano de la Facultad de Medicina de Valencia,D. Esteban Morcillo Sánchez.--Profesor Ángel Pellicer Garrido.--Profesor Juan Rodés Teixidor.Comité científicoasesora ala3.2.2. JUNTA DE GOBIERNODirector GeneralEstructura organizativa y de gestiónOrganigrama de la Fundación para la Investigación del Hospital Universitario la Fe.La Junta de Gobierno es un órgano de carácter ejecutivocompetente para poner en marcha las iniciativasde investigación, proyectos y programas de formación,así como para asignar recursos materialesy presupuestarios siguiendo las prioridades y directricesdel Patronato.Es también el órgano que interacciona directamentecon el Director General.16 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

Esta es la composición de la Junta de Gobierno:Presidente:Director del Hospital Universitario La Fe, Dr. MelchorHoyos García.Secretario:Dr. Francisco Martos González.Vocales:Dr. Joaquín Montalar Salcedo.Dr. Vicente Garrigues Gil.Dª María Fernanda Sáiz Gallego.D. Vicente Rosales Esteban.Dra. María José Saura Escriche.Dr. Miguel Rivera Otero.Dra. Cristina Aguado Codina.Dr. José Vicente Castell Ripoll.3.3.3. COMITÉ CIENTÍFICOEl Comité Científico es un órgano cuya función esasesorar en prioridades y directrices a la hora deinvestigar y supervisar investigaciones de la Fundacióny sus resultados.Esta es su composición a cierre de 2007:Presidente:Dra. Marisa Roselló.Vocales:Dr. José Castell Ripoll.Dr. Emilio Feliu Albiñana.Dr. José Viña Ribes.D. Eduardo Vicens Salort.Dr. Miguel Rivera Otero.Dr. Vicente Rubio Zamora.Dr. Miguel Sanz Alonso.Dr. Enrique Alborch Domínguez.Dr. Miguel Rivera Otero.Dr. Rubén Moreno Palanques.Dra. Victoria Castel Sánchez.Dr. Justo Aznar Lucea.3.2.4. DIRECTOR GENERALEl Director General es el encargado de ejecutar lapolítica científica siguiendo las directrices del Patronato.Sus funciones comprenden la dirección de las actividadesde investigación, cooperación y formaciónde la Fundación, la propuesta de programas de investigacióny la coordinación de las relaciones entreella, el Hospital La Fe y las instituciones aliadas.Además, son funciones propias de la dirección impulsary promover las relaciones entre los grupos deinvestigación, así como la ejecución de las decisionesde los órganos de gobierno en materias de sucompetencia.El profesor José Vicente Castell Ripoll ocupa actualmenteeste cargo.3.2.5. COMISIÓN DE INVESTIGACIÓNLa Fundación La Fe, en virtud de un acuerdo marcode colaboración con la Agencia Valenciana de Salud,cuenta con el apoyo y asesoramiento de la Comisiónde Investigación del Hospital La Fe.Son funciones de la Comisión de Investigación proponerprioridades y directrices para la ejecución dela investigación, evaluar los aspectos metodológicos,científicos y de viabilidad de los estudios de investigación,recomendar su autorización y posteriorseguimiento.Además, la Comisión de Investigación propone a laJunta de Gobierno programas y actividades de apoyoa la investigación, colabora en la elaboración delPlan Estratégico de investigación y sugiere accionespara implementarlo.Su composición en 2007 ha sido:Presidente:José V. Castell Ripoll, director de la Fundaciónpara la Investigación de La Fe.Comisión Permanente:--Dr. Miguel Ángel Sanz, jefe de Sección de HematologíaClínica.--Dr. Jaime Renau, jefe de Sección Centro de Investigación.Vocales:--Dra. Victoria Castel Sánchez, jefa Unidad de OncologíaPediátrica.--Dr. Vicente Garrigues, presidente de la Comisiónde Docencia.--Dr. José Gómez Codina, facultativo especialistaServicio de Oncología Médica.--Dr. Julio Ponce García, jefe de Servicio de Digestivo.--Dra. Magdalena Beneyto Juan, jefa de la Unidadde Genética.--Dr. Juan J. Vílchez Padilla, jefe de Servicio deNeurología.--D. Jesús Delgado Ochando, subdirector de EnfermeríaÁrea del Conocimiento, Cuidados y Docencia.17 - Memoria 2007

3.2.6. COMITÉS ÉTICOSLos Comités Éticos son órganos hospitalarios quevelan por la corrección metodológica, ética y legalde los proyectos de investigación (Comité Ético deInvestigación Biomédica, CEIB), de los nuevos tratamientospara los pacientes (Comité Ético de InvestigaciónClínica, CEIC) y de la experimentación conanimales (Comité Ético de Investigación Animal).3.2.6.1. Comité Ético de Investigación Biomédica(CEIB). Su composición en 2007 ha sido:Presidenta:Dra. María Remedios Clemente, médica adjuntadel Servicio de Medicina Intensiva Hospital La Fe.Secretario:D. Serafín Rodríguez, licenciado en Derecho.Vocales:--Dr. Salvador Aliño Pellicer, catedrático FarmacólogoClínico. Servicio de Farmacia.--Dr. Joaquín Montalar, jefe de Servicio de OncologíaMédica.--Dr. Miguel Ángel Sanz, jefe de Servicio de HematologíaClínica.--Dr. José Luis Vicente, médico adjunto del Serviciode Anestesia-Reanimación.--Dr. Eduardo Cazorla, médico adjunto Servicio Ginecologíay Obstetricia.3.2.6.2. Comité Ético de Investigación Clínica(CEIC). Su composición en 2007 ha sido:Presidente:Dr. Joaquín Montalar Salcedo, jefe de Servicio deOncología Médica.Vicepresidente:Dr. Salvador Aliño Pellicer, farmacólogo clínico.Servicio de Farmacia.Secretario:D. Serafín RodrÍguez Capellán, licenciado enDerecho.Miembros:--Dr. Melchor García Hoyos, gerente de Departamentode Salud La Fe.--Dra. Adela Cañete, médica adjunta Servicio deOncología Pediátrica.--Dr. Eduardo Cazorla Amorós, médico adjuntoServicio Ginecología y Obstetricia.--Dr. Marino Blanes Juliá, médico adjunto Unidadde Enfermedades Infecciosas.--Dr. Jorge Pallarés Delgado de Molina, jefe deSección Unidad del Dolor.--Dr. Antonio Salvador Sanz, jefe de Servicio deCardiología.--Dra. Sara Brugger, servicio Radiología.--Dr. Juan José Vílchez Padilla, jefe de Servicio deNeurología.--Dr. José Francisco Ibor Pica, médico de AtenciónPrimaria.--Dra. María Tordera Baviera, farmacéutica delHospital.--Dª. Elena Quintana Gallego, farmacéutica deAtención Primaria.--D. Jesús Delgado Ochando, diplomado en Enfermería.--D. Vicente Rosales Esteban, subdirector Económico.--D. Carlos Tonda Cucarella, Unión de Consumidoresde la Comunidad Valenciana (miembro novinculado al hospital).3.2.6.3. Comité Ético de Bienestar Animal (CEBA).Su composición en 2007 ha sido:Dr. José Miguel Rivera Otero.Dr. Jaime Renau Piqueras.Dr. Carlos Vila López.18 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

3.3. Estructuraorganizativa y degestión3.3.1. DIRECCIÓNRepresenta a la institución frente aterceros. Propone y ejecuta las iniciativaspara promover y gestionarla investigación, negocia convenios,acuerdos y alianzas con terceros. Eldirector de la Fundación para la Investigacióndel Hospital la Fe también optimiza yasigna los recursos económicos, de personal y lasinfraestructuras de la Fundación. Coordina las áreasde gestión. Responsable: José Vicente Castell.Área científicaÁrea de calidadÁrea de EnsayosClínicosDirecciónGerenciaÁrea decomunicaciónÁrea económicaEstructura organizativa y de gestión de La Fundación.Área informáticaÁrea jurídica3.3.2. GERENCIADirige y supervisa las funciones administrativasy de gestión económicaque le son delegadas desde laDirección. Responsable: SabrinaFemenía.3.3.3. ÁREA CIENTÍFICADifunde entre los investigadores informaciónsobre las convocatoriasnacionales e internacionales deayudas, premios, seminarios y cursos.Gestiona además toda la documentaciónlaboral (altas, seguros deaccidente y enfermedad…) y científica asociadaa los proyectos de investigación. Este área apoyatambién a los investigadores en el proceso depreparación de proyectos. Responsable: AmparoFernández.3.3.4. ÁREA DE ENSAYOS CLÍNICOSRealiza labores administrativas parala secretaría del Comité Ético de InvestigaciónClínica y del Comité Éticode Investigación Biomédica. Gestionala documentación científica delos proyectos de investigación clínicay de los ensayos clínicos. Archiva y digitaliza la documentaciónde los ensayos clínicos. Responsable:Mari Cruz Morillo.3.3.5. ÁREA ECONÓMICAGestiona económicamente los proyectosde investigación y los ensayosclínicos, tales como gastos imputables,nóminas de los equipos ymemorias económicas para terceros.Gestiona económica y contablementelos presupuestos, cuentas anuales y auditorías dela Fundación. Responsable: Mabel Lafuente.19 - Memoria 2007

3.3.6. ÁREA JURÍDICARevisa los contratos para la realizaciónde ensayos clínicos y de I+D+i.Informa los acuerdos de cooperacióno convenios que suscribe la Fundación.Recopila, analiza y difunde lanormativa que afecta a la actividadinvestigadora. Colabora en la elaboración de losprotocolos, códigos o estudios que se preparan enel área de ensayos clínicos e investigación. Responsable:Serafín Rodríguez.3.3.7. ÁREA INFORMÁTICADesarrolla aplicaciones que facilitany agilizan el trabajo del resto deáreas, vela porque los equipos y programasfuncionen bien. Controla lossistemas de seguridad y backup delas bases de datos. Responsable:Ana Grau.3.3.8. ÁREA DE CALIDADDesarrolla, implementa y supervisasistemas que permitan alcanzar laexcelencia en la gestión de la investigacióny en sus resultados. Asesoraa los grupos de investigación enla implantación de sistemas de gestiónde calidad. Responsable: Rosario Pellejero.3.3.9. ÁREA DE COMUNICACIÓNDesempeña tareas de comunicacióninterna y externa, envía notasde prensa a medios generalistas yespecializados. Organiza jornadasdivulgativas y actualiza la informaciónde la página web. La unidadde traducción, adscrita a esta área,presta servicio a la Fundación para la Investigacióndel hospital universitario La Fe en general y a losinvestigadores en particular. Responsable: InmaculadaCarnero.20 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

3.4. Actividadesde promoción dela investigaciónIrene Úbeda (izda.) ha disfrutado este año del Periodo Sabático.3.4.1. PERIODOS SABÁTICOSLa Fundación para la Investigación del Hospital UniversitarioLa Fe ha puesto en marcha este año comoelemento singular la convocatoria de Periodos Sabáticospara facultativos, enfermeros y técnicos delaboratorio del Hospital La Fe.Con esta iniciativa se pretende liberar al beneficiariode tareas asistenciales durante un tiempo para quepueda dedicarse plenamente a investigar en centrosde excelencia internacional. Este periodo dura unaño para facultativos y seis meses para enfermerosy técnicos de laboratorio.Irene Úbeda, enfermera que desarrolla su trabajoen la sala de aislamiento preventivo de OncologíaPediátrica, ha sido beneficiaria en esta primera convocatoriay ha investigado la supervivencia del cáncerpediátrico en el Hospital San Jude de Memphis(Estados Unidos).Hospital San Jude de Memphis (Estados Unidos).3.4.2. CONTRATOS PARA POSTRESIDENTESEl Hospital La Fe lanzó en 2000 esta iniciativa anualpara animar a sus médicos residentes a desarrollaruna investigación clínica y biomédica de calidad.La Fundación, desde su creación, tomó el testigo y,con los años, ha ido consolidando y mejorando elprograma: lo que inicialmente eran becas se convirtióen contratos de investigación y, en 2005, sepasó de tres a cinco beneficiarios.Un año después, en 2006, la Fundación Bancaja sesumó a la iniciativa, lo que permitió hacerla extensivaa residentes de otros hospitales de la ComunidadValenciana.Inmaculadade JuanMarta AguarRamiroQuirogaMaría JoséMagranerMarisa IborraLos beneficiarios han sido este año cuatro médicasy un médico. Estos son sus nombres y proyectos:• Inmaculada de Juan Jiménez: “ Mutacionesen los genes BRCA1 y BRCA2 en pacientescon cáncer de mama y ovario esporádico. Desarrollode métodos de alto rendimiento para sudetección”. Biología molecular.• Marta Aguar Carrasco: “Reanimación del reciénnacido de extremado bajo peso medianteun sistema de monitorización integral, estudiode la influencia de la fracción inspiratoria de oxígeno”.Neonatología.• Marisa Iborra Colomino: “Regulación de lacatalasa en la enfermedad de Crohn: una nuevaaproximación terapéutica”. Digestivo.• María José Magraner Benedicto: “Estudioprospectivo de la presencia de anticuerpos21 - Memoria 2007

neutralizantes frente a interferón Beta en laesclerosis múltiple”. Esclerosis múltiple.• Ramiro Quiroga: “Estudio de la inestabilidadcromosómica y su relación con problemasreproductivos”. Genética.3.4.3. PREMIOS FIN DE RESIDENCIADistinguen la trayectoria formativa y científica de losmédicos, farmacéuticos, biólogos, psicólogos, radiofísicosy químicos que han destacado en su formaciónpostgradual en el Hospital Universitario La Fe.Este año, los beneficiarios han sido:Primer premio (1.800 euros):Marcos Ferrando Serrano (Servicio de Ginecologíay Obstetricia).Segundo premio (1.200 euros):Vicente Gimeno Argente (Servicio de Urología).Terceros premios (600 euros cada uno):--Ana Gil Brusola (Servicio de Microbiología).--Antonio Sánchez Andrés (Servicio de Pediatría yÁreas Específicas).--Consuelo Climent Bolta (Servicio de FarmaciaHospitalaria).Los beneficiarios de este año, y sus tesis, han sido:--Ramírez Backhaus, Miguel: “Estudio epidemiológicopara determinar la prevalencia de la enuresisnocturna, en niños escolarizados en Primaria”.Servicio de Urología.--Sánchez Lázaro, Ignacio José: “Marcadores inflamatoriosen la insuficiencia cardiaca aguda”.Servicio de Cardiología.--León Carsí, Irene: “Influencia de Troponina-T,CPK-MB, ácido láctico, NT-PROBNP IL-10 YTNF-ALFA E el postoperatorio de cirugía de revasculaciónde cirugía de revascularización coronariacon o sin bomba extracorpórea”. Serviciode Anestesia y Reanimación.--Franco Ferrando, Nuria: “Efecto del entrenamientoaeróbico en pacientes con escoliosis idiopáticadel adolescente moderada”. Servicio de CirugíaOrtopédica y Traumatología.--Giménez Soler, José Vicente: “Descriptores cualitativosy percepción cuantitativa en la disnea delasma”. Servicio de Neumología.--Fortuño Salais, Sara: “Valor en nuestro mediode la hormona antimulleriana (AMH) en la predicciónde la reserva ovárica. Aplicación Clínica”.Servicio de Ginecología y Obstetricia.--Rizo Rodríguez, María Cristina: “NT-PRO BNP yGestación”. Servicio de Ginecología y Obstetricia.3.4.5. Becas de verano para estudiantesLos premiados este año.3.4.4. Ayudas a la realización de tesis doctoralesLa Fundación, desde 2006, da una ayuda de 3.000euros para que el beneficiario desarrolle un proyectode investigación en un plazo máximo de tresaños. El objetivo último es, una vez más, incentivarla investigación científica y técnica en La Fe y, enparticular, que los residentes finalicen su formaciónespecífica con el doctorado.Diario Médico ha calificado este año las Ayudas aTesis Doctorales como una de las Mejores Ideas2006. Representantes del Ministerio de Educacióny Ciencia las han alabado.Otra iniciativa puesta en marcha este año son lasBecas de Verano para Estudiantes, dirigidas a alumnosmatriculados en el último o penúltimo curso deestudios de grado superior, preferentemente en licenciaturasdel ámbito biosanitario, en cualquieruniversidad de la Comunidad Valenciana.Esta iniciativa trata de iniciar a los estudiantes en lainvestigación biomédica y clínica mediante su participacióndurante el periodo estival en los distintos gruposde investigación del Hospital La Fe. Han disfrutadode la beca en 2007 estos nueve estudiantes:--Andrés Ejarque, Rosa María.--Domingo Calap, Pilar.--Gamero Sandemterio, Esther.--Garrido Gómez, Paloma.--Guillem Llobat, Paloma.--Martínez Arroyo, Ana María.--Martí Martínez, María Pilar.--Valiente Alandín, Iñigo.--Tarazona Teruel, Isuha.22 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

3.5.4. PÁGINA WEBLa web de la Fundación (www.fundacionlafe.org) harecibido en 2007 8.000 visitas más que en 2006. Ellorefleja un aumento de la notoriedad de la institucióny consolida al sitio web como un eficiente canal decomunicación con los diferentes públicos objetivos,de cara a dar a conocer las convocatorias de becasy ayudas a la investigación así como las ofertas deempleo para investigadores, publicadas tanto porla Fundación como por otros organismos públicosy privados.Además, la web se ha enriquecido con su versiónen inglés, lo que abre más la institución al mercadointernacional. A finales de 2007, se ha iniciado unproyecto de rediseño para actualizar su imagen yhacerla más competitiva y actual.La Unidad de Comunicación actualiza diariamente lainformación de la página web, de modo que recogelas últimas convocatorias, noticias o informaciones.De este modo, se convierte en una fuente fidedignapara los interesados.Todos los titulares han tenido un contenido positivo,lo cual es muy significativo en cuanto a imagen corporativade la Fundación.Estos resultados evidencian la confianza que losmedios tienen en la Fundación como fuente informativaprecisa y rigurosa. Prueba de ello es que un altoporcentaje de la información publicada en ellos respondeen su totalidad a la redacción hecha desdela Fundación. Ha ocurrido esto tanto en los mediosgeneralistas como en los especializados (con unainformación más técnica).Aspecto de la página web de la Fundación La Fe.24 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

4. Grupos de investigación y actividad científicamemoria científica-2007

4.1. Áreas deinvestigaciónLa Fundación para la Investigación del Hospital UniversitarioLa Fe apuesta por el desarrollo de una investigaciónde vanguardia y calidad, al tiempo quetrata de lograr que los avances científicos se trasladenen mejoras en la práctica clínica.Fruto del análisis elaborado en el Plan Estratégico2004-2008, la investigación que se desarrolla en elDepartamento de Salud 7 (Hospital La Fe) se agrupaen cinco áreas prioritarias:1. Trasplante de órganos, tejidos artificiales eimplantes.2. Cáncer.3. Genética, Genómica e Investigación traslacionalsobre los mecanismos de la enfermedad.Alrededor de cuarenta grupos de investigación, ensu mayoría con un componente fundamentalmenteclínico, desarrollan distintos programas de investigación,al amparo de ayudas institucionales públicas(Proyectos del Fondo de Investigaciones Sanitarias,Plan Nacional, Proyectos Europeos), asícomo de ayudas de otras instituciones y entidadesprivadas. Junto a éstos, grupos de investigacióncon orientación más básica y dedicación exclusiva,ubicados en el Centro de Investigación, constituyenun importante colectivo de personas dedicadas a lainvestigación.Ordenados alfabéticamente, en las siguientes páginasse describe pormenorizados cada uno de losgrupos, sus miembros, las líneas de investigación,los logros científicos más relevantes del 2007, laspublicaciones aparecidas en el año, y los proyectossubvencionados en activo.4. Investigación clínica-experimental en Neurología5. Investigación Clínica, Epidemiológica, Farmacológicay Tecnológica.27 - Memoria 2007

4.2.1. AlergiainfantilResponsable:Antonio Nieto GarcíaEquipo:Luis Caballero Gómez, Ángel Mazón Ramos, AgustinaRoger Diago, Amparo Sorribes Vidal, Isabel AleixandreMartí, Isabel Gómez García, Defina Manzano Fort,Pascuala Tirados García, Mariví Pérez CarpinelDESCRIPCIÓN DE LA ACTIVIDAD INVESTIGADORAEl área de investigación de la Unidad de Alergia Infantildel Hospital La Fe está centrada básicamenteen las siguientes líneas de investigación: Asma Infantil,alergia a látex y alergia alimentaria.las siete zonas climatológicas de la ComunidadValenciana, con el fin de analizar la exposiciónalergénica, principalmente a ácaros en funciónde las características de los domicilios y de laclimatología local.LÍNEAS DE INVESTIGACIÓNAl e r g i a a l á t e xAs m a i n fa n t i lEn este sentido están activos varios proyectos deinvestigación:• Asma y Obesidad Infantil. En colaboración conla Unidad de Nutrición Infantil, está en fase elaboraciónun proyecto para evaluar la respuestaa los tratamientos antiasmáticos en niños obesosen comparación con niños sanos, y cómopodrían influir los cambios nutricionales en estesentido.• Estudio INMA, que evalúa la influencia de factoresambientales sobre la salud infantil. Concedidoproyecto de investigación del ISC III.La Unidad de Alergia Infantil continúa desde hacecasi 20 años el seguimiento de una población depacientes con Espina Bífida, con el fin de evaluarel desarrollo y evolución de la alergia a látex en unapoblación de riesgo.Esta línea de investigación ha generado más deuna docena de publicaciones en revistas de impacto,para un factor de impacto total de 54.Al e r g i a a l i m e n ta r i aLa Unidad de Alergia Infantil está incluída en la ReticAlergia a alimentos y medicamentos. En este sentido,se nos concedió una beca del ISC III, Fondo deInvestigación Sociosanitarias.• Asma inducida por ejercicio. Está en fase derecogida de datos una Tesis Doctoral del doctorRafael Pamies Espinosa sobre este tema. Setrata de evaluar el valor predictivo de la oscilometríade impulsos en la detección del asma deesfuerzo en niños y adolescentes.• Mapa Acarológico de la Comunidad Valenciana.Está en fase de redacción la Tesis Doctoraldel doctor Rubén Félix sobre este tema. A eseefecto se recogieron muestras de más de 300domicilios de poblaciones representativas de29 - Memoria 2007

PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ACTIVOSAsma inducido por ejercicio en niños.IP: Antonio Nieto García.Entidad Financiadora: Privado.Duración: 2005-2008.Red de investigación de reacciones adversas aalérgenos y farmacos (riraaf).IP: Antonio Nieto García.Entidad Financiadora: ISC III.Duración: 2007.Establecimiento de un sistema de vigilancia decalidad biológica del aire en la ciudad de Valencia.IP: Luis Caballero Gómez.Entidad Financiadora: Ayuntamiento de Valencia.Duración: 2006-2007.Estudio de la relación entre obesidad y asma infantil.IP: Antonio Nieto García.Entidad Financiadora: Conselleria de Sanitat.Duración: 2006-2007.PUBLICACIONESNieto A, Mazón A, Pamíes R, Linana JJ, Lanuza A,Jiménez FO, Medina-Hernández A, Nieto FJ. “Adverseeffects of inhaled corticosteroids in funded andnonfunded studies”. Arch Intern Med. 2007 Oct 22;167(19): 2047-53.30 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

4.2.2. AnatomíaPatológicaResponsable:Francisco José Vera SempereEquipo:Luis Rubio Martínez, Vanesa Felipe Ponce, Ana Pellín Carcelen, CarolinaVillalba Sentamans, Ana García Martínez, Mireya Prieto Rodríguez, JudithPerez Rojas, David Ramos Soler, Vanesa Felipe Ponce, Ana Hellín Carcelen,Judith Perez Rojas, Carolina Villaba Sentamans, Rosana Blanco IbáñezDESCRIPCIÓN DE LA ACTIVIDAD INVESTIGADORAEstudio molecular del gen c-erB2/neu en cáncer demama; Impacto de la polisemia del cr 17 en la determinacióndel oncogen NEU; Estudio de la nefropatíatubulointesticial por poliovirus BK/JC en pacientestrasplantados renales; Estudio citomorfométrico delas células decoy en pacientestrasplantados; Screeningde la infección viral latente por poliomavirusen la población de donantes renales: impacto en elseguimiento y monitorización de la población de pacientestrasplantados; Correlación clinicopatológicade la patología quistica periapical: estudio morfológico(óptico, inmunohistoquimico y ultrastructural).LÍNEAS DE INVESTIGACIÓNEs t u d i o d e l a n e f r o pat í a t u b u l o i n t e r s t i c i a l p o r v i r u sBK/JC e n pa c i e n t e s t r a s p l a n ta d o s r e n a l e sEl grupo investigador ha dedicado su atención ala caracterización morfológica (óptica, inmunohistoquimicay ultraestructural) de esta forma de infecciónviral en pacientes trasplantados, correlacionandolos niveles de viremia/viruria/varga viral enmaterial biopsico, determinada por real-time PCR,frente a las características histopatológicas de estaforma deleterea de nefropatia tubulointersticial,que puede llegar a producir la pérdida funcional delinjerto en un 4-5& de los pacientes trasplantados.Este estudio se lleva a cabo en colaboración conel Servicio de Nefrología, la Unidad de NefrologíaInfantil y el Servicio de Nefrología del Hospital Peset,actuando como centro de referencia a nivel nacionalde las determinaciones moleculares de losvirus JC/BK.Es t u d i o d e l a e x p r e s i ó n/a m p l i f i c a c i ó n d e l g e n c-e r bB2El laboratorio de patología Molecular del Serviciode Anatomía Patológica actúa como centro de referenciade esta determinación para toda la comunidadvalenciana a través de un contrato de I+D+icon la empresa farmacéutica Roche Pharma. Elnúmero de determinaciones anuales supera las500 determinaciones. Dentro de este estudio seha centrado la atención en el impacto que puedepresentar la polisomia del cr 17 en esta determinación.Es t u d i o c i to m o r f o m e t r i c o d e l a c e l u l a r i d a d d e c o y e npa c i e n t e s t r a s p l a n ta d o s r e n a l e sEste estudio llevado a cabo por los Drs. Judith Perez,David Ramos y Mireya Prieto ha centrado suatención en establecer las características citomorfologicasde las células decoy aplicando un estudiode analisis de imágenes a fin de establer parámetroscitomorfométricos que permitan una subclasificaciónde estas células (tipos A,B y C) de diferentesignificado lesional en correlación a los hallazgosmoleculares de carga viral en suero/orina/biopsiarenal de estos pacientes.Es t u d i o m o r f o l ó g i c o (ó p t i c o, m o r f o m é t r i c o,i n m u n o h i s t o q u í m i c o y u lt r a e s t r u c t u r a l) d e l a pat o l o g í aq u í s t i c a a m i c a lEstudio en colaboración con el Departamento Universitariode Estomatología (Profs. Bagan y Pecharrocha)analizando las caracteristicas morfologicasque permiten establecer las categorías de “scar tissue”,granúloma amical y quiste periapical asi comosu evolutividad lesional, todo ello en correlación alos datos clínicos y radiológicos de esta patología.31 - Memoria 2007

Es t u d i o d e fa c t o r e s m o r f o l ó g i c o s e i n m u n o m o r f o l o g i c o sd e va l o r p r o n ó s t i c o e n e l a n á l i s i su r o t e l i a l e s e s ta d i o s T1d e l o s t u m o r e sEstudio en colaboración con el Servicio de Urologia(Dr. Jiménez Cruz). Su desarrollo ha sido motivo dela tesis doctoral del Dr. Queipo Zaragoza.PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ACTIVOSNefropatia virus BK.IP: Dr. Francisco Vera.Entidad Financiadora: Fundación Mutua Madrileñadel automóvil.Duración: 2006-2008.Impacto de la polisemia del cr 17 en la determionacióndel status c-erbB2 en cáncer de mama.IP. Dr. Francisco Vera.Entidad Financiadora: Conselleria de Sanidad.Duración: 2007.Centro de referencia para toda la comunidadvalenciana de la determinación del oncogen c-erbB2.IP: Dr. Francisco Vera.Entidad Financiadora: Proyecto de I+D+i con la industriafarmacéutica (Roche Phrama)Duración: 2006-2008.Serrano-Durbá A, Vivancos S, Berbel O, DomínguezC, Estornell F, Vera-Sempere FJ, Nome C, García-Ibarra F. “Obstructive uropathy in a HIV+ infant underindinavir treatment”. J Pediatr Urol. 2007 3(6):512-3.Queipo-Zaragoza JA, Ruiz-Cerda JL, Vera-DonosoCD, Vera-Sempere F, Budia-Alba A, Jimenez-CruzJF. “Prognostic value of p53, Ki-67, microstagingand microvessel density in pT1G3 bladder tumors:creation of risk groups for progresión”. Scand J UrolNephrol. 2007; 41(4): 283-9.Padilla J, Jordá C, Peñalver JC, Cerón J, Escrivá J,Vera-Sempere F. “Donor fat embolism and primarygraft dysfunction after lung transplantation”. AnnThorac Surg. 2007 Aug; 84(2): e4-5.Villamón-Fort R, Martínez-Jabaloyas JM, Soriano-Sarriá P, Ramos-Soler D, Pastor-Hernández F, Gil-Salom M. “Percentage of cancer in prostate biopsiesas prognostic factor for staging and postoperativebiochemical failure after radical prostatectomy”. UrolInt. 2007; 78(4): 328-33.PUBLICACIONESPérez-Enguix D, Morales P, Tomás JM, Vera-SempereF, Lloret RM. “Computed tomographic screeningof pulmonary arterial hypertension in candidatesfor lung transplantation”. Transplant Proc. 2007;39(7): 2405-8.32 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

4.2.3. BiologíamolecularResponsable:Pascual BoluferEquipo:Eva Barragán González, Eva Estaban Cardeñosa,María Collado Díaz, Sandra Ballester García,Sarai Palanca Suela, Juan Carlos Pajuelo Gámez,Inmaculada de Juan JiménezDESCRIPCIÓN DE LA ACTIVIDAD INVESTIGADORALa actividad investigadora durante el 2007 secentró en cumplir los objetivos reseñados en losdiferentes proyectos de investigación en los queel grupo estaba implicado.El primero, la búsqueda de nuevas alteracionesmoleculares en la leucemia mieloide aguda(LMA) con caritipo normal, esclarecer el valorpronóstico de nuevos marcadores molecularescomo BAALC y NPM-1 en la LMA y desarrollo deuna plataforma citogenética y molecular integralque permita disponer de una caracterizaciónmolecular completa de la LMA.El segundo objetivo es estudiar la incidencia delos grandes reordenamiento genómicos (LGRs)y las variantes de efecto desconocido (VED)en los genes BRCA1 y BRCA2 en el cáncer demama y/o cáncer de ovario hereditario (CMOH),valorar la implicación de un grupo de polimorfismosen otros genes implicados en CMOH ydesarrollar métodos de alto rendimiento paraabordar el estudio de las mutaciones de los genesBRCA1 y BRCA2 en el cáncer de mama yovario esporádico.LÍNEAS DE INVESTIGACIÓNAlt e r a c i o n e s g e n é t i c a s e n e l c á n c e r d e m a m a y d eo va r i oEn la línea de investigación de cáncer de mamay/o cáncer de ovario hereditario (CMOH) se estáestudiando la relevancia de los grandes reordenamientosgenómicos (LGRs) en los genes BRCA1 yBRCA2; asimismo el grupo investigador está implicadoen la detección de mutaciones patogénicasen los genes BRCA1 y BRCA2 en el cáncer demama esporádico.Adicionalmente, estos estudios impulsan al desarrollode nuevas tecnologías de alto rendimiento talescomo el empleo del melting de alta resolución ytécnicas de secuenciación de alto rendimiento.Alt e r a c i o n e s g e n é t i c a s e n l a s l e u c e m i a s m i e l o b l á s t i c a sLa línea oncohematológica se centra en el estudiode marcadores genéticos que condicionan el desigualcomportamiento biológico/pronóstico de lasleucemias tales como las mutaciones de FLT3, c-KIT, NPM-1, CEBPA, etc. Asimismo se estudian lasvariaciones genéticas que predisponen a la LMA, enparticular aquellas que afectan a los enzimas metabolizantesde drogas y xenobióticos.PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ACTIVOSAlteraciones moleculares como factores pronósticosen los grupos de riesgo citogenetico de lasleucemias mieloides agudas.IP: Miguel Ángel Sanz Alonso.Entidad financiadora: FIS (Fondo de InvestigacionesSanitarias).Duración: Febrero de 2004-Enero de 2007.Importancia de las grandes deleciones y variantesde efecto desconocido de los genes BCRA1y BRCA2 en la patogénesis del cáncer de mamahereditario. Implicación de polimorfismos deotros genes.IP: Pascual Bolufer Gilabert.Entidad financiadora: Fundación para la Investiga-33 - Memoria 2007

ción del hospital universitario La Fe.Duración: Septiembre de 2005-Septiembre de2007.Estudio de la expresión de BAALC y las mutacionesde NPM como marcadores pronóstico enla leucemia mieloblástica aguda.IP: Eva Barrangán González.Entidad Financiadora: Conselleria de Empresa Universidady Ciencia I+D+i para investigadores emergentes.Duración: Enero 2006-Diciembre 2007Modelo de leucemogénesis y caracterizaciónmolecular de la leucemia mieloblástica aguda(LMA) mediante una plataforma diagnóstica global.Entidad financiadora: FIS (Fondo de InvestigacionesSanitarias).IP: Miguel Ángel Sanz Alonso.Duración: 2007-2009.Estudio de las mutaciones patogénicas de lapoblación española en los genes BRCA1 y BR-CA2 en le cáncer de mama y ovario esporádico.Desarrollo de métodos moleculares de alto rendimientode electroforesis capilar y microarraypara la detección de mutaciones.IP: Pascual Bolufer Gilabert.Entidad financiadora: FIS (Fondo de InvestigacionesSanitarias).Duración: 2007-2009.Detección de las mutaciones prevalentes en laComunidad Valenciana en los genes BRCA1 yBRCA2 mediante el método de curvas de fusiónde alta resolución.IP: Eva Esteban Cardeñosa.Entidad financiadora: Conselleria de Empresa Universidady Ciencia.Duración: Enero 2007-Diciembre 2007.PUBLICACIONESGuillem VM, Collado M, Terol MJ, Calasanz MJ, EsteveJ, GonzÁlez M, Sanzo C, Nomdedeu J, BoluferP, Lluch A, Tormo M. “Role of MTHFR (677, 1298)haplotype in the risk of developing secondary leukemiaafter treatment of breast cancer and hematologicalmalignancies”. Leukemia. 2007;21:1413-22.Pajuelo-Gámez JC, Cervera J, García-Casado Z, Mena-DuránAV, Valencia A, Barragán E, Such E, BoluferP, Sanz MA. “MLL amplification in acute myeloid leukemia”.Cancer Genet Cytogenet. 2007;174:127-31.Bolufer P, Collado M, Barragán E, Calasanz MJ, ColomerD, Tormo M, González M, Brunet S, Batlle M,Cervera J, Sanz MA. “Profile of polymorphisms ofdrug-metabolising enzymes and the risk of therapyrelatedleukaemia”. Br J Haematol. 2007;136:590-6.Bolufer P, Collado M, Barragán E, Cervera J, CalasanzMJ, Colomer D, Roman-Gómez J, Sanz MA.“The potential effect of gender in combination withcommon genetic polymorphisms of drug-metabolizingenzymes on the risk of developing acute leukemia”.Haematologica. 2007;92:308-14.Esteve J, Escoda L, Martín G, Rubio V, Díaz-MediavillaJ, González M, Rivas C, Álvarez C, GonzálezSan Miguel JD, Brunet S, Tomás JF, Tormo M, SayasMJ, Sánchez Godoy P, Colomer D, Bolufer P,Sanz MA; “The Spanish Cooperative Group PETHE-MA. Outcome of patients with acute promyelocyticleukemia failing to front-line treatment with all-transretinoic acid and anthracycline-based chemotherapy(PETHEMA protocols LPA96 and LPA99): benefit ofan early intervention”. Leukemia. 2007;21:446-52.Barragan E, Collado M, Cervera J, Martín G, BoluferP, Roman J, Sanz MA. “The GST deletions andNQO1*2 polymorphism confers interindividual variabilityof response to treatment in patients with acutemyeloid leukemia”. Leuk Res. 2007;31:947-53.Esteban Cardeñosa E, Bolufer Gilabert P, PalancaSuela S, Barragán González E, Oltra Soler S, ChirivellaGonzález I, Segura Huerta A, Guillén PonceC, Martínez de Dueñas E, Cuevas Cuerda D, SalasTrejo D; “On behalf of the Grupo de Asesoramientoen Cáncer Hereditario de la Comunidad Valenciana.[BRCA1 and BRCA2 mutations in families studiedin the Program of Genetic Counselling in Cancer ofthe Valencian Community (Spain).]” Med Clin (Barc).2007. Sept 15; [Epub ahead of print].Esteban Cardeñosa E, Bolufer Gilabert P, PalancaSuela S, Oltra Soler S, Barragán González E, VelascoSampedro E, Chirivella González I, Segura Huerta A,Guillén Ponce C, Martínez de Dueñas E; “On behalfof the Group for Assessment of Hereditary Cancer ofValencia Community. Twenty-three novel BRCA1 andBRCA2 sequence alterations in breast and/or ovariancancer families of Eastern Spain”. Breast Cancer ResTreat. 2007 Dec 1; [Epub ahead of print]Palanca Suela S, Esteban Cardeñosa E, BarragánGonzález E, Oltra Soler S, de Juan Jiménez I, ChirivellaGonzález I, Segura Huerta A, Guillén Ponce C,Martínez de Dueñas E, Bolufer Gilabert P; “On behalfof the Group for Assessment of Hereditary Can-34 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

cer of Valencia Community. Identification of a novelBRCA1 large genomic rearrangement in a Spanishbreast/ovarian cancer family”. Breast Cancer ResTreat. 2007 Dec 1; [Epub ahead of print].Valenciana. Consellería de Sanidad. Control de Calidadde los Laboratorios Clínicos de la ComunidadValenciana. Adicionalmente, forma parte del grupode expertos del Plan Oncológico de la ComunidadValenciana. Consellería de Sanidad.OTROS MÉRITOSEl Dr. Pascual Bolufer Gilabert forma parte del Programade Evaluación de Calidad de los LaboratoriosClínicos de la Comunidad Valenciana. Generalitat35 - Memoria 2007

4.2.4. Biología ypatología celularResponsable:Jaime Renau PiquerasEquipo:M. Pilar Marín Muela, Manuel Portolés Sanz, Luis MegíasMegías, Gustavo Egea Gurí, Guillermo Esteban Pretel, RaúlBallestín Hinojosa, Marina Blázquez Risco, María TeresaHuerta Prats, Inmaculada Montserrat SerranoDESCRIPCIÓN DE LA ACTIVIDAD INVESTIGADORALa actividad investigadora durante el año 2007 secentró en cumplir los objetivos reseñados en el proyectoSAF2005-00615 y que se referían, principalmente,al análisis del efecto de la exposición crónicaal etanol sobre el tráfico intracelular en células nerviosas(neuronas y astrocitos). Dicho tráfico concerníano solo al proceso de exocitosis sino también altransporte nucleocitoplásmático.• Dicha exposición altera el número y distribuciónde poros nucleares y de algunas proteínas asociadasa estas estructuras y a la envoltura nuclear.• El etanol afecta los niveles de varias proteínasimplicadas en el proceso de exportación, perono de aquellas que participan en el proceso deimportación.Además, se analizó el efecto de dicha exposiciónsobre una serie de proteínas nucleares dependientesde cadmodulina, en particular la misma cadmodulinay las proteínas nítrico óxido sintetasa neuronal(nNOS) y αII-spectrina (α-fodrina).Esta última parte se realizó auspiciada también porla Fepad (Fundación para el Estudio, Prevención yAsistencia a las Drogodependencias).LÍNEAS DE INVESTIGACIÓNEs t u d i o d e l e f e c to d e l e ta n o l s o b r e e l t r a n s p o rt en u c l e o c i t o p l a s m á t i c oEl transporte nucleocitoplásmico es un proceso crucialpara la célula. En este trabajo hemos realizadoun análisis general del efecto de la exposición crónicaal etanol sobre dicho proceso en astrocitos encultivo primario. Para ello se han utilizado técnicasde pulso y caza con metionina tritiada, immunobloting,inmunofluorescencia, inmunoro y criofractura.Los resultados indican:• El alcohol afecta tanto la importación como la exportaciónde proteínas al núcleo.Ef e c to d e l e ta n o l s o b r e c a l m o d u l i n a, n-NOS y f o d r i n an u c l e a rSe ha estudiado el efecto de la exposición crónica adosis bajas de etanol (7 y 21días, 30 mM) sobre ladistribución intranuclear de la cadmodulina (CaM) ylas proteínas de que unen CaM, óxido nítrico sintetasaneuronal (nNOS) y αII-spectrina (α-fodrina) enastrocitos en fase de proliferación (0-7 días) y diferenciación(0-21 días).Nuestros resultados indican que todas las proteínasanalizadas aparecen localizadas en la cromatinacondensada en todos los casos estudiados aunqueexisten variaciones cuantitativas entre célulasdiferenciadas y en proliferación así como entre astrocitoscontrol y expuestos al etanol. No obstante,no hemos podido ver en ningún caso colocalizaciónentre la CaM y las otras dos proteínas.Ac c i ó n d e l á c i d o l i s o f o s fat í d i c o s o b r e l o s n i v e l e s d ef o s f o i n o s í t i d o s y a c t i va c i ó n d e Rh oA e n a s t r o c i t o se x p u e s t o s a l e ta n o lLa exposición crónica al etanol afecta tanto la glicosilacióncomo el tráfico de proteínas en astrocitosen cultivo primario. Nuestros estudios anteriores in-36 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

dicaban que estos efectos se debían a una alteraciónen la dinámica y organización del citoesqueletode actina, aunque se desconocen los mecanismos.Puesto que las Rho GTPasas y los fosfoinosítidosestán implicados en la organización de dicho citoesqueleto,hemos analizado el efecto del etanol sobredicha vía.Nuestros resultados indican que el alcohol reducíalos niveles activos de RhoA como resultado de unincremento de la actividad RhoGAP. Además, el etanoldisminuía los niveles de fosfoinosítidos. La adiciónde ácido lisofosfatídico revertía estos efectosdel etanol.PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ACTIVOSEfectos de la exposición al etanol sobre la biosíntesisde glicoproteínas y sobre el tráfico intracelularen neuronas.Investigador principal (IP): Jaime Renau Piqueras.Entidad: Ministerio de Educación y Ciencia.Duración: 2006-2008.Análisis de las bases celulares y moleculares delefecto del etanol sobre el transporte nucleocitoplásmicoen células nerviosas y hepáticas.IP: María José Gómez-Lechón y Jaime Renau Piqueras.Entidad: Fundación para el Estudio, Prevención yAsistencia a las Drogodependencias (Fepad).Duración: Julio 2006 – Julio 2007.Martínez S, Lázaro-Diéguez F, Selva J, Clavo F,Renau-Piqueras J, Crespo P, Claro E, Egea G. “Lysophosphatidicacid rescues RhoA activation andphosphoinositides levels in astrocytes exposed toethanol”. J Neurochem 102: 1044-1052; 2007.Tomás M, Marín MP, Portolés M, Megías L, Gómez-Lechón MJ, Renau- Piqueras J. “Ethanol affects calmodulinand the calmodulin-binding proteins neuronalnitric oxide synthase and αII-spectrin (α-fodrin) inthe nucleus of growing and differentiated astrocytesin primary culture”. Toxicol In Vitro 21: 1039-1049;2007.OTROS MÉRITOSJaime Renau PiquerasMiembro del Comité Científico en el XII Congreso dela Sociedad Española de Biología Celular (SEBC)(Pamplona).Vocal de la Junta Directiva de la SEBC.María Pilar Marín MuelaPremio otorgado por la Real Academia de Doctores(convocatoria 2006) a su tesis doctoral “Alteracionesinducidas por dieta deficiente en vitamina A sobremembrana basal de riñón de rata”.Premio a la mejor comunicación oral en el XII Congresode la SEBC.PUBLICACIONESEl grupo esta integrado el la Red de Trastornos Adictivos(RETICS).37 - Memoria 2007

4.2.5. Bioquímicatrombosis,hemostasia yarterioesclerosisEquipo:Francisco España, Amparo Estellés, M Paz Fuset, Vicenta Martínez, Pilar Medina,Responsable:Antonio Moscardó, M Teresa Santos, Juana Vallés, Virtudes Vila, Esther Zorio, RaúlEdelmiro Réganon Salvador (esq. inf. izda.)Cosín, Ana Maria Latorre, Silvia Navarro, Antonio Parada, Luis Andrés Ramón, MCarmen Insa, Casilda Peña, M Carmen Olmeda, Aurelia RoyoDESCRIPCIÓN DE LA ACTIVIDAD INVESTIGADORALas líneas generales de la actividad investigadoradel grupo son Fisiopatología del Sistema de laCoagulación; Fisiopatología del sistema de la Fibrinolisis;Efecto de Fármacos en el Sistema de laHemostasia, Etiopatogenia de la Enfermedad Aterotrombótica;Efecto de Fármacos en la Aterotrombosis;Factores diagnósticos y pronósticos en Cáncer;y Angiogénesis y proteolisis en la Endometriosis.LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN ACTIVASLa s s e r i n a/t r e o n i n a f o s fata s a s PP1/PP2A r e g u l a n l aa c t i v i d a d d e l a i n t e g r i n a GPIIbIIIaLa unión del fibrinógeno al receptor GPIIbIIIa esesencial para la agregación plaquetaria y la retraccióndel coagulo. Esto requiere una activación delreceptor previa por señalización intracelular. En esteproceso participan distintas vías de fosforilación deproteínas con un elevado nivel de interconexión.Encontramos que las serina/treonina fosfatasasPP1/PP2A regulan las vías de transmisión de señalesque participan en la activación de GPIIbIIIa. Elbloqueo de PP1/PP2A con okadaico inhibe la reorganizacióndel citoesqueleto, y la incorporación deproteínas fosforiladas en tirosina al mismo, como latirosina cinasa FAK, la integrina GPIIbIIIa, y la fosforilaciónen tirosina de la cadena ß 3, pasos clavesen la señalización fuera-dentro. PP1/PP2A regulanla respuesta funcional de las plaquetas a la trombinay los procesos postagregatorios, principalmente laretracción del coágulo.Te r a p i a a n t i p l a q u e ta r i a c o n a s p i r i n a s o l a o a s o c i a d a ac l o p i d o g r e l e n e l s í n d r o m e c o r o n a r i o a g u d oLas plaquetas juegan un papel crucial en la aparicióny evolución del síndrome coronario agudo (SCA).Por ello, el tratamiento antiplaquetario es esencialen el manejo de estos pacientes. La aspirina (AAS)es el fármaco más utilizado. No obstante, existenpacientes que tienen una respuesta antiplaquetariaal AAS menor a la esperada, fenómeno denominado“resistencia a aspirina”.En un estudio en 226 pacientes, en las primeras24 horas de la aparición del evento, encontramosque la asociación de aspirina y clopidogrel mejorael control de la función plaquetaria vs. aspirina solaen pacientes con SCA, aunque este efecto es másimportante si además tienen un control adecuado deTXA2.El bloqueo de la síntesis de tromboxano A2 en lasprimeras horas de aparición del síndrome coronarioagudo es esencial para el control de la función plaquetariaLo s n i v e l e s d e p r o t o m b i n a y f r a g m e n t o F1+2 e n p o rta d o r e sd e l a m u ta c i ó n G20210A e s t á n s i g n i f i c at i va m e n t ee l e va d o s e n a q u e l l o s fa m i l i a r e s c o n h i s t o r i a d e t r o m b o s i sv e n o s a c o m pa r a d o c o n l o s a s i n t o m á t i c o sLa mutación G20210A del gen de la protrombina(PT) está asociada con un aumento del riesgo detromboembolismo venoso (TEV). Para estudiar lacontribución de los niveles de PT y del fragmentoF1+2 de la PT (F1+2) al riesgo de TEV en portadoresdel alelo 20210ª, medimos los niveles antigénicos dePT y de F1+2 en 195 portadores del alelo 20210A:68 propósitos con una historia de TEV y 161 familia-38 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

es (10 sintomáticos). Los datos indican que, entrelos portadores del alelo 20210A en estas familias, elriesgo de TEV viene determinado en gran medidapor la presencia de niveles elevados de PT, mientrasque los niveles elevados de F1+2 son debidos fundamentalmentea los altos niveles de PT.In f l u e n c i a d e l o s h a p l o t i p o s A1 y A3 d e l g e n d e l r e c e p to re n d o t e l i a l d e l a p r o t e í n a C (EPCR) y d e l o s n i v e l e s d eEPCR s o l u b l e s s o b r e e l r i e s g o d e t r o m b o s i s v e n o s a e np o rta d o r e s d e l a m u ta c i ó n G20210A d e l a p r o t r o m b i n aDos haplotipos del gen del receptor endotelial de laproteína C (EPCR), H1 y H3, modifican el riesgo detromboembolismo venoso (TEV). El H3 se asociacon niveles elevados de EPCR soluble (sEPCR). Elobjetivo fue comprobar si estos haplotipos, representadospor los polimorfismos 4678G/C y 4600A/Grespectivamente, así como los niveles de sEPCR,modifican el riesgo de TEV en portadores de la mutaciónG20210A de la protrombina. Se ha genotipadoestos dos polimorfismos en 257 portadores delalelo 20210A: 93 pacientes con TEV (propósitos) y164 familiares (13 de ellos sintomáticos) de 84 delos 93 propósitos. Los resultados indican que la presenciadel alelo 4600G del gen del EPCR aumentasignificativamente el riesgo de TEV que ya poseenlos portadores de la mutación 20210A de la protrombina,debido a su asociación con los altos niveles desEPCR.El g r u p o s a n g u í n e o m o d i f i c a d e f o r m a significativa e lr i e s g o d e t r o m b o s i s v e n o s a e n p o rta d o r e s d e p o l i m o r f i s m o sp r o t r o m b ó t i c o sModificaciones moleculares aisladas, como el FV Leiden(FVL) o la protrombina 20210A (PT), aumentanmoderadamente el riesgo de trombosis venosa (TV)pero tienen escaso efecto en trombosis arterial (TA).Es preciso identificar nuevos factores que modulenel riesgo en portadores para definir los sujetos conmayor riesgo y facilitar su profilaxis y tratamiento. Unposible candidato es el grupo sanguíneo, asociadocon modificaciones del sistema hemostático. El objetivode este estudio es evaluar si el grupo sanguíneomodula el riesgo trombótico, tanto TV como TA,en portadores de FVL o PT. Para ello genotipamosel grupo ABO en 775 pacientes con trombosis y portadoresde uno de estos dos polimorfismos (609 conTV: 287 con FVL y 332 con PT, y 166 pacientes conenfermedad cardiovascular: 76 portadores de FVLy 90 PT). Los resultados demuestran el importantepapel que juega el grupo sanguíneo en modular elriesgo trombótico de portadores de FVL y PT. Estosdatos pueden ayudar a definir con mayor precisiónel riesgo trombótico y facilitar la toma de decisionesclínicas y terapéuticas.Ni v e l e s d e l i n h i b i d o r d e l a c t i va d o r d e l p l a s m i n ó g e n ot i p o-1 (PAI-1) e n o b e s i d a d s e v e r a y m ó r b i d a. Ef e c t o d el a p é r d i d a d e peso e i n f l u e n c i a d e l polimorfismo 4G/5GEl propósito del estudio es valorar el efecto de lapérdida de peso y la influencia del genotipo 4G/5Gen los niveles de PAI-1 y los parámetros fibrinolíticosen sujetos con obesidad severa y mórbida.Los pacientes se estudiaron antes y después de tresmeses de dieta hipocalórica. Los niveles de PAI-1fueron significativamente mayores en el grupo depacientes en relación al grupo control (p

mento de TSP-1 (p

Entidad financiadora: FIS. Instituto de Salud CarlosIII.Número de Expediente: PI050799.Nuevos aspectos de las bases bioquímicas, funcionalesy moleculares de la reactividad de lasplaquetas y su interacción con los eritrocitos.Aplicabilidad en el tratamiento con fármacos antiplaquetarios.Investigador principal: Santos MT.Entidad financiera: Instituto de Salud Carlos III. FIS.Número de Expediente: PI070463.Células endoteliales circulantes y progenitorasen pacientes con insuficiencia cardiaca.Investigador principal: Reganon E.Entidad financiadora: Dirección General de ordenación,Evaluación e Investigación Sanitaria. ConselleriaSanitat. Generalitat Valenciana.Número de Expediente: AP-037/07.Mutaciones asociadas a deficiencias de proteínaC activada y su interacción con otros defectostrombofílicos como factor de riesgo trombótico.Investigador Principal: España F.Entidad financiadora: Fundación Mutua Madrileña.Red RETICS de Investigación en EnfermedadesCardiovasculares (RECAVA).Investigador Principal: España F.Entidad financiadora: FIS. Instituto de Salud Carlos III.Número de Expediente: RD06/0014/0004.PUBLICACIONESCastelló R, Landete JM, España F, Vázquez C, FusterC, Almenar SM, Ramón LA, Radtke KP, EstellésA. “Expression of plasminogen activator inhibitorstype 1 and 3 and urokinase plasminogen activatorprotein and mRNA in breast cancer”. Thromb Res120: 753-762; 2007.España F, Navarro S, Medina P, Zorio E, Estellés A.“The Role of Protein C Inhibitor in Human Reproduction”.Semin Thromb Hemost 33: 41-45; 2007.Gilabert-Estellés J, Ramón LA, España F, Gilabert J,Vila V, Réganon E, Castelló R, Chirivella M, EstellésA. “Expresión of angiogenic factors in endometriosis:relation to fibrinolytic and metalloproteinase systems”.Hum Reprod 22: 2120-2127; 2007.Martínez-Sales V, Vila V, Ferrando M, Réganon E.“Atorvastatin neutralizes the up-regulation of thrombospondin-1induced by thrombin in human umbilicalvein endothelial cells”. Endothelium 14: 233-238;2007.Medina P, Navarro S, Estellés A, España F. “Polymorphismsin the endothelial protein C receptorgene and thrombophilia”. Thromb Haemost 98: 564-569; 2007.Réganon E, Vila V, Martínez-Sales V, Vayá A, Mira Y,Ferrando F, Aznar J. “Sialic acid is an inflammationmarker associated with a history of deep vein thrombosis”.Thromb Res 119:73-78; 2007.Reynés G, M Beneito, JM Millán, Martínez-Sales V,Vila V, Réganon E, Parada A, Martín M, Aparisi F,Fleitas T. “Estudio de factores pronósticos y predictivosde respuesta en pacientes con Glioblastoma”.BSEOM 52: 50-53; 2007.Sánchez-Lázaro IJ, Almenar L, Réganon E, Vila V,Martínez-Dolz L, Martínez- Sales V, Moro J, AgüeroJ, Ortiz-Martínez V, Salvador A. “Inflammatory markersin stable heart failure and their relationship withfunctional class”. Int J Cardiol Nov 16; [Epub aheadof print], PMID: 18022711; 2007.Santos MT, Vallés J, Lago A, Tembl J., Sánchez E,Moscardó A, Cosín J. “Residual Platelet ThromboxaneA2 and Prothrombotic Effects of Erythrocytes areImportant Determinants of Aspirin Resistance inPatients with Vascular Disease”. J Throm Haemost.[Epub ahead of print], PMID 18221358; 2007.Solá E, Vayá A, Corella S, Santaolaria ML, EspañaF, Estellés A, Hernández-Mijares A. “Erythrocyte hyperaggregationin obesity: determining factors andweight loss influence”. Obesity 15: 2128-2134; 2007.Solá E, Vayá A, España F, Castelló R, Ramón LA,Hernández A, Vicente V, Estellés A. “Plasminogenactivator inhibitor-1 levels in severe and morbid obesity.Effect of weight loss and influence of 4G/5G polymorphism”.Thromb Res Nov 23, [Epub ahead ofprint], PMID 18037477; 2007.Solá E, Vayá A, Santaolaria ML, Hernández-MijaresA, Réganon E, Vila V, Martínez-Sales V, Corella D.“Erythrocyte deformability in obesity measured byektacytometric techniques”. Clin Hemorheol Microcirc37: 219-27; 2007.Solá E, Vayá A, Simó M, Hernández-Mijares A, MorillasC, España F, Estellés A, Corella D. “Fibrinogen,plasma viscosity and blood viscosity in obesity. Relationshipwith insulin resistance”. Clin HemorheolMicrocirc 37: 309-318, 2007.41 - Memoria 2007

Vallés J, Santos MT, Fuset MP, Moscardó A, RuanoM, Pérez F, Piñón M, Breña S, Aznar J. “Partial inhibitionof platelet TXA2 synthesis by aspirin is associatedwith myonecrosis in patients with ST-segmentelevation myocardial infarction”. Am J Cardiol 99:19-25; 2007.Vayá A, Falcó C, Simó M, Ferrando F, Mira Y, EspañaF, Corella D. “Influence of lipids and obesity onhaemorheological parameters in patients with deepvein thrombosis”. Thromb Haemost 98: 621-626;2007.Vila V, Martínez-Sales V, Almenar L, Lázaro IS, VillaP, Réganon E. “Inflammation, endothelial dysfunctionand angiogenesis markers in chronic Heratfailure patients”. Int J Cardiol Aug 27; [Epub aheadof print], PMID: 17727986; 2007.Vila V, Martinez-Sales V, Almenar L, Sánchez LázaroI, Villa P, Réganon E. “Effect of oral anticoagulant therapyon thrombospondin-1 and von Willebrand factorin patients with stable heart failure”. Thromb Res Aug9; [Epub ahead of print], PMID 17692904; 2007.Congreso Nacional de Laboratorio Clínico. Sevilla2007.Santos MT, Vallés J, Moscardó A. Variabilidad deRespuesta a Antiagregantes: Aspirina. ReuniónCientífica Anual del Grupo de Trabajo de TrombosisCardiovascular de la Sociedad Española de Cardiología.Valencia, 2007.Santos MT, Moscardó A y Vallés J. Control farmacológicode las plaquetas: mecanismos y efectosfuncionales. II Curso de Formación continuada enTrombosis y Hemostasia de la Sociedad Españolade Trombosis y Hemostasia. Valencia, 2007.Or g a n i z a c i ó n d e c o n g r e s o s, r e u n i o n e s, c u r s o s ys e m i n a r i o sI Curso de Formación Continuada en Trombosis yHemostasia de la Sociedad Española de Trombosisy Hemostasia. Valencia 2007. Coordinadora: JuanaVallés.Te s i sOTROS MÉRITOSPa rt i c i pa c i ó n d e s ta c a d a e n o r g a n i z a c i o n e s científicasGilabert-Estellés J, Estellés A. Manejo de la trombocitopeniainmune en el embarazo. 2007. II Curso deFormación continuada en Trombosis y Hemostasia,Valencia, 2007.Santos MT, Moscardó A y Vallés J. Control farmacológicode las plaquetas: mecanismos y efectosfuncionales. II Curso de Formación continuada enTrombosis y Hemostasia de la Sociedad Españolade Trombosis y Hemostasia. Valencia, 2007.Moscardó A, Santos MT, Vallés J. La cooperaciónentre receptores plaquetarios: ¿es un factor a teneren cuenta en la eficacia de los tratamientos antitrombóticos?VII Reunión Científica del Grupo deTrabajo de Cardiología Experimental de la SociedadEspañola de Cardiología. Valencia, 2007.Autor: Zorio Grima, Esther.Título: “Factores de coagulación y la fibrinolisis relacionadoscon la cardiopatía isquémica precoz”.Directores: Estellés A, Almenar L.Calificación: Sobresaliente Cum laude.Facultad de Medicina. Universitat de València,2007.Autor: Alapont Alacreu, José MiguelTítulo: “Desarrollo y evaluación de nuevos marcadoresdiagnósticos y pronósticos precoces de cáncerde próstata”.Directores: Jiménez-Cruz JF, España F .Calificación: Sobresaliente Cum laude.Facultad de Medicina. Universitat de València,2007.Santos MT, Vallés J, Moscardó A. Control de la funciónplaquetaria por los eritrocitos: regulación bioquímicay efectos antitrombóticos de la aspirina. I42 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

4.2.6.CardiocirculatorioResponsable:Juan Cosín AguilarEquipo:José Miguel Rivera, Amparo Hernándiz, Raquel Cortés, EstherRoselló, Benedicto Belenchón, Josefina Cervera, Pilar Camarero,Carlos Vila, Manuel Portolés, Amparo HernándizDESCRIPCIÓN DE LA ACTIVIDAD INVESTIGADORAEl grupo de Cardiocirculatorio estudia el síndromede insuficiencia cardiaca desde varias perspectivas:El estudio de causas etiológicas (hipertensióny cardiopatía isquémica) y mediante la utilización devarios abordajes. Éstos son los mecanismos de discinesia(alteraciones de la frecuencia y/o secuenciación),los mecanismos neurohormonales, los mecanismosinmunológicos y los mecanismos de biologíamolecular (alteraciones del núcleo del cardiomiocitoy del transporte núcleo-citoplasma en la insuficienciacardiaca, IC).LÍNEAS DE INVESTIGACIÓNIm p l i c a c i o n e s d e l n ú c l e o d e l c a r d i o m i o c i t o e n e ld e s a r r o l l o d e l a insuficiencia c a r d i a c aLa insuficiencia cardiaca, independientemente desu etiología, se caracteriza por una fase inicial, enla que el daño miocárdico origina alteraciones hemodinámicas,que activan una serie de mecanismosde compensación. Se ha establecido que el fallocardiaco está asociado a cambios de expresión deproteínas mitocondriales, enzimas glucolíticas y proteínasdel citoesqueleto.Estos procesos se inician en una elongación de lafibra muscular, seguida de liberación de mediadoresbioquímicos u hormonales que podrían alcanzar elnúcleo de la célula cardiaca e inducir cambios en laexpresión génica y en consecuencia en la síntesis deproteínas. Por todo ello, hipotetizamos que el núcleojuega un papel fundamental en los procesos adaptativosde los cardiomiocitos en la insuficiencia cardiaca.In s u f i c i e n c i a c a r d i a c a. Is q u e m i a c a r d i a c a. Di s f u n c i ó nv e n t r i c u l a r p o r f r e c u e n c i a a ltaLa taquicardia es un mecanismo fisiológico de adaptacióndel gasto cardiaco a las modificaciones delconsumo energético en el organismo. La repercusiónque la taquicardia de corta duración tiene sobrela contractilidad miocárdica no ha sido estudiadaadecuadamente.Los resultados obtenidos en este estudio muestranque la disfunción miocárdica y su persistencia cuandodesaparece la alteración hemodinámica que laha provocado ponen de manifiesto la activación deun factor intrínseco en el miocardio que es consecuenciay causa en el fallo cardiaco que acompañaa las taquicardias con desconexión aurículo ventricularno crónicas.In f l u e n c i a d e l a i s q u e m i a e n e l m i o c a r d i o at u r d i d o p o rf r e c u e n c i a v e n t r i c u l a r a ltaEn el contexto de la cardiopatía isquémica, la presenciade frecuencias cardiacas suprafisiológicas,en pacientes con enfermedad coronaria crónica oaguda, puede empeorar el pronóstico. Pese a losnumerosos trabajos realizados sobre la relaciónentre taquicardia y enfermedad coronaria, hasta lafecha, estos no han estudiado la posibilidad de unataquimiocardiopatía aguda en el miocardio sometidoa isquemia.Las conclusiones de este estudio muestran que frecuenciasventriculares elevadas, de duración relativamentecorta (120 min), deprimen la contractilidadmiocárdica. Tras el cese de la taquicardia, la recuperaciónde la contractilidad es diferente según existao no isquemia y el tipo de ésta. El efecto añadido43 - Memoria 2007

de la isquemia está directamente relacionado con laduración de la misma. Isquemias cortas y repetidasparecen proteger (¿precondicionamiento?) de la depresiónde la contractilidad debida a la taquicardia.Ef e c to d e l b l o q u e o d e l a a l d o s t e r o n a e n l ata q u i m i o c a r d i o pat í a e x p e r i m e n ta lLa estimulación ventricular a altas frecuencias decorta duración estimula el eje renina-angiotensinaaldosterona,reduce el flujo coronario, incrementalas resistencias periféricas e induce hipoquinesiaque persiste una vez recuperadas las condicioneshemodinámicas. El objetivo es estudiar los factoresque condicionan la persistencia de la disfunciónmiocárdica cuando cesa una taquicardia por estimulaciónventricular y se restauran las condicioneshemodinámicas.La conclusión tras realizar el estudio es que la afectaciónde la función regional que persiste despuésde la estimulación ventricular a frecuencias altas essecundaria a una disfunción endotelial producidapor la aldosterona. No se descarta que otras neurohormonasy radicales libres puedan participar.Es t u d i o d e l a e s t r u c t u r a y m e c á n i c a v e n t r i c u l a r.Re l a c i ó n e n t r e l a b a n d a m i o c á r d i c a y l a f u n c i ó nd i a s t ó l i c aEl modelo anatómico descrito por Torrent-Guaspdescribe la contracción del segmento descendentede la lazada apexiana como parte de la sístole y lacontracción del segmento ascendente de la mismalazada como parte de la diástole. En la evaluaciónde la función diastólica del ventrículo izquierdo (VI)se pueden emplear el patrón de flujo transmitral (velocidadesmáximas telediastólicas del llenado mitral,onda E) y las debidas a la contracción auricular (ondaA), así como la relación entre ellas (E/A).Los objetivos son analizar los cambios del flujotransmitral al alterar la contracción miocárdica de lalazada ascendente (experimento 1) y de la lazadabasal, no participante en la diástole ventricular (experimento2).Concluimos que la alteración de la contracción dela lazada ascendente se traduce en una variacióndel flujo transmitral, cosa que no se reproduce alafectar otro segmento de la banda muscular, lo quenos puede confirmar la intervención del primero enla diástole ventricular.Es t u d i o d e l a s e c u e n c i a d e c o n t r a c c i ó n s u b e n d o c á r d i c aEstudios recientes han puesto de manifiesto la importanciade la orientación de las fibras miocárdicasen sus diferentes segmentos en la secuencia de activacióny contracción y, por tanto, en el rendimientohemodinámico del corazón. Este proyecto estudiala integración de la actividad eléctrica y mecánicadel miocardio ventricular. Mediante un enfoque experimentalen animales, se analiza la secuencia decontracción segmentaria en corazones normales ytras someter al miocardio a sobreestimulación, trastornosde la conducción intraventricular e isquemiamiocárdica programada.El análisis del comportamiento hemodinámico encada situación, y la relación de éste con la secuenciade contracción observada y la participación diferencialdel epicardio y subendocardio, pueden permitiridentificar puntos óptimos de estimulación y definircomponentes de asincronía en cada situación.Ci t o q u i n a s y n e u r o h o r m o n a s e n l a insuficiencia c a r d i a c a:r e l a c i ó n c o n e l e s t r é s o x i d at i v o, d a ñ o m i o c á r d i c o,e v o l u c i ó n d e l a d i s f u n c i ó n y g r a d o f u n c i o n a lEl objetivo del presente estudio es valorar en los enfermoscon insuficiencia cardiaca, de qué manera y conqué secuencia, el nivel de citoquinas, neurohormonas,estrés oxidativo y daño del miocito cardiaco resultantedeterminan la evolución de la disfunción ventricularsistólica y/o diastólica medida con eco-Doppler y calculandoniveles de BNP, la evolución del grado funcionaly la aparición de nuevos eventos clínicos.Mo n i t o r i z a c i ó n b i o q u í m i c a d e l a e v o l u c i ó n d e l pa c i e n t eh i p e rt e n s oSe pretende estudiar en dos grupos de pacienteshipertensos, uno con criterios ecocardiográficos dehipertrofia del ventrículo izquierdo y otro sin criteriosde hipertrofia, si el NT-proBNP puede utilizarse paraseguir la evolución de la masa ventricular izquierda.Se medirán los niveles de neurohormonas, citocinas,estrés oxidativo, marcadores plasmáticos defibrosis y catecolaminas en ambos grupos.Es t u d i o Co r o n a r i aEl objetivo del estudio Coronaria es conocer en quemedida un régimen terapéutico adecuado de la hipertensiónpuede disminuir el riesgo cardiovascularen un colectivo de adultos hipertensos de reciente44 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

diagnóstico o mal controlados previamente que ademástienen al menos otro factor de riesgo cardiovascular.Se han realizado distintos subestudios con losresultados obtenidos.El sobrepeso y l a o b e s i d a d e n h i p e rt e n s o s e s pa ñ o l e sLa obesidad es un factor de riesgo mayor e independientepara la enfermedad cardiovascular. Hemosestudiado la distribución del sobrepeso y la obesidaden una muestra de pacientes hipertensos deEspaña (Estudio Coronaria), los factores de riesgoque se asocian a dichas condiciones y el riesgo cardiovascular(RCV) que el exceso de peso comportaen ellos.Concluimos que el exceso de peso en los hipertensossupone un incremento adicional de riesgo CVpróximo al 20%, acompañado de una mayor asociacióna diabetes e ICC.PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ACTIVOSImplicaciones del núcleo del cardiomiocito en eldesarrollo de la insuficiencia cardiaca.IP: Rivera Otero JM.Entidad: FIS. Instituto de Salud Carlos II.Ayuda al desarrollo del proyecto Monitorización bioquímicade la evolución del paciente hipertenso.IP: Rivera Otero JM.Entidad: Astra-Zeneca. Fundación Hospital La Fe.Contrato de colaboración.Citoquinas y neurohormonas en la insuficienciacardiaca: relación con el estrés oxidativo, dañomiocárdico, evolución de la disfunción y gradofuncional.IP: Rivera Otero, JM.Entidad: Roche Diagnostics. Fundación Hospital LaFe. Contrato de colaboración.Red Retics de Investigación en InsuficienciaCardiaca en España (Redinscor).IP: Rivera Otero, JM.Entidad: Instituto de Salud Carlos III.PUBLICACIONESDeedwania P, Stone PH, Bairey CN, Cosín-Aguilar J,Koylan N, Luo D, Ouyang P, Piotrowicz R, Schenck-Gustafsson K, Sellier P, Stein JH, Thompson PL,Tzivoni D. “Effects of intensive versus moderate lipid-loweringtherapy on myocardial ischemia in olderpatients with coronary heart disease”. Circulation115: 700-707; 2007.Cortés R, Rivera M, Salvador A, García de BurgosF, Bertomeu V, Roselló- Lletí E, L Martínez-Dolz L,Paya R, Almenar L, Portolés M. “Variability of NTpro-BNP plasma and urine levels in stable heart failurepatients. A two-year follow-up study”. Heart 93 (8):957-962; 2007.Roselló-Lletí E, Rivera M, Miró V, Mora V, Cortés R,Lauwers C, Valero R, Sevilla B, Sogorb F, Morillas P,Garcia de Burgos F, Portolés M. “Urinary NTproBNPlevel: relationship with ventricular function parametersin heart failure”. Rev Esp Cardiol 60(5): 510-6;2007.Roselló-Lletí E, Rivera M, Bertomeu V, Cortés R,Jordán A, González-Molina A. “Interleucina-4 y fibrosismiocárdica en pacientes con insuficiencia cardiaca”.Rev Esp Cardiol 60: 777-780; 2007.Cortés R, Rivera M, Salvador A, Garcia de Burgos F,Bertomeu V, Roselló-Lletí E, Martínez-Dolz L, PayáR, Almenar L, Portolés M. “Urinary B-type natriureticpeptide levels in the diagnosis and prognosis ofheart failure”. J Cardi Fail 13 (7): 549-555; 2007.Martínez-Dolz L, Almenar L, Moro J, Aguero J, HervásI, Rueda J, Rivera M, Arnau MA, Mateo A, SalvadorA. “Prognostic value of brain natriuretic peptidein heart transplant patients”. J Heart Lung Transplant26(10): 986-91; 2007 .Cosín J, Hernándiz A, Masramón X, Arístegui R,Aguilar A, Zamorano JL, Armada B, Rodríguez L.“Sobrepeso y obesidad en hipertensos españoles.Estudio Coronaria”. Med Clin-Barcelona 129: 641-645; 2007.Cortés R, Portolés M, Roselló-Lletí E, Martínez-Dolz L, Almenar L, Salvador A, Rivera M. “Cambiosnucleares y expresión de p62 en la miocardiopatíaisquémica y dilatada”. Rev Esp Cardiol 60: 1319-1323; 2007.45 - Memoria 2007

4.2.7. CardiologíaResponsable:Antonio SalvadorEquipo:Luis Almenar, Luis Martínez, Joaquín Rueda, Esther Zorio, MiguelÁngel Arnau, Ana Osa, Miguel Ángel Palencia, Joaquín Osca,Anastasio Quesada, José Antonio Moro, Ignacio José Sánchez, JaimeAgüero, Oscar Cano, Josep Navarro, Elena FernándezDESCRIPCIÓN DE LA ACTIVIDAD INVESTIGADORAObjetivos generales: Profundizar en el conocimientodee la disfunción miocárdica y el trasplante cardíacocon la intención de aplicar estos conocimientos a lospacientes con estas patologías; Valoración pronósticade los pacientes con sospecha clínica de síndromecoronario agudo sin elevación del segmentoST; Creación de la unidad de cardiopatías congénitasdel adulto; Caracterización funcional, antigénicay molecular (polimorfismos) de distintos factoresimplicados en la coagulación y la hemostasia en elcontexto de cardiopatía isquémica precoz; Diseñode la infraestructura en recursos humanos necesariapara la puesta a punto de la Unidad de Valoracióndel Riesgo de Muerte Súbita Familiar.LÍNEAS DE INVESTIGACIÓNEstudio descriptivo y de seguimiento a corto, medioy largo de todos los pacientes trasplantados cardíacosdel hospital y la influencia que sobre su morbimortalidadposeen los diversos inmunosupresores;Estudio diagnóstico y pronóstico de biomarcadores,células endoteliales y progenitoras en la insuficienciacardíaca aguda y crónica; Estudio de reinervacióntras el trasplante cardíaco y su implicaciónpronóstica, capacidad funcional y calidad de vida;Determinación de receptores betaadrenérgicos ylas GRKs que los controlan en la insuficiencia cardíacaterminal; Estudio de los factores relacionadocon la enfermedad vascular del injerto del corazóntrasplantado; Estudio de la disfunción miocárdicaen pacientes con síndrome de apnea-hipopnea delsueño; Estudio de receptores beta-adrenérgicosdel miocito y de inervación miocárdica; Estudio deproteínas citosólicas de células grasas miocárdicascomo marcador de rechazo; Estudio clínico defactores pronósticos de morbi-mortalidad tras eltrasplante cardíaco; Desarrollo de un programa deintervención para prevenir reingresos en pacientescon insuficiencia cardíaca; Análisis de los pacientescon enteropatía pierdeproteínas en el contexto dedisfunción grave del ventrículo derecho y sometidosa trasplante cardíaco; Valoración de la evolución delos pacientes con diagnostico de insuficiencia pulmonarsevera, dilatación de ventrículo derecho ysometidos a cirugía: Validación del homoinjerto pulmonarasociado a crioablación en el mismo acto quirúrgico;Investigación en trombosis y hemostasia enpacientes con infarto joven; Investigación en muertesúbita cardiaca.PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ACTIVOSProyecto rehabilitación cardiaca.IP: Antonio Salvador Sanz.Entidad financiadora: Novartis Farmacéutica S.A.Estudio de la expresión celular de los receptoresadrenérgicos y de sus moduladores en la insuficienciacardiaca y trasplante.IP: Luis Almenar Bonet.Entidad financiadora: ONG.Marcadores inflamatorios en la insuficiencia cardiacaaguda.IP: Luis Almenar Bonet.Entidad financiadora: Fundación para la Investigacióndel Hospital La Fe.Ref: 2007/0194.Enfermedad vascular del injerto del pacientetrasplantado cardiaco. Observación e intervención.IP: Luis Almenar Bonet.Entidad financiadora: Fundación para la Investiga-46 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

ción del Hospital La Fe.Ref: 2006/0138.Análisis de factores clínicos y de estilo de vidaque influyen en el desarrollo de enfermedad vasculardel injerto.IP: Luis Almenar Bonet.Entidad financiadora: Novartis Farmacéutica S.A.Receptores adrenérgicos en la insuficiencia cardíacaterminalIP: Joaquín Rueda.Premio-Beca Investigación INSVACOR 2006. Duración:2006-2007.Estudio de la influencia de un programa de intervenciónsobre el desarrollo de EnfermedadVascular del Injerto y pronóstico del pacientetrasplantado.IP: Luis Almenar.Contrato Bancaja-Fundación. 3 años (2007-2010).Relevancia de nuevos factores de riesgo cardiovascularen el ámbito de la fibrinolisis y la coagulaciónen pacientes con cardiopatía isquémicaprecoz”, otorgada por la Fundación de Investigacióndel Hospital Universitario La Fe, 2004-2007.IP: Esther Zorio.Canalopatías en el síndrome de muerte súbitadel lactante.IP: Esther Zorio.Entidad financiadora: Instituto de Salud Carlos III.Número de Expediente: PI070831.Estudio de familiares de fallecidos por muertesúbita cardiaca. Estudio genético de las canalopatías.Contrato de investigador dentro del sistemanacional de salud.IP: Esther Zorio.Entidad financiadora: Instituto de Salud Carlos III.Número de Expediente: CP07/00326.EUROASPIRE III: European Action of Secondaryand Primary Prevention to reduce events” 2006.IP: Antonio Salvador.Número de Expediente: Código: T4509000.Financiado por la Agencia Valenciana de Salud(Conselleria de Sanitat de la Comunitat ValencianaDuración 2006-2008.PUBLICACIONESFrancisco Perez-Gomez; Jose A. Iriarte; Javier Zumalde;Jesus Berjon; Antonio Salvador; EduardoAlegria; Maria P. Maluenda; Susana Asenjo; RosarioPerez-Saldana; Ricardo Gomez de la Torre; RamonBover; Cristina Fernandez. “Antithrombotic therapyin elderly patients with atrial fibrillation: effectsand bleeding complications: a stratified analysis ofthe NASPEAF randomized trial”. Eur Heart J. 2007Apr;28(8): 996-1003.Cortés R, Portolés M, Roselló-Lletí E, Martínez-DolzL, Almenar L, Salvador A, Rivera M. “Nuclear changesand p62 expression in ischemic and dilated cardiomyopathy”.Rev Esp Cardiol. 2007 Dec; 60(12):1319-23.Cano O, Almenar L, Chirivella M, Martínez L. “Idiopathicspontaneous coronary artery dissection. Clinicaland pathological correlate”. Int J Cardiol. 2007Dec 6.Sánchez-Lázaro IJ, Almenar L, Reganon E, Vila V,Martínez-Dolz L, Martínez-Sales V, Moro J, AgüeroJ, Ortiz-Martínez V, Salvador A. Int “Inflammatorymarkers in stable heart failure and their relationshipwith functional class”. J Cardiol. 2007 Nov 16.Martinez-Dolz L, Almenar L, Moro J, Agüero J, HervasI, Rueda J, Rivera M, Arnau MA, Mateo A, SalvadorA. “Prognostic value of brain natriuretic peptide inheart transplant patients”. J Heart Lung Transplant.2007 Oct;26(10):986-91Moro J, Almenar L, Morales P, Osa A. “Efecto rebotetras la inhalación de prostaciclina en hipertensiónpulmonar”. Med Clin (Barc) 2007; 129: 279.Almenar L. “Registro Español de Trasplante Cardíaco.XVIII Informe Oficial de la Sección de InsuficienciaCardíaca, Trasplante Cardíaco y OtrasAlternativas Terapéuticas de la Sociedad Españolade Cardiología (1984-2006)”. Rev Esp Cardiol 2007;60:1177-87.Agüero J, Martínez-Dolz l, Almenar L, Chirivella.“Miocarditis de células gigantes y displasia arritmogénicaventricular derecha”. M.Rev Esp Cardiol2007; 60:781-5.Izquierdo MT, Almenar L, Martínez-Dolz L, MoroJA. “Síndrome hemolítico-urémico en el trasplantecardíaco producido por sirólimus. Descripción de uncaso”. Rev Esp Cardiol 2007; 60:85.47 - Memoria 2007

Almenar L. “Registro Español de Trasplante Cardíaco.XVII Informe Oficial (194-2005)”. Cir Cardiov2007; 14:65-73.Almenar L, Martínez-Dolz L, Moro J. “Natriureticspeptides and heart transplant”. Current Opinion inMolecular Therapeutics 2007; 9:282-90.Crespo M, Almenar L, Pulpón L, Camprecios M,Cuenca J, De la Fuente L, Delgado J, García L, ManitoN, Maroto C, Palomo J, Pascual D, Lage E, RodríguezJL, Roig E, Sanz M, Vázquez JA, Hunt S.“Conferencia de Consenso de los Grupos Españolesde Trasplante Cardíaco”. Rev Esp Cardiol 2007;7:4B-54B.Crespo MG, Pulpón L, Arizón JM, Almenar L, DelgadoJ, Palomo J, Manito N, Rábago G, Lage E,Díaz B, Roig E, Pascual D, Blasco T, De la FuenteL, Camprecios M, Vázquez de Prada JA, Muñiz J.“Influence of induction therapy, immunosupresiveregimen and anti-viral prophylaxis on developmentof lymphomas after Heart transplantation: Data fromSpanish Post-Heart Transplant Tumour Registry”. JHeart Lung Transplant 2007; 26: 1105-9.Cortés R, Rivera M, Salvador A, García de Burgos F,Bertomeu V, Roselló-Lletí E, Martínez-Dolz L, PayáR, Almenar L, Portolés M. “Urinary B-type natriureticpeptide levels in the diagnosis and prognosis ofheart failure”. J Card Fail. 2007 Sep;13(7):549-55.Moro JA, Almenar L, Morales P, Osa A. “Reboundeffect after prostacyclin inhalation in pulmonary hypertension”.Med Clin (Barc). 2007 Jul 14;129(7):279.Natriuretic peptides and heart transplant. Almenar L,Martínez-Dolz L, Moro J. Curr Opin Mol Ther. 2007Jun;9(3):282-90.Izquierdo MT, Almenar L, Zorio E, Martínez-Dolz L.“Viral hepatitis C-related fibrosing cholestatic hepatitisafter cardiac transplantation”. Med Clin (Barc).2007 Jun 16;129(3): 117-8.Moro JA, Almenar L, Fernández-Fabrellas E, PonceS, Blanquer R, Salvador A. “Relationship betweenechocardiographic abnormalities and sleep apneahypopneasyndrome severity”. Rev Esp Cardiol.2007 Jun;60(6):589-96.España F, Navarro S, Medina P, Zorio E, Estellés A.“The Role of Protein C Inhibitor in Human Reproduction”.Semin Thromb Hemost. 2007; 33(1): 41-5.Ana Rosa Cid, Esther Zorio, Saturnino Haya, PamelaZúñiga, Joaquín Rueda, Pilar Casaña, NoeliaCabrera, Miguel Ángel Arnau, José Antonio Aznar.“Treatment in a haemophiliac patient with paroxysmalatrial fibrillation and ischemic heart disease”.Haemophilia. 2007 Nov;13 (6): 760-2.Te s i sFactores de la coagulación y la fibrinolisis relacionadoscon la cardiopatía isquémica precoz. EstherZorio Grima (ISBN 978-84-370-6797-1).48 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

4.2.8. CirculacióncerebralResponsable:Enrique Alborch DomínguezEquipo:Germán Torregrosa Bernabé, Juan Bautista SalomSanvalero, María Castello Ruiz, Pedro Ruiz Giménez,María del Carmen Tirados García, María del CarmenMáñez LacuevaDESCRIPCIÓN DE LA ACTIVIDAD INVESTIGADORALás áreas de investigación son Neurociencia y Cardiovascular.Las subáreas de investigación son tres:Fisiología, fisiopatología y farmacología de la circulacióncerebral; Farmacología de la hipertensión y fisiopatologíade la vasculopatía diabética. Finalmente,las líneas en cursos son: Primera, estudio delposible efecto neuroprotector de fitoestrógenos deltipo de las isoflavonas en el ictus isquémico; segunda,estudio de los efectos cerebrovasculares de losfármacos inhibidores de fosfodiesterasa-5; tercera,estudio del posible efecto antihipertensor de determinadospéptidos sintéticos y naturales y, la cuarta yúltima es la influencia de la diabetes en la respuestade la arteria carótida a la testosterona.LÍNEAS DE INVESTIGACIÓNEs t u d i o d e l posible e f e c to n e u r o p r o t e c t o r d ef i t o e s t r ó g e n o s d e l t i p o d e l a s i s o f l av o n a s e n e l i c t u si s q u é m i c oEn trabajos anteriores hemos demostrado que los fitoestrógenosdel tipo de las isoflavonas presentes enlas dietas corrientes de los roedores de laboratoriomejoran la resolución del ictus tras isquemia-reperfusióncerebral en ratas macho, pero no en hembra.En el presente estudio hemos evaluado la hipótesisde que las isoflavonas puras administradas en lafase hiperaguda de la isquemia-reperfusión, confierenneuroprotección.El examen neurológico puso de manifiesto una tendenciaa la mejoría, y lo mismo sucedió con el volumende infarto: la genisteína redujo el volumen deinfarto.Estos resultados demuestran que el tratamiento conisoflavonas durante la fase hiperaguda de la isquemia-reperfusionmejoran la resolución del ictus.Es t u d i o s d e l o s e f e c to s c e r e b r o va s c u l a r e s d e l o sf á r m a c o s i n h i b i d o r e s d e fosfodiesterasa-5El objetivo de este trabajo consiste en la evaluaciónde la participación de los flujos de K+ y Ca2+ en losefectos cerebrovasculares del inhibidor de la fosfodiesterasa-5,sildenafilo.Se han utilizado segmentos de arteria basilar de conejoen baño de órganos para el registro de tensiónisométrica.En conjunto, los resultados obtenidos demuestranque sildenafilo relaja la arteria basilar de conejo incrementandoel flujo hacia el exterior de K+ a travésde canales Kv, los cuales a su vez influyen sobre laseñalización del Ca2+. La expresión de las subunidadesKv1 de los canales de K+ implicadas en esteefecto farmacológico ocurre a nivel de mensajero y,en algunos casos, de proteína. Además del efectorelacionado con la fosfodiesterasa-5, sildenafilo yzaprinast inhiben la vasoconstricción arterial, al menosen parte, bloqueando directamente los canalesde Ca2+ de tipo L, si bien un descenso de la sensibilidaddel aparato contráctil al Ca2+ no puede serdescartada.Es t u d i o d e l posible e f e c to a n t i h i p e rt e n s o r d ed e t e r m i n a d o s p é p t i d o s s i n t é t i c o s y n at u r a l e sEn ensayos funcionales in vitro y ex vivo se ha examinadoel posible efecto inhibidor de un hidrolizadode pepsina de la lactoferrina bovina (LFH) sobre el49 - Memoria 2007

enzima convertidor de la angiotensina-I (ACE). Losensayos in vitro pusieron de manifiesto un efecto inhibidorde LFH sobre la actividad ACE con un valorde IC50 de 0.95±0.06 mg/ml.Los ensayos funcionales ex vivo se realizaron registrandola tensión isométrica en segmentos de arteriacarótida de conejo.El enzima ACE produjo una respuesta contráctil delos segmentos arteriales la cual resultó inhibida porLFH; por el contrario, dicha inhibición no se pusode manifiesto cuando los segmentos arteriales seexpusieron a angiotensina-II, lo cual sugiere que elefecto de LFH no se debe al antagonismo de los receptoresde angiotensina-II. LFH puso de manifiestosu potencial para modular la hipertensión arterialpor su efecto inhibidor sobre ACE, si bien el posibleefecto inhibidor de LFH sobre las angiotensinasasrequiere investigaciones adicionales.In f l u e n c i a d e l a d i a b e t e s e n l a respuesta d e l a a rt e r i ac a r ó t i d a a l a t e s to s t e r o n aLa enfermedad cardiovascular es la principal causade morbilidad y mortalidad en pacientes diabéticos,condición ésta que a su vez se asocia con bajos nivelesséricos de testosterona.La hipótesis que se plantea es que la diabetes podríamodificar los efectos vasculares de la testosterona;los mecanismos implicados en estos efectosson también objeto del presente estudio.Los resultados obtenidos en el estudio sugieren quela diabetes intensifica la respuesta vasorrelajante dela arteria carótida frente a testosterona; los mecanismosimplicados podrían ser el incremento de laactividad moduladora del NO endotelial, así como eldesplazamiento del balance de prostanoides hacialos de tipo relajante.La diabetes también reduce el efecto calcioantagonistade la testosterona, lo cual quizás contribuyatanto a la acción relajante como a la inhibición de lascontracciones inducidas por noradrenalina.PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ACTIVOSRed RETICS de Investigación en Neurología. RedNeurovascular (RENEVAS).IP: Alborch Domínguez, E.Entidad financiadora: Instituto de Salud Carlos III.Ministerio de Sanidad y Consumo.Número de expediente: RD06/0026/0006Fitoestrógenos e isquemia cerebral: análisis delpotencial efecto beneficioso de los fitoestrógenosen la prevención y tratamiento del ictus isquémicoasociado a la hipertensión.IP: Torregrosa Bernabé, G.Número de expediente : PI060981.Entidad financiadora: FIS. Instituto de Salud CarlosIII.Red Valenciana de Investigación Vinculada (RE-VIV).IP: Alborch Domíonguez, E.Número de expediente: Exp. ARVIV/2007/116.Entidad financiadora: Conselleria d’Empresa, Universitati Ciència, Generalitat Valenciana.PUBLICACIONESTorregrosa G, Pérez-Asensio FJ, Burguete MC,Castelló-Ruiz M, Salom JB, Alborch E. “Chronicintracerebroventricular delivery of the secretoryphospholipase A2 inhibitor, 12-epi-scalaradial, doesnot improve outcome after focal cerebral ischemiareperfusionin rats. Exp. Brain Res. 176:248-259;2007Ruiz-Giménez P, Burguete MC, Castelló-Ruiz M,Marcos JF, Salom JB, Vallés S, Torregrosa G, AlborchE, Manzanares P. Bovine lactoferrin pepsinhydrolysate exerts inhibitory effects on angiotensinI-converting enzymedependent vasoconstriction. Int.Dairy J. 17:1212-1215; 2007.Salom JB, Castelló-Ruiz M, Pérez-Asensio FJ, BurgueteMC, Torregrosa G, Alborch E. Acute effects ofthree isoflavone class phytoestrogens and a mycoestrogenon cerebral microcirculation. Phytomedicine.14:556-562; 200750 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

4.2.9. CirugíacardiovascularResponsable:Jose Anastasio Montero ArgudoEquipo:Salvador Torregrosa Puerta, Pilar Sepúlveda Sanchis, Manuel PérezGuillén, Francisco Valera Martínez, Andrés Castelló Ginestat, DanielMata Cano, Tomás Heredia Cambra, Mari Carmen Bartual Olmos, AnaArmiñan de Benito, Carolina Gandía Ventura, Elisa Lledó FeijooDESCRIPCIÓN DE LA ACTIVIDAD INVESTIGADORAEl estudio del papel de las células troncales adultasy de los precursores endoteliales en el tratamientodel infarto de miocardio; el efecto de la hipoxia en elcrecimiento, diferenciación y autorrenovación de lascélulas mesenquimales humanas; el análisis de factoreso moléculas capaces de inhibir la apoptosis delcardiomiocito cultivado a bajas concentraciones deoxígeno; los factores de riesgo en el Fallo Valvulartras implante de homoinjertos; el tratamiento quirúrgicode la Miocardiopatía Hipertrófica por videocirugía(resultados a medio plazo) y la implantación delsistema de Asistencia Cardiorrespiratoria ECMO.LÍNEAS DE INVESTIGACIÓNRe g e n e r a c i ó n f u n c i o n a l d e l m ú s c u l o c a r d i a c o, t r a si n fa rt o d e m i o c a r d i oEsta se ha abordado por dos vías:• Estimulación de la proliferación de los progenitorescardiacos residentes y/o circulantes.• Implante de células antólogas o alogénicas talescomo mioblastos o células troncales adultas.Nuestro grupo se encuentra centrado en el análisisde la capacidad de las células mesenquimatosas yde las precursoras hematopoyéticas para reparar elmiocardio infartado.El disponer de un modelo de infarto en rata atímica,un protocolo de microscopía electrónica puesto apunto en colaboración con el Dr. J.M. García-Verdugo,así como un ecógrafo Doppler de alta resolución,nos permite comprobar la capacidad de integracióny trasdiferenciación de las células humanastrasplantadas, y realizar un seguimiento in vivo de larecuperación funcional.An á l i s i s d e fa c t o r e s a n t i a p o p t ó t i c o sLa puesta a punto en nuestro laboratorio de cultivosprimarios de cardiomiocitos neonatales de rata hapermitido establecer un modelo ex vivo. Así, paraestudiar el fenómeno de muerte celular inducida porhipoxia, los cardiomiocitos son cultivados en hipoxiay se estudia la capacidad de diversos tratamientos,para reducir la apoptosis y aumentar la viabilidad delos cardiomiocitos del cultivo.Fa c t o r e s d e r i e s g o e n e l fa l l o va lv u l a r t r a s i m p l a n t e d eh o m o i n j e rt o s va lv u l a d o sLos homoinjertos criopreservados han sido utilizadosdesde principios de los 70 para la reconstruccióndel tracto de salida tanto del ventrículoizquierdo como del ventrículo derecho, en distintaspatologías, como:• Los pacientes pediátricos con patologías congénitas.• Los pacientes jóvenes que rehúsan el uso de anticoagulantes.• Los pacientes en los que está contraindicado eluso de anticoagulantes.• Los pacientes con una endocarditis protésica onativa, con o sin gran desestructuracion del tractode salida VI/VD.51 - Memoria 2007

Uno de los problemas principales del uso de loshomoinjertos es su deterioro estructural a medio ylargo plazo, que obliga en muchos casos a la reintervencióno la sustitución por otro tipo de prótesis. Porlo que nos planteamos presentar nuestra experiencia,e intentar identificar factores de mal pronósticoen la evolución de estos.Tr ata m i e n t o d e l a Mi o c a r d i o pat í a Hi p e rt r ó f i c av i d e o a s i s t i d aLa miocardiopatía hipertrófica es una enfermedadcaracterizada por un hipertrofia ventricular izquierdano asociada a dilatación ventricular ni secundaria auna causa cardiovascular o sistémica que la explique.Sigue una herencia autonómica dominante conuna penetrancia incompleta. En la población generaltiene una prevalencia del 0,2%.En nuestro Hospital se lleva a cabo una cirugía másinnovadora (videoasistida) de esta patología. Porlo que nos hemos propuesto comprobar, cuál es laevolución a medio plazo de estos pacientes.Im p l a n ta c i ó n d e l s i s t e m a d e As i s t e n c i aCa r d i o r r e s p i r ato r i a e c m oECMO, abreviatura de extracorporeal membraneoxygenation, es un sistema de asistencia mecánicacirculatoria y respiratoria extracorpórea capaz deproporcionar soporte cardiaco y pulmonar, duranteun periodo de días o semanas, en aquellos casosde insuficiencia severa cardiaca o respiratoria y refractariaal tratamiento convencional.En nuestro Hospital se esta llevando a cabo desdefinales de 2005, y cada vez son más los pacientesque se benefician de este tratamiento, ya bien seacomo puente a un trasplante o como puente a la recuperación.PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ACTIVOSUso de células mesenquimatosas y endotelialespara el tratamiento del infarto de miocardio: unaestrategia de cardiomioplastia celular.IP: Pilar Sepúlveda Sanchis.Entidad: Fondo de investigaciones sanitarias(PI04/2366)Duración: Enero 2005-Diciembre 2007.PUBLICACIONESP. Sepúlveda, A. Encabo, F. Carbonell, y M.D. Miñana.“Bcl-2 is mainly regulated by JAK/STAT3 pathwayin human CD34+ hematopoietic stem cells”.Cell Death Differ. 2007 Feb; 14(2): 378-80.P. Sepúlveda, J. Martínez-León y J.M. García Verdugo.“Neoangiogenesis with endotelial precursors forthe treatment of ischemia”. Transplantation Proceedings.2007. Sep; 39(7): 2089-94.Mondragón L, Orzáez M, Sanclimens G, Moure A,Armiñán A, Sepúlveda P, Messeguer A, Vicent MJ,Pérez-Payá E. “Modulation of cellular apoptosis withapoptotic protease-activating factor 1 (Apaf-1) inhibitors”.J Med Chem. 2008 Feb 14; 51(3): 521-9.C. Gandia, A. Armiñan, J. M. García-Verdugo, E.Lledó, A. Ruiz, M.D. Miñana, J. Sanchez-Torrijos, R.Payá, V. Mirabet, F. Carbonell-Uberos, M. LLop, J.A. Montero and P. Sepúlveda. “Human dental pulpstem cells improve left ventricular function, induceangiogenesis and reduce infarct size in rats withacute myocardial infarction”. Stem Cells. 2008 Mar;26(3): 638-45.Recogeremos todos los datos clínicos, médicos ydemográficos de los pacientes para cuando tengamosun número aplicable, hacer los estudios estadísticospertinentes.52 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

4.2.10. Cirugíaortopédica ytraumatologíaResponsable:Teresa Bas HermidaEquipo:Paloma Bas Hermida, Nuria Franco Ferrando, JuanCarlos Peñalver Cuesta, Susana Soler, Ismael EscribaRocaDESCRIPCIÓN DE LA ACTIVIDAD INVESTIGADORALa actividad investigadora del grupo se centra principalmenteen dos líneas de investigación. La primeraes la valoración plasmática de titanio y factorespro-inflamatorios en pacientes jóvenes operados deescoliosis idiopática del adolescente con instrumentaciónde titanio y la segunda es estudiar la toleranciacardiorrespiratoria a las pruebas de esfuerzo dela escoliosis idiopática del adolescente de menos de40º: posible efecto beneficioso del entrenamientoaeróbicoLÍNEAS DE INVESTIGACIÓNVa l o r a c i ó n p l a s m á t i c a d e t i ta n i o y fa c t o r e sp r o-i n f l a m at o r i o s e n pa c i e n t e s j ó v e n e s o p e r a d o sd e e s c o l i o s i s i d i o p á t i c a d e l a d o l e s c e n t e c o ni n s t r u m e n ta c i ó n d e t i ta n i oLos objetivos de esta línea de investigación son:• Determinar los valores de titanio en sangre enpacientes con instrumentación vertebral de titanioy su posible relación con años de evolución,tipo de instrumentación y fallos de la misma.• Determinar los valores en sangre de factores proinflamatorios(IL-1,IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF,ITF) en pacientes con instrumentación vertebralde titanio y su correlación con valores de titanioen sangre y su posible influencia en la evoluciónclínica del paciente (dolor, calidad de vida y desarrollode patologías).• Determinar la aneuploidia en células mononuclearesde sangre periférica en los pacientesintervenidos y comprobar si existe en dichos pacientesalguna alteración clínica y/o radiográfica.To l e r a n c i a c a r d i o r r e s p i r at o r i a a l a s p r u e b a s d ee s f u e r z o d e l a e s c o l i o s i s i d i o p á t i c a d e l a d o l e s c e n t ed e m e n o s d e 40º: posible e f e c to b e n e f i c i o s o d e le n t r e n a m i e n t o a e r ó b i c oEl objetivo principal de esta solicitud de ayuda esanalizar la función cardiorrespiratoria basal de lospacientes diagnosticados de Escoliosis Idiopáticadel Adolescente suaves (Cobb< 40º) y su adaptacióny tolerancia cardiorrespiratoria al ejercicio físicointenso.Los objetivos concretos son:• Descubrir y analizar los factores involucrados enuna menor tolerancia a la actividad física.• Estudiar el efecto de un programa de 8 semanasde entrenamiento aeróbico personalizado sobrela función cardiorrespiratoria en los pacientes seleccionados.• Mejorar el manejo terapéutico de estos pacientesen relación a la instauración de un tratamientoortopédico ó quirúrgico.53 - Memoria 2007

PUBLICACIONESValoración plasmática de titanio y factores proinflamatoriosen pacientes jóvenes operados deescoliosis idiopática del adolescente con instrumentaciónde titanio.IP: Teresa Bas Hermida.Entidad financiadora: Geer.Duración: 2007.OTROS MÉRITOSAsistencia a 24 congresos nacionales para fomentarla difusión de los resultados científicos obtenidos porel grupo durante el año 2007.Efecto del entrenamiento aeróbico en pacientescon escoliosis idiopática del adolescentemoderada.IP: Teresa Bas Hermida.Entidad financiadora: Colegio Oficial de Médicos.Duración: 2008.54 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

4.2.11.EnfermedadesinfecciosasResponsable:José López AldeguerEquipo:Francisco Marino Blanes Julia, José Lacruz Rodrigo,Marta Montero Alonso, Miguel Salavert Lletí, EvaCalabuig Muñoz, Sandra Cuéllar TovarDESCRIPCIÓN DE LA ACTIVIDAD INVESTIGADORAEl grupo se centra principalmente en la investigaciónde: Infección VIH. Enfermedades oportunistas.Eficacia del tratamiento antirretroviral y efectos adversosdel mismo. Infección en pacientes leucopénicos(en colaboración con el servicio de hematología).Infecciones en los pacientes trasplantados.LÍNEAS DE INVESTIGACIÓNIn f e c c i ó n VIHEstudios de cohortes de pacientes VIH en tratamiento.Colaboración con cohortes:• Red de Investigación en Sida (CoRIS).• Cohorte VACH.• Cohorte Gesida de linfomas en pacientes VIHpositivos.• Cohorte Gesida de hepatitis.In f e c c i o n e s e n pa c i e n t e s h e m at o l ó g i c o s (l e u c o p é n i c o s)Colaboración estrecha (Doctor Salavert) con el Serviciode Hematología y las líneas de investigacióndel servicio relacionadas con la infección.In f e c c i o n e s e n pa c i e n t e s t r a s p l a n ta d o sColaboración (Doctor Blanes) con los servicios relacionadoscon los trasplantes de corazón e hígado.Colaboración menos estrecha con las unidades detrasplante renal y pulmonar.PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ACTIVOSAyudas para contratos de formación.IP: José López Aldeguer.Entidad financiadora: isc iii.Duración: 2004-2008.Cohorte vach de pacientes infectados por elvih.IP: José López Aldeguer.Entidad financiadora: Privado.Duración: 2005-2009.Red española de investigación en Sida.IP: José López Aldeguer.Entidad financiadora: isciii.Duración: 2006-2009.Estudio de la efectividad a largo plazo del tratamientode la Hepatitis Crónica c en pacientescoinfectados por vih y vhc.IP: José López Aldeguer.Entidad financiadora: isc iii.Duración: 2007-2010.Estudio epidemiológico transversal para estimarla prevalencia del hla-b*5701 en pacientes infectadospor vih.IP: José López Aldeguer.Entidad financiadora: Privado-empresa.Duración: 2007.Cohorte de Gesida de pacientes coinfectadospor vih y virus de Hepatitis c que reciben trata-55 - Memoria 2007

miento para la Hepatitis C (2008-2010).IP: José López Aldeguer.Entidad financiadora: fipse.Duración: 2007-2010.Estudio fipse de trasplante hepático en pacientesinfectados por el vih en España. Estudio Gesida45-05 (2002-2007).IP: Francisco Marino Blanes Julia.Entidad financiadora: fipse.Duración: 2005-2008.PUBLICACIONESMartín-Dávila P, Blanes M, Fortún J. “Immunosuppressionand infection in transplant recipients”. EnfermInfecc Microbiol Clin. 2007; 25(2): 143-54.Rodríguez-Arrondo F, Pintado V; Grupo de Estudiodel SIDA Register of Systemic AIDS-Related Lymphomas.“Prognosis of AIDS-related systemic non-Hodgkin lymphoma treated with chemotherapy andhighly active antiretroviral therapy depends exclusivelyon tumor-related factors”. J Acquir Immune DeficSyndr. 2007 Feb 1; 44(2): 167-73.Montero M, Cercós A, Navarro V, Santos M. “Mycobacteriumavium intracellulare pericarditis in patientswith AIDS. A case report and literature review”. EnfermInfecc Microbiol Clin. 2007; 25(9): 606-7.Morales P, Ros JA, Blanes M, Pérez-Enguix D, SaizV, Santos M. “Successful recovery after disseminatedinfection due to mycobacterium abscessus ina lung transplant patient: subcutaneous nodule asfirst manifestation--a case report. Transplant Proc.2007;39(7):2413-5.Miralles P, Berenguer J, Ribera JM, Rubio R, MahilloB, Téllez MJ, Lacruz J, Valencia E, Santos J,56 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

4.2.12. EnfermedadesneurosensorialesResponsable:José M. MillánEquipo:Elena Aller, Teresa Jaijo, Concepción Vilela, HerminioPérez-Garrigues, Constantino Morera, Laura CavalléDESCRIPCIÓN DE LA ACTIVIDAD INVESTIGADORALa actividad investigadora del grupo está orientadaal estudio genético de la patología neurosensorial yneurogenética humana.El grupo de investigación pertenece fundamentalmenteal Hospital Universitario La Fe y su actividadestá orientada a la traslación de los resultados obtenidosmediante su investigación a la práctica asistencial.En este sentido, los resultados permiten el diagnósticoprenatal y postnatal en las familias afectadaspor las enfermedades estudiadas, el asesoramientogenético y reproductivo de las mismas y la implementaciónde tecnología y algoritmos de estudioque faciliten el diagnóstico genético de dichas enfermedades.LÍNEAS DE INVESTIGACIÓNLa principal línea de trabajo del grupo es el estudiode la genética molecular del síndrome de Usher delque es grupo de referencia a nivel nacional y enfermedadesasociadas, hipoacusia neurosensorial yretinosis pigmentaria.Desde este año se han abierto otras líneas de investigaciónrelacionadas con la patología neuromuscular:la genética de la Atrofia Muscular Espinal y laenfermedad de Charcot-Marie-Tooth.El grupo tiene un especial interés en la creación deherramientas que faciliten el análisis molecular delas causas subyacentes a las patologías mencionadasdada la complejidad que éstas encierran por suelevada heterogeneidad genética.En este sentido, cabe destacar durante el año 2007la creación y validación de un microchip de ADN parael diagnóstico genético del síndrome de Usher.Este microchip fue creado mediante la colaboraciónde 16 grupos europeos y norteamericanos lideradospor el departamento de Genética de la Universidadde Nijmegen (Holanda) y la manufacturación del microchipfue realizada por la empresa Asper Biotech,una spin-off surgida de la Universidad de Tartu (Estonia).Por otra parte, nuestro grupo, junto con un grupo delDepartamento de Genética de la Universidad de Colonia(Alemania), descubrió un nuevo gen implicadoen el síndrome de Usher tipo 2 (WHRN; USH2D).PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ACTIVOSIdentificación de las causas genéticas subyacentesal síndrome de Usher en población española.Utilización de la tecnología de microchipde DNA.Entidad Financiadora: Fondo de Investigación Sanitaria.F.I.S. ref: PI040918.Duración: 2005-2007.Defining targets for therapeutics in Spinal MuscularAtrophy (GENAME). Proyecto I+D+I de Genómicade Enfermedades Raras.Entidad Financiadora: Genoma España.Duración: 2007-2009.Coordinador: Eduardo Tizzano. Jefe de Grupo 3:José M Millán.57 - Memoria 2007

PUBLICACIONESCremers FP, Kimberling WJ, Kulm M, de Brower A,van Wik E, Te Brinke H, Cremers CW, Hoefsloot LH,Banfi S, Simonelli F, Fleischhauer JC, Berger W, KelleyPM, Haralambous E, Bitner-Glindzicz M, WebsterAR, Saihan Z, Debaere E, Leroy BP, Silvestri G,Mckay G, Koenekoop RK, Millan JM, Rosenberg T,Joensuu T, Sankila EM, Weil D, Weston MD, WissingerB, Kremer H. “Development of a genotypingmicroarray for Usher syndrome”. J. Med. Genet. 44:153-160 (2007).Inga Ebermann, Hendrik P. Scholl, Peter CharbelIssa, Elvir Becirovic, Jürgen Lamprecht, BernhardJurklies, José M. Millán, Elena Aller, Diana Mitter,Hanno Bolz. “A novel gene for Usher syndrome type2: Mutations in the long isoform of whirlin are associatedwith retinitis pigmentosa and sensorineuralhearing loss”. Hum Genet. Dec 15; (2007).Jaijo T, Aller E, Beneyto M, Najera C, Graziano C, TurchettiD, Seri M, Ayuso C, Baiget M, Moreno F, MoreraC, Perez-Garrigues H, Millan JM. “MYO7A MutationScreening in Usher Syndrome Type I Patients from DiverseOrigins”. J. Med. Genet. 44: e71 (2007).Valverde D, Riveiro-Alvarez R, Aguirre-Lamban J,Baiget M, Carballo M, Antiñolo G, Millán JM, García-Sandoval B, Ayuso C. “Spectrum of the ABCA4 genemutations implicated in severe retinopathies fromSpanish patients”. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 48:985-990 (2007).Claramunt R, Sevilla T, Lupo V, Cuesta A, Millán JM,Vílchez JJ, Palau F, Espinós C. “The p.R1109X mutationin SH3TC2 gene is predominant in SpanishGypsies with Charot-Marie-Tooth disease type 4”.Clin Genet. 71: 1-7 (2007)Vallespin E, Millán JM, Riveiro-Álvarez R, Aguirre-Lamban J, Cantalapiedra D, Gallego J, Trujillo-TiebasMJ, Ayuso C. “Gene symbol: CRB1”. Hum. Genet.120: 914 (2007).Aller E, Jaijo T, Beneyto M, Nájera C, Morera C,Pérez-Garrigues H, Ayuso C, Millán JM. “Screeningof the USH1G Gene among Spanish Patients withUsher Syndrome. Lack of Mutations and Evidence ofa Minor Role in the Pathogenesis of the Syndrome”.Ophtalmic Genet. 28: 151-155 (2007).González-Garcia E, Piqueras-Del Rey A, Martin-AlbaV, Parra-Escorihuela S, Soler-Algarra S, ChumillasMJ, Perez-Guillen V, Perez-Garrigues H, Morera-PerezC. “The vestibulocollic reflex: assessmentand characteristics of vestibular-evoked myogenicpotentials analysed by age groups”. Rev Neurol.2007. 44: 339-42.López-Escamez JA, Vílchez JR, Soto-Varela A, Santos-PerezS, Perez-Garrigues H, Aran I, López-NevotMA. “HLA-DRB1*1101 allele may be associated withbilateral Méniére’s disease in southern Europeanpopulation”. Otol Neurotol. 2007. 28: 891-5.Pérez-Garrigues H, Kuessner D, Benecke H. “Patientbaseline characteristics in an open-label multinationalstudy of betahistine in recurrent peripheralvestibular vertigo: the OSVaLD study”. Curr MedRes Opin. 2007. 23: 2753-61.OTROS MÉRITOSIII Encuentro de Enfermedades Raras en la ComunidadValenciana.Hospital La Fe. Valencia. 9 de febrero de 2007.Bases moleculares y epidemiología genética delsíndrome de Usher.Facultad de Medicina. Universidad de Castilla-LaMancha. Albacete, 28 de marzo de 2007.2º Congreso de la Asociación Madrileña de Otorrinolaringología.Universidad de Alcalá de Henares. Junio de 2007.Avances en la terapia génica y molecular.III Congreso Autonómico de COCEMFE-ComunidadValenciana. Valencia, 30-Nov y 1-Dic, 2007.Investigador principal del Grupo adscrito al Ciber deenfermedades raras (Ciberer) desde noviembrede 2007 (CB06/07/1030. Unidad U755).Participación en la 1ª reunión Científica del Ciberer(Centro de Investigación Biomédica en Redde Enfermedades Raras). Barcelona 12 y 13 deNoviembre de 2007.Te s i sAutor: Elena Aller Mañas.Título: “Bases moleculares del síndrome de Usher:Identificación de mutaciones en genes conocidos.Estudios funcionales para la búsqueda de genescandidatos”.Director: José Mª Millán.Calificación: Sobresaliente cum laude.Facultad: Ciencias Biológicas. Universidad de Valencia.58 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

4.2.13.EnfermedadesrespiratoriasResponsable:Rosario Menéndez VillanuevaEquipo:Enrique Cases Viedma, Paula Ramírez Galleymore,Jose Miguel Sahuquillo Arce, José Manuel VallésTarazona, Ángela Martínez Marco, Mª José LorenzoDus, Soledad Reyes Calzada, Raquel MartínezDESCRIPCIÓN DE LA ACTIVIDAD INVESTIGADORALa misión del grupo de investigación es contribuir almejor conocimiento epidemiológico y pronóstico delas infecciones respiratorias (neumonías e infecciónEPOC), mediante el estudio de los mecanismos queregulan la respuesta inflamatoria y el incremento dela calidad asistencial. La línea actual de investigaciónpretende profundizar en el conocimiento de larespuesta del huésped frente a la infección, medianteestudios de respuesta inflamatoria sistémicos ylocales. De esta forma, se pueden desarrollar estrategiasterapéuticas dirigidas a modular esta respuestaen beneficio del paciente. La hipótesis actualrelaciona el exceso o dis-balance de respuesta inflamatoriacon un peor pronóstico. Así mismo se quiereimplementar los parámetros de calidad asistencial yvalidar el efecto del uso de las normativas españolasde manejo de la neumonía en el pronóstico de laenfermedad: fracaso terapéutico, estabilidad clínica,complicaciones y mortalidad.LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN• Estudio de la neumonía del paciente ventilado,utilidad de marcadores biológicos en el pronóstico:Procalcitonina (PCT) y Proteina C reactiva(PCR) y su correlación con marcadores sistémicosde inflamación.• Estudio de la apoptosis del neutrófilo y respuestainflamatoria en la neumonía adquirida en lacomunidad grave y con mala respuesta al tratamiento.Investigación de la función y apoptosisdel neutrófilo en la Neumonía grave y factor nuclearNFkβ (proteína reguladora transcripcional).• Evaluación prospectiva del valor de la procalcitonina,PCR e interleuquinas en sangre y en esputocomo marcadores de infección respiratoriadistal en la agudización de la enfermedad pulmonarobstructiva crónica (EPOC).• Monitorización no invasiva de la inflamación pulmonarmediante la recogida, análisis y estudiode una nueva técnica de tomas de muestras respiratorias:condensado de aire exhaladoy lavadobroncoalveolar.Es t u d i o d e l a respuesta i n f l a m at o r i a e n l a si n f e c c i o n e s r e s p i r at o r i a s d e v í a s b a j a sBa s e s e p i d e m i o l ó g i c a s, m o l e c u l a r e s y g e n é t i c a s d el a s i n f e c c i o n e s d e l a s v í a s r e s p i r at o r i a s b a j a s• Fracaso del tratamiento empírico de la neumoníaadquirida en la comunidad.• Inflamación y mortalidad en la neumonía adquiridaen la comunidad.• Factores de riesgo y pronóstico de la NeumoníaAdquirida en la Comunidad (NAC) en los pacientesEPOC. Impacto de la respuesta inflamatoriaen la evolución y respuesta terapéutica.• El estudio del balance de la respuesta del huésped,citocinas pro y anti-inflamatorias, se completaráademás con la medición de sus niveles, ycon el estudio de los polimorfismos de los genesque codifican estas citocinas. Existen evidenciasque demuestran que la intensidad de la respuestainflamatoria podría estar condicionada genéticamentepor la existencia de diferentes polimorfismosde TNF-alfa, IL-6, IL-8 y IL-10. El estudiode la genética en la infección respiratoria (neu-59 - Memoria 2007

monía y EPOC) es una línea emergente de investigaciónque se realiza en pocos laboratoriosa nivel mundial y en España en la Universidad deBarcelona concretamente en el Hospital Clínico.• Estudio epidemiológico de la etiología de la infecciónrespiratoria mediante el empleo de nuevastécnicas diagnósticas: PCR en tiempo real ymicro-arrays.• Neumonía neumocócica grave: utilidad de laRT-PCR en la estratificación de la gravedad e influenciade factores genéticos del huesped en lasusceptibilidad y pronóstico.• Efecto de los glucocorticoides en la neumoníacomunitaria grave. Ensayo terapéutico randomizadoa doble ciego controlado con placebo.In v e s t i g a c i ó n c l í n i c a e n e n f e r m e d a d e s,e p i d e m i o l o g í a, s a l u d p ú b l i c a y s e rv i c i o s d e s a l u d e ni n f e c c i o n e s r e s p i r at o r i a s d e v í a s b a j a s c o m u n i ta r i a sy e n pa c i e n t e s i n m u n o d e p r i m i d o s• Calidad en la atención a la neumonía grave y suimpacto en el pronóstico. Validación de normativasSEPAR y de indicadores de calidad asistencial.• Estudio CAPO: An International, ObservationalStudy to Evaluate Current Management of HospitalizedPatients with Community-Acquired Pneumonia.• Estudio del cumplimento terapéutico en la tuberculosisen España.• Estudio de la tuberculosis pleural: estudio delefecto de la urokinasa intrapleural en pacientescon derrame pleural tuberculoso.• Estudio de infecciones en inmunodeprimidosy/o poco frecuentes: Micobacterias ambientalesoportunistas y nocardias.• Incidencia de la infección fúngica y su pronósticoen los pacientes EPOC.• Estudio de la neumonía asociada al HealthCare.proyectos de investigación activosEstudio de la respuesta inflamatoria local, mediantecondensado de aire exhalado, en la exacerbacionde la enfermedad pulmonar obstructiva.Ip: Rosario Menéndez Villanueva.Entidad financiadora: Privada.Duración: 2003-2007.Risk and pronostic factors of community-acquirespneumonia in copd patients. Impact of inflammatoryresponse.Ip: rosario Menéndez Villanueva.Entidad financiadora: Fundación Marató TV3.Duración: 2005-2007.Efecto de los glucocorticoides en la neumoniacomunitaria grave.Ip: Rosario Menéndez Villanueva.Entidad financiadora: Empresa.Duración: 2005-2007.Calidad en atencion a la neumonia grave y su impactoen el pronostico. Validacion de normativassepar y de indicadores de calidad asistencial.Ip: Rosario Menéndez Villanueva.Entidad financiadora: isc iii.Duración: 2004-2007.Estudio de la apoptosis del neutrofilo en la neumoniaadquirida en la comunidad con mala respuestaal tratamiento.IP: Rosario Menéndez Villanueva.Entidad financiadora: Fundación La Fe.Duración: 2005-2008.Estrategia para aumentar la rapidez de instauracióndel tratamiento antibiótico en la neumonia hospitalizada.Influencia del incremento de calidad y su impactactoen el pronóstico.Ip: rosario Menéndez Villanueva.Entidad financiadora: Consellería de Sanidad.Duración: 2007.Estudio epidemiológico de los inmunodeprimidos:etiología, diagnóstico y pronóstico.Ip: rosario menéndez villanueva.Entidad financiadora: Consellería de Sanidad.Duración: 2007.Análisis del biofilm formado sobre los tubos endotraquealesde los pacientes.Ip: paula Ramírez Galleymore.Entidad financiadora: isc iii.Duración: 2007.60 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

PUBLICACIONESArnold FW, Summersgill JT, Lajoie AS, Peyrani P,Marrie TJ, Rossi P, Blasi F, Fernandez P, File TMJr, Rello J, Menéndez R, Marzoratti L, Luna CM,Ramírez JA; Community-Acquired Pneumonia Organization(CAPO) Investigators. “A worldwide perspectiveof atypical pathogens in community-acquiredpneumonia”. Am J Respir Crit Care Med. 2007 May15;175(10):1086-93.S Reyes, R Martínez, María Jesus Cremades, EMartínez, JJ Soler, R Menéndez. “Empiric treatmentin hospitalized community-acquired pneumonia. Impacton mortality, length of stay and re-admission”.Respir Med 2007; 101: 1909-15.Menéndez R, Reyes S, Martínez R, de la CuadraP, Manuel Vallés J, Vallterra J. “Economic evaluationof adherence to treatment guidelines in nonintensive care pneumonia”. Eur Respir J. 2007Apr;29(4):751-6.OTROS MÉRITOSLa Dra. Menéndez (IP del grupo) es la coordinadoradel área TIR (Tuberculosis e infección respiratoriade la Sociedad Española de Neumología y CirugíaTorácica).Menéndez R, Torres A. “Treatment failure incommunity-acquired pneumonia”. Chest. 2007Oct;132(4):1348-55.61 - Memoria 2007

4.2.14. EsclerosismúltipleResponsable:Bonaventura Casanova EstruchEquipo:Isabel Boscá Blasco, Maria José Magraner Benedicto,María Simó, Matilde EscutiaDESCRIPCIÓN DE LA ACTIVIDAD INVESTIGADORALa misión del Grupo de Investigación en EsclerosisMúltiple es contribuir en el área de los métodos diagnósticos,el estudio de la historia natural y el análisisde la respuesta a los tratamientos, al conocimientode los mecanismos implicados en el origen y evoluciónde la EM y en su diagnóstico diferencial, asícomo en la selección adecuada de pacientes parasu correcto tratamiento.Para llevar a cabo estas líneas de investigación, elgrupo cuenta con una base de datos clínica prospectivade 15 años de evolución, seroteca y licuotecapropias, de donde se nutren los diferentes proyectosde investigación, tanto básica con estudiosde biomarcadores, como clínica, en estudios deresonancia magnética, espectroscopia, y neurofisiología.Siguiendo los modernos conceptos de investigacióntrasnacional, los resultados obtenidos en ellaboratorio son aplicados a la toma de decisionesclínicas y terapéuticas en este grupo de pacientes.Finalmente, una parte importante de nuestra investigaciónes la participación activa en ensayos clínicosen fase II y III de carácter internacional.LÍNEAS DE INVESTIGACIÓNEl Grupo de Investigación en Esclerosis Múltiple seconstituye como tal en 2007 y hereda la trayectoriade investigación de la Unidad Clínica de EsclerosisMúltiple, motivo por el cual las realizaciones científicasen el periodo de 2007 corresponden bien algrupo clínico bien a los resultados iniciales de losproyectos abiertos que se relatan a continuación.De t e r m i n a c i ó n in v i v o d e l a a f e c ta c i ó n a x o n a l e n EMEn 2007 se llevó a cabo la lectura de la tesis que mereciósobresaliente cum laudem por parte de la Dra.A. Pascual y su publicación en Neurology, donde sedemostraba que se podía medir la afectación axonalpor espectroscopia y que ésta evolucionaba de formaindependiente de la lesión inflamatoria (PascualA, Neurology 2007). En un segundo análisis se pudodemostrar que sólo aquellos pacientes con elevadacarga lesional en T2 presentaban una afectaciónaxonal (Pascual A. Rev Neurol 2007). Esta línea deinvestigación permanece abierta y en la actualidaddentro del proyecto de investigación (PI 060822, IPDr. B. Casanova).Es t u d i o d e b i o m a r c a d o r e s e n e n f e r m e d a d e sd e s m i e l i n i z a n t e sEl estudio de biomarcadores en nuestro grupo secentra en tres aspectos: la determinación de BandasOligoclonales de IgM (BOG-IgM) en LCR, la detecciónde Anticuerpos Neutralizantes frente a Interferónbeta, y el estudio del perfil de citoquinas.Los dos últimos proyectos se inician en 2007, porlo que todavía no disponemos de resultados, mientrasque la determinación de BOG de IgM se inicióen el 2006 y hemos podido demostrar cómo la presenciade BOG-IgM predice un curso agresivo dela EM (Boscà I, Mult Scler 2007) y una conversióntemprana a una EM de los síndromes clínicos aislados(Boscà I. Mult Sclr 2007).Ambos hallazgos se presentaron en reuniones internacionales(23 congreso de la ECTRIMS 2007).También determinamos diferentes patrones en LCR,en colaboración con el Dr. Alvárez-Cermeño, la Dra.ML Villa, del Hospital Ramón y Cajal de Madrid y62 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

el Dr. Hillel del Instituto Karolinska, comunicado enla LIX Reunión anual de la SEN, Alvárez-CermeñoJC. Neurologia 2007), y enviado a publicación a JNeuroimmunology.Re c o n s t r u c c i ó n a x o n a lProyecto de financiación independiente: Análisisdel efecto de los anticuerpos neutralizantesfrente a interferon en pacientes afectos de esclerosismúltiple.IP: Bonaventura CasanovaInicio: 2004, en vigor.El proyecto de investigación PI052210, financiadopor el FIS (IP: Dra. M. Burgal), iniciado en 2005, yfinalizado en 2008, estando pendiente de análisis deresultados.Es t u d i o c l í n i c o y t e r a p é u t i c o d e l a EM y o t r a se n f e r m e d a d e s d e s m i e l i n i z a n t e s d e l SNCEn 2007, se presentó en la sesión plenaria del congresointernacional de la ECTRIMS la comunicaciónde la incidencia de leucemia asociada al tratamientocon mitoxantrona (Boscà I, Mult Scl 2007), que fuepublicado posteriormente (Boscà I, Neurology 2008).Iniciamos en 2007 el estudio de la enfermedad deDevic (XIL reunión anual de la SEN, Coret F, Neurologia2007), en colaboración con el Dr. Saiz del HospitalClínic de Barcelona (Saiz A, J Neurol 2007).PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ACTIVOSValidación y evaluación clínico-radiológica delvalor pronóstico de la secreción intratecal de inmunoglobulinasIgM y de las bandas oligolonaleslípido específicas en la Esclerosis Múltiple.IP: B. Casanova.Entidad: Instituto Carlos III.Inicio: 2006.Determinacion de los mecanismos fisiopatologicosimplicados en la reconstruccion axonal enesclerosis múltiple.Entidad: Instituto de Salud Carlos III.Inicio: 2005.II Convocatoria de contratos de investigaciónpara postresidentes. Estudio prospectivo de lapresencia de anticuerpos neutralizantes frente aInterferón Beta.Becaria: María Jose Magraner Benedicto.IP: B. CasanovaInicio: 2007.PUBLICACIONESPascual, AM, Martínez-Bisbal NC, Boscá I, ValeroC, Coret F, Martínez-Granados B, Marti-Bonmati L,Celda, B, Casanova B. “Axonal loss is progressiveand partly dissociated from lesion load in early MultipleSclerosis”. Neurology. 2007 Jul 3; 69(1): 63-7.Saiz A, Zuliani L, Blanco Y, Tavolato B, GiomettoB, Graus F; Spanish-Italian NMO Study Group.“Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica(NMO). Application in a series of suspected patients”.J Neurol. 2007 Sep; 254 (9): 1233-7.Pascual-Lozano AM, Martínez-Bisbal MC, Boscá-Blasco I, Valero-Merino C, Coret-Ferrer F, Martí-BonmatíL, Martínez-Granados B, Celda B, Casanova B.“Total brain T2-hyperintense lesion-volume and theaxonal damage in the normal-appearing white matterof brainstem in early relapsing-remitting multiple sclerosis”.Rev Neurol. 2007 Oct 16-31; 45 (8): 468-73.OTROS MÉRITOSPresentación en sesión plenaria a cargo de la Dra.I. Boscà en 23rd Congress of the European-Com-mittee-for-Treatment-and-Research-in-Multiple-Sclerosis/12th Annual Conference of Rehabilitationin MS Secondary acute myeloid leukaemiafollowing long-term treatment with mitoxantronein patients with multiple sclerosis. Pascual, A; Bosca,I; Mallada, J; Coret, F; Abellán, I; Magraner, MI;Casanova, B. Praga 2007. Mult Scl 13. S23 2007.Presentación de las comunicaciones estelares enenfermedades desmielinizantes en la Sesión Plenariaa cargo del Dr. B. Casanova en la LIX reuniónanual de la Sociedad Española de Neurología.Barcelona, noviembre 2007.63 - Memoria 2007

4.2.15.GastroenterologíaResponsable:Julio Ponce GarcíaEquipo:Vicente Garrigues Gil, Teresa Sala Felis, Virginia Pertejo Pastor, LidiaArgüello Viudez, Vicente Pons Beltrán, Marta Ponce García, GuillermoBastida Paz, Belén Beltrán Niclós, Juan Ortuño Cortés, Mariam AguasPeris, Pilar Nos Mateu, Marisa Iborra ColominoDESCRIPCIÓN DE LA ACTIVIDAD INVESTIGADORAEl objetivo general de nuestro grupo de investigaciónes favorecer la investigación biomédica potenciandola investigación traslacional. Con ello, y conla política de incorporación de personal investigadorjoven, se impulsará el acercamiento de grupos deinvestigación asociados a la práctica clínica.En el año 2007 se ha diseñado el plan estratégicopara la elaboración de un Área de estudios biológicos.Ello se refiere a la participación en extraccionesy organización enfocada en la necesaria integraciónclínico-biológico/genética en investigación. Se haorientado tanto a bases poblacionales (ej: cribadopoblacional de cáncer colorrectal) como de basesrelacionadas con enfermedades (ej. Acalasia, EnfermedadInflamatoria Intestinal, Cáncer colorrectalhereditario y esporádico).LÍNEAS DE INVESTIGACIÓNPat o l o g í a f u n c i o n a l y e n f e r m e d a d e s r e l a c i o n a d a s c o ne l á c i d oEs la línea tradicional y por ello con mayor cronologíay producción científica. Se han realizado y hayactivos proyectos epidemiológicos y clínicos sobremotilidad y disfunción digestiva (esofágica, biliar, intestinal),estreñimiento, síndrome de intestino irritable,enfermedad por reflujo gastroesofágico, hemorragiadigestiva, gastrolesividad.En f e r m e d a d i n f l a m at o r i a i n t e s t i n a lEs de más reciente incorporación. Se están realizandoproyectos de investigación clínica, sobrebases fisiopatológicas y terapéuticas e historia naturalde la enfermedad, refractariedad terapéutica yproyectos de investigación básica sobre los mecanismosde enfermedad (estrés oxidativo y apoptosis).En la actualidad en fase de consolidación dellaboratorio de investigación básica con dos proyectoFIS activos.Eva l u a c i ó n t e c n o l ó g i c a, d i a g n ó s t i c a y t e r a p é u t i c a y d er e s u lta d o s e n s a l u dEsta línea tiene una doble vertiente. De una partetiene entidad propia, estando en curso proyectospara desarrollar nuevos prototipos endoscópicos yestudios de adecuación de la endoscopia. Por otraparte, es una línea complementaria de las dos anterioresrealizando proyectos de predicción pronósticay evolutiva, respuesta terapéutica y calidad devida que se centran en enfermedades de interés enesas dos líneas de investigación. Con un proyectoFIS activo para desarrollo de patente.PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ACTIVOSFunción mitocondrial, estrés oxidativo y apoptosisde las poblaciones celulares implicadas en larespuesta inmune en la Enfermedad de Crohn.IP: Pilar Nos Mateu.PI05/0017. FIS-2005-2008.64 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

Estrés oxidativo y función mitocondrial comoorigen de la resistencia a la apoptosis de lascélulas inmunitarias de los pacientes con Enfermedadde Crohn: Implicaciones patogénicas yterapeúticas.IP: Belén Beltrán Niclós.PI06/0730. FIS-2006-2009.Red IBDnet (Red temática cientifico técnica enInflammatory Bowel disease).Colaboradora: Pilar Nos Mateu.SAF 2008-01528-E.Desarrollo de un prototipo para la realización deenteroscopia diagnóstica y terapéutica.IP: Vicente Pons Beltrán.PI05/1126 (2205-8).Regulación de la Catalasa en la Enfermedad deCrohn: una nueva aproximación terapéutica.Marisa Iborra Colomino. Contrato Investigación FundaciónLa Fe-Bancaja 2007-2010.Difusión Telemática. Proyecto del Grupo Españolde Trabajo de Enfermedad de Crohn y ColitisUlcerosa (GETECCU) (www.geteccu.org) para difusiónde actividades docentes y del grupo.IP: Pilar Nos MateuInvestigadora principal y coordinadora Web Geteccu.Financiado por Grupo Español de Trabajo en Crohny Colitis.A phase IIIB multicentre, open label inductionand double blind comparación of two maintanceschedules evaluating clinical Benedit and tolerabilityof certolizumab pegol, a pegylated fab fragmentof humanizad antiboby to tumor necrosisfactor (TNF) over 26 weeks in patients sufferingfrom Cronh’s disease with prior loss of responseor intolerance to infliximab.IP: Pilar Nos Mateu.Financiado por UCB a través de la Fundación parala Investigación del H. La Fe.Código: C87042.A multicenter, randomized, double-blind placebocontrolled study of the human anti-TNF monoclonalantibody Adalimumab for the induccionand maintenance of clinical remission in subjectswith moderately to severe active ulcerativecolitis.IP: Guillermo Bastida Paz.Financiado por Abott a través de la Fundación parala Investigación del H. La Fe.Código: M06-827.Estudio multicentrico, abierto del anticuerpomonoclonal anti-TNF adalimumab para evaluarla seguridad y tolerancia a largo plazo de la administracionrepetida de adalimumab en pacientescon colitis ulcerosa.IP: Guillermo Bastida Paz.Financiado por Abott a tráves de la Fundación parala investigación del Hospital La Fe.Código: M10-22.PUBLICACIONESPonce M, Garrigues V, Ortiz V, Ponce J. “Trastornosde la deglución: un reto para el gastroenterologo”.Gastroenterol Hepatol 2007; 30: 487-97.Garrigues V, Mearin F, Badía X, Balboa A, BenaventJ, Caballero A et al. “Change over time of bowel habitin irritable bowel syndrome: a prospective, observational,1-year follow-up study (RITMO study)”.Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 323-32.Panés J, Gomollón F, Taxonera C, Hinojosa J, ClofentJ, Nos P. 2Crohn’s disease: a review of currenttreatment with a focus on biologics”. Drugs. 2007;67: 2511-37.Pons Beltrán V, Nos P, Bastida G, Beltrán B, ArgüelloL, Aguas M, Rubín A, Pertejo V, Sala T. “Evaluationof postsurgical recurrence in Crohn’s disease: anew indication for capsule endoscopy?” GastrointestEndosc 2007; 66: 533-40.Aguas M, Bastida G, Nos P, Beltrán B, Grueso JL,Grueso J. “Septic thrombophlebitis of the superiormesenteric vein and multiple liver abscesses in apatient with Crohn’s disease at onset”. BMC Gastroenterol2007; 7: 22.Hinojosa J, Gomollón F, García S, Bastida G, CabriadaJL, Saro C et al. “Efficacy and safety of short-termadalimumab treatment in patients with active Crohn’sdisease who lost response or showed intolerance toinfliximab: a prospective, open-label, multicentre trial”.Aliment Pharmacol Ther. 2007; 15; 25: 409-18.Bastida Paz G, Nos Mateu P, Aguas Peris M, BeltránNiclós B, Rodríguez Soler M, Ponce García J.“Optimización del tratamiento inmunosupresor conazatiioprina o 6 mercaptopurina en la enfermedadinflamatoria intestinal”. Gastroenterologia y Hepatología2007; 30: 511-6.65 - Memoria 2007

De Argila CM, Ponce J, Márquez E, Plazas MJ,Galván J, Heras J, Porcel J. “Acceptability of lansoprazoleorally disintegrating tablets in patients withgastro-oesophageal reflux disease: Acepto study”.Clin Drug Investig. 2007; 27: 765-70.OTROS MÉRITOSEl grupo ha participado de forma activa, como ponentes,moderadores y organizadores en los Congresosnacionales relacionados con su línea detrabajo. Entre ellos los de Asociación Española deGastroenterología, Grupo Español de trabajo enCrohn y Colitis y Sociedad Nacional de EndoscopiaDigestiva.66 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

4.2.16.Gastroenterologíay hepatologíapediátricaResponsable:Carmen Ribes-KoninckxEquipo:Ester Donat Aliaga, María Angeles Calzado Agrasot,Miguel Bolonio García, Ana López Montes, Begoña PoloMiquel, Antonio Pereda PérezDESCRIPCIÓN DE LA ACTIVIDAD INVESTIGADORAEl grupo se centra en la investigación de la enfermedadcelíaca en niños, tanto en su prevención comoen su tratamiento. Además, es pionero a nivel europeoen el desarrollo de la diálisis hepática comonueva terapéutica para pacientes pediátricos y estádesarrollando un programa de trasplante de hepatocitosen niños como alternativa o puente al trasplantede órgano completo.en un proyecto europeo Influence of the dietaryhistory in the prevention of coeliac disease:possibilities of induction of tolerance for glutenin genetic predispose children, financiadopor la European Comission. Se trata de un estudiode intervención nutricional que pretende establecernuevas pautas de introducción del gluten en lactantesde alto riesgo de desarrollar la enfermedadceliaca.Tr a s p l a n t e d e h e pat o c i t o sLÍNEAS DE INVESTIGACIÓNEn f e r m e d a d c e l i a c aGenética de la enfermedad celiaca mediante unproyecto FIS (P1020573) Nuevos genes implicadosen la patogénesis de la enfermedad celiaca,cuyo investigador principal es la doctora CarmenRibes.Igualmente estamos implicados como grupo clínicoen dos proyectos cuya investigadora principales Yolanda Sanz, perteneciente al IATA (CESIC):Probióticos como futura alternativa terapéuticapara la Enfermedad Celiaca: integración defactores microbiológicos, inmunológicos y nutricionales,financiado por el Plan Nacional 2004,e Identificación de estrategias de prevenciónde la enfermedad celíaca mediante el estudiode las interacciones entre los factores genéticos,la alimentación y el patrón de colonizaciónmicrobiana intestinal en neonatos y lactantes(Proficel 2005-2008).Línea que ha iniciado su desarrollo en el año 2007,tras haber acumulado una importante experienciaclínica en enfermedades metabólicas hepáticas raras,en malformaciones hepatobiliares congénitasy de realizar estudios clínicos y epidemiológicos enel ámbito de la Comunidad Valenciana y en colaboracióncon los principales grupos europeos.En este ámbito, nuestro grupo ha sido pionero, a niveleuropeo, en el desarrollo de la diálisis hepáticacomo nueva terapéutica de soporte en situacionesde fallo hepático de causas diversas, entre ellas lasde origen metabólico, o como puente al trasplantehepático. En colaboración con la unidad de hepatologíaexperimental, estamos desarrollando un programade trasplante de hepatocitos en pacientespediátricos como alternativa o puente al trasplantede órgano completo.Dentro de esta misma línea estamos participando67 - Memoria 2007

PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ACTIVOSIdentificación de estrategias de prevención de laenfermedad celíaca mediante el estudio de lasinteracciones entre los factores genéticos, la alimentacióny el patrón de colonización microbianaintestinal en neonatos y lactantes.Intramural csic 2005 Proficel 2006-7.IP: Y. Sanz, P. Palau y E. Méndez.Investigadores colaboradores del servicio de GastroenterologiaPediátrica del Hospital La Fe: C. Ribesy E. Donat.Influence of the dietary history in the preventionof coeliac disease: possibilities of inductionof tolerance for gluten in genetic predisposechildren.Entidad financiadora: European comission. FP6-2005-food 4b-proposal nº 036383.IP: M. L. Mearin.Partner colaborador: c. ribes.Médico becario: A. López.Transplante de hepatocitos en la infancia.Convocatoria: Fundación para la investigación delhospital universitario La Fe 2007.IP: Carmen Ribes Koninckx.Beneficiario: M. Ángeles Calzado Agrasot.Entidad finaciadora: Bancaja.Duración 2007-2009.PUBLICACIONESCapilla A, Donat E, Planelles D, Espinós C, Ribes-Koninckx C, Palau F. “Genetic analyses of celiac diseasein a Spanish population confirm associationwith CELIAC3 but not with CELIAC4. Tissue Antigens.2007 Oct; 70 (4): 324-9.Carvajal Roca E, Fornés Vivas R, Picó Sirvent L, RibesKoninckx C, Arana Fernández de Moya E. “Cavernomatousmalformation of the portal vein”. AnPediatr (Barc). 2007 Dec; 67(6): 611-3.Blesa Baviera LC, Aliaga ED, Ortigosa L, Litwin N,Peña-Quintana L, Méndez V, González MV, López-Manzanares JM, Méndez E, Ribes-Koninckx C. “Celiacdisease screening by immunochromatographicvisual assays: results of a multicenter study”. J PediatrGastroenterol Nutr. 2007 Nov; 45(5): 546-50.68 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

4.2.17. Genéticay diagnósticoprenatalResponsable:Francisco Martínez CastellanoEquipo:Carmen Orellana Alonso, Silvestre Oltra Soler, Mónica Roselló Piera,Sandra Monfort Membrado, Magdalena Beneyto Juan, Pilar CasañaGargallo, Saturnino Haya Guaita, Ana Rosa Cid Haro, Irene FerrerBolufer, Noelia Cabrera García-Ochoa, Ramiro QuirogaDESCRIPCIÓN DE LA ACTIVIDAD INVESTIGADORALa labor investigadora del grupo es una extensiónnatural de su labor asistencial, fundamentalmentediagnóstica pero también terapéutica, centradaen áreas de conocimiento específicas: bases genéticasde los trastornos del neurodesarrollo, delos trastornos reproductivos y de los defectos dela coagulación. La actividad investigadora persigueprofundizar en el conocimiento de las bases molecularesde las enfermedades de base genética y desarrollarnuevas herramientas diagnósticas para sutraslación a la práctica asistencial.LÍNEAS DE INVESTIGACIÓNIn v e s t i g a c i ó n e n Tr a s t o r n o s d e l Ne u r o d e s a r r o l l o yMa l f o r m a c i o n e s Co n g é n i ta s d e b a s e g e n é t i c aLos estudios en esta línea se centran en torno a tresgrandes objetivos:• Estimación de la prevalencia y repercusión de losreordenamientos genómicos en el Retraso Mental/Retrasodel Desarrollo asociado a anomalíascongénitas. Análisis de posibles factores de predisposicióna los reordenamientos genómicos.• Evaluación de las diversas metodologías existentespara su estudio (FISH, MLPA, CGH-array).Desarrollo de nuevas estrategias diagnósticas yprotocolos para optimización de su eficacia.• Rastreo de mutaciones en genes candidatos responsablestanto de formas sindrómicas como nosindrómicas de retraso mental.Lí n e a d e i n v e s t i g a c i ó n e n i n e s ta b i l i d a d c r o m o s ó m i c a ye s t e r i l i d a dEn esta línea, iniciada el último trimestre de 2007,se pretende investigar la inestabilidad cromosómicay su posible relación con problemas reproductivos,tanto en parejas con esterilidad o abortos derepetición, como en progenitores con descendenciaaneuploide.El estudio de predisposición a fallos en el reparto delos cromosomas durante la mitosis o la meiosis, seplanteó realizarla mediante: (1) análisis citogenéticoen sangre periférica, (2) ensayo de micronúcleos apartir de cultivo de linfocitos, (3) técnica de hibridaciónin situ fluorescente. Como punto de inicio deesta nueva línea, se procedió a ensayar las distintastécnicas para valorar la más idónea para la identificaciónde aquellos individuos que presentan unatasa elevada de inestabilidad cromosómica.Lí n e a d e i n v e s t i g a c i ó n s o b r e l a s c a u s a s g e n é t i c a s d e l a sc o a g u l o pat í a s c o n g é n i ta sLa hemofilia y la enfermedad de von Willebrand(EVW) comprenden el grupo más numeroso de pacientescon problemas hemorrágicos. En esta anualidadse han detectado nuevas mutaciones no descritaspreviamente, tanto asociadas a formas gravescomo leves. En hemofilia se podría destacar el diagnósticode portadoras de deleciones por MLPA, asícomo la asociación de un haplotipo a HA leve, sinmutación detectable por métodos convencionales.La mayoría de los inhibidores del FVIII caracterizadosse localizan en el dominio A2 y en la cadenaligera de la proteína, siendo del tipo IgG1 e IgG4.En cuanto a las nuevas mutaciones EVW, destacarla identificación de pequeñas y largas deleciones y69 - Memoria 2007

conversiones génicas asociadas a distintas variantesmoderadas y leves.El conocimiento de las diferentes alteraciones genéticasimplicadas en estas patologías, esta siendo degran ayuda en la atención integral del paciente y desus familiares, en aspectos tan importantes como eldiagnóstico, consejo genético y tratamiento.PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ACTIVOSAplicación de la CGH-array para la detección dereordenamientos genómicos responsables deretraso mental de causa desconocida.IP: Francisco Martínez Castellano.Entidad: Fondo de Investigaciones Sanitarias(PI04/0421).Duración: enero 2005 – junio 2008.Estudio de la inestabilidad cromosómica y su relacióncon diversos problemas reproductivos.IP: Carmen Orellana Alonso.Entidad: Consellería de Sanidad (AP-030/07).Duración: 2007.Validación de un nuevo método diagnóstico delsíndrome de Beckwith-Wiedeman. Utilidad clínicade la clasificación genética/epigenética.IP: Francisco Martínez Castellano.Consellería de Sanidad (AP040/07).Duración: 2007.Estudio de regiones propensas a reordenamientosgenómicos en muestras fetales procedentesde gestaciones con alto riesgo de cromosomopatía.IP: Mónica Roselló Piera.Entidad: Consellería de Sanitat (AP-044/07).Duración: 2007.Búsqueda e identificación de mutaciones en elgen VWF: aplicación a estudios familiares de laenfermedad de von Willebrand.IP: Pilar Casaña.Entidad: Número 3/2006/0013 de la Fundación parala Investigación La Fe.Renovable anualmente.Acción de inhibidores anti-FVIII en hemofilia A:Caracterización y localización de sitios de unión.IP: Saturnino Haya.Entidad: Número 2/2005/0197 de la Fundación parala Investigación La Fe.Renovable anualmente.Menorragia en Coagulopatías congénitas.IP: Ana Rosa Cid.Entidad: Número 2007/0232 de la Fundación para laInvestigación La Fe.Duración: 2007-2008.Estudio de las variantes genéticas asociadascon la resistencia y la susceptibilidad a la infecciónpor VIH-1 en pacientes con hemofilia-A expuestosal VIH-1 pero no infectados.IP: Ana Rosa Cid.Entidad: Número 2007/0211 de la Fundación para laInvestigación La Fe.Duración: 2007-2008.Estudio de susceptibilidad de infección por VIH-1de linfocitos T CD4 en pacientes con hemofilia-Aexpuestos al VIH-1 pero no infectados (RICH).IP: Ana Rosa Cid.Entidad: Número 2007/0269 de la Fundación para laInvestigación La Fe.Duración: 2007-2008.Participación en estudio multicéntrico Rodin Study.Entidad: Número 2007/0152 de la Fundación La Fe.Duración: 2007.Proyecto multicéntrico español de calidad devida relacionada con la salud en adultos con hemofilia.Entidad: número 2007/0041 de la Fundación para laInvestigación La Fe.Duración: 2007.Proyecto Europeo de vigilancia de seguridad enHemofilia (EUHASS).IP: Ana Rosa Cid.Entidad: Número 2007/0293 de la Fundación para laInvestigación La Fe.IP: Ana Rosa Cid.Estudio Europeo de los resultados clínico, económico-sanitariosy de calidad de vida del tratamientode la hemofilia (ESCHQOL).Entidad: Número 2007/0171 de la Fundación para laInvestigación La Fe.PUBLICACIONESI. Martínez-Garay, M. Tomás, S. Oltra, J. Ramser, M.D. Moltó, F. Prieto, A. Meindl, K. Kutsche, F. Martínez.“A two base pair deletion in the PQBP1 gene isassociated with microphthalmia, microcephaly, andmental retardation”. Eur J Hum Genet 15(1): 29-34(2007). 3,697.70 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

Dressman D, Ahearn ME, Yariz KO, Basterrecha H,Martínez F, Palau F, Barmada MM, Clark RD, MeindlA, Wirth B, Hoffman EP, Baumbach-Reardon L. “Xlinkedinfantile spinal muscular atrophy: Clinical definitionand molecular mapping”. Genetics in Medicine9(1): 52-60 (2007). 3,427.C. Orellana, S. Monfort, M. Roselló, S. Oltra, F. Martínez.“Clinical findings and molecular characterisationof six subtelomeric imbalances”. Clinical Genetics71 (5): 474-9 (2007). 3,14.S. Monfort, D. Blesa, M. Roselló, C. Orellana, S. Oltra,JC Cigudosa, F. Martínez. “Duplication of 14q11.2associates with short stature and mild mental retardation:A putative relation with quantitative trait loci”.Am J Med Genet 143 (4): 382-4 (2007). 2,063.Madrigal I, Rodríguez-Revenga L, Badenas C, SanchezA, Martinez F, Fernández I, Fernández-BurielM, Mila M. “MLPA as first screening method for thedetection of microduplications and microdeletions inpatients with X-linked mental retardation”. Geneticsin Medicine 9 (2): 117-122 (2007). 3,427.J. Pantoja-Martínez, F. Martínez-Castellano, I. Tarazona-Casany,E. Buesa-Ibáñez, M. Ardid-Encinar,M.A. Esparza-Sánchez, J. Bonet Arzo. “Síndrome dedeleción de genes contiguos en Xp21: asociación dedeficiencia de glicerolcinasa, hipoplasia suprarrenalcongénita y distrofia muscular de Duchenne”. RevNeurol 44 (10): 606-609 (2007). 0,528.M. Roselló, S. Monfort, C. Orellana, S. Oltra, I. Martínez-Garay,F. Martínez. “Deleción subtelomérica9qter: definición del síndrome y origen parental en 2pacientes”. Med. Clin (Barc.) 28 (11): 419-21 (2007).1,327.I Madrigal, L Rodríguez-Revenga, L Armengol, EGonzález, B Rodríguez, C Badenas, A Sánchez, FMartínez, M Guitart, I Fernández, JA Arranz, MI Tejada,LA Pérez-Jurado, X Estivill, M Milà. “X-chromosometiling path array detection of copy number variantsin patients with chromosome X-linked mentalretardation”. BMC Genomics 8: 443 (2007). 4,029.Sánchez-Sánchez F, Ramírez-Castillejo C, WeekesDB, Beneyto M, Prieto F, Najera C, Mittnacht S. “Attenuationof disease phenotype through alternativetranslation initiation in low-penetrance retinoblastoma”.Hum Mutat 28 (2): 159-67 ( 2007). 6,473.Haya S, Moret A, Cid AR, Cortina V, Casaña P, CabreraN, Aznar JA. “Inhibitors in haemophilia A: currentmanagement and open issues”. Haemophilia13 (Suppl 5): 52-60. Review (2007). 3,073.Cid AR, Zorio E, Haya S, Zúñiga P, Rueda J, CasañaP, Cabrera N, Arnau MA, Aznar JA. “Treatment in ahaemophiliac A patient with paroxysmal atrial fibrillationand ischemic heart disease”. Haemophilia 13(6): 760-2 (2007). 3,073.Cid AR, Casaña P, Cabrera N, Haya S, Cortina V,Aznar JA. “Inhibitor development in one patient andlaboratory discrepancies in several families with bothmild haemophilia and Arg531Cys mutation”. Haemophilia13 (2): 206-8 (2007). 3,073.Viprey VF, Corrias MV, Kagedal B, Oltra S, Swerts K,Vicha A, Ladenstein R, Burchill SA. “Standardisationof operating procedures for the detection of minimaldisease by QRT-PCR in children with neuroblastoma:quality assurance on behalf of SIOPEN-R-NET”. Eur JCancer 43 (2): 341-50 (2007). 4,167.Castel V, Grau E, Noguera R, Martínez F. “Molecularbiology of neuroblastoma”. Clin Transl Oncol 9 (8):478-83 (2007).71 - Memoria 2007

4.2.18.HematologíaResponsable: Miguel A. Sanz AlonsoEquipo:Guillermo F. Sanz Santillana, Javier Palau Pérez, SilvanaSaavedra Gerosa, Guillermo Martín Aragonés, Jesús MartínezDomínguez, Javier de la Rubia Comos, María Leonor SenentPeris, Ignacio Lorenzo Herrero, Nelly Carpio Martínez, IsidroJarque Ramos, José Vicente Cervera Zamora, María LuzPerez Sirvent, Federico Gomis Bernal, Amparo SempereTalens, Francisco Arriaga Chaffer, Federico Moscardó Garcia,Jaime Sanz Caballer, Eva Barragán González, Pau MontesinosFernández, Susana Cantero Peral, Ana Valencia Martinez,Esperanza Such Taboada, Lourdes Cordón Gallego, ShirleyWeiss, Carlos Patorini Ogeda, Miguel Priego CañesDESCRIPCIÓN DE LA ACTIVIDAD INVESTIGADORAEl grupo de Investigación en Hematología del HospitalUniversitario La Fe ha trabajado, durante el año2007, en distintas áreas de conocimiento relacionadascon las enfermedades hematológicas (aspectosbiológicos, de prevención, diagnósticos, terapéuticos,de calidad de vida o de servicios sanitarios), demanera que se pueda contribuir a mejorar su conocimientoy, por tanto, a mejorar la salud de nuestrospacientes, en primer lugar, y de toda la sociedad enúltimo término. De acuerdo con las líneas de investigaciónque se están desarrollando actualmente ennuestro grupo la actividad investigadora de 2007 setraduce en la publicación de 22 artículos científicos,mayoritariamente en revistas internacionales.Esta actividad de investigación científica se complementacon otras acciones de comunicación científicacomo, redacción de libros o capítulos, presentaciónde comunicaciones a congresos nacionales einternacionales, participación en conferencias y ensayosclínicos. Para todo ello, el grupo recurre a lafinanciación pública o privada a través las diferentesconvocatorias para proyectos de investigación existentesen cualquier ámbito, tanto local como autonómico,nacional o internacional.• Modelos in vitro y desarrollo en modelos animalespara el estudio de fármacos con actividad potencialen estas enfermedades.• Tratamiento de LAs y SMDs: terapia dirigida contradianas específicas.• Desarrollo y coordinación de registros y plataformasnacionales para el estudio de estas enfermedades.Sí n d r o m e s m i e l o p r o l i f e r at i v o s c r ó n i c o s (SMPCs)• Caracterización citogenética y molecular: clasificacióndiagnóstica y pronóstica de los SMPCsPh negativos.• Nuevos inhibidores de tirosín kinasas en el tratamientode los SMPCs.• Modelos in vitro e in vivo para estudios de losmecanismos de escape a la terapia en LMC yotros SMPCs.Mi e l o m a m ú lt i p l e• Citogenética y biología molecular.LÍNEAS DE INVESTIGACIÓNLe u c e m i a s a g u d a s (LAs) y s í n d r o m e s m i e l o d i s p l á s i c o s(SMDs)• Estudios de proteómica.• Incorporación de los nuevos fármacos a los algoritmosterapéuticos.• Biología de las LAs y SMDs: caracterización citogenéticay molecular. Factores pronósticos y dianas terapéuticas.Creación de plataformas diagnósticas.72 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

In f e c c i ó n e n e l pa c i e n t e n e u t r o p é n i c oCa r a c t e r i z a c i ó n m o l e c u l a r y s e g u i m i e n t o d e l ae n f e r m e d a d r e s i d u a l m í n i maAp l i c a c i ó n c l í n i c a d e l o s fa c t o r e s d e c r e c i m i e n toh e m o p o y é t i c oSí n d r o m e s l i n f o p r o l i f e r at i v o s c r ó n i c o sEn f e r m e d a d e s h e m at o l ó g i c a s b e n i g n a s• Púrpura Trombopénica Inmune: nuevas terapiasen trombopenias inmunes.• PTT: tratamiento de la Púrpura TrombopénicaTrombótica. Papel de anti-CD20 en el algoritmoterapéutico.• Aplasia medular adquirida.Tr a s p l a n t e d e p r o g e n i t o r e s h e m at o p o y é t i c o s• Nuevas fuentes de progenitores hematopoyéticos:trasplante de progenitores de sangre decordón umbilical.• Ingeniería del injerto: factores asociados a la cinéticadel injerto hematopoyético, facilitación delinjerto (uso de células mesenquimales).• Inmunoterapia en trasplante.He m o t e r a p i a• Optimización del uso de sangre alogénica en cirugía.• Sistemas de Hemovigilancia.• Donación de progenitores hematopoyéticos.• Aféresis terapéutica.Te r a p i a c e l u l a r y m e d i c i n a r e g e n e r at i vaPROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ACTIVOSTrasplante de sangre de cordón umbilical de donanteno emparentado (TSCU-DNE) en pacientescon neoplasias hematológicas tras acondicionamientocon tiotepa, busulfán intravenoso, fludarabinay timoglobulina.Guillermo F. Sanz 2007/0050.FP6-2002-LIFESCIHEALTH European Leukemia-Net. Networks of excellence. The sixth frameworkprogramme. Life sciences, genomics and biotechnologyfor health (LifeSciHealth).Miguel Á. Sanz Alonso.CM04/00048 Ayudas para contratos de profesionalessanitarios que hayan finalizado el periodode formación sanitaria especializada 2005-2007.Instituto de Salud Carlos III.Susana Cantero Peral.PI030400 Caracterización molecular de la LeucemiaMielomonocítica Crónica: implicacionespronósticas y terapéuticas.Guillermo F. Sanz.Entidad: Instituto de Salud Carlos III. FIS.Duración: 2006-2008.Modelo de leucemogénesis y caracterizaciónmolecular de la leucemia mieloblástica aguda(LMA) mediante una plataforma diagnósticaglobal.Miguel Á. Sanz Alonso. PI060657Entidad: Instituto de Salud Carlos III. FIS.Duración: 2007-2009.Análisis de factores pronósticos y optimizacióndel tratamiento en la leucemia mieloide aguda.Pau Montesinos Fernández.Entidad: Beca Fundación La Fe/Fundación Bancaja(2006/0137).Duración: 2006-2009.Red de Investigación Cooperativa en Cáncer.Miguel Á. Sanz Alonso. RD06/0020/0031.RETIC.Desarrollo de una plataforma de diagnóstico, estimacióndel pronóstico y optimización del tratamientode las neoplasias mieloides.Miguel Á. Sanz Alonso. 2006/0145.Entidad: Fundación para la Investigación La Fe.Perfiles de expresión y nuevos marcadorspronósticos en leucemia mieloblástica aguda(LMA).Ana Belén Valencia Martínez 03/0200.Entidad: Instituto de Salud Carlos III – FIS.Participación de TLR2 Y MYD88 en la respuestainmune frente a candido albicas.Miguel Á. Sanz Alonso CD07/00124.Entidad: Instituto de Salud Carlos III – FIS.Estudio de la expresión de BAALC y las mutacionesde npm como marcadores pronósticos en laleucemia mieloblástica aguda.Eva Barragán González. GV06/233.73 - Memoria 2007

tions and NQO1*2 polymorphism confers interindividualvariability of response to treatmentin patients with acute myeloid leukemia. LeukRes. 2007; 31: 947-53.Rosiñol L., Oriol A., Mateos MV, Sureda A, García-Sánchez P, Gutiérrez N, Alegre A, Lahuerta JJ, De laRubia J, Herrero C, Liu X, Van de Velde H, San MiguelJ, Bladé J. Phase II Pethema Trial of AlternatingBortezomib and Dexamethasone As Induction RegimenBefore Autologous Stem-Cell Transplantationin Younger Patients With Multiple Myeloma: Efficacyand Clinical Implications of Tumor Response Kinetics.J Clin Oncol 2007 25: 4452-4458.Rickles FR, Falanga A, Montesinos P, Sanz MA,Brenner B, Barbui T. Bleeding and thrombosis inacute leukemia: What does the future of therapylook like? Thrombosis Research 2007; 120 Suppl.2: S99–S106.Puig N, De la Rubia J, Jarque I, Salavert M, MoscardóF, Sanz J, Lorenzo I, Montesinos P, Martín G,Martínez JA, Sanz GF, Blanes M, Sanz MA. Characteristicsand risk factors for pneumonia in patientswith hematological malignancies developing feverafter autologous blood stem cell transplantation.Leukemia and Lymphoma. 2007; 48: 2367 - 2374.Moreno A, Cervera C, Gavaldà J, Rovira M, de la CámaraR, Jarque I, Montejo M, de la Torre-Cisneros J,Miguel Cisneros J, Fortún J, López-Medrano F, GurguíM, Muñoz P, Ramos A, Carratalà J. BloodstreamInfections Among Transplant Recipients: Results ofa Nationwide Surveillance in Spain. American Journalof Transplantation. 2007; 7: 2579 – 2586.Peggs KS, Sureda A, Qian W, Caballero D, HunterA, Urbano-Ispizua A, Cavet J, Ribera JM, Parker A,Canales M, Mahendra P, García-Conde J, Milligan D,Sanz GF, Thomson K, Arranz R, Goldstone AH, AlvarezI, Linch DC, Sierra J, Mackinnon S. Reducedintensityconditioning for allogeneic haematopoieticstem cell transplantation in relapsed and refractoryHodgkin lymphoma: impact of alemtuzumab anddonor lymphocyte infusions on long-term outcomes.British Journal of Haematology 2007; 139: 70-80.Pérez-García A, de la Cámara R, Román J, JiménezA, Encuentra M, Nieto JB, De la Rubia J, UrbanoA, Brunet S, Iriondo A, González M, Serrano D, EspigadoI, Solano C, Ribera JM, Hoyos M, GallardoD. CTL-4 polymorphisms and clinical outcome afterallogeneic transplantation from HLA-identical siblingdonors. Blood, 2007; 110: 461-67.Martínez JA, Moscardó. Diagnóstico y tratamientode la aplasia medular. Hematológica 2007.Jarque I, Sanz MA. Indicaciones actuales de voriconazolen pacientes onco-hematológicos. Rev IberoamMicol, 2007; 24: 213-6.Mensa J, Garau J, Jarque I, Luque P, Pahissa A,Portilla J, Salavert M, Sanz MA, Solé A, De la CámaraR. Update on bacterial infections in immunocompromisedpatients. Enf Infec Microbiol Clin 2007; 25(suppl 1): 12-8.Gómez Codina J, Jarque I. Manejo del linfoma agresivodel paciente anciano. Rev Cáncer (Madrid).Jarque I, Sanz MA. Utilidad de las fluoroquinolonasen la profilaxis y el tratamiento de las infecciones delpaciente hematológico. Rev Esp Quimioterap 2007;20 (suppl 2): 33-7.Co m u n i c a c i o n e s a c o n g r e s o s y r e u n i o n e s científicasVeinticinco comunicaciones han sido enviadas y presentadasa congresos nacionales como el congresoNacional de la AEHH (Asociación Española de Hematologíay Hemoterapia) y el Congreso Nacionalde la SETH (Sociedad Española de Trombosis yHemostasia) y 46 comunicaciones han sido enviadasa congresos internacionales como el congresointernacional EHA (European Hematology Association),al congreso americano ASH (American Societyof Heamtology), al BMT Tandem Meeting, ICMLInternational Conference on Malignant Lymphoma),y otros.75 - Memoria 2007

4.2.19.HepatologíaResponsable:Marina Berenguer HaymEquipo:Martín Prieto Castillo, Victoria Aguilera, SalvadorBenlloch, Antonio Palau, José Miguel Rayón, AndrésGonzález-Molina, Elena Carmona, Cecilia Ortiz,Raquel Cañada, Blas RisadleDESCRIPCIÓN DE LA ACTIVIDAD INVESTIGADORAEl área de investigación de hepatología está desarrollandoproyectos de investigación en las líneas dehepatitis vírica, EHNA, carcinoma hepatocelular yalteraciones genéticas/metabólicas en hepatología.La línea de hepatitis vírica se ha integrado en la redtransversal (Red Nacional Gastroenterología y Hepatología),y se continúan realizando estudios sobrela inmunidad celular en pacientes con hepatitis porvirus C.Se han iniciado contactos para la realización de estudiosconjuntos con otros centros (Red Nacional Gastroenterologíay Hepatología). En la línea de EHNAse está trabajando en la creación de un registro localcon el objetivo de investigar la epidemiología de laenfermedad en nuestro medio, como paso previo aldiseño de estudios analíticos posteriores. En cuantoa la línea de carcinoma hepatocelular, se realizanestudios retrospectivos/prospectivos y se recogendatos epidemiológicos en una base de datos.El área de investigación de trasplante hepático desarrollalíneas de investigación en trasplante hepáticoy VHB, trasplante hepático y VHC, trasplante hepáticoy fibrosis, e inmunología hepática, especialmenteen hepatitis post-trasplante.Se ha participado en un estudio multicéntrico observacional(MOST) de pacientes post-trasplantadostratados en el pasado con ciclosporina, junto a otrosmiembros de la Red Nacional Gastroenterología yHepatología.Se continúan realizando estudios inmunológicos enel campo de la hepatitis C post-trasplante hepático,como la determinación de diversos marcadoreslinfocitarios y de la respuesta inmune celular VHCespecífica.LÍNEAS DE INVESTIGACIÓNHe pat i t i s C y t r a s p l a n t e h e p á t i c o (e s t u d i o s c l í n i c o s,v i r o l ó g i c o s e i n m u n o l ó g i c o s)Valoración de los factores de riesgo implicados enla recidiva agresiva de la hepatitis C, en particularla inmunosupresión. Tratamiento antiviral con interferónpegilado y ribavirina del paciente con hepatitisC recurrente: evaluación de la eficacia, tolerancia,factores de riesgo de desarrollo de rechazo celularo crónico, y factores asociados con la obtención deuna respuesta virológica sostenida, incluidos factoresvirológicos (sobre todo la cinética de respuestavirológica), factores inmunológicos (sobre todo lacinética de respuesta inmunológica) y factores clínicos(edad, sexo, inmunosupresión, gravedad dela hepatitis C del injerto, tipo de interferón pegilado,adherencia al tratamiento).He pat i t i s B y t r a s p l a n t e h e p á t i c o (e s t u d i o s c l í n i c o s yv i r o l ó g i c o s)Estudio de la historia natural de la hepatitis B en eltrasplantado hepático en el cual se administra profilaxisfrente a la recurrencia de la infección por elVHB.Análisis comparativo de los diferentes protocolosde profilaxis de la recurrencia del VHB. Estudio dela hepatitis B de novo post-trasplante hepático enpacientes que reciben donantes anti-HBcore positivo.Estudio de la mejor profilaxis a administrar enestos pacientes para evitar la infección de novo porel VHB.76 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

He pat i t i s v i r a l e s e n e l pa c i e n t e i n m u n o c o m p e t e n t eEstudio del tratamiento antiviral en pacientes con hepatitisC crónica. Análisis comparativo de la cinéticade respuesta virológica en pacientes inmunocompetentescon hepatitis C crónica frente a pacientesinmunodeprimidos (trasplantados hepáticos). Ensayossobre diferentes fármacos antivirales en pacientescon hepatitis B crónica.Co m p l i c a c i o n e s m e ta b ó l i c a s e i n m u n o l ó g i c a s e n e lt r a s p l a n t e h e p á t i c oEstudio de las complicaciones metabólicas (hipertensiónarterial, dislipemia, obesidad) a largo plazo(al menos 10 años post-trasplante) en el pacientetrasplantado (en colaboración con otros centroseuropeos). Estudio de la incidencia, evolución yfactores de riesgo de la insuficiencia renal crónicapost-trasplante hepático. Estudio de la incidenciay factores de riesgo asociados con el desarrollo derechazo agudo o crónico en pacientes infectadospor el virus de la hepatitis C tratados con interferón.Estudio de tolerancia inmunológica (en colaboracióncon otros centros europeos).PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ACTIVOSTratamiento antiviral en pacientes infectadospor el virus de la hepatitis C (VHC): eficacia, toleranciay cinética de respuesta en función delestado inmune y del antiviral utilizado.IP: Marina Berenguer Haym.Subvención: FIS, ISCII, PI-050981. (2006-2008).Estudio prospectivo longitudinal de los nivelesde linfocitos NK y NKT en la Hepatitis por virusC, pre y post-trasplante, en pacientes seleccionadosaleatoriamente para tratamiento antiviralcon PEG-IFN-alfa (2a ó 2b) y Ribavirina.IP: Marina Berenguer Haym.Subvención: Colegio Oficial de Médicos (Valencia)(2007-2008).Centro de Investigación Biomédica en Red (CI-BER) en Enfermedades Hepáticas y Digestivas.IP: Marina Berenguer Haym.Subvención: FIS, ISCIII, CB06/04/0065 (2006-2010,renovable).publicacionesBerenguer M, Royuela A, Zamora J. “Immunosuppressionwith calcineurin inhibitors in regards to theoutcome of HCV recurrence after liver transplantation:results of a meta-analysis”. Liver Transpl 2007;13 (1): 21-29“Berenguer M. Recurrent hepatitis C. Worse outcomesestablished, interventions still inadequate”. LiverTranspl 2007; 13:641-3.FX López-Labrador, L Dove, CK Hui, Y Phung, MKim, M Berenguer, TL Wright. “Trends for geneticvariation of hepatitis C virus quasispecies in humanimmunodeficiency virus-1 coinfected patients”. VirusResearch 2007; 130:285-91.V Aguilera, M Ponce, M Berenguer, R Moreno, JMrayón, F Sanjuán, M Prieto, J Mir. “Utilización de losdonantes añosos en pacientes trasplantados por cirrosispor virus C”. Rev Esp Enf Dig 2007; 99 (10):581-587.López-Andújar R, Moya A, Montalvá E, BerenguerM, De Juan M, San Juan F, Pareja E, Vila JJ, OrbisF, Prieto M, Mir J. “Lessons learned from anatomicvariants of the hepatic artery in 1,081 transplantedlivers”. Liver Transpl. 2007;13(10):1401-4.Prieto M, Aguilera V, Berenguer M, Pina R, BenllochS. [Candidate selection for liver transplantation]Gastroenterol Hepatol. 2007;30(1):42-53.Berenguer M. “Recurrencia VHB y VHC tras el trasplantehepático”. Rev Esp Enf Dig 2007 (en prensa).Berenguer M. “Management of HCV in the TransplantPatient”. Clin Liv Dis 2007 ; 11 (2) :355-376.Berenguer M. “Historia natural y evolución de la reinfecciónpor el virus de la hepatitis C”. GH continuada,mayo-junio 2007; 6 (3): 115-118.Melero JL, Berenguer M. “Optimum minimizationstrategies in hepatitis C virus infected liver transplant”.Cur Op Org Transpl 2007; 12 (6):641-646.Berenguer M. “Viral hepatitis after liver transplantation”.Hepatol Res. 2007;37 Suppl 2:S279-86.77 - Memoria 2007

4.2.20.HepatologíaexperimentalResponsable:José Vicente Castell RipollEquipo:M. J. Gómez-Lechón Moliner, M. T. Donato Martín, R. Jover Atienza, R. BortAlmenar, M. Pascual Lucas, A. Bonora Centelles, M. Moya Serés, N JiménezPous, E. Belenchón González, C. Corchero Roldán, C. Guzmán Prieto, G. PérezCataldo, D. Hernández Pérez, A. Negro Lacort, S. Montero TorralbaDESCRIPCIÓN DE LA ACTIVIDAD INVESTIGADORAEstudio de la regulación de la expresión de geneshepáticos en hepatocitos humanos y de los factoresexógenos clave en la transdiferenciación hepáticain vitro (células madre adultas y embrionarias humanas).Desarrollo de lineas celulares manipuladas genéticamentecon expresión de enzimas de biotransformación(citocromos P450, CYPs) y factores detranscripción hepáticos reguladores de la expresiónde los CYPs, mediante la utilización de vectoresadenovirales y lentivirus.Evaluación in vitro de la hepatotoxicidad de fármacosen desarrollo.Terapia celular hepática: Transplante celular hepáticopara el tratamiento de las metabolopatías congénitas.LÍNEAS DE INVESTIGACIÓNUn m o d e l o h e pat o c e l u l a r in v i t r o pa r a i n v e s t i g a r l ae s t e ato s i sEl objetivo es definir un modelo experimental deesteatosis hepatocelular con un perfil acumulaciónde lípidos semejante al del hígado esteatósico yen el que los efectos metabólicos y los citotóxicos/apoptóticos pudieran ser diferenciados. El palmitato(C16:0) y el oleato (C18:1) son los ácidos grasos(FFAs) más abundantes en los triglicéridos hepáticos.Para inducir la sobrecarga de grasa en célulasen cultivo, las células HepG2 se incubaron con mezclasde FFAs con diferentes proporciones de ambosácidos grasos saturados. Las células tratadas conesta mezcla constituyen un modelo celular que mimetizala condición de esteatosis crónica benignay pueden ser adecuados para investigar el impactoque tiene la acumulación excesiva de grasa en el hígadoexcluyendo otros factores que pudieran influirsobre el comportamiento de los hepatocitos.Re g u l a c i ó n t r a n s c r i p c i o n a l y e x p r e s i ó n d e l CYP3A4 e nh e pat o c i t o sEl citocromo P4503A4 (CYP3A4) es el P450 metabolizadorde fármacos con el mayor nivel de expresiónen el hígado humano y se expresa de modoconstitutivo en el hígado pero también se puedeinducir su transcripción por xenobióticos. Existeuna gran variabilidad intra- e interindividual en suexpresión y entre los factores de transcripción implicadosen la expresión del CYP3A4 hay tanto factoresde transcripción hepáticos como receptoresnucleares (C/EBPα, C/EBPβ, HNF4α, HNF3γ, CARy PXR). Dado que las variaciones en la expresióndel CYP3A4 afecta en gran medida a la eficacia y ala toxicidad de los medicamentos, debe implementarseel desaarrollo de otros modelos hepáticos alternativosa los hepatocitos humanos cultivados quesean fiables para predecir el papel del CYP3A4 en elmetabolismo de fármacos y útiles para el desarrollode medicamentos.De t e r m i n a c i ó n d e a c t i v i d a d e s d e l o s p r i n c i pa l e s e n z i m a sP450 h u m a n o s e n p l a c a s d e 96 p o c i l l o s m e d i a n t ec r o m at o g r a f í a l í q u i d a a c o p l a d a a e s p e c t r o m e t r í a d em a s a s e n t á n d e mDurante las etapas iniciales del desarrollo de nuevosfármacos, cientos de moléculas son testadas antesde la selección e identificación de un único candida-78 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

to para su desarrollo como fármaco. La evaluaciónde los efectos de estas nuevas moléculas sobre laactividad de los enzimas CYP450 humanos es claveen el desarrollo farmacéutico ya que permite explicarla posible variabilidad entre individuos, las interaccionesfármaco-fármAco, las farmacocinéticasno lineales y los efectos tóxicos. Hemos desarrolladoun método basado en la cromatografía líquidaacoplada a espectrometría de masas de tándem(HPLC/MS-MS) para el análisis rápido de rutina delas actividades de los principales enzimas CYP450shumanos (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9,CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4) en cultivoprimario de hepatocitos.Mo d u l a c i ó n d e l o s e n z i m a s P450 e n h e pat o c i t o s d e r at ap o r p r o d u c t o s n at u r a l e s o r i g i n a r i o s d e Cu b a r i c o s e ne s t r u c t u r a s p o l i f e n ó l i c a sEl presente trabajo muestra los efectos citotóxicosy los posibles cambios sobre el sistema citocromoP450 producidos tras el tratamiento de hepatocitosde rata en cultivo a cuatro productos ricos enpolifenoles amplicamente utilizados en Cuba por lamedicina tradicional: extractos de Mangifera índicaL (MSBE), Thalassia testudinum (Tt.), Erythroxylumminutifolium y Erythroxylum confusum. Los efectosde la mangiferina, el principal polifenol aislado enel MSBE, también fueron evaluados. Las propiedadesfarmaco-toxicológicas y metabólicas de estosextractos naturales sugieren que podrían ser losmejores candidatos para su posible desarrollo comonuevas productos de fitomedicina.PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ACTIVOSEstudio del metabolismo y la hepatotoxicidad denuevos fármacos.IP: MJ Gómez-Lechón.Entidad: Proyecto IDI-Alive. Fundación para la promocióndel desarrollo de modelos alternativos a laexperimentación animal (Alive). Ref. 2006/0220.Duración: 2004-2009.Desarrollo de modelos in vitro de utilidad para eldesarrollo de fármacos y otros compuestos innovadoresde valor añadido para las industriasfarmacéutica, cosmética y biotecnológica.IP: MJ Gómez-Lechón.Entidad: Proyecto IDI-Advancell. Advanced in vitrocell technologies, S.L. Ref. 2004/0161.Duración: 2004-2008.Análisis de las bases celulares y moleculares delefecto del etanol sobre el transporte nucleocitoplásmicoen células nerviosas y hepáticas.IP: MJ Gómez-LechónEntidad: Proyecto Fepad. Fundación de la ComunidadValenciana para el Estudio, la Prevención y laAsistencia a las Drogodependencias (Fepad).Duración: 2006-2007.Optimization and pre-validation of an in vitrotesting strategy for predicting human acutetoxicity.IP: JV Castell.Entidad: EU Integrated Research Project LSHB-CT-2004 512051; A-Cute-Tox.Duración: 2005-2009.Short-term models assays for long-term toxicity.IP: JV Castell.Entidad: EU Integrated Research Project LSHB-CT-2004-504761; Predictomics.Duración: 2004-2007.Development of a high throughput genomics-basedtest for assessing genotoxic and carcinogenicproperties of chemical compounds in vitro.IP: JV Castell.Entidad: EU Research Project ref. LSHB-CT-2006-037712; Carcinogenomics. (2006-2010).Optimisation of liver and intestine in vitro modelsfor pharmacokinetics and pharmacodynamicsstudies.IP: JV Castell.Entidad: EU Research Strep Project Ref. LSHB-CT-2006-037499; LINTOP.Duración: 2006-2009.Desarrollo de nuevas estrategias diagnósticasbasadas en el estudio de la capacidad metabolizantede la piel y del papel de las células dendríticasen la inducción de las reacciones alérgicasfrente a fármacos.IP: JV Castell.Entidad: Proyecto FIS PI05/2290 Imabis. Instituto deSalud Carlos III.Duración: 2005-2007.Mecanismos transcripcionales implicados en laetiología del hígado graso no alcohólico. Estudiosen un modelo celular humano de esteatosisy aplicación al transplante de hepatocitos en terapiacelular.IP: R Jover Atienza.Entidad: Proyecto FIS No: PI-070550 (2008-2010)Instituto de Salud Carlos III.79 - Memoria 2007

Diferenciación de células troncales embrionariashumanas a hepatocitos. Aplicación a la caracterizaciónde la homeoproteina Hex.IP: B Roque Bort.Entidad: Proyecto SAF2007-64414. Ministerio deEducación y Ciencia.PUBLICACIONESFernández-Veledo S, Jover R, Casado FJ, Gómez-Lechón MJ, Pastor-Anglada M. “Transcription factorsinvolved in the expression of SLC28 genes inhuman liver parenchymal cells”. Biochem Bioph ResCommun. 353: 381-388; 2007.Gómez-Lechón MJ, Donato MT, Martínez-RomeroA, Jiménez N , Castell JV , O´Connor E. “A humanhepatocellular in vitro model to investigate steatosis”.Chem-Biol Interact 165: 106-116; 2007.Donato MT, Jiménez N, Serralta A, Mir J, Castell JV,Gómez-Lechón MJ. “Effects of steatosis on drugmetabolizingcapability of primary human hepatocytes”.Toxicol In vitro 21: 271-276; 2007.Taléns-Visconti R, Bonora A , Jover R, Mirabet V, CarbonellF, Castell JV, Gómez-Lechón MJ. “Toxicol Human mesenchymalstem cells from adipose tissue: Differentiationinto hepatic lineage”. Toxicol In vitro 21:330-334; 2007.Martínez-Jiménez P, Jover R, Donato MT, CastellJV, Gómez-Lechón MJ. “CYP3A4 regulation andexpression in hepatocytes C”. Curr Drug Metab. 8:185- 195; 2007.Hewitt NJ, Gómez-Lechón MJ, Houston JB, HallifaxD, Brown HS, Maurel P, McGee B, Lloyd S, HewittPG, Hengstler JG. “Primary hepatocytes: Current understandingof the regulation of metabolic enzymes,transporter proteins and how they are used in pharmaceuticalpractice”. Drug Metab 39: 159-234; 2007.Gómez-Lechón MJ, Lahoz A, Donato MT. “In vitroscreening of drug metabolism in drug development”.Screening Trends in Drug Discovery 8: 32-33; 2007.Gómez-Lechón MJ, Donato MT. “In vitro investigationof drug metabolism and toxicity in man”. Analesde la Real Academia Nacional de Farmacia 73:5-26; 2007.Gómez-Lechón MJ, Castell JV, Donato MT. “Hepatocytesthe choice to investigate drug metabolism andtoxicity in man: In vitro variability as a reflection of invivo”. Chem-Biol Interact 168: 30-50; 2007.Tomás M, Marín MP, Portolés M, Megías L, Gómez-Lechón MJ, Renau-Piqueras J. “Ethanol affectscalmodulin and the calmodulin-binding proteinsneuronal nitricoxide synthase and alphaII-spectrin(alpha-fodrin) in the nucleus of growing and differentiatedrat astrocytes in primary culture”. Toxicol InVitro 21: 1039-1049; 2007.Gómez-Lechón MJ. “El transplante celular hepático:reto terapeútco del siglo XXI en medicina regenerativa”.Biomédica 6: 18-32; 2007.Rodeiro I, Donato MT, Jiménez N, Garrido G, DelgadoR, Gómez-Lechón MJ. “Efects of Mangifera indica L.aqueous extract (Vimang) on primary culture of rat hepatocytes”.Food Chem Toxicol 45: 2506-2512; 2007.Lahoz A, Donato MT, Picazo L, Gómez-Lechón MJ,Castel, JV. “Determination of major human cytochromeP450s activities in 96-well plates using liquidchromatography tandem mass spectrometry”. ToxicolIn vitro 21: 1247-1252; 2007.Rodeiro I, Donato MT, Lahoz A, González-LavautJA, Laguna A, Castell JV, Delgado R, Gómez-LechónMJ. “Modulation of P450 enzymes by Cubannatural products rich in polyphenolic compounds inrat hepatocytes”. Chem Biol Interact; 2007.OTROS MÉRITOSPa rt i c i pa c i ó n e n Se s i o n e s Pl e n a r i a s y simposiosRamiro Jover. What controls the hepatocyte adultphenotype? Invited speaker. 1st European Meeting.Human Hepatocyte Transplantation. Valencia. 10-11Noviembre 2007.XIX Congreso de la Sociedad Española de TransplanteHepático. Valladolid, 2007. J. V. Castell ConferencianteInvitado.Or g a n i z a c i ó n d e c o n g r e s o s, r e u n i o n e s, c u r s o s ys e m i n a r i o sReunión final del proyecto Short-term models assaysfor long-term toxicity (2005-2007). VI ProgramaMarco de UE (ref. LSHB-CT-2004-504761;Predictomics). Valencia, diciembre 2007.Reunión inaugural del proyecto Development of ahigh throughput genomics-based test for assessinggenotoxic and carcinogenic properties of80 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

chemical compounds in vitro (2006-2010). VI ProgramaMarco de la UE (ref. LSSB-CT-2005-37712;Carcinogenomics), Valencia, noviembre 2007.Ot r o s m é r i t o s científicosJ. V. Castell y M. J. Gómez-Lechón. Evaluadoresde la Agencia Nacional de Evaluación y Prospectiva(ANEP).M. J. Gómez-Lechón. Evaluador de la Israel ScienceFoundation, Israel Academy of Sciences and Humanities,desde 2000J. V. Castell y M. J. Gómez-Lechón. Miembros de laJunta Directiva de la Fundación REMA (Red Españolade Métodos Alternativos) desde 2000.J. V. Castell miembro de Junta Directiva de Ecopa(European Consensus Platform for Alternatives)desde 2005.J. V. Castell. Miembro del Consejo Editorial de CellBiology and Toxicologxy (USA) desde 1987 y deToxicology in vitro (1967).81 - Memoria 2007

4.2.21.MicrobiologíaexperimentalResponsable:Emilia Cantón LacasaEquipo:Javier Pemán, Amparo Valentín, Rosa Llop, MaríaJesús López, Mari Carmen BarberáDESCRIPCIÓN DE LA ACTIVIDAD INVESTIGADORAEl grupo de Microbiología Experimental tiene comoobjetivos generales de investigación: La epidemiologíade los serotipos de Streptococcus pneumoniae;la epidemiología de las enfermedades fúngicas y losestudios de sensibilidad antifúngica y de sensibilidadantibacteriana.PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ACTIVOSIn vitro activity of voriconazole andanidulafunginagainst planktonic cells and biofilms of Candidaspp.IP: Cantón Lacasa E, Pemán García J.Entidad: Pfizer.Duración: 2006-2007.publicacionesCantón E, Romero M, Pemán J, Valentín A, GobernadoM. “Actividad fungicida y efecto paradójico dela caspofungina sobre levaduras. Influencia del mediode cultivo y tiempo de incubación”. Rev Esp Quimioterap20: 433-441; 2007.Quindós G, Carrillo-Muñoz AJ, Eraso E, Cantón E,Pemán J. “Actividad antifúngica in vitro de voriconazol:Nuevos datos después de los primeros añosde experiencia clínica”. Rev Iberoam Micol 24: 198-209; 2007.Pemán J, Ortiz R, Osseyran F, Pérez-Bellés C, CrespoM, Chirivella M, Frasquet J, Quesada A, CantónE, Gobernado M. “Endocarditis por Aspergillus fumigatusen válvula nativa con hemocultivo positivoy galactomanano negativo. Descripción de un casoy revisión de la literatura”. Rev Iberoam Micol 24:157-160; 2007.Espinel-Ingroff, A; E. Cantón, Gibbs D, Wang A. “Correlationof Neo-Sensitabs tablet diffusion assay resultson three different agar media with CLSI brothmicrodilution M27-A2 and disk diffusion M44-A resultsfor testing susceptibilities of Candida spp. andCryptococcus neoformans to amphotericin B, caspofungin,fluconazole, itraconazole, and voriconazole”.J Clin Microbiol 45: 858-864; 2007.Valentín A, Cantón E, Pemán J, Quindós G. “Actividadin vitro de la anfotericina B y la anidulafunginasobre biopelículas de Candida albicans y Candidatropicalis”. Rev Iberoam Micol 24: 272-277; 2007.82 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

4.2.22. NeurologíaResponsable:Juan Jesús Vílchez PadillaEquipo:Teresa Sevilla Mantecón, Luís Bataller Alberola, María JoséChumillas, Mercedes Garcés Sánchez, Fernando Mayordomo,Inmaculada Azorín Villena, Aída Lago, Nuria Muelas Gómez, LorenaPerpiñá, Emilia Cabañero Cambronero, Roger Vílchez MedinaDESCRIPCIÓN DE LA ACTIVIDAD INVESTIGADORAEl grupo tiene por misión diagnosticar, tratar y prevenirlas enfermedades neuromusculares y las ataxiasespinales y cerebelosas, tanto de origen genéticocomo adquiridas. Su acción investigadora traslacionalla realiza elaborando protocolos e implantandoregistros clínicos y bancos de muestras biológicas,promoviendo y participación en ensayos clínicosmulticéntricos, evaluando los pacientes con técnicasneurofisiológicas, morfológicas, histopatológicas,inmuno-histoquímicas, de inmuno-fluorescencia,ultra-estructurales y de genética molecular. Tambiénprevé realizar a corto plazo experimentos en cultivoscelulares y animales experimentales.LÍNEAS DE INVESTIGACIÓNCa r a c t e r i z a c i ó n c l í n i c a y m o l e c u l a r d e n e u r o pat í a sg e n é t i c a sEntre los hitos más recientes en esta línea destacael descubrimiento de una mutación fundadoradel gen SH3TC2 causante de una neuropatía tipoCMT4C como afección muy prevalente en gitanosespañoles, cuyo origen se sitúa en alguno de losemigrantes pioneros de hace 200 años (Claramuntet al, Clin Genet 2007).Se ha reunido una extensa casuística de pacientesgitanos con la neuropatía desmielinizante CMT4Cen los que los estudios clínicos, electrofisiológicos ypatológicos de nervio sural nos ha permitido perfilarde forma más concreta dicho fenotipo, presentadoen la Academia Americana de Neurología (Vílchezet al Neurology 2007) y en proceso de publicar enextenso.Se ha realizado un estudio para caracterizar la neuropatíaCMT4A asociada al Gen GDAP1 demostrandoque es muy frecuente participación de una parálisisdel nervio recurrente y frénico; el estudio está envías de publicación en la revista (Sevilla et al Brain,en prensa).Se ha puesto en marcha un proyecto para caracterizartodas las neuropatías genéticas desconocidasen nuestra serie de más de 200 familias tipo CMT1y CMT2. Para ello se está procediendo a secuenciarsucesivamente cada uno de los genes causantes deCMT. Entre las familias que finalmente no se cataloguense procederá a la búsqueda de nuevos genescausales. El proyecto se realiza en colaboración conel Instituto Valenciano de Biomedicina (Dr. Palau)con una duración que abarca 2007-2009.Ca r a c t e r i z a c i ó n c l í n i c a y g e n é t i c a d e l a s Mi o pat í a sDesde el descubrimiento de la mutación fundadoraRx en el gen de la diferlina causante de una gran bolsade distrofias musculares con fenotipos diversos(Vílchez et al, Arch Neurol 2005) se han proseguidolos estudios de esta línea de investigación que selleva en colaboración con el grupo de investigaciónde la Dra. Illa del Hospital San Pablo de Barcelona,culminando en un estudio que demuestra quese puede cuantificar la disferlina en monocitos desangre y se puede usar como herramienta fácil parael diagnóstico (De Luna et al, Neuromuscul Disord.2007).Proseguimos la línea de investigación de distrofiasmusculares de cinturas asociadas al gen de la calpaina(LGMGD2A); en este periodo se ha finalizadoun estudio de RNA en biopsias de músculo que puedesuponer una buena herramienta para el diagnós-83 - Memoria 2007

tico (Blazquez, et al Neurogenetic, aceptado para supublicación).A lo largo de este año se ha iniciado un estudio.Ca r a c t e r i z a c i ó n Clínica y Ge n é t i c a d e l a s Mi a s t e n i a sCo n g é n i ta sEn colaboración con el grupo de investigación del Dr.Löchmuller de la Universiad de Munich se ha identificadoun nuevo gen denominado DK7 responsablede formas de miastenia congénita que se puedenpresentar tanto como miastenia miopática comoformas de miastenia infantiles graves (Müller et al,Brain 2007). Asimismo se ha finalizado un estudiode la forma de miastenia congenita más prevalenteen España que obedece a una mutación fundadoray cuyos resultados se han remitido para su publicación(Mihaylova, Brain en sumisión).In m u n o pat o g e n i a d e l a s Ata x i a s h e r e t e d i ta r i a s ya d q u i r i d a sEn nuestro laboratorio se sigue una línea de caracterizaciónde antígenos neuronales y mecanismosinmunopatogénicos en las ataxias hereditarias y adquiridas.Por una parte se está estudiando la posibleinmunoreactividad cruzada que puede existir entreel gluten y el síndrome ataxia-gluten, así como suposible influencia en la neurodegeneración de lasAtaxias hereditarias SCA mediadas por expansionesCAG cusantes de depósitos de tractos de glutamina;este proyecto está financiado por una ayudaFIS (Bataller PI060804).En este año se han publicado estudios sobre inmunofenotiposen la encefalitis límbica autoinmune(Bataller et al J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007;Dalmau et al Neurologia. 2007) en colaboración conel grupo de investigación del Dr. Dalmau, de la Universidadde Filadelfia.También se han finalizado dos estudios cuyos resultadosse han remitido y han sido aceptados para supublicación: uno de ellos multicéntrico en colaboracióncon el grupo del Dr Graus del Hospital Clinic deBarcelona sobre síndromes neurológicos asociadosa anticuerpos anti-GAD (Sainz et al, Brain, en prensa)y un caso excepcional de degeneración cerebelosacon anticuerpos anti-GAD asociada a sarcoidosis(Bataller, et al J Neurol Neurosurg Psychiat, enprensa).PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ACTIVOSEstudio clínico, morfológico y biológico de neuropatíashereditarias motoras y sensitivas.IP: J. J. Vílchez Padilla.Entidad: FIS PI 04/1572.Duración: 2004-2007.Estudio de las respuestas inmunológicas sistémicay neuronales específicas en degeneracionescerebelosas esporádicas y hereditarias.IP: Luis Bataller Alberola.Entidad: FIS PI 05/ 1622.Duración: 2005-2008.Contrato Post Formación Sanitaria Especializadadel Instituto de Salud Carlos III.Beneficiaria: Nuria Muelas Gómez.Duración:2007-2009.Tratamiento de pacientes portadores sintomáticosde disferlinopatía con vitamina D.IP: J. J. Vílchez Padilla.Entidad: EC07/90656: PI Clínica Independiente Coordinado.Duración:2007-2009.Intensificación actividad investigadora.IP: Luis Bataller Alberola.Entidad: ISC III.Duración: 2007-2009.PUBLICACIONESClaramunt R, Sevilla T, Lupo V, Cuesta A, Millán JM,Vílchez JJ, Palau F, Espinós C. “The p.R1109X mutationin SH3TC2 gene is predominant in SpanishGypsies with Charcot-Marie-Tooth disease type 4”.Clin Genet. 2007 Apr;71(4):343-9.Müller JS, Herczegfalvi A, Vílchez JJ, Colomer J, BachinskiLL, Mihaylova V, Santos M, Schara U, DeschauerM, Shevell M, Poulin C, Dias A, Soudo A,Hietala M, Aärimaa T, Krahe R, Karcagi V, HuebnerA, Beeson D, Abicht A, Lochmüller H. “Phenotypicalspectrum of DOK7 mutations in congenital myasthenicsyndromes”. Brain. 2007 Jun;130 (Pt 6): 1497-506.De Luna N, Freixas A, Gallano P, Caselles L, Rojas-GarcíaR, Paradas C, Nogales G, Dominguez-Perles R, González-Quereda L, Vílchez JJ, MárquezC, Bautista J, Guerrero A, Salazar JA, Pou A, IllaI, Gallardo E. “Dysferlin expression in monocytes: asource of mRNA for mutation analysis”. NeuromusculDisord. 2007 Jan;1 7(1): 69-76.84 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

Bataller L, Kleopa KA, Wu GF, Rossi JE, RosenfeldMR, Dalmau J. “Autoimmune limbic encephalitis in39 patients: immunophenotypes and outcomes”.J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007 Apr; 78(4):381-5.Sanz P, Nogué S, Vílchez D, Vílchez JJ, Casal A,Logroscino G. “Progressive supranuclear palsy-likeparkinsonism resulting from occupational exposureto lead sulphate batteries”. J Int Med Res. 2007 Jan-Feb; 35(1): 159-63.Dalmau J, Bataller L. “Limbic encephalitis: the newcell membrane antigens and a proposal of clinicalimmunologicalclassification with therapeutic implications”.Neurologia. 2007 Oct; 22(8): 526-537.Tembl J, Lago A, Sevilla T, Solis P, Vilchez J. “Migraine,patent foramen ovale and migraine triggers”. JHeadache Pain. 2007 Feb; 8(1): 7-12.85 - Memoria 2007

4.2.23. NeurologíainfantilResponsable:Fernando Mulas DelgadoEquipo:Belén Roselló MirandaDESCRIPCIÓN DE LA ACTIVIDAD INVESTIGADORAEl grupo de investigación trata de objetivar la relaciónentre los signos clínicos de Trastorno por Déficitde Atención e Hiperactividad (TDAH) y las alteracionesgenéticas en éste trastorno. La variabilidad clínicadel TDAH debe estar relacionada con el carácterpoligénico del trastorno, y los diferentes subtiposdel TDAH supondrían alteraciones genéticamentediferenciadas. El equipo investigador está formadopor dos integrantes del servicio de neuropediatríadel Hospital La Fe y dos del Departamento de Psicologíaevolutiva del la Facultad de Psicología quedirige la profesora Ana Miranda, que actúa comocoinvestigadora principal del proyecto. El proyectoforma parte de una investigación multinacional dedistintos países europeos, coordinados por el profesorFaraone, de la Universidad de Harward, Boston,siendo Valencia el único site español en dicha investigación,patrocinada y esponsorizada por el Institutode Salud Mental de los Estados Unidos.LÍNEAS DE INVESTIGACIÓNEl grupo tiene especial interés en los siguientesapartados: 1. Aplicación y valoración de pruebasneuropsicológicas de control inhibitorio, memoria detrabajo y flexibilidad cognitiva con el fin de la identificaciónde la muestra para el análisis de subtiposy relación específica con los hallazgos genéticos; 2.Modelos de entrevista con los padres para recabarinformación sobre severidad de las manifestacionesdel Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad(TDAH), y sobre las intervenciones administradasy su eficacia; 3. Interactuación y contacto conlos profesores para ver la evolución global de lasmanifestaciones en el aula; 4. Análisis de las muestrasde ADN para determinar que genes están implicadosen dicho trastorno y sus variantes clínicas.PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ACTIVOSThe international multicenter adhd genetics.Project image.IP: Fernando Mulas Delgado y Ana Miranda.Entidad financiadora: Empresa-privada.publicacionesMulas F, Mattos L, de la Osa-Langreo A, GandíaR.“Attention deficit hyperactivity disorder: in favourof the organic origin”. Rev Neurol. 2007 May 21;44 Supp l 3: S47-9. Review. Spanish.De la Osa-Langreo A, Mulas F, Téllez de MenesesM, Gandía R, Mattos L. “The psychopharmacologyof the comorbid disorders associatedwith attention deficit hyperactivity disorder”.Rev Neurol. 2007 Mar 2; 44 Suppl 2: S31-5.Spanish.Lasky-Su, J., Banaschewski, T., Buitelaar, J.,Franke, B., Brookes, K., Sonuga-Barke, E.,Ebstein, R., Eisenberg, J., Gill, M., Manor, I., Miranda,A., Mulas, F., Oades, R.D., Roeyers, H.,Rothenberger, A., Sergeant, J. “Partial replicationof a DRD4 association in ADHD individuals86 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

using a statistically derived quantitative trait forADHD in a family-based association test”. BiologicalPsychiatry. 2007; 62 (9): 985-990.OTROS MÉRITOSFernando Mulas, Presidente de la Academia Iberoamericanade Neurologia Pediátrica (AINP).2007.Invitado extranjero en el Congreso Nacional dela Sociedad Peruana de Neurología. Cuzco, Noviembre2007.Organización del IX Curso Internacional en Neuropediatríay neuropsicología infantil. Palacio deCongresos de Valencia. Marzo 2007.87 - Memoria 2007

4.2.24. OncologíaResponsable:Joaquín Montalar SalcedoEquipo:Blanca Munárriz, José Gómez Codina, Gaspar Reynés Muntaner, Miguel PastorBorgoñón, Jorge Aparicio Urtasun, Angel Segura Huerta, Ana Santaballa, Roberto DíazBeveridge, María Martín Ureste, Alejandro Pérez Fidalgo, Alejandra Giménez Ortíz, Acensión Bellver Pérez, Tania Fleitas, Carmina Rodrigo, Marí Antonia Lanvin LanzaDESCRIPCIÓN DE LA ACTIVIDAD INVESTIGADORAEs objetivo de este servicio el iniciar un camino haciala investigación básica traslacional con el fin depoder aplicar los principios elementales a la asistenciaasí como desarrollar un grupo acreditado de investigaciónpara tal fin.La actividad investigadora del Servicio de OncologíaMédica se basa fundamentalmente en la Investigaciónclínica mediante la participación en ensayoscon fármacos.Por otra parte, desde la Unidad de Consejo Genéticoen Cáncer y en colaboración con el Laboratorio deBiología Molecular se están desarrollando la identificaciónde alteraciones que sirvan para determinarla población de riesgo para determinados grupostumorales.LÍNEAS DE INVESTIGACIÓNPo b l a c i o n e s d e r i e s g o pa r a d e t e r m i n a d o s g r u p o st u m o r a l e sJunto con la Unidad de Consejo Genético en Cáncery en colaboración con el Laboratorio de Biología Molecularse está desarrollando una investigación parala identificación de alteraciones que sirvan para determinarla población de riesgo para determinadosgrupos tumorales.Es t u d i o s fa r m a c o g e n é t i c o sLa farmacogenética pretende conocer la informacióngenética de la persona, con el fin de optimizarel uso racional, seguro y eficaz de los medicamentos.En relación con los fármacos inmunosupresores,se han identificado polimorfismos de interés engenes implicados en el transporte, metabolismo y/omecanismo de acción de los fármacos y como consecuenciacon la seguridad y eficacia terapéuticadel mismo.Para realizar estos estudios farmacogenéticos condirecta aplicación a la clínica se inicia en colaboracióncon la Unidad de Oncología Pediátrica y el Laboratoriode Biología Molecular.In v e s t i g a c i ó n c l í n i c a: pa rt i c i pa c i ó n e n e n s ay o s c l í n i c o sLa investigación que ha venido desarrollando el grupose centra fundamentalmente en la clínica, con laparticipación en 84 ensayos clínicos de los cuales12 fueron cerrados en 2007, 24 abiertos y 48 mantenidos.Esto supuso una inclusión de un total de455 pacientes, lo que supone una media de más de5 pacientes por estudio.En cuanto a fases de ensayos clínicos fueron 41 enfase II, 35 en fase III y 8 estudios observacionales.PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ACTIVOSSistemas de información para la gestión de unservicio de oncología médica: Estudio de calidadasistencial mediante informatización de datos.IP: Joaquín Montalar Salcedo.Entidad financiadora: Empresas FarmacéuticasEstudio del efecto antiangiogénico de la quimioterapiacon temozolomida en pauta extendida enel glioblastoma.IP: Gaspar Reynes Muntaner.Entidad financiadora: Fundación Salud 2000.88 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

PUBLICACIONESEsteban E , Bolufer P , Palanca S, Oltra S, BarragánE, Velasco E, Chirivella I, Segura A, Guillén C,Martínez de Dueñas E. “Twenty-three novel BRCA1and BRCA2 sequence alterations in breast and/orovarian cancer families of Eastern Spain”. BreastCancer Res Treat 2007; 9818-9822.Oltra A, Santaballa A, Munárriz B, Pastor M, MontalarJ. “Cost- Benefit Analysis of a Follow-up Programin Patients with Breast Cancer: A RandomizedProspective Study”. Breast Journal, 2007 Nov-Dec;13(6): 571-574Ponce J, Segura A, Gimenez A, Diaz R, Molina J,Palomar L, Gómez Codina J et al. “Primary MeningealLymphoma of T-Cell origin: A rare presentationof primary nervous systen lymphomas”. ClinicalLymphoma and Myeloma 2007. 7: 546-549.Palanca S, Esteban E, Barragán E, Oltra S, de JuanI, Chirivella I, Segura A, Guillén C, Martínez de DueñasE, Bolufer P. “Identification of a novel BRCA1large genomic rearrangement in a Spanish breast/ovarian cancer family”. Breast Cancer Res Treat2007; 9839-9846.89 - Memoria 2007

4.2.25. OncologíapediátricaResponsable:Victoria Castel SánchezEquipo:Amparo Verdeguer Miralles, Adela Cañete Nieto, José MaríaFernández Navarro, Julia Balaguer Guill, Agustina Barahona,Mar Andrés, Lucas Moreno, Francisco Bautista, Jordi Bernabeu,Elena Grau, Desirèe RamalDESCRIPCIÓN DE LA ACTIVIDAD INVESTIGADORAEl grupo de investigación centra su actividad enel diagnóstico, pronóstico y tratamiento del cáncerpediátrico con especial atención a Neuroblastoma,Leucemias y Tumores del SNC.Se llevan a cabo estudios genómicos de los factorespronósticos para establecer una terapéutica basadaen dichos factores y estudios de Enfermedad ResidualMínima.Así mismo, un área muy importante de nuestra actividadinvestigadora es la realización de ensayosclínicos de fase II y III con nuevos fármacos y estudiosde efectos secundarios a largo plazo, ya queconforme a lo establecido por reglamento europeoexisten nuevos requerimientos para la investigaciónclínica pediátrica.LÍNEAS DE INVESTIGACIÓNNe u r o b l a s t o m aBiología molecular del neuroblastoma.Valor pronóstico de la Clasificación Internacional dePatología del Neuroblastoma y comparación conotros factores pronósticos.Mecanismos epigenéticos implicados en la expresiónectópica de antígenos de cáncer en neuroblastoma.Le u c e m i aEstudio comparativo en 201 niños con leucemia linfoblásticaaguda estableciendo la presencia o ausenciade reordenamiento en ETV6/RUNX1.Impacto de la dosis acumulativa de antraciclina, elrégimen preparativo y la enfermedad injerto contrahuésped crónica (EICH) en la función pulmonar ycardiaca en niños cinco años después de un transplantealogénico de células madre hematopoyéticas:una evaluación prospectiva del EBMT (GrupoEuropeo de Trasplante de Médula Ósea) en EnfermedadesPediátricas.Si s t e m a Ne rv i o s o Ce n t r a lEstudios de alteración cromosómica mediante MLPAen población pediátrica que padecen tumores delSNC.Eva l u a c i ó n y r e h a b i l i ta c i ó n n e u r o p s i c o l ó g i c a e ns u p e rv i v i e n t e s d e c á n c e r i n fa n t i lA partir del año 2001 y con sucesivas ayudas deinstituciones privadas y autonómicas (Escuela Valencianade Estudios para la Salud (EVES 049/2001y 013/2002), el Banco Central Europeo, Instituto Valencianode Calidad Educativa (IVECE) de la Conselleríade Educació i Ciencia de la Generalitat Valencianay Fundación Mapfre) pusimos en marchade forma pionera un proyecto de investigación sobredetección precoz de déficits neuropsicológicos. Losresultados obtenidos nos permitieron diseñar un protocolode actuación que incluye pruebas cognitivascon las que se obtiene un perfil de cada paciente,formado por áreas nerviosas (habilidades cognitivasgenerales, motricidad, percepción visual,habilidades90 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

no verbales,lenguaje, memoria, atención, funcionesejecutivas y habilidades académicas) que nos informade los puntos fuertes (habilidades conservadas)y débiles del paciente, sobre los que se puede realizaruna intervención rehabilitadora y terapéutica.Este protocolo ha sido validado en población sana.Somos el único centro en España en el que se utilizade forma habitual en los pacientes con diagnósticonuevo de tumor cerebral pre-radioterapia y en su seguimientoevolutivo. Esta evaluación neuropsicológica permite analizarlas áreas nerviosas que no pueden explorarse conuna exploración neurológica o psicológica estándare informa del funcionalismo superior cerebral, y, enconsecuencia, de la existencia de un daño cerebraladquirido que repercute de forma negativa en la calidadde vida, desarrollo personal e integración socialdel sujeto que lo padece.PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ACTIVOSPrograma de Rehabilitación neuropsicológica enniños y adolescentes supervivientes de neoplasiasde Sistema Nervioso Central y leucemias.IP: A. Cañete, J. Bernabeu, A. Barahona, V. Castel.Entidad: Financiado por Mapfre.Caracterización de alteraciones cromosómicasy epigenéticas de posible utilización clínica entumores pediátricos del sistema nervioso.IP: A. Cañete.Entidad: EVES 2006/0103.Creación de una Ciberinfraestructura para la Formación,Investigación y el Estudio Epidemiológicodel Cáncer a partir de Imágenes Médicas.IP: V. Castel.Entidad: GVEMP06/004.Cáncer de mama en mujeres jóvenes y supervivientesde cáncer.IP: A. Cañete.Entidad: Generalitat Valenciana. 2007Estado de salud de los supervivientes de cáncerespediátricos: morbilidad por enfermedadesno transmisibles de alta prevalencia.IP: A. Cañete.Entidad: Instituto Salud Carlos III. PI 070623.PUBLICACIONESOctavio Burgues, Samuel Navarro, Rosa Noguera,Pellín A, Ruiz A, Castel V, Llombart-Bosch. “Prognosticvalue of the International Neuroblastoma PathologyClassification in Neuroblastoma (Schwannianstroma-poor) and comparison with other prognosticfactors: a study of 182 cases from the Spanish NeuroblastomaRegistry”. A. Rev. Esp. Patol. 2007: 40(2) 97-102.Bernabeu J, Cañete A, Fournier C, Almerich G, SuárezJ, Castel V. “Evaluación y rehabilitación neuropsicológicaen supervivientes de cáncer infantil”. MapfreMedicina 2007: 2(2) 00-00.Roche-Gamón E, Febrer-Bosch I, Verdeguer A, Alegrede Miquel V. “Cutaneous chloromas as the presentingfeature of acute myeloid leukemia in a child”.Actas Dermosifiliogr. 2007 May; 98(4): 293-4.Uderzo C, Pillon M, Corti P, Tridello G, Tana F, ZintlF, Nysom K, Galambrun C, Fagioli F, Varotto S, MessinaC, Verdeguer A, Urban C, Faraci M, Dini G, FedeliS, Tichelli A, Rovelli A, Socié G. “Impact of acumulativeanthracycline dose, preparative regimenand chronic graft-versus-host disease on pulmonaryand cardiac function in children 5 years after allogeneichematopoietic stem cell transplantation: a prospectiveevaluation on behalf of the EBMT PediatricDiseases and Late Effects Working Parties”. BoneMarrow Transplant. 2007 Jun; 39(11): 667-75.Moreno L, Andrés MM, Cañete A, Castel V. “Synovialsarcoma in children. A single centre experience”.Clin Transl Oncol. 2007 Jul; 9(7): 468-70.Castel V, Grau E, Noguera R, Martínez F. “Molecularbiology of neuroblastoma”. Clin Transl Oncol. 2007Aug; 9(8): 478-83.Alvarez Y, Caballín MR, Gaitán S, Pérez A, BastidaP, Ortega JJ, Cervera J, Verdeguer A, Tasso M,Aventín A, Badell I, Guitart M, Melo M, Granada I,Javier G, Dastugue N, Robert A, Coll MD. “Presentingfeatures of 201 children with acute lymphoblasticleukemia: comparison according to presence orabsence of ETV6/RUNX1 rearrangement”. CancerGenet Cytogenet. 2007 Sep; 177(2): 161-3.HR-NBL-1/HISOPEEN Estudio de la SIOP-EURO-PA para el neuroblastoma de alto riesgo. Ensayodel anticuerpo ANTIGD2 CH14,18.IP: V. Castell.ECO7/90652.91 - Memoria 2007

4.2.26. PediatríaResponsable:Alfredo Marco MaciánEquipo:Virginia Fuentes Leonarte, Elena Romero Aliaga, Sandra Pérez Aliaga,Gemma León Bello Trinidad Álvarez de Laviada, Esther Serrano Poveda,Ester Apolinar, Rosa María Ramón Bonache, Marisa Rebagliato Russo,Sara Martínez Espinosa y Belén Plaza Higueras, Amparo Quiles LatorreDESCRIPCIÓN DE LA ACTIVIDAD INVESTIGADORAEl equipo investigador colabora activamente con elproyecto Infancia y Medio Ambiente. El reclutamientode las embarazadas para esta cohorte de nacimientotuvo lugar en La Fe y actualmente 687 niñospermanecen en el estudio a los 4 años de edad.Este proyecto persigue el objetivo de estudiar el desarrollode los niños en relación a las exposicionesmedioambientales desde la etapa prenatal. Los resultadosderivados del mismo serán de gran utilidadpara el entendimiento de la influencia del medio ambientesobre el desarrollo infantil y tendrán implicacionespara la Salud Pública. Existen otras cohortesen marcha en Menorca, Guipúzcoa, Sabadell y Asturias.La información obtenida de cada una de ellaspermitirá el análisis conjunto, lo que incrementará elinterés de los hallazgos científicos.LÍNEAS DE INVESTIGACIÓNRe v i s i ó n s i s t e m á t i c a s o b r e s a l u d r e s p i r ato r i a i n fa n t i l yc o n ta m i n a c i ó n a m b i e n ta lTras revisar la literatura publicada a lo largo delos últimos 10 años en Estados Unidos y Europa,se encuentran escasos estudios de síntesis queaborden el problema de la polución ambiental sobrela salud respiratoria de los niños. Las publicacionesque tratan el problema de la polución delaire de interiores y la patología infantil son prácticamenteinexistentes hasta que se inicia el interésen su estudio a finales de los años 80, principiosde los 90. Por ello se ha llevado a cabo una revisiónsistemática de la literatura publicada en losúltimos 10 años relativa a los problemas respiratoriosen niños de hasta 5 años y la contaminaciónambiental.Por otro lado, realizamos una revisión exhaustivade la literatura publicada en cuanto a contaminaciónambiental en interiores, teniendo en cuenta las concentracionesde los contaminantes y sus fuentes deprocedencia, y la salud respiratoria en niños hastalos 5 años de edad.Es t u d i o d e va l i d a c i ó n d e u n d i a r i o d e p r o b l e m a sr e s p i r at o r i o s e n n i ñ o s d e u n a ñ o d e l a c o h o rt einma. Co n c o r d a n c i a c o n l a s b a s e s a d m i n i s t r at i va sd e u r g e n c i a s d e l h o s p i ta l l a fe d e va l e n c i aPara la realización de este proyecto se emplearondos fuentes de información: La recogida de datos através de un cuestionario basado en el estudio decohortes AMICS (Asthma Multicenter Infants CohortsStudy)1, un diario de recogida de síntomas ylas bases de datos informatizadas correspondientesal servicio de urgencias del Hospital Infantil La Fe deValencia. El objetivo del estudio fue validar la informaciónobtenida a través de un diario de problemasrespiratorios empleado en la cohorte INMA de Valencia.Nos planteamos comprobar el funcionamientode un diario de síntomas en una cohorte de niñosa lo largo de su primer año de vida.Pa p e l d e l a c o n ta m i n a c i ó n at m o s f é r i c a y l a c a r g ab a c t e r i a n a s o b r e l a s a l u d r e s p i r ato r i aLa exposición a contaminantes atmosféricos y a lacarga bacteriana en los primeros años de vida perjudicala salud respiratoria, infecciosa e inmunológicadel niño.92 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

Objetivos: 1. Describir la exposición postnatal a NO2,COVs y carga bacteriana en los primeros años devida; 2. Medir la asociación entre exposición postnatala contaminación atmosférica y la salud respiratoria,infecciosa e inmunitaria del niño durante losprimeros años de vida; 3. Estudiar el papel modificadorde la dieta en el efecto de la contaminaciónatmosférica y carga bacteriana sobre la salud respiratoriadel niño.Metodología: Estudio de cohortes que seguirá a 800parejas madre-niño de la población general de Valenciahasta los 4 años de vida del niño. Se recogeráinformación de la dieta de la madre durante el embarazoy del niño. La exposición a tóxicos ambientalesse medirá en 250 de los niños de la cohorte alaño de edad mediante el uso de captadores pasivosde NO2 y COVs, en el interior y el exterior de susdomicilios. Esta medida se complementará con losresultados de una campaña de medición de NO2 yCOVs en los puntos de un enrejado cubriendo todoel área de estudio que se llevara a cabo durante elsegundo año de vida. La información sobre saludrespiratoria, infecciosa e inmunológica se obtendráa partir de cuestionarios y una hoja complementariaen la cartilla de salud infantil.PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ACTIVOSEvaluación de las bases de datos administrativasde un servicio de urgencias hospitalario yde la historia clinica informatizada de atencionprimaria Abucasis.IP: Alfredo Marco Macián.Entidad Financiadora: Fundación La Fe/Bancaja.Duración: 2006-2009.Papel de la contaminación atmosférica y la cargabacteriana sobre la salud respiratoria.IP: Carmen Iñiguez. IC: Alfredo MarcoEntidad Financiadora: ISCIII.Duración: 2006-2008.PUBLICACIONESRebagliato M, Ballester F, Ramon RM, Marco A;INMA-Valencia “The effects of prenatal exposure toenvironmental pollutants and the mother’s diet onneurodevelopment. The ‘Infancy and Environment’Research Network (INMA Network). Rev Neurol.2007 May 21; 44 Suppl 3: S15-8. Spanish.Vila-Carbó JJ, Luna González J, Hernández AnselmoE, Nome Farbinger C, Ayuso González L, MarcoMacián A. “Tratamiento quirúrgico del quiste decolédoco mediante cirugía laparoscópica minimamenteinvasiva”. Cir Pediatr 2007; 20: 129-132 (enprensa).Rebagliato M, Ballester F, Ramon RM, Marco A.“Efectos de la exposición prenatal a contaminantesambientales y de la dieta materna en el neurodesarrollo.La Red de investigación “infancia y MedioAmbiente”. Rev Neurol 2007; 44(Supl 3): S15-S18.V Fuentes-Leonarte, JM Tenias, and F Ballester.“Environmental factors affecting children’s respiratoryhealth in the first years of life: a review of thescientific literature”. Eur J Pediatr, Oct 2008; 167:1103-9. Journal article.V Fuentes-Leonarte, JM Tenias, and F Ballester. “Indoorair pollution and respiratory health in preschoolchildren. A systematic review”. Aceptado por la revistaPediatric Pulmonology.El grupo ha participado en tres congresos nacionalesy uno internacional este año.OTROS MÉRITOSAlfredo Marco Macián y Virginia Fuentes Leonarteson investigadores integrantes del CIBERESP: Ciberde Epidemiología y Salud Pública.Revisión sistemática sobre salud respiratoria infantily contaminación ambiental.IP: Virginia Fuentes Leonarte.Entidad Financiadora: Conselleria de Sanidad.Duración: 2006-2007.93 - Memoria 2007

4.2.27.PerinatologíaResponsable:Máximo Vento TorresEquipo:Alfredo Perales Marín, Miguel Harto Castaño, Inmaculada Serra Estellés,Antonio Pérez Aytes, Isabel Izquierdo Macián, Pilar Saénz Gonzalez, AriadnaAlberola Pérez, Ana Gimeno Navarro, Raquel Escrig Gonzalez, Marta AguarCarrascosa, María Brugada Montaner, Nuria Boronat GonzalezDESCRIPCIÓN DE LA ACTIVIDAD INVESTIGADORALÍNEAS DE INVESTIGACIÓNEl Grupo de Investigación en Perinatología ha desarrolladoestrategias para la prevención de la toxicidadpor oxígeno en el período perinatal medianteestudios clínicos en prematuros utilizando bajasconcentraciones de O 2en la reanimación y estableciendosistemas automatizados de monitorizaciónde saturación de oxígeno, presión en vía respiratoria,marcadores no invasivos de estrés oxidativo yseguimiento a largo plazo para evaluar las consecuenciassobre daño derivado.Hemos implementado con gran éxito un programade Alta Precoz Neonatal para el prematuro extremo.Nuestros estudios se realizan en colaboración conel Servicio de Neonatología (H.C.U. San Carlos; Madrid)y Servicio de Neonatología (H. Sant Joan deDeu; Barcelona) y Departamento de Psicología de laPersonalidad (Facultad de Psicología; Universidadde Valencia).En el campo experimental se están realizando ensayosen modelos de asfixia reoxigenación en colaboracióncon otras instituciones (Dpt of Paediatric Research;U of Oslo; Noruega. Respiratory ResearchLaboratory; Case Western Reserve University; USA;Dept of Pharmacology; Vanderbilt University; USA)para evaluar marcadores no invasivos de estrés oxidativoaplicables en la clínica humana, y también elefecto de la hipoxia hiperoxia agudas sobre el desarrollode los vasos retinianos.Ma r c a d o r e s n o i n va s i v o s d e e s t r é s o x i d at i v o e n m o d e l oe x p e r i m e n ta l e n c e r d o r e c i é n n a c i d o e n c o l a b o r a c i ó nc o n e l De pa rta m e n t o d e In v e s t i g a c i ó n Pe d i á t r i c a d e l aUn i v e r s i d a d d e Os l o (Pr o f e s o r Ol a D Sa u g s ta d; Os l o;No r u e g a)En estos experimentos (Dra R Escrig; becaria post-MIR) se ha utilizado un modelo conocido de asfixiareoxigenación de cerdo recién nacido al que se procedea sedar, intubar y someter a FiO2 bajas hastaalcanzar una situación de acidosis metabólica intensacon hipoxemia. Acontinuación se procede a la reanimación con distintasfracciones inspiratorias de oxígeno y se tomanmuestras biológicas de distintos tejidos.En nuestro caso, hemos procedido a recoger muestrasde orina y efectuar análisis por cromatografíalíquida de alta presión acoplada a espectrometría demasas de dos marcadores de estrés oxidativo dependientesde la acción de radicales hidroxilo sobrela fenilalanina circulante que da lugar a la formaciónde orto-tirosina y sobre el DNA que da lugar a laformación de bases oxidadas (en concreto nosotroshemos estudiado la 8-hidroxi-2-deoxi-guanosina).Hemos podido establecer una correlación linealsignificativa entre la FiO2 utilizada en la reanimacióny los cocientes Orto-tirosina/Fenilalanina y8oxodG/2dG en orina. Ello nos ha permitido validareste método que hemos empezado a utilizar en laclínica humana (Solberg R et al Pediatr Res 2007).94 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

Mo d e l o e x p e r i m e n ta l e n r at a v e n t i l a d a m e c á n i c a m e n t ed e h i p o x i a – r e o x i g e n a c i ó n e n c o l a b o r a c i ó n c o n e lDe pa rt m e n t o f Respiratory Re s e a r c h d e l a Ca s e We s t e r nRe s e rv e Un i v e r s i t y y Ra i n b o w Ba b i e s a n d Ch i l d r e n’sHo s p i ta l s(Cl e v e l a n d; Oh i o; USA)Hemos desarrollado un modelo de rata SpragueDawley recién nacida a la que hemos intubado e hipoxiadocon concentraciones diferentes de oxígenoy tiempos diferentes.El objetivo era la depleción de ATP del sistema nerviosocentral. La hipoxemia con 5% durante 15 minutoslograba el mismo efecto que la decapitación.Una vez establecido el modelo, hemos procedido ala reanimación de los animales con distintas fraccionesinspiratorias de oxígeno evaluando marcadoresde estrés oxidativo (cociente glutatión reducido/glutatiónoxidado) en tejido cerebral.Además, se ha procedido a la inserción de un electrodoen el diafragma para medir el tiempo de respuestadel electromiograma a la reanimación condistintas fracciones de oxígeno. Se ha podido comprobarun mayor estrés oxidativo cerebral en ratasreanimadas con 100% de oxígeno frente a 21%, yuna respuesta diafragmática retrasada en las ratasreanimadas con 100% de oxígeno (Gelfand S etal Neonatology 2008; Bookatz B et al Pediatr Res2007).Au t o m at i z a c i ó n d e l r e g i s t r o d e d at o s d u r a n t e l ar e a n i m a c i ó n e n l a s a l a d e pa rt o s m e d i a n t e u n s i s t e m ai n t e g r a l d e s o f t wa r e/h a r d wa r e d e a d q u i s i c i ó n d e d at o se n c o l a b o r a c i ó n c o n l a Division o f Ne o n ata l Me d i c i n e(Pr o f e s o r NN Fi n e r; Un i v e r s i t y o f Ca l i f o r n i a at Sa nDi e g o; Sa n Di e g o; Ca l i f o r n i a; USA)La becaria post-MIR Marta Aguar ha realizado unaestancia en la Division of Neonatal Medicine de laUCSD para colaborar en el desarrollo de un sistemaautomatizado de registro de datos durante la reanimación.El sistema de adquisición de datos (DAS) consistebásicamente en la utilización de periféricos que captanseñales digitales o analógicas (saturímetro, monitorde frecuencia cardiaca, monitor de presión enla vía respiratoria, monitor de temperatura, oxímetro,vídeo) y las integra en un programa de software quegraba todo el proceso de la reanimación permitiendoel análisis de la repercusión de las intervenciones,timing, respuesta, etc.El sistema está ya operativo en nuestro centro y hasido ensayado con éxito en sesiones de prueba.Este sistema nos va a permitir realizar estudios experimentalesclínicos en el paritorio y también mejorarsignificativamente la docencia en el campo de lareanimación.El proyecto se está realizando conjuntamente conel Servicio de Neonatología (Hospital Sant Joan deDeu; Barcelona). Ha colaborado estrechamente laDra A Navarro en la aplicación clínica del proyecto.Pr o y e c t o prospectivo d e r e a n i m a c i ó n d e l r e c i é n n a c i d od e b a j o peso c o n b a j a s c o n c e n t r a c i o n e s d e o x í g e n oy su i n f l u e n c i a s o b r e e l e s t r é s o x i d at i v o p e r i n ata l yc o m p l i c a c i o n e s r e s p i r ato r i a s a l a r g o p l a z oDurante un período de dos años (becaria Post-MIRRaquel Escrig; Dr I Izquierdo; Dr M Harto, Dra I Serra)se han reclutado prematuros extremos y se haprocedido a su reanimación con altas (90%) y bajas(30%) concentraciones inspiratorias de oxígeno enla sala de partos.Los pacientes han sido monitorizados para pulsoximetríadurante su estancia hospitalaria dentrode rangos pre-establecidos. Se ha procedido a recogermuestras de sangre y orina para el análisisde marcadores de estrés oxidativo (GSH, GSSG,orto-tirosina, 8oxodG, isoprostanos, isofuranos) yde inflamación (IL8, TNF alfa), y se han registradoincidencias clínicas como la aparición de displasiabroncopulmonar, ductos arterioso persistente, enterocolitisnecrotizante, hemorragia intra-periventricular,o retinopatía de la prematuridad.Durante el tiempo que ha durado el estudio se haconstatado un menor estrés oxidativo en los pacientescon baja concentración de oxígeno y una menorincidencia de displasia broncopulmonar, lo que ratificala hipótesis de nuestro grupo de que el dañoocasionado al pulmón comienza en la propia fase dela reanimación intraparto (Escrig R et al Pediatrics2008; Vento M et al Neonatology 2008).95 - Memoria 2007

Mo d e l o d e Alta Pr e c o z e n u n a Un i d a d d e Ne o n at o l o g í ad e Re f e r e n c i aLos recién nacidos de extremado bajo peso (

Dotación de Infraestructuras: Retcam II(AINF/2007/097).IP: Máximo Vento Torres.Entidad: Dirección General de Investigación y TransferenciaTecnológica. Conselleria de Empresa, Universidady Ciencia.Duración: 2007.Analizadores de marcadores biológicos y ecográficosen el diagnóstico precoz del parto pretermino.IP: Alfredo Perales Marín.Entidad: Consellería de Sanitat; Ayudas de Investigación.Duración: 2007.Tercer curso de obstetricia La Fe preconcepcióny primer trimestre.IP: Alfredo Perales Marín.Entidad: Diputación de Valencia.Duración: 2007.PUBLICACIONESVento M, Escrig R, Fernández Tudela B, Sáenz P,Torres A, Cano A. “Haemolysis alters plasma flecainidelevels in newborn infants”. Acta Paediatr 2007;96: 466-8.oxygen for newborn resuscitation”. Pediatrics 2007;119: 217-219.Bookatz BG, Mayer CA, Wilson CG, Vento M, GelfandSL, Haxhiu MA, Martín RJ. “Effect of SupplementalOxygen on Initiation of Breathing after Resuscitationof Rat Pups”. Pediatr Res 2007; 61: 698-702.Solberg R, Andresen J, Escrig R, Vento M, SaugstadOD. “Effect of acute hypoxia and re oxygenation withroom air or different oxygen concentrations on urinarymarkers of oxidative stress”. Pediatr Res 2007;62: 559-563.Pérez Valle, S; Peinador, M; Saenz, P; Herraiz, P;Tomas, G; Vento, M. “Vincristine, an efficacious alternativefor Diffuse Neonatal Angiomatosis”. ActaPaediatrica 2007; DOI:10.1111/j. 1651-2227. 2007.00466.Vento M, Villamor E, Botet F, González de Dios J,García Muñoz F, Sáenz de Pipaón M. “Encuestasobre la actividad investigadora en los servicios deneonatología en España en el periodo 2000-2004”.An Pediatr (Barc) 2007; 67: 301-8.Solves P, Perales A, Mirabet V, Roig R. Stress factorsand umbilical cord blood banking. TransfusionMedicine, 2007; 17: 205-206.Rozycki H, Saugstad OD, Ramji S, Vento M. “Theneed to assess benefits and not just risks of 100%97 - Memoria 2007

4.2.28.Reproducción yginecologíaResponsable:Alberto Romeu SarrióEquipo:Dolores Julia, Antonia Martín, Eduardo Cazorla, Luis Ferreres, Juan Gilabert, Ana Monzó, TrinidadGarcía, Mónica Romeu, Vicente Montañana, José María Rubio, Antonio Cabo, Fernando Gil,Germán Herrero, Pedro José Fernández, Inmaculada Molina, Marina de la Orden, Irene Peinado,Cristina Duque, Juan Vicente Martínez, Patricia Ruiz, Marcos Ferrando, Sara FortuñoDESCRIPCIÓN DE LA ACTIVIDAD INVESTIGADORATratándose de un servicio hospitalario de actividadbásicamente asistencial, la investigación es, fundamentalmente,clínica.En el campo de la medicina reproductiva se ha tratadode reunir experiencia en el manejo del ovariocon el fin de mejorar la estimulación necesaria parala práctica de las técnicas de reproducción asistida,evitando los riesgos de la hiperestimulación y optimizandola calidad de ovocitos y embriones.Se ha tratado de mejorar la salud reproductiva (poblaciónserodiscordante, gestaciones múltiples, hiperestimulacióny pacientes oncológicos).En el terreno de la ginecología se ha tratado de mejorarla eficacia y la eficiencia de las técnicas quirúrgicasy se ha investigado la etiopatogenia de laendometriosis.LÍNEAS DE INVESTIGACIÓNDe s a r r o l l o d e n u e v o s p r o t o c o l o s d e e s t i m u l a c i ó no v á r i c a i n d i v i d u a l i z a d a s e g ú n tipificación e n d o c r i n o-m e ta b ó l i c a d e l a pa c i e n t eEstudio de la efectividad y seguridad de nuevos fármacosen estimulación ovárica para reproducciónasistida.Ef i c a c i a y eficiencia d e l a c i r u g í a a b i e rta v e r s u s l ac i r u g í a e n d o s c ó p i c a e n m u j e r e s a f e c ta s d e p r o b l e m a sr e p r o d u c t i v o s• Miomectomía.• Cirugía conservadora de la endometriosis.• Histeroscopia quirúrgica en el tratamiento de losdefectos müllerianos.Es t u d i o d e l a s a lt e r a c i o n e s e n d o c r i n a s y m e ta b ó l i c a sa s o c i a d a s a l s í n d r o m e d e o va r i o p o l i q u í s t i c o: r e s i s t e n c i a al a i n s u l i n a, dislipidemia y r i e s g o va s c u l a r. Id e n t i f i c a c i ó nd e m a r c a d o r e s d e r i e s g oSí n d r o m e d e h i p e r e s t i m u l a c i ó n o v á r i c a• Protocolos de autocontrol y seguimiento ambulatorioen pacientes de riesgo o con síndromemoderado.• Tratamiento médico del síndrome de hiperestimulaciónovárica grave. Protocolos de controlestricto en pacientes hospitalizadas.Sa l u d m at e r n o-f e ta l. Re p r o d u c c i ó n a s i s t i d a e n pa r e j a ss e r o d i s c o r d a n t e s c o n va r ó n a f e c t o o p o rta d o r d ee n f e r m e d a d e s v í r i c a s t r a n s m i s i b l e s (VIH, VHC).98 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

Eva n e s c e n c i a e m b r i o n a r i a. Re l a c i ó n c o n a lt e r a c i o n e sn u m é r i c a s y e s t r u c t u r a l e s d e l o s c r o m o s o m a se m b r i o n a r i o sPr e s e rva c i ó n d e l a f e rt i l i d a d e n pa c i e n t e s q u e r e q u i e r e nt r ata m i e n t o s g o n a d o t ó x i c o s• Congelación de semen en hombres jóvenesdiagnosticados de patologías oncológicas cuyotratamiento puede afectar su fertilidad posterior.• Congelación de tejido ovárico en mujeres jóvenesdiagnosticados de patologías oncológicas,inmunológicas u otras cuyo tratamiento puedeafectar su fertilidad posterior.Me j o r a d e l o s r e s u lta d o s e n FIV• Optimización de la selección embrionaria y de latécnica de transferencia embrionaria• Reducción de la tasa de embarazo múltiple enTRA (IIU y FIV)• Resultados obstétricos y perinatales de las gestacionestras TRA (IIU y FIV)Di a g n ó s t i c o g e n é t i c o p r e i m p l a n ta c i o n a l (DGP) d ee n f e r m e d a d e s c r o m o s ó m i c a s o m o n o g é n i c a sPROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ACTIVOSAplicación de técnicas citoquímicas y ultraestructuralessobre gametos humanos para el estudioclínico del fallo de fecundación (y la fecundaciónanómala) como causa de esterilidad enreproducción asistida humana. Profundizaciónen el estudio molecular.IP: Pedro José Fernández Colom.Entidad Financiadora: ONG.Duración: 2003-2007.Evanescencia embrionaria.IP: Marcos Ferrando Serrano.Entidad Financiadora: Fundación La Fe.Duración: 2006-2007.Uso del antagonista de la gnrh ganirelix comocoadyuvante en la estimulación ovárica multifolicularpara fiv en mujeres diagnosticadas deanovulacion crónica hiperandrogénica.IP: Alberto Romeu Sarrió.Entidad Financiadora: Schering.Duración: 2004-2008.Investigación histomorfométrica de las alteracionesde la reserva folicular ovárica con traducciónclínica en medicina reproductiva: Síndromedel fallo ovárico oculto y enfermedad poliquísticadel ovario.IP: Alberto Romeu Sarrió.Entidad Financiadora: Seid S. A.Duración 2005-2008.publicacionesMolina I, Alfonso J, Duque CC, García-Reboll L, Pérez-CampsM, Romeu A. “Severe oligoasthenoteratozoospermias,secretory and obstructive azoospermias:motility as a criterion of sperm viability”. J AssistReprod Genet. Apr; 24(4): 125-9. Epub 2007 Feb 16.Hernández J, Marqueta J, Cabello Y, Castilla JA,Pajuelo N, Monzó A, García-Velasco JA, Pérez-MilánF, Núñez R, Arnott N, Vaca R, Coroleu B (2007).“Registro ISC-IAD de la Sociedad Española de Fertilidad.Año 2003”. Rev Iberoam Fert, 24: 229-240.García-Sánchez Y, Vañó B, Monzó A, Duque C, RubioJM, Romeu A (2007). “Triploidía en una gestación obtenidamediante ICSI”. Rev Iberoam Fert, 24: 413-418.Gilabert-Estellés J, Ramón LA, España F, GilabertJ, Vila V, Réganon E, Castelló, Chirivella M, EstellésA. “Expression of aniogenic factors in endometriosis:its relation to fibrinolytic and metalloproteinase(MMP) systems”. Hum Reprod 2007: 22: 2120-7.OTROS MÉRITOSAlberto Romeu Sarrió: Presidencia de la Sociedad deObstetricia y Ginecología de la Comunidad Valenciana,Director científico y Editor de la Revista Iberoamericanade Fertilidad.Ana Monzó Miralles: Miembro de la Junta Directivade la Sociedad Española de Fertilidad, con el cargode Tesorera; Miembro de la Junta Directiva de la Sociedadde Salud Reproductiva y Contracepción dela Comunidad Valencia y Secretaria de la RevistaIberoamericana de Fertilidad.99 - Memoria 2007

4.2.29. TrasplantehepáticoResponsable:José Mir PallardóEquipo:Vicente Ibáñez Pradas, Rafael López Andujar, EvaMontalva Orón, Angel Moya Herraiz, Eugenia ParejaIbars, Fernando Sanjuán Rodríguez, Juanjo Vila CarbóDESCRIPCIÓN DE LA ACTIVIDAD INVESTIGADORALos objetivos científicos del grupo están orientadoshacia distintos aspectos de la cirugía y el transplantehepáticos. El grupo investiga el desarrollo de protocolospara determinar la reserva funcional hepática,con vistas a resecciones hepáticas masivas, basadosen la biopsia hepática y la volumetría hepáticadeterminada mediante técnicas de imagen tras laadministración de quimioterapia sistémica.Asimismo, y en colaboración con la Unidad de HepatologíaExperimental, son objeto de investigación,aspectos funcionales del hepatocito humano, convistas a su posible utilización en transplante celular.A partir de cultivos primarios de hepatocitos obtenidosde muestras hepáticas humanas, se estudiandistintos aspectos que afectan a la viabilidad celular,tales como el proceso de preservación del tejido hepático,previo al asilamiento celular enzimático (líquidode preservación utilizado, tiempo de isquemiafría), la estabilidad del fenotipo, y la expresión deactividades enzimáticas de biotransformación (detoxificación).LÍNEAS DE INVESTIGACIÓNTr a s p l a n t e h e p á i t c oCon relación al trasplante hepático se ha evaluadola eficacia de la solución de CELSIOR® empleadaen la preservación de injertos hepáticos completosde donantes cadáver para trasplante hepático ortotópicoen pacientes adultos, comparándola a la soluciónde Wisconsin. En ambas series se ha comparadofunción de los injertos hepáticos trasplantadosmediante el análisis de parámetros analíticos y elestudio de disfunción inicial y fallo primario del injerto,así como la incidencia de complicaciones quirúrgicas,vasculares y biliares, y la supervivenciasdel paciente y del injerto hasta el tercer año postrasplante.Asimismo, es objeto de estudio la necesidaddel tubo de Kehr en el paciente trasplantado hepáticovalorando morbilidad asociada e influencia en eltiempo de estancia hospitalaria y coste sanitario.Relacionado con esta línea de investigación, se estállevando a cabo un análisis de la morbilidad y costede estancia hospitalaria a través de un estudio prospectivo,randomizado del tratamiento adyuvante enel hepatocarcinoma tras la resección hepática, asícomo del estudio de la disfunción hepática primariay el fallo hepático primario en pacientes sometidosa trasplante hepático de la morbilidad y coste de estanciahospitalaria.Ci r u g í a d e l h e pat o c a r c i n o m a y m e ta s ta s i s h e p á t i c a sCon relación al hepatocarcinoma hepático la investigaciónse dirige hacia la identificación de factorespronósticos de recidiva y de supervivencia tras la resecciónquirúrgica. Y de manera similar, el estudio defactores pronósticos de recidiva y de supervivenciatras la resección quirúrgica de las metástasis hepáticasde carcinoma colorrectal. Asimismo es objetode investigación el desarrollo de un protocolo paradeterminar la reserva funcional hepática, con vistasa resecciones hepáticas masivas, basándose en lainformación proporcionada por la biopsia hepática yla volumetría hepática, determinada mediante técnicasde imagen (TAC o RNM), tras la administraciónde quimioterapia sistémica como tratamiento basede su patología tumoral.100 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

De s a r r o l l o d e l t r a n s p l a n t e c e l u l a r h e p á t i c oEn colaboración con la Unidad de Hepatología Experimental,son objeto de investigación, por unaparte la optimización de protocolos para obtencióny criopreservación de hepatocitos humanos adultos.Asimismo, explorar la posibilidad de utilizar fuentesalternativas de células, incluyendo órganos no aptospara transplante (en particular donantes en asistoliay tejido hepático sobrante de reducciones hepáticaspara trasplante), así como estudios de aspectosfuncionales del hepatocito humano, con vistasa la puesta en marcha de un programa de terapiacelular hepática para pacientes con insuficienciahepática terminal en lista de trasplante hepático, yen colaboración con la Unidad de GastroenterologíaPediátrica, para el tratamiento de metabolopatíascongénitas.A partir de cultivos primarios de hepatocitos obtenidosde muestras hepáticas humanas, se estudiandistintos aspectos que afectan a la viabilidad celular,tales como el proceso de preservación del tejido hepático,previo al asilamiento celular enzimático (líquidode preservación utilizado, tiempo de isquemiafría), la estabilidad del fenotipo, y la expresión de actividadesenzimáticas de biotransformación (detoxificación),así como mecanismos de supervivencia eintegración tisular de los hepatocitos transplantados(anoikis) para mejorar el anclaje en el parénquimahepático y la eficiencia del trasplante celularEn el marco de esta colaboración, se investiganmodelos celulares hepáticos con fenotipo hepáticodiferenciado y el desarrollo de estrategias dirigidasa la reactivación de genes hepáticos y mecanismosmoleculares de la diferenciación a linajes hepáticosde células progenitoras adultas y embrionarias.PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ACTIVOSOptimización de los donantes orgánicos hepáticosmediante la utilización de un modelo predictivoy análisis de decisión.IP: Vicente Ibáñez Pradas.Centro de investigación: Hospital La Fe, Escuela Valencianade Estudios para la Salud (eves), y Grupode Procesado Digital de Señales (gpds) del departamentode ingeniería electrónica de la Universidadde Valencia.Beca fis 04/0453. Proyecto a dos años (2004-2006)prorrogado hasta 2007.Participación en el proyecto de investigación: Mecanismostranscripcionales implicados en la etiologiadel hígado graso no alcohólico. Estudiosen un modelo celular humano de esteatosis yaplicación al trasplante de hepatocitos en terapiacelular.IP: Ramiro Jover Atienza fpi 07/0550.Centro de investigacion: Hospital La Fe de Valencia2007-2010.PUBLICACIONESMir Pallardó J, Pareja Ibars E. “Estado actual deltrasplante celular hepatico”. Contrastes 2007, 49:95-99.Aguilera V, Ponce M, Berenguer M, Moreno R, RayónJM, Sanjuán F, Prieto M, Mir J. “Old donors in livertransplantation for chronic Hepatitis C”. Rev EspEnferm Dig. 2007 Oct; 99(10): 581-7.López Andujar R, Montalva E, Moya A, Redondo C,San Juan F, Pareja E, De Juan M, Orbis f, Mir J.“Reflexiones sobre 250 intervenciones de metástasishepáticas de carcinoma colorrectal”. Cir Esp2007; 81: 269-75.Pareja E, Moya A, Prieto M, Martinez E, Mir J. “Informacional paciente: trasplante hepatico”. ISBN: 078-84-482-4800-0. Depósito legal V-5141-2007. 1ª edición,2007. Ed Generalitat. Consellería de Sanitat.López-Andújar R, Moya A, Montalvá E, Berenguer,De Juan M, San Juan F, Pareja E, Vila JJ,Orbis F,Prieto M, Mir J. “Lessons learnt from anatomic variantsof the hepatic artery in 1081 transplanted livers”.Liver Transpl 2007 Oct; 13(10): 1401-4.Donato MT, Jiménez N, Serralta A, Mir J, Castell JV,Gómez-Lechón MJ. “Effects of steatosis on drugmetabolizingcapability of primary human hepatocytes”.Toxicol In Vitro. 2007 Mar; 21(2): 271-6.Vila-Carbó JJ, Lluna González J, Hernández AnselmiE, Nome Farbinger C, Ayuso González L, MarcoMacián A. “Congenital choledochal cyst and laparoscopictechniques”. Cir Pediatr. 2007 Apr; 20(2):129-32.Rius Peris JM, Hernández Anselmi E, Vila Carbó JJ.“Gastroschisis and hypertrophic pyloric stenosis”.An Pediatr (Barc). 2007 Jan; 66(1): 97-8.Jiménez Fuertes M, López Andújar R, Lloret LarreaM, Moya Herráiz A, Mir Pallardó J. “Right hepaticlobe agenesis. Where is the gallbladder?” Cir Esp.2007 Oct; 82(4): 238-40. Review.101 - Memoria 2007

Bueno Lledó J, Vaqué Urbaneja J, Herrero BernabeuC, Castillo García E, Carbonell Tatay F, BaqueroValdelomar R, Mir Pallardó J. “Acute cholecystitisand laparoscopic cholecystectomy in the elderly”.Cir Esp. 2007 Apr; 81(4): 213-7.OTROS MÉRITOSParticipación en dos conferencias internacionales,dos nacionales, cinco reuniones nacionales y en elXXII Curso de Cirugía General de la Sociedad Valencianade Cirugía. Valencia.102 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

4.2.30. UrologíaResponsable:Juan Fernando Jiménez CruzEquipo:César David Vera Donoso, José Luís Ruiz Cerdá, JoséLuís Pontones Moreno, José Miguel Hernández AndreuDESCRIPCIÓN DE LA ACTIVIDAD INVESTIGADORAEl grupo de Investigación de nuestro servicio deUrología pretende organizar e impulsar todas las iniciativasde investigación que sean de utilidad paralos pacientes de nuestro hospital, afectos de una patologíaurológica, de modo especial, las de la esferaoncológica.Dichas iniciativas son diversas porque la patologíaurológica es variada, permitiéndonos esta razón,interactuar y colaborar con otros Servicios y Departamentosde nuestro Hospital y además, con otrasinstituciones valencianas y españolas.Como ejemplo, colaboramos con el Instituto de MatemáticaMultidisciplinar, Universidad Politécnica,Valencia, España en el proyecto, Nomograma parala predicción del riesgo de recaida en el cáncervesical superficial y planificacion del seguimiento.De modo práctico, nuestro objetivo final es la creaciónde un grupo estable y sólido que sea germen deproyectos de investigación urológica de referencia yofertar nuestra estructura al resto de investigadoresde nuestra Comunidad.LÍNEAS DE INVESTIGACIÓNDe s a r r o l l o d e n o m o g r a m a s pa r a i n d i v i d u a l i z a r e ld i a g n ó s t i c o, t r ata m i e n t o y s e g u i m i e n t o d e l o s t u m o r e su r o l o g i c o sEn colaboración con el Instituto de Matemática Multidisciplinarde la Universidad Politécnica de Valencia.De s a r r o l l o y e va l u a c i ó n c l í n i c a d e l a t e r a p i a d ei m p l a n ta c i ó n d e c é l u l a s t r o n c a l e s d e r i va d a s d e t e j i d oa d i p o s o h u m a n o e n e s f í n t e r u r i n a r i oEn colaboración con la Universidad Católica de Valencia.De s a r r o l l o d e u n t e s t d e q u i m i o s e n s i b i l i d a d pa r a l o st u m o r e s v e s i c a l e s n o m u s c u l o-i n va s i v o s, b a s a d o e n e lc u lt i v o t r i d i m e n s i o n a l d e f r a g m e n t o s t u m o r a l e sEn colaboración con el Departamento de Farmaciade nuestro Hospital y el Departamento de BiologíaMolecular de la Universidad Católica de Valencia.Es t u d i o s d e c a l i d a d d e v i d a e n c á n c e r p r o s t á t i c oPROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ACTIVOSEstudio del efecto de la neuromodulación sacrasobre marcadores urinarios de actividad de enfermedady respuesta al tratamiento en enfermoscon cistitis intersticial.IP: José Luís Ruiz Cerdá.Entidad Financiadora: Fundación Urología.Duración: 2006-2008.Desarrollo y Validación de un Sistema de EvaluaciónOncológica y Funcional del Resultado delTratamiento del Cáncer de Próstata Localizado.IP: César David Vera Donoso.Entidad Financiadora: Astellas Pharma.Duración: 2007–2008.103 - Memoria 2007

publicacionesVera Donoso CD. “El tratamiento del cáncerde próstata: Presente y futuro, realidades yposibilidades”. Actas Urol Esp. 2007; 31(6):575-579.Burgues JP, Gomez L, Pontones JL, Vera CD,Jimenez-Cruz JF, Ozonas M. “A chemosensitivitytest for superficial bladder cancer basedon three-dimensional culture of tumour spheroids”.Eur Urol. 2007 Apr;51(4): 962-9; discussion969-70.Queipo-Zaragoza JA, Ruiz-Cerda JL, Vera-Donoso CD, Vera-Sempere F, Budia-Alba A,Jimenez-Cruz JF. “Prognostic value of p53,Ki-67, microstaging and microvessel density inpT1G3 bladder tumors: creation of risk groupsfor progression”. Scand J Urol Nephrol. 2007;41(4): 283-9.Ramírez Backhaus M, Trassierra Villa M,Arlandis Guzmán S, Bosquet Sanz M, PontonesMoreno JL, Jiménez Cruz JF. “Rentabilidaddiagnóstica de los cilindros de loscuernos laterales en las biopsias prostáticasampliadas a 10 muestras”. Actas Urol Esp.2007 Jan; 31(1): 11-6.Delgado Oliva FJ, Bonillo García MA, GómezPérez L, Oliver Amorós F, Gimeno Argente V,Jiménez Cruz JF. “Manejo conservador de lostraumatismos renales de alto grado”. ActasUrol Esp. 2007 Feb; 31(2): 132-9.Pontones Moreno JL, Morera Martínez JF, VeraDonoso CD, Jiménez Cruz JF. “Criocirugía enel tratamiento del cáncer de próstata”. ActasUrol Esp. 2007 Mar; 31(3): 211-32. Review.Gómez Pérez L, Budía Alba A, Delgado OlivaFJ, Ruiz Cerda JL, Trassiera Villa M, JiménezCruz F. “Cáncer renal incidental en pacientesmenores de 40 años: hallazgos clínicos ehistopatológicos”. Actas Urol Esp. 2007 Mar;31(3): 244-9.Budía Alba A, Bosquet Sanz M, Tormo Micó A,Boronat Tormo F, Alapont Alacreu JM, FrancésA, Vera Donoso CD, Jiménez Cruz JF. “Braquiterapiade baja tasa en el tratamiento delcáncer de próstata localizado”. Actas Urol Esp.2007 May; 31(5): 452- 68. Review.Gimeno Argente V, Bosquet Sanz M, RamírezBackhaus M, Trassierra Villa M, ArlandisGuzmán S, Jiménez Cruz JF. “Hemorragia retroperitonealespontánea: nuestra experienciaen los últimos 10 años”. Actas Urol Esp. 2007May; 31(5): 521-7.Gimeno Argente V, Bosquet Sanz M, GómezPérez L, Delgado Oliva FJ, Arlandis GuzmánS, Jiménez Cruz JF. “Retroperitoneal malignantfibrous histiocytoma with contiguous organsinfiltration”. Actas Urol Esp. 2007 May; 31(5):562-6. Review.Bonillo García MA, Gimeno Argente V, JiménezCruz JF. “Ablación mediante radiofrecuenciaintersticial (RITA) en el tratamiento del cáncerde próstata órgano-confinado”. Actas Urol Esp.2007 Jun; 31(6): 627-32. Review.Ramírez Backhaus M, Trassierra Villa M, VeraDonoso CD, Jiménez Cruz JF. “Terapia fotodinámicaen el cáncer de próstata localizado”.Actas Urol Esp. 2007 Jun; 31(6): 633-41.Budía Alba A, Gómez Pérez L, Bango V, Ruiz-Cerdá JI, Sempere A, Queipo JA, Jiménez CruzJF. “Análisis de los factores pronósticos de progresióntumoral en el adenocarcinoma renal”.Actas Urol Esp. 2007 Sep; 31(8): 831-44.Ramírez Backhaus M, Trassierra Villa M, BrosetaRico E, Gimeno Argente V, Arlandis GuzmánS, Alonso Gorrea M, Jiménez Cruz JF.“Divertículos uretrales. Revisión de nuestra casuísticay de la literatura”. Actas Urol Esp. 2007Sep; 31(8): 863-71. Review.104 - Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe - Memoria 2007

memoria científica-2007