ICH Q8 Pharmaceutical Development Vom Wirkstoff zur Galenischen Form

Fachgruppe Pharma und Chemie der SAQ
ICH Q8: Pharmaceutical Development
Vom Wirkstoff zur Galenischen Form
Dr. Armin Knapp
Leiter der Entwicklungskoordination
Losan Pharma GmbH
Neuenburg, Deutschland
Olten, 28.06.2006

Gliederung des Vortrags
1. ICH
2. ICH Q 8
3. Entwicklungsstrategien
4. Pharmazeutische Entwicklung
5. Wirkstoffe
6. Hilfsstoffe
7. Formulierungsentwicklung
8. Prozessentwicklung
9. Prozesssteuerung

ICH
International Conference on Harmonisation of Technical Requirements
for Registration of Pharmaceuticals for Human Use
ICH ist eine gemeinsame Initiative von Zulassungsbehörden und der
Industrie als gleichwertige Partner in der wissenschaftlichen und
technischen Diskussion von Prüfmethoden, die erforderlich sind, um die
Sicherheit, Qualität und Wirksamkeit von Arzneimitteln sicherzustellen
und zu beurteilen.
Richtlinien zur Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit und zu
multidisziplinären Themen:
Q = Quality Topic, S = Safety Topic,
E = Efficacy Topic, M = Multidisciplinary Topic

ICH
In der CH
• IFPMA International Federation of Pharmaceutical Manufacturers
Associations, Genf (Harvey E. Bale Jr., Odette Morin)
• diese betreibt das ICH Sekretariat in Genf (Odette Morin)
• EFPIA European Federation of Pharmaceutical Industry and
Associations (u.a. Societé Suisse des Industries Chimiques)
• EFTA Observer: Petra Doerr, Bern, Swissmedic
• WHO Observer: Lembit Rägo, Genf

Zusammenhänge
von ICH - Richtlinien
Multidisciplinary Topics (M):
•ICH M4: Common Technical Document (CTD) format
Quality Topics (Q):
• ICH Q 8: Pharmazeutische Entwicklung
• ICH Q 9: Risikomanagement
• Ich Q 10: Qualitätssysteme

ICH Q 8: Pharmazeutische Entwicklung
Einführung
• Zielstellung:
• vorgeschlagener Inhalt von 3.2.P.2 (Pharmazeutische Entwicklung)
des Zulassungsdossiers im CTD-Format (Common Technical
Document)
• Vorstellung von Wissen, das durch wissenschaftliche Methoden
und durch Qualitätsrisikomanagement (Quality Risk Management)
bei der Entwicklung eines Produkts und seines Herstellverfahrens
gewonnen wurde.
• Schaffung eines umfassenden Verständnisses des Produkts und
des Herstellverfahrens für der/n Prüfer/in oder Inspektor/in
• Grundlage für flexible Zulassungsstrategien

Zielstellung der Pharmazeutischen Entwicklung
gemäß ICH Q 8
• Ausarbeitung eines Qualitätsproduktes und seines Herstellprozesses, um die
vorgesehenen Leistungskriterien des Produktes beständig zu erfüllen
• Bereitstellung von Informationen und Wissen, um wissenschaftliches
Verständnis als Grundlage für die Einrichtung eines „design space“ und zur
Festlegung der Spezifikationen und der Herstellkontrollen zu schaffen
• Qualitätsrisikomanagement („quality risk management“)
• Gewinnung zusätzlichen Wissens durch Dokumentation von Änderungen in
der Formulierung und im Herstellprozess und durch Dokumentation
unerwarteter Ergebnisse
• Vorschlag eines zulassungspflichtigen Design Space durch den Einreicher
der Zulassung

Mindestanforderung gemäß ICH Q8
• Definition der kritischen Aspekte des Wirkstoffs, der Hilfsstoffe, des
Packmittels und des Herstellprozesses
• Rechtfertigung von Kontrollstrategien für kritische Parameter
• Untersuchung des Ausmaßes, inwieweit Variationen kritischer Parameter die
Qualität des Produktes beeinflussen können

Dokumentation gemäß ICH Q 8
• Rechtfertigung der Eignung der gewählten Arzneiform und der
vorgeschlagenen Formulierung für den beabsichtigen Zweck
• Ausreichende Informationen in allen Teilen zum Verständnis der Entwicklung
der pharmazeutischen Zubereitung und ihres Herstellprozesses
• Übersichtstabellen und graphische Darstellungen, um Klarheit zu schaffen
und die Prüfung der Unterlagen zu erleichtern
• Höhe der Erkenntnis („level of knowledge“) hat Vorrang vor Umfang der
Daten („volume of data“)

Entwicklungsstrategien
• Experimentenorientiert (Versuch und Irrtum)
• erfolgreich bei niedrig dosierten, galenisch unproblematischen
Arzneistoffen
• Ermöglicht die Gewinnung eigener Erfahrungen
• Optimum schwer zu ermitteln
• Vorgehensweise schwer nachzuvollziehen
• Wissensbasiert (Expertensystem)
• Genaue Charakterisierung von Arzneistoff, Hilfsstoff, Packmittel, Verfahren
• Theoretische Ausarbeitung eines Rezepturvorschlages
• Experimentelle Überprüfung des Rezepturvorschlages
• Gefahr der Überbetonung überlieferten theoretischen Wissens
Lit: Stricker: Arneiformen-Entwicklung, Feste Zubereitungen, Springer-Verlag Heidelberg 2003

Gibt es eine Standard-Vorgehensweise?
„When all the experts agree, it is time to be cautious“
Bertrand Russell (1872 – 1970)

Ausgangspunkte einer Pharmazeutischen
Entwicklung
• ausgehend therapeutischer Indikation
• Indikation – Wirkstoffklasse – Wirkstoff – Darreichungsform - Arzneiform
• ausgehend von Formulierungsprinzip
• galenische Expertise – Wirkstoff – Arzneiform
• ausgehend von pharmazeutischem Präparat
• Originalpräparat – Line Extension
• Originalpräparat – Value Added Generikum
• Originalpräparat – Generikum

Haben wir einen neuen Wirkstoff?
A) Pharmakodynamik
B) Phamakokinetik: Permeabilität
C) Toxikologie
D) Stoffeigenschaften: Löslichkeit, Aggregatszustand, Stabilität
E) Herstellbarkeit und Verfügbarkeit

Wie wird die geeignete Arzneiform für den
Wirkstoff festgelegt?
• Indikation
• Wirkung: systemisch oder lokal (Resorption erforderlich oder unerwünscht)
• Stabilität gegenüber Körperflüssigkeiten / First-Pass-Effekt
• Applikationsort / Wirkort
• Dosierungsbereich
• Dosierungsschema
• Pharmakokinetisches Anforderungsprofil
• Patient Compliance (abhängig von Land, Lebensalter, Erkrankung)
• Aussehen, Farbe, Geruch, Geschmack
• Herstellungskosten für die betreffende Arzneiform
Sind Kosten ein Tabu in pharmazeutischer Dokumentation?

Retardkapsel
Beispiel für eine Produktanforderung
• Blister: PVC-Folie transparent + Alufolie bedruckt; nicht kindergesichert
• Hartgelatinekapsel Größe 1, Unterteil transparent, Oberteil rot/opak und weiß bedruckt
• Arzneistoffdosis gesamt 100 mg
• 30% Wirkstoff sofort freisetzend, 70% Wirkstoff pH-unabhängig retardiert
• Pelletfarben rot/weiß
• Restfeuchte überzogene Pellets
• Pelletbruchfestigkeit, Friabilität
• Pelletschüttvolumen
• Pellets nicht aufgeladen
• Pelletdurchmesser (Mittelwert, Untergrenze, Obergrenze)
• Rundheit
• Gleichförmigkeit der Masse +/- 5% für jede der beiden Pelletsorten
• Haltbarkeitsdauer mindestens 2 Jahre in Klimazone II (25°C/60% r.F.)

Ist der Wirkstoff für die gewählte Arzneiform
geeignet?
• Salzform (Ca-Carbonat: 40% versus Ca-Gluconat-Hydrat: 9% Ca)
• kristallin / amorph / flüssig
• Hydrate / Wassergehalt / Hygroskopizität
• Polymorphie
• Schmelzpunkt
• Löslichkeit
• Partikelgrößenverteilung
• Stabilität im Festzustand
• Stabilität in Lösung
• Kompatibilität mit anderen Wirkstoffen, Hilfsstoffen, Primärpackmitteln
• Geschmack für orale Formen
• Wirkstoffkosten

Mögliches Design Space des Wirkstoffs
• Aktivität (z.B. bei pflanzlichen Arzneistoffen oder bei Enzymen)
• Überdosierung (z.B. Herstell- und Stabilitätszuschlag bei Vitamin D 3
)
• „in general discouraged“?
• Wassergehalt
• Partikelgrößenverteilung
• Teilchenform
• Schütt- und Stampfvolumen
• Fließfähigkeit
• Polymorphie

Kompatibilitätstests
• Anpassung an angestrebte Arzneiform
• Anpassung an zu erwartende Mengenverhältnisse erforderlich
(z.B. Wirkstoff + Hilfsstoff 9 + 1; 1 + 1; 1 + 9)
Cave: Homogenität bei extremen Mengenverhältnissen
• Wechselwirkungen berücksichtigen (Hygroskopiziät, Katalyse durch Säure/Base)
Mehrfachgemische, Prototypformulierungen
• High-Throughput-Screening versus wenige Prototyp-Formulierungen abhängig von
Komplexität des Stabilitätsproblems
• Physikalische und physikalisch-chemische Inkompatibilitäten sollten nicht
vernachlässigt werden.
ICH Q 8 gibt zu Recht keine genauen Vorgaben zu Kompatibilitätstests.

Kompatibilitätstests
Bestrebungen zur Verkürzung der Stress-Lagerungs-Zeiten
z.B. Vorschlag zu High-Throughput-Screening bei Glaxo-Smith-Kline R&D, Harlow UK
Wirkstoff-Hilfsstoff-Mischung
Wasser
Lagerung bei 80°C für 1 Stunde
Bestimmung der Zersetzung mit HPLC,
Identifikation durch LC/MS
Lit: J.L.Sims , J. A. Carreira, D.J. Carrier et. al., Pharm. Dev. Technol. 8 (2), 119 – 126
(2003)

Kompatibilität in Theorie und Praxis
• Gabapentin
Theoretisches Kompatibilitätsproblem:
• Maillardreaktion (nicht enzymatische
Bräunung von Laktose)
Kompatibilitätsproblem von praktischer Bedeutung:
• Laktamisierung durch saure und alkalische
Verunreinigungen

Auswahl geeigneter Hilfsstoffe
• Definition von K.O.-Kriterien, optimalen Eigenschaften, tolerierten Eigenschaften,
Gewichtung der Eigenschaften
• Regulatorische Eigenschaften: Arzneibuch-Monographie, Pharmazeutische Qualität,
physiologische Verträglichkeit
• Kompatibilität mit Wirkstoffen und mit anderen Hilfsstoffen
• Funktionalität
• Stabilität der Funktion
• Verfügbarkeit an vorgesehenem Produktionsort
• Kosten

Kompatibilität Hilfsstoff - Hilfsstoff
Hartgelatinekapsel
Wirkstoffpellets sofort freisetzend
Wirkstoffpellets mit Eudragit ® RL/RS überzogen
Kompatibilitätsproblem:
• Aldehydische Verunreinigungen von Hilfsstoffen
Eudragit ® -Typ Formaldehyd Acetaldehyd
RL < 20 ppm < 50 ppm
RS < 20 ppm < 50 ppm
Folge:
• Quervernetzung von Gelatine in Hartgelatinekapseln
Funktionelle Gruppe von Eudragit® RL/RS

Wirkstofffreisetzung bei der
Ausgangsanalyse:
Wirkstofffreisetzung nach 4 Wochen
Lagerung bei 40°C/75% r.F.:

Erfolgloser Lösungsversuch
Ersatz von Gelatinekapseln durch HPMC-Kapseln?
• keine Quervernetzung durch aldehydische Verunreinigungen
• jedoch: wesentlich längere Zerfallszeit
(z.B. in Wasser 37°C ohne Disk: 7 – mehr als 15 Minuten)
daher signifikante Beeinflussung der Wirkstofffreisetzung
Lösung des Inkompatibilitätsproblems
Abfangen flüchtiger aldehydischer
Verunreinigungen (Formaldehyd/Acetaldehyd)
durch Schutzschicht mit Aminosäure und/oder
Gelatine zwischen der Eudragit-RL/RS-Schicht
und der Gelatine-Kapselhülle
Wirkstoff
Retardfilm
Lit: Knapp, A., Schreder, S., European Patent Application
EP 1 498 117 A1, published by Jan 19, 2005.
Schutzschicht

Kritische funktionelle Hilfsstoffe
Problem
Schwer löslicher Wirkstoff
(bei 37 Produkten)
Stabilität
(bei 12 Produkten)
Hilfsstofftyp
1. Netzmittel
• Polysorbate (17 mal)
• Natriumlaurylsulfat (9 mal)
2. Polymere und Lösungsmittel (3 mal)
1. Puffer (8 mal)
2. Konservierungsmittel (2 mal)
3. Sonstige (z.B. Antoxidantien) (2 mal)
Untersucht wurden 69 der meist verkauften festen Arzneiformen in USA im Jahre 2004.
Lit: Bansal A. K., Mulla M., Kakumanu V.K., „Criticality of functional excipients and decoding methods
during generic product development“, Pharmaceutical Technology Europe, June 2006, P. 34 - 38

Kritische funktionelle Hilfsstoffe
Was kann kritisch sein (Auswahl)?
• Hilfsstoffqualität (z.B. Herkunft, Korngröße, Wassergehalt
Verunreinigungen, Mikrobiologie)
• Hilfsstoffmenge
• Art der Einarbeitung (z.B. Trockenmischung, Granulierung)
• homogene Verteilung oder gezielte räumliche Trennung

Fomulierungsentwicklung
Zusammenfassung der Entwicklung mit Identifizierung kritischer Parameter
hinsichtlich dem bestimmungsgemäßen Gebrauch und der Anwendungsart
Kritisch z.B. bei einer gegebenen Retardkapsel-Entwicklung
• Wirkstofffreisetzung in Abhängigkeit von der retardierenden Befilmung
• Stabilität der Gelatinekapseln (Quervernetzung)
• Gleichförmigkeit der Masse für jede Pelletsorte
Nicht als kritisch zeigte sich:
• Nachreifen des Polymers bei der Stabilitätssprüfung
(„Curing“ im Trockenschrank über 24 h bei 40°C nicht erforderlich!)
• Stabilität der Wirkstofffreisetzung aus den Pellets

Fomulierungsentwicklung
Auf bei der Entwicklung ähnlicher Produkte gewonnener Erkenntnisse kann,
soweit sinnvoll, verwiesen werden:
Beispiele:
• 1. Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse:
Entwicklung äußerst aufwendig bezüglich Stabilisierung
2. Vertreter der neuen Wirkstoffklasse:
Entwicklung sehr zielgerichtet (viele Analogien)
• ähnliche Querverweise bei wiederholtem Einsatz einer bestimmten
Technologie (z.B. Brausetechnologie, Geschmacksmaskierung,
Retardierung)

Ablauf der Entwicklung
1. Anfängliches theoretisches Konzept:
z.B. Vorstellung über Menge an Filmcoat
2. Ziehen und Testen von Proben mit unterschiedlichen Filmmenge während
der Befilmung im Labormaßstab
3. Definition der optimalen Menge und ggf. der kritischen Mengen
4. Überprüfung der Menge Filmcoat pro cm 2 an anderen Kerngrößen
5. Scale-up: Ist mechanische Stabilität der Kerne gewährleistet?
Muss Filmmenge noch angepasst werden?
• Geringere Sprühverluste?
• Homogenere Verteilung?
6. Definition des Design Space

Theoretisches Konzept für Filmauftragsmengen
Abschätzung der Oberfläche von Tabletten und Kapseln:
Nach Degussa AG Pharma Polymere: „Eudragit®, Polymethacrylate für pharmazeutische Anwendungen“,
Ausgabe 01/2005

Theoretisches Konzept für Filmauftragsmengen
Empfohlene Polymermengen pro cm 2 Oberfläche:
Nach Degussa AG Pharma Polymere: „Eudragit®, Polymethacrylate für pharmazeutische Anwendungen“,
Ausgabe 01/2005

Überprüfung der Filmauftragsmengen
an anderen Kerngrößen
Abschätzung der Menge an Filmcoat pro Kern bei Größenveränderung:
Geplante Auftragsmenge: 5 mg/cm 2 (± 2)
Parameter
Ausgangsrezeptur
Verdoppelung
der Masse der Oberfläche des Durchmessers
Durchmesser
6 mm 7,5 mm 8,5 mm 12 mm
Steghöhe 2,5 mm 3,1 mm 3,5 mm 5 mm
Oberfläche 1 cm 2 1,6 cm 2 2 cm 2 4 cm 2
Menge Filmcoat
pro Kern
5 mg
(± 2)
8 mg
(± 3)
10 mg
(± 4)
20 mg
(± 8)
Masse des Kerns
100 mg 200 mg 350 mg 800 mg
Zu beachten: Menge Filmcoat ist nicht homolog der Kernmasse!

Variable Hilfstoffmengen
Kritische Größe Hilfsstoff Funktion der Variation
Gehalt Füllstoff Ausgleich von Gehaltsschwankungen
des gelieferten Wirkstoffs
pH-Wert Salzsäure Ausgleich von unterschiedlichen
Spuren alkalischer Verunreinigungen
Wirkstofffreisetzung
Wirkstofffreisetzung
Retardierender
Film
Porenbildner
Ausgleich von Sprühverlusten
Ausgleich schwankender
Rohstoffeigenschaften

Vergleichsuntersuchungen zur
Wirkstofffreisetzung in vitro

In-vitro/in-vivo-Korrelation
Medium Wasser 50 ml/min

In-vitro/in-vivo-Korrelation
Blattrührer 50 Upm; 900 ml 2%Na-laurylsulfat

Kritische
Prozessparameter
z.B. beim Verpressen
lipophiler Matrixtabletten
Diffusion aus porenfreier Matrix gemäß R.
Voigt, „Pharmazeutische. Technologie,10.
Aufl. 2006
Wirkstofffreisetzung zeigt ähnliche
Abhängigkeit von der Presskraft
wie die Bruchfestigkeit
Möglicher Arbeitsbereich: 14 – 18 kN

Kritische Prozessparameter
z.B. beim Verpressen lipophiler Matrixtabletten:
• Abhängigkeit der Wirkstofffreisetzung von der Tablettenform
16 x 9 mm WR 11
12 mm WR 18
16 x 11 mm WR 10
13 mm, Facette,
einseitige Teilkerbe

Regelkreis eines Trocknungsprozesses
(1. Trocknungsabschnitt)
Störung z (z.B. Taupunkt Zuluft)
Regelstrecke
Regelgröße x
(z.B. Ist-Produkttemperatur)
Stellgröße y
(z.B. Zulufttemperatur)
Regeleinrichtung
Führungsgröße w
(z.B. maximale
Produkttemperatur)
Spezifikation

Process Analytical Technology
(PAT)
Process Analytical Technology Initiative, FDA Nov 2001
• Das Ziel von PAT ist, den Herstellprozess zu verstehen und zu steuern,
entsprechend unserem gegenwärtigen Qualitätskontrollsystem: Qualität kann nicht in
das Produkt hineingeprüft werden; sie muss eingebaut werden oder von Beginn an
eingeplant sein.
• Process Analytical Technology ist:
– Ein System zur Planung, Analyse und Steuerung der Herstellung durch zeitige
Messung (z.B. während des Prozesses) kritischer Qualitäts- und
Leistungsmerkmale von Rohstoffen und Inprozessmaterialien mit dem Ziel der
Sicherstellung der Qualität des Endproduktes
–
• Es ist wichtig, dass der Ausdruck analytisch in der PAT im weitesten Sinne gesehen
wird, um chemische, physikalische, mikrobiologische, mathematische und Risiko-
Analyse in einer Gesamtbetrachtung einzuschließen.

Werkzeuge der Prozesskontrolle
• Identifikation kritischer Material- und Prozesscharakteristika, die
Einfluss auf die Qualität des Endproduktes haben
– z.B. Teilchengröße, Teilchenform, Probenzug, Probenaufbereitung bei
Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukten
• Planung eines gleichzeitigen oder nahezu gleichzeitigen (in-line, online,
at-line) Messsystems für alle kritischen Parameter
– In-line: direkte Vermessung ohne Ausschleusung aus dem Prozess
– On-line: Bypass, Material gelangt nach Vermessung zurück in den
Prozessstrom
– At-line: Material wird vom Prozessstrom isoliert, aber sofort in
unmittelbarer Nachbarschaft des Prozesses analysiert
• Planung der Prozesssteuerung mit Justierung aller kritischen
Parameter
• Aufzeigen mathematischer Zusammenhänge zwischen kritischen
Material- und Prozessparametern und Qualitätskennzeichen

Real-time release
• Freigabe basierend auf Prozessdaten
– Etabliertes Beispiel: Mit validiertem Verfahren hitzesterilisiertes
Endprodukt (seit 1985 in USA)
• Sinnvolle Kombination von Rohstoff- und Prozesskontrollen
• Qualität muss Endproduktfreigabe entsprechen oder besser sein
• Zulassungspflichtig
Voraussetzung sind:
• Prozessverständnis
• Steuerungsstrategien
• unmittelbare Vermessung (in-, on-, oder at-line) kritscher Parameter
• wissenschaftlich fundierte Risikoanalyse

Chancen von ICH Q 8
– Risikobasierte Zulassungsentscheidungen
– Prozessverbesserung innerhalb des zugelassenen Design Space
nach der Zulassung erleichtert
– Zulässigkeit flexibler Ansatzgrößen bei schwankenden Bedarf
(kleine Nischenprodukte, Orphan Drugs, Pandemien,
Naturkatastrophen usw.)
– Reduktion von Änderungsanzeigen nach der Zulassung
– Qualitätssteuerung während des Prozesses
(„real-time quality control“)
– Reduktion von Endkontrollen zur Produktfreigabe