Tổng hợp barbital bằng phương pháp hóa học

THÀNH VIÊN NHÓM 4
1. Hoàng Thị Bích Ngọc.
2. Vàng Thị Nu.
3. Nguyễn Thị Hồng Nắng.
4. Hoàng Thị Nguyệt.
5. Đặng Thị Phương.
6. Bạch Lan Phương.
7. Mạc Thị Mai Phương.
8. Trịnh Thị Mai Phương.
9. Nguyễn Ngọc Quỳnh.
10. Nguyễn Thị Quỳnh.
11. Trần Thị Như Quỳnh.

Bộ Môn Bào Chế - Công Nghiệp Dược
Môn: Công Nghiệp Dược 2
Lớp 3. Nhóm 4
TỔNG HỢP BARBITAL BẰNG
PHƯƠNG PHÁP HÓA HỌC

NỘI DUNG CHÍNH
1. Phương trình phản ứng tổng hợp
2. Phân loại phản ứng
3. Tác nhân và các yếu tố ảnh hưởng
4. Cơ chế phản ứng
5. Một số ví dụ khác

PHƯƠNG TRÌNH PHẢN ỨNG TỔNG HỢP
Quá trình tổng hợp Veronal gồm 2 giai đoạn:
• GĐ1: Tổng hợp diethyl malonat diethyl ester bằng phản ứn ankyl
hóa diethyl malonat với ethylbromid, xúc tác natri alcolat trong môi
trường alcol.
• GĐ2: Ngưng tụ diethyl malonatdiethyl ester với ure tạo thành
diethyl barbituric. (Veronal)
COOC 2 H 5
H 2 C
COOC 2 H 5
1.NaOC2H5
2. C2H5Br
COOC 2 H 5
C 2 H 5 CH
COOC 2 H 5
1.NaOC2H5
2. C2H5Br
H 5 C 2 COOC 2 H 5
C
H 5 C 2 COOC 2 H 5
O
H5C2
H5C2
COOC 2 H 5
C
COOC 2 H 5
+
H 2 N
H 2 N
C
O
-2C2H5OH
H5C2
H5C2
C NH
C C
C NH
O
O

PHÂN LOẠI PHẢN ỨNG
• Phản ứng alkyl hóa (C –alkyl hóa) :
✓ Alkyl hóa là quá trình thay thế một hoặc nhiều nguyên tử H
của hợp chất hữu cơ bằng 1 hoặc nhiều nhóm alkyl
✓ C-alkyl hóa : nhóm alkyl liên kết trực tiếp với C
✓ Mục đích : kéo dài mạch C của phân tử hữu cơ.

TÁC NHÂN VÀ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG
❖ TÁC NHÂN
• Alkyl halogenid: C 2 H 5 Br
-Là chất lỏng dễ bay hơi,t o đông đặc –125,5 o C
-T o sôi 38.4 o C/760mmHg
-Tỷ trọng D=1.50138
-Là tác nhân thường được sử dụng trong phản ứng C-alkyl
hóa. Ngoài ra nó là tác nhân sử dụng để alkyl hóa nhóm
amin.

TÁC NHÂN VÀ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG
❖ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG
• Nhiệt độ:
‣ Nhiệt độ thực hiện phản ứng ethyl hóa 60-80 o C. Để đảm bảo cho
phản ửng xảy ra hoàn toàn,sản phẩm chính thu được là nhiều nhất.
‣ Nếu t o thấp hơn mức 60-80 0 C. Khả năng phân li C 2 H 5 Br kém.H ở
nhóm methylen kém hoạt động.->khả năng phản ứng thấp ->H %
thấp.
‣ Nếu nhiệt độ cao:
- Chức ester có thể bị thủy phân->nhiều tạp chất trong sản phẩm.
- Ure bị chuyển thanh biure.
- >100 o C: C 2 H 5 Br +H 2 O ->C 2 H 5 OH +HBr ->tác nhân bị giảm
H% thấp

TÁC NHÂN VÀ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG
❖ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG
• Tỷ lệ mol các phản ứng.
‣ Tác nhân sử dụng trong quy trình là ethyl bromid ->việc sử
dụng thừa các nhân sẽ ảnh hưởng đến mức độ alkyl hóa sản
phẩm->H% giảm.
‣ Để tạo sản phẩm chính nhiều nhất thì các quá trình tổng hợp
sử dụng tỷ lệ mol la 1:1.->hạn chế các sản phẩm phụ.
• Xúc tác C 2 H 5 ONa
‣ Có tính base:tạo ra môi trường kiềm. tách H + ở nhóm
methylen tạo ra cacboanion
Khi cho tác nhân vào C 2 H 5+ tấn công vào dễ dàng hơn.
quá trình ethyl hóa xảy ra dễ hơn ->H% tăng.

TÁC NHÂN VÀ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG
❖ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG
• Áp suất
‣Quá trinh alkyl hóa không làm giảm số phân tử, tiến hành ở
pha lỏng không cần áp suất.
‣Tuy nhiên quá trình tổng hợp barbiturat .
-Tác nhân sử dụng là C 2 H 5 Br T o sôi 38.4 o C/760mmHg, thấp
hơn nhiêt độ tiến hành phản ứng 60-80 o C .
Tránh tác nhân bay hơi khi cho ethyl bromid vào dùng thiết
bị nén lại tăng P t o sôi C 2 H 5 Br tăng lên Tăng tốc độ
phẩn ứng và tác nhân không bị bay hơi Tăng H%

CƠ CHẾ PHẢN ỨNG
GĐ1:
• Diethyl malonat có 2 nhóm -COOC 2 H 5 hút e H ở vị trí CH 2
linh động dùng base C 2 H 5 ONa để tách H + ra tạo
carboanion(nucleophil).(sử dụng C 2 H 5 ONa vừa đủ)

CƠ CHẾ PHẢN ỨNG
GĐ1:
• Nhiệt độ cao (60-80 o C )C 2 H 5 Br ->C 2 H 5+ + Br - (Brom có độ âm
điện lớn hút e về phía mình, -C 2 H 5 đẩy e ->liên kết C 2 H 5 -Br trở
nên phân cực hơn.khi ở t o cao Br ->linh động. Tạo ra gốc C 2 H 5
+
tác nhân C 2 H 5
+
tấn công vào cacboanion để tạo ra sản phẩm thế
lần 1 ->ethyl malonat diethyl ester .

GĐ1:
CƠ CHẾ PHẢN ỨNG
• Lần 2: thực hiện phản ứng ethyl hóa giống lần 1 : thu
được sản phẩm là diethyl malonat diethyl ester.

CƠ CHẾ PHẢN ỨNG
GĐ 2: : Ngưng tụ diethyl malonatdiethyl ester với ure tạo hành diethyl
barbituric. (Veronal)
• Nguyên tử N còn cặp e tự do và sự chênh lệch độ âm điện lớn, do đó
lên kết N-H bị phân cực mạnh về phía N làm liên kết N-H kém bền và
H bị tách ra khỏi liên kết.

VÍ DỤ
1. SẢN XUẤT CODEIN
• Sản xuất thuốc giảm ho,giảm đau Codein bằng phương pháp
alkyl hóa morphin.
✓ Tác nhân: muối amoni bậc 4 (phenyl trimethyl amoni
hydroxyd)->có tính chọn lọc cao chỉ methyl hóa nhóm OH
phenol->H% cao.
HO
CH 3 O
CH 3
O + C 6 H 5 N CH 3
N CH 3
CH 3
OH
O
N CH 3
HO
HO

2. SẢN XUẤT IMIPHOSUM
VÍ DỤ
Thiazolidin được tổng hợp theo 2 bước.
- Tạo hợp chất hydroxyetylaziridin bằng phản ứng ankyl hóa aziridin
bởi ethanal.
- Chất trung gian tác dụng với hydrosulfit, tách loại 1 phân tử nước
và tạo vòng cạch thiazolidin.

VÍ DỤ