Nghiên cứu hệ vi tự nhũ chứa atorvastatin (2015)
LINK BOX: https://app.box.com/s/ral4lclqmuqq1efp49axcbozb15spvoa LINK DOCS.GOOGLE: https://drive.google.com/file/d/1Tf8AHdPvZLKLXBWJJgCAWql3c8W0lxn5/view?usp=sharing
LINK BOX:
https://app.box.com/s/ral4lclqmuqq1efp49axcbozb15spvoa
LINK DOCS.GOOGLE:
https://drive.google.com/file/d/1Tf8AHdPvZLKLXBWJJgCAWql3c8W0lxn5/view?usp=sharing
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO<br />
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH<br />
BỘ Y TẾ<br />
HÀ THANH TÚ<br />
NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ HỆ VI TỰ NHŨ CHỨA<br />
ATORVASTATIN<br />
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC<br />
Thành phố Hồ Chí Minh – <strong>2015</strong>
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
ii<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
LỜI CẢM ƠN<br />
Khóa luận tốt nghiệp “<strong>Nghiên</strong> cứu <strong>hệ</strong> <strong>vi</strong> tự nhũ chứa <strong>atorvastatin</strong>” thực hiện từ<br />
tháng 04/<strong>2015</strong> đến tháng 07/<strong>2015</strong> tại Bộ môn Công nghiệp dược, Khoa Dược – Đại<br />
học Y Dược TP. Hồ Chí Minh, dưới sự hướng dẫn của thầy PGS. TS. Nguyễn<br />
Thiện Hải.<br />
Em xin gửi lòng biết ơn sâu sắc nhất đến thầy PGS. TS. Nguyễn Thiện Hải đã luôn<br />
quan tâm, tận tình truyền đạt kiến thức cũng như những kinh nghiệm quý báu giúp<br />
em thực hiện và hoàn thành khóa luận.<br />
Em xin cảm ơn quý thầy cô trong Bộ môn Công nghiệp dược đã tạo mọi điều kiện<br />
giúp em hoàn thành khóa luận tại bộ môn.<br />
Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy PGS. TS. Lê Hậu cùng các thầy cô<br />
trong Hội đồng đã dành thời gian quý báu để nhận xét, đánh giá và góp ý giúp cho<br />
khóa luận được hoàn thiện hơn.<br />
Em chân thành cảm ơn quý thầy cô Khoa Dược – Đại học Y dược Thành phố Hồ<br />
Chí Minh đã tận tình giảng dạy, hướng dẫn và truyền đạt cho em những kiến thức<br />
vô cùng quý báu trong suốt thời gian học tập tại trường.<br />
Con xin cảm ơn gia đình đã dành cho con sự quan tâm, động <strong>vi</strong>ên và là chỗ dựa<br />
vững chắc cho con trong học tập cũng như <strong>vi</strong>ệc thực hiện khóa luận.<br />
Cảm ơn các bạn lớp Dược 2010 và các bạn thực hiện khóa luận tại bộ môn Công<br />
nghiệp dược đã động <strong>vi</strong>ên, góp ý, chia sẻ buồn vui và giúp đỡ tôi trong quá trình<br />
thực hiện khóa luận cũng như học tập, rèn luyện tại trường.<br />
TP. Hồ Chí Minh, ngày 31 thang 7 năm <strong>2015</strong><br />
Hà Thanh Tú<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
iii<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
C lt : nồng độ lý thuyết<br />
CT: công thức<br />
C tb : nồng độ trung bình<br />
GPHC: Giải phóng hoạt chất<br />
HDL: High density lipoprotein<br />
HLB: Hydrophilic lipophilic balance<br />
HLLT: Hàm lượng lý thuyết<br />
TỪ VIẾT TẮT<br />
HPLC: High pressure liquid chromatography<br />
IPM: Isopropyl myristate<br />
LDL: Low density lipoprotein<br />
PEG 400: Polyethylen glycol 400<br />
PG: Propylen glycol<br />
SEDDS: Self emulsifying drug delivery system<br />
SMEDDS: Self micro - emulsifying drug delivery system<br />
SNEDDS: Self nano - emulsifying drug delivery system<br />
S-SMEDDS: Solid - self micro emulsifying drug delivery system<br />
UV: Ultra<strong>vi</strong>olet<br />
UV – Vis: Ultra<strong>vi</strong>olet – Visible<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
iv<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
DANH MỤC BẢNG<br />
Bảng 2.1. Các nghiên cứu về S-SMEDDS dùng chất mang rắn trên thế giới ............ 9<br />
Bảng 2.2. Một số chế phẩm <strong>hệ</strong> tự nhũ trên thị trường .............................................. 10<br />
Bảng 2.3. Một số SMEDDS của các hoạt chất gần đây ........................................... 10<br />
Bảng 3.1. Các thiết bị sử dụng trong thí nghiệm ...................................................... 11<br />
Bảng 3.2. Các nguyên liệu, hóa chất dùng trong thí nghiệm.................................... 12<br />
Bảng 3.3. Pha dãy dung dịch chuẩn <strong>atorvastatin</strong> ...................................................... 16<br />
Bảng 4.1. Tỷ lệ các thành phần của các mẫu khảo sát và kết quả pha loãng ........... 20<br />
Bảng 4.2. Tỷ lệ các thành phần của các mẫu khảo sát và kết quả pha loãng ........... 21<br />
Bảng 4.3. Tỷ lệ các thành phần của mẫu khảo sát và kết quả pha loãng .................. 22<br />
Bảng 4.4. Tỷ lệ các thành phần của mẫu khảo sát và kết quả pha loãng .................. 23<br />
Bảng 4.5. Tỷ lệ các thành phần của mẫu khảo sát và kết quả pha loãng .................. 24<br />
Bảng 4.6. Tỷ lệ các thành phần của mẫu khảo sát và kết quả pha loãng .................. 25<br />
Bảng 4.7. Tỷ lệ các thành phần của mẫu khảo sát và kết quả pha loãng .................. 26<br />
Bảng 4.8. Khảo sát khả năng tải của các mẫu .......................................................... 27<br />
Bảng 4.9. Độ bền của các công thức trong nước cất và pH 1,2 ............................... 29<br />
Bảng 4.10. Độ bền của các công thức trong các môi trường (n=3) .......................... 30<br />
Bảng 4.11. Độ bền của các công thức trong các thử nghiệm sốc nhiệt và ly tâm .... 32<br />
Bảng 4.12. Tổng hợp kết quả các đánh giá trên các công thức SMEDDS ............... 33<br />
Bảng 4.13. Kết quả định lượng hàm lượng <strong>atorvastatin</strong> trong <strong>hệ</strong> tự nhũ ................. 35<br />
Bảng 4.14. Kết quả thẩm định độ đúng quy trình định lượng <strong>atorvastatin</strong> .............. 39<br />
Bảng 4.15. Kết quả thẩm định độ chính xác quy trình định lượng <strong>atorvastatin</strong> ....... 39<br />
Bảng 4.16. Khảo sát các công thức bào chế <strong>vi</strong>ên nén chứa SMEDDS <strong>atorvastatin</strong> . 41<br />
Bảng 4.17. Thành phần công thức bột hoàn tất ........................................................ 42<br />
Bảng 4.18. Kết quả so sánh sơ bộ <strong>vi</strong>ên đối chiếu và <strong>vi</strong>ên thử nghiệm ..................... 45<br />
Bảng 4.19. Kết quả khảo sát độ GPHC của các chế phẩm (n = 3) ........................... 46<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
v<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
DANH MỤC HÌNH<br />
Hình 2.1. Công thức cấu tạo của <strong>atorvastatin</strong> ............................................................. 2<br />
Hình 2.2. Cấu trúc hạt Syloid FP 244......................................................................... 9<br />
Hình 4.1. Kết quả độ tan của <strong>atorvastatin</strong> trong các tá dược (n = 3) ........................ 19<br />
Hình 4.2. Giản đồ pha gồm Labrafil, Cremophor RH40 và Propylen glycol .......... 20<br />
Hình 4.3. Giản đồ pha gồm capryol 90, tween 20 và transcutol P ........................... 21<br />
Hình 4.4. Giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor RH40 và transcutol HP ........... 22<br />
Hình 4.5. Các giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor EL và transcutol HP ......... 23<br />
Hình 4.6. Các giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor RH40 và labrasol .............. 24<br />
Hình 4.7. Giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor EL và PEG 400 ....................... 25<br />
Hình 4.8. Giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor EL, labrasol và transcutol HP . 26<br />
Hình 4.9. Sơ đồ điều chế SMEDDS chứa <strong>atorvastatin</strong> ............................................. 28<br />
Hình 4.10. Các mẫu trong pH 1,2 sau 2 giờ ............................................................. 30<br />
Hình 4.11. Các mẫu trong pH 4,5 sau 4 giờ ............................................................. 31<br />
Hình 4.12. Các mẫu trong pH 6,8 sau 8 giờ ............................................................. 31<br />
Hình 4.13. Các mẫu <strong>vi</strong> nhũ tương sau thử nghiệm sốc nhiệt ................................... 32<br />
Hình 4.14. Đồ thị biểu diễn phân bố kích thước giọt công thức CRT 2 .................. 34<br />
Hình 4.15. Phổ UV của mẫu chuẩn .......................................................................... 36<br />
Hình 4.16. Phổ UV của mẫu thử .............................................................................. 36<br />
Hình 4.17. Phổ UV của mẫu placebo ....................................................................... 37<br />
Hình 4.18. Đường tuyến tính nồng độ và độ hấp thu <strong>atorvastatin</strong> trong methanol .. 38<br />
Hình 4.19. S-SMEDDS tạo thành ............................................................................ 40<br />
Hình 4.20. Sơ đồ bào chế hỗn hợp bột hoàn tất ....................................................... 42<br />
Hình 4.21. Bột hoàn tất ............................................................................................ 43<br />
Hình 4.22. Viên nén tạo thành .................................................................................. 43<br />
Hình 4.23. Dải phân bố kích thước giọt của <strong>vi</strong> nhũ tương hóa từ <strong>vi</strong>ên thử nghiệm . 44<br />
Hình 4.24. Nang chứa S-SMEDDS, <strong>vi</strong>ên thử nghiệm và <strong>vi</strong>ên đối chiếu (<strong>vi</strong>ên nhỏ) 45<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Hình 4.25. So sánh độ GPHC của các chế phẩm ở pH 1,2 ...................................... 46<br />
Hình 4.26. So sánh độ GPHC của các chế phẩm ở pH 4,5 ...................................... 47<br />
Hình 4.27. So sánh độ GPHC của các chế phẩm ở pH 6,8 ...................................... 47<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
<strong>vi</strong><br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
<strong>vi</strong>i<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
MỤC LỤC<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
CHƯƠNG 1 ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................... 1<br />
CHƯƠNG 2 TỔNG QUAN TÀI LIỆU ................................................................. 2<br />
2.1 TỔNG QUAN VỀ ATORVASTATIN ......................................................... 2<br />
2.1.1 TÍnh chất lý hóa ..................................................................................... 2<br />
2.1.2 Dược lực – dược động ............................................................................ 2<br />
2.1.3 Phương pháp định tính ........................................................................... 3<br />
2.1.4 Phương pháp định lượng ........................................................................ 3<br />
2.1.5 Các nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của <strong>atorvastatin</strong> ............................ 3<br />
2.2 TỔNG QUAN VỀ HỆ VI TỰ NHŨ ............................................................. 4<br />
2.2.1 Khái niệm <strong>hệ</strong> tự nhũ ............................................................................... 4<br />
2.2.2 Khái niệm về <strong>vi</strong> nhũ tương và <strong>hệ</strong> <strong>vi</strong> tự nhũ ............................................ 4<br />
2.2.3 Ưu điểm của <strong>hệ</strong> <strong>vi</strong> tự nhũ ....................................................................... 5<br />
2.2.4 Thành phần của <strong>hệ</strong> <strong>vi</strong> tự nhũ .................................................................. 5<br />
2.2.5 Giản đồ pha ............................................................................................ 6<br />
2.2.6 Phương pháp bào chế SMEDDS ............................................................ 6<br />
2.2.7 Các chỉ tiêu đánh giá <strong>hệ</strong> <strong>vi</strong> tự nhũ .......................................................... 7<br />
2.2.8 Một số ứng dụng của SMEDDS trong <strong>vi</strong>ệc bào chế các dạng thuốc ..... 7<br />
2.2.9 Hệ <strong>vi</strong> tự nhũ dạng rắn ............................................................................. 8<br />
2.2.10 Các nghiên cứu về <strong>hệ</strong> tự nhũ trên thế giới hiện nay ............................. 10<br />
CHƯƠNG 3 ĐỐI TƯỢNG, NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP<br />
NGHIÊN CỨU ........................................................................................................ 11<br />
3.1 ĐỐI TƯỢNG .............................................................................................. 11<br />
3.2 TRANG THIẾT BỊ - NGUYÊN LIỆU – HÓA CHẤT .............................. 11<br />
3.2.1 Trang thiết bị ........................................................................................ 11<br />
3.2.2 Nguyên liệu – hóa chất ......................................................................... 12<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
3.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............................................................. 13<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
<strong>vi</strong>ii<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
3.3.1 Khảo sát độ tan của <strong>atorvastatin</strong> trong một số tá dược có khả năng<br />
điều chế SMEDDS ........................................................................................... 13<br />
3.3.2 Xây dựng công thức và phương pháp điều chế SMEDDS chứa<br />
<strong>atorvastatin</strong> ....................................................................................................... 13<br />
3.3.3 Khảo sát, đánh giá SMEDDS chứa <strong>atorvastatin</strong> .................................. 14<br />
3.3.4 Xây dựng và thầm định quy trình định lượng <strong>atorvastatin</strong> trong<br />
SMEDDS chứa <strong>atorvastatin</strong> ............................................................................. 15<br />
3.3.5 Hóa rắn SMEDDS tiềm năng chứa <strong>atorvastatin</strong>................................... 17<br />
3.3.6 <strong>Nghiên</strong> cứu bào chế <strong>vi</strong>ên nén chứa SMEDDS <strong>atorvastatin</strong> ................. 17<br />
CHƯƠNG 4 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ........................................................... 19<br />
4.1 KHẢO SÁT ĐỘ TAN CỦA ATORVASTATIN TRONG MỘT SỐ TÁ<br />
DƯỢC CÓ KHẢ NĂNG ĐIỀU CHẾ SMEDDS ................................................. 19<br />
4.2 XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ<br />
SMEDDS CHỨA ATORVASTATIN ................................................................. 20<br />
4.2.1 Khảo sát <strong>hệ</strong> tá dược nền dùng điều chế SMEDDS .............................. 20<br />
4.2.2 Khảo sát khả năng tải của <strong>hệ</strong> ................................................................ 27<br />
4.2.3 Phương pháp bào chế SMEDDS chứa <strong>atorvastatin</strong>.............................. 28<br />
4.3 KHẢO SÁT, ĐÁNH GIÁ TÍNH CHẤT CÁC SMEDDS CHỨA<br />
ATORVASTATIN ............................................................................................... 29<br />
4.3.1 Khảo sát độ bền của các công thức được chọn trong các môi trường .. 29<br />
4.3.2 Khảo sát độ bền của các công thức trong thử nghiệm sốc nhiệt và<br />
ly tâm 32<br />
4.3.3 Đo phân bố kích thước hạt <strong>vi</strong> nhũ tương tạo thành .............................. 34<br />
4.4 XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG<br />
ATORVASTATIN TRONG SMEDDS ............................................................... 35<br />
4.4.1 Xây dựng quy trình định lượng <strong>atorvastatin</strong> trong SMEDDS.............. 35<br />
4.4.2 Thẩm định quy trình định lượng <strong>atorvastatin</strong> trong SMEDDS ............ 36<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
4.5 HÓA RẮN SMEDDS CHỨA ATORVASTATIN ..................................... 40<br />
4.6 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN SMEDDS ATORVASTATIN .... 40<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
ix<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
4.6.1 Khảo sát khả năng dập <strong>vi</strong>ên nén chứa 10 mg <strong>atorvastatin</strong> bằng<br />
phương pháp dập thẳng .................................................................................... 40<br />
4.6.2 Phương pháp bào chế, khảo sát độ lặp lại và đánh giá sơ bộ <strong>vi</strong>ên<br />
nén SMEDDS chứa <strong>atorvastatin</strong> ...................................................................... 42<br />
4.6.3 So sánh khả năng GPHC của S-SMEDDS, <strong>vi</strong>ên thử nghiệm và <strong>vi</strong>ên<br />
đối chiếu........................................................................................................... 45<br />
CHƯƠNG 5 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ............................................................. 49<br />
5.1 KẾT LUẬN................................................................................................. 49<br />
5.2 ĐỀ NGHỊ .................................................................................................... 49<br />
TÀI LIỆU THAM KHẢO ..................................................................................... 50<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
1<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
CHƯƠNG 1<br />
ĐẶT VẤN ĐỀ<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
Atorvastatin thuộc nhóm statin được chứng minh có hiệu quả lâm sàng trong điều<br />
trị rối loạn lipid huyết. Tuy nhiên do <strong>atorvastatin</strong> thuộc nhóm 2 trong bảng phân loại<br />
BCS [13] nên khó tan trong nước, do đó ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc.<br />
Vấn đề cải thiện độ tan các chất trong nhóm 2 này đã và đang được các nhà khoa<br />
học trên thế giới nghiên cứu nhằm cải thiện SKD. Có nhiều phương pháp cải thiện<br />
độ tan như tạo <strong>hệ</strong> phân tán rắn, tạo phức bao với cyclodextrin và dẫn chất, tạo <strong>hệ</strong> tự<br />
nhũ. Trong đó <strong>hệ</strong> tự nhũ tạo <strong>vi</strong> nhũ tương cho thấy một số ưu điểm nên được ứng<br />
dụng nhiều trong các nghiên cứu gần đây [28]. Xuất phát từ thực tế đó, đề tài<br />
“<strong>Nghiên</strong> cứu điều chế <strong>hệ</strong> <strong>vi</strong> tự nhũ chứa <strong>atorvastatin</strong>” được thực hiện nhằm tạo chế<br />
phẩm chứa <strong>hệ</strong> tự nhũ <strong>atorvastatin</strong> có độ hòa tan cao góp phần cải thiện SKD và<br />
nâng cao chất lượng sản phẩm. Để giải quyết mục tiêu đề ra, các nội dung cụ thể<br />
sau được thực hiện:<br />
- Khảo sát độ tan của <strong>atorvastatin</strong> trong một số tá dược có khả năng điều chế <strong>hệ</strong> <strong>vi</strong><br />
tự nhũ.<br />
- Xây dựng công thức, phương pháp bào chế và khảo sát đánh giá tính chất <strong>hệ</strong> <strong>vi</strong> tự<br />
nhũ chứa <strong>atorvastatin</strong>.<br />
- Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng <strong>atorvastatin</strong> trong <strong>hệ</strong> <strong>vi</strong> tự nhũ tương<br />
bằng phương pháp UV.<br />
- Hóa rắn <strong>hệ</strong> <strong>vi</strong> tự nhũ và bước đầu xây dựng công thức – phương pháp bào chế <strong>vi</strong>ên<br />
nén chứa SMEDDS <strong>atorvastatin</strong> có độ hòa tan cao hơn chế phẩm đối chiếu.<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
2<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
CHƯƠNG 2<br />
TỔNG QUAN TÀI LIỆU<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
2.1 TỔNG QUAN VỀ ATORVASTATIN<br />
2.1.1 TÍnh chất lý hóa<br />
Công thức phân tử: C 33 H 35 FN 2 O 5 .<br />
Công thức cấu tạo:<br />
Hình 2.1. Công thức cấu tạo của <strong>atorvastatin</strong><br />
Tên khoa học: (3R,5R)-7-[2-(4-Fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-<br />
propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid.<br />
Phân tử lượng: 558,65.<br />
Tính chất lý hóa: Atorvastatin calcium là chất bột trắng, không tan và kém bền ở<br />
pH thấp hơn 4, tan rất ít trong nước (0,000495 mg/ml), đệm pH 7,4, acetonitril và<br />
rất tan trong methanol. [2],[35]<br />
2.1.2 Dược lực – dược động<br />
Atorvastatin thuộc nhóm ức chế HMG-CoA reductase (hay “statin”). Atorvastatin<br />
làm giảm nồng độ cholesterol “xấu” (LDL) và triglycerid, làm tăng nồng độ<br />
cholesterol “tôt” (HDL).<br />
Atorvastatin được sử dụng để điều trị bệnh cao cholesterol, giảm nguy cơ đột quỵ,<br />
đau tim, các biến chứng về tim mạch do tiểu đường, bệnh tim – mạch vành hay các<br />
yếu tố nguy cơ khác. [1]<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Atorvastatin có khả năng thấm cao trong ống tiêu hóa, hấp thu nhanh chóng khi<br />
dùng bằng đường uống (nồng độ đỉnh đạt được sau 1 – 2 giờ). Tuy nhiên, tính sinh<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
3<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
khả dụng của nó ở chuột chỉ đạt 12% với liều 40 mg do chuyển hóa lần đầu ở gan<br />
và ruột [35], còn ở người là 14 % (Lipitor®).<br />
2 hoạt chất oxy hóa có hoạt tính của <strong>atorvastatin</strong> là ortho- hoặc 2-hydroxy<br />
<strong>atorvastatin</strong> và para- hoặc 4-hydroxy <strong>atorvastatin</strong> [41].<br />
2.1.3 Phương pháp định tính<br />
Quang phổ hấp thu hồng ngoại [2].<br />
2.1.4 Phương pháp định lượng<br />
Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao với đầu dò UV 244 nm [37],<br />
Phương pháp UV – <strong>vi</strong>s tại bước sóng 245 nm [35].<br />
2.1.5 Các nghiên <strong>cứu</strong> cải thiện độ hòa tan của <strong>atorvastatin</strong><br />
Các nghiên <strong>cứu</strong> trong nước:<br />
- <strong>Nghiên</strong> cứu bào chế và đánh giá độ hòa tan <strong>vi</strong>ên nén <strong>atorvastatin</strong> 10 mg của Võ Lê<br />
Ngọc Châu và Nguyễn Thiện Hải năm 2011 [4],<br />
- <strong>Nghiên</strong> cứu tối ưu hóa công thức bào chế <strong>vi</strong>ên nén <strong>atorvastatin</strong> 10 mg của Hoàng<br />
Ngọc Hùng, Nguyễn Đăng Hòa và Nguyễn Thị Bình năm 2007 [5].<br />
Các nghiên <strong>cứu</strong> ngoài nước:<br />
- <strong>Nghiên</strong> cứu của Nanda Kisshore và các cộng sự về <strong>hệ</strong> <strong>vi</strong> tự nhũ rắn chứa<br />
<strong>atorvastatin</strong> năm <strong>2015</strong> [31],<br />
- <strong>Nghiên</strong> cứu cải thiện độ hòa tan và SKD của <strong>atorvastatin</strong> bằng <strong>hệ</strong> phân tán rắn sử<br />
dụng neem gum của Madhuri S. Rodde và các cộng sự năm 2014 [26],<br />
- <strong>Nghiên</strong> cứu cải thiện độ hòa tan của <strong>atorvastatin</strong> bằng cách tạo phức với resin của<br />
V. V. Kulthe và P. D. Chaudhari năm 2013 [38],<br />
- <strong>Nghiên</strong> cứu dùng <strong>vi</strong> sóng để tăng độ hòa tan của <strong>atorvastatin</strong> cùng PEG 6000 của<br />
Maurya D. và các cộng sự năm 2010 [29],<br />
- <strong>Nghiên</strong> cứu của Hairong Shen và MinkhangZhong về <strong>hệ</strong> <strong>vi</strong> tự nhũ chứa<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
<strong>atorvastatin</strong> năm 2006 [15].<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
4<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
2.2 TỔNG QUAN VỀ HỆ VI TỰ NHŨ<br />
2.2.1 Khái niệm hệ <strong>tự</strong> <strong>nhũ</strong><br />
Hệ tự nhũ là một hỗn hợp đồng nhất, ổn định, đẳng hướng của pha dầu, chất diện<br />
hoạt, đồng diện hoạt, có thể có thêm chất đồng hòa tan, có khả năng nhũ hóa dễ<br />
dàng tạo thành nhũ tương dầu trong nước mịn khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa dưới<br />
tác động khuấy trộn nhẹ nhàng. Khả năng tạo thành nhũ tương dễ dàng giúp cho sự<br />
GPHC trong đường tiêu hóa được thuận lợi, thuốc được hiện diện dưới dạng hòa tan<br />
và những giọt nhũ tương kích thước nhỏ cung cấp bề mặt rộng cho sự hấp thu<br />
thuốc. Kích thước giọt nhũ tương càng nhỏ thì độ bền nhiệt động học cũng như khả<br />
năng cải thiện SKD càng tăng.<br />
Dựa trên kích thước các tiểu phần của nhũ tương hình thành, có thể chia thành 3<br />
loại <strong>hệ</strong> tự nhũ cơ bản:<br />
- Hệ tự nhũ tạo nhũ tương (SEDDS): với kích thước các giọt từ 200 nm – 3 µm.<br />
- Hệ tự nhũ tạo <strong>vi</strong> nhũ tương (<strong>hệ</strong> <strong>vi</strong> tự nhũ, SMEDDS): với kích thước các giọt<br />
dưới 200 nm.<br />
- Hệ tự nhũ tạo siêu <strong>vi</strong> nhũ tương (SNEDDS): kích thước các giọt dưới 100 nm [16]<br />
2.2.2 Khái niệm về <strong>vi</strong> <strong>nhũ</strong> tương và hệ <strong>vi</strong> <strong>tự</strong> <strong>nhũ</strong><br />
Vi nhũ tương được tìm ra bởi giáo sư T. P. Hoar và J. H. Shulman của Đại học<br />
Cambridge vào năm 1943. Vi nhũ tương còn có tên gọi khác là “nhũ tương trong<br />
suốt”, “dung dịch mi-xen”. Kích thước của pha phân tán ở <strong>vi</strong> nhũ tương (10 – 200<br />
nm) nhỏ hơn rất nhiều so với ở nhũ tương (1 – 20 μm), nhỏ hơn bước sóng của ánh<br />
sáng khả kiến nên <strong>vi</strong> nhũ tương gần như trong suốt và cấu trúc của chúng không thể<br />
quan sát bằng kính hiển <strong>vi</strong> quang học [33].<br />
Hệ <strong>vi</strong> tự nhũ là một hỗn hợp có thành phần chính gồm pha dầu, chất đồng hòa tan,<br />
chất diện hoạt và chất đồng diện hoạt; <strong>hệ</strong> <strong>vi</strong> tự nhũ trong suốt, có khả năng nhũ hóa<br />
một cách tự nhiên tạo thành <strong>hệ</strong> <strong>vi</strong> nhũ tương dầu trong nước khi hòa vào pha<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
nước [22],[33].<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
5<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
2.2.3 Ưu điểm của hệ <strong>vi</strong> <strong>tự</strong> <strong>nhũ</strong><br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
So với các dạng bào chế thông thường khác, <strong>hệ</strong> <strong>vi</strong> tự nhũ làm tăng khả năng hòa tan<br />
và thấm qua màng của hoạt chất, giúp tăng sinh khả dụng.<br />
Hệ <strong>vi</strong> tự nhũ giúp bảo vệ hoạt chất tránh sự thoái biến tự nhiên trong ống tiêu hóa<br />
của một số hoạt chất (ví dụ peptide).<br />
So với <strong>hệ</strong> tự nhũ tạo nhũ tương, <strong>hệ</strong> <strong>vi</strong> tự nhũ bền hơn, ổn định về mặt nhiệt động<br />
giúp bảo quản thuốc tốt hơn. Khi pha loãng với nước tạo <strong>vi</strong> nhũ tương, kích thước<br />
hạt nhỏ hơn làm cho diện tích bề mặt lớn làm cho SKD của thuốc tốt hơn [33].<br />
2.2.4 Thành phần của hệ <strong>vi</strong> <strong>tự</strong> <strong>nhũ</strong><br />
2.2.4.1 Pha dầu<br />
Pha dầu là những chất lỏng không phân cực được dùng làm môi trường hòa tan hoạt<br />
chất đồng thời giúp tăng khả năng hấp thu thuốc qua <strong>hệ</strong> tiêu hóa.<br />
Trong bào chế <strong>hệ</strong> tự nhũ, người ta thường sử dụng 2 nhóm là triglycerid mạch dài<br />
và triglycerid mạch trung bình. Theo một số nghiên cứu, thường ưu tiên sử dụng<br />
triglycerid mạch trung bình do khả năng hòa tan tốt hơn, khả năng linh động tốt hơn<br />
trên bề mặt phân cách giữa 2 pha dầu – nước. Một số nghiên cứu gần đây chỉ ra<br />
rằng các chất bán tổng hợp có độ dài mạch trung bình và có khả năng diện hoạt có<br />
thể được sử dụng làm pha dầu. Việc pha trộn giữa triglycerid, monoglycerid và<br />
diglycerid có thể làm tăng khả năng hòa tan hoạt chất thân dầu [28].<br />
2.2.4.2 Chất diện hoạt<br />
Là các hoạt chất mà trong công thức bao gồm 2 phần: đầu thân nước và đuôi thân<br />
dầu, có tác dụng làm giảm sức căng bề mặt tại mặt phân cách giữa 2 chất lỏng<br />
không thể trộn lẫn với nhau và qua đó tạo thành <strong>hệ</strong> phân tán đồng nhất.<br />
Chất diện hoạt được chia thành 4 nhóm chính: anion, cation, không phân cực và<br />
lưỡng cực. trong số này chỉ có 1 số có thể dùng bằng đường uống. Trong xây dựng<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
<strong>hệ</strong> <strong>vi</strong> tự nhũ thường sử dụng các chất diện hoạt không phân cực có chỉ số HLB lớn<br />
hơn 12 với tỷ lệ khoảng 30 – 60% [28].<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
6<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
2.2.4.3 Chất đồng diện hoạt<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
Được phối hợp trong công thức, góp phần quan trọng trong hình thành <strong>hệ</strong> tự nhũ.<br />
Chất đồng diện hoạt giúp tăng tính linh động của bề mặt phân cách 2 pha, điều<br />
chỉnh HLB của chất diện hoạt, tăng độ tan của hoạt chất giúp tạo nhũ tương bền,<br />
ổn định.<br />
Thường dùng các chất có HLB từ 10 – 14 [28].<br />
2.2.4.4 Chất đồng hòa tan<br />
Nhằm tăng độ tan của hoạt chất trong pha dầu.<br />
Các nhóm trường dùng làm chất đồng hòa tan: alcol mạch ngắn, glycol, PEG,... [28]<br />
2.2.5 Giản đồ pha<br />
Giản đồ pha là phương tiện thường dùng để xác định các vùng có cấu trúc khác<br />
nhau như vùng tạo <strong>vi</strong> nhũ tương, vùng tạo nhũ tương… Giản đồ ba pha có hình tam<br />
giác, mỗi cạnh tương ứng với một thành phần (trong trường hợp công thức có nhiều<br />
hơn 3 thành phần thì một cạnh của hình tam giác sẽ gồm 2 thành phần như chất diện<br />
hoạt/chất đồng diện hoạt, pha dầu/chất đồng hòa tan,… với các tỷ lệ xác định).<br />
Giản đồ pha gồm có 3 thành phần dầu, chất diện hoạt và đồng diện hoạt. Hỗn hợp<br />
chất diện hoạt và đồng diện hoạt được chuẩn bị với các tỷ lệ khác nhau (3:1, 2:1,<br />
1:1, 1:2). Pha dầu được phối hợp với các hỗn hợp Smix theo các tỷ lệ 1:9, 2:8,<br />
3:7,…, 8:2, 9:1. Vortex kỹ và đánh giá khả năng nhũ hóa của hỗn hợp thu được sau<br />
khi pha loãng 100 lần với nước cất. Sau khi <strong>hệ</strong> đạt trạng thái cân bằng, đánh giá khả<br />
năng phân tán và cảm quan theo 2.2.7.1. Tập hợp những điểm trong giản đồ tạo<br />
được nhũ tương trong hoặc xanh nhạt được xem là vùng <strong>vi</strong> nhũ tương, vùng <strong>vi</strong> nhũ<br />
tương càng lớn thì khả năng nhũ hóa của <strong>hệ</strong> đó càng tốt. Giản đồ pha được vẽ bằng<br />
phần mềm Triplot. [9]<br />
2.2.6 Phương pháp bào chế SMEDDS<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Cân chính xác rồi phối hợp các thành phần có trong công thức, vortex và siêu âm<br />
cho đồng nhất.<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
7<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
SMEDDS có khả năng nhũ hóa rất cao, thứ tự phối hợp các chất, lực phân tán ít ảnh<br />
hưởng lớn đến sự hình thành và độ bền của <strong>vi</strong> nhũ tương tạo thành.<br />
2.2.7 Các chỉ tiêu đánh giá hệ <strong>vi</strong> <strong>tự</strong> <strong>nhũ</strong><br />
2.2.7.1 Cảm quan<br />
Hệ phải trong suốt và đồng nhất, không màu hoặc có ánh xanh. Khi pha loãng 50 –<br />
200 lần với nước phải tạo được <strong>hệ</strong> <strong>vi</strong> nhũ tương trong suốt hoặc trong mờ, đồng<br />
nhất và không có tủa [32].<br />
2.2.7.2 Kích thước tiểu phân<br />
Pha loăng 100 lần với nước, kích thước tiêu phân phải trong khoảng 10 – 150 nm.<br />
Đánh giá bằng phương pháp tán xạ ánh sáng, kính hiển <strong>vi</strong> điện tử [32].<br />
2.2.7.3 Độ bền nhiệt động học<br />
Chu trình nóng – lạnh: pha loăng 100 lần với nước cất, thực hiện 6 chu kỳ ở 2 mức<br />
nhiệt độ 0 - 45 o C trên 4 h ở mỗi mức nhiệt độ.<br />
Chu trình đông – rã đông: pha loãng 100 lần với nước cất. thực hiện 6 chu kỳ (mỗi<br />
chu kỳ trên 6 h).<br />
Ly tâm: pha loãng 100 lần với nước cất, đem ly tâm 10000 rpm trong 15 phút.<br />
Hệ đạt yêu cầu nếu cả 3 phương pháp đều không quan sát thấy kết bông, kết tủa hay<br />
tách lớp. [32]<br />
2.2.8 Một số ứng dụng của SMEDDS trong <strong>vi</strong>ệc bào chế các dạng thuốc<br />
- Tăng cường khả năng hòa tan và SKD của thuốc: có khả năng ứng dụng tốt đối<br />
với các hoạt chất thuộc nhóm 2 (theo phân loại của BCS) tức là nhóm hoạt chất có<br />
khả năng tan kém nhưng khả năng hấp thu và phân bố tốt. Bên cạnh đó SMEDDS<br />
cũng cải thiện SKD đối với các hoạt chất thuộc nhóm 4 BCS tức là khả năng tan<br />
kém và khả năng hấp thu phân bố kém.<br />
- Hệ tự nhũ tạo <strong>vi</strong> nhũ tương quá bão hòa (Supersaturable SMEDDS): <strong>vi</strong>ệc điều chế<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
<strong>hệ</strong> này giúp giảm tỷ lệ chất diện hoạt trong công thức nhằm hạn chế tác dụng phụ<br />
cũng như sự kích ứng niêm mạc đường tiêu hóa khi dùng thuốc.<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
8<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
- Hệ tự nhũ tạo <strong>vi</strong> nhũ tương rắn (S-SMEDDS): là SMEDDS được hóa rắn dùng để<br />
đóng nang, làm <strong>vi</strong>ên nén được tiên đoán có thể giảm liều sử dụng thuốc do <strong>hệ</strong> tự<br />
nhũ làm tăng SKD của thuốc.<br />
2.2.9 Hệ <strong>vi</strong> <strong>tự</strong> <strong>nhũ</strong> dạng rắn<br />
Hệ <strong>vi</strong> tự nhũ dạng lỏng thường được cho vào nang mềm hoặc có thể là nang gelatin<br />
cứng, đây không phải là những dạng vận chuyển – bảo quản phù hợp trong thực<br />
tiễn, bởi các vấn đề liên quan đến quy trình sản xuất, độ ổn định, sự tương tác giữa<br />
tá dược và vỏ nang, sự kết tủa hoạt chất,... [12].<br />
Sự chuyển đổi thành <strong>hệ</strong> <strong>vi</strong> tự nhũ dạng rắn (S-SMEDDS: Solid - self micro<br />
emulsifying drug delivery system) tổng hợp được ưu điểm của cả SMEDDS truyền<br />
thống (tăng độ tan, SKD của hoạt chất) và dạng bào chế rắn (giảm giá thành sản<br />
xuất, thuận tiện cho kiểm soát quá trình, tính ổn định và lặp lại cao, cải thiện sự tuân<br />
thủ của bệnh nhân) [20].<br />
Có nhiều cách để chuyển SMEDDS truyền thống thành S-SMEDDS như hấp phụ<br />
dùng chất mang rắn, ép đùn nóng chảy, phun sấy, phun lạnh, tạo <strong>vi</strong> nang... Trong<br />
đó, hấp phụ dùng chất mang rắn được xem là phương pháp đơn giản và dễ dàng<br />
thực hiện nhất, chỉ cần thêm SMEDDS vào chất mang trong một cối trộn, sau đó<br />
bột tạo thành có thể dùng để đóng nang cứng hoặc phối hợp các tá dược cần thiết<br />
khác để dập <strong>vi</strong>ên [12],[20].<br />
Các nghiên cứu về hóa rắn SMEDDS bằng phương pháp sử dụng chất mang rắn gần<br />
đây được thể hiện trong Bảng 2.1.<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
9<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
Bảng 2.1. Các nghiên <strong>cứu</strong> về S-SMEDDS dùng chất mang rắn trên thế giới<br />
Tá dược<br />
Aerosil 200 (Fumed silica)<br />
Hoạt chất<br />
Atorvastatin [31]<br />
Telmisartan [12]<br />
Maltodextrin Naproxen [20]<br />
Lactose<br />
HPMC<br />
MCC (A<strong>vi</strong>cel)<br />
Coloidal silica<br />
Dextrin<br />
Scutellarin [24]<br />
Flurbiprofen [11]<br />
Malnitol + Sucroester 15 Sirolimus [39]<br />
Một nhóm chất mang rắn đang được phát triển hiện nay gồm có các aerosil và các<br />
syloid (Grace - Mỹ). Trong đó syloid thể hiện được 1 số ưu điểm vượt trội hơn<br />
aerosil, với 2 điểm quan trọng là khối lượng riêng lớn hơn giúp giảm bay bụi, trong<br />
khi lại có khả năng hấp phụ chất lỏng cao hơn. Syloid FP 244 có khả năng hấp phụ<br />
tới 3 lần khối lượng chất lỏng mà vẫn tạo được khối bột khô tơi.<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Hình 2.2. Cấu trúc hạt Syloid FP 244<br />
Vì vậy, Syloid FP 244 thể hiện tiềm năng lớn trong <strong>vi</strong>ệc điều chế S-SMEDDS.<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
10<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
2.2.10 Các nghiên <strong>cứu</strong> về hệ <strong>tự</strong> <strong>nhũ</strong> trên thế giới hiện nay<br />
2.2.10.1 Các chế phẩm <strong>hệ</strong> <strong>tự</strong> <strong>nhũ</strong> trên thị trường<br />
Trên thế giới hiện có nhiều chế phẩm cấu trúc SMEDDS, một số có thể được liệt kê<br />
trong Bảng 2.2 [23].<br />
Bảng 2.2. Một số chế phẩm hệ <strong>tự</strong> <strong>nhũ</strong> trên thị trường<br />
Hoạt chất Tên sản phẩm Nhả sản xuất<br />
Cyclosporine A<br />
Neoral ®<br />
Sandimmune ®<br />
Gengraf ®<br />
Novartis, Thụy Sĩ<br />
Novartis, Thụy Sĩ<br />
Abbott, Mỹ<br />
Ritona<strong>vi</strong>r Nor<strong>vi</strong>r ® Abbott, Mỹ<br />
Amprena<strong>vi</strong>r Agenerase ® GlaxoSmithKline, Anh<br />
Bexarotene Targretin ® Ligand, Mỹ<br />
Calcitriol Rocaltrol ® Roche, Thụy Sĩ<br />
Sequina<strong>vi</strong>r Fortovase ® Roche, Thụy Sĩ<br />
2.2.10.2 Một số nghiên <strong>cứu</strong> về <strong>hệ</strong> <strong>vi</strong> <strong>tự</strong> <strong>nhũ</strong> hiện nay<br />
Hiện nay trên thế giới có rất nhiều nghiên cứu về SMEDDS, một số nghiên cứu có<br />
thể kể ra dưới Bảng 2.3.<br />
Bảng 2.3. Một số SMEDDS của các hoạt chất gần đây<br />
Hoạt chất Pha dầu Diện hoạt Đồng diện hoạt<br />
Atorvastatin [15] Labrafil Cremophor RH40 Propylen glycol<br />
Fenofibrate [10] Labrafac CM 10 Tween 80 PEG 400<br />
Simvastatin [17] Capryol 90 Cremophor EL Carbitol<br />
Paclitaxel [18] Capryol 90 Tween 20 PEG 400<br />
Glyburid [40] Capryol 90 Tween 20 Transcutol P<br />
Vinpocetin [34] Ethyl oleat Solutol HS Transcutol P<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
11<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
CHƯƠNG 3<br />
ĐỐI TƯỢNG, NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ<br />
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU<br />
3.1 ĐỐI TƯỢNG<br />
Hệ <strong>vi</strong> tự nhũ chứa <strong>atorvastatin</strong>, <strong>vi</strong>ên đối chiếu Lipitor ® - Plizer<br />
3.2 TRANG THIẾT BỊ - NGUYÊN LIỆU – HÓA CHẤT<br />
3.2.1 Trang thiết bị<br />
Các thiết bị dùng trong nghiên cứu được trình bày trong Bảng 3.1.<br />
Bảng 3.1. Các thiết bị sử dụng trong thí nghiệm<br />
Tên thiết bị Hiệu Nguồn gốc<br />
Bể cách thủy có bộ phận lắc MEMERT WNB 22 Đức<br />
Bể siêu âm ELMA T840DH Đức<br />
Cân kỹ thuật SARTORIUS TE412 Đức<br />
Cân phân tích KERN ABS 220-4 Đức<br />
Máy ly tâm EPPENDORF MINISPIN Đức<br />
Máy quang phổ UV – <strong>vi</strong>s SHIMADZU UV-1601PC Nhật<br />
Máy vortex LABNET VX100 Mỹ<br />
Tủ sấy ELEKTRO HELIOS 28452C Thụy Điển<br />
Máy đo độ hòa tan PHARMATEST PTWS3C Đức<br />
Máy đo độ mài mòn ERWEKA TAP Đức<br />
Máy đo độ cứng ERWEKA TBH30 Đức<br />
Máy dập <strong>vi</strong>ên tâm sai TDP6 SINGLE PUNCH Trung Quốc<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
12<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
3.2.2 Nguyên liệu – hóa chất<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
Các nguyên liệu, hóa chất dùng trong thí nghiệm được trình bày trong bảng 3.2.<br />
Bảng 3.2. Các nguyên liệu, hóa chất dùng trong thí nghiệm<br />
Tên nguyên liệu Tiêu chuẩn Nguồn gốc<br />
Atorvastatin calci TCNSX Ấn Độ<br />
Oleic acid TCNSX Trung Quốc<br />
Isopropyl myristat TCNSX Trung Quốc<br />
Plurol 497 CC TCNSX Gattefosse (Pháp)<br />
Capryol 90 TCNSX Gattefosse (Pháp)<br />
Labrafac lipophil TCNSX Gattefosse (Pháp)<br />
Labrafil TCNSX Gattefosse (Pháp)<br />
Labrasol TCNSX Gattefosse (Pháp)<br />
Tween 20 TCNSX Trung Quốc<br />
Tween 80 TCNSX Trung Quốc<br />
Span 80 TCNSX Trung Quốc<br />
Transcutol P TCNSX Gattefosse (Pháp)<br />
Transcutol HP TCNSX Gattefosse (Pháp)<br />
Cremophor RH 40 TCNSX BASF (Đức)<br />
Cremophor EL TCNSX BASF (Đức)<br />
Kolliphor HS15 TCNSX BASF (Đức)<br />
PEG 400 TCNSX Trung Quốc<br />
Propylen glycol TCNSX Trung Quốc<br />
Glycerol TCNSX Trung Quốc<br />
Syloid FP 244 TCNSX Grace (Mỹ)<br />
A<strong>vi</strong>cel PH102 TCNSX Trung Quốc<br />
Natri crosscarmellose TCNSX Trung Quốc<br />
Dicalci phosphat TCNSX Trung Quốc<br />
PVP K30 TCNSX Trung Quốc<br />
Aerosil TCNSX Trung Quốc<br />
Magie stearat TCNSX Trung Quốc<br />
Natri hydroxid TCNSX Trung Quốc<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Kali dihydrophosphat TCNSX Trung Quốc<br />
Acid hydroclorid TCNSX Trung Quốc<br />
Methanol TCNSX Trung Quốc<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
13<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
3.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU<br />
3.3.1 Khảo sát độ tan của <strong>atorvastatin</strong> trong một số tá dược có khả năng điều<br />
chế SMEDDS<br />
Độ tan của <strong>atorvastatin</strong> trong các tá dược làm pha dầu, chất diện hoạt, đồng diện<br />
hoạt được xác định bằng phương pháp bão hòa [28]:<br />
- Lấy 1 lượng thừa <strong>atorvastatin</strong> cho vào từng eppendorf có sẵn 1 ml từng loại tá<br />
dược. Hỗn hợp thu được đem vortex trong 1 phút, siêu âm 20 phút sau đó cho vào<br />
máy lắc ngang (100 vòng/phút) trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng.<br />
- Dịch thu được đem ly tâm 10000 rpm trong 10 phút, lọc, pha loãng bằng ethanol<br />
tới nồng độ thích hợp rồi đem đo quang (tiến hành quét phổ để kiểm tra lại đỉnh hấp<br />
thu của <strong>atorvastatin</strong>).<br />
Tính lượng chất tan, kết hợp với tính chất của tá dược và kinh nghiệm từ các nghiên<br />
cứu đi trước để xác định các tá dược tiềm năng điều chế <strong>hệ</strong> <strong>vi</strong> tự nhũ chứa<br />
<strong>atorvastatin</strong>.<br />
3.3.2 Xây dựng công thức và phương pháp điều chế SMEDDS<br />
<strong>chứa</strong> <strong>atorvastatin</strong><br />
3.3.2.1 Khảo sát giản đồ pha từ các tá dược đã chọn<br />
Sàng lọc các giản đồ pha tham khảo từ các giản đồ pha đã được nghiên cứu trên thế<br />
giới, với các tá dược tiềm năng:<br />
- Ở mỗi giản đồ pha, chọn ngẫu nhiên 4 – 5 điểm, xác định tỉ lệ các tá dược tại<br />
mỗi điểm.<br />
- Cân từng công thức cho vào từng eppendorf đem vortex đến đồng nhất, để yên<br />
trong 24 giờ.<br />
- Đánh giá bằng phương pháp pha loãng.<br />
Các công thức đạt độ pha loãng (<strong>hệ</strong> tá dược tạo SMEDDS tiềm năng) sẽ được chọn<br />
để thử khả năng tải hoạt chất.<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
14<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
3.3.2.2 Khảo sát khả năng tải <strong>atorvastatin</strong> trên <strong>hệ</strong> tá dược tạo SMEDDS tiềm năng<br />
Từ <strong>hệ</strong> tá dược tiềm năng và khả năng tan của <strong>atorvastatin</strong> trong từng tá dược mà ta<br />
sẽ lựa chọn thử khả năng tải hoạt chất ở các mức nồng độ phù hợp.<br />
- Cân chính xác 0,5 g từng công thức <strong>hệ</strong> tá dược tiềm năng cho vào eppendorf . Cho<br />
vào eppendorf 1 lượng <strong>atorvastatin</strong> tương ứng theo từng tỉ lệ, đem vortex, siêu âm<br />
cho tan hết.<br />
- Ly tâm 10000 rpm để loại các <strong>hệ</strong> công thức chứa <strong>atorvastatin</strong> bị tủa.<br />
- Để yên 24 h ở nhiệt độ phòng sau đó đánh giá bằng cảm quan: Pha loãng 100 lần<br />
với nước cất, <strong>hệ</strong> phải trong suốt hoặc trong mờ.<br />
Lựa chọn nồng độ tải hoạt chất tốt nhất.<br />
3.3.2.3 Phương pháp điều chế <strong>hệ</strong> <strong>vi</strong> <strong>tự</strong> <strong>nhũ</strong><br />
Cân 0,5 g mỗi <strong>hệ</strong> tá dược với tỉ lệ xác định vào từng eppendorf. Cho vào một lượng<br />
<strong>atorvastatin</strong> đã xác định ở mục 3.3.2.2.<br />
Vortex 1 phút, siêu âm 20 phút sau đó cho vào máy lắc ngang (100 vòng/phút) trong<br />
24 giờ ở nhiệt độ phòng.<br />
Các công thức sau khi bào chế được để yên trong 24 h trước khi thực hiện các thử<br />
nghiệm tiếp theo.<br />
3.3.3 Khảo sát, đánh giá SMEDDS <strong>chứa</strong> <strong>atorvastatin</strong><br />
3.3.3.1 Khảo sát độ bền của các công thức được chọn trong các môi trường<br />
Đánh giá sơ bộ độ bền của các công thức ở pH 1,2: vì <strong>atorvastatin</strong> không tan và kém<br />
bền trong môi trường có pH thấp nên dùng môi trường này để loại nhanh các công<br />
thức không giữ được <strong>atorvastatin</strong> trong <strong>hệ</strong> <strong>vi</strong> nhũ tương.<br />
Chọn các <strong>hệ</strong> đạt yêu cầu. Đánh giá độ lặp lại: Pha loãng các công thức bằng môi<br />
trường đệm ở pH 1,2; 4,5; 6.8. Quan sát trong 1, 2, 4, 8 h.<br />
Đánh giá các <strong>hệ</strong> <strong>vi</strong> nhũ tương hình thành.<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Hệ phải không bị tủa hoặc bị đục.<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
15<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
3.3.3.2 Xác định độ bền của <strong>vi</strong> <strong>nhũ</strong> tương hình thành trong quá trình nghiên <strong>cứu</strong><br />
Tiến hành pha loãng công thức 100 lần với nước cất. Sau đó tiến hành các thử<br />
nghiệm:<br />
- Ly tâm: đem ly tâm 10000 rps trong 10 phút.<br />
- Đông–rã đông: thực hiện chu trình đông - rã đông với 6 chu kỳ, mỗi chu kỳ 4 giờ.<br />
- Nóng lạnh: bảo quản mẫu ở 0 0 C và 45 0 C, mỗi chu kỳ 4 giờ.<br />
Hệ đạt yêu cầu khi không xảy ra kết tủa, kết bông hay tách lớp.<br />
3.3.3.3 Đo phân bố kích thước hạt <strong>vi</strong> <strong>nhũ</strong> tương tạo thành<br />
Tiến hành đo phân bổ kích thước cỡ hạt của <strong>vi</strong> nhũ tương tạo thành sau khi pha<br />
loãng bằng nước cất.<br />
Hệ đạt yêu cầu khi cho dải phân bố kích thước hạt trong khoảng 10 – 150 nm.<br />
3.3.4 Xây dựng và thầm định quy trình định lượng <strong>atorvastatin</strong> trong<br />
SMEDDS <strong>chứa</strong> <strong>atorvastatin</strong><br />
3.3.4.1 Xây dựng quy trình định lượng <strong>atorvastatin</strong> trong <strong>hệ</strong> <strong>vi</strong> <strong>tự</strong> <strong>nhũ</strong><br />
Tiến hành quét phổ <strong>atorvastatin</strong> và từng tá dược trong trong công thức bào chế trong<br />
vùng UV 200 – 400 nm. Chọn đỉnh hấp thu (λ max ) của <strong>atorvastatin</strong> mà tại đó độ hấp<br />
thu của các tá dược là không đáng kể.<br />
Cân chính xác 10 mg <strong>atorvastatin</strong> pha loãng bằng 100 ml methanol trong bình định<br />
mức. Hút 1 ml dung dịch tạo thành cho vào bình định mức 10 ml, thêm methanol<br />
tới vạch. Đo độ hấp thu UV tại λ max (A chuẩn ).<br />
Cân 1 lượng chế phẩm tương đương 10 mg <strong>atorvastatin</strong> pha loãng bằng 100 ml<br />
methanol trong bình định mức. Lọc hút 1 ml dịch tạo thành cho vào bình định mức<br />
10 ml, thêm methanol tới vạch. Đo độ hấp thu UV tại λ max (A thử ).<br />
Lượng <strong>atorvastatin</strong> trong chế phẩm =<br />
Athử khối lượng chế phẩm<br />
× × 10 (mg)<br />
Achuẩn lượng mẫu cân<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
16<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
3.3.4.2 Thẩm định quy trình định lượng <strong>atorvastatin</strong> trong <strong>hệ</strong> <strong>vi</strong> <strong>tự</strong> <strong>nhũ</strong><br />
Tính đặc hiệu [3]<br />
Được thực hiện nhằm đảm bảo kết quả định lượng chất cần phân tích không bị ảnh<br />
hưởng bởi tá dược có trong công thức.<br />
Tiến hành: Chuẩn bị mẫu thử, mẫu trắng, mẫu placebo và mẫu chuẩn <strong>atorvastatin</strong>.<br />
Quét phổ hấp thu UV.<br />
Yêu cầu: mẫu thử phải có cùng vị trí đỉnh hấp thu với mẫu chuẩn, mẫu trắng và mẫu<br />
placebo không được có đỉnh hâp thu tại vị trí này.<br />
Khoảng tuyến tính [3]<br />
Chuẩn bị dung dịch gốc <strong>atorvastatin</strong>: cân chính xác 25 mg <strong>atorvastatin</strong> pha loãng<br />
bằng 100 ml methanol trong bình định mức. Dung dịch gốc có nồng độ là<br />
250 µg/ml.<br />
Pha dãy dung dịch chuẩn theo bảng sau:<br />
Bảng 3.3. Pha dãy dung dịch chuẩn <strong>atorvastatin</strong><br />
Mẫu 1 2 3 4 5<br />
Dung dịch gốc (ml) 2 4 6 8 10<br />
Methanol (ml) Vừa đủ 100<br />
Nồng độ (µg/ml) 5 10 15 20 25<br />
Đo độ hấp thu tại λ max . Vẽ đường biểu diễn sự tương quan giữa nồng độ và độ<br />
hấp thu.<br />
Sử dụng phân tích hồi quy với trắc nghiệm t (Student) để kiểm tra ý nghĩa của các<br />
<strong>hệ</strong> số trong phương trình và trắc nghiệm F (Fisher) để kiểm tra tính thích hợp của<br />
phương trình hồi quy.<br />
Độ đúng [3]<br />
Được biểu thị bằng tỷ lệ phục hồi (%) của các giá trị tìm thấy so với giá trị thực của<br />
chất chuẩn khi thêm vào mẫu thử trong quy trình định lượng.<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Tỷ lệ phục hồi = x̅<br />
µ × 100%<br />
(x̅: lượng tìm thấy; µ: lượng chuẩn thêm vào)<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
17<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
Tiến hành: thêm từng lượng mẫu chuẩn tương đương 80%, 100% và 120% hàm<br />
lượng hoạt chất trong mẫu thử. Định lượng <strong>atorvastatin</strong> có trong 3 mẫu tạo thành.<br />
Yêu cầu: tỷ lệ phục hồi thực nghiệm nằm trong khoảng 98 – 102%<br />
Độ chính xác [3]<br />
Được biểu thị bằng độ lệch chuẩn tương đối (CV%) giữa các giá trị riêng lẻ so với<br />
giá trị trung bình thu được khi áp dụng quy trình đề xuất cho cùng 1 mẫu thử được<br />
làm đồng nhất trong cùng điều kiện.<br />
Tiến hành: chuẩn bị 6 dung dịch thử có cùng nồng độ 10 µg/ml. Đo độ hấp thu tại<br />
λ max . Tình CV%. CV% phải không quá 2%.<br />
3.3.5 Hóa rắn SMEDDS tiềm năng <strong>chứa</strong> <strong>atorvastatin</strong><br />
Hóa rắn SMEDDS bằng phương pháp dùng chất mang rắn, sử dụng Syloid FP 244<br />
để nghiên cứu.<br />
Điều chế lại công thức SMEDDS tiềm năng, lượng 5 g.<br />
Cân 1 lượng chính xác 1 g Syloid FP 244 cho vào chén thủy tinh. Cho từ từ<br />
SMEDDS vào, trộn đều tạo hỗn hợp khô tơi. Đến khi hỗn hợp bột có dấu hiệu vón<br />
thì dừng. Cân khối lượng mẫu SMEDDS còn lại. Tính được lượng SMEDDS tối đa<br />
mà 1 g Syloid FP 244 có thể mang được.<br />
Đánh giá sơ bộ tính trơn chảy của bột hoàn tất.<br />
3.3.6 <strong>Nghiên</strong> <strong>cứu</strong> bào chế <strong>vi</strong>ên nén <strong>chứa</strong> SMEDDS <strong>atorvastatin</strong><br />
3.3.6.1 Khảo sát khả năng dập <strong>vi</strong>ên nén SMEDDS <strong>chứa</strong> 10 mg <strong>atorvastatin</strong> bằng<br />
phương pháp dập thẳng<br />
Tính lượng S-SMEDDS tương đương 10 mg.<br />
Khảo sát các công thức <strong>vi</strong>ên nén chứa 10 mg <strong>atorvastatin</strong>. Dập <strong>vi</strong>ên bằng máy dập<br />
<strong>vi</strong>ên tâm sai, bộ chày cối 10 mm.<br />
Đo độ cứng, độ rã của <strong>vi</strong>ên để xác định khả năng tạo <strong>vi</strong>ên nén SMEDDS chứa 10<br />
mg <strong>atorvastatin</strong>. Chọn công thức tiềm năng (nếu có) để dập <strong>vi</strong>ên nén chứa<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
SMEDDS <strong>atorvastatin</strong>.<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
18<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
Qua đó cũng đánh giá thêm khả năng có dập được <strong>vi</strong>ên nén SMEDDS chứa 20 mg<br />
<strong>atorvastatin</strong> hay không.<br />
3.3.6.2 Phương pháp bào chế, khảo sát độ lặp lại và đánh giá sơ bộ <strong>vi</strong>ên nén<br />
SMEDDS <strong>chứa</strong> <strong>atorvastatin</strong><br />
Tiến hành bào chế 30 g bột hoàn tất theo công thức đã được xây dựng.<br />
Xây dựng sơ đồ bào chế theo công thức trên.<br />
Đánh giá sơ bộ tính trơn chảy của bột hoàn tất.<br />
Tiến hành dập <strong>vi</strong>ên bằng máy dập <strong>vi</strong>ên tâm sai, dùng bộ cối chày 10 mm.<br />
Đo độ cứng, độ rã của <strong>vi</strong>ên để xác định tính lặp lại của công thức.<br />
Đo phân bố kích thước giọt của <strong>vi</strong> <strong>nhũ</strong> tương hóa từ <strong>vi</strong>ên thử nghiệm: hòa <strong>vi</strong>ên thử<br />
nghiệm vào môi trường pH 6,8, siêu âm cho phân tán đều, ly tâm 1000 vòng/phút,<br />
lọc qua màng lọc 0,45 µm, đo phân bố kích thước giọt <strong>vi</strong> nhũ tương tạo thành.<br />
So sánh sơ bộ tính chất <strong>vi</strong>ên thử nghiệm và <strong>vi</strong>ên đối chiếu: đo khối lượng trung<br />
bình, độ cứng trung bình, độ rã trong nước và trong pH 1,2 của <strong>vi</strong>ên thử nghiệm và<br />
<strong>vi</strong>ên đối chiếu (Lipitor®)<br />
3.3.6.3 So sá nh khả năng giải phóng hoạt chất của S-SMEDDS, <strong>vi</strong>ên nén thử<br />
nghiệm và <strong>vi</strong>ên đối chiếu<br />
Sử dụng <strong>vi</strong>ên đối chiếu là Lipitor® 10 mg.<br />
1 lượng S-SMEDDS chứa 10 mg <strong>atorvastatin</strong> được cho vào nang cứng số 1.<br />
Tiến hành theo hướng dẫn của JP XVI [19]. Nang cứng chứa S-SMEDDS, <strong>vi</strong>ên đối<br />
chiếu và <strong>vi</strong>ên thử nghiệm được cho vào trong 900 ml môi trường pH: 1,2; 4,5 và<br />
6,8. Tốc độ cánh khuấy 75 vòng/phút. Nhiệt độ môi trường 37 ± 0,5 o C. Rút mẫu<br />
sau 5, 10, 15, 30, 45 và 60 phút, lọc qua màng 0,45 µm, bù 1 lượng môi trường<br />
trương ứng vào bình thử độ hòa tan sau mỗi lần rút.<br />
Đo UV ở 249 nm, từ đó tính được độ GPHC sau các khoảng thời gian.<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
19<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
CHƯƠNG 4<br />
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
4.1 KHẢO SÁT ĐỘ TAN CỦA ATORVASTATIN TRONG MỘT SỐ<br />
TÁ DƯỢC CÓ KHẢ NĂNG ĐIỀU CHẾ SMEDDS<br />
Kết quả độ tan của <strong>atorvastatin</strong> trong các tá dược được thể hiện trong Hình 4.1.<br />
Hình 4.1. Kết quả độ tan của <strong>atorvastatin</strong> trong các tá dược (n = 3)<br />
Nhận xét: Trong các pha dầu, <strong>atorvastatin</strong> tan tốt trong labrafil, oleic acid, capryol<br />
90, plurol 497 CC. Atorvastatin nói chung tan tốt trong các chất diện hoạt và các<br />
chất đồng diện hoạt.<br />
Dựa trên kinh nghiệm từ các nghiên cứu đã được thực hiện trên thế giới, capryol 90<br />
với vai trò pha dầu được sử dụng khá rộng rãi; cremophor RH40 / EL, tween 20,<br />
labrasol thường đóng vai trò diện hoạt; còn các đồng diện hoạt hay dùng là<br />
transcutol P / HP, PG, PEG 400 [17],[18],[25],[30],[40]. Ngoài ra, <strong>atorvastatin</strong> đã<br />
từng được nghiên cứu bởi Hairong Shen cùng MingKang Zhong có sử dụng pha dầu<br />
labrafil [15].<br />
Do vậy, để xây dựng công thức điều chế SMEDDS chứa <strong>atorvastatin</strong>, ta có thể khảo<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
sát các <strong>hệ</strong> từ: pha dầu labrafil, capryol 90; chất diện hoạt cremophor RH40 / EL,<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
20<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
tween 20; đồng diện hoạt transcutol P / HP, PG, PEG 400 với các giản đồ pha đã<br />
được xây dựng sẵn từ các nghiên cứu trước đó.<br />
4.2 XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ<br />
SMEDDS CHỨA ATORVASTATIN<br />
4.2.1 Khảo sát hệ tá dược nền dùng điều chế SMEDDS<br />
Theo nghiên cứu của Hairong Shen và cộng sự về <strong>atorvastatin</strong> [15], các giản đồ pha<br />
đã được xây dựng với <strong>hệ</strong> gồm labrafil, cremophor RH40 và PG.<br />
Hình 4.2. Giản đồ pha gồm Labrafil, Cremophor RH40 và Propylen glycol<br />
Vùng màu xám là vùng tạo <strong>vi</strong> nhũ tương. Các tỉ lệ khảo sát được thể hiện trong<br />
Bảng 4.1<br />
Bảng 4.1. Tỷ lệ các thành phần của các mẫu khảo sát và kết quả pha loãng<br />
CT Labrafil (%)<br />
Cremophor<br />
RH40 (%)<br />
Propylen<br />
glycol (%)<br />
Pha loãng nước cất<br />
LCP 1 20 40 40 Trong mờ ánh xanh<br />
LCP 2 20 53,3 26,7 Trong<br />
LCP 3 25 37,5 37,5 Đục<br />
LCP 4 25 50 25 Trong<br />
LCP 5 33,3 33,3 33,3 Đục<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
LCP 6 33,3 44,4 22,2 Trong<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
21<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
Theo nghiên cứu của Yogeshwar G Bachhav và cộng sự về glyburide [40], các giản<br />
đồ pha đã được xây dựng với <strong>hệ</strong> gồm capryol 90, tween 20 và transcutol P.<br />
Hình 4.3. Giản đồ pha gồm capryol 90, tween 20 và transcutol P<br />
Vùng màu đen là vùng tạo <strong>vi</strong> nhũ tương. Các tỉ lệ khảo sát được chọn theo Bảng<br />
4.2.<br />
Bảng 4.2. Tỷ lệ các thành phần của các mẫu khảo sát và kết quả pha loãng<br />
CT Capryol 90 (%) Tween 20 (%)<br />
Transcutol HP<br />
(%)<br />
Pha loãng nước<br />
cất<br />
CTT 1 10 32 58 Trong<br />
CTT 2 15 31 54 Trong<br />
CTT 3 20 29 51 Hơi đục<br />
CTT 4 25 27 48 Đục<br />
CTT 5 30 25 45 Đục<br />
CTT 6 35 23 42 Đục<br />
CTT 7 40 21 39 Đục<br />
CTT 8 45 19 36 Đục<br />
CTT 9 50 18 32 Đục<br />
CTT 10 10 36 54 Trong<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
CTT 11 15 34 51 Trong<br />
CTT 12 20 32 48 Trong<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
22<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
Theo nghiên cứu của Hanaa Mahmoud và các cộng sự về simvastatin [17], giản đồ<br />
pha đã được xây dựng với <strong>hệ</strong> gồm capryol 90, cremophor RH 40 và transcutol HP<br />
Hình 4.4. Giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor RH40 và transcutol HP<br />
Các điểm màu trắng hoặc có dấu cộng có khả năng tạo <strong>vi</strong> nhũ tương hoặc siêu <strong>vi</strong><br />
nhũ tương khi hòa vào nước. Các tỉ lệ khảo sát được thể hiện trong bảng Bảng 4.3.<br />
Bảng 4.3. Tỷ lệ các thành phần của mẫu khảo sát và kết quả pha loãng<br />
CT Capryol 90 (%)<br />
Cremophor RH<br />
40 (%)<br />
Transcutol HP<br />
(%)<br />
Pha loãng nước cất<br />
CRT 1 10 60 30 Trong<br />
CRT 2 20 40 40 Trong<br />
CRT 3 30 40 30 Trong<br />
CRT 4 20 20 60 Trong<br />
CRT 5 20 30 50 Trong<br />
CRT 6 20 50 30 Trong<br />
CRT 7 20 60 20 Trong<br />
CRT 8 30 30 40 Trong<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
CRT 9 30 50 20 Trong<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
23<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
Giản đồ pha của <strong>hệ</strong> gồm capryol 90, transcutol HP và cremophor EL được xây dựng<br />
cũng trong nghiên cứu trên của Hanaa Mahmoud, và cũng được xây dựng trong<br />
nghiên cứu của Lin Zhang và các cộng sự về curcumin [25].<br />
Hình 4.5. Các giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor EL và transcutol HP<br />
Các điểm màu trắng hoặc có dấu cộng hoặc trong vùng màu đen có khả năng tạo <strong>vi</strong><br />
nhũ tương hoặc nano nhũ tương khi hòa vào nước. Các tỉ lệ khảo sát được chọn theo<br />
Bảng 4.4.<br />
CT<br />
Bảng 4.4. Tỷ lệ các thành phần của mẫu khảo sát và kết quả pha loãng<br />
Capryol 90<br />
(%)<br />
Cremophor EL<br />
(%)<br />
Transcutol HP<br />
(%)<br />
Pha loãng nước cất<br />
CET 1 25 37,5 37,5 Đục<br />
CET 2 25 25 50 Trong mờ ánh xanh<br />
CET 3 25 12,5 62,5 Đục<br />
CET 7 37,5 25 37,5 Trong mờ ánh xanh<br />
CET 8 50 37,5 12,5 Trong mờ ánh xanh<br />
CET 4 10 40 50 Trong có ánh xanh<br />
CET 5 20 40 40 Trong<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
CET 6 30 40 30 Đục<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
24<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
Các giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor RH40 và labrasol được xây dựng trong<br />
nghiên cứu của Namfa Sermkaew cùng cộng sự về hoạt chất chiết xuất từ<br />
Andrographis paniculata [30], và nghiên cứu của Nguyễn Đức Thọ về nifedipin [8].<br />
Hình 4.6. Các giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor RH40 và labrasol<br />
Vùng màu đen hoặc xám là các vùng có khả năng tạo <strong>vi</strong> nhũ tương khi hòa vào<br />
nước. Các tỉ lệ khảo sát được chọn theo Bảng 4.5.<br />
Bảng 4.5. Tỷ lệ các thành phần của mẫu khảo sát và kết quả pha loãng<br />
Công thức Capryol 90 (%)<br />
Cremophor RH 40<br />
(%)<br />
Labrasol (%)<br />
Pha loãng<br />
nước cất<br />
CRL 1 20 40 40 Trong<br />
CRL 2 20 45 35 Trong<br />
CRL 3 25 40 35 Trong<br />
CRL 4 25 45 30 Đục<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
25<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
Trong nghiên cứu của Hira Choudhurya và các cộng sự về paclitaxel [18], giản đồ<br />
pha đã được xây dựng với <strong>hệ</strong> gồm capryol 90, tween 20, PEG 400.<br />
Hình 4.7. Giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor EL và PEG 400<br />
Vùng màu đen hoặc xám là vùng tạo <strong>vi</strong> nhũ tương. Các tỉ lệ khảo sát được chọn<br />
trong Bảng 4.6, dựa theo kết quả khảo sát trước đó của Phan Thị Thanh Nhàn [7].<br />
Bảng 4.6. Tỷ lệ các thành phần của mẫu khảo sát và kết quả pha loãng<br />
Công thức Capryol 90 (%)<br />
Cremophor EL<br />
(%)<br />
PEG 400 (%)<br />
Pha loãng nước<br />
cất<br />
CTP 1 25 37,5 37,5 Trong<br />
CTP 2 20 40 40 Trong<br />
CTP 3 15 42,5 42,5 Trong<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
26<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
<strong>Nghiên</strong> cứu của Lin Zhang và các cộng sự về curcumin cũng có xây dựng được giản<br />
đồ pha của <strong>hệ</strong> gồm capryol 90, cremophor EL, labrasol và transcutol HP.<br />
Hình 4.8. Giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor EL, labrasol và transcutol HP<br />
Vùng màu đen có khả năng tạo <strong>vi</strong> nhũ tương khi hòa vào nước. Các tỉ lệ khảo sát<br />
được chọn theo Bảng 4.7, dựa vào kết quả khảo sát trước đó của Nguyễn Mạnh<br />
Huy [6].<br />
CT<br />
Bảng 4.7. Tỷ lệ các thành phần của mẫu khảo sát và kết quả pha loãng<br />
Capryol 90<br />
(%)<br />
Cremophor<br />
EL (%)<br />
Labrasol (%)<br />
Transcutol<br />
HP (%)<br />
Pha loãng<br />
nước cất<br />
CCLT 1 17 19 29 45 Trong<br />
CCLT 2 16 17 17 50 Trong<br />
Các mẫu hình thành <strong>vi</strong> nhũ tương đạt yêu cầu về độ trong sẽ chọn để thử nghiệm<br />
tải <strong>atorvastatin</strong>.<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
27<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
4.2.2 Khảo sát khả năng tải của hệ<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
Khả năng tải của các <strong>hệ</strong> tá dược tiềm năng được thể hiện trong Bảng 4.8.<br />
Công thức<br />
Bảng 4.8. Khảo sát khả năng tải của các mẫu<br />
Atorvastatin<br />
5% 7,5% 10%<br />
LCP1, LCP2 Tan - Trong Không tan Không tan<br />
LCP4, LCP6 Tan – Không trong Không tan Không tan<br />
CTT1, CTT2,<br />
CTT10, CTT11,<br />
CTT12,<br />
CCLT2, CTP1,<br />
CTP2, CTP3<br />
Tan - Trong<br />
Tan – Trong<br />
CET2, CET5 Tan - Trong Tan – Trong<br />
CET4, CET7,<br />
CET8<br />
CRT1, CRT3,<br />
CCL1, CCL2,<br />
CCL3<br />
CRT2, CRT4,<br />
CRT5<br />
CRT6, CRT7,<br />
CRT9<br />
Tan – Trong - Tạo<br />
gel sau 5’<br />
Tan – Trong - Tạo<br />
gel sau 10’<br />
Tan - Trong Không tan Không tan<br />
Không tan Không tan Không tan<br />
Tan - Trong Tan – Trong Không tan<br />
Tan – Trong Tan – đục Không tan<br />
CRT 8 Tan – Trong Tan – trong – tủa gel Không tan<br />
CCLT 1<br />
Ghi chú:<br />
Tan - Trong<br />
Tan – Trong mờ ánh<br />
xanh - Tủa gel sau 15’<br />
Tan – Trong mờ ánh<br />
xanh - Tủa gel sau 5’<br />
- Tan: <strong>atorvastatin</strong> tan hết vào SMEDDS tạo dung dịch trong, ly tâm không thấy tủa,<br />
- Không tan: <strong>atorvastatin</strong> tan không hết vào SMEDDS tạo dịch đục hoặc ly tâm<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
thấy tủa,<br />
- Trong hoăc trong mờ ánh xanh: sau khi pha loãng nước cất 100 lần, <strong>hệ</strong> tạo được <strong>vi</strong><br />
nhũ tương trong suốt hoặc trong mờ với ánh xanh, bền sau ít nhất 1 tiếng,<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
28<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
- Không trong: sau khi pha loãng nước cất 100 lần, <strong>hệ</strong> tạo thành đục,<br />
- Tủa gel sau 1 thời gian: <strong>hệ</strong> không đục nhưng sau 1 thời gian bị tủa dưới dạng gel.<br />
Hệ đạt phép thử khả năng tải hoạt chất chỉ khi được đánh giá là tan – trong (hoặc<br />
trong mờ ánh xanh)<br />
Nhận xét: qua khảo sát tỷ lệ tải <strong>atorvastatin</strong> vào SMEDDS, ta thấy rằng có khả<br />
năng load tới 10% <strong>atorvastatin</strong>, tuy nhiên với nồng độ <strong>atorvastatin</strong> quá cao như vậy<br />
làm cho <strong>vi</strong> nhũ tương tạo ra không ổn định. Ở nồng độ <strong>atorvastatin</strong> là 5% thì hầu hết<br />
các <strong>hệ</strong> đều đạt. Còn ở nồng độ 7,5% <strong>atorvastatin</strong> thì cho thấy các <strong>hệ</strong> tốt hơn (đạt) so<br />
với các <strong>hệ</strong> còn lại (không đạt).<br />
Như vậy, ta lựa chọn các <strong>hệ</strong> đạt khả năng load <strong>atorvastatin</strong> 7,5% để thực hiện các<br />
đánh giá tiếp theo.<br />
4.2.3 Phương pháp bào chế SMEDDS <strong>chứa</strong> <strong>atorvastatin</strong><br />
Vì SMEDDS là 1 <strong>hệ</strong> đồng nhất nên thứ tự điều chế nói chung không ảnh hưởng<br />
nhiều đến tính chất của <strong>hệ</strong>. Có thể điều chế SMEDDS theo quy trình sau:<br />
Hình 4.9. Sơ đồ điều chế SMEDDS <strong>chứa</strong> <strong>atorvastatin</strong><br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
29<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
4.3 KHẢO SÁT, ĐÁNH GIÁ TÍNH CHẤT CÁC SMEDDS CHỨA<br />
ATORVASTATIN<br />
4.3.1 Khảo sát độ bền của các công thức được chọn trong các môi trường<br />
Các công thức đạt được pha loãng trong nước cất và môi trường pH 1,2 để khảo sát độ bền.<br />
CT<br />
Bảng 4.9. Độ bền của các công thức trong nước cất và pH 1,2<br />
Nước cất (100 lần)<br />
pH 1,2 (100 lần)<br />
1 giờ 2 giờ 4 giờ 8 giờ 1 giờ 2 giờ 4 giờ 8 giờ<br />
CTT1 Trong Trong Trong Trong AX (*) AX Đục Đục<br />
CTT2 Trong Trong Trong Trong AX AX AX AX<br />
CTT10 Trong Trong Trong Trong Đục Đục Đục Đục<br />
CTT11 Trong Trong Trong Trong Đục Đục Đục Đục<br />
CTT12 Trong Trong Trong Trong Đục Đục Đục Đục<br />
CTT13 Trong Trong Trong Trong Đục Đục Đục Đục<br />
CRT2 Trong Trong Trong Trong Trong Trong Trong Trong<br />
CRT4 Trong Trong Trong Trong Trong Trong Trong AX<br />
CRT5 Trong Trong Trong Trong Trong Trong Trong AX<br />
CET2 AX AX AX AX Đục Đục Đục Đục<br />
CET5 Trong Trong Trong Trong AX AX Đục Đục<br />
CCLT2 Trong Trong Trong Trong Đục Đục Đục Đục<br />
CTP1 Trong Trong Trong Trong Đục Đục Đục Đục<br />
CTP2 Trong Trong Trong Trong Đục Đục Đục Đục<br />
CTP3 Trong Trong Trong Trong AX AX AX Đục<br />
Nhận xét:<br />
(*) AX: ánh xanh.<br />
- Trong môi trường nước cất, tất cả các công thức được chọn đều đạt (trong hoặc<br />
trong mờ với ánh xanh).<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
- Trong môi trường pH 1,2: có 7 công thức (CTT1, CTT2, CRT2, CRT4, CRT5,<br />
CET5, CTP3) không bị đục trong vòng 2 giờ. 1 số công thức có thể bền tới 4 giờ<br />
(CTP3) hoặc 8 giờ (CTT2, CRT2, CRT4, CRT5), tuy nhiên, khoảng thời gian 2 giờ<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
30<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
thông thường là đủ để hoạt chất đi qua dạ dày ở người, do đó có thể chọn các công<br />
thức bền ở pH 1,2 trong vòng 2 giờ để thực hiện các thử nghiệm tiếp theo.<br />
Khảo sát lặp lại độ bền của các công thức đã chọn trong các pH khác nhau:<br />
Kết quả khảo sát lặp lại độ bền của các công thức đã chọn trong các môi trường pH<br />
khác nhau được thể hiện trong Bảng 4.10.<br />
CT<br />
Bảng 4.10. Độ bền của các công thức trong các môi trường (n=3)<br />
1 giờ<br />
pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8<br />
2<br />
giờ<br />
4 giờ 1 giờ 2 giờ 4 giờ 1 giờ<br />
2<br />
giờ<br />
4<br />
giờ<br />
CTT1 Trong HD (**) Trong Trong<br />
CTT2 Trong HD AX Trong<br />
CRT2 Trong AX Trong Trong<br />
CRT4 AX (*) HD Đục AX HD Trong<br />
CRT5 Trong AX HD AX Trong<br />
CET5 AX HD AX Trong<br />
CTP3 AX HD AX Trong<br />
(*) AX: ánh xanh (**) HD: hơi đục<br />
Hình 4.10. Các mẫu trong pH 1,2 sau 2 giờ<br />
8<br />
giờ<br />
24 giờ<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
31<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
Hình 4.11. Các mẫu trong pH 4,5 sau 4 giờ<br />
Hình 4.12. Các mẫu trong pH 6,8 sau 8 giờ<br />
Nhận xét: 2 công thức CRT 2 và CRT 5 cho thấy độ bền cao của <strong>vi</strong> nhũ tương tạo<br />
thành trong các môi trường pH khác nhau.<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
32<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
4.3.2 Khảo sát độ bền của các công thức trong thử nghiệm sốc nhiệt và ly tâm<br />
Kết quả khảo sát độ bền của các công thức trong thử nghiệm sốc nhiệt và ly tâm<br />
được trình bày trong Bảng 4.11.<br />
CT<br />
Bảng 4.11. Độ bền của các công thức trong các thử nghiệm sốc nhiệt và ly tâm<br />
Nóng -<br />
lạnh<br />
Hệ SMEDDS<br />
Đông - rã<br />
đông<br />
Ly tâm<br />
Nóng -<br />
lạnh<br />
Hệ <strong>vi</strong> nhũ tương tạo thành<br />
Đông - rã<br />
đông<br />
Ly tâm<br />
CTT 1 Đạt Đạt Đạt Đạt Không đạt Đạt<br />
CTT 2 Đạt Đạt Đạt Đạt Không đạt Đạt<br />
CRT 2 Đạt Đạt Đạt Không đạt Không đạt Đạt<br />
CRT 4 Đạt Đạt Đạt Không đạt Không đạt Đạt<br />
CRT 5 Đạt Đạt Đạt Không đạt Không đạt Đạt<br />
CET 5 Đạt Đạt Đạt Không đạt Không đạt Đạt<br />
CTP 3 Đạt Đạt Đạt Đạt Không đạt Đạt<br />
Nhận xét:<br />
Hình 4.13. Các mẫu <strong>vi</strong> <strong>nhũ</strong> tương sau thử nghiệm sốc nhiệt<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
- Các thử nghiệm trên SMEDDS đều đạt, chứng tỏ dạng SMEDDS bước đầu cho<br />
thấy tính ổn định cao (cần thực hiện các nghiên cứu về độ ổn định để đánh giá đầy<br />
đủ hơn).<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
33<br />
- Ở thử nghiệm nóng – lạnh trên <strong>vi</strong> nhũ tương tạo thành, chỉ các công thức CTT1, CTT2, CTP3 đạt. Còn ở thử nghiệm đông – rã đông<br />
thì tất cả các công thức đều không đạt.<br />
Biện luận kết quả: Tất cả các thử nghiệm trên các công thức tiềm năng được tóm tắt trong Bảng 4.12.<br />
Hệ<br />
Capryol 90 / Tween 20 /<br />
Transcutol HP<br />
Capryol 90 /<br />
Cremophor RH40 /<br />
Transcutol HP<br />
Capryol 90 /<br />
Cremophor EL /<br />
Transcutol HP<br />
Capryol 90 / Tween 20 /<br />
PEG 400<br />
Tỷ lệ<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
Bảng 4.12. Tổng hợp kết quả các đánh giá trên các công thức SMEDDS<br />
100x nước<br />
cất – 8h<br />
Độ ổn định trong các môi<br />
trường (sau 2h)<br />
pH 6.8 pH 4.5 pH 1.2<br />
Sốc<br />
nhiệt<br />
Đánh giá SMEDDS<br />
Đông-rã<br />
đông<br />
Ly tâm<br />
Đánh giá <strong>vi</strong> nhũ tương tạo thành<br />
Sốc<br />
nhiệt<br />
Đông-rã<br />
đông<br />
10:32:58 Đạt Đạt Đạt × Đạt Đạt Đạt Đạt × Đạt<br />
15:31:54 Đạt Đạt Đạt × Đạt Đạt Đạt Đạt × Đạt<br />
20:40:40 Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt × × Đạt<br />
20:20:60 Đạt Đạt Đạt × Đạt Đạt Đạt × × Đạt<br />
20:30:50 Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt × × Đạt<br />
20:40:40 Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt × × Đạt<br />
15:43:42 Đạt Đạt Đạt × Đạt Đạt Đạt Đạt × Đạt<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
Ly tâm<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
34<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
Có thể nhận thấy các công thức SMEDDS CRT2 và CRT5 đạt độ ổn định cao trong<br />
các môi trường pH khác nhau trong khi các <strong>vi</strong> <strong>nhũ</strong> tương từ CTT1, CTT2, CTP3<br />
đạt độ ổn định cao trong các thử nghiệm sốc nhiệt.<br />
Vì <strong>atorvastatin</strong> là 1 chất kém bền với môi trường acid, điều này là quan trọng khi<br />
thuốc được đưa vào cơ thể qua đường tiêu hóa thì phải đi qua dạ dày với môi trường<br />
có pH rất thấp. Trong khi các điều kiện bảo quản khắc nghiệt đối với <strong>vi</strong> nhũ tương<br />
tạo thành lại không áp dụng thực tế. Trong thực tế có thể bảo quản dưới dạng<br />
SMEDDS hoặc S-SMEDDS, lúc này các công thức CRT2 và CRT5 vẫn bền với các<br />
thử nghiệm về nhiệt.<br />
Do đó CRT2 và CRT5 tỏ ra ưu thế hơn các mẫu còn lại. Giữa 2 công thức này thì<br />
CRT2 bền hơn CRT5 1 chút (mẫu CRT5 hơi đục trong pH1,2 sau 4 giờ, trong khi<br />
mẫu CRT2 vẫn trong). Như vậy CRT2 được lựa chọn làm công thức tiềm năng.<br />
4.3.3 Đo phân bố kích thước hạt <strong>vi</strong> <strong>nhũ</strong> tương tạo thành<br />
Sự phân bố kích cỡ giọt dầu của công thức CRT 2 sau khi pha loãng bằng nước cất<br />
được thể hiện trong Hình 4.14.<br />
Hình 4.14. Đồ thị biểu diễn phân bố kích thước giọt công thức CRT 2<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
35<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
Nhận xét: công thức CRT 2 cho ra <strong>vi</strong> nhũ tương có kích thước hạt phân bố trong<br />
khoảng 15 – 65 nm, tập trung cao ở khoảng 30 nm.<br />
4.4 XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG<br />
ATORVASTATIN TRONG SMEDDS<br />
4.4.1 Xây dựng quy trình định lượng <strong>atorvastatin</strong> trong SMEDDS<br />
Atorvastatin hấp thu tại 208 và 249 nm. Tại 249 nm các tá dược hấp thu không đáng<br />
kể, do đó chọn 249 nm để đo độ hấp thu của mẫu chuẩn và mẫu thử<br />
Cân chính xác 10 mg <strong>atorvastatin</strong> pha loãng bằng 100 ml methanol trong bình định<br />
mức. Hút 1 ml dung dịch tạo thành cho vào bình định mức 10 ml, thêm methanol<br />
tới vạch. Đo độ hấp thu UV tại 249 nm (A chuẩn ).<br />
Cân 1 lượng chế phẩm tương đương 10 mg <strong>atorvastatin</strong> pha loãng bằng 100 ml<br />
methanol trong bình định mức. Lọc hút 1 ml dịch tạo thành cho vào bình định mức<br />
10 ml, thêm methanol tới vạch. Đo độ hấp thu UV tại 249 nm (A thử ).<br />
Lượng <strong>atorvastatin</strong> trong chế phẩm =<br />
Athử khối lượng chế phẩm<br />
× × 10 (mg)<br />
Achuẩn lượng mẫu cân<br />
Kết quả định lượng hàm lượng <strong>atorvastatin</strong> có trong <strong>hệ</strong> <strong>vi</strong> tự nhũ chứa <strong>atorvastatin</strong><br />
được thể hiện trong Bảng 4.13.<br />
Bảng 4.13. Kết quả định lượng hàm lượng <strong>atorvastatin</strong> trong hệ <strong>tự</strong> <strong>nhũ</strong><br />
C lt C1 C2 C3 C tb<br />
7,5% 7,45% 7,51% 7,47% 7,48% ± 0,30<br />
Kết luận: kết quả định lượng hàm lượng <strong>atorvastatin</strong> trong công thức CRT2 đạt yêu<br />
cầu.<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
36<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
4.4.2 Thẩm định quy trình định lượng <strong>atorvastatin</strong> trong SMEDDS<br />
4.4.2.1 Tính đặc hiệu<br />
Kết quả phổ UV của mẫu thử <strong>atorvastatin</strong> có 2 đỉnh hấp thu tại 208 nm và 249 nm<br />
giống mẫu chuẩn, được thể hiện trong Hình 4.15, Hình 4.16, Hình 4.17.<br />
Hình 4.15. Phổ UV của mẫu chuẩn<br />
Hình 4.16. Phổ UV của mẫu thử<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
37<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
Hình 4.17. Phổ UV của mẫu placebo<br />
Nhận xét: mẫu chuẩn và mẫu thử đều có đỉnh hấp thu tại 249 nm. Tại 249 nm mẫu<br />
chuẩn và mẫu thử có độ hấp thu tương đương nhau. Mẫu placebo không hấp thu tại<br />
bước sóng này.<br />
Kết luận: quy trình định lượng <strong>atorvastatin</strong> trong <strong>hệ</strong> <strong>vi</strong> tự nhũ chứa <strong>atorvastatin</strong> đặc<br />
hiệu tại bước sóng 249 nm.<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
38<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
4.4.2.2 Khoảng tuyến tính<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
Kết quả tính tuyến tính độ hấp thu của <strong>atorvastatin</strong> trong methanol được thể hiện<br />
trong Hình 4.18.<br />
Hình 4.18. Đường tuyến tính nồng độ và độ hấp thu <strong>atorvastatin</strong> trong methanol<br />
Sử dụng công cụ Regression trong MS – Excel để kiểm tra tính thích hợp của<br />
phương trình hồi quy, kết quả như sau:<br />
- F = 2663,2 > 1,128: phương trình hồi quy có tính tương thích,<br />
- t = 51,5 > t 0,05 = 3,18: vậy <strong>hệ</strong> số a có ý nghĩa,<br />
- t 0 = 0,366 < t 0,05 = 3,18: vậy <strong>hệ</strong> số b không có ý nghĩa,<br />
- R 2 = 0,9989 > 0,9900: nồng độ và độ hấp thu <strong>atorvastatin</strong> có sự tương quan rõ rệt.<br />
Kết luận: giữa nồng độ và độ hấp thu <strong>atorvastatin</strong> có sự tương quan tuyến tính trong<br />
khoảng 5 – 25 µg/ml. Phương trình hồi quy tuyến tính có dạng: y = 0,044x.<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
39<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
4.4.2.3 Độ đúng<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
Kết quả thẩm định độ đúng quy trình định lượng <strong>atorvastatin</strong> được nêu ở Bảng 4.14.<br />
Phần trăm<br />
thêm vào<br />
80%<br />
100%<br />
120%<br />
Bảng 4.14. Kết quả thẩm định độ đúng quy trình định lượng <strong>atorvastatin</strong><br />
n<br />
Hàm lượng<br />
<strong>atorvastatin</strong> lý<br />
thuyết (µg/ml)<br />
Hàm lượng<br />
<strong>atorvastatin</strong> đo<br />
được (µg/ml)<br />
Tỷ lệ<br />
phục hồi<br />
(%)<br />
1 8 7,95 99,4<br />
2 8 7,88 98,5<br />
3 8 7,91 98,9<br />
4 10 9,84 98,4<br />
5 10 9,90 99,0<br />
6 10 9,87 98,7<br />
7 12 11,81 98,4<br />
8 12 11,86 98,8<br />
9 12 11,78 98,2<br />
Giá trị<br />
trung bình<br />
(%)<br />
Kết luận: quy trình định lượng <strong>atorvastatin</strong> đạt độ đúng với tỷ lệ phục hồi nằm<br />
trong khoảng 98 - 102%.<br />
4.4.2.4 Độ chính xác<br />
Kết quả thẩm định độ chính xác quy trình định lượng <strong>atorvastatin</strong> được nêu trong<br />
Bảng 4.15<br />
98,7<br />
Bảng 4.15. Kết quả thẩm định độ chính xác quy trình định lượng <strong>atorvastatin</strong><br />
n Độ hấp thu ở 246 nm Hàm lượng <strong>atorvastatin</strong> (µg/ml) CV (%)<br />
1 0, 6864 10,00<br />
2 0, 6870 10,00<br />
3 0,6785 9,88<br />
4 0,6901 10,05<br />
5 0,6922 10,08<br />
6 0,6806 9,91<br />
0,78%<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Kết luận: quy trình định lượng <strong>atorvastatin</strong> đạt độ chính xác với CV% < 2%.<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
40<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
4.5 HÓA RẮN SMEDDS CHỨA ATORVASTATIN<br />
Lượng SMEDDS tối đa mà 1 g Syloid FP 244 có thể mang để tạo S-SMEDDS khô<br />
tơi là 2,3 g.<br />
Để đảm bảo cho S-SMEDDS luôn khô tơi để phù hợp cho <strong>vi</strong>ệc dập thẳng sau này,<br />
dùng tỷ lệ 1 g Syloid FP 244 : 2,2 g SMEDDS.<br />
Hình 4.19. S-SMEDDS tạo thành<br />
Đánh giá sơ bộ bột S-SMEDDS: tỷ trọng trước gõ: 0,463 g/cm 3 , tỷ trọng sau gõ:<br />
0,648 g/cm 3 , chỉ số Hausner là 1,4; Carr’s index là 28,5%.<br />
Nhận xét: S-SMEDDS tạo thành tuy khô tơi nhưng có tính trơn chảy khá kém. Nếu<br />
muốn dùng S-SMEDDS để đóng nang hoặc dập <strong>vi</strong>ên thì cần phải xát hạt hoặc phối<br />
hợp thêm các tá dược nhằm tăng tính trơn chảy cho khối bột.<br />
4.6 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN SMEDDS ATORVASTATIN<br />
4.6.1 Khảo sát khả năng dập <strong>vi</strong>ên nén <strong>chứa</strong> 10 mg <strong>atorvastatin</strong> bằng phương<br />
pháp dập thẳng<br />
Hàm lượng lý thuyết của <strong>atorvastatin</strong> trong S-SMEDDS là 5,16%.<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Như vậy để làm <strong>vi</strong>ên nén chứa 10 mg <strong>atorvastatin</strong> thì cần 194 mg S-SMEDDS.<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
41<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
Lần lượt pha chế các mẫu bột hoàn tất dùng dập <strong>vi</strong>ên theo các công thức trong Bảng<br />
4.16, sấy 50 0 C trong 2 giờ. Tiến hành dập <strong>vi</strong>ên bằng máy dập <strong>vi</strong>ên tâm sai, bộ chày<br />
cối 10 mm.<br />
Bảng 4.16. Khảo sát các công thức bào chế <strong>vi</strong>ên nén <strong>chứa</strong> SMEDDS <strong>atorvastatin</strong><br />
Mẫu 1 2 3 4<br />
S-SMEDDS 194 mg 194 mg 194 mg 194 mg<br />
A<strong>vi</strong>cel pH102 54 mg 57 mg 84 mg 121 mg<br />
Crosscarmellose 56 mg 84 mg 100 mg<br />
Dicalci<br />
phosphat<br />
50 mg<br />
PVP K30 15 mg 22 mg 25 mg<br />
Aerosil<br />
5 mg<br />
Magie stearat 2 mg 3 mg 4 mg 5 mg<br />
Tổng 250 mg 325 mg 450 mg 500 mg<br />
Kết quả<br />
Nhận xét:<br />
Viên chưa<br />
đạt độ cứng<br />
(30 N),<br />
không đạt độ<br />
rã (>30 phút)<br />
Hỗn hợp bột<br />
không trơn<br />
chảy tốt. Viên<br />
mềm, vỡ khi<br />
bóp nhẹ.<br />
Viên không đạt<br />
độ cứng (25 N) dù<br />
đã tăng lực nén,<br />
có thể bẻ <strong>vi</strong>ên<br />
dễ dàng.<br />
Viên đạt độ cứng<br />
( 50 N ± 5), độ rã<br />
(7 phút trong nước<br />
cất và 3 phút<br />
trong pH 1,2)<br />
- Ở mẫu 1, do lượng a<strong>vi</strong>cel quá ít và thiếu tá dược dính cũng như rã nên <strong>vi</strong>ên không<br />
đạt các yêu cầu. Do đó <strong>vi</strong>ệc bổ sung các tá dược chức năng là cần thiết.<br />
- Ở mẫu 2, dù đã bổ sung tá dược dính nhưng <strong>vi</strong>ên vẫn quá mềm, mẫu 3 đã tăng<br />
lượng A<strong>vi</strong>cel PH102, lượng PVP K30 lên nhiều nhưng vẫn không cải thiện được.<br />
- Quan sát kỹ hơn, phát hiện thấy <strong>vi</strong>ên bị ướt. Điều này có thể do quá trình dập, bột<br />
bị nén khiến SMEDDS chảy ra ngoài hạt Syloid FP 244. Do vậy có thể khắc phục<br />
bằng cách dùng Dicalci phosphat để vừa làm tá dược hút, vừa làm tăng độ cứng của<br />
<strong>vi</strong>ên. Ngoài ra cần phối hợp thêm aerosil để tăng tính trơn chảy.<br />
- Đến mẫu 4 thì <strong>vi</strong>ên đã đáp ứng được các chỉ tiêu cơ bản về độ cứng và độ rã. Như<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
vậy, có thể chọn công thức trên để tiến hành các thử nghiệm <strong>vi</strong>ên nén sau này.<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
42<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
- Có thể thấy rằng, để dập <strong>vi</strong>ên SMEDDS chứa 20 mg <strong>atorvastatin</strong> thì khối lượng<br />
<strong>vi</strong>ên phải là 1000mg, <strong>vi</strong>ên sẽ rất lớn, do đó không nên dập <strong>vi</strong>ên SMEDDS chứa 20<br />
mg <strong>atorvastatin</strong>.<br />
4.6.2 Phương pháp bào chế, khảo sát độ lặp lại và đánh giá sơ bộ <strong>vi</strong>ên nén<br />
SMEDDS <strong>chứa</strong> <strong>atorvastatin</strong><br />
Tiến hành bào chế 30 g bột hoàn tất theo công thức và sơ đồ sau:<br />
Bảng 4.17. Thành phần công thức bột hoàn tất<br />
Thành phần Hàm lượng Khối lượng<br />
S-SMEDDS 38,8% 11,64 g<br />
A<strong>vi</strong>cel PH102 24,2% 7,26 g<br />
Crosscarmellose 20% 6 g<br />
Dicalci phosphat 10% 3 g<br />
PVP K30 5% 1,5 g<br />
Aerosil 1% 0,3 g<br />
Magie stearat 1% 0,3 g<br />
Tổng 100% 30 g<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Hình 4.20. Sơ đồ bào chế hỗn hợp bột hoàn tất<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
43<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
Hình 4.21. Bột hoàn tất<br />
Đánh giá sơ bộ bột hoàn tất: tỷ trọng trước gõ 0,634 g/cm 3 , tỷ trọng sau gõ 0,713<br />
g/cm 3, chỉ số Hausner là 1,12; Carr’s index là 11,1%.<br />
Nhận xét: bột hoàn tất có tính trơn chảy tốt, đủ điều kiện để tiến hành dập thẳng.<br />
Tiến hành dập <strong>vi</strong>ên bằng máy dập <strong>vi</strong>ên tâm sai, dùng bộ cối chày 10 mm.<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Hình 4.22. Viên nén tạo thành<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
44<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
Kết quả đánh giá sơ bộ tính chất <strong>vi</strong>ên:<br />
- Độ cứng (n = 10): 50 N ± 10;<br />
- Độ rã (n = 6): dưới 7 phút trong nước cất và 3 phút trong pH 1,2;<br />
- Độ mài mòn (n = 20): 2,5%.<br />
Nhận xét: công thức <strong>vi</strong>ên nén trên có tính lặp lại. Tuy nhiên, độ mài mòn chưa đạt,<br />
điều này có thể cải thiện ở các nghiên cứu cải tiến sau này. Có thể nhận thấy <strong>vi</strong>ên rã<br />
tốt hơn ở pH thấp, điều này là do thành phần dicalci phosphat có trong công thức.<br />
Kết quả đo kích thước <strong>vi</strong> nhũ tương hóa từ <strong>vi</strong>ên thử nghiệm<br />
Đo kích thước gọt của <strong>vi</strong> nhũ tương hóa từ <strong>vi</strong>ên thử nghiệm và kết quả được thể<br />
hiện trong Hình 4.23.<br />
Hình 4.23. Dải phân bố kích thước giọt của <strong>vi</strong> <strong>nhũ</strong> tương hóa từ <strong>vi</strong>ên thử nghiệm<br />
Nhận xét: kích thước giọt của <strong>vi</strong> nhũ tương hóa từ <strong>vi</strong>ên thử nghiệm phân bố trung<br />
bình là 162,5 nm, tuy nhiên mẫu có tính đồng nhất kém, thông số PDI là 0,32 và kết<br />
quả đo được đánh giá chưa tốt (“Refer to quality report”), có thể do quá trình xử lý<br />
tạo <strong>vi</strong> nhũ tương hóa chưa loại hết được các tiểu phân rắn từ Syloid FP 244 hay các<br />
tá dược khác trong công thức <strong>vi</strong>ên nén. Như vậy giá trị đo kích thước giọt này chỉ<br />
mang tính chất tham khảo.<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
45<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
So sánh sơ bộ <strong>vi</strong>ên đối chiếu (Lipitor ® ) và <strong>vi</strong>ên thử nghiệm<br />
Bảng 4.18. Kết quả so sánh sơ bộ <strong>vi</strong>ên đối chiếu và <strong>vi</strong>ên thử nghiệm<br />
Tính chất Viên đối chiếu Viên thử nghiệm<br />
Khối lượng trung bình (N = 10) 100 mg 500 mg<br />
Độ cứng trung bình (N = 3) 60 N 50 N<br />
Độ rã trong nước cất (N = 3) 6 phút 7 phút<br />
Độ rã trong pH 1,2 (N = 3) 5 phút 3 phút<br />
Độ mài mòn (N = 10) 0,2% 2,5%<br />
4.6.3 So sánh khả năng GPHC của S-SMEDDS, <strong>vi</strong>ên thử nghiệm và <strong>vi</strong>ên đối<br />
chiếu<br />
Hình 4.24. Nang <strong>chứa</strong> S-SMEDDS, <strong>vi</strong>ên thử nghiệm và <strong>vi</strong>ên đối chiếu (<strong>vi</strong>ên nhỏ)<br />
Khả năng giải phóng hoạt chất của S-SMEDDS, <strong>vi</strong>ên thử nghiệm so với <strong>vi</strong>ên đối<br />
chiếu ở các môi trường pH khác nhau được thể hiện trong bảng và các đồ thị sau:<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
46<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
Thời<br />
gian<br />
(phút)<br />
Bảng 4.19. Kết quả khảo sát độ GPHC của các chế phẩm (n = 3)<br />
Độ GPHC (%)<br />
S-SMEDDS Viên thử nghiệm Viên đối chiếu<br />
pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8<br />
0 0 0 0 0,0 0,0 0 0,0 0,0 0<br />
5 76,6 80,2 82,2 41,4 45,6 51,3 18,0 22,5 36,2<br />
10 89,9 94,4 96,8 47,3 59,3 86 25,5 34,6 69,5<br />
15 92,3 98,3 98,7 50,2 64,3 91,2 30,2 40,0 81,1<br />
30 95,2 99 99,5 54,7 72,8 95,1 37,6 53,4 84<br />
45 97,5 99,5 99,8 56,9 75,5 97,3 39,4 60,3 85,6<br />
60 99,0 99,9 99,9 59,1 76,7 99,1 44,1 66,7 86,7<br />
Hình 4.25. So sánh độ GPHC của các chế phẩm ở pH 1,2<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
47<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
Nhận xét:<br />
Hình 4.26. So sánh độ GPHC của các chế phẩm ở pH 4,5<br />
Hình 4.27. So sánh độ GPHC của các chế phẩm ở pH 6,8<br />
- Kết quả khảo sát độ GPHC cho thấy có sự khác biệt về khả năng GPHC của các<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
chế phẩm theo thời gian. Nhìn chung độ GPHC tăng khi pH môi trường tăng, thể<br />
hiện cả ở tốc độ và mức độ phóng thích có thể là do độ tan của hoạt chất tăng dần<br />
theo pH.<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
48<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
- S-SMEDDS có tốc độ và mức độ GPHC cao nhất. Trên thực tế S-SMEDDS<br />
phóng thích hoạt chất ngay khi nang chứa vừa rã (nang rã sau 1 – 2 phút). Tốc độ và<br />
mức độ GPHC ít phụ thuộc vào pH.<br />
- So sánh giữa <strong>vi</strong>ên thử nghiệm và S-SMEDDS: độ GPHC giảm. Điều này là do<br />
dạng <strong>vi</strong>ên nén thường có độ GPHC thấp hơn dạng bột.<br />
- Viên thử nghiệm và <strong>vi</strong>ên đối chiếu có tốc độ và mức độ GPHC phụ thuộc nhiều<br />
vào pH: độ GPHC tăng mạnh khi tăng pH, nhưng độ GPHC của <strong>vi</strong>ên thử nghiệm<br />
luôn lớn hơn <strong>vi</strong>ên đối chiếu.<br />
- Ở thời điểm 5 phút, <strong>vi</strong>ên thử nghiệm có độ GPHC không thay đổi nhiều khi tăng<br />
pH. Điều này có thể là do độ rã của <strong>vi</strong>ên giảm trong khi mức độ GPHC lại tăng. Ở<br />
<strong>vi</strong>ên đối chiếu không có hiện tượng này. Từ thời điểm 10 phút trở đi, tốc độ GPHC<br />
ở <strong>vi</strong>ên thử nghiệm và <strong>vi</strong>ên đối chiếu tăng mạnh khi tăng pH (lúc này các <strong>vi</strong>ên đều đã<br />
rã hết) và độ GPHC vủa <strong>vi</strong>ên thử nghiệm vẫn luôn lớn hơn <strong>vi</strong>ên đối chiếu.<br />
- pH càng thấp, sự khác biệt về độ GPHC của các chế phẩm càng đáng kể, từ thời<br />
điểm 10 phút đến 30 phút ở pH 1,2, sự khác biệt là rất lớn. Cả ba chế phẩm đều<br />
không phải dạng bào chế phóng thích hoạt chất ở ruột và <strong>atorvastatin</strong> lại hấp thu chủ<br />
yếu ở dạ dày, do đó sự khác biệt về tốc độ và mức độ GPHC ở pH 1,2 ảnh hưởng rất<br />
nhiều đến SKD của thuốc.<br />
Kết luận: S-SMEDDS và <strong>vi</strong>ên nén SMEDDS chứa <strong>atorvastatin</strong> cho thấy tiềm năng<br />
lớn trong <strong>vi</strong>ệc cải thiện SKD của <strong>atorvastatin</strong> bằng đường uống.<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
49<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
CHƯƠNG 5<br />
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
5.1 KẾT LUẬN<br />
Sau quá trình nghiên cứu, đề tài “Khảo sát một số tá dược dùng điều chế <strong>hệ</strong> tự nhũ<br />
chứa <strong>atorvastatin</strong>” đã hoàn thành nội dung và mục tiêu đề ra:<br />
- Khảo sát được độ tan của <strong>atorvastatin</strong> trong một số tá dược có khả năng điều chế<br />
<strong>hệ</strong> tự nhũ tạo <strong>vi</strong> nhũ tương chứa <strong>atorvastatin</strong>.<br />
- Xây dựng được công thức và phương pháp bào chế <strong>hệ</strong> <strong>vi</strong> tự nhũ chứa <strong>atorvastatin</strong><br />
bền, ổn định, có khả năng hòa tan cao.<br />
- Khảo sát, đánh giá <strong>hệ</strong> tự nhũ tạo <strong>vi</strong> nhũ tương chứa <strong>atorvastatin</strong>: tiến hành kiểm<br />
nghiệm độ bền nhiệt động học, đo phân bố kích thước cỡ hạt.<br />
- Quy trình định lượng <strong>atorvastatin</strong> trong SMEDDS đã được xây dựng và thẩm định.<br />
- Hóa rắn SMEDDS và bước đầu xây dựng được công thức <strong>vi</strong>ên nén SMEDDS<br />
chứa 10 mg <strong>atorvastatin</strong> có độ GPHC cao hơn <strong>vi</strong>ên đối chiếu.<br />
5.2 ĐỀ NGHỊ<br />
Do thời gian thực hiện đề tài có hạn, gặp khó khăn về trang thiết bị nên đề nghị đề<br />
tài cần tiếp tục thực hiện những bước như sau:<br />
- Xây dựng quy trình định lượng hoạt chất bằng HPLC để có thể ứng dụng vào kiểm<br />
nghiệm thực tế theo quy định.<br />
- <strong>Nghiên</strong> cứu cải tiến công thức <strong>vi</strong>ên nén để đạt độ mài mòn.<br />
- Nâng cỡ lô, đánh giá tính lặp lại và độ ổn định của công thức cũng như quy trình.<br />
- Xây dựng quy trình đánh giá SKD của chế phẩm.<br />
- <strong>Nghiên</strong> cứu độ ổn định của dạng SMEDDS và <strong>vi</strong>ên nén SMEDDS chứa<br />
<strong>atorvastatin</strong>.<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
TIẾNG VIỆT<br />
TÀI LIỆU THAM KHẢO<br />
1. Bộ Y tế (2006), Dược thư Quốc gia Việt Nam, NXB Y học, Hà Nội,<br />
CD – ROM.<br />
2. Bộ Y tế (2009), Hóa dược 2, NXB Giáo Dục Việt Nam, Hà Nội, tr. 78 – 79.<br />
3. Bộ Y tế (2012), Kiểm nghiệm thuốc, NXB Giáo Dục Việt Nam, Hà Nội,<br />
tr.134 – 154.<br />
4. Võ Lê Ngọc Châu, Nguyễn Thiện Hải (2011), “<strong>Nghiên</strong> cứu bào chế và đánh giá<br />
độ hòa tan <strong>vi</strong>ên nén <strong>atorvastatin</strong> 10 mg”, Y Học TP. Hồ Chí Minh, 15 (1),<br />
tr. 329 – 333.<br />
5. Hoàng Ngọc Hùng, Nguyễn Đăng Hòa, Nguyễn Thị Bình (2007), “Tối ưu hóa<br />
công thức <strong>vi</strong>ên nén <strong>atorvastatin</strong> 10 mg”, Tạp chí Dược học, 379, tr. 33 – 36.<br />
6. Nguyễn Mạnh Huy (2013), Khảo sát một số tá dược dùng điều chế <strong>hệ</strong> <strong>tự</strong> <strong>nhũ</strong><br />
<strong>chứa</strong> Atorvastatin, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ<br />
Chí Minh.<br />
7. Phan Thị Thanh Nhàn (2014), Khảo sát khả năng tạo <strong>hệ</strong> <strong>tự</strong> <strong>nhũ</strong> của amlodipin<br />
trên một số <strong>hệ</strong> <strong>tự</strong> <strong>nhũ</strong> nền, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ<br />
Chí Minh.<br />
8. Nguyễn Đức Thọ (2013), Thăm dò công thức <strong>hệ</strong> <strong>tự</strong> <strong>nhũ</strong> tạo <strong>vi</strong> <strong>nhũ</strong> tương <strong>chứa</strong><br />
Nifedipin, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh.<br />
TIẾNG ANH<br />
9. Ana Maria Sierra Villar, Beatriz Clares Naverosb, Ana Cristina Calpena<br />
Campmany (2012), “Design and optimization of self-nanoemulsifying drug delivery<br />
systems (SNEDDS) for enhanced dissolution of gemfibrozil”, International Journal<br />
of Pharmaceutics, 431, pp. 161 – 175.<br />
10. Ashok R.Patel, Pradeep R. Va<strong>vi</strong>a (2007), “Preparation and in <strong>vi</strong>vo evaluation of<br />
SMEDDS (self-microemulsifying drug delivery system) containing fenofibrate”,<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
The AAPS journal, 9 (3), pp. E344 – E352.<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
11. Dong Hoon Oha, Jun Hyeok Kanga, Dong Wuk Kim (2011), “Comparison of<br />
solid self-microemulsifying drug delivery system (solid SMEDDS) prepared with<br />
hydrophilic and hydrophobic solid carrier”, International Journal of Pharmaceutics,<br />
420, pp. 412.<br />
12. Durgacharan Arun Bhagwat, John Intru D’Souza (2012), “Formulation and<br />
evaluation of solid self micro emulsifying drug delivery system using aerosil 200 as<br />
solid carrier”, International Current Pharmaceutical Journal, 1 (12), pp. 414 – 419.<br />
13. Ganesh Shete, Vibha Puri, Lokesh Kumar, Ar<strong>vi</strong>nd K. Bansal (2010), “Solid<br />
State Characterization of Commercial Crystalline and Amorphous Atorvastatin<br />
Calcium Samples”, American Association of Pharmaceutical Scientists<br />
PharmSciTech, 2 (15), pp. 598.<br />
14. Goyal, Ankit Gupta (2012), “Self microemulsifying drug delivery system: a<br />
method for enhancement of bioavailability”, International journal of<br />
pharmaceutical sciences and research, 3 (1), pp. 66 – 79.<br />
15. HaiRong Shen, MingKang Zhong (2006), “Preparation and evaluation of selfmicroemulsifying<br />
drug delivery systems (SMEDDS) containing <strong>atorvastatin</strong>”,<br />
Journal of Pharmacy and Pharmacology, 58, pp. 1187.<br />
16. Hamed A. Chaus, Vitthal V. Chopade, Pra<strong>vi</strong>n D. Chaudhri (2013), "Self micron<br />
emulsifying drug delivery system: A re<strong>vi</strong>ew”, International Journal of<br />
Pharmaceutical sciences, 2 (1), pp. 34 – 44.<br />
17. Hanaa Mahmoud, Saleh Al-Suwayeh, Shaimaa Elkadi (2013), “Design and<br />
optimization of self-nanoemulsifying drug delivery systems of simvastatin aiming<br />
dissolution enhancement, African Journal of Pharmacy and Pharmacology, 7 (22),<br />
pp.1488 – 1489.<br />
18. Hira Choudhurya, Bapi Goraina, Sanmoy Karmakara, Easha Biswasa, Goutam<br />
Deyb, Rajib Barikc, Mahitosh Mandal, Tapan Kumar Pal (2013), “Improvement of<br />
cellular uptake, in <strong>vi</strong>tro antitumor acti<strong>vi</strong>ty and sustained release profile with<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
increased bioavailability from a nanoemulsion platform”, International Journal of<br />
Pharmaceutics, 460, pp. 131– 143.<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
19. Japanese Pharmacopoeia Convention, Inc (2011), The Japanese<br />
Pharmacopoeia, Sixteenth Edition, CD – ROM.<br />
20. Katja Cerpnjak, Alenka Zvonar, Franc Vrecer, Mirjana Gasperlin (2014),<br />
“Development of a solid self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS)<br />
for solubility enhancement of naproxen”, Drug Development and Industrial<br />
Pharmacy, 13, pp. 1 – 2.<br />
21. Katteboinaa, V S R Chandrasekhar. P, Balaji. S (2009), “Approaches for the<br />
development of solid self-emulsifying drug delivery systems and dosage forms”,<br />
Asian journal of pharmaceutical sciences, 4 (4), pp. 240-253.<br />
22. Kreilgaard M (2002), “Influence of microemulsions on cutaneous drug<br />
delivery”, Bulletin Technique Gattefosse, pp. 79 – 100.<br />
23. Larry L. Augsburge, Jennifer B. Dressman, Jeffrey A. Hughes, “Oral Lipid-<br />
Based Formulations Enhancing the Pioavailability of Poorly Water-Solube Drugs”,<br />
Drugs and the pharmaceutical sciences, 170, pp. 1 – 32.<br />
24. Liang Li, Tao Yi, Christopher Wai-Kei Lam (2013), “Effects of Spray-Drying<br />
and Choice of Solid Carriers on Concentrations of Labrasol® and Transcutol® in<br />
Solid Self Microemulsifying Drug Delivery Systems (SMEDDS)”, International<br />
Journal of Pharmaceutics, 18, pp. 545.<br />
25. Lin Zhang, Weiwei Zhu, Chunfen Yang, Hongxia Guo, Aihua Yu, Jianbo Ji,<br />
Yan Gao, Min Sun, Guangxi Zhai (2012), “A novel folate-modified self-micron<br />
emulsifying drug delivery system of curcumin for colon targeting”, International<br />
Journal of Nanomedicine, 7, pp. 151 – 162.<br />
26. M. S. Rodde, G. T. Divase, T. B. Devkar, A. R. Tekade (2014), “Solubility and<br />
Bioavailability Enhancement of Poorly Aqueous Soluble Atorvastatin: In Vitro, Ex<br />
Vivo, and In Vivo Studies”, BioMed Research International, 2014, pp. 1 – 10.<br />
27. Martin Kuentz (2012) , “Lipid-based formulations for oral delivery of lipophilic<br />
drugs”, Drug discovery today: technologies, 2, pp. e1 – e8.<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
28. Maulik J. Patel, Sanjay S. Patel, Natvarlal M. Patel, Madhabhai M. Patel<br />
(2010), “A self micron emulsifying drug delivery system (SMEDDS)”,<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
International Journal of Pharmaceutical Sciences Re<strong>vi</strong>ew and Research, 4<br />
(3), pp. 29.<br />
29. Maurya D., Belgamwar V., Tekade A.(2010), “Microwave induced solubility<br />
enhancement of poorly water soluble <strong>atorvastatin</strong> calcium”, J. Pharm Pharmacol,<br />
62 (11), pp. 1599 – 1606.<br />
30. Namfa Sermkaew, Wichan Ketjinda, Prapaporn Boonme, Narubodee<br />
Phadoongsombut, Ruedeekorn Wiwattanapatapee (2013), “Liquid and solid selfmicroemulsifying<br />
drug delivery systems for impro<strong>vi</strong>ng the oral bioavailability of<br />
andrographolide from a crude extract of Andrographis paniculata”, European<br />
Journal of Pharmaceutical Sciences, 50, pp. 463.<br />
31. Nanda Kishore, Yalavarthi, Vadlamudi, Vandana, Rasheed, Sushma (<strong>2015</strong>),<br />
“Solid self microemulsification of Atorvastatin using hydrophilic carriers: a<br />
design”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 41 (7), pp. 1213.<br />
32. Palla<strong>vi</strong>m Nigade, Swapnil L. Patil, Shradha S. Tiwari (2012), “Self emulsifying<br />
drug delivery system (SEDDS): A Re<strong>vi</strong>ew”, International Journal of Pharmacy and<br />
Biological Sciences, 2 (2), pp. 42.<br />
33. Preethi Sudheer, Nishanth Kumar M, Satish Puttachari, Uma Shankar MS,<br />
Thakur RS (2012), “Approaches to development of solid- self micron emulsifying<br />
drug delivery system: formulation techniques and dosage forms – a re<strong>vi</strong>ew”, Asian<br />
Journal of Pharmacy and Life Science, 2 (2), pp. 215, 218 – 219.<br />
34. Rahman, Arshad Hussain (2012), “Role of excipients in successful development<br />
of self-emulsifying/microemulsifying drug delivery system (SEDDS/SMEDDS)”,<br />
Informa healthcare, 1 (19), pp. 1 – 19.<br />
35. Sung-Joo Hwang, Jeong-Soo Kim, Min-Soo Kim, Hee Jun Park, Shun-Ji Jin,<br />
Sibeum Lee (2008), “Physicochemical properties and oral bioavailability of<br />
amorphous <strong>atorvastatin</strong> hemi-calcium using spray-drying and SAS process”,<br />
International Journal of Pharmaceutics, 359, pp. 211, 213.<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
36. Tanjinatus OO, Ishra N, Ashraful Islam SM (2011), “Comparative in <strong>vi</strong>tro<br />
Bioequivalence Analysis of some Generic tablets of Atorvastatin, a BCS class II<br />
compound”, Bangladesh Pharmaceutical Journal, 14 (1), pp. 61 – 66.<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
37. United States Pharmacopeial Convention, Inc (2011), U. S. Pharmacopoeia,<br />
Board of Trustees Publishing House, CD – ROM.<br />
38. V. V. Kulthe, P. D. Chaudhari (2013), “Drug Resinates an Attractive Approach<br />
of Solubility Enhancement of Atorvastatin Calcium”, Indian J Pharm Sci, 75 (5),<br />
pp. 523 – 532.<br />
39. Wonkyung Cho, Min-Soo Kim, Jeong-Soo Kim, Junsung Park, Hee Jun Park<br />
(2013), “Optimized formulation of solid self-microemulsifying sirolimus delivery<br />
systems”, International Journal of Nanomedicine, 8, pp. 1673.<br />
40. Yogeshwar G Bachhav, Vandana B. Patravale (2009) “SMEDDS of Glyburide:<br />
Formulation, In Vitro Evaluation, and Stability Studies”, AAPS PharmSciTech, 10<br />
(2), pp. 482 – 487.<br />
41. Yvonne Y. Lau, Hideaki Okochi, Yong Huang, Leslie Z. Benet (2006),<br />
“Pharmacokinetics of <strong>atorvastatin</strong> and its hydroxy metabolites in rats and the effects<br />
of concomitant rifampicin single doses: relevance of first – pass effect from hepatic<br />
uptake transporters, and intestinal and hepaic metabolism”, The American Society<br />
for Pharmacology and Experimental Therapeutics, 34 (7), pp. 1175 – 1180.<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial
https://twitter.com/daykemquynhon<br />
plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn<br />
www.facebook.com/daykem.quynhon<br />
http://daykemquynhon.blogspot.com<br />
PHỤ LỤC<br />
Tiêu chuẩn kiểm nghiệm <strong>atorvastatin</strong><br />
http://daykemquynhon.ucoz.com<br />
Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 /<br />
Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định<br />
DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM<br />
HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)<br />
https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/<br />
DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST> : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN<br />
Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú<br />
www.facebook.com/daykemquynhonofficial<br />
www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial