Nghiên cứu hệ vi tự nhũ chứa atorvastatin (2015)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO 

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 

BỘ Y TẾ 

HÀ THANH TÚ 

NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ HỆ VI TỰ NHŨ CHỨA 

ATORVASTATIN 

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC 

Thành phố Hồ Chí Minh – 2015

https://twitter.com/daykemquynhon 

plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn 

ii 

www.facebook.com/daykem.quynhon 

http://daykemquynhon.blogspot.com 

http://daykemquynhon.ucoz.com 

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / 

Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định 

LỜI CẢM ƠN 

Khóa luận tốt nghiệp “Nghiên cứu hệ vi tự nhũ chứa atorvastatin” thực hiện từ 

tháng 04/2015 đến tháng 07/2015 tại Bộ môn Công nghiệp dược, Khoa Dược – Đại 

học Y Dược TP. Hồ Chí Minh, dưới sự hướng dẫn của thầy PGS. TS. Nguyễn 

Thiện Hải. 

Em xin gửi lòng biết ơn sâu sắc nhất đến thầy PGS. TS. Nguyễn Thiện Hải đã luôn 

quan tâm, tận tình truyền đạt kiến thức cũng như những kinh nghiệm quý báu giúp 

em thực hiện và hoàn thành khóa luận. 

Em xin cảm ơn quý thầy cô trong Bộ môn Công nghiệp dược đã tạo mọi điều kiện 

giúp em hoàn thành khóa luận tại bộ môn. 

Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy PGS. TS. Lê Hậu cùng các thầy cô 

trong Hội đồng đã dành thời gian quý báu để nhận xét, đánh giá và góp ý giúp cho 

khóa luận được hoàn thiện hơn. 

Em chân thành cảm ơn quý thầy cô Khoa Dược – Đại học Y dược Thành phố Hồ 

Chí Minh đã tận tình giảng dạy, hướng dẫn và truyền đạt cho em những kiến thức 

vô cùng quý báu trong suốt thời gian học tập tại trường. 

Con xin cảm ơn gia đình đã dành cho con sự quan tâm, động viên và là chỗ dựa 

vững chắc cho con trong học tập cũng như việc thực hiện khóa luận. 

Cảm ơn các bạn lớp Dược 2010 và các bạn thực hiện khóa luận tại bộ môn Công 

nghiệp dược đã động viên, góp ý, chia sẻ buồn vui và giúp đỡ tôi trong quá trình 

thực hiện khóa luận cũng như học tập, rèn luyện tại trường. 

TP. Hồ Chí Minh, ngày 31 thang 7 năm 2015 

Hà Thanh Tú 

DIỄN ĐÀN TOÁN - LÍ - HÓA 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN 

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM 

HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO) 

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/ 

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN 

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú 

www.facebook.com/daykemquynhonofficial 

www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial



iii 






C lt : nồng độ lý thuyết 

CT: công thức 

C tb : nồng độ trung bình 

GPHC: Giải phóng hoạt chất 

HDL: High density lipoprotein 

HLB: Hydrophilic lipophilic balance 

HLLT: Hàm lượng lý thuyết 

TỪ VIẾT TẮT 

HPLC: High pressure liquid chromatography 

IPM: Isopropyl myristate 

LDL: Low density lipoprotein 

PEG 400: Polyethylen glycol 400 

PG: Propylen glycol 

SEDDS: Self emulsifying drug delivery system 

SMEDDS: Self micro - emulsifying drug delivery system 

SNEDDS: Self nano - emulsifying drug delivery system 

S-SMEDDS: Solid - self micro emulsifying drug delivery system 

UV: Ultraviolet 

UV – Vis: Ultraviolet – Visible 











iv 






DANH MỤC BẢNG 

Bảng 2.1. Các nghiên cứu về S-SMEDDS dùng chất mang rắn trên thế giới ............ 9 

Bảng 2.2. Một số chế phẩm hệ tự nhũ trên thị trường .............................................. 10 

Bảng 2.3. Một số SMEDDS của các hoạt chất gần đây ........................................... 10 

Bảng 3.1. Các thiết bị sử dụng trong thí nghiệm ...................................................... 11 

Bảng 3.2. Các nguyên liệu, hóa chất dùng trong thí nghiệm.................................... 12 

Bảng 3.3. Pha dãy dung dịch chuẩn atorvastatin ...................................................... 16 

Bảng 4.1. Tỷ lệ các thành phần của các mẫu khảo sát và kết quả pha loãng ........... 20 

Bảng 4.2. Tỷ lệ các thành phần của các mẫu khảo sát và kết quả pha loãng ........... 21 

Bảng 4.3. Tỷ lệ các thành phần của mẫu khảo sát và kết quả pha loãng .................. 22 





Bảng 4.8. Khảo sát khả năng tải của các mẫu .......................................................... 27 

Bảng 4.9. Độ bền của các công thức trong nước cất và pH 1,2 ............................... 29 

Bảng 4.10. Độ bền của các công thức trong các môi trường (n=3) .......................... 30 

Bảng 4.11. Độ bền của các công thức trong các thử nghiệm sốc nhiệt và ly tâm .... 32 

Bảng 4.12. Tổng hợp kết quả các đánh giá trên các công thức SMEDDS ............... 33 

Bảng 4.13. Kết quả định lượng hàm lượng atorvastatin trong hệ tự nhũ ................. 35 

Bảng 4.14. Kết quả thẩm định độ đúng quy trình định lượng atorvastatin .............. 39 

Bảng 4.15. Kết quả thẩm định độ chính xác quy trình định lượng atorvastatin ....... 39 

Bảng 4.16. Khảo sát các công thức bào chế viên nén chứa SMEDDS atorvastatin . 41 

Bảng 4.17. Thành phần công thức bột hoàn tất ........................................................ 42 

Bảng 4.18. Kết quả so sánh sơ bộ viên đối chiếu và viên thử nghiệm ..................... 45 

Bảng 4.19. Kết quả khảo sát độ GPHC của các chế phẩm (n = 3) ........................... 46 











v 






DANH MỤC HÌNH 

Hình 2.1. Công thức cấu tạo của atorvastatin ............................................................. 2 

Hình 2.2. Cấu trúc hạt Syloid FP 244......................................................................... 9 

Hình 4.1. Kết quả độ tan của atorvastatin trong các tá dược (n = 3) ........................ 19 

Hình 4.2. Giản đồ pha gồm Labrafil, Cremophor RH40 và Propylen glycol .......... 20 

Hình 4.3. Giản đồ pha gồm capryol 90, tween 20 và transcutol P ........................... 21 

Hình 4.4. Giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor RH40 và transcutol HP ........... 22 

Hình 4.5. Các giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor EL và transcutol HP ......... 23 

Hình 4.6. Các giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor RH40 và labrasol .............. 24 

Hình 4.7. Giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor EL và PEG 400 ....................... 25 

Hình 4.8. Giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor EL, labrasol và transcutol HP . 26 

Hình 4.9. Sơ đồ điều chế SMEDDS chứa atorvastatin ............................................. 28 

Hình 4.10. Các mẫu trong pH 1,2 sau 2 giờ ............................................................. 30 



Hình 4.13. Các mẫu vi nhũ tương sau thử nghiệm sốc nhiệt ................................... 32 

Hình 4.14. Đồ thị biểu diễn phân bố kích thước giọt công thức CRT 2 .................. 34 

Hình 4.15. Phổ UV của mẫu chuẩn .......................................................................... 36 

Hình 4.16. Phổ UV của mẫu thử .............................................................................. 36 

Hình 4.17. Phổ UV của mẫu placebo ....................................................................... 37 

Hình 4.18. Đường tuyến tính nồng độ và độ hấp thu atorvastatin trong methanol .. 38 

Hình 4.19. S-SMEDDS tạo thành ............................................................................ 40 

Hình 4.20. Sơ đồ bào chế hỗn hợp bột hoàn tất ....................................................... 42 

Hình 4.21. Bột hoàn tất ............................................................................................ 43 

Hình 4.22. Viên nén tạo thành .................................................................................. 43 

Hình 4.23. Dải phân bố kích thước giọt của vi nhũ tương hóa từ viên thử nghiệm . 44 

Hình 4.24. Nang chứa S-SMEDDS, viên thử nghiệm và viên đối chiếu (viên nhỏ) 45 


Hình 4.25. So sánh độ GPHC của các chế phẩm ở pH 1,2 ...................................... 46 












vi 
















vii 



MỤC LỤC 




CHƯƠNG 1 ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................... 1 

CHƯƠNG 2 TỔNG QUAN TÀI LIỆU ................................................................. 2 

2.1 TỔNG QUAN VỀ ATORVASTATIN ......................................................... 2 

2.1.1 TÍnh chất lý hóa ..................................................................................... 2 

2.1.2 Dược lực – dược động ............................................................................ 2 

2.1.3 Phương pháp định tính ........................................................................... 3 

2.1.4 Phương pháp định lượng ........................................................................ 3 

2.1.5 Các nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của atorvastatin ............................ 3 

2.2 TỔNG QUAN VỀ HỆ VI TỰ NHŨ ............................................................. 4 

2.2.1 Khái niệm hệ tự nhũ ............................................................................... 4 

2.2.2 Khái niệm về vi nhũ tương và hệ vi tự nhũ ............................................ 4 

2.2.3 Ưu điểm của hệ vi tự nhũ ....................................................................... 5 

2.2.4 Thành phần của hệ vi tự nhũ .................................................................. 5 

2.2.5 Giản đồ pha ............................................................................................ 6 

2.2.6 Phương pháp bào chế SMEDDS ............................................................ 6 

2.2.7 Các chỉ tiêu đánh giá hệ vi tự nhũ .......................................................... 7 

2.2.8 Một số ứng dụng của SMEDDS trong việc bào chế các dạng thuốc ..... 7 

2.2.9 Hệ vi tự nhũ dạng rắn ............................................................................. 8 

2.2.10 Các nghiên cứu về hệ tự nhũ trên thế giới hiện nay ............................. 10 

CHƯƠNG 3 ĐỐI TƯỢNG, NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP 

NGHIÊN CỨU ........................................................................................................ 11 

3.1 ĐỐI TƯỢNG .............................................................................................. 11 

3.2 TRANG THIẾT BỊ - NGUYÊN LIỆU – HÓA CHẤT .............................. 11 

3.2.1 Trang thiết bị ........................................................................................ 11 

3.2.2 Nguyên liệu – hóa chất ......................................................................... 12 


3.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............................................................. 13 










viii 






3.3.1 Khảo sát độ tan của atorvastatin trong một số tá dược có khả năng 

điều chế SMEDDS ........................................................................................... 13 

3.3.2 Xây dựng công thức và phương pháp điều chế SMEDDS chứa 

atorvastatin ....................................................................................................... 13 

3.3.3 Khảo sát, đánh giá SMEDDS chứa atorvastatin .................................. 14 

3.3.4 Xây dựng và thầm định quy trình định lượng atorvastatin trong 

SMEDDS chứa atorvastatin ............................................................................. 15 

3.3.5 Hóa rắn SMEDDS tiềm năng chứa atorvastatin................................... 17 

3.3.6 Nghiên cứu bào chế viên nén chứa SMEDDS atorvastatin ................. 17 

CHƯƠNG 4 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ........................................................... 19 

4.1 KHẢO SÁT ĐỘ TAN CỦA ATORVASTATIN TRONG MỘT SỐ TÁ 

DƯỢC CÓ KHẢ NĂNG ĐIỀU CHẾ SMEDDS ................................................. 19 

4.2 XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ 

SMEDDS CHỨA ATORVASTATIN ................................................................. 20 

4.2.1 Khảo sát hệ tá dược nền dùng điều chế SMEDDS .............................. 20 

4.2.2 Khảo sát khả năng tải của hệ ................................................................ 27 

4.2.3 Phương pháp bào chế SMEDDS chứa atorvastatin.............................. 28 

4.3 KHẢO SÁT, ĐÁNH GIÁ TÍNH CHẤT CÁC SMEDDS CHỨA 

ATORVASTATIN ............................................................................................... 29 

4.3.1 Khảo sát độ bền của các công thức được chọn trong các môi trường .. 29 

4.3.2 Khảo sát độ bền của các công thức trong thử nghiệm sốc nhiệt và 

ly tâm 32 

4.3.3 Đo phân bố kích thước hạt vi nhũ tương tạo thành .............................. 34 

4.4 XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG 

ATORVASTATIN TRONG SMEDDS ............................................................... 35 

4.4.1 Xây dựng quy trình định lượng atorvastatin trong SMEDDS.............. 35 

4.4.2 Thẩm định quy trình định lượng atorvastatin trong SMEDDS ............ 36 


4.5 HÓA RẮN SMEDDS CHỨA ATORVASTATIN ..................................... 40 

4.6 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN SMEDDS ATORVASTATIN .... 40 










ix 






4.6.1 Khảo sát khả năng dập viên nén chứa 10 mg atorvastatin bằng 

phương pháp dập thẳng .................................................................................... 40 

4.6.2 Phương pháp bào chế, khảo sát độ lặp lại và đánh giá sơ bộ viên 

nén SMEDDS chứa atorvastatin ...................................................................... 42 

4.6.3 So sánh khả năng GPHC của S-SMEDDS, viên thử nghiệm và viên 

đối chiếu........................................................................................................... 45 

CHƯƠNG 5 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ............................................................. 49 

5.1 KẾT LUẬN................................................................................................. 49 

5.2 ĐỀ NGHỊ .................................................................................................... 49 

TÀI LIỆU THAM KHẢO ..................................................................................... 50 


























1 



CHƯƠNG 1 

ĐẶT VẤN ĐỀ 




Atorvastatin thuộc nhóm statin được chứng minh có hiệu quả lâm sàng trong điều 

trị rối loạn lipid huyết. Tuy nhiên do atorvastatin thuộc nhóm 2 trong bảng phân loại 

BCS [13] nên khó tan trong nước, do đó ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc. 

Vấn đề cải thiện độ tan các chất trong nhóm 2 này đã và đang được các nhà khoa 

học trên thế giới nghiên cứu nhằm cải thiện SKD. Có nhiều phương pháp cải thiện 

độ tan như tạo hệ phân tán rắn, tạo phức bao với cyclodextrin và dẫn chất, tạo hệ tự 

nhũ. Trong đó hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương cho thấy một số ưu điểm nên được ứng 

dụng nhiều trong các nghiên cứu gần đây [28]. Xuất phát từ thực tế đó, đề tài 

“Nghiên cứu điều chế hệ vi tự nhũ chứa atorvastatin” được thực hiện nhằm tạo chế 

phẩm chứa hệ tự nhũ atorvastatin có độ hòa tan cao góp phần cải thiện SKD và 

nâng cao chất lượng sản phẩm. Để giải quyết mục tiêu đề ra, các nội dung cụ thể 

sau được thực hiện: 

- Khảo sát độ tan của atorvastatin trong một số tá dược có khả năng điều chế hệ vi 

tự nhũ. 

- Xây dựng công thức, phương pháp bào chế và khảo sát đánh giá tính chất hệ vi tự 

nhũ chứa atorvastatin. 

- Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng atorvastatin trong hệ vi tự nhũ tương 

bằng phương pháp UV. 

- Hóa rắn hệ vi tự nhũ và bước đầu xây dựng công thức – phương pháp bào chế viên 

nén chứa SMEDDS atorvastatin có độ hòa tan cao hơn chế phẩm đối chiếu. 











2 



CHƯƠNG 2 

TỔNG QUAN TÀI LIỆU 




2.1 TỔNG QUAN VỀ ATORVASTATIN 

2.1.1 TÍnh chất lý hóa 

Công thức phân tử: C 33 H 35 FN 2 O 5 . 

Công thức cấu tạo: 

Hình 2.1. Công thức cấu tạo của atorvastatin 

Tên khoa học: (3R,5R)-7-[2-(4-Fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5- 

propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid. 

Phân tử lượng: 558,65. 

Tính chất lý hóa: Atorvastatin calcium là chất bột trắng, không tan và kém bền ở 

pH thấp hơn 4, tan rất ít trong nước (0,000495 mg/ml), đệm pH 7,4, acetonitril và 

rất tan trong methanol. [2],[35] 

2.1.2 Dược lực – dược động 

Atorvastatin thuộc nhóm ức chế HMG-CoA reductase (hay “statin”). Atorvastatin 

làm giảm nồng độ cholesterol “xấu” (LDL) và triglycerid, làm tăng nồng độ 

cholesterol “tôt” (HDL). 

Atorvastatin được sử dụng để điều trị bệnh cao cholesterol, giảm nguy cơ đột quỵ, 

đau tim, các biến chứng về tim mạch do tiểu đường, bệnh tim – mạch vành hay các 

yếu tố nguy cơ khác. [1] 


Atorvastatin có khả năng thấm cao trong ống tiêu hóa, hấp thu nhanh chóng khi 

dùng bằng đường uống (nồng độ đỉnh đạt được sau 1 – 2 giờ). Tuy nhiên, tính sinh 










3 






khả dụng của nó ở chuột chỉ đạt 12% với liều 40 mg do chuyển hóa lần đầu ở gan 

và ruột [35], còn ở người là 14 % (Lipitor®). 

2 hoạt chất oxy hóa có hoạt tính của atorvastatin là ortho- hoặc 2-hydroxy 

atorvastatin và para- hoặc 4-hydroxy atorvastatin [41]. 

2.1.3 Phương pháp định tính 

Quang phổ hấp thu hồng ngoại [2]. 

2.1.4 Phương pháp định lượng 

Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao với đầu dò UV 244 nm [37], 

Phương pháp UV – vis tại bước sóng 245 nm [35]. 

2.1.5 Các nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của atorvastatin 

Các nghiên cứu trong nước: 

- Nghiên cứu bào chế và đánh giá độ hòa tan viên nén atorvastatin 10 mg của Võ Lê 

Ngọc Châu và Nguyễn Thiện Hải năm 2011 [4], 

- Nghiên cứu tối ưu hóa công thức bào chế viên nén atorvastatin 10 mg của Hoàng 

Ngọc Hùng, Nguyễn Đăng Hòa và Nguyễn Thị Bình năm 2007 [5]. 

Các nghiên cứu ngoài nước: 

- Nghiên cứu của Nanda Kisshore và các cộng sự về hệ vi tự nhũ rắn chứa 

atorvastatin năm 2015 [31], 

- Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan và SKD của atorvastatin bằng hệ phân tán rắn sử 

dụng neem gum của Madhuri S. Rodde và các cộng sự năm 2014 [26], 

- Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của atorvastatin bằng cách tạo phức với resin của 

V. V. Kulthe và P. D. Chaudhari năm 2013 [38], 

- Nghiên cứu dùng vi sóng để tăng độ hòa tan của atorvastatin cùng PEG 6000 của 

Maurya D. và các cộng sự năm 2010 [29], 

- Nghiên cứu của Hairong Shen và MinkhangZhong về hệ vi tự nhũ chứa 


atorvastatin năm 2006 [15]. 










4 






2.2 TỔNG QUAN VỀ HỆ VI TỰ NHŨ 

2.2.1 Khái niệm hệ tự nhũ 

Hệ tự nhũ là một hỗn hợp đồng nhất, ổn định, đẳng hướng của pha dầu, chất diện 

hoạt, đồng diện hoạt, có thể có thêm chất đồng hòa tan, có khả năng nhũ hóa dễ 

dàng tạo thành nhũ tương dầu trong nước mịn khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa dưới 

tác động khuấy trộn nhẹ nhàng. Khả năng tạo thành nhũ tương dễ dàng giúp cho sự 

GPHC trong đường tiêu hóa được thuận lợi, thuốc được hiện diện dưới dạng hòa tan 

và những giọt nhũ tương kích thước nhỏ cung cấp bề mặt rộng cho sự hấp thu 

thuốc. Kích thước giọt nhũ tương càng nhỏ thì độ bền nhiệt động học cũng như khả 

năng cải thiện SKD càng tăng. 

Dựa trên kích thước các tiểu phần của nhũ tương hình thành, có thể chia thành 3 

loại hệ tự nhũ cơ bản: 

- Hệ tự nhũ tạo nhũ tương (SEDDS): với kích thước các giọt từ 200 nm – 3 µm. 

- Hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương (hệ vi tự nhũ, SMEDDS): với kích thước các giọt 

dưới 200 nm. 

- Hệ tự nhũ tạo siêu vi nhũ tương (SNEDDS): kích thước các giọt dưới 100 nm [16] 

2.2.2 Khái niệm về vi nhũ tương và hệ vi tự nhũ 

Vi nhũ tương được tìm ra bởi giáo sư T. P. Hoar và J. H. Shulman của Đại học 

Cambridge vào năm 1943. Vi nhũ tương còn có tên gọi khác là “nhũ tương trong 

suốt”, “dung dịch mi-xen”. Kích thước của pha phân tán ở vi nhũ tương (10 – 200 

nm) nhỏ hơn rất nhiều so với ở nhũ tương (1 – 20 μm), nhỏ hơn bước sóng của ánh 

sáng khả kiến nên vi nhũ tương gần như trong suốt và cấu trúc của chúng không thể 

quan sát bằng kính hiển vi quang học [33]. 

Hệ vi tự nhũ là một hỗn hợp có thành phần chính gồm pha dầu, chất đồng hòa tan, 

chất diện hoạt và chất đồng diện hoạt; hệ vi tự nhũ trong suốt, có khả năng nhũ hóa 

một cách tự nhiên tạo thành hệ vi nhũ tương dầu trong nước khi hòa vào pha 


nước [22],[33]. 










5 



2.2.3 Ưu điểm của hệ vi tự nhũ 




So với các dạng bào chế thông thường khác, hệ vi tự nhũ làm tăng khả năng hòa tan 

và thấm qua màng của hoạt chất, giúp tăng sinh khả dụng. 

Hệ vi tự nhũ giúp bảo vệ hoạt chất tránh sự thoái biến tự nhiên trong ống tiêu hóa 

của một số hoạt chất (ví dụ peptide). 

So với hệ tự nhũ tạo nhũ tương, hệ vi tự nhũ bền hơn, ổn định về mặt nhiệt động 

giúp bảo quản thuốc tốt hơn. Khi pha loãng với nước tạo vi nhũ tương, kích thước 

hạt nhỏ hơn làm cho diện tích bề mặt lớn làm cho SKD của thuốc tốt hơn [33]. 

2.2.4 Thành phần của hệ vi tự nhũ 

2.2.4.1 Pha dầu 

Pha dầu là những chất lỏng không phân cực được dùng làm môi trường hòa tan hoạt 

chất đồng thời giúp tăng khả năng hấp thu thuốc qua hệ tiêu hóa. 

Trong bào chế hệ tự nhũ, người ta thường sử dụng 2 nhóm là triglycerid mạch dài 

và triglycerid mạch trung bình. Theo một số nghiên cứu, thường ưu tiên sử dụng 

triglycerid mạch trung bình do khả năng hòa tan tốt hơn, khả năng linh động tốt hơn 

trên bề mặt phân cách giữa 2 pha dầu – nước. Một số nghiên cứu gần đây chỉ ra 

rằng các chất bán tổng hợp có độ dài mạch trung bình và có khả năng diện hoạt có 

thể được sử dụng làm pha dầu. Việc pha trộn giữa triglycerid, monoglycerid và 

diglycerid có thể làm tăng khả năng hòa tan hoạt chất thân dầu [28]. 

2.2.4.2 Chất diện hoạt 

Là các hoạt chất mà trong công thức bao gồm 2 phần: đầu thân nước và đuôi thân 

dầu, có tác dụng làm giảm sức căng bề mặt tại mặt phân cách giữa 2 chất lỏng 

không thể trộn lẫn với nhau và qua đó tạo thành hệ phân tán đồng nhất. 

Chất diện hoạt được chia thành 4 nhóm chính: anion, cation, không phân cực và 

lưỡng cực. trong số này chỉ có 1 số có thể dùng bằng đường uống. Trong xây dựng 


hệ vi tự nhũ thường sử dụng các chất diện hoạt không phân cực có chỉ số HLB lớn 

hơn 12 với tỷ lệ khoảng 30 – 60% [28]. 










6 



2.2.4.3 Chất đồng diện hoạt 




Được phối hợp trong công thức, góp phần quan trọng trong hình thành hệ tự nhũ. 

Chất đồng diện hoạt giúp tăng tính linh động của bề mặt phân cách 2 pha, điều 

chỉnh HLB của chất diện hoạt, tăng độ tan của hoạt chất giúp tạo nhũ tương bền, 

ổn định. 

Thường dùng các chất có HLB từ 10 – 14 [28]. 

2.2.4.4 Chất đồng hòa tan 

Nhằm tăng độ tan của hoạt chất trong pha dầu. 

Các nhóm trường dùng làm chất đồng hòa tan: alcol mạch ngắn, glycol, PEG,... [28] 

2.2.5 Giản đồ pha 

Giản đồ pha là phương tiện thường dùng để xác định các vùng có cấu trúc khác 

nhau như vùng tạo vi nhũ tương, vùng tạo nhũ tương… Giản đồ ba pha có hình tam 

giác, mỗi cạnh tương ứng với một thành phần (trong trường hợp công thức có nhiều 

hơn 3 thành phần thì một cạnh của hình tam giác sẽ gồm 2 thành phần như chất diện 

hoạt/chất đồng diện hoạt, pha dầu/chất đồng hòa tan,… với các tỷ lệ xác định). 

Giản đồ pha gồm có 3 thành phần dầu, chất diện hoạt và đồng diện hoạt. Hỗn hợp 

chất diện hoạt và đồng diện hoạt được chuẩn bị với các tỷ lệ khác nhau (3:1, 2:1, 

1:1, 1:2). Pha dầu được phối hợp với các hỗn hợp Smix theo các tỷ lệ 1:9, 2:8, 

3:7,…, 8:2, 9:1. Vortex kỹ và đánh giá khả năng nhũ hóa của hỗn hợp thu được sau 

khi pha loãng 100 lần với nước cất. Sau khi hệ đạt trạng thái cân bằng, đánh giá khả 

năng phân tán và cảm quan theo 2.2.7.1. Tập hợp những điểm trong giản đồ tạo 

được nhũ tương trong hoặc xanh nhạt được xem là vùng vi nhũ tương, vùng vi nhũ 

tương càng lớn thì khả năng nhũ hóa của hệ đó càng tốt. Giản đồ pha được vẽ bằng 

phần mềm Triplot. [9] 

2.2.6 Phương pháp bào chế SMEDDS 


Cân chính xác rồi phối hợp các thành phần có trong công thức, vortex và siêu âm 

cho đồng nhất. 










7 






SMEDDS có khả năng nhũ hóa rất cao, thứ tự phối hợp các chất, lực phân tán ít ảnh 

hưởng lớn đến sự hình thành và độ bền của vi nhũ tương tạo thành. 

2.2.7 Các chỉ tiêu đánh giá hệ vi tự nhũ 

2.2.7.1 Cảm quan 

Hệ phải trong suốt và đồng nhất, không màu hoặc có ánh xanh. Khi pha loãng 50 – 

200 lần với nước phải tạo được hệ vi nhũ tương trong suốt hoặc trong mờ, đồng 

nhất và không có tủa [32]. 

2.2.7.2 Kích thước tiểu phân 

Pha loăng 100 lần với nước, kích thước tiêu phân phải trong khoảng 10 – 150 nm. 

Đánh giá bằng phương pháp tán xạ ánh sáng, kính hiển vi điện tử [32]. 

2.2.7.3 Độ bền nhiệt động học 

Chu trình nóng – lạnh: pha loăng 100 lần với nước cất, thực hiện 6 chu kỳ ở 2 mức 

nhiệt độ 0 - 45 o C trên 4 h ở mỗi mức nhiệt độ. 

Chu trình đông – rã đông: pha loãng 100 lần với nước cất. thực hiện 6 chu kỳ (mỗi 

chu kỳ trên 6 h). 

Ly tâm: pha loãng 100 lần với nước cất, đem ly tâm 10000 rpm trong 15 phút. 

Hệ đạt yêu cầu nếu cả 3 phương pháp đều không quan sát thấy kết bông, kết tủa hay 

tách lớp. [32] 

2.2.8 Một số ứng dụng của SMEDDS trong việc bào chế các dạng thuốc 

- Tăng cường khả năng hòa tan và SKD của thuốc: có khả năng ứng dụng tốt đối 

với các hoạt chất thuộc nhóm 2 (theo phân loại của BCS) tức là nhóm hoạt chất có 

khả năng tan kém nhưng khả năng hấp thu và phân bố tốt. Bên cạnh đó SMEDDS 

cũng cải thiện SKD đối với các hoạt chất thuộc nhóm 4 BCS tức là khả năng tan 

kém và khả năng hấp thu phân bố kém. 

- Hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương quá bão hòa (Supersaturable SMEDDS): việc điều chế 


hệ này giúp giảm tỷ lệ chất diện hoạt trong công thức nhằm hạn chế tác dụng phụ 

cũng như sự kích ứng niêm mạc đường tiêu hóa khi dùng thuốc. 










8 






- Hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương rắn (S-SMEDDS): là SMEDDS được hóa rắn dùng để 

đóng nang, làm viên nén được tiên đoán có thể giảm liều sử dụng thuốc do hệ tự 

nhũ làm tăng SKD của thuốc. 

2.2.9 Hệ vi tự nhũ dạng rắn 

Hệ vi tự nhũ dạng lỏng thường được cho vào nang mềm hoặc có thể là nang gelatin 

cứng, đây không phải là những dạng vận chuyển – bảo quản phù hợp trong thực 

tiễn, bởi các vấn đề liên quan đến quy trình sản xuất, độ ổn định, sự tương tác giữa 

tá dược và vỏ nang, sự kết tủa hoạt chất,... [12]. 

Sự chuyển đổi thành hệ vi tự nhũ dạng rắn (S-SMEDDS: Solid - self micro 

emulsifying drug delivery system) tổng hợp được ưu điểm của cả SMEDDS truyền 

thống (tăng độ tan, SKD của hoạt chất) và dạng bào chế rắn (giảm giá thành sản 

xuất, thuận tiện cho kiểm soát quá trình, tính ổn định và lặp lại cao, cải thiện sự tuân 

thủ của bệnh nhân) [20]. 

Có nhiều cách để chuyển SMEDDS truyền thống thành S-SMEDDS như hấp phụ 

dùng chất mang rắn, ép đùn nóng chảy, phun sấy, phun lạnh, tạo vi nang... Trong 

đó, hấp phụ dùng chất mang rắn được xem là phương pháp đơn giản và dễ dàng 

thực hiện nhất, chỉ cần thêm SMEDDS vào chất mang trong một cối trộn, sau đó 

bột tạo thành có thể dùng để đóng nang cứng hoặc phối hợp các tá dược cần thiết 

khác để dập viên [12],[20]. 

Các nghiên cứu về hóa rắn SMEDDS bằng phương pháp sử dụng chất mang rắn gần 

đây được thể hiện trong Bảng 2.1. 











9 






Bảng 2.1. Các nghiên cứu về S-SMEDDS dùng chất mang rắn trên thế giới 

Tá dược 

Aerosil 200 (Fumed silica) 

Hoạt chất 

Atorvastatin [31] 

Telmisartan [12] 

Maltodextrin Naproxen [20] 

Lactose 

HPMC 

MCC (Avicel) 

Coloidal silica 

Dextrin 

Scutellarin [24] 

Flurbiprofen [11] 

Malnitol + Sucroester 15 Sirolimus [39] 

Một nhóm chất mang rắn đang được phát triển hiện nay gồm có các aerosil và các 

syloid (Grace - Mỹ). Trong đó syloid thể hiện được 1 số ưu điểm vượt trội hơn 

aerosil, với 2 điểm quan trọng là khối lượng riêng lớn hơn giúp giảm bay bụi, trong 

khi lại có khả năng hấp phụ chất lỏng cao hơn. Syloid FP 244 có khả năng hấp phụ 

tới 3 lần khối lượng chất lỏng mà vẫn tạo được khối bột khô tơi. 


Hình 2.2. Cấu trúc hạt Syloid FP 244 

Vì vậy, Syloid FP 244 thể hiện tiềm năng lớn trong việc điều chế S-SMEDDS. 










10 






2.2.10 Các nghiên cứu về hệ tự nhũ trên thế giới hiện nay 

2.2.10.1 Các chế phẩm hệ tự nhũ trên thị trường 

Trên thế giới hiện có nhiều chế phẩm cấu trúc SMEDDS, một số có thể được liệt kê 

trong Bảng 2.2 [23]. 

Bảng 2.2. Một số chế phẩm hệ tự nhũ trên thị trường 

Hoạt chất Tên sản phẩm Nhả sản xuất 

Cyclosporine A 

Neoral ® 

Sandimmune ® 

Gengraf ® 

Novartis, Thụy Sĩ 

Novartis, Thụy Sĩ 

Abbott, Mỹ 

Ritonavir Norvir ® Abbott, Mỹ 

Amprenavir Agenerase ® GlaxoSmithKline, Anh 

Bexarotene Targretin ® Ligand, Mỹ 

Calcitriol Rocaltrol ® Roche, Thụy Sĩ 

Sequinavir Fortovase ® Roche, Thụy Sĩ 

2.2.10.2 Một số nghiên cứu về hệ vi tự nhũ hiện nay 

Hiện nay trên thế giới có rất nhiều nghiên cứu về SMEDDS, một số nghiên cứu có 

thể kể ra dưới Bảng 2.3. 

Bảng 2.3. Một số SMEDDS của các hoạt chất gần đây 

Hoạt chất Pha dầu Diện hoạt Đồng diện hoạt 

Atorvastatin [15] Labrafil Cremophor RH40 Propylen glycol 

Fenofibrate [10] Labrafac CM 10 Tween 80 PEG 400 

Simvastatin [17] Capryol 90 Cremophor EL Carbitol 

Paclitaxel [18] Capryol 90 Tween 20 PEG 400 

Glyburid [40] Capryol 90 Tween 20 Transcutol P 

Vinpocetin [34] Ethyl oleat Solutol HS Transcutol P 











11 






CHƯƠNG 3 

ĐỐI TƯỢNG, NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ 

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 

3.1 ĐỐI TƯỢNG 

Hệ vi tự nhũ chứa atorvastatin, viên đối chiếu Lipitor ® - Plizer 

3.2 TRANG THIẾT BỊ - NGUYÊN LIỆU – HÓA CHẤT 

3.2.1 Trang thiết bị 

Các thiết bị dùng trong nghiên cứu được trình bày trong Bảng 3.1. 

Bảng 3.1. Các thiết bị sử dụng trong thí nghiệm 

Tên thiết bị Hiệu Nguồn gốc 

Bể cách thủy có bộ phận lắc MEMERT WNB 22 Đức 

Bể siêu âm ELMA T840DH Đức 

Cân kỹ thuật SARTORIUS TE412 Đức 

Cân phân tích KERN ABS 220-4 Đức 

Máy ly tâm EPPENDORF MINISPIN Đức 

Máy quang phổ UV – vis SHIMADZU UV-1601PC Nhật 

Máy vortex LABNET VX100 Mỹ 

Tủ sấy ELEKTRO HELIOS 28452C Thụy Điển 

Máy đo độ hòa tan PHARMATEST PTWS3C Đức 

Máy đo độ mài mòn ERWEKA TAP Đức 

Máy đo độ cứng ERWEKA TBH30 Đức 

Máy dập viên tâm sai TDP6 SINGLE PUNCH Trung Quốc 











12 



3.2.2 Nguyên liệu – hóa chất 




Các nguyên liệu, hóa chất dùng trong thí nghiệm được trình bày trong bảng 3.2. 

Bảng 3.2. Các nguyên liệu, hóa chất dùng trong thí nghiệm 

Tên nguyên liệu Tiêu chuẩn Nguồn gốc 

Atorvastatin calci TCNSX Ấn Độ 

Oleic acid TCNSX Trung Quốc 

Isopropyl myristat TCNSX Trung Quốc 

Plurol 497 CC TCNSX Gattefosse (Pháp) 

Capryol 90 TCNSX Gattefosse (Pháp) 

Labrafac lipophil TCNSX Gattefosse (Pháp) 

Labrafil TCNSX Gattefosse (Pháp) 

Labrasol TCNSX Gattefosse (Pháp) 

Tween 20 TCNSX Trung Quốc 

Tween 80 TCNSX Trung Quốc 

Span 80 TCNSX Trung Quốc 

Transcutol P TCNSX Gattefosse (Pháp) 

Transcutol HP TCNSX Gattefosse (Pháp) 

Cremophor RH 40 TCNSX BASF (Đức) 

Cremophor EL TCNSX BASF (Đức) 

Kolliphor HS15 TCNSX BASF (Đức) 

PEG 400 TCNSX Trung Quốc 

Propylen glycol TCNSX Trung Quốc 

Glycerol TCNSX Trung Quốc 

Syloid FP 244 TCNSX Grace (Mỹ) 

Avicel PH102 TCNSX Trung Quốc 

Natri crosscarmellose TCNSX Trung Quốc 

Dicalci phosphat TCNSX Trung Quốc 

PVP K30 TCNSX Trung Quốc 

Aerosil TCNSX Trung Quốc 

Magie stearat TCNSX Trung Quốc 

Natri hydroxid TCNSX Trung Quốc 


Kali dihydrophosphat TCNSX Trung Quốc 

Acid hydroclorid TCNSX Trung Quốc 

Methanol TCNSX Trung Quốc 










13 






3.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 

3.3.1 Khảo sát độ tan của atorvastatin trong một số tá dược có khả năng điều 

chế SMEDDS 

Độ tan của atorvastatin trong các tá dược làm pha dầu, chất diện hoạt, đồng diện 

hoạt được xác định bằng phương pháp bão hòa [28]: 

- Lấy 1 lượng thừa atorvastatin cho vào từng eppendorf có sẵn 1 ml từng loại tá 

dược. Hỗn hợp thu được đem vortex trong 1 phút, siêu âm 20 phút sau đó cho vào 

máy lắc ngang (100 vòng/phút) trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng. 

- Dịch thu được đem ly tâm 10000 rpm trong 10 phút, lọc, pha loãng bằng ethanol 

tới nồng độ thích hợp rồi đem đo quang (tiến hành quét phổ để kiểm tra lại đỉnh hấp 

thu của atorvastatin). 

Tính lượng chất tan, kết hợp với tính chất của tá dược và kinh nghiệm từ các nghiên 

cứu đi trước để xác định các tá dược tiềm năng điều chế hệ vi tự nhũ chứa 

atorvastatin. 

3.3.2 Xây dựng công thức và phương pháp điều chế SMEDDS 

chứa atorvastatin 

3.3.2.1 Khảo sát giản đồ pha từ các tá dược đã chọn 

Sàng lọc các giản đồ pha tham khảo từ các giản đồ pha đã được nghiên cứu trên thế 

giới, với các tá dược tiềm năng: 

- Ở mỗi giản đồ pha, chọn ngẫu nhiên 4 – 5 điểm, xác định tỉ lệ các tá dược tại 

mỗi điểm. 

- Cân từng công thức cho vào từng eppendorf đem vortex đến đồng nhất, để yên 

trong 24 giờ. 

- Đánh giá bằng phương pháp pha loãng. 

Các công thức đạt độ pha loãng (hệ tá dược tạo SMEDDS tiềm năng) sẽ được chọn 

để thử khả năng tải hoạt chất. 











14 






3.3.2.2 Khảo sát khả năng tải atorvastatin trên hệ tá dược tạo SMEDDS tiềm năng 

Từ hệ tá dược tiềm năng và khả năng tan của atorvastatin trong từng tá dược mà ta 

sẽ lựa chọn thử khả năng tải hoạt chất ở các mức nồng độ phù hợp. 

- Cân chính xác 0,5 g từng công thức hệ tá dược tiềm năng cho vào eppendorf . Cho 

vào eppendorf 1 lượng atorvastatin tương ứng theo từng tỉ lệ, đem vortex, siêu âm 

cho tan hết. 

- Ly tâm 10000 rpm để loại các hệ công thức chứa atorvastatin bị tủa. 

- Để yên 24 h ở nhiệt độ phòng sau đó đánh giá bằng cảm quan: Pha loãng 100 lần 

với nước cất, hệ phải trong suốt hoặc trong mờ. 

Lựa chọn nồng độ tải hoạt chất tốt nhất. 

3.3.2.3 Phương pháp điều chế hệ vi tự nhũ 

Cân 0,5 g mỗi hệ tá dược với tỉ lệ xác định vào từng eppendorf. Cho vào một lượng 

atorvastatin đã xác định ở mục 3.3.2.2. 

Vortex 1 phút, siêu âm 20 phút sau đó cho vào máy lắc ngang (100 vòng/phút) trong 

24 giờ ở nhiệt độ phòng. 

Các công thức sau khi bào chế được để yên trong 24 h trước khi thực hiện các thử 

nghiệm tiếp theo. 

3.3.3 Khảo sát, đánh giá SMEDDS chứa atorvastatin 

3.3.3.1 Khảo sát độ bền của các công thức được chọn trong các môi trường 

Đánh giá sơ bộ độ bền của các công thức ở pH 1,2: vì atorvastatin không tan và kém 

bền trong môi trường có pH thấp nên dùng môi trường này để loại nhanh các công 

thức không giữ được atorvastatin trong hệ vi nhũ tương. 

Chọn các hệ đạt yêu cầu. Đánh giá độ lặp lại: Pha loãng các công thức bằng môi 

trường đệm ở pH 1,2; 4,5; 6.8. Quan sát trong 1, 2, 4, 8 h. 

Đánh giá các hệ vi nhũ tương hình thành. 


Hệ phải không bị tủa hoặc bị đục. 










15 






3.3.3.2 Xác định độ bền của vi nhũ tương hình thành trong quá trình nghiên cứu 

Tiến hành pha loãng công thức 100 lần với nước cất. Sau đó tiến hành các thử 

nghiệm: 

- Ly tâm: đem ly tâm 10000 rps trong 10 phút. 

- Đông–rã đông: thực hiện chu trình đông - rã đông với 6 chu kỳ, mỗi chu kỳ 4 giờ. 

- Nóng lạnh: bảo quản mẫu ở 0 0 C và 45 0 C, mỗi chu kỳ 4 giờ. 

Hệ đạt yêu cầu khi không xảy ra kết tủa, kết bông hay tách lớp. 

3.3.3.3 Đo phân bố kích thước hạt vi nhũ tương tạo thành 

Tiến hành đo phân bổ kích thước cỡ hạt của vi nhũ tương tạo thành sau khi pha 

loãng bằng nước cất. 

Hệ đạt yêu cầu khi cho dải phân bố kích thước hạt trong khoảng 10 – 150 nm. 

3.3.4 Xây dựng và thầm định quy trình định lượng atorvastatin trong 

SMEDDS chứa atorvastatin 

3.3.4.1 Xây dựng quy trình định lượng atorvastatin trong hệ vi tự nhũ 

Tiến hành quét phổ atorvastatin và từng tá dược trong trong công thức bào chế trong 

vùng UV 200 – 400 nm. Chọn đỉnh hấp thu (λ max ) của atorvastatin mà tại đó độ hấp 

thu của các tá dược là không đáng kể. 

Cân chính xác 10 mg atorvastatin pha loãng bằng 100 ml methanol trong bình định 

mức. Hút 1 ml dung dịch tạo thành cho vào bình định mức 10 ml, thêm methanol 

tới vạch. Đo độ hấp thu UV tại λ max (A chuẩn ). 

Cân 1 lượng chế phẩm tương đương 10 mg atorvastatin pha loãng bằng 100 ml 

methanol trong bình định mức. Lọc hút 1 ml dịch tạo thành cho vào bình định mức 

10 ml, thêm methanol tới vạch. Đo độ hấp thu UV tại λ max (A thử ). 

Lượng atorvastatin trong chế phẩm = 

Athử khối lượng chế phẩm 

× × 10 (mg) 

Achuẩn lượng mẫu cân 











16 






3.3.4.2 Thẩm định quy trình định lượng atorvastatin trong hệ vi tự nhũ 

Tính đặc hiệu [3] 

Được thực hiện nhằm đảm bảo kết quả định lượng chất cần phân tích không bị ảnh 

hưởng bởi tá dược có trong công thức. 

Tiến hành: Chuẩn bị mẫu thử, mẫu trắng, mẫu placebo và mẫu chuẩn atorvastatin. 

Quét phổ hấp thu UV. 

Yêu cầu: mẫu thử phải có cùng vị trí đỉnh hấp thu với mẫu chuẩn, mẫu trắng và mẫu 

placebo không được có đỉnh hâp thu tại vị trí này. 

Khoảng tuyến tính [3] 

Chuẩn bị dung dịch gốc atorvastatin: cân chính xác 25 mg atorvastatin pha loãng 

bằng 100 ml methanol trong bình định mức. Dung dịch gốc có nồng độ là 

250 µg/ml. 

Pha dãy dung dịch chuẩn theo bảng sau: 

Bảng 3.3. Pha dãy dung dịch chuẩn atorvastatin 

Mẫu 1 2 3 4 5 

Dung dịch gốc (ml) 2 4 6 8 10 

Methanol (ml) Vừa đủ 100 

Nồng độ (µg/ml) 5 10 15 20 25 

Đo độ hấp thu tại λ max . Vẽ đường biểu diễn sự tương quan giữa nồng độ và độ 

hấp thu. 

Sử dụng phân tích hồi quy với trắc nghiệm t (Student) để kiểm tra ý nghĩa của các 

hệ số trong phương trình và trắc nghiệm F (Fisher) để kiểm tra tính thích hợp của 

phương trình hồi quy. 

Độ đúng [3] 

Được biểu thị bằng tỷ lệ phục hồi (%) của các giá trị tìm thấy so với giá trị thực của 

chất chuẩn khi thêm vào mẫu thử trong quy trình định lượng. 


Tỷ lệ phục hồi = x̅ 

µ × 100% 

(x̅: lượng tìm thấy; µ: lượng chuẩn thêm vào) 










17 






Tiến hành: thêm từng lượng mẫu chuẩn tương đương 80%, 100% và 120% hàm 

lượng hoạt chất trong mẫu thử. Định lượng atorvastatin có trong 3 mẫu tạo thành. 

Yêu cầu: tỷ lệ phục hồi thực nghiệm nằm trong khoảng 98 – 102% 

Độ chính xác [3] 

Được biểu thị bằng độ lệch chuẩn tương đối (CV%) giữa các giá trị riêng lẻ so với 

giá trị trung bình thu được khi áp dụng quy trình đề xuất cho cùng 1 mẫu thử được 

làm đồng nhất trong cùng điều kiện. 

Tiến hành: chuẩn bị 6 dung dịch thử có cùng nồng độ 10 µg/ml. Đo độ hấp thu tại 

λ max . Tình CV%. CV% phải không quá 2%. 

3.3.5 Hóa rắn SMEDDS tiềm năng chứa atorvastatin 

Hóa rắn SMEDDS bằng phương pháp dùng chất mang rắn, sử dụng Syloid FP 244 

để nghiên cứu. 

Điều chế lại công thức SMEDDS tiềm năng, lượng 5 g. 

Cân 1 lượng chính xác 1 g Syloid FP 244 cho vào chén thủy tinh. Cho từ từ 

SMEDDS vào, trộn đều tạo hỗn hợp khô tơi. Đến khi hỗn hợp bột có dấu hiệu vón 

thì dừng. Cân khối lượng mẫu SMEDDS còn lại. Tính được lượng SMEDDS tối đa 

mà 1 g Syloid FP 244 có thể mang được. 

Đánh giá sơ bộ tính trơn chảy của bột hoàn tất. 

3.3.6 Nghiên cứu bào chế viên nén chứa SMEDDS atorvastatin 

3.3.6.1 Khảo sát khả năng dập viên nén SMEDDS chứa 10 mg atorvastatin bằng 

phương pháp dập thẳng 

Tính lượng S-SMEDDS tương đương 10 mg. 

Khảo sát các công thức viên nén chứa 10 mg atorvastatin. Dập viên bằng máy dập 

viên tâm sai, bộ chày cối 10 mm. 

Đo độ cứng, độ rã của viên để xác định khả năng tạo viên nén SMEDDS chứa 10 

mg atorvastatin. Chọn công thức tiềm năng (nếu có) để dập viên nén chứa 


SMEDDS atorvastatin. 










18 






Qua đó cũng đánh giá thêm khả năng có dập được viên nén SMEDDS chứa 20 mg 

atorvastatin hay không. 

3.3.6.2 Phương pháp bào chế, khảo sát độ lặp lại và đánh giá sơ bộ viên nén 


Tiến hành bào chế 30 g bột hoàn tất theo công thức đã được xây dựng. 

Xây dựng sơ đồ bào chế theo công thức trên. 

Đánh giá sơ bộ tính trơn chảy của bột hoàn tất. 

Tiến hành dập viên bằng máy dập viên tâm sai, dùng bộ cối chày 10 mm. 

Đo độ cứng, độ rã của viên để xác định tính lặp lại của công thức. 

Đo phân bố kích thước giọt của vi nhũ tương hóa từ viên thử nghiệm: hòa viên thử 

nghiệm vào môi trường pH 6,8, siêu âm cho phân tán đều, ly tâm 1000 vòng/phút, 

lọc qua màng lọc 0,45 µm, đo phân bố kích thước giọt vi nhũ tương tạo thành. 

So sánh sơ bộ tính chất viên thử nghiệm và viên đối chiếu: đo khối lượng trung 

bình, độ cứng trung bình, độ rã trong nước và trong pH 1,2 của viên thử nghiệm và 

viên đối chiếu (Lipitor®) 

3.3.6.3 So sá nh khả năng giải phóng hoạt chất của S-SMEDDS, viên nén thử 

nghiệm và viên đối chiếu 

Sử dụng viên đối chiếu là Lipitor® 10 mg. 

1 lượng S-SMEDDS chứa 10 mg atorvastatin được cho vào nang cứng số 1. 

Tiến hành theo hướng dẫn của JP XVI [19]. Nang cứng chứa S-SMEDDS, viên đối 

chiếu và viên thử nghiệm được cho vào trong 900 ml môi trường pH: 1,2; 4,5 và 

6,8. Tốc độ cánh khuấy 75 vòng/phút. Nhiệt độ môi trường 37 ± 0,5 o C. Rút mẫu 

sau 5, 10, 15, 30, 45 và 60 phút, lọc qua màng 0,45 µm, bù 1 lượng môi trường 

trương ứng vào bình thử độ hòa tan sau mỗi lần rút. 

Đo UV ở 249 nm, từ đó tính được độ GPHC sau các khoảng thời gian. 











19 



CHƯƠNG 4 

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 




4.1 KHẢO SÁT ĐỘ TAN CỦA ATORVASTATIN TRONG MỘT SỐ 

TÁ DƯỢC CÓ KHẢ NĂNG ĐIỀU CHẾ SMEDDS 

Kết quả độ tan của atorvastatin trong các tá dược được thể hiện trong Hình 4.1. 

Hình 4.1. Kết quả độ tan của atorvastatin trong các tá dược (n = 3) 

Nhận xét: Trong các pha dầu, atorvastatin tan tốt trong labrafil, oleic acid, capryol 

90, plurol 497 CC. Atorvastatin nói chung tan tốt trong các chất diện hoạt và các 

chất đồng diện hoạt. 

Dựa trên kinh nghiệm từ các nghiên cứu đã được thực hiện trên thế giới, capryol 90 

với vai trò pha dầu được sử dụng khá rộng rãi; cremophor RH40 / EL, tween 20, 

labrasol thường đóng vai trò diện hoạt; còn các đồng diện hoạt hay dùng là 

transcutol P / HP, PG, PEG 400 [17],[18],[25],[30],[40]. Ngoài ra, atorvastatin đã 

từng được nghiên cứu bởi Hairong Shen cùng MingKang Zhong có sử dụng pha dầu 

labrafil [15]. 

Do vậy, để xây dựng công thức điều chế SMEDDS chứa atorvastatin, ta có thể khảo 


sát các hệ từ: pha dầu labrafil, capryol 90; chất diện hoạt cremophor RH40 / EL, 










20 






tween 20; đồng diện hoạt transcutol P / HP, PG, PEG 400 với các giản đồ pha đã 

được xây dựng sẵn từ các nghiên cứu trước đó. 

4.2 XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ 

SMEDDS CHỨA ATORVASTATIN 

4.2.1 Khảo sát hệ tá dược nền dùng điều chế SMEDDS 

Theo nghiên cứu của Hairong Shen và cộng sự về atorvastatin [15], các giản đồ pha 

đã được xây dựng với hệ gồm labrafil, cremophor RH40 và PG. 

Hình 4.2. Giản đồ pha gồm Labrafil, Cremophor RH40 và Propylen glycol 

Vùng màu xám là vùng tạo vi nhũ tương. Các tỉ lệ khảo sát được thể hiện trong 

Bảng 4.1 

Bảng 4.1. Tỷ lệ các thành phần của các mẫu khảo sát và kết quả pha loãng 

CT Labrafil (%) 

Cremophor 

RH40 (%) 

Propylen 

glycol (%) 

Pha loãng nước cất 

LCP 1 20 40 40 Trong mờ ánh xanh 

LCP 2 20 53,3 26,7 Trong 

LCP 3 25 37,5 37,5 Đục 

LCP 4 25 50 25 Trong 

LCP 5 33,3 33,3 33,3 Đục 


LCP 6 33,3 44,4 22,2 Trong 










21 






Theo nghiên cứu của Yogeshwar G Bachhav và cộng sự về glyburide [40], các giản 

đồ pha đã được xây dựng với hệ gồm capryol 90, tween 20 và transcutol P. 

Hình 4.3. Giản đồ pha gồm capryol 90, tween 20 và transcutol P 

Vùng màu đen là vùng tạo vi nhũ tương. Các tỉ lệ khảo sát được chọn theo Bảng 

4.2. 

Bảng 4.2. Tỷ lệ các thành phần của các mẫu khảo sát và kết quả pha loãng 

CT Capryol 90 (%) Tween 20 (%) 

Transcutol HP 

(%) 

Pha loãng nước 

cất 

CTT 1 10 32 58 Trong 

CTT 2 15 31 54 Trong 

CTT 3 20 29 51 Hơi đục 

CTT 4 25 27 48 Đục 

CTT 5 30 25 45 Đục 

CTT 6 35 23 42 Đục 

CTT 7 40 21 39 Đục 

CTT 8 45 19 36 Đục 

CTT 9 50 18 32 Đục 

CTT 10 10 36 54 Trong 


CTT 11 15 34 51 Trong 

CTT 12 20 32 48 Trong 










22 






Theo nghiên cứu của Hanaa Mahmoud và các cộng sự về simvastatin [17], giản đồ 

pha đã được xây dựng với hệ gồm capryol 90, cremophor RH 40 và transcutol HP 

Hình 4.4. Giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor RH40 và transcutol HP 

Các điểm màu trắng hoặc có dấu cộng có khả năng tạo vi nhũ tương hoặc siêu vi 

nhũ tương khi hòa vào nước. Các tỉ lệ khảo sát được thể hiện trong bảng Bảng 4.3. 

Bảng 4.3. Tỷ lệ các thành phần của mẫu khảo sát và kết quả pha loãng 

CT Capryol 90 (%) 

Cremophor RH 

40 (%) 

Transcutol HP 

(%) 


CRT 1 10 60 30 Trong 

CRT 2 20 40 40 Trong 

CRT 3 30 40 30 Trong 

CRT 4 20 20 60 Trong 

CRT 5 20 30 50 Trong 

CRT 6 20 50 30 Trong 

CRT 7 20 60 20 Trong 

CRT 8 30 30 40 Trong 


CRT 9 30 50 20 Trong 










23 






Giản đồ pha của hệ gồm capryol 90, transcutol HP và cremophor EL được xây dựng 

cũng trong nghiên cứu trên của Hanaa Mahmoud, và cũng được xây dựng trong 

nghiên cứu của Lin Zhang và các cộng sự về curcumin [25]. 

Hình 4.5. Các giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor EL và transcutol HP 

Các điểm màu trắng hoặc có dấu cộng hoặc trong vùng màu đen có khả năng tạo vi 

nhũ tương hoặc nano nhũ tương khi hòa vào nước. Các tỉ lệ khảo sát được chọn theo 

Bảng 4.4. 

CT 


Capryol 90 

(%) 

Cremophor EL 

(%) 

Transcutol HP 

(%) 


CET 1 25 37,5 37,5 Đục 

CET 2 25 25 50 Trong mờ ánh xanh 

CET 3 25 12,5 62,5 Đục 

CET 7 37,5 25 37,5 Trong mờ ánh xanh 

CET 8 50 37,5 12,5 Trong mờ ánh xanh 

CET 4 10 40 50 Trong có ánh xanh 

CET 5 20 40 40 Trong 


CET 6 30 40 30 Đục 










24 






Các giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor RH40 và labrasol được xây dựng trong 

nghiên cứu của Namfa Sermkaew cùng cộng sự về hoạt chất chiết xuất từ 

Andrographis paniculata [30], và nghiên cứu của Nguyễn Đức Thọ về nifedipin [8]. 

Hình 4.6. Các giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor RH40 và labrasol 

Vùng màu đen hoặc xám là các vùng có khả năng tạo vi nhũ tương khi hòa vào 

nước. Các tỉ lệ khảo sát được chọn theo Bảng 4.5. 


Công thức Capryol 90 (%) 

Cremophor RH 40 

(%) 

Labrasol (%) 

Pha loãng 

nước cất 

CRL 1 20 40 40 Trong 

CRL 2 20 45 35 Trong 

CRL 3 25 40 35 Trong 

CRL 4 25 45 30 Đục 











25 






Trong nghiên cứu của Hira Choudhurya và các cộng sự về paclitaxel [18], giản đồ 

pha đã được xây dựng với hệ gồm capryol 90, tween 20, PEG 400. 

Hình 4.7. Giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor EL và PEG 400 

Vùng màu đen hoặc xám là vùng tạo vi nhũ tương. Các tỉ lệ khảo sát được chọn 

trong Bảng 4.6, dựa theo kết quả khảo sát trước đó của Phan Thị Thanh Nhàn [7]. 


Công thức Capryol 90 (%) 

Cremophor EL 

(%) 

PEG 400 (%) 

Pha loãng nước 

cất 

CTP 1 25 37,5 37,5 Trong 

CTP 2 20 40 40 Trong 

CTP 3 15 42,5 42,5 Trong 











26 






Nghiên cứu của Lin Zhang và các cộng sự về curcumin cũng có xây dựng được giản 

đồ pha của hệ gồm capryol 90, cremophor EL, labrasol và transcutol HP. 

Hình 4.8. Giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor EL, labrasol và transcutol HP 

Vùng màu đen có khả năng tạo vi nhũ tương khi hòa vào nước. Các tỉ lệ khảo sát 

được chọn theo Bảng 4.7, dựa vào kết quả khảo sát trước đó của Nguyễn Mạnh 

Huy [6]. 

CT 


Capryol 90 

(%) 

Cremophor 

EL (%) 

Labrasol (%) 

Transcutol 

HP (%) 

Pha loãng 

nước cất 

CCLT 1 17 19 29 45 Trong 

CCLT 2 16 17 17 50 Trong 

Các mẫu hình thành vi nhũ tương đạt yêu cầu về độ trong sẽ chọn để thử nghiệm 

tải atorvastatin. 











27 



4.2.2 Khảo sát khả năng tải của hệ 




Khả năng tải của các hệ tá dược tiềm năng được thể hiện trong Bảng 4.8. 

Công thức 

Bảng 4.8. Khảo sát khả năng tải của các mẫu 

Atorvastatin 

5% 7,5% 10% 

LCP1, LCP2 Tan - Trong Không tan Không tan 

LCP4, LCP6 Tan – Không trong Không tan Không tan 

CTT1, CTT2, 

CTT10, CTT11, 

CTT12, 

CCLT2, CTP1, 

CTP2, CTP3 

Tan - Trong 

Tan – Trong 

CET2, CET5 Tan - Trong Tan – Trong 

CET4, CET7, 

CET8 

CRT1, CRT3, 

CCL1, CCL2, 

CCL3 

CRT2, CRT4, 

CRT5 

CRT6, CRT7, 

CRT9 

Tan – Trong - Tạo 

gel sau 5’ 

Tan – Trong - Tạo 

gel sau 10’ 

Tan - Trong Không tan Không tan 

Không tan Không tan Không tan 

Tan - Trong Tan – Trong Không tan 

Tan – Trong Tan – đục Không tan 

CRT 8 Tan – Trong Tan – trong – tủa gel Không tan 

CCLT 1 

Ghi chú: 

Tan - Trong 

Tan – Trong mờ ánh 

xanh - Tủa gel sau 15’ 

Tan – Trong mờ ánh 

xanh - Tủa gel sau 5’ 

- Tan: atorvastatin tan hết vào SMEDDS tạo dung dịch trong, ly tâm không thấy tủa, 

- Không tan: atorvastatin tan không hết vào SMEDDS tạo dịch đục hoặc ly tâm 


thấy tủa, 

- Trong hoăc trong mờ ánh xanh: sau khi pha loãng nước cất 100 lần, hệ tạo được vi 

nhũ tương trong suốt hoặc trong mờ với ánh xanh, bền sau ít nhất 1 tiếng, 










28 






- Không trong: sau khi pha loãng nước cất 100 lần, hệ tạo thành đục, 

- Tủa gel sau 1 thời gian: hệ không đục nhưng sau 1 thời gian bị tủa dưới dạng gel. 

Hệ đạt phép thử khả năng tải hoạt chất chỉ khi được đánh giá là tan – trong (hoặc 

trong mờ ánh xanh) 

Nhận xét: qua khảo sát tỷ lệ tải atorvastatin vào SMEDDS, ta thấy rằng có khả 

năng load tới 10% atorvastatin, tuy nhiên với nồng độ atorvastatin quá cao như vậy 

làm cho vi nhũ tương tạo ra không ổn định. Ở nồng độ atorvastatin là 5% thì hầu hết 

các hệ đều đạt. Còn ở nồng độ 7,5% atorvastatin thì cho thấy các hệ tốt hơn (đạt) so 

với các hệ còn lại (không đạt). 

Như vậy, ta lựa chọn các hệ đạt khả năng load atorvastatin 7,5% để thực hiện các 

đánh giá tiếp theo. 

4.2.3 Phương pháp bào chế SMEDDS chứa atorvastatin 

Vì SMEDDS là 1 hệ đồng nhất nên thứ tự điều chế nói chung không ảnh hưởng 

nhiều đến tính chất của hệ. Có thể điều chế SMEDDS theo quy trình sau: 

Hình 4.9. Sơ đồ điều chế SMEDDS chứa atorvastatin 











29 






4.3 KHẢO SÁT, ĐÁNH GIÁ TÍNH CHẤT CÁC SMEDDS CHỨA 

ATORVASTATIN 

4.3.1 Khảo sát độ bền của các công thức được chọn trong các môi trường 

Các công thức đạt được pha loãng trong nước cất và môi trường pH 1,2 để khảo sát độ bền. 

CT 

Bảng 4.9. Độ bền của các công thức trong nước cất và pH 1,2 

Nước cất (100 lần) 

pH 1,2 (100 lần) 

1 giờ 2 giờ 4 giờ 8 giờ 1 giờ 2 giờ 4 giờ 8 giờ 

CTT1 Trong Trong Trong Trong AX (*) AX Đục Đục 

CTT2 Trong Trong Trong Trong AX AX AX AX 

CTT10 Trong Trong Trong Trong Đục Đục Đục Đục 




CRT2 Trong Trong Trong Trong Trong Trong Trong Trong 

CRT4 Trong Trong Trong Trong Trong Trong Trong AX 

CRT5 Trong Trong Trong Trong Trong Trong Trong AX 

CET2 AX AX AX AX Đục Đục Đục Đục 

CET5 Trong Trong Trong Trong AX AX Đục Đục 

CCLT2 Trong Trong Trong Trong Đục Đục Đục Đục 

CTP1 Trong Trong Trong Trong Đục Đục Đục Đục 

CTP2 Trong Trong Trong Trong Đục Đục Đục Đục 

CTP3 Trong Trong Trong Trong AX AX AX Đục 

Nhận xét: 

(*) AX: ánh xanh. 

- Trong môi trường nước cất, tất cả các công thức được chọn đều đạt (trong hoặc 

trong mờ với ánh xanh). 


- Trong môi trường pH 1,2: có 7 công thức (CTT1, CTT2, CRT2, CRT4, CRT5, 

CET5, CTP3) không bị đục trong vòng 2 giờ. 1 số công thức có thể bền tới 4 giờ 

(CTP3) hoặc 8 giờ (CTT2, CRT2, CRT4, CRT5), tuy nhiên, khoảng thời gian 2 giờ 










30 






thông thường là đủ để hoạt chất đi qua dạ dày ở người, do đó có thể chọn các công 

thức bền ở pH 1,2 trong vòng 2 giờ để thực hiện các thử nghiệm tiếp theo. 

Khảo sát lặp lại độ bền của các công thức đã chọn trong các pH khác nhau: 

Kết quả khảo sát lặp lại độ bền của các công thức đã chọn trong các môi trường pH 

khác nhau được thể hiện trong Bảng 4.10. 

CT 

Bảng 4.10. Độ bền của các công thức trong các môi trường (n=3) 

1 giờ 

pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 

2 

giờ 

4 giờ 1 giờ 2 giờ 4 giờ 1 giờ 

2 

giờ 

4 

giờ 

CTT1 Trong HD (**) Trong Trong 

CTT2 Trong HD AX Trong 

CRT2 Trong AX Trong Trong 

CRT4 AX (*) HD Đục AX HD Trong 

CRT5 Trong AX HD AX Trong 

CET5 AX HD AX Trong 

CTP3 AX HD AX Trong 

(*) AX: ánh xanh (**) HD: hơi đục 

Hình 4.10. Các mẫu trong pH 1,2 sau 2 giờ 

8 

giờ 

24 giờ 











31 








Nhận xét: 2 công thức CRT 2 và CRT 5 cho thấy độ bền cao của vi nhũ tương tạo 

thành trong các môi trường pH khác nhau. 











32 






4.3.2 Khảo sát độ bền của các công thức trong thử nghiệm sốc nhiệt và ly tâm 

Kết quả khảo sát độ bền của các công thức trong thử nghiệm sốc nhiệt và ly tâm 

được trình bày trong Bảng 4.11. 

CT 

Bảng 4.11. Độ bền của các công thức trong các thử nghiệm sốc nhiệt và ly tâm 

Nóng - 

lạnh 

Hệ SMEDDS 

Đông - rã 

đông 

Ly tâm 

Nóng - 

lạnh 

Hệ vi nhũ tương tạo thành 

Đông - rã 

đông 

Ly tâm 

CTT 1 Đạt Đạt Đạt Đạt Không đạt Đạt 

CTT 2 Đạt Đạt Đạt Đạt Không đạt Đạt 

CRT 2 Đạt Đạt Đạt Không đạt Không đạt Đạt 



CET 5 Đạt Đạt Đạt Không đạt Không đạt Đạt 

CTP 3 Đạt Đạt Đạt Đạt Không đạt Đạt 


Hình 4.13. Các mẫu vi nhũ tương sau thử nghiệm sốc nhiệt 


- Các thử nghiệm trên SMEDDS đều đạt, chứng tỏ dạng SMEDDS bước đầu cho 

thấy tính ổn định cao (cần thực hiện các nghiên cứu về độ ổn định để đánh giá đầy 

đủ hơn). 













33 

- Ở thử nghiệm nóng – lạnh trên vi nhũ tương tạo thành, chỉ các công thức CTT1, CTT2, CTP3 đạt. Còn ở thử nghiệm đông – rã đông 

thì tất cả các công thức đều không đạt. 

Biện luận kết quả: Tất cả các thử nghiệm trên các công thức tiềm năng được tóm tắt trong Bảng 4.12. 

Hệ 

Capryol 90 / Tween 20 / 

Transcutol HP 

Capryol 90 / 

Cremophor RH40 / 

Transcutol HP 

Capryol 90 / 

Cremophor EL / 

Transcutol HP 

Capryol 90 / Tween 20 / 

PEG 400 

Tỷ lệ 


Bảng 4.12. Tổng hợp kết quả các đánh giá trên các công thức SMEDDS 

100x nước 

cất – 8h 

Độ ổn định trong các môi 

trường (sau 2h) 

pH 6.8 pH 4.5 pH 1.2 

Sốc 

nhiệt 

Đánh giá SMEDDS 

Đông-rã 

đông 

Ly tâm 

Đánh giá vi nhũ tương tạo thành 

Sốc 

nhiệt 

Đông-rã 

đông 

10:32:58 Đạt Đạt Đạt × Đạt Đạt Đạt Đạt × Đạt 


20:40:40 Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt × × Đạt 

20:20:60 Đạt Đạt Đạt × Đạt Đạt Đạt × × Đạt 

20:30:50 Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt × × Đạt 

20:40:40 Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt × × Đạt 





Ly tâm 









34 






Có thể nhận thấy các công thức SMEDDS CRT2 và CRT5 đạt độ ổn định cao trong 

các môi trường pH khác nhau trong khi các vi nhũ tương từ CTT1, CTT2, CTP3 

đạt độ ổn định cao trong các thử nghiệm sốc nhiệt. 

Vì atorvastatin là 1 chất kém bền với môi trường acid, điều này là quan trọng khi 

thuốc được đưa vào cơ thể qua đường tiêu hóa thì phải đi qua dạ dày với môi trường 

có pH rất thấp. Trong khi các điều kiện bảo quản khắc nghiệt đối với vi nhũ tương 

tạo thành lại không áp dụng thực tế. Trong thực tế có thể bảo quản dưới dạng 

SMEDDS hoặc S-SMEDDS, lúc này các công thức CRT2 và CRT5 vẫn bền với các 

thử nghiệm về nhiệt. 

Do đó CRT2 và CRT5 tỏ ra ưu thế hơn các mẫu còn lại. Giữa 2 công thức này thì 

CRT2 bền hơn CRT5 1 chút (mẫu CRT5 hơi đục trong pH1,2 sau 4 giờ, trong khi 

mẫu CRT2 vẫn trong). Như vậy CRT2 được lựa chọn làm công thức tiềm năng. 

4.3.3 Đo phân bố kích thước hạt vi nhũ tương tạo thành 

Sự phân bố kích cỡ giọt dầu của công thức CRT 2 sau khi pha loãng bằng nước cất 

được thể hiện trong Hình 4.14. 

Hình 4.14. Đồ thị biểu diễn phân bố kích thước giọt công thức CRT 2 











35 






Nhận xét: công thức CRT 2 cho ra vi nhũ tương có kích thước hạt phân bố trong 

khoảng 15 – 65 nm, tập trung cao ở khoảng 30 nm. 

4.4 XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG 

ATORVASTATIN TRONG SMEDDS 

4.4.1 Xây dựng quy trình định lượng atorvastatin trong SMEDDS 

Atorvastatin hấp thu tại 208 và 249 nm. Tại 249 nm các tá dược hấp thu không đáng 

kể, do đó chọn 249 nm để đo độ hấp thu của mẫu chuẩn và mẫu thử 

Cân chính xác 10 mg atorvastatin pha loãng bằng 100 ml methanol trong bình định 

mức. Hút 1 ml dung dịch tạo thành cho vào bình định mức 10 ml, thêm methanol 

tới vạch. Đo độ hấp thu UV tại 249 nm (A chuẩn ). 

Cân 1 lượng chế phẩm tương đương 10 mg atorvastatin pha loãng bằng 100 ml 

methanol trong bình định mức. Lọc hút 1 ml dịch tạo thành cho vào bình định mức 

10 ml, thêm methanol tới vạch. Đo độ hấp thu UV tại 249 nm (A thử ). 

Lượng atorvastatin trong chế phẩm = 

Athử khối lượng chế phẩm 

× × 10 (mg) 

Achuẩn lượng mẫu cân 

Kết quả định lượng hàm lượng atorvastatin có trong hệ vi tự nhũ chứa atorvastatin 

được thể hiện trong Bảng 4.13. 

Bảng 4.13. Kết quả định lượng hàm lượng atorvastatin trong hệ tự nhũ 

C lt C1 C2 C3 C tb 

7,5% 7,45% 7,51% 7,47% 7,48% ± 0,30 

Kết luận: kết quả định lượng hàm lượng atorvastatin trong công thức CRT2 đạt yêu 

cầu. 











36 






4.4.2 Thẩm định quy trình định lượng atorvastatin trong SMEDDS 

4.4.2.1 Tính đặc hiệu 

Kết quả phổ UV của mẫu thử atorvastatin có 2 đỉnh hấp thu tại 208 nm và 249 nm 

giống mẫu chuẩn, được thể hiện trong Hình 4.15, Hình 4.16, Hình 4.17. 

Hình 4.15. Phổ UV của mẫu chuẩn 

Hình 4.16. Phổ UV của mẫu thử 











37 






Hình 4.17. Phổ UV của mẫu placebo 

Nhận xét: mẫu chuẩn và mẫu thử đều có đỉnh hấp thu tại 249 nm. Tại 249 nm mẫu 

chuẩn và mẫu thử có độ hấp thu tương đương nhau. Mẫu placebo không hấp thu tại 

bước sóng này. 

Kết luận: quy trình định lượng atorvastatin trong hệ vi tự nhũ chứa atorvastatin đặc 

hiệu tại bước sóng 249 nm. 











38 



4.4.2.2 Khoảng tuyến tính 




Kết quả tính tuyến tính độ hấp thu của atorvastatin trong methanol được thể hiện 

trong Hình 4.18. 

Hình 4.18. Đường tuyến tính nồng độ và độ hấp thu atorvastatin trong methanol 

Sử dụng công cụ Regression trong MS – Excel để kiểm tra tính thích hợp của 

phương trình hồi quy, kết quả như sau: 

- F = 2663,2 > 1,128: phương trình hồi quy có tính tương thích, 

- t = 51,5 > t 0,05 = 3,18: vậy hệ số a có ý nghĩa, 

- t 0 = 0,366 < t 0,05 = 3,18: vậy hệ số b không có ý nghĩa, 

- R 2 = 0,9989 > 0,9900: nồng độ và độ hấp thu atorvastatin có sự tương quan rõ rệt. 

Kết luận: giữa nồng độ và độ hấp thu atorvastatin có sự tương quan tuyến tính trong 

khoảng 5 – 25 µg/ml. Phương trình hồi quy tuyến tính có dạng: y = 0,044x. 











39 



4.4.2.3 Độ đúng 




Kết quả thẩm định độ đúng quy trình định lượng atorvastatin được nêu ở Bảng 4.14. 

Phần trăm 

thêm vào 

80% 

100% 

120% 

Bảng 4.14. Kết quả thẩm định độ đúng quy trình định lượng atorvastatin 

n 

Hàm lượng 

atorvastatin lý 

thuyết (µg/ml) 

Hàm lượng 

atorvastatin đo 

được (µg/ml) 

Tỷ lệ 

phục hồi 

(%) 

1 8 7,95 99,4 

2 8 7,88 98,5 

3 8 7,91 98,9 

4 10 9,84 98,4 

5 10 9,90 99,0 

6 10 9,87 98,7 

7 12 11,81 98,4 

8 12 11,86 98,8 

9 12 11,78 98,2 

Giá trị 

trung bình 

(%) 

Kết luận: quy trình định lượng atorvastatin đạt độ đúng với tỷ lệ phục hồi nằm 

trong khoảng 98 - 102%. 

4.4.2.4 Độ chính xác 

Kết quả thẩm định độ chính xác quy trình định lượng atorvastatin được nêu trong 

Bảng 4.15 

98,7 

Bảng 4.15. Kết quả thẩm định độ chính xác quy trình định lượng atorvastatin 

n Độ hấp thu ở 246 nm Hàm lượng atorvastatin (µg/ml) CV (%) 

1 0, 6864 10,00 

2 0, 6870 10,00 

3 0,6785 9,88 

4 0,6901 10,05 

5 0,6922 10,08 

6 0,6806 9,91 

0,78% 


Kết luận: quy trình định lượng atorvastatin đạt độ chính xác với CV% < 2%. 










40 






4.5 HÓA RẮN SMEDDS CHỨA ATORVASTATIN 

Lượng SMEDDS tối đa mà 1 g Syloid FP 244 có thể mang để tạo S-SMEDDS khô 

tơi là 2,3 g. 

Để đảm bảo cho S-SMEDDS luôn khô tơi để phù hợp cho việc dập thẳng sau này, 

dùng tỷ lệ 1 g Syloid FP 244 : 2,2 g SMEDDS. 

Hình 4.19. S-SMEDDS tạo thành 

Đánh giá sơ bộ bột S-SMEDDS: tỷ trọng trước gõ: 0,463 g/cm 3 , tỷ trọng sau gõ: 

0,648 g/cm 3 , chỉ số Hausner là 1,4; Carr’s index là 28,5%. 

Nhận xét: S-SMEDDS tạo thành tuy khô tơi nhưng có tính trơn chảy khá kém. Nếu 

muốn dùng S-SMEDDS để đóng nang hoặc dập viên thì cần phải xát hạt hoặc phối 

hợp thêm các tá dược nhằm tăng tính trơn chảy cho khối bột. 

4.6 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN SMEDDS ATORVASTATIN 

4.6.1 Khảo sát khả năng dập viên nén chứa 10 mg atorvastatin bằng phương 

pháp dập thẳng 

Hàm lượng lý thuyết của atorvastatin trong S-SMEDDS là 5,16%. 


Như vậy để làm viên nén chứa 10 mg atorvastatin thì cần 194 mg S-SMEDDS. 










41 






Lần lượt pha chế các mẫu bột hoàn tất dùng dập viên theo các công thức trong Bảng 

4.16, sấy 50 0 C trong 2 giờ. Tiến hành dập viên bằng máy dập viên tâm sai, bộ chày 

cối 10 mm. 

Bảng 4.16. Khảo sát các công thức bào chế viên nén chứa SMEDDS atorvastatin 

Mẫu 1 2 3 4 

S-SMEDDS 194 mg 194 mg 194 mg 194 mg 

Avicel pH102 54 mg 57 mg 84 mg 121 mg 

Crosscarmellose 56 mg 84 mg 100 mg 

Dicalci 

phosphat 

50 mg 

PVP K30 15 mg 22 mg 25 mg 

Aerosil 

5 mg 

Magie stearat 2 mg 3 mg 4 mg 5 mg 

Tổng 250 mg 325 mg 450 mg 500 mg 

Kết quả 


Viên chưa 

đạt độ cứng 

(30 N), 

không đạt độ 

rã (>30 phút) 

Hỗn hợp bột 

không trơn 

chảy tốt. Viên 

mềm, vỡ khi 

bóp nhẹ. 

Viên không đạt 

độ cứng (25 N) dù 

đã tăng lực nén, 

có thể bẻ viên 

dễ dàng. 

Viên đạt độ cứng 

( 50 N ± 5), độ rã 

(7 phút trong nước 

cất và 3 phút 

trong pH 1,2) 

- Ở mẫu 1, do lượng avicel quá ít và thiếu tá dược dính cũng như rã nên viên không 

đạt các yêu cầu. Do đó việc bổ sung các tá dược chức năng là cần thiết. 

- Ở mẫu 2, dù đã bổ sung tá dược dính nhưng viên vẫn quá mềm, mẫu 3 đã tăng 

lượng Avicel PH102, lượng PVP K30 lên nhiều nhưng vẫn không cải thiện được. 

- Quan sát kỹ hơn, phát hiện thấy viên bị ướt. Điều này có thể do quá trình dập, bột 

bị nén khiến SMEDDS chảy ra ngoài hạt Syloid FP 244. Do vậy có thể khắc phục 

bằng cách dùng Dicalci phosphat để vừa làm tá dược hút, vừa làm tăng độ cứng của 

viên. Ngoài ra cần phối hợp thêm aerosil để tăng tính trơn chảy. 

- Đến mẫu 4 thì viên đã đáp ứng được các chỉ tiêu cơ bản về độ cứng và độ rã. Như 


vậy, có thể chọn công thức trên để tiến hành các thử nghiệm viên nén sau này. 










42 






- Có thể thấy rằng, để dập viên SMEDDS chứa 20 mg atorvastatin thì khối lượng 

viên phải là 1000mg, viên sẽ rất lớn, do đó không nên dập viên SMEDDS chứa 20 

mg atorvastatin. 

4.6.2 Phương pháp bào chế, khảo sát độ lặp lại và đánh giá sơ bộ viên nén 


Tiến hành bào chế 30 g bột hoàn tất theo công thức và sơ đồ sau: 

Bảng 4.17. Thành phần công thức bột hoàn tất 

Thành phần Hàm lượng Khối lượng 

S-SMEDDS 38,8% 11,64 g 

Avicel PH102 24,2% 7,26 g 

Crosscarmellose 20% 6 g 

Dicalci phosphat 10% 3 g 

PVP K30 5% 1,5 g 

Aerosil 1% 0,3 g 

Magie stearat 1% 0,3 g 

Tổng 100% 30 g 


Hình 4.20. Sơ đồ bào chế hỗn hợp bột hoàn tất 










43 






Hình 4.21. Bột hoàn tất 

Đánh giá sơ bộ bột hoàn tất: tỷ trọng trước gõ 0,634 g/cm 3 , tỷ trọng sau gõ 0,713 

g/cm 3, chỉ số Hausner là 1,12; Carr’s index là 11,1%. 

Nhận xét: bột hoàn tất có tính trơn chảy tốt, đủ điều kiện để tiến hành dập thẳng. 

Tiến hành dập viên bằng máy dập viên tâm sai, dùng bộ cối chày 10 mm. 


Hình 4.22. Viên nén tạo thành 










44 






Kết quả đánh giá sơ bộ tính chất viên: 

- Độ cứng (n = 10): 50 N ± 10; 

- Độ rã (n = 6): dưới 7 phút trong nước cất và 3 phút trong pH 1,2; 

- Độ mài mòn (n = 20): 2,5%. 

Nhận xét: công thức viên nén trên có tính lặp lại. Tuy nhiên, độ mài mòn chưa đạt, 

điều này có thể cải thiện ở các nghiên cứu cải tiến sau này. Có thể nhận thấy viên rã 

tốt hơn ở pH thấp, điều này là do thành phần dicalci phosphat có trong công thức. 

Kết quả đo kích thước vi nhũ tương hóa từ viên thử nghiệm 

Đo kích thước gọt của vi nhũ tương hóa từ viên thử nghiệm và kết quả được thể 

hiện trong Hình 4.23. 

Hình 4.23. Dải phân bố kích thước giọt của vi nhũ tương hóa từ viên thử nghiệm 

Nhận xét: kích thước giọt của vi nhũ tương hóa từ viên thử nghiệm phân bố trung 

bình là 162,5 nm, tuy nhiên mẫu có tính đồng nhất kém, thông số PDI là 0,32 và kết 

quả đo được đánh giá chưa tốt (“Refer to quality report”), có thể do quá trình xử lý 

tạo vi nhũ tương hóa chưa loại hết được các tiểu phân rắn từ Syloid FP 244 hay các 

tá dược khác trong công thức viên nén. Như vậy giá trị đo kích thước giọt này chỉ 

mang tính chất tham khảo. 











45 






So sánh sơ bộ viên đối chiếu (Lipitor ® ) và viên thử nghiệm 

Bảng 4.18. Kết quả so sánh sơ bộ viên đối chiếu và viên thử nghiệm 

Tính chất Viên đối chiếu Viên thử nghiệm 

Khối lượng trung bình (N = 10) 100 mg 500 mg 

Độ cứng trung bình (N = 3) 60 N 50 N 

Độ rã trong nước cất (N = 3) 6 phút 7 phút 

Độ rã trong pH 1,2 (N = 3) 5 phút 3 phút 

Độ mài mòn (N = 10) 0,2% 2,5% 

4.6.3 So sánh khả năng GPHC của S-SMEDDS, viên thử nghiệm và viên đối 

chiếu 

Hình 4.24. Nang chứa S-SMEDDS, viên thử nghiệm và viên đối chiếu (viên nhỏ) 

Khả năng giải phóng hoạt chất của S-SMEDDS, viên thử nghiệm so với viên đối 

chiếu ở các môi trường pH khác nhau được thể hiện trong bảng và các đồ thị sau: 











46 






Thời 

gian 

(phút) 

Bảng 4.19. Kết quả khảo sát độ GPHC của các chế phẩm (n = 3) 

Độ GPHC (%) 

S-SMEDDS Viên thử nghiệm Viên đối chiếu 

pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 

0 0 0 0 0,0 0,0 0 0,0 0,0 0 

5 76,6 80,2 82,2 41,4 45,6 51,3 18,0 22,5 36,2 

10 89,9 94,4 96,8 47,3 59,3 86 25,5 34,6 69,5 

15 92,3 98,3 98,7 50,2 64,3 91,2 30,2 40,0 81,1 

30 95,2 99 99,5 54,7 72,8 95,1 37,6 53,4 84 

45 97,5 99,5 99,8 56,9 75,5 97,3 39,4 60,3 85,6 

60 99,0 99,9 99,9 59,1 76,7 99,1 44,1 66,7 86,7 

Hình 4.25. So sánh độ GPHC của các chế phẩm ở pH 1,2 











47 









- Kết quả khảo sát độ GPHC cho thấy có sự khác biệt về khả năng GPHC của các 


chế phẩm theo thời gian. Nhìn chung độ GPHC tăng khi pH môi trường tăng, thể 

hiện cả ở tốc độ và mức độ phóng thích có thể là do độ tan của hoạt chất tăng dần 

theo pH. 










48 






- S-SMEDDS có tốc độ và mức độ GPHC cao nhất. Trên thực tế S-SMEDDS 

phóng thích hoạt chất ngay khi nang chứa vừa rã (nang rã sau 1 – 2 phút). Tốc độ và 

mức độ GPHC ít phụ thuộc vào pH. 

- So sánh giữa viên thử nghiệm và S-SMEDDS: độ GPHC giảm. Điều này là do 

dạng viên nén thường có độ GPHC thấp hơn dạng bột. 

- Viên thử nghiệm và viên đối chiếu có tốc độ và mức độ GPHC phụ thuộc nhiều 

vào pH: độ GPHC tăng mạnh khi tăng pH, nhưng độ GPHC của viên thử nghiệm 

luôn lớn hơn viên đối chiếu. 

- Ở thời điểm 5 phút, viên thử nghiệm có độ GPHC không thay đổi nhiều khi tăng 

pH. Điều này có thể là do độ rã của viên giảm trong khi mức độ GPHC lại tăng. Ở 

viên đối chiếu không có hiện tượng này. Từ thời điểm 10 phút trở đi, tốc độ GPHC 

ở viên thử nghiệm và viên đối chiếu tăng mạnh khi tăng pH (lúc này các viên đều đã 

rã hết) và độ GPHC vủa viên thử nghiệm vẫn luôn lớn hơn viên đối chiếu. 

- pH càng thấp, sự khác biệt về độ GPHC của các chế phẩm càng đáng kể, từ thời 

điểm 10 phút đến 30 phút ở pH 1,2, sự khác biệt là rất lớn. Cả ba chế phẩm đều 

không phải dạng bào chế phóng thích hoạt chất ở ruột và atorvastatin lại hấp thu chủ 

yếu ở dạ dày, do đó sự khác biệt về tốc độ và mức độ GPHC ở pH 1,2 ảnh hưởng rất 

nhiều đến SKD của thuốc. 

Kết luận: S-SMEDDS và viên nén SMEDDS chứa atorvastatin cho thấy tiềm năng 

lớn trong việc cải thiện SKD của atorvastatin bằng đường uống. 











49 



CHƯƠNG 5 

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 




5.1 KẾT LUẬN 

Sau quá trình nghiên cứu, đề tài “Khảo sát một số tá dược dùng điều chế hệ tự nhũ 

chứa atorvastatin” đã hoàn thành nội dung và mục tiêu đề ra: 

- Khảo sát được độ tan của atorvastatin trong một số tá dược có khả năng điều chế 

hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương chứa atorvastatin. 

- Xây dựng được công thức và phương pháp bào chế hệ vi tự nhũ chứa atorvastatin 

bền, ổn định, có khả năng hòa tan cao. 

- Khảo sát, đánh giá hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương chứa atorvastatin: tiến hành kiểm 

nghiệm độ bền nhiệt động học, đo phân bố kích thước cỡ hạt. 

- Quy trình định lượng atorvastatin trong SMEDDS đã được xây dựng và thẩm định. 

- Hóa rắn SMEDDS và bước đầu xây dựng được công thức viên nén SMEDDS 

chứa 10 mg atorvastatin có độ GPHC cao hơn viên đối chiếu. 

5.2 ĐỀ NGHỊ 

Do thời gian thực hiện đề tài có hạn, gặp khó khăn về trang thiết bị nên đề nghị đề 

tài cần tiếp tục thực hiện những bước như sau: 

- Xây dựng quy trình định lượng hoạt chất bằng HPLC để có thể ứng dụng vào kiểm 

nghiệm thực tế theo quy định. 

- Nghiên cứu cải tiến công thức viên nén để đạt độ mài mòn. 

- Nâng cỡ lô, đánh giá tính lặp lại và độ ổn định của công thức cũng như quy trình. 

- Xây dựng quy trình đánh giá SKD của chế phẩm. 

- Nghiên cứu độ ổn định của dạng SMEDDS và viên nén SMEDDS chứa 

atorvastatin. 
















TIẾNG VIỆT 

TÀI LIỆU THAM KHẢO 

1. Bộ Y tế (2006), Dược thư Quốc gia Việt Nam, NXB Y học, Hà Nội, 

CD – ROM. 

2. Bộ Y tế (2009), Hóa dược 2, NXB Giáo Dục Việt Nam, Hà Nội, tr. 78 – 79. 

3. Bộ Y tế (2012), Kiểm nghiệm thuốc, NXB Giáo Dục Việt Nam, Hà Nội, 

tr.134 – 154. 

4. Võ Lê Ngọc Châu, Nguyễn Thiện Hải (2011), “Nghiên cứu bào chế và đánh giá 

độ hòa tan viên nén atorvastatin 10 mg”, Y Học TP. Hồ Chí Minh, 15 (1), 

tr. 329 – 333. 

5. Hoàng Ngọc Hùng, Nguyễn Đăng Hòa, Nguyễn Thị Bình (2007), “Tối ưu hóa 

công thức viên nén atorvastatin 10 mg”, Tạp chí Dược học, 379, tr. 33 – 36. 

6. Nguyễn Mạnh Huy (2013), Khảo sát một số tá dược dùng điều chế hệ tự nhũ 

chứa Atorvastatin, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ 

Chí Minh. 

7. Phan Thị Thanh Nhàn (2014), Khảo sát khả năng tạo hệ tự nhũ của amlodipin 

trên một số hệ tự nhũ nền, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ 

Chí Minh. 

8. Nguyễn Đức Thọ (2013), Thăm dò công thức hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương chứa 

Nifedipin, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh. 

TIẾNG ANH 

9. Ana Maria Sierra Villar, Beatriz Clares Naverosb, Ana Cristina Calpena 

Campmany (2012), “Design and optimization of self-nanoemulsifying drug delivery 

systems (SNEDDS) for enhanced dissolution of gemfibrozil”, International Journal 

of Pharmaceutics, 431, pp. 161 – 175. 

10. Ashok R.Patel, Pradeep R. Vavia (2007), “Preparation and in vivo evaluation of 

SMEDDS (self-microemulsifying drug delivery system) containing fenofibrate”, 


The AAPS journal, 9 (3), pp. E344 – E352. 















11. Dong Hoon Oha, Jun Hyeok Kanga, Dong Wuk Kim (2011), “Comparison of 

solid self-microemulsifying drug delivery system (solid SMEDDS) prepared with 

hydrophilic and hydrophobic solid carrier”, International Journal of Pharmaceutics, 

420, pp. 412. 

12. Durgacharan Arun Bhagwat, John Intru D’Souza (2012), “Formulation and 

evaluation of solid self micro emulsifying drug delivery system using aerosil 200 as 

solid carrier”, International Current Pharmaceutical Journal, 1 (12), pp. 414 – 419. 

13. Ganesh Shete, Vibha Puri, Lokesh Kumar, Arvind K. Bansal (2010), “Solid 

State Characterization of Commercial Crystalline and Amorphous Atorvastatin 

Calcium Samples”, American Association of Pharmaceutical Scientists 

PharmSciTech, 2 (15), pp. 598. 

14. Goyal, Ankit Gupta (2012), “Self microemulsifying drug delivery system: a 

method for enhancement of bioavailability”, International journal of 

pharmaceutical sciences and research, 3 (1), pp. 66 – 79. 

15. HaiRong Shen, MingKang Zhong (2006), “Preparation and evaluation of selfmicroemulsifying 

drug delivery systems (SMEDDS) containing atorvastatin”, 

Journal of Pharmacy and Pharmacology, 58, pp. 1187. 

16. Hamed A. Chaus, Vitthal V. Chopade, Pravin D. Chaudhri (2013), "Self micron 

emulsifying drug delivery system: A review”, International Journal of 

Pharmaceutical sciences, 2 (1), pp. 34 – 44. 

17. Hanaa Mahmoud, Saleh Al-Suwayeh, Shaimaa Elkadi (2013), “Design and 

optimization of self-nanoemulsifying drug delivery systems of simvastatin aiming 

dissolution enhancement, African Journal of Pharmacy and Pharmacology, 7 (22), 

pp.1488 – 1489. 

18. Hira Choudhurya, Bapi Goraina, Sanmoy Karmakara, Easha Biswasa, Goutam 

Deyb, Rajib Barikc, Mahitosh Mandal, Tapan Kumar Pal (2013), “Improvement of 

cellular uptake, in vitro antitumor activity and sustained release profile with 


increased bioavailability from a nanoemulsion platform”, International Journal of 

Pharmaceutics, 460, pp. 131– 143. 















19. Japanese Pharmacopoeia Convention, Inc (2011), The Japanese 

Pharmacopoeia, Sixteenth Edition, CD – ROM. 

20. Katja Cerpnjak, Alenka Zvonar, Franc Vrecer, Mirjana Gasperlin (2014), 

“Development of a solid self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS) 

for solubility enhancement of naproxen”, Drug Development and Industrial 

Pharmacy, 13, pp. 1 – 2. 

21. Katteboinaa, V S R Chandrasekhar. P, Balaji. S (2009), “Approaches for the 

development of solid self-emulsifying drug delivery systems and dosage forms”, 

Asian journal of pharmaceutical sciences, 4 (4), pp. 240-253. 

22. Kreilgaard M (2002), “Influence of microemulsions on cutaneous drug 

delivery”, Bulletin Technique Gattefosse, pp. 79 – 100. 

23. Larry L. Augsburge, Jennifer B. Dressman, Jeffrey A. Hughes, “Oral Lipid- 

Based Formulations Enhancing the Pioavailability of Poorly Water-Solube Drugs”, 

Drugs and the pharmaceutical sciences, 170, pp. 1 – 32. 

24. Liang Li, Tao Yi, Christopher Wai-Kei Lam (2013), “Effects of Spray-Drying 

and Choice of Solid Carriers on Concentrations of Labrasol® and Transcutol® in 

Solid Self Microemulsifying Drug Delivery Systems (SMEDDS)”, International 

Journal of Pharmaceutics, 18, pp. 545. 

25. Lin Zhang, Weiwei Zhu, Chunfen Yang, Hongxia Guo, Aihua Yu, Jianbo Ji, 

Yan Gao, Min Sun, Guangxi Zhai (2012), “A novel folate-modified self-micron 

emulsifying drug delivery system of curcumin for colon targeting”, International 

Journal of Nanomedicine, 7, pp. 151 – 162. 

26. M. S. Rodde, G. T. Divase, T. B. Devkar, A. R. Tekade (2014), “Solubility and 

Bioavailability Enhancement of Poorly Aqueous Soluble Atorvastatin: In Vitro, Ex 

Vivo, and In Vivo Studies”, BioMed Research International, 2014, pp. 1 – 10. 

27. Martin Kuentz (2012) , “Lipid-based formulations for oral delivery of lipophilic 

drugs”, Drug discovery today: technologies, 2, pp. e1 – e8. 


28. Maulik J. Patel, Sanjay S. Patel, Natvarlal M. Patel, Madhabhai M. Patel 

(2010), “A self micron emulsifying drug delivery system (SMEDDS)”, 















International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, 4 

(3), pp. 29. 

29. Maurya D., Belgamwar V., Tekade A.(2010), “Microwave induced solubility 

enhancement of poorly water soluble atorvastatin calcium”, J. Pharm Pharmacol, 

62 (11), pp. 1599 – 1606. 

30. Namfa Sermkaew, Wichan Ketjinda, Prapaporn Boonme, Narubodee 

Phadoongsombut, Ruedeekorn Wiwattanapatapee (2013), “Liquid and solid selfmicroemulsifying 

drug delivery systems for improving the oral bioavailability of 

andrographolide from a crude extract of Andrographis paniculata”, European 

Journal of Pharmaceutical Sciences, 50, pp. 463. 

31. Nanda Kishore, Yalavarthi, Vadlamudi, Vandana, Rasheed, Sushma (2015), 

“Solid self microemulsification of Atorvastatin using hydrophilic carriers: a 

design”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 41 (7), pp. 1213. 

32. Pallavim Nigade, Swapnil L. Patil, Shradha S. Tiwari (2012), “Self emulsifying 

drug delivery system (SEDDS): A Review”, International Journal of Pharmacy and 

Biological Sciences, 2 (2), pp. 42. 

33. Preethi Sudheer, Nishanth Kumar M, Satish Puttachari, Uma Shankar MS, 

Thakur RS (2012), “Approaches to development of solid- self micron emulsifying 

drug delivery system: formulation techniques and dosage forms – a review”, Asian 

Journal of Pharmacy and Life Science, 2 (2), pp. 215, 218 – 219. 

34. Rahman, Arshad Hussain (2012), “Role of excipients in successful development 

of self-emulsifying/microemulsifying drug delivery system (SEDDS/SMEDDS)”, 

Informa healthcare, 1 (19), pp. 1 – 19. 

35. Sung-Joo Hwang, Jeong-Soo Kim, Min-Soo Kim, Hee Jun Park, Shun-Ji Jin, 

Sibeum Lee (2008), “Physicochemical properties and oral bioavailability of 

amorphous atorvastatin hemi-calcium using spray-drying and SAS process”, 

International Journal of Pharmaceutics, 359, pp. 211, 213. 


36. Tanjinatus OO, Ishra N, Ashraful Islam SM (2011), “Comparative in vitro 

Bioequivalence Analysis of some Generic tablets of Atorvastatin, a BCS class II 

compound”, Bangladesh Pharmaceutical Journal, 14 (1), pp. 61 – 66. 















37. United States Pharmacopeial Convention, Inc (2011), U. S. Pharmacopoeia, 

Board of Trustees Publishing House, CD – ROM. 

38. V. V. Kulthe, P. D. Chaudhari (2013), “Drug Resinates an Attractive Approach 

of Solubility Enhancement of Atorvastatin Calcium”, Indian J Pharm Sci, 75 (5), 

pp. 523 – 532. 

39. Wonkyung Cho, Min-Soo Kim, Jeong-Soo Kim, Junsung Park, Hee Jun Park 

(2013), “Optimized formulation of solid self-microemulsifying sirolimus delivery 

systems”, International Journal of Nanomedicine, 8, pp. 1673. 

40. Yogeshwar G Bachhav, Vandana B. Patravale (2009) “SMEDDS of Glyburide: 

Formulation, In Vitro Evaluation, and Stability Studies”, AAPS PharmSciTech, 10 

(2), pp. 482 – 487. 

41. Yvonne Y. Lau, Hideaki Okochi, Yong Huang, Leslie Z. Benet (2006), 

“Pharmacokinetics of atorvastatin and its hydroxy metabolites in rats and the effects 

of concomitant rifampicin single doses: relevance of first – pass effect from hepatic 

uptake transporters, and intestinal and hepaic metabolism”, The American Society 

for Pharmacology and Experimental Therapeutics, 34 (7), pp. 1175 – 1180. 













PHỤ LỤC 

Tiêu chuẩn kiểm nghiệm atorvastatin

Nghiên cứu hệ vi tự nhũ chứa atorvastatin (2015)

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?