¿Sabía usted que - Facultad de Ciencias

Enero de 2011
¿Sabía usted que…
La hemofilia es un trastorno poco frecuente de la homeostasis del sistema de coagulación. Clínicamente,
se expresa en una tendencia excesiva al sangrado, equimosis palpables, hemartrosis,
entre otros síntomas dependientes de la severidad de la enfermedad. Si no es tratada, aparte de
las consecuencias potencialmente fatales de las hemorragias, puede ser común el desarrollo de
complicaciones como sinovitis, artropatías, pseudotumores o fracturas [1,2].
La hemofilia se presenta en varones en casi la totalidad de los casos, debido a su naturaleza genética
recesiva ligada al cromosoma X. En casos extremadamente raros se puede presentar hemofilia
en mujeres. Por ejemplo pacientes con un solo cromosoma X con defectos tanto en los
genes del factor VIII y IX o inactivación excesiva del cromosoma X afectado [1].
La hemofilia A (o hemofilia clásica) es causada por una deficiencia en el factor de coagulación
VIII, mientras que la hemofilia B es causada por una deficiencia en el factor de coagulación IX.
Aproximadamente, 1 de cada 5000 varones nacen con hemofilia tipo A y 1 de cada 20000 nacen
con hemofilia tipo B. En Colombia para 2008, se reportaron 1658 pacientes con hemofilia, 272
con hemofila B y 131 con hemofilias de tipo desconocido, los restantes tendrían hemofilIa A [3].
Terapia de reemplazo
el acceso a los factores antihemofílicos es un
importante problema de salud pública global?
El tratamiento principal de la hemofilia consiste en la terapia de reemplazo con factores intravenosos.
Existen alternativas para los pacientes con hemofilia leve tipo A como la desmopresina. El
ácido tranexámico y el ácido épsilon aminocapróico pueden ser útiles en pacientes selectos [2].
En el mercado se encuentran disponibles factores de coagulación de origen biológico o biotecnologico
(hemoderivados y recombinante, respectivamente). Los factores hemoderivados se obtienen
de plasma humano el cual se somete a procesos de fraccionamiento, purificación, inactivación
viral, entre otros. Los factores recombinantes se obtienen mediante procesos biotecnológicos,
lo que elimina la necesidad de procesos extensivos de purificación.
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La selección de la terapia de reemplazo: ¿hemoderivados o recombinantes?
Recientes metanálisis y ensayos clínicos controlados, han permitido establecer que no hay diferencias
en eficacia entre los dos tipos de factores [1,4]. La discusión se centra en asuntos puntuales
asociados a la seguridad de cada tipo de producto. Para los hemoderivados, los antecedentes
de contaminación con virus de inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis A (VHA) y hepatitis
C (VHC), representan la principal preocupación [5].
Para limitar este problema es determinante que las agencias regulatorias vigilen la calidad de los
productos, tanto hemoderivados como recombinantes, que entran al mercado local; a la vez que
la selección de donantes apropiados, la implementación de pruebas de laboratorio para evaluar
la materia prima plasmática y los procesos de inactivación viral. Conviene resaltar que a la fecha
no se han reportado casos de infección por VIH, VHA o VHC [6,7].
Las preocupaciones remanentes con el uso de hemoderivados consisten en la transmisión de
ciertos patógenos concretos que puedan potencialmente escapar de los procesos de inactivación
actuales, como el parvovirus B9 y el prion causante de la enfermedad
de Creutzfeldt-Jakob, que causó la suspensión de donaciones de
plasma provenientes del Reino Unido, y de otros patógenos similares
aún desconocidos [5]. No obstante, el parvovirus ha sido reportado
tanto en productos recombinantes como en hemoderivados y se caracteriza
por causar infecciones poco significativas en pacientes con
hemofilia, aunque se han reportado casos aislados con relevancia
clínica [1].
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La evidencia sobre aparición de inmunotolerancia
es escasa; por ello se
sugiere asumir un riesgo similar tanto
para los factores plasmáticos como
recombinantes, mientras se publican
los resultados de estudios en marcha.
Con respecto a la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y otras enfermedades causadas por priones,
es poco probable que los patógenos lleguen en concentraciones relevantes a los concentrados
plasmáticos, si se encuentran en el plasma de partida, debido a los procesos de fraccionamiento
usados para purificar las proteínas plasmáticas. Posiblemente otros agentes aún desconocidos
sean una causa de preocupación, aunque los procesos productivos actuales aumenten considerablemente
la seguridad de los hemoderivados [5].
La aparición de inhibidores (inmunotolerancia)
Otro factor importante en la elección entre recombinantes y hemoderivados, es la aparición de
inhibidores, un riesgo que comparten ambos tipos de productos. Los inhibidores son anticuerpos
anti factor VIII o IX, que logran neutralizar la actividad de estas moléculas, volviéndolas inefectivas
[4].
Se ha demostrado que en la aparición de este fenómeno intervienen múltiples factores genéticos
y ambientales, que interactúan de una manera compleja. Se discute si el origen del factor usado

como terapia antihemofílica juega un rol importante [6], Es importante resaltar que por la naturaleza
proteica de este tipo de productos, es probable la aparición de una respuesta inmune en
ocasiones mediada por anticuerpos.
No existen ensayos clínicos aleatorizados que evalúen el efecto del método de producción del
factor en la producción de inhibidores; estos estudios están en curso. Revisiones sistemáticas
sugieren una frecuencia menor de aparición de inhibidores en los pacientes tratados con hemoderivados,
mientras que en un número reducido de estudios, no se han encontrado diferencias
entre hemoderivados y recombinantes [6,7].
Aunque no se sabe con certeza el mecanismo que explica la inmunotolerancia, el enmascaramiento
de epítopes inmunogénicos a través de cofactores, reducirían la respuesta inmune indeseada,
mejorando la seguridad y la eficacia de este tipo de productos [7].
Se deduce que la evidencia citada sobre aparición de inmunotolerancia es contradictoria; por
lo que se sugiere asumir un riesgo similar tanto para los factores plasmáticos como recombinantes,
mientras se publican los estudios en marcha.
Con esta información sobre la eficacia y seguridad de los factores antihemofílicos el debate sobre
la elección de factores hemoderivados o recombinantes se trasladaría al escenario de los precios
[8].
El acceso a terapia de reemplazo
La terapia con factores hemoderivados resulta bastante costosa para países donde el gasto per
cápita en atención en salud es bajo. Mucho más costosa si se trata de factores recombinantes.
De ahí que sea necesario contextualizar socioeconómicamente la preferencia y valorar el impacto
del precio diferencial, pues podría hacer insostenible el acceso a tratamientos.
En 2004 el 80% de las personas con hemofilia no recibían tratamiento alguno [5], en especial en
países de bajos ingresos. La encuesta global de la Federación Mundial de la Hemofilia (FMH) de
2008 mostró que pocos países de América suplen el mínimo de factor VIII considerado por la
organización como necesario para una supervivencia óptima de los pacientes con hemofilia A
(1UI per cápita). Dentro de los países que no lo hacen, se incluyen Colombia, Cuba, Ecuador, Perú,
Honduras, entre otros. Países como Argentina, Chile, Costa Rica, Uruguay y Venezuela, suple
esta demanda. En África ningún país la suple [2].
Aunque la FMH no manifiesta preferencia alguna de los productos recombinantes frente a los
hemoderivados, afirmando que la selección entre estas clases de productos se debe realizar de
acuerdo con criterios locales nacionales [2]; los factores recombinantes se consideran el estándar
de tratamiento por varias organizaciones internacionales [1,5].
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Costa Rica y Chile, en 2008, usaban exclusivamente factor VIII hemoderivado lo que permitió
cumplir con el mínimo de suministro de factor VIII per cápita necesario para una supervivencia
óptima de los pacientes hemofílicos de la WFH [3].
La FMH cuenta con una guía para la selección de hemoderivados que considera la diversidad de
métodos de recolección de la materia prima, de purificación e inactivación viral de los productos
disponibles en el mercado [9].
En Colombia, se reporta que el 87% del factor VIII usado en 2008 era hemoderivado, mientras
que el 35% del factor IX era de esta misma naturaleza []. Sólo un producto recombinante está
aprobado por el INVIMA para el tratamiento de la Hemofilia B [10].
En Colombia en 2009 y 2010 los factores antihemofílicos ocuparon el primer lugar en el recobro
a Fosyga, por un valor cercano a los 54 mil millones (27 millones de USD) y 96 mil millones de
pesos (48 millones de USD), respectivamente.
Algunas agremiaciones sostienen que estos recobros no se justifican dado que los factores VIII y
IX tanto recombinantes como hemoderivados son parte del POS [11]. Al margen de esta discusión
es clara la presión sobre el gasto en salud de estas terapias.
En la tabla 1 se resumen los productos disponibles en Colombia para el tratamiento de ambos
tipos de hemofilias.
Según los datos de SISMED, el precio promedio por 1000 UI de los factores hemoderivados es
de aproximadamente 3000 pesos (1,5 USD), mientras el precio promedio por 1000 UI de los
factores recombinantes es de 1,6 millones pesos (800 USD).
Además del tema precios es importante la existencia de planes de gobierno que apunten a:
La creación de planes de cuidado integral de la hemofilia,
La consideración de uso de hemoderivados,
La terapia y seguimiento en el hogar,
La creación de una base de datos nacional se seguimiento al uso y al acceso para determinar
tanto la respuesta, como el potencial inmunogénico y otros eventos adversos de la
población nacional, tanto de los pacientes tratados con hemoderivados, como con recombinantes.
La negociación centralizada de precios.
Este asunto es crucial para mejorar el acceso a tratamientos eficaces y seguros a precios razonables.
La discusión debe considerar las variables técnicas, económicas y sociales.
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Tabla 1. Factores de coagulación disponibles en Colombia [10, 12]
Nombre Comercial Tipo Fabricante Método de inactivación o exclusión
viral
Factor VIII (Hemofilia A)
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Otras sustancias
presentes
Koate®-DVI Derivado de plasma Talecris solvente/detergente, calor seco albumina,
heparina, FvW
Hemofil M Derivado de plasma Baxter solvente/detergente, anticuerpos
monoclonales
albumina
Emoclot Derivado de plasma KedrionS.P.A. anticuerpos monoclonales FvW
Fanhdi Derivado de plasma Instituto Grifols S.A. solvente/detergente, calor seco FvW, albumina
HaemoctinSDH Derivado de plasma BiotestA.G solvente/detergente, calor seco FvW
Feiba Derivado de plasma Baxter calor por vapor II, IX y X , VIIa,
VIII C:Ag
Haemate P Derivado de plasma CSLBehringGMBH pasteurización FvW, albumina
Beriate P Derivado de plasma CSLBehringGMBH pasteurización sacarosa
Dried Factor VIII,
Type 8Y
Derivado de plasma BPL, BioProductLaboratory no disponible FvW
Monarc M Derivado de plasma Baxter solvente/detergente, anticuerpos
monoclonales
albumina
KogenateFS Recombinante Bayer Schering Pharma solvente/detergente, anticuerpos albumina (sólo
monoclonales
fermentación),
sacarosa
Hemoraas Derivado de plasma SanghaiRAASBloodProducts solvente/detergente, calor seco FvW
Octanate Derivado de plasma Octapharma solvente/detergente, calor seco FvW
Advate Recombinante Baxter ninguno ninguna
Xyntha Recombinante WyethFarma ligando sintético, nanofiltración ninguna
Factor VIII de coagulación
humano
Derivado de plasma CSLBioplasmaDivision no disponible no disponible
Recombinate Recombinante Baxter anticuerpos monoclonales albumina
Wilate Derivado de plasma Octapharma solvente/detergente, calor seco FvW
Factor IX (Hemofilia B)
Berinin-P Derivado de plasma ZLBBehring Pasteurización
antitrombina III,
heparina
Aimafix Derivado de plasma KedrionS.P.A. solvente/detergente, calor seco, nano- antitrombina III,
filtración
heparina
BeneFix Recombinante Wyethfarma ninguno ninguna
Immunine Derivado de plasma Baxter detergente, calor humedo ninguna
Nanotiv Derivado de plasma Octapharma solvente/detergente, nanofiltración ninguna
Octanine Derivado de plasma Octapharma solvente/detergente ninguna

Referencias
[1]Bickert, B. y Witmer, C. en “Pharmacoterapy a Pathophysiologic Approach”. Ed por J. Dipiro, R. Talbert, G. Yee, G.
Matzke, B. Wells y M. Posey. McGraw-Hill, New York, 2008, Pag 1665-1684
[2] Federación Mundial de Hemofilia. Directrices para el tratamiento de la Hemofilia. 2005.
[3] WorldFederation of Hemophilia. ReportontheANNUAL GLOBAL SURVEY 2008 [En línea] Diciembre de 2009 [Consultado
el 29 de diciembre de 2010] Disponible en URL:
http://www.wfh.org/2/docs/Publications/Statistics/2008_Global_Survey_Report.pdf
[4] Iorio A, Matino D, D’Amico R, Makris M. Recombinant Factor VIIa concentrate versus plasma derived concentrates
for the treatment of acute bleeding episodes in people with haemophilia and inhibitors. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2010, Issue 8. Art. No.: CD004449. DOI:0.1002/14651858.CD004449.pub3.
[5] Mannucci, P. THE SAFETY OF PLASMA-DERIVED VERSUS RECOMBINANT CONCENTRATES. WorldFederation of HemophiliaOcassionalPapers.
[En línea] Septiembre de 2004 [Consultado el 29 de diciembre de 2010] Disponible en URL:
http://www.wfh.org/2/docs/Publications/Safety_and_Supply/Monographs/OP-5_English_Safety_Concentrate.pdf
[6] Franchini, M. Plasma-derived versus recombinant Factor VIII concentrates for the treatment ofhaemophilia A:
recombinant is better. Blood Transfus 2010;8:292-6 DOI 10.2450/2010.0067-10
[7]Mannucci, M. Plasma-derived versus recombinant factor VIII concentrates for the treatment of haemophilia A:
plasma-derived is better. BloodTransfus 2010;8:288-291 DOI 10.2450/2010.0072-10
[8] O’Mahony, B. Productos derivados del plasma y biotecnológicos: ¿Cuál es el futuro de la terapia para la hemofilia?WorldFederation
of Hemophilia [En línea] 1999 [Consultado el 29 de diciembre de 2010] Disponible en URL:
http://www.wfh.org/3/docs/Publications/Treatment_Products/OP1_Plasma-derived%20_Biotech%20_SP.pdf
[9] World Federation of Hemophilia. GUIDE FOR THE ASSESSMENT OF CLOTTING FACTOR CONCENTRATES. [En línea]
2008 [Consultado el 29 de diciembre de 2010] Disponible en URL:
http://www.wfh.org/2/docs/Publications/Safety_and_Supply/Regulatory_Guide_2008.pdf
[10] INVIMA. [Base de datos en línea] Bogotá, Colombia 2010 [Consultado el 28 de Diciembre de 2010]. Disponible en:
URL:http://web.invima.gov.co/Invima/index.jsp
[11] Federación Médica Colombiana. Una muestra de Factores Antihemofílicos VIII y IX incluidos en el POS que habrían
sido recobrados como "No POS" por más de Col$ 15.000 millones. OBSERVAMED. [En línea] Octubre de 2010 [Consultado
el 3 de enero de 2011] Disponible en URL: http://www.medinformatica.net/BIS/BisBcm44de2010_25a31oct10.htm
[12] Kasper, C. Costa, M. Registro de Concentrados de Coagulación. WorldFederation of Hemophilia. [En línea] Enero
de 2005 [Consultado el 28 de diciembre de 2010] Disponible en URL:
http://www.wfh.org/3/docs/Publications/Treatment_Products/FF6_Registry2005-SP.pdf
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