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ASOCIACION EDUCAR
TRABAJO FINAL
TRANSMISIÓN SINAPTICA
CURSO CAPACITACIÓN DOCENTE EN
NEUROCIENCIAS
POR: DR. HÉCTOR D. COLON SANTIAGO
CAGUAS, PUERTO RICO

Transmisión sináptica
La transmisión de información constituye una de las funciones fundamentales del sistema
nervioso. Dicha transmisión de información se basa en la comunicación entre las neuronas que se
realiza fundamentalmente mediante la transmisión sináptica que, en la gran mayoría de las
sinapsis, es de naturaleza química, aunque también existe un tipo de comunicación intercelular
exclusivamente eléctrico. Las moléculas responsables de la transmisión de información en las
sinapsis químicas se denominan neurotransmisores. Los neurotransmisores, que pueden ser
excitadores o inhibidores, se liberan en unas estructuras especializadas denominadas sinapsis en
las cuales existen unas zonas activas de secreción donde se localiza la maquinaria molecular
necesaria para producir la secreción exocitótica del neurotransmisor en respuesta a cambios en
los niveles de calcio intracelular. Como resultado de la secreción de neurotransmisores se
producen cambios en las propiedades eléctricas de la neurona postsináptica que producen la
propagación de la señal y, en último término, la transmisión de información.
Introducción
La discusión existente a finales del siglo XIX y comienzos del siglo XX entre la teoría reticular
de Camilo Golgi y la teoría neuronal de Santiago Ramón y Cajal tuvo una continuación posterior
cuando se comenzaron a estudiar los mecanismos mediante los cuales se producía la transmisión
de la información de unas neuronas a otras, es decir, los procesos de comunicación interneuronal.
Las implicaciones de esta discusión eran claras: si existía una continuidad física entre las células
nerviosas era entonces posible que existiera una transmisión directa de información entre las
neuronas mediante un mecanismo eléctrico. Al contrario, si Cajal estaba en lo cierto, existiría un
espacio físico entre las neuronas que no podría ser recorrido por una señal eléctrica y se
necesitaría alguna otra señal que cruzara dicho espacio.
El concepto de sinapsis fue acuñado por Sherrington para definir las zonas especializadas de
contacto entre las neuronas donde tiene lugar la transmisión de información en el sistema
nervioso. Por tanto, durante las primeras décadas del siglo XX hubo una gran polémica entre los
partidarios de las sinapsis eléctricas, que serían aquellas en las que la transmisión de información
se debía a procesos exclusivamente eléctricos, y los partidarios de las sinapsis químicas en las
que los fenómenos de naturaleza eléctrica en las neuronas postsinápticas eran desencadenados
por la liberación de una sustancia química, denominada neurotransmisor, desde las terminaciones
nerviosas presinápticas.

Sinapsis eléctricas
Por sinapsis eléctricas entendemos aquellas sinapsis en las que la transmisión de información se
produce mediante el paso de corriente eléctrica de una célula a otra. Dado que el paso de
corriente eléctrica de una neurona a otra es la señal responsable de la transmisión de
información, es, por tanto, necesario que exista una continuidad entre el citoplasma de las células
entre las que se establece la sinapsis. Dicha continuidad se logra gracias a la existencia de unos
pequeños poros o uniones en hendidura (gap-junctions) entre las células. Estos poros están
formados por unas proteínas denominadas conexinas, que se unen en grupos de seis unidades
funcionales formando un poro denominado conexón, que es la estructura a través de la cual se
produce el paso de los iones que conducen la información. Un hecho importante es que este paso
de información es bidireccional a diferencia de lo que ocurre en las sinapsis químicas donde la
transmisión de información es unidireccional. Se han descrito un gran número de conexinas
utilizando técnicas de Biología Molecular (al menos 10 secuencias homólogas en el ratón) y su
distribución tisular es muy amplia incluyendo tanto tejido no excitable (hígado, riñón, estómago,
páncreas y corazón) como tejido neuronal.
En conjunto, las propiedades de las sinapsis eléctricas serían las siguientes:
–Una distancia corta entre las membranas presinápticas y postsinápticas (alrededor de 3 nm).
–Continuidad física entre los citoplasmas de ambas células.
–Ausencia de retraso sináptico, es decir, el tiempo que transcurre desde que se estimula la célula
presináptica hasta que aparece una respuesta postsináptica.
–Las unidades que forman los canales de comunicación (conexones) se denominan conexinas.
–El mecanismo de transmisión de la información se realiza a través de la corriente iónica.
–La dirección de transmisión de la información es, generalmente, bidireccional, aunque existen
sinapsis eléctricas rectificadoras, esto es, capaces de conducir corriente iónica en una dirección
pero no en la opuesta.

La función fisiológica de estas sinapsis consiste en generar respuestas muy rápidas implicando a
un gran número de unidades. El ejemplo típico lo constituye el coletazo rápido de huida que
realizan ciertos peces, como el pez dorado.
Sinapsis químicas
Los primeros experimentos que sugirieron que existía neurotransmisión química fueron
realizados en 1904 por un estudiante de medicina, T.R. Elliot, quien observó la existencia de una
gran similitud entre las acciones que ejercía la aplicación de adrenalina exógena y la
estimulación de los nervios adrenérgicos. No obstante, no fue hasta 1921 cuando los
experimentos de Otto Loewi demostraron, sin lugar a dudas, la existencia de un proceso de
neurotransmisión química. Utilizando un sistema en el que un corazón aislado de rana era
prefundido con una solución nutricia procedente de otro corazón, Loewi demostró que cuando se
estimulada el nervio vago del primer corazón se producía una disminución tanto en la fuerza de
contracción como en la frecuencia cardiaca del mismo y que, al cabo de unos segundos, esos
mismos efectos se producían en el segundo corazón cuyo nervio vago no había sido estimulado.
La correcta interpretación de Loewi indicaba que una sustancia, responsable del efecto
observado, estaba siendo liberada en el primer corazón, llegando al segundo, donde ejercía su
efecto. Posteriormente, el concepto de neurotransmisión química se expandió debido
especialmente al trabajo de Dale y Gaddum.
La muestra algunas de las características que poseen las sinapsis químicas y que las diferencian
de las sinapsis eléctricas. Estas propiedades son las siguientes:
–Existe una sustancia química que es la responsable de la transmisión de información que recibe
el nombre de neurotransmisor químico.
–La transmisión de información es unidireccional y va desde la neurona presináptica a la célula
postsináptica.
–La distancia existente entre la parte presináptica y postsináptica se denomina hendidura
sináptica y oscila entre 30 y 400 nm.
–Existe siempre un retraso sináptico desde que comienza la estimulación de la parte presináptica
hasta que aparece un efecto en la célula postsináptica. Entre los procesos que contribuyen a la
aparición del retraso sináptico se encuentran: la entrada del ión calcio en la terminación nerviosa
presináptica, los procesos de exocitosis que conllevan la secreción del neurotransmisor, la
difusión del neurotransmisor en la hendidura sináptica y la interacción del neurotransmisor con
los receptores postsinápticos.
Podemos clasificar las sinapsis químicas, desde un punto de vista funcional, en dirigidas y no
dirigidas.

Sinapsis químicas dirigidas
Las sinapsis químicas dirigidas son aquellas en las que existe una estrecha aposición entre las
partes presinápticas y postsinápticas. La hendidura sináptica suele medir menos de 100 nm y el
retraso sináptico es corto (como máximo de unos cuantos milisegundos). Es el tipo de sinapsis
más abundante en el sistema nervioso central y suele generar estímulos cortos y muy selectivos.
Estas sinapsis pueden clasificarse también en dos grupos:
–Periféricas. Cuando están situadas fuera del sistema nervioso central. Son las sinapsis que
forman los nervios somáticos que inervan la musculatura esquelética voluntaria.
–Centrales. Se localizan en el interior del sistema nervioso central.
A su vez, las sinapsis centrales pueden clasificarse atendiendo a criterios morfofuncionales y
topográficos:
–Según criterios morfológicos y funcionales:
a)Sinapsis Gray tipo I: sinapsis con abundantes proyecciones densas presinápticas y vesículas
secretoras redondas. Suelen ser sinapsis excitadoras.
b)Sinapsis Gray tipo II: sinapsis con pocas proyecciones densas presinápticas y vesículas
secretoras ovaladas. Suelen ser sinapsis inhibidoras.
–Según criterios topográficos. Dependiendo de la parte de la neurona postsináptica donde se
produzca la sinapsis se pueden clasificar del siguiente modo:
a) Axosomática: sinapsis sobre el cuerpo neuronal.
b) Axodendrítica: sinapsis sobre las dendritas.

c) Axoaxónica: sinapsis sobre el axón.
Sinapsis químicas no dirigidas
Las sinapsis químicas no dirigidas son aquellas en las que existe una cierta distancia entre las
terminaciones nerviosas que contienen el neurotransmisor y las células efectoras. Un ejemplo
son las sinapsis típicas del sistema nervioso vegetativo, tanto adrenérgico como colinérgico, que
al ser estimuladas, producen una respuesta difusa y generalizada de diversos órganos.
Mecanismos de transmisión sináptica
Cuando se estudian los mecanismos implicados en los procesos de transmisión sináptica
podemos dividirlos en aspectos presinápticos, mecanismos de liberación del neurotransmisor y
aspectos postsinápticos.
Aspectos presinápticos
En un botón sináptico se encuentran localizadas una serie de estructuras básicas necesarias para
secretar el neurotransmisor en respuesta a un estímulo. Dichas estructuras básicas serían éstas:
vesículas secretoras, que almacenan el neurotransmisor; mitocondrias, que proporcionan la
energía necesaria para que la secreción tenga lugar; canales iónicos, que son responsables de los
cambios en la permeabilidad a diferentes iones que condicionan la excitabilidad de la
terminación nerviosa y, en último extremo, relacionado con la secreción del neurotransmisor, la
existencia de unas zonas de mayor densidad en la membrana presináptica que son las
denominadas zonas activas de liberación en las que se produce la secreción del neurotransmisor.
Vamos a referirnos brevemente a la estructura de las vesículas secretoras, de los canales iónicos
y de las zonas o sitios activos.

Estructura de las vesículas secretoras
Al observar un botón sináptico al microscopio electrónico se puede apreciar que las
terminaciones presinápticas se caracterizan por la presencia de unas pequeñas estructuras
redondeadas con un tamaño de unos 200 nm que al ser purificadas coemigran en gradientes de
sacarosa con el neurotransmisor. Estas estructuras reciben el nombre de vesículas o gránulos
secretores y contienen en su interior el neurotransmisor.
Al estudiar la estructura de las vesículas secretoras se observa la existencia de dos tipos de
componentes: de membrana, que le confieren una serie de propiedades relacionadas con el
proceso secretor, y solubles que se encuentran en el interior de la vesícula y que van a ser
secretados al exterior mediante un proceso de exocitosis. Vamos a referirnos brevemente a cada
uno de estos componentes.
La función fisiológica de una vesícula secretora consiste en almacenar el neurotransmisor para
protegerlo de las enzimas que lo degradarían en el citoplasma y secretarlo en un proceso
denominado exocitosis, mediante el que se vierte el contenido soluble de la vesícula al exterior
de la neurona. A la hora de determinar qué estructuras mínimas requeriría una membrana
vesicular para cumplir su función fisiológica llegaríamos a la conclusión de que, al menos
conceptualmente, serían necesarias muy pocas proteínas:
–Un sistema de captación que permitiera incorporar el neurotransmisor al interior de la vesícula.
–Un receptor que permitiera a la vesícula situarse y anclarse en la inmediata vecindad de las
zonas activas de secreción.
–Un receptor que permitiera a la vesícula fusionarse con las zonas activas de la membrana
plasmática y secretar su contenido al exterior.
Si se compara esta estructura teórica con la estructura real que posee la vesícula secretora mejor
conocida, que es el gránulo cromafín de la médula adrenal, que es capaz de almacenar y secretar
catecolaminas en respuesta a diversos estímulos, veríamos que las tres estructuras que hemos
deducido arriba se encuentran como tales en su membrana. Esta membrana vesicular posee un
sistema de captación de catecolaminas que consta de una proteína transportadora (con gran
afinidad para noradrenalina, adrenalina y dopamina) y una Vo ATPasa transportadora de
protones que genera el gradiente eléctrico y químico necesario para que se produzca la captación

de catecolaminas. Junto a estas dos estructuras, el mecanismo necesario para almacenar el
neurotransmisor se completa con un transportador de nucleótidos (fundamentalmente ATP)
necesario para acoplarse con las catecolaminas en el interior de la matriz soluble del gránulo
cromafín.
La capacidad de la vesícula secretora de reconocer las zonas de anclaje y, posteriormente,
fusionarse en los lugares de exocitosis le viene conferida al gránulo cromafín por una serie de
proteínas, a las que nos referiremos en mayor detalle más adelante, que forman genéricamente
parte de lo que se denomina v-SNARE dentro del complejo SNAP-SNARE. Las proteínas más
importantes asociadas a los gránulos cromafines responsables de estos procesos son
sinaptotagmina, sinaptobrevina, rabfilina y rab.
Junto a estos requerimientos básicos, la membrana de una vesícula secretora puede contener
otras proteínas como enzimas necesarias para la síntesis del neurotransmisor, enzimas capaces de
procesar péptidos, citocromos, etc., que no son críticos para su función fisiológica, pero que
incrementan enormemente la capacidad de la vesícula de transmitir información.
Los componentes solubles de una vesícula secretora van a ser liberados durante el proceso de
exocitosis. Incluyen el neurotransmisor clásico y algunas otras moléculas, generalmente
péptidos, que van a ser coliberadas con el neurotransmisor y que van a ejercer acciones
neuromoduladoras sobre la función de esa u otras sinapsis. En los gránulos cromafines de la
médula adrenal junto a las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina), que serían el equivalente
de los neurotransmisores clásicos, se encuentran y liberan ATP, varios péptidos como metioninaencefalina
y leucina-encefalina, endotelinas y algunas proteínas como la enzima dopamina β
hidroxilasa (que convierte la dopamina en noradrenalina) y las cromograninas, nos permiten
deducir una función importante de las vesículas secretoras como es el procesado de péptidos.
En la secuencia de la cromogranina A, al igual que en la de otros precursores que existen en el
interior de las vesículas secretoras, están contenidos varios péptidos que se liberan en el interior
del gránulo gracias a cortes en posiciones específicas por la acción de ciertas peptidasas. Dichos
péptidos son secretados al exterior dónde ejercen acciones tanto a nivel local como a distancia.
Canales iónicos
El proceso fisiológico de liberación del neurotransmisor desde una terminación nerviosa
presináptica implica que dicha terminación nerviosa sufra una despolarización.
Los tipos de canales iónicos activados por voltaje que pueden estar presentes en una terminación
nerviosa han sido descritos en el capítulo 6 en mayor detalle y aquí se citan brevemente:

–Canales de Na + . Estos canales son los responsables de la propagación del potencial de acción
hacia las terminaciones nerviosas. Son muy permeables al Na + y unas 10 a 15 veces menos
permeables al K + .
–Canales de K + . Estos canales son responsables de la repolarización que sigue al potencial de
acción. Son muy permeables al K + y muy poco a otros iones.
–Canales de Ca 2+ . Estos canales son responsables de la entrada de Ca 2+ que da lugar a la
secreción de neurotransmisor. Existen varios tipos de canales de Ca 2+ responsables de la
secreción en diversos sistemas. Nos referiremos a ellos más adelante.
–Canales de Cl - . Los canales para el Cl - ejercen una acción inhibidora sobre la secreción en
determinadas sinapsis.
Zonas activas de secreción
Al estudiar las terminaciones nerviosas con microscopía electrónica se observó que las vesículas
más próximas a la membrana plasmática se concentran en una serie de zonas en las que se
observan unas estructuras marcadamente electrodensas. Posteriormente, utilizando ω-conotoxina
GVIA, marcada radiactivamente, que es un ligando específico para el subtipo N de canales de
Ca 2+ activados por voltaje, se observó que en las terminaciones nerviosas colinérgicas que
inervan el músculo esquelético de la rana, los canales de Ca 2+ tipo N están situados en la
proximidad de las vesículas secretoras. Esta colocalización es muy importante, pues garantiza la
eficiencia del Ca 2+ que entra, tras una despolarización, en la terminación nerviosa, para inducir
secreción al incrementar la concentración de Ca 2+ libre en la proximidad de las vesículas
secretoras.
Aunque la colocalización de canales de Ca 2+ y vesículas secretoras en terminaciones nerviosas
sugiere la existencia de zonas activas de secreción, la demostración de las mismas se obtuvo en
un experimento que realizó Wightman y que se esquematiza en la. Utilizando dos electrodos de
carbono, de aproximadamente una micra de diámetro, fue situándolos en diversas posiciones en
la superficie de una célula cromafín mientras estimulaba la misma mediante otro electrodo.
Observó que en algunas posiciones de registro solamente uno de los dos electrodos era capaz de
registrar la corriente de oxidación producida por las catecolaminas liberadas localmente en
respuesta a la estimulación. La interpretación de este experimento consistió en proponer que la
liberación de neurotransmisor no ocurría por igual en toda la superficie celular, sino que existían
una serie de zonas activas donde se producía la secreción.

Mecanismos de liberación del neurotransmisor
La liberación de los neurotransmisores es un proceso que depende directamente de la entrada de
Ca 2+ al interior de la célula y de un incremento en la concentración de Ca 2+ libre en las
proximidades de los sitios activos de exocitosis. El papel primordial que juega el ión Ca 2+ en el
proceso secretor se demostró en 1961 cuando Douglas y Rubin observaron que al prefundir
glándulas adrenales bovinas con acetilcolina, que es el neurotransmisor fisiológico en dicha
sinapsis, solamente se producía secreción de catecolaminas cuando existía Ca 2+ en el medio
extracelular. Utilizando un abordaje experimental diferente, Ricardo Miledi, en 1973, observó
que únicamente se podían registrar potenciales postsinápticos, en la sinapsis gigante del calamar,
si se inyectaba el ión Ca 2+ , pero no cualquier otro ión, en la neurona presináptica.
Estos datos iniciales sobre la forma en la que se produce la secreción fueron confirmados cuando
se dispuso de sondas fluorescentes (las iniciales fueron QUIN-2 y FURA-2) que permitieron
seguir los niveles de Ca 2+ intracelular en respuesta a un estímulo que producía la secreción de
neurotransmisor. Utilizando estas sondas se observó que siempre que se aplicaba un estímulo
existía un aumento en la concentración de Ca 2+ libre en el interior de la célula secretora.
Dado que parece necesario un aumento en la concentración de Ca 2+ libre intracelular para
producir secreción, la siguiente pregunta es: ¿cómo entra el Ca 2+ en el interior de la célula
secretora? La respuesta es que el Ca 2+ entra a través de los canales de Ca 2+ activados por voltaje,
que son unos complejos proteicos formados por cinco subunidades: α1, que forma el poro y sirve
para su clasificación, α2, β, γ y δ.
Clasificación de los canales de Ca 2+ activados por voltaje
Existen diversos tipos de canales de Ca 2+ activados por voltaje que pueden participar en el
proceso secretor. A la hora de clasificarlos se puede hacer en función del umbral de activación,
es decir, el potencial de membrana de la célula a partir del cual se observa corriente a través de
esos canales. En función del umbral de activación podemos clasificarlos en dos grupos:
–Canales de bajo umbral. Son los canales denominados tipo T, que se activan a potenciales de
membrana más positivos que –70mV, aunque sufren una inactivación por pulsos cortos en un
rango de potenciales entre –100 y –60mV. Su conductancia es pequeña (de unos 8 pS) y son
resistentes al bloqueo con el ión Cd 2+ , pero muy sensibles al bloqueo con Ni 2+ . Molecularmente,
dependiendo de su localización, se correlacionan con los siguientes subtipos de subunidad α1: G
(Cav3.1), H (Cav3.2) o I (Cav3.3).

–Canales de alto umbral. Se activan a partir de potenciales de membrana de –40 mV. Existen
varios tipos de estos canales iónicos que desempeñan un papel importante en los procesos
secretores. Vamos a referirnos ahora a algunas de sus propiedades:
a) Canal de tipo L. No se inactiva en la escala de tiempo de milisegundos. Tiene un potencial
umbral en torno a –10 mV y un pico de actividad a 5 mV. Su conductancia está en torno a 25 pS.
Es sensible a fármacos del tipo de las dihidropiridinas (nifedipina, nitrendipina, etc.) y se acopla
a la secreción en células neuroendocrinas como la liberación de catecolaminas en células
cromafines bovinas y a la liberación de insulina en células β pancreáticas. Molecularmente, se
corresponde con las subunidades α1S (Cav1.1), α1C (Cav1.2), α1D (Cav1.3) y α1F (Cav1.4).
b) Canal de tipo N. Recibe esta nomenclatura porque es especialmente abundante en las
terminaciones nerviosas tanto periféricas como centrales. Es un canal que se inactiva en la escala
de tiempo de milisegundos y que tiene una conductancia en torno a 13 pS. Farmacológicamente
es muy sensible a una toxina, ω-conotoxina GVIA, que se extrae de un caracol marino (Conus
geographus). Este canal está implicado en la secreción de neurotransmisores tanto a nivel central
(hipocampo, corteza cerebral, etc.) como periférico (terminaciones nerviosas adrenérgicas y
colinérgicas). Su correlato molecular es la subunidad α1B (Cav2.2).
c) Canal tipo P/Q. Se describió inicialmente en las células de Purkinje del cerebelo, de las que
toma el nombre. Es un canal muy sensible (se bloquea a concentraciones inferiores a 10 nM) a
una toxina (ω-agatoxina IVA) obtenida de la araña Agelenopsis aperta. Molecularmente, se
corresponde con la subunidad α1A (Cav2.1). Este canal participa en la secreción de
neurotransmisores en las sinapsis centrales.
d) Canal de tipo R. Es una corriente residual que permanece cuando en presencia de la
combinación de ω-conotoxina GVIA, dihidropiridina y ω-agatoxina IVA, se estimula la neurona
por encima de –40 mV. Molecularmente, se cree que este canal contiene una subunidad α1E
(Cav2.3)
Exocitosis
Podríamos resumir el proceso secretor en una terminación nerviosa en una serie de pasos:
–Un potencial de acción invade la terminación nerviosa.
–La terminación nerviosa se despolariza.
–Se abren canales de Ca 2+ activados por voltaje.
–Se incrementa la permeabilidad al Ca 2+ y la concentración intracelular de Ca 2+ libre.
–Se produce la secreción de neurotransmisor.
–La concentración de Ca 2+ intracelular vuelve a valores basales.

–Se elimina el neurotransmisor de la hendidura sináptica.
–Se reciclan las vesículas secretoras.
En este apartado vamos a estudiar la relación que existe entre el aumento en la concentración de
Ca 2+ libre y la secreción de neurotransmisor. Para comprender el mecanismo molecular
implicado en el proceso de fusión de las membranas de la vesícula secretora con la membrana
plasmática es necesario conocer la escala temporal en la que se produce el proceso de secreción.
El retraso sináptico se sitúa alrededor de 2 ms e incluye los procesos ya mencionados de
despolarización de la terminación nerviosa, entrada de Ca 2+ , difusión del Ca 2+ hacia las zonas
activas, exocitosis, difusión del neurotransmisor a través de la sinapsis, interacción con
receptores postsinápticos y aparición de un potencial postsináptico. En cambio, en células
neuroendocrinas, el tiempo que transcurre desde que se produce el estímulo hasta que se libera el
neurotransmisor es de unos 200 ms. Por otra parte, se ha estimado que el tiempo necesario para
que se produzca la transferencia de una molécula de fosfato por una cinasa en una reacción de
fosforilación es de unos 12 ms, mientras que la eliminación de una molécula de fosfato por una
fosfatasa requiere unos 33 ms. Estos datos sugieren que el mecanismo molecular de la exocitosis
se debe, sobre todo en el caso de la secreción rápida de neurotransmisor en las terminaciones
nerviosas, donde el retraso sináptico es de unos 2 ms, a cambios conformacionales de diversas
proteínas que forman parte del complejo de anclaje y fusión entre las vesículas secretoras y la
membrana plasmática.
El proceso de exocitosis puede dividirse en dos mecanismos: anclaje (docking) de las vesículas
próximas a los lugares de exocitosis y fusión entre las membranas vesicular y plasmática.
La definición de anclaje puede realizarse desde tres puntos de vista diferentes:
–Morfológico. Se definen como ancladas las vesículas que están localizadas junto a la membrana
plasmática en la proximidad de los lugares activos de secreción.
–Funcional. Las vesículas ancladas serían aquellas que van a ser secretadas en primer lugar.
–Molecular. Viene definido por la formación de un complejo de proteínas que fijan la vesícula a
los lugares activos de secreción.
El fenómeno de anclaje requiere la localización de las vesículas sinápticas en la zona activa de la
terminación nerviosa. Tras el anclaje, las vesículas secretoras están unidas físicamente a la
membrana, pero, gran parte de ellas, no son competentes para secretar. De hecho, la entrada de
calcio produce la liberación de una pequeña fracción de las vesículas.
Existe una serie de proteínas que contribuyen a la formación del complejo de anclaje como la
proteína de la membrana vesicular como rab3a que pertenece a la familia de las GTPasas y que
se cree que participa en el tráfico de membranas en las células. Otras proteínas implicadas son
las proteínas que forman el complejo 7S donde se va a iniciar el proceso de fusión: como parte
de la vesícula secretora, sinaptobrevina y sinaptotagmina (receptor v-SNARE), y por parte de la
membrana plasmática, SNAP-25 y sintaxina 1a (receptor t-SNARE) (figura 7.6).

Por fusión se conoce el proceso por el cual las membranas de las vesículas secretoras y la
membrana plasmática se unen y, como consecuencia, se produce el proceso de exocitosis. La
fusión es un proceso muy rápido que requiere del uso de técnicas especiales para ser detectada.
Actualmente, la técnica más utilizada debido a su gran sensibilidad y resolución temporal es la
determinación de los cambios en la capacitancia celular que acompañan al proceso secretor, al
incorporarse la superficie de las vesículas secretoras a la superficie celular total durante la
exocitosis.
Para comprender mejor el escenario en el cuál se produce la secreción de neurotransmisor,
fijémonos en el esquema de la figura 7.6 que representa los componentes moleculares del
proceso de exocitosis. En este proceso juegan un papel muy importante dos proteínas citosólicas
que son α-SNAP y NSF que es una proteína con capacidad de hidrolizar ATP y sensible a Netilmaleimida
(propiedad que le confiere su nombre de factor sensible a N-etilmaleimida). Estas
dos proteínas forman el complejo denominado SNAP, representado en la figura 7.6. Junto a estas
proteínas, existen otras (sinaptotagmina y sinaptobrevina) en la membrana de la vesícula
secretora que forman uno de los receptores para SNAP denominado v-SNARE. Por su parte, en
la membrana plasmática existen otras dos proteínas (SNAP-25 y sintaxina 1a), que forman el
correspondiente receptor para SNAP, denominado t-SNARE. La interacción entre las proteínas
que forman parte del complejo SNAP-SNARE desempeña un papel clave en los procesos de
exocitosis.
En la proximidad de las vesículas ancladas en las zonas activas se encuentran también
localizados canales de Ca 2+ activados por voltaje, ya que una de las proteínas que forman el
complejo de anclaje 7S (sintaxina) se une también a los canales de Ca 2+ . Esta característica de la
sintaxina incrementa enormemente la eficacia de la sinapsis, ya que la entrada de Ca 2+ a través de
los canales activados por voltaje se produce precisamente allí donde se encuentran las vesículas
secretoras.
¿Cómo comienza el proceso de exocitosis? Desde el punto de vista molecular, el proceso de
exocitosis comienza mediante la entrada del ión calcio. Se cree que el sensor de calcio que inicia
el proceso es la proteína sinaptotagmina I que posee dos dominios C2 con capacidad para fijar
calcio y fosfolípidos. Esto hace que la sinaptotagmina I se desplace de su unión al complejo 7S.
Posteriormente, la proteína NSF se une a este complejo formando otro denominado 20S. Se cree
que el proceso de fusión comienza tras la hidrólisis de una molécula de ATP por NSF que, al
mismo tiempo, promueve la disociación del complejo 20S.
Utilizando la técnica de los cambios en la capacitancia se ha estudiado la secreción de un único
gránulo secretor en mastocitos del mutante de ratón beige que contienen un número muy
pequeño de gránulos secretores de gran tamaño. En este modelo de secreción se ha observado
que al comienzo de la fusión entre las membranas vesicular y plasmática se produce la apertura
de un poro de fusión de pequeño tamaño, a través del cual existe ya liberación del producto de
secreción; es el fenómeno conocido como ‘kiss and run’. Sorprendentemente, hasta que el poro
de fusión alcanza un tamaño crítico el proceso secretor es reversible.
Aunque a nivel molecular aún no están totalmente establecidas las interacciones entre las
diversas proteínas que participan en el proceso secretor, sí parece claro que la hipótesis SNAP-

SNARE es capaz de explicar el mecanismo molecular de la exocitosis. Una confirmación de esta
hipótesis viene del trabajo realizado con las toxinas tetánica y botulínica. Se sabía desde hace
mucho tiempo que estas dos toxinas producían un bloqueo en la secreción de acetilcolina.
Cuando se han realizado estudios a nivel molecular sobre las acciones de estas toxinas se ha visto
que la toxina tetánica y la botulínica de los serotipos B, D, F y G son capaces de romper enlaces
peptídicos en las moléculas de sinaptobrevina entre el enlace peptídico Gln76-Phe77. Por otra
parte, el serotipo C de la toxina botulínica es capaz de realizar la misma función sobre la
molécula de sintaxina mientras que los serotipos A y E de la misma toxina lo hacen con la
proteína SNAP-25. Estos resultados indican que el efecto de estas toxinas bloqueando la
secreción del neurotransmisor se debe a una acción peptidasa específica sobre ciertas proteínas
del complejo SNAP-SNARE.
Eliminación del neurotransmisor de la hendidura sináptica
Una vez liberado el neurotransmisor, éste interactúa con receptores postsinápticos como veremos
más adelante en este capitulo produciendo un efecto. No obstante, la estimulación sucesiva de
estos receptores puede dar lugar a una desensibilización de los mismos y, por tanto, a una
inhibición funcional de esa sinapsis. Por ello, el neurotransmisor liberado debe ser eliminado de
la hendidura sináptica. La eliminación del neurotransmisor de la hendidura sináptica constituye
el mecanismo fisiológico por el cual cesa la acción del neurotransmisor. Existen tres mecanismos
básicos por los cuales un neurotransmisor puede ser eliminado de una sinapsis: difusión,
metabolismo y re-captación en la terminación nerviosa.
La difusión es el mecanismo responsable de la eliminación de una fracción del neurotransmisor.
No obstante, al ser las hendiduras sinápticas en muchas sinapsis unos espacios físicamente
limitados, sólo constituye un mecanismo de gran importancia en la eliminación de los
neurotransmisores peptídicos.
Otro aspecto que hay que considerar es el metabolismo del neurotransmisor. Las enzimas
necesarias para degradar algunos neurotransmisores se encuentran localizadas en las
proximidades de la sinapsis. El ejemplo más conocido lo constituye la enzima acetilcolinesterasa
que es capaz de degradar rápidamente la acetilcolina liberada de las terminaciones nerviosas
colinérgicas en la unión neuromuscular y que limita a unos cuantos milisegundos la duración de
acción de la acetilcolina. Si tenemos en cuenta que el receptor nicotínico muscular se
desensibiliza rápidamente por la presencia continuada de acetilcolina dando lugar a un bloqueo
de la contracción y, por consiguiente, a una parálisis muscular (tal y como ocurre en la
intoxicación con insecticidas organofosforados que son inhibidores del enzima
acetilcolinesterasa), podemos comprender el papel imprescindible que desempeña esta enzima en
el mantenimiento de la funcionalidad de la unión neuromuscular.
La acción de la acetilcolinesterasa sobre la acetilcolina desdobla esta enzima en ácido acético y
colina. Esta degradación va acoplada, en las terminaciones nerviosas colinérgicas a un sistema de
captación específico para colina que la reincorpora a la terminación nerviosa colinérgica y
permite su reutilización en la síntesis de acetilcolina.

Por último, la recaptación es probablemente el mecanismo más utilizado para la eliminación de
los neurotransmisores de las hendiduras sinápticas. En las terminaciones presinápticas de un gran
número de sinapsis existen una serie de proteínas estructurales de la membrana que muestran una
gran afinidad por el neurotransmisor y que son capaces de eliminarlo muy eficientemente de la
hendidura sináptica. En general, estos transportadores utilizan el gradiente de Na + existente a
ambos lados de la membrana plasmática como la fuerza motriz para realizar la captación. No
obstante, existen algunas excepciones como en el caso del GABA, que requiere también Cl -
(transportadores dependientes de Na + y Cl - ) o en le caso de los transportadores de aminoácidos
excitadores que requieren también K + (transportadores dependientes de Na + y K + ). Una vez
recaptado, sin metabolizar, puede reincorporarse rápidamente a vesículas secretoras que se
encuentran en la terminación nerviosa para su posterior secreción.
La existencia de este tipo de transportadores fue descrita inicialmente en las terminaciones
nerviosas adrenérgicas, en las que se encargan de la terminación fisiológica de la acción del
neurotransmisor. El bloqueo del sistema de recaptación específico de noradrenalina en las
terminaciones nerviosas adrenérgicas es el mecanismo de acción de determinadas sustancias
terapéuticas (antidepresivos tricíclicos) o de abuso (cocaína).
Destino de las vesículas secretoras tras la exocitosis
Si no existiese un mecanismo que antagonizara el incremento de la superficie en la terminación
nerviosa, que se produce tras la exocitosis de un gran número de vesículas, nos encontraríamos
con un gran incremento en el tamaño de dichas terminaciones nerviosas. Esto no ocurre, salvo en
el caso en el que la secreción sea inducida, en ausencia de Ca 2+ extracelular, por ciertas toxinas
como la a-latroxina (que es un veneno de la araña viuda negra). El mecanismo que es capaz de
eliminar de la membrana plasmática de la terminación nerviosa el exceso de membrana
incorporada mediante la exocitosis de las vesículas secretoras se denomina endocitosis y es, en
general, dependiente de Ca 2+ .
El mecanismo por el que se produce la endocitosis es común, aunque el destino final de la
membrana endocitada puede variar. El proceso de endocitosis, en las terminaciones nerviosas,
comienza mediante el recubrimiento de la membrana de la vesícula secretora que acaba de sufrir
exocitosis con una proteína denominada clatrina y la separación de dicha vesícula de la
membrana plasmática. En esta última fase se requiere la presencia de una GTPasa denominada
dinamina, que desempeña un papel importante, ya que el bloqueo de la acción de esta proteína en
Drosophila hace que desaparezcan las vesículas secretoras. Posteriormente a la endocitosis, la
vesícula secretora puede seguir tres vías diferentes.
Mediante el reciclado las vesículas se liberan de su recubrimiento de clatrina y pueden ser
funcionales otra vez como vesículas secretoras, ya que las proteínas de membrana necesarias
para el anclaje, fusión y captación del neurotransmisor no han sido afectadas. Es el mecanismo
más común.
Otro mecanismo es el de la transcitosis. Las membranas vesiculares forman grandes vacuolas
desde donde se dirigen hacia otras zonas de la terminación nerviosa. Sólo parece tener
importancia en situaciones de sobreestimulación no fisiológica de la terminación nerviosa.

Por último, hay que considerar el proceso a través de la vía constitutiva. Parte de las membranas
recuperadas de la terminación nerviosa recubierta de clatrina son dirigidas hacia los lisosomas
localizados en el cuerpo neuronal, donde son degradados en sus componentes para ser
reutilizados posteriormente en síntesis de novo.
Aspectos postsinápticos
La interacción entre un neurotransmisor y sus receptores específicos desencadena una serie de
cambios en la célula postsináptica que pueden ser de dos tipos: bioquímicos y eléctricos. Los
cambios de naturaleza bioquímica suelen ser más frecuentes en células de origen no neuronal.
Un ejemplo lo representa la activación de receptores β-adrenérgicos por noradrenalina, en células
hepáticas, que da lugar a un incremento en los niveles de AMP cíclico. En cambio, en neuronas o
células secretoras, los cambios que producen los neurotransmisores a través de su unión a
receptores específicos son, con cierta frecuencia, de naturaleza eléctrica.
A continuación nos vamos a centrar en los cambios eléctricos que se producen como
consecuencia de la acción del neurotransmisor, ya que existe en este libro un capítulo específico
dedicado a las sinapsis que generan cambios en los mensajeros intracelulares. Vamos a estudiar
los cambios eléctricos que se producen en dos tipos de sinapsis: periféricas y en el sistema
nervioso central.
Sinapsis periféricas
Las sinapsis periféricas se caracterizan porque, generalmente, una única neurona presináptica
realiza un contacto sináptico con la neurona postsináptica o la célula efectora. En el caso de las
sinapsis cuya activación genera una respuesta eléctrica en la célula efectora, están implicados un
tipo específico de canales iónicos que son los canales operados por ligando, descritos en otros
capítulos. Como consecuencia de la interacción del neurotransmisor con su receptor específico,
se va a producir un cambio de permeabilidad a determinados iones, que en el caso del receptor
nicotínico para acetilcolina de la célula muscular estriada o de la célula cromafín de la médula
adrenal son Na + y K + , lo que va a producir un cambio en el potencial de membrana de reposo de
la célula postsináptica con la aparición de un potencial postsináptico (figura 7.7). Cuando la
liberación de neurotransmisor es más intensa, el tamaño del potencial postsináptico se
incrementa hasta que llega un momento en el que es capaz de disparar un potencial de acción y
propagar la señal a lo largo de la célula postsináptica (figura 7.7). Como consecuencia de esta
propagación se va a producir la contracción muscular (en el caso de la sinapsis en la unión
neuromuscular) y la secreción de catecolaminas en la sinapsis entre el nervio esplácnico y la
célula cromafín de la médula adrenal.
Sinapsis en el sistema nervioso central
En el sistema nervioso central la situación es mucha más compleja, puesto que una única neurona
puede recibir un gran número de sinapsis, tanto excitadoras como inhibidoras, en diversas partes
de su estructura. Las sinapsis centrales podríamos clasificarlas desde el punto de vista funcional
en dos grandes grupos: excitadoras e inhibidoras.

Las sinapsis excitadoras son aquellas en las cuales la interacción entre el neurotransmisor y su
receptor va a dar lugar a un potencial postsináptico excitador (aquel que desplaza el potencial de
membrana de la célula postsináptica hacia valores menos negativos). En este caso se dice que el
neurotransmisor es excitador. En el sistema nervioso central existe un gran número de
neurotransmisores excitadores, pero probablemente el más abundante y el que tiene unas
funciones fisiológicas más importantes es el glutamato que está implicado en procesos que van
desde el aprendizaje y memoria hasta la lesión neuronal producida en situaciones de isquemia.
En general, la interacción de un neurotransmisor excitador con su receptor produce un aumento
en la permeabilidad a los iones Na 2+ o Ca 2+ en la célula postsináptica. Tal y como se dijo
anteriormente, la morfología de las sinapsis excitadoras coincide con lo que se ha llamado tipo
Gray I.
Las sinapsis inhibidoras son aquellas en las que la activación del receptor postsináptico por el
neurotransmisor va a dar lugar a un potencial postsináptico inhibidor (el potencial de membrana
se hace más negativo). El prototipo de neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central
es el aminoácido GABA. Generalmente, las sinapsis inhibidoras generan los potenciales
postsinápticos inhibidores mediante un incremento en la permeabilidad al ión Cl - .
Morfológicamente corresponden con las sinapsis tipo Gray II.
Actividad funcional
La actividad funcional de una neurona (liberación de neurotransmisor en sus terminaciones
sinápticas) y, por tanto, su capacidad de transmitir información, viene determinada por la
interacción entre todas las sinapsis excitadoras e inhibidoras que recibe en su estructura.
Tomando un modelo cajaliano de neurona podríamos decir que el árbol dendrítico está
especializado como la zona receptora de la neurona, el axón es la zona conductora y las
terminaciones nerviosas constituyen la zona transmisora. La figura 7.4 indica cuáles son los
posibles tipos de sinapsis que pueden establecerse en el sistema nervioso central y que
básicamente son axodendríticas, axosomáticas y axoaxónicas. Vamos a referirnos brevemente a
cada una de ellas desde el punto de vista funcional.
Las sinapsis axodendríticas suelen ser excitadoras y producen despolarización de las dendritas.
Esta despolarización se desplaza hacia el soma neuronal mediante dos mecanismos diferentes;
propagación de un potencial de acción o conducción electrotónica que consiste en transmitir
pasivamente, a través de los electrólitos intracelulares, la despolarización sufrida, pero sin
generar potenciales de acción.
Las sinapsis axosomáticas suelen ser inhibidoras y ejercen una acción reguladora sobre la
propagación de la despolarización generada en las dendritas. Esta acción tiene una gran
importancia, puesto que la zona crítica para disparar un potencial de acción está localizada al
comienzo del axón.
Las sinapsis axoaxónicas ejercen una acción moduladora de la actividad neuronal a nivel
presináptico. Dicha acción moduladora puede ser de dos tipos:

– Inhibición presináptica. La activación de una sinapsis inhibidora (figura 7.8.A) localizada
sobre una terminación nerviosa excitadora hace que el potencial de membrana alcance valores
más negativos, con lo que se requerirá un estímulo mucho más intenso para alcanzar los valores
de potencial de membrana requeridos para activar canales de Ca 2+ activados por voltaje y
producir la liberación del neurotransmisor.
– Facilitación presináptica. En este caso se activa presinápticamente una sinapsis excitadora
(figura 7.8.B)localizada sobre una terminación nerviosa excitadora. Esto hace que el potencial de
membrana de la terminación se acerque al valor umbral para la activación de los canales de Ca 2+
activados por voltaje, con lo que será más fácil inducir la liberación del neurotransmisor.
Hay otros dos aspectos importantes de la funcionalidad de una sinapsis, que son la fatigabilidad y
la potenciación postetánica.
Por fatigabilidad se entiende el fenómeno por el cual tras una estimulación repetitiva de una
sinapsis excitadora, la respuesta postsináptica disminuye marcadamente y puede llegar a
desaparecer. Existen tres mecanismos que podrían estar implicados en la fatigabilidad neuronal:
un descenso marcado en la cantidad de neurotransmisor existente en las terminaciones nerviosas
presinápticas, desensibilización de los receptores postsinápticos y acumulación progresiva de
iones Ca 2+ en la neurona postsináptica que activarían canales de K + que podrían hiperpolarizar la
célula postsináptica.
Por facilitación postetánica se entiende el fenómeno que se produce cuando, tras una
estimulación intensa y repetida de una neurona, se produce un período de reposo y la siguiente
estimulación tras ese período de reposo da lugar a una gran liberación de neurotrasmisor. El
mecanismo de producción de esta facilitación parece depender de una acumulación progresiva de
iones Ca 2+ en el interior de dicha neurona.
Conclusiones
La comunicación neuronal se realiza a través de las sinapsis, que pueden ser de dos tipos:
eléctricas, en las que no hay retraso sináptico, y químicas, más abundantes y que implican la
liberación de un mediador químico denominado neurotransmisor.
La neurotransmisión implica la liberación del contenido soluble de las vesículas secretoras a la
hendidura sináptica mediante exocitosis, que implica diversos componentes: componentes de la
vesícula secretora, que contienen proteínas específicas para el anclaje y fusión de la vesícula
(SNAP), y componentes de la membrana plasmática, que incluyen proteínas específicas para
iniciar la fusión con la vesícula secretora (SNARE) –localizadas en zonas activas de secreción– y
canales de calcio activados por voltaje.
Finalmente, existen cuatro tipos de sinapsis: excitadoras, inhibidoras, centrales y periféricas.