Farmacoterapia neonatal

Farmacoterapia neonatal
F a r m a c o t e r a p i a n e o n a t a l
Hernando Baquero L., MD
Pediatra neonatólogo
Coordinador Posgrado Neonatología
Universidad del Norte
Barranquilla (Colombia)
hbaquero@uninorte.edu.co
Así como los niños no pueden ser considerados
adultos en miniatura, el recién nacido no
puede ser considerado un escolar o adolescente
pequeño; las características propias de cada
fase del desarrollo de los seres humanos y las
condiciones de salud especiales que afectan a
los neonatos influyen significativamente en la
eficacia, disponibilidad y seguridad de las drogas
usadas en el período neonatal.
Un gran número de las condiciones patológicas
del recién nacido solo afecta a este grupo
etario; algunas de estas enfermedades varían
en su severidad y frecuencia dependiendo de
la edad gestacional o posnatal del paciente,
por lo que el diseño de los estudios clínicos
longitudinales para evaluar intervenciones
terapéuticas en ellas deben incluir distintos
subgrupos de edades.
A pesar de conocer este hecho, durante
muchos años se ha usado en forma masiva un
gran número de medicamentos que nunca han
sido evaluados de modo riguroso en los recién
nacidos, y mucho menos en los diferentes grupos
de ellos.
Poco sabemos aún acerca de las características
farmacológicas específicas para cada
edad gestacional y cómo ellas influyen en
la eficacia y seguridad de los medicamentos
utilizados.
Historia
Muchos de los medicamentos que empleamos
los seres humanos tienen en sus etiquetas
advertencias acerca de que su seguridad y
eficacia no ha sido establecida en la población
pediátrica, lo cual es especialmente cierto para
los recién nacidos. A consecuencia de ello, casi
el 90% de la medicación usada en las unidades
de cuidados intensivos neonatales (UCIN) se
emplea off-label (prescripción de un medicamento
para una indicación o en un grupo
de edad, o en una dosis, o en una forma de
administración no aprobada). La historia de la
neonatología está llena de ejemplos de drogas
que se han incluido en el arsenal terapéutico
neonatal sin tener suficiente evidencia sobre su
efectividad y/o seguridad. En 1965, una carta
al editor publicada en Pediatrics reportaba el
uso de priscoline (tolazolina®) en cinco recién
nacidos con enfermedad de membranas hialinas
(EMH). El autor expresaba tajantemente
que no había observado en los pacientes tratados
ningún efecto severo gastrointestinal
como los reportados en adultos. A partir de
esta publicación y durante aproximadamente
los siguientes 20 años, este vasodilatador fue
ampliamente utilizado en el manejo de la
EMH, hasta que el número y severidad de
las complicaciones (las cuales incluían hasta
sangrado gastrointestinal masivo) asociadas
a su uso se hizo evidente.
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Farmacoterapia neonatal
Esta experiencia ilustra cómo muchas terapias
off-label han sido incluidas en neonatología
sin que medie un consentimiento informado o
hagan parte de un protocolo de investigación
cuidadosamente diseñado. El empleo de medicamentos
off-label en los neonatos requiere un
evaluación sistemática para detectar e identificar
efectos adversos; de no hacerlo, la farmacoterapia
neonatal puede acabar convirtiéndose
en una fuente de iatrogenia importante en las
UCIN (tabla 1).
Tabla 1. Historia de medicación fuente
de iatrogenia en el período neonatal
Años Medicamento Efecto adverso
1941-actualmente Oxígeno ROP
1945-1961
Vitamina K
sintética
Kernicterus
1953-1956 Sulfisoxazole Kernicterus
1956-1960 Cloramfenicol
1964-1965
Enemas sales de
Epsom
Síndrome niño
gris
Toxicidad por
magnesio
1976-1999 Eritromicina Estenosis pilórica
1981-1983 Propilenglicol Convulsiones
1983-1984
1985-presente
Vitamina E
intravenosa
Corticosteroides
posnatales
Daño
multiorgánico
Parálisis cerebral
Dada la magnitud del potencial peligro del
mal uso o el uso inadecuado de medicamentos
en el período neonatal, los pediatras y neonatólogos
estamos obligados a evaluar en forma
crítica cuáles, por qué y cómo se usan los
medicamentos en los recién nacidos.
Magnitud del problema
El número de medicamentos usados off-label
en las UCIN había sido determinado en varios
estudios, pero fue solo hasta el 2006 cuando
se publicaron cifras consolidadas de la base
de datos de neonatólogos practicantes en los
Estados Unidos que se evidenció la magnitud
del problema. De enero de 1996 a abril del
2005, 409 medicamentos o principios activos
fueron prescritos off-label, de los cuales 53
fueron antibióticos, 10 esteroides, 6 diuréticos,
7 antihipertensivos, 7 betabloqueadores, 7
broncodilatadores, 7 relajantes musculares y 3
bloqueadores de canales de calcio. Durante los
últimos años (2010-2011), el número de drogas
prescritas off-label había disminuido a 288,
según cifras de la misma base de datos.
A pesar de la gran cantidad de medicamentos
que se prescriben off-label en neonatología,
no hay suficientes datos en la literatura que
guíen su uso, por lo que la variabilidad en
las prácticas de tratamiento es grande. Si
bien muchas herramientas y recursos se han
desarrollado para practicar neonatología basada
en la evidencia, la tendencia de formular
medicamentos de diferentes clases terapéuticas
acerca de los cuales la evidencia de eficacia y
seguridad es muy pobre permanece sin cambiar.
La solución a este problema requiere un
abordaje combinado, que lleve a disminuir el
número y la variabilidad de los medicamentos
utilizados, a partir de la generación de información
farmacológica para las drogas de más
frecuente uso.
La mejor forma de colaborar a lo anterior
es registrando en robustas bases de datos
información clínica y terapéutica que pueda
fácilmente ser aglutinada y comparada, buscando
eventos trazadores que permitan con
mayor certeza identificar dónde existen los
“problemas” que la observación no sistematizada
no hace evidentes.
Contexto de la UCIN y
patrones de riesgo-beneficio
de los medicamentos
Los riesgos y beneficios de cualquier medicamento
usado en las UCIN deben ser permanentemente
evaluados, con una visión
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clara de que ellos pueden ser modificados
por los patrones de morbimortalidad de cada
unidad neonatal. El desconocimiento de esto
puede llevar a efectos adversos innecesarios,
resultados subóptimos y pérdida importante
de recursos.
Un ejemplo de ello es el uso de esteroides
antenatales y surfactante; en una UCIN con
baja tasa de empleo de esteroides antenatales,
el beneficio de utilizar surfactante profiláctico
puede ser muy alto, mientras que, en una UCIN
con alta tasa de uso de esteroides antenatales,
un protocolo de rescate temprano puede ser tan
efectivo como la profilaxis y además contribuir
a disminuir las intubaciones innecesarias y la
administración de surfactante en un número
significativo de recién nacidos.
Con la indometacina, sucede algo similar.
En una UCIN con baja incidencia de hemorragia
intraventricular severa (HIVS), el riesgo
de administrarla superaría de lejos los beneficios;
pero, en una UCIN con moderada o alta
frecuencia de HIVS, su uso podría ser útil
para mejorar los resultados a corto plazo. Al
final, la decisión de utilizar la indometacina
profiláctica puede también ser influenciada
favorablemente por la frecuencia en cada una
de las UCIN de hemorragia pulmonar, ductus
arterioso persistente sintomático y porcentaje
de ligadura de ductus.
Para la eritropoyetina (EPO), el análisis
es un poco diferente. Si bien los metaanálisis
han mostrado que el uso de EPO disminuye
levemente la frecuencia de transfusiones (lo
cual tiene muy poca significancia clínica),
también han llamado la atención acerca de un
leve aumento en la frecuencia de retinopatía
de la prematurez (ROP). En este contexto, el
empleo de EPO, en una UCIN con una muy
baja frecuencia de ROP, puede ayudar a mejorar
los resultados globales del cuidado, pero, en
una UCIN con moderada o alta frecuencia de
ROP, el uso de EPO puede tener consecuencias
desastrosas.
Contexto clínico de cada paciente
y patrones de riesgo-beneficio de
los medicamentos
Después de haber evaluado el uso de cada
medicamento en el contexto de la Unidad, se
debe hacer la evaluación teniendo en mente el
entorno clínico de cada paciente. El perfil de
riesgo-beneficio se modifica por variables como
la edad gestacional, edad cronológica, presencia
de disfunción orgánica, uso reciente o actual de
otros medicamentos, disponibilidad de accesos
vasculares y, por supuesto, la presencia de un
sinnúmero de condiciones clínicas. El utilizar
medicamentos sin considerar las variables
anotadas puede inadvertidamente llevar a que
el empleo de la medicación resulte inefectivo
o, peor aún, contraproducente.
La dexametasona es un buen ejemplo de
cómo las diferencias individuales modifican los
patrones de riesgo-beneficio. Este medicamento
ha sido utilizado por mucho tiempo en los prematuros
para prevenir o disminuir la severidad
de la displasia broncopulmonar (DBP); sin
embargo, aún no hay consenso universal acerca
de la dosis, duración de tratamiento, tiempo de
inicio de este y magnitud de la relación entre su
uso y las complicaciones severas de perforación
intestinal y parálisis cerebral. Su empleo rutinario
está contraindicado, no obstante, algunos
datos sugieren que los recién nacidos con alto
riesgo de desarrollar DBP tienen mejor resultado
neurológico cuando se comparan con niños con
bajo riesgo de desarrollar DBP si son tratados con
dexametasona. Entonces en una UCIN pueden
no usar rutinariamente dexametasona y tener
una baja tasa de DBP, pero, ocasionalmente,
pueden tener que tratar a un recién nacido con
riesgo alto de desarrollar DBP, en quien estaría
justificado ordenar el tratamiento.
Factores que limitan el diseño
y la realización de estudios
farmacológicos en los recién nacidos
Tamaño de la muestra y heterogeneidad de la
población de estudio: el tamaño de la muestra,
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Resumen y recomendación
Gran presión existe hoy en día en la comunidad
académica para que se desarrolle más conocimiento
acerca de la farmacoterapia neonatal. Algunas
recomendaciones para la realización de estudios
que permitan generar ese conocimiento son:
1. Manejar consenso acerca de los criterios diagnósticos
de las condiciones patológicas más comunes
en el período neonatal.
2. Identificar un líder por equipo que pueda participar
en las grandes redes de conocimiento e
información neonatal mundial.
3. Garantizar que los diseños incluyan valoración
de efectividad y seguridad de acuerdo con las
normativas legales vigentes. Si bien los estudios
clínicos aleatorizados son el gold standard para
evaluar la efectividad de un tratamiento, por
las limitantes anotadas puede ser necesario recurrir
a otros diseños e, incluso, a usar herramientas
de farmacoepidemiología y de modelos
simulados.
4. Los grandes estudios de efectividad deben ser
diseñados sobre los datos preliminares existentes,
siempre evaluando la factibilidad de su realización
a partir de las frecuencias de ocurrencia
conocidas.
5. En lo posible, efectuar alianzas entre el mundo
académico y la industria farmacéutica que permitan
el desarrollo de nuevos principios activos
y biomarcadores.
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Farmacoterapia neonatal
examen consultado
14. Cuando se dice
que el uso de un
medicamento se
hace off-label, se está
refiriendo a que su
empleo es:
15. La utilización de
medicamentos off-label en
las unidades de cuidados
intensivos neonatales se
puede hacer siempre y
cuando se llenen al menos
los siguientes requisitos:
A. prescripción de un medicamento para
una indicación no aprobada
B. prescripción de un medicamento en un
grupo de edad no aprobada
C. prescripción de un medicamento a una
dosis no aprobada
D. prescripción de un medicamento en una
forma de administración no aprobada
E. todas las anteriores
A. se conozca la dosis por la experiencia
de su uso en las unidades.
B. previa toma de un consentimiento
informado a los padres
C. dentro de un protocolo de investigación
debidamente aprobado por un comité
de ética
D. A y B son ciertas
E. B y C son ciertas
16. Entre los factores
que limitan el diseño y la
realización de estudios
farmacológicos en los recién
nacidos, están:
A. disponibilidad de muestras de sangre
necesarias
B. tamaño de la muestra para estudio
C. heterogeneidad de la población
D. dimensión ética
E. todas las anteriores
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examen consultado
17. El empleo de
medicamentos sin suficiente
evidencia de efectividad y
seguridad en las unidades
neonatales se ha asociado a
incremento o aperción de
las siguientes patologías o
condiciones clínicas:
18. Dentro de las
recomendaciones para
que se desarrolle más
conocimiento acerca de la
farmacoterapia neonatal, se
encuentra:
A. síndrome de niño gris
B. parálisis cerebral
C. estenosis duodenal
D. A y B son ciertas
E. B y C son ciertas
A. garantizar que se incluyan en el diseño
datos de seguridad y efectividad
B. usar criterios diagnósticos propios de
cada unidad
C. asegurar que el diseño del estudio
incluya datos económicos
D. no utilizar nunca modelos simulados
E. diseñar los estudios con los mismos
tamaños muestrales sin tener en cuenta
la frecuencia de la condición estudiada
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