Cremas, sexo y sida - Sida Studi

Cremas, sexo y sida
Microbicidas: posibilidades y
limitaciones
María José Vázquez – Creación Positiva
Madrid, 25 de noviembre de 2004

Microbicidas tópicost
Microbi-cida: capaz de matar microbios
Tópico: que se aplica en la superficie de la piel o
las mucosas
Un microbicida es una sustancia que aplicada en las mucosas de
vagina o recto puede reducir de manera significativa la transmisión
del VIH y/u otros patógenos
Hoy: La investigación actual contempla la presentación en gel o
crema para ser administrados con aplicador
Futuro: podrían incluir esponjas, anillos vaginales de liberación
prolongada, o geles combinados con otros sistemas barrera
(diafragma, anillo cervical)

¿Qué hay que saber?
• El responsable: el virus del VIH
• El medio: mucosa vaginal y rectal
• La relación: mecanismos de transmisión
• Los productos: actuación y desarrollo

El ciclo vital del VIH
Unión y anclaje superficie celular (gp120)
Entrada en la célula
Descapsulación del virus (correceptores CCR5, CXCR4)
ARN>ADN (transcriptasa inversa)
Traslación ADN al núcleo
Integración ADN viral en ADN huésped
Síntesis ARN viral
Síntesis proteínas virales y enzimas (RT, integrasa y proteasa)
Ensamblaje, nidación y liberación partículas virales

El ciclo vital del VIH
Algunos fármacos f
existentes inhiben la
transcriptasa inversa
Algunos fármacos f
existentes inhiben la
proteasa
Fármacos en
estudio: loqueo
de la unión
Algunos fármacos f
en
estudio inhiben la
integrasa

El medio: mucosa genital/rectal
Epitelio multistratificado (varias capas en forma
de escamas de pescado): mucosa vaginal, parte
externa del cuello uterino, ano y prepucio del pene
Epitelio monostratificado (estructura columnar):
parte interior del cuello uterino, recto
Zona epitelial de transición entre ambos tejidos

Útero
Esperma
Epitelio
cervical
El medio:
Cuello
anatomía
vaginal
Epitelio
vaginal
Hongos Protozoos Virus Bacterias
Candidiasis
Vagina
Tricomonas
VIH
Papiloma humano
Citomegalovirus
Hepatitis
Neisseria gonorrhoeae
Chiamydia trachomonas
Treponema pallidum
Haemophilus
Lactobacillus

El medio: anatomía colorrectal
Colon transverso
Colon descendente
Colon rectosigmoide
recto (5-8cm)

Mucosa vaginal
Vagina: epitelio
multistratificado
VIH libre
Cérvix
Epitelio
Monostratificado
(Columnar)
VIH asociado
(células infectadas)
Tejido
lesionado
Zona de
transición
Tejido
lesionado
Dendrita
Transcitosis

Mucosa rectal
Tejido de epitelio monostratificado (columnar)
Ausencia de protección natural (lactobacilos, pH)
Mayor fragilidad del epitelio. Más probabilidad de lesiones
Presencia de gran cantidad de células inmunitarias diferentes
(recto, colon, intestino), pero mecanismo de infección poco claro

Mecanismos de transmisión n sexual
Infección directa de
células epiteliales
Transcitosis de
células infectadas a
través del epitelio
Lesiones mucosas
epiteliales
Captación del VIH
por las células
dendríticas

La infección n de las mucosas

Mecanismos de defensa
1. Fisiológicos (vaginal, no rectal)
⇑ pH vaginal (acidificación)
Ecosistema vaginal
o Lactobacilos: liberación ácido láctico, peróxido hidrógeno,
bacteriocinas y biosurfactantes
2. Inmunológicas (vaginal y rectal)
Células epiteliales: liberación de péptidos antimicrobianos
o Defensinas: actúan contra hongos, bacterias y virus encapsulados
o Citocinas (IL7, IL5): desarrollo de linfocitos intraepiteliales
o Quimiocinas (IgA, IgC): desarrollo anticuerpos

¿Cómo pueden actuar?
Gel/crema:
•Protección
•Lubricación
Mantener la
microflora normal
Prevención n de
otras ITS
Disrupción
viral
Inhibición n de la captación
de dendritas (anti(
anti-DC-
SIGN
Inhibición n de la
transcriptasa inversa
Inhibición n de la
fusión/absorci
n/absorción n (polianiones(
polianiones,
antagonistas de correceptores)

Interrupción n de la infección
Agentes barrera
o Lubricar
o Barrera física (protegiendo la mucosa)
Mantener integridad mucosa vaginal
o Acidificación (geles acidificadores)
o Potenciar microflora vaginal (colonización con lactobacilos)
o Hormonas (estrógenos)
Agentes virucidas o bactericidas
o Poca selectividad
o Toxicidad
o Efecto sobre integridad epitelial
o Reacción inflamatoria
o Más investigación necesaria para mejora (moléculas pequeñas y
péptidos con menos citotoxicidad)

Interrupción de la infección II
Inhibidores de la unión, el anclaje y la fusión
o Polisacáridos sulfatados (no específicos, de amplio espectro)
o Proteínas o péptidos (acción específica en la unión y el anclaje)
o Agentes que se unen a partículas virales y desactivan el virus
(anticuerpos de la cubierta, cianovirina N
Inhibidores de la replicación
o Inhibidores de la transcriptasa inversa (posibilidad de resistencias)
Combinaciones de diferentes agentes
o Potenciar actividad
o Reducir posibilidad de resistencias
o Aumentar espectro actividad contra ITS
o Reducir concentraciones de agentes potencialmente tóxicos

Combinaciones
Virus libres/asociados
Bloquear diferentes puntos
No lesionar el epitelio (surfactantes)
No alterar la flora (pH

Combinaciones: retos
Riesgo de efectos secundarios/toxicidad
Necesidad de justificar la combinación de dos o más
componentes ante el aumento del coste o la toxicidad
Renuencia a compartir propiedad intelectual
Deseo de demostrar la eficacia del propio producto
Dificultades para elegir el placebo inactivo
Falta de recursos financieros
Dificultades regulatorias: cuando un producto contiene
principios activos con diferentes indicaciones (estudios por
separado y en combinación)
Problemas para la aprobación del producto (con diferentes
componentes)

Características aceptabilidad
Puede suponer la diferencia entre el éxito o el fracaso
Integración en acto sexual/aumentar o no influir en placer
De fácil adquisición
Aplicación fácil, previa a la penetración
Eficacia prolongada (no tener que repetir aplicación en
sucesivas penetraciones)
Lubricación extra (para algunas poblaciones: MSM, mujeres
con sequedad vaginal...), pero no demasiada
Aceptabilidad en función del mercado:
o
o
o
mujeres en países en desarrollo
minorías en países desarrollados
jóvenes y adolescentes

Características aceptabilidad II
Sexo anal:
o Requiere estudios específicos de seguridad y eficacia.
o Tiene que ser eficaz en presencia de heces y gases.
o Determinar concentraciones adecuadas (más lubricación)
o Cantidad de producto (saco abierto)
Trabajadoras del sexo:
o Seguridad (mayor exposición a los microbicidas)
o Duchas vaginales
o Sexo seco (duchas o limpieza previa al coito)
Mujeres menopáusicas y premenopáusicas:
o Mayor lubricación
o Atrofia vaginal puede alterar el perfil de seguridad y eficacia

Características de aceptabilidad:
Mujeres VIH+
Reducen el riesgo de reinfección con otras
cepas del VIH
Ayudan a proteger a sus parejas: efecto
bidireccional
Reducen el riesgo de contraer otras ITS,
cándidas e infecciones de urinarias
Aumentan la oportunidad de embarazo en
seguridad, y proteger a los bebés del VIH

Investigación
• In vitro (principio activo)
– actividad frente al virus
– Toxicidad celular
• En modelos animales (princ. Act./placebo)
– Eficacia
– Seguridad
• En humanos (ensayos clínicos)

Ensayos clínicos
Fase I:
o Seguridad y aceptabilidad del producto
o 10-40 mujeres sanas, con bajo riesgo de infección,
Fase II:
o Seguridad sistémica y aceptabilidad en población más amplia y mayor
exposición al producto
o Varios cientos de mujeres voluntarias sexualmente activas, incluyendo
algunas VIH+
Fase III:
o Efectividad
o Varios miles de voluntarias sexualmente activas en varios centros

Ensayos clínicos: retos
Coste, beneficio y riesgo relativo (asegurar seguridad y
efectividad frente a la conducción de largos y complejos
ensayos)
Tiempo de seguimiento (cuanto más largo el seguimiento,
más probabilidad de abandonos: es necesario equilibrar lo
ideal con lo realizable)
Imposibilidad de brazo control “ciego” (el brazo de condón
no puede ser ciego), con la consiguiente diferencia en
conducta de riesgo. ¿es necesario?
Dificultad de enrolar suficientes mujeres comprometidas con
un brazo control con condón

Requisitos regulatorios
Efectividad 33%, p=0,05 en 2 estudios independientes
Duración del seguimiento 1-2 años
Brazo de control
o Placebo (lubricación, protección mucosa, agentes
antimicrobianos...)-- protección
o Sólo condón – no sería ciego, enrolamiento
o Propuesta de un ensayo 2b (para evitar el 3 en caso de que se
pruebe eficaz
Creación Comité Evaluador de Fármacos ARV (FDA)

Productos en desarrollo
Fase III
Fase
II/III
Fase II
Fase I
Carraguard (TM): inhibidor de la entrada, no anticonceptivo
BufferGel (TM): acidificante, barrera física
Pro-2000: polímero sintético, inhibidor de la entrada (clamidia,
HSV-2)
Cápsula Vaginal Lactina: recoloniza la vagina
Emmelle (TM): inhibidor de la entrada
Acidform (TM): acidificante
Cloruro Benzalconio:
Condón invisible: gel termo
Praneem
SPL 7013
Savvy (TM): surfactante
Sulfato de celulosa: inhibidor de la fusión
Sulfonato poliestireno: inhibidor de la fusión
PMPA tópico: inhibidor de la fusión (T-20)

Para cuándo
1 a Generación
2 a Generación
3 a Generación
Se esperan
2007
2012
2017
Formulación
Sólo vaginal
Vaginal y rectal
Vaginal y rectal
Indicaciones
VIH, posible otas
ITS, posible
anticonceptivos
VIH, herpes,
gonorrea, HPV,
Clamidia.
VIH, herpes,
gonorrea, HPV,
Clamidia.
Posible elección
contraceptivo/no
contraceptivo
Posible elección
contraceptivo/no
contraceptivo
Efectividad frente
a VIH
50% - 60%
70% - 80%
85% - 97%
Uso
Con
condón/aplicador
Solos
Solos

Microbicidas
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poner la estrella de
los microbicidas en
el firmamento de la
prevención
Gracias (gráficos y material informativo):
•Global
Campaign for Microbicides
•International Partnership for Microbicides
•Population Council