RESUMEN- BIOEQUIVAL Venlafaxina Retard STADA EFG.pdf
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OBJETIVO<br />
VENLAFAXINA RETARD <strong>STADA</strong> <strong>EFG</strong><br />
<strong>RESUMEN</strong> DEL ESTUDIO DE <strong>BIOEQUIVAL</strong>ENCIA<br />
El Estudio de Bioequivalencia de <strong>Venlafaxina</strong> <strong>Retard</strong> <strong>STADA</strong> <strong>EFG</strong> se ha realizado siguiendo las<br />
Directrices que la Unión Europea recomienda para demostrar que este medicamento es<br />
intercambiable con el producto de referencia Vandral ® <strong>Retard</strong>, de Wyeth. El estudio completo (1)<br />
forma parte de la documentación de Registro evaluada por la Agencia Española de Medicamentos y<br />
Productos Sanitarios para conceder la Autorización de Comercialización de <strong>Venlafaxina</strong> <strong>Retard</strong><br />
<strong>STADA</strong> 75 mg cápsulas de liberación prolongada <strong>EFG</strong> y <strong>Venlafaxina</strong> <strong>Retard</strong> <strong>STADA</strong> 150 mg<br />
cápsulas de liberación prolongada <strong>EFG</strong>.<br />
MATERIAL Y MÉTODOS<br />
<strong>Venlafaxina</strong> <strong>Retard</strong> <strong>STADA</strong> 75 mg <strong>EFG</strong> y <strong>Venlafaxina</strong> <strong>Retard</strong> <strong>STADA</strong> 150 mg <strong>EFG</strong> son<br />
Medicamentos Genéricos autorizados por la Agencia Española de Medicamentos en Julio de 2007,<br />
con la categoría de <strong>EFG</strong>, de acuerdo con la legislación publicada en el B.O.E. nº 178 (Ley 29/2006 de<br />
26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios).<br />
Debido a que <strong>Venlafaxina</strong> <strong>Retard</strong> <strong>STADA</strong> <strong>EFG</strong> se presenta en la forma farmacéutica cápsulas de<br />
liberación prolongada, se han realizado tres estudios de bioequivalencia siguiendo las directrices que<br />
la Agencia Europea del Medicamento recomienda para este tipo de productos (2) , uno a dosis única en<br />
ayunas, otro a dosis única tras la ingesta de alimentos y otro a dosis múltiples en estado estacionario<br />
en ayunas. Los estudios se realizaron con la dosificación de 150 mg al cumplir el medicamento<br />
<strong>Venlafaxina</strong> <strong>Retard</strong> <strong>STADA</strong> 75 mg <strong>EFG</strong> las condiciones indicadas en dichas directrices para el uso<br />
de una sola dosis en la realización de los estudios de bioequivalencia en los casos en los que se<br />
dispone de más de una dosificación. Los tres estudios se realizaron en Farmovs-Parexel, Kampuslaan<br />
Suid, Campus of the University of the Free State, 9301 Bloemfontein, South Africa, siguiendo las<br />
normativas internacionales sobre ensayos clínicos en voluntarios sanos. Los estudios se llevaron a<br />
cabo tras el dictamen favorable del comité ético para la investigación médica de la universidad de<br />
Free State y del comité ético de las autoridades sanitarias sudafricanas.<br />
<strong>Venlafaxina</strong> es extensamente metabolizada, y su principal metabolito, O-desmetilvenlafaxina muestra<br />
una actividad farmacológica similar a venlafaxina. Por ello, el ensayo de bioequivalencia se diseñó<br />
para el análisis tanto de la venlafaxina como de su metabolito (O-desmetilvenlafaxina).<br />
Las características de los 3 estudios de bioequivalencia son las siguientes:<br />
Nº de voluntarios sanos: Estudio a dosis única en ayunas: 36 voluntarios adultos sanos.<br />
Estudio a dosis única tras la ingesta de alimentos: 39<br />
voluntarios adultos sanos.<br />
Estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas:<br />
39 voluntarios adultos sanos.<br />
Tipo de estudio:<br />
Estudio de dos periodos, cruzado, ciego, aleatorizado y abierto<br />
para cada uno de los 3 estudios.<br />
Medicamento de referencia: Efexor® XL 150 mg de Wyeth, UK, comercializado en España<br />
por Wyeth como Vandral® <strong>Retard</strong> 150 mg cápsulas.
Medicamento del ensayo: <strong>Venlafaxina</strong> <strong>Retard</strong> <strong>STADA</strong> 150 mg cápsulas de liberación<br />
prolongada <strong>EFG</strong>.<br />
Dosis y vía de administración: Estudio a dosis única en ayunas y tras la ingesta de<br />
alimentos: Administración vía oral única de una cápsula<br />
conteniendo 150 mg de venlafaxina.<br />
Estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas:<br />
Administración vía oral de una cápsula conteniendo 150 mg<br />
de venlafaxina durante 4 días.<br />
Período de lavado:<br />
Estudio a dosis única en ayunas y tras la ingesta de<br />
alimentos: 7 días<br />
Estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas: 8<br />
días<br />
Tiempo de muestreo:<br />
Estudio a dosis única en ayunas y tras la ingesta de<br />
alimentos: 72 horas.<br />
Estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas:<br />
24 horas.<br />
Nº de muestras por voluntario: Estudio a dosis única en ayunas y tras la ingesta de<br />
alimentos: 19 muestras por periodo.<br />
Estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas: 2<br />
muestras en los días 2º y 3º y 16 muestras en el día 4º.<br />
RESULTADOS<br />
1. Análisis farmacocinético:<br />
El análisis farmacocinético para la determinación de la bioequivalencia consistió en el análisis de la<br />
biodisponibilidad de venlafaxina y de su metabolito principal, O-desmetilvenlafaxina. La variable<br />
principal del estudio a dosis única en ayunas y tras la ingesta de alimentos fue el cálculo de los<br />
parámetros farmacocinéticos que definen la bioequivalencia en magnitud y en velocidad (AUC 0-t ,<br />
AUC 0-∞ y C max ). En el estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas, la variable<br />
principal del estudio fue el cálculo en un intervalo de dosificación de los principales parámetros<br />
farmacocinéticos que definen la biodisponibilidad en magnitud AUC ss y en velocidad C max,ss . La<br />
determinación y el análisis farmacocinético de venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina en plasma se<br />
realizó en el mismo centro donde se han realizado los estudios, utilizándose una metódica analítica<br />
validada de LC/MS-MS.<br />
Los parámetros farmacocinéticos obtenidos se expresan en la Tabla 1 (Estudio a dosis única en<br />
ayunas), Tabla 2 (Estudio a dosis única tras la ingesta de alimentos) y Tabla 3 (Estudio a dosis<br />
múltiples en estado estacionario en ayunas) como media ± desviación estándar obtenida a partir de<br />
los parámetros farmacocinéticos calculados para cada voluntario.
Estudio a dosis única en ayunas<br />
Tabla 1: <strong>Venlafaxina</strong> y Metabolito de <strong>Venlafaxina</strong> (O-desmetilvenlafaxina)<br />
AUC 0-t (ng·h/ml) AUC 0- (ng·h/ml) C max (ng/ml)<br />
<strong>Venlafaxina</strong><br />
<strong>Venlafaxina</strong> <strong>Retard</strong> <strong>STADA</strong> 150 mg<br />
<strong>EFG</strong><br />
1311 ± 741 1381 ± 707 94,9 ± 43,3<br />
Vandral ® <strong>Retard</strong> 150 mg 1270 ± 744 1361 ± 735 87,7 ± 40,8<br />
Metabolito de <strong>Venlafaxina</strong><br />
<strong>Venlafaxina</strong> <strong>Retard</strong> <strong>STADA</strong> 150 mg<br />
<strong>EFG</strong><br />
6423 ± 1422 6579 ± 1479 245 ± 53,0<br />
Vandral ® <strong>Retard</strong> 150 mg 6266 ± 1507 6438 ± 1574 221 ± 61,3<br />
Estudio a dosis única tras la ingesta de alimentos<br />
Tabla 2: <strong>Venlafaxina</strong> y Metabolito de <strong>Venlafaxina</strong> (O-desmetilvenlafaxina)<br />
AUC 0-t (ng·h/ml) AUC 0- (ng·h/ml) C max (ng/ml)<br />
<strong>Venlafaxina</strong><br />
<strong>Venlafaxina</strong> <strong>Retard</strong> <strong>STADA</strong> 150 mg<br />
<strong>EFG</strong><br />
1704 ± 1346 1621 ± 995 128 ± 73,2<br />
Vandral ® <strong>Retard</strong> 150 mg 1563 ± 1138 1555 ± 913 116 ± 62,8<br />
Metabolito de <strong>Venlafaxina</strong><br />
<strong>Venlafaxina</strong> <strong>Retard</strong> <strong>STADA</strong> 150 mg<br />
<strong>EFG</strong><br />
4682 ± 2992 4802 ± 2953 199 ± 132<br />
Vandral ® <strong>Retard</strong> 150 mg 4496 ± 2928 4696 ± 2941 172 ± 108<br />
Estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas<br />
Tabla 3: <strong>Venlafaxina</strong> y Metabolito de <strong>Venlafaxina</strong> (O-desmetilvenlafaxina)<br />
AUC ss (ng·h/ml)<br />
C max, ss (ng/ml)<br />
<strong>Venlafaxina</strong><br />
<strong>Venlafaxina</strong> <strong>Retard</strong> <strong>STADA</strong> 150 mg<br />
<strong>EFG</strong><br />
1821 ± 938 137 ± 56,7<br />
Vandral ® <strong>Retard</strong> 150 mg 1710 ± 946 128 ± 54,9<br />
Metabolito de <strong>Venlafaxina</strong><br />
<strong>Venlafaxina</strong> <strong>Retard</strong> <strong>STADA</strong> 150 mg<br />
<strong>EFG</strong><br />
6031 ± 1797 317 ± 97,0<br />
Vandral ® <strong>Retard</strong> 150 mg 5858 ± 1601 303 ± 88,0
En la Figura 1 y 2 (Estudio a dosis única en ayunas), Figura 3 y 4 (Estudio a dosis única tras la<br />
ingesta de alimentos) y Figura 5 y 6 (Estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas)<br />
se muestra, respectivamente, las medias de las curvas de los niveles plasmáticos obtenidos a partir de<br />
la concentración en cada tiempo de muestreo de venlafaxina y de su metabolito, O-<br />
desmetilvenlafaxina, para ambas formulaciones, la de referencia (Vandral ® <strong>Retard</strong> 150 mg cápsulas)<br />
y la de ensayo (<strong>Venlafaxina</strong> <strong>Retard</strong> <strong>STADA</strong> 150 mg cápsulas de liberación prolongada <strong>EFG</strong>), en los<br />
3 estudios realizados.<br />
Figura 1: <strong>Venlafaxina</strong> administrada en ayunas.
Figura 2: Metabolito de <strong>Venlafaxina</strong> (O-desmetilvenlafaxina) en ayunas<br />
Figura 3: <strong>Venlafaxina</strong> administrada tras la ingesta de alimentos.
Figura 4: Metabolito de <strong>Venlafaxina</strong> (O-desmetilvenlafaxina) tras la ingesta de alimentos<br />
Figura 5: <strong>Venlafaxina</strong> administrada en estado estacionario en ayunas.
Figura 6: Metabolito de <strong>Venlafaxina</strong> (O-desmetilvenlafaxina) en estado estacionario en ayunas<br />
2. Análisis estadístico:<br />
El análisis estadístico realizado para la determinación de la bioequivalencia, se ha basado en el<br />
análisis de las medias de los parámetros farmacocinéticos AUC 0-t, AUC 0-∞ y C max de venlafaxina y de<br />
su metabolito O-desmetilvenlafaxina, transformados logarítmicamente, mediante análisis de la<br />
varianza (ANOVA) para los estudios a dosis única en ayunas y tras la ingesta de alimentos y y de<br />
los parámetros farmacocinéticos AUC ss y C max,ss para el estudio a dosis múltiples en estado<br />
estacionario en ayunas. El rango de aceptación, para demostrar bioequivalencia, del ratio<br />
ensayo/referencia de los parámetros farmacocinéticos logotransformados, calculados para un<br />
intervalo de confianza del 90% (IC 90%), fue del 80-125% para AUC 0-t , AUC 0- , C max , y AUC ss y<br />
C max,ss.<br />
Los resultados obtenidos se expresan en la Tabla 4 (Estudio a dosis única en ayunas), Tabla 5<br />
(Estudio a dosis única tras la ingesta de alimentos) y Tabla 6 (Estudio a dosis múltiples en<br />
estado estacionario en ayunas):
Estudio de bioequivalencia en ayunas<br />
Tabla 4: <strong>Venlafaxina</strong> y Metabolito de venlafaxina (O-desmetilvenlafaxina)<br />
Parámetros Intervalo<br />
aceptado<br />
Intervalo obtenido<br />
<strong>Venlafaxina</strong><br />
Intervalo obtenido<br />
O-desmetilvenlafaxina<br />
Ln(AUC 0-t ) 80-125% 103 (98,2-109)% 103 (99,4-106)%<br />
Ln(AUC 0- ) 80-125% 102 (95,9-108)% 102 (99,2-105)%<br />
Ln(C max ) 80-125% 108 (103-114)% 111 (107-115)%<br />
Estudio de bioequivalencia tras la ingesta de alimentos<br />
Tabla 5: <strong>Venlafaxina</strong> y Metabolito de venlafaxina (O-desmetilvenlafaxina)<br />
Parámetros Intervalo<br />
aceptado<br />
Intervalo obtenido<br />
<strong>Venlafaxina</strong><br />
Intervalo obtenido<br />
O-desmetilvenlafaxina<br />
Ln(AUC 0-t ) 80-125% 109 (101-117)% 104 (99,8-108)%<br />
Ln(AUC 0- ) 80-125% 104 (96,2-113)% 102 (98,0-106)%<br />
Ln(C max ) 80-125% 110 (102-120)% 115 (109-122)%<br />
Estudio de bioequivalencia tras la administración de dosis múltiples en estado estacionario en<br />
ayunas<br />
Tabla 6: <strong>Venlafaxina</strong> y Metabolito de venlafaxina (O-desmetilvenlafaxina)<br />
Parámetros Intervalo<br />
aceptado<br />
Intervalo obtenido<br />
<strong>Venlafaxina</strong><br />
Intervalo obtenido<br />
O-desmetilvenlafaxina<br />
Ln(AUC ss ) 80-125% 107 (102-113)% 103 (101-106)%<br />
Ln(C max,ss ) 80-125% 108 (102-114)% 105 (102-107)%<br />
CONCLUSIONES<br />
El estudio de bioequivalencia realizado para <strong>Venlafaxina</strong> <strong>Retard</strong> <strong>STADA</strong> <strong>EFG</strong> frente a Vandral ®<br />
<strong>Retard</strong> cápsulas pone de manifiesto que los resultados de los parámetros farmacocinéticos, obtenidos<br />
a partir de las concentraciones plasmáticas de venlafaxina y de su metabolito activo O-<br />
desmetilvenlafaxina, con un IC 90%, se encuentran dentro del rango de aceptación establecido para<br />
concluir que existe bioequivalencia entre ambas formulaciones. Esta bioequivalencia se demostró<br />
después de administrar el medicamento: a dosis única, en ayunas y tras la ingesta de alimentos y a<br />
dosis múltiples en estado estacionario en ayunas.<br />
De todo lo expuesto anteriormente se concluye que, <strong>Venlafaxina</strong> <strong>Retard</strong> <strong>STADA</strong> cápsulas de<br />
liberación prolongada <strong>EFG</strong> y Vandral ® <strong>Retard</strong> cápsulas son medicamentos bioequivalentes e<br />
intercambiables y, por tanto, con idéntica eficacia y seguridad terapéutica.
Referencias:<br />
(1) “A study to compare the bioavailability of two 150 mg venlafaxine hydrochloride extendedrelease<br />
capsule products under fed conditions” Farmovs-Parexel (2005a) – Study No. 132.<br />
(434/2004/VENLA 150C/F2), October 2005.<br />
“A study to compare the bioavailability of two 150 mg venlafaxine hydrochloride extendedrelease<br />
capsule products under fasting conditions” Farmovs-Parexel (2005b) – Study No. 133.<br />
(435/2004/VENLA 150C/S), October 2005.<br />
“A study to compare the bioavailability of two 150 mg venlafaxine hydrochloride extendedrelease<br />
capsule products at steady-state under fasting conditions” Farmovs-Parexel (2005c) – Study<br />
No. 134. (436/2004/VENLA 150C/M), October 2005.<br />
Los estudios completos se encuentran en la documentación de Registro.<br />
(2) “Note for Guidance on the investigation of Bioavailability and Bioequivalence”.<br />
CPMP/EWP/QWP/1401/98.<br />
“Note for Guidance on modified release oral and transdermal dosage forms: section II<br />
(pharmacokinetic and clinical evaluation)”. CPMP/EWP/280/96.
Glosario:<br />
AUC 0-t : Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas hasta el último tiempo de<br />
extracción disponible para el que se ha determinado la concentración.<br />
AUC 0- : Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas extrapolada al infinito desde el<br />
último tiempo de extracción disponible.<br />
C max : Concentración plasmática máxima.<br />
AUC ss : Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas en el intervalo de dosificación en el<br />
estado estacionario.<br />
C max,ss : Concentración plasmática máxima observada en el intervalo de dosificación en el<br />
estado estacionario.<br />
ANOVA: Análisis de la Varianza.<br />
LC/MS-MS: Detección por Cromatografía Líquida acoplada a espectroscopia de masas.<br />
IC: Intervalo de confianza.