Revista Fedhemo Nº 53 - Hemofilia

LA HEMOFILIA EN EL MUNDO I CONGRESO DE LA ISTH
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La enfermedad de von
Willebrand en modelos
de ratón
Cecil Denis
Institut National de la Santé
et de la Recherche Médicale (INSERM),
Université de Paris-Sud,
Le Kremlin-Bicêtre, Francia
Denis inició su exposición recordando
que la EVW se ha diagnosticado en
numerosas especies animales –por
ejemplo, perros, cerdos, gatos y caballos–
y que siempre se debe a mutaciones
que ocurren de forma natural.
Recientemente, el modelo de esta enfermedad
en ratones está recibiendo
una notable atención, en gran medida
porque el manejo de estos animales
es mucho más sencillo que el de
otros, pero también porque los ratones
presentan unos perfiles genéticos
muy definidos y conocidos que los
convierten en valiosas herramientas
de trabajo para el estudio del FVW in
vivo. El modelo más comúnmente
empleado es el del ratón con déficit
de FVW producido mediante el procedimiento
conocido como recombinación
homóloga. Sin embargo, también
ofrecen un interés especial los modelos
animales con defectos en los genes
potencialmente modificadores
que afectan indirectamente al FVW.
Modelos naturales
Entre los modelos murinos de
EVW obtenidos de forma natural,
Denis:
«Los modelos de
ratón con EFW son
fáciles de manejar
y presentan unos
perfiles genéticos
muy definidos
y conocidos, lo que
los convierte
en herramientas de
trabajo muy valiosas
para el estudio
del FVW in vivo.»
Denis destacó los que conforman la
cepa RIIIS/J, ya que presentan un
tiempo de hemorragia prolongado,
un descenso de los niveles plasmáticos
de FVW (con el 33-55% del nivel
encontrado en el ratón normal) y
un descenso proporcionado de las
actividades del FVW. Se trata de un
verdadero modelo murino de EFW
tipo 1. El estudio de ligamiento ha
demostrado que el defecto visto en
estos ratones guarda relación con
un locus genético diferente al del
FVW, concretamente con el locus
denominado Mvwf1, también identificado
como B4galnt2, que es el primer
gen modificador del FVW detectado
en el ratón. Este gen codifica la
enzima N-acetilglucosamina transferasa.
Cuando este gen muta, se
produce un defecto en la glicosilación
del FVW circulante que propicia
una mayor velocidad de aclaramiento
(eliminación) de esta proteína
plasmática. Es interesante señalar
que la presencia de este defecto
confiere al ratón una ventaja natural
(una mayor supervivencia), y también
puede explicar la alta prevalencia
de la EVW tipo 1 en humanos.
Por el contrario, la cepa denominada
CASA/RkJ presenta niveles elevados
de FVW y se relaciona con
otro gen modificador, el Mvwf2, cuyo
efecto es un incremento de la síntesis/secreción
de FVW. Además, existen
otros modelos de ratón, con defectos
en otros genes modificadores,
localizados en concreto en los
cromosomas 4 y 14, que igualmente
son causantes de un incremento de
la síntesis/secreción de FVW.
Modelos artificiales
Por otro lado, se dispone de modelos
producidos mediante ingeniería
genética. El más relevante es el
ratón deficiente en FVW, en uso
desde hace unos 10 años. Representa
un excelente modelo de EVW
tipo 3. Su gran utilidad radica en
que permite la incorporación transitoria
de diferentes genes mutados
de FVW con el objeto de valorar su
efecto in vivo. Adicionalmente, se
están desarrollando cepas artificiales
de ratón con cambios en otros
genes modificadores, como por
ejemplo el que codifica la enzima
sialiltransferasa, cuya alteración
conduce a una reducción del FVW
del 50%.
Pero mediante el mismo procedimiento
también se han desarrollado
modelos de ratón con cambios genéticos
que provocan un incremento
del FVW, como es el caso del gen
del receptor Ashwell, que resulta
evidente en las células hepáticas, lo
que sugiere su participación en la
regulación de los niveles plasmáticos
de FVW.
Utilidad de estos modelos
Para comprender mejor la trascendencia
de estos modelos cabe
señalar que gracias a algunos de
ellos, como es el modelo de ratón
con lesión en las arteriolas mesentéricas
tras inyección de cloruro férrico,
se ha podido comprobar que
el FVW desempeña un papel importante
en la formación de trombos no
sólo en las arterias, sino también en
las venas. Además, empleando diversas
mutaciones diferentes del
FVW se ha comprobado la importante
contribución que realizan el colágeno
fibrilar y las glicoproteínas Ib y
IIb/IIIa en la adecuada formación del
trombo.
Nuevas funciones del FVW
Si ya la primera parte de la ponencia
de Denis fue de gran interés,
más original y novedosa aún fue su
exposición referente a la investigación
sobre otras actividades y fun-
Denis:
«Gracias a estos
modelos de ratón
se ha podido
comprobar que el
FVW desempeña un
papel importante en
la formación de
trombos no sólo en
las arterias,
sino también en
las venas.»
fedhemo nº53 febrero 2010