Rol de la Mitocondria en la Sarcopenia. Verónica Rojas.
Rol de la Mitocondria en la Sarcopenia. Verónica Rojas.
Rol de la Mitocondria en la Sarcopenia. Verónica Rojas.
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<strong>Rol</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> <strong>Mitocondria</strong><br />
<strong>en</strong> <strong>la</strong> Sarcop<strong>en</strong>ia<br />
<strong>Verónica</strong> <strong>Rojas</strong><br />
Departam<strong>en</strong>to Geriatría<br />
Hospital Clínico Universidad Católica<br />
Chile
Sarcop<strong>en</strong>ia<br />
Producción <strong>de</strong> <strong>en</strong>ergía<br />
G<strong>en</strong>eración ROS<br />
Modu<strong>la</strong>ción apoptosis<br />
Homeostasis celu<strong>la</strong>r<br />
Tiempo<br />
Disfunción<br />
mitocondrial
Mecanismo propuesto<br />
Disfunción<br />
mitocondrial<br />
Daño oxidativo<br />
celu<strong>la</strong>r<br />
Apoptosis<br />
Inefici<strong>en</strong>te<br />
producción <strong>de</strong><br />
<strong>en</strong>ergía<br />
Atrofia <strong>de</strong> fibras<br />
muscu<strong>la</strong>res<br />
Pérdida <strong>de</strong><br />
fibras<br />
muscu<strong>la</strong>res<br />
m<strong>en</strong>or<br />
r<strong>en</strong>dimi<strong>en</strong>to<br />
muscu<strong>la</strong>r<br />
Oxidative Stress, Molecu<strong>la</strong>r Inf<strong>la</strong>mmation and Sarcop<strong>en</strong>ia. Int. J. Mol. Sci. 2010<br />
Mechanism Un<strong>de</strong>rlying changes in Function of Aging Skeletal Muscle.. 2010
Teorías sobre disfunción mitocondrial <strong>en</strong><br />
músculo esquelético<br />
1 Daño oxidativo<br />
2 Mutaciones <strong>en</strong> ADN mitocondrial<br />
3 Biogénesis mitocondrial<br />
4 Dinámica mitocondrial<br />
5 Apoptosis celu<strong>la</strong>r
I. Daño oxidativo<br />
Daño <strong>en</strong> macromolécu<strong>la</strong>s:<br />
• Bases nitrog<strong>en</strong>adas (ADN)<br />
• Acidos grasos (membranas)<br />
• Proteínas (receptores, canales)<br />
Free radical theory of aging. Triangle 1973<br />
The role of mitochondrial DNA mutations in aging and sarcop<strong>en</strong>ia: implications for the mitochondrial vicious cycle theory of<br />
aging. Exp. Gerontol 2008
En músculo esquelético:<br />
n La edad y el reposo predispon<strong>en</strong> a mayor<br />
daño oxidativo<br />
n El daño oxidativo se asocia a inf<strong>la</strong>mación,<br />
catabolismo proteico y m<strong>en</strong>or r<strong>en</strong>dimi<strong>en</strong>to<br />
muscu<strong>la</strong>r<br />
n El daño oxidativo mitocondrial induce <strong>la</strong><br />
apoptosis <strong>de</strong> miocitos y atrofia muscu<strong>la</strong>r<br />
Oxidative stress, chronic disease,and muscle wasting. Muscle Nerve.2007<br />
Oxidative protein damage is associated with poor grip str<strong>en</strong>gth among ol<strong>de</strong>r wom<strong>en</strong> livingin the community. J. Appl. Physiol 2007<br />
Age-re<strong>la</strong>ted activation of mitochondrial caspase-in<strong>de</strong>p<strong>en</strong><strong>de</strong>nt apoptotic signaling in rat gastrocnemiusmuscle. Mech Ageing Dev. 2008
Teorías sobre disfunción mitocondrial <strong>en</strong><br />
músculo esquelético<br />
1 Daño oxidativo<br />
2 Mutaciones <strong>en</strong> ADN mitocondrial<br />
3 Biogénesis mitocondrial<br />
4 Dinámica mitocondrial<br />
5 Apoptosis celu<strong>la</strong>r
II. Mutación <strong>de</strong>l ADN mitocondrial<br />
Mutaciones<br />
<strong>en</strong> el ADN<br />
Alteración <strong>en</strong><br />
<strong>la</strong> actividad<br />
CTE<br />
Alteración<br />
funcional y<br />
estructural<br />
<strong>en</strong> tejido<br />
muscu<strong>la</strong>r<br />
Años<br />
Mitochondrial DNA <strong>de</strong>letion mutations colocalize with segm<strong>en</strong>tal electron transport system abnormalities, muscle fiber<br />
atrophy, fiber splitting, and oxidative damage in sarcop<strong>en</strong>ia. Faseb J 2001<br />
Mitochondrial DNA- <strong>de</strong>letion mutations accumu<strong>la</strong>te intracellu<strong>la</strong>rly to <strong>de</strong>trim<strong>en</strong>tal levels in aged human skeletal muscle<br />
fibers. Am J Hum G<strong>en</strong>et 2006
Evi<strong>de</strong>ncia<br />
Se produjeron ratas Knock in que<br />
expresaban una polimerasa<br />
(polgA) <strong>de</strong>fici<strong>en</strong>te (POLG mice)<br />
Esta polimerasa produjo un<br />
aum<strong>en</strong>to <strong>de</strong> <strong>la</strong>s mutaciones<br />
espontáneas <strong>en</strong> ratas homocigotas<br />
Premature ageing in mice expressing <strong>de</strong>fective mitochondrial DNA polymerase. Nature 2004
Teorías sobre disfunción mitocondrial <strong>en</strong><br />
músculo esquelético<br />
1 Daño oxidativo<br />
2 Mutaciones <strong>en</strong> ADN mitocondrial<br />
3 Biogénesis mitocondrial<br />
4 Dinámica mitocondrial<br />
5 Apoptosis celu<strong>la</strong>r
III. Biogénesis mitocondrial<br />
n Proceso indisp<strong>en</strong>sable para:<br />
Respon<strong>de</strong>r a mayores <strong>de</strong>mandas <strong>en</strong>ergéticas<br />
Reemp<strong>la</strong>zar mitocondrias dañadas<br />
n En el músculo esquelético s<strong>en</strong>esc<strong>en</strong>te:<br />
La mitofagia y <strong>la</strong> biogénesis mitocondrial disminuye<br />
La masa <strong>de</strong> mitocondrial es m<strong>en</strong>or<br />
The mitochondrial–lysosomal axis theory of aging: accumu<strong>la</strong>tion of damaged mitochondria as a result of imperfect<br />
autophagocytosis. Eur. J. Biochem 2002<br />
Aging-associated reductions in AMP- activated protein kinase activity and mitochondrial biog<strong>en</strong>esis. Cell Metab 2007
Modu<strong>la</strong>ción <strong>de</strong> <strong>la</strong> biogénesis mitocondrial<br />
PGC-1alpha in aging and anti-aging interv<strong>en</strong>tions. Biochim. Biophys. Acta. 2009<br />
Mitochondrial biog<strong>en</strong>esis and healthy aging. Exp Gerontol. 2008
Teorías sobre disfunción mitocondrial <strong>en</strong><br />
músculo esquelético<br />
1 Daño oxidativo<br />
2 Mutaciones <strong>en</strong> ADN mitocondrial<br />
3 Biogénesis mitocondrial<br />
4 Dinámica mitocondrial<br />
5 Apoptosis celu<strong>la</strong>r
IV. Dinámica mitocondrial<br />
n Las mitocondrias son plásticas y móviles<br />
n La dinámica mitocondrial permite:<br />
Mant<strong>en</strong>er el equilibrio redox<br />
Preservar <strong>la</strong> integridad <strong>de</strong>l ADN<br />
Modu<strong>la</strong>r <strong>la</strong> muerte celu<strong>la</strong>r<br />
Mant<strong>en</strong>er <strong>la</strong> función mitocondrial<br />
n La p<strong>la</strong>sticidad disminuye con <strong>la</strong> edad<br />
n Esto es especialm<strong>en</strong>te relevante <strong>en</strong> el músculo<br />
Mitochondrial fusion is required for mtDNA stability in skeletalmuscle and tolerance of mtDNA mutations. Cell 2010<br />
Mitochondrial dynamics in mammalianhealth and disease. Physiol. Rev. 2009
Dinámica normal<br />
OPA 1<br />
Mfn1<br />
Mfs2<br />
Drp 1<br />
Fis 1<br />
New insights into the role of mitochondria in aging: mitochondrial dynamics and more. Journal of Cell Sci<strong>en</strong>ce.2010
Teorías sobre disfunción mitocondrial <strong>en</strong><br />
músculo esquelético<br />
1 Daño oxidativo<br />
2 Mutaciones <strong>en</strong> ADN mitocondrial<br />
3 Biogénesis mitocondrial<br />
4 Dinámica mitocondrial<br />
5 Apoptosis celu<strong>la</strong>r
V. Apoptosis mediada por mitocondria<br />
Mutaciones ADN<br />
Disminución ATP<br />
Sobrecarga Fe<br />
Sobrecarga Ca<br />
Estrés oxidativo<br />
Skeletal muscle apoptosis, sarcop<strong>en</strong>ia and frailty at old age. Exp. Gerontol 2006<br />
Cell <strong>de</strong>ath: critical control points. Cell 2004
Controversias<br />
§ <strong>Rol</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong>s mutaciones <strong>de</strong>l DNA<br />
§ <strong>Rol</strong> <strong>de</strong>l estrés oxidativo<br />
§ Disfunción mitocondrial por <strong>en</strong>vejecimi<strong>en</strong>to<br />
o <strong>de</strong>suso<br />
Oxidative stress is not an obligate mediator of disease provoked by mitochondrial DNA mutations. Mutat Res 2001<br />
Mitochondrial point mutations do not limit the natural lifespan of mice. Nat G<strong>en</strong>et 2007<br />
Effects of physical activity and age on mitochondrial function. QJM 1996
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