mecanismos farmacocineticos de las interacciones ... - eVirtual UASLP
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BASES FARMACOCINÉTICAS DE<br />
LAS INTERACCIONES<br />
FARMACOLÓGICAS<br />
Dr. José Pérez Urizar<br />
Lab. Farmacología<br />
FCQ-<strong>UASLP</strong>
◦ Razones para la terapia farmacológica<br />
múltiple<br />
◦Son benéficas en el tratamiento <strong>de</strong><br />
enfermeda<strong>de</strong>s cardiovasculares, infecciones<br />
y cáncer, en pacientes con diversas<br />
enfermeda<strong>de</strong>s, don<strong>de</strong> requieren mas <strong>de</strong> un<br />
fármaco.<br />
◦En la terapia analgésica existe una<br />
ten<strong>de</strong>ncia a combinar fármacos, cuyo<br />
objetivo es usar dosis bajas <strong>de</strong> los<br />
fármacos, mejorando el efecto terapéutico<br />
y reduciendo los efectos adversos.
INTERACCIÓN FARMACOLÓGICA<br />
◦ Acción que un fármaco ejerce sobre<br />
otro, <strong>de</strong> modo que éste experimente<br />
un cambio cuantitativo o cualitativo<br />
en sus efectos.<br />
◦ Asociación <strong>de</strong> fármacos:<br />
◦Potenciar efectos Obtener beneficios<br />
Adversos
INTERACCIONES<br />
FARMACOLÓGICAS<br />
EL LADO POSITIVO DE LA<br />
HISTORIA<br />
(CUANTIFICACIÓN DEL NIVEL DE LA INTERACCIÓN)
Ejemplos <strong>de</strong><br />
Interacciones farmacológicas:<br />
(Beneficio terapéutico)<br />
◦ Diurético + β Bloqueante en<br />
Hipertensión arterial<br />
◦ Corticoi<strong>de</strong>s + Agonista β 2 inhalados<br />
Asma<br />
◦ Azatioprina + Ciclosporina<br />
Inmuno<strong>de</strong>presión post-transplante
% Efecto<br />
¿Cómo se construye el isobolograma<br />
A partir <strong>de</strong> <strong>las</strong> curvas dosis-efecto <strong>de</strong> los agentes<br />
individuales, se obtienen <strong>las</strong> respectivas DE 50<br />
100 % Ef = m log Dosis + b<br />
80<br />
Si % Ef = 50 %<br />
50<br />
DE50 = antilog (50-b)/m<br />
20<br />
Log Dosis<br />
Estimar <strong>las</strong> dosis que<br />
producen este efecto<br />
(Fármacos A y B) y sus<br />
varianzas [V(A) y V(B)]
¿Cómo se construye el isobolograma<br />
A partir <strong>de</strong> <strong>las</strong> curvas dosis-efecto <strong>de</strong> los agentes<br />
individuales, se obtienen <strong>las</strong> respectivas DE 50<br />
Dosis (mg)<br />
FÁRMACO A<br />
log dosis<br />
Efecto (%)<br />
FÁRMACO A<br />
y = 71.488x - 105.04<br />
R 2 = 0.9932<br />
50<br />
100<br />
1.699<br />
2.000<br />
17.60<br />
35.00<br />
75<br />
50<br />
25<br />
200<br />
400<br />
2.301<br />
2.602<br />
61.80<br />
80.40<br />
0<br />
1.0 1.5 2.0 2.5 3.0<br />
log dosis<br />
Dosis Efectiva<br />
147.47 mg<br />
ee (dosis<br />
efectiva) 6.69
% efecto<br />
¿Cómo se construye el isobolograma<br />
A partir <strong>de</strong> <strong>las</strong> curvas dosis-efecto <strong>de</strong> los agentes<br />
individuales, se obtienen <strong>las</strong> respectivas DE 50<br />
FÁRMACO B<br />
Dosis (mg)<br />
3<br />
log dosis<br />
-<br />
0.477<br />
Efecto (%)<br />
19.40<br />
80<br />
60<br />
40<br />
FÁRMACO B<br />
y = 40.48x + 0.2441<br />
R 2 = 0.9999<br />
10<br />
1.000<br />
41.00<br />
20<br />
50<br />
1.699<br />
68.90<br />
0<br />
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0<br />
100<br />
2.000<br />
94.50<br />
log dosis<br />
Dosis Efectiva<br />
14.71 mg<br />
ee (dosis<br />
efectiva) 2.18
Los valores <strong>de</strong> <strong>las</strong> DE 50 <strong>de</strong> cada uno <strong>de</strong> los fármacos por separado<br />
se grafican por medio <strong>de</strong> dos puntos (A,B) en los ejes x,y<br />
FÁRMACO B<br />
16<br />
14<br />
12<br />
10<br />
8<br />
6<br />
4<br />
2<br />
0<br />
0 50 100 150 200<br />
FÁRMACO A<br />
A<br />
Una línea recta conecta estos puntos (ISOBOLA O LÍNEA DE ADITIVIDAD
FÁRMACO B<br />
16<br />
14<br />
12<br />
10<br />
8<br />
6<br />
4<br />
2<br />
0<br />
50%<br />
50%<br />
50%<br />
0 50 100 150 200<br />
FÁRMACO A
¿Cómo se analiza el isobolograma<br />
Si:<br />
y:<br />
A = DE50 A a = f * A<br />
B = DE50 B b = (1- f) B<br />
B (100 mg)<br />
a + b<br />
A B<br />
= 1<br />
Son <strong>las</strong> cantida<strong>de</strong>s <strong>de</strong> A<br />
y B en una combinacion<br />
aditiva tal que:<br />
0.5 B<br />
Z ADD = 75 mg<br />
= (25 mg A + 50 mg B)<br />
Ejemplo 1<br />
Relación 1:1<br />
Ejemplo 2<br />
Relación 1:4<br />
Ejemplo 3<br />
Relación 4:1<br />
0.5 A<br />
A (50 mg)<br />
A = 50 mg<br />
f = 0.5<br />
a = 25 mg<br />
B = 100 mg<br />
A = 50 mg<br />
f = 0.25<br />
a = 12.5<br />
B = 100 mg<br />
A = 50 mg<br />
f = 0.75<br />
a = 37.5<br />
B = 100 mg<br />
Entonces<br />
Entonces<br />
Entonces<br />
B(1-f) = b = 50<br />
mg<br />
B(1-f) = b = 75<br />
mg<br />
B(1-f) = b = 25<br />
mg<br />
25<br />
+<br />
50<br />
= 1<br />
50 100<br />
12.5<br />
+<br />
75<br />
= 1<br />
50 100<br />
37.5<br />
+<br />
25<br />
= 1<br />
50 100
Determinar la combinación a evaluar (Proporciones Fijas):<br />
P A = fA/Zadd y P B = (1-f)B/Zadd<br />
Se efectúa el esquema <strong>de</strong> diluciones subsecuentes <strong>de</strong> <strong>las</strong> DE 50 <strong>de</strong><br />
cada una <strong>de</strong> <strong>las</strong> dosis <strong>de</strong> los fármacos individuales<br />
FÁRMACO A<br />
FÁRMACO B<br />
Z ADD<br />
Dosis (mg)<br />
Dosis (mg)<br />
Dosis total (mg)<br />
25<br />
50<br />
75<br />
/2<br />
12.5<br />
/2<br />
25<br />
/2<br />
37.5<br />
/4<br />
6.25<br />
/4<br />
12.5<br />
/4<br />
18.75<br />
/8<br />
3.125<br />
/8<br />
6.25<br />
/8<br />
9.375<br />
p A = 25/75 = 0.333 p B = 50/75 = 0.666
% EFECTO<br />
Se obtiene una curva dosis-efecto <strong>de</strong>spués <strong>de</strong> la<br />
coadministración <strong>de</strong> los 2 fármacos basada en los valores <strong>de</strong><br />
<strong>las</strong> DE 50 <strong>de</strong> los agentes individuales<br />
COMBINACIÓN y = 46.341x - 21.664<br />
R 2 = 0.8739<br />
80<br />
70<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
1.00 1.20 1.40 1.60 1.80 2.00<br />
LOG DOSIS<br />
Tercer componente. Cantidad experimental (Zmix) y su varianza:<br />
[V(Zmix)]<br />
DE 50<br />
Experimental<br />
35.19 mg = Z MIX
FÁRMACO B<br />
Se grafica la DE 50 experimental<br />
DATOS TEÓRICOS (CANTIDADES EN LA<br />
COMBINACIÓN)<br />
FÁRMACO A<br />
EE<br />
73.73<br />
3.20<br />
FÁRMACO B<br />
EE<br />
7.36<br />
0.32<br />
DATOS EXPERIMENTALES (CANTIDADES EN<br />
LA COMBINACIÓN)<br />
FÁRMACO A<br />
EE<br />
32.00<br />
6.88<br />
FÁRMACO B<br />
EE<br />
3.19<br />
0.69<br />
Isobolograma<br />
20<br />
15<br />
10<br />
5<br />
0<br />
0 50 100 150 200<br />
FÁRMACO A
Fármaco B<br />
Interpretación<br />
Y<br />
12<br />
11<br />
10<br />
9<br />
8<br />
7<br />
6<br />
5<br />
4<br />
3<br />
2<br />
1<br />
DE 50<br />
E<br />
T<br />
E<br />
Sinergismo<br />
E<br />
Adición<br />
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12<br />
Fármaco A<br />
Antagonismo<br />
DE 50<br />
13<br />
Zmix = Zadd ADICIÓN<br />
Zmix < Zadd SINERGISMO<br />
Zmix > Zadd ANTAGONISMO<br />
X<br />
Tallarida RJ. Drug synergism and dose-effect data analysis. Boca Raton, FL: Chapman Hall/CRC Press, 2000
◦ Prueba <strong>de</strong> significancia: Diferencia entre 2 medias<br />
(“t” Stu<strong>de</strong>nt):<br />
◦S 2 x = ∑(xi-x) 2 / (m-1), S 2 y = ∑(yi-y) 2 / (n-1)<br />
◦gl = m+n-2<br />
◦95% confianza<br />
◦ Determinar t´:<br />
◦t´= x-y/[EEx) 2 + (EEy) 2 ] ½<br />
• Comparar:<br />
T = [tx(EEx) 2 + ty(EEy) 2 ] / [(EEx) 2 + (EEy) 2 ]<br />
◦tx= m-2 gl ty= n-2 gl ( 95% confianza )<br />
◦ Si t´> T la diferencia es significativa<br />
Tallarida RJ. Drug synergism and dose-effect data analysis. Boca Raton, FL: Chapman Hall/CRC Press, 2000
ÍNDICE DE INTERACCIÓN<br />
= a/A + b/B<br />
A- Dosis <strong>de</strong>l fármaco 1 administrada individualmente<br />
B- Dosis <strong>de</strong>l fármaco 2 administrada individualmente<br />
a- Dosis <strong>de</strong>l fármaco 1 administrada en la combinación<br />
b- Dosis <strong>de</strong>l fármaco 2 administrada en la combinación<br />
= 1; Adición<br />
< 1; Sinergismo<br />
> 1; Antagonismo<br />
Tallarida RJ. Pain 2002;98:162-168
INTERACCIONES<br />
FARMACOLÓGICAS<br />
LA OTRA CARA DE LA HISTORIA<br />
(MECANISMOS DE MODIFICACIÓN DE LA RESPUESTA<br />
FARMACOLÓGICA)
◦ La terapia farmacológica múltiple tiene el<br />
riesgo <strong>de</strong> que se presente una interacción<br />
farmacológica<br />
• Interacción farmacológica terapéutica<br />
◦Disminuye la eficacia terapéutica<br />
◦Aumenta el riesgo <strong>de</strong> toxicidad por<br />
cualquiera <strong>de</strong> los fármacos administrados.
Importancia <strong>de</strong> <strong>las</strong> <strong>interacciones</strong><br />
farmacológicas<br />
◦ Mortalidad 13.6% por efectos adversos (31,429).<br />
◦ Clement M. JAMA 2000; 284:93-5<br />
◦ 6,894 muertes (1995)<br />
◦ Chyka PA. Eur J Pharmacol 2000; 109:123-30<br />
◦ 200,000 Interacciones adversas potenciales<br />
(5,358,374 prescripciones) en tres meses.<br />
◦ Guedon Moreau L. Eur J Pharmacol 2003<br />
◦ 5% <strong>de</strong> muertes hospitalarias relacionadas a<br />
fármacos.<br />
◦ Juntti-Patinen L. Eur J Pharmacol 2002;58:479-82
Interacciones farmacológicas: Tasa <strong>de</strong><br />
efectos adversos<br />
54%<br />
Efectos<br />
adversos<br />
4%<br />
No. <strong>de</strong> 0-5<br />
medicamentos<br />
6%<br />
Medicamentos<br />
antiepilépticos<br />
28%<br />
11-15<br />
16-20
INTERACCIONES<br />
FARMACOCINETICAS Y<br />
FARMACODINAMICAS<br />
Farmacocinéticas: Se <strong>de</strong>ben a modificaciones<br />
producidas por el fármaco <strong>de</strong>senca<strong>de</strong>nante sobre<br />
los procesos <strong>de</strong> absorción, distribución,<br />
metabolismo y excreción <strong>de</strong>l otro.<br />
Farmacodinámicas: Afectan la respuesta a un<br />
compuesto una vez que este ha llegado a su sitio<br />
<strong>de</strong> acción y pue<strong>de</strong>n producirse en el efector.
A D M E<br />
Absorción<br />
Distribución<br />
Metabolismo<br />
Eliminación<br />
Biofase<br />
Respuesta
Absorción<br />
◦Un fármaco hace que la absorción<br />
<strong>de</strong> otro sea…<br />
•Rápida o lenta<br />
•Completa o nó<br />
◦ Velocidad <strong>de</strong> absorción<br />
(Cmax y Tmax).<br />
◦ ABC
Modificación <strong>de</strong> los procesos FC<br />
representados en cursos temporales<br />
Rápida<br />
CMT<br />
Lenta<br />
CME<br />
La absorción lenta<br />
se representa por<br />
picos pequeños y<br />
que se <strong>de</strong>splazan a<br />
la <strong>de</strong>recha.
Mecanismos fisiológicos que modifican la<br />
absorción<br />
◦pH<br />
◦Vaciado gástrico y motilidad<br />
intestinal.<br />
◦Interacción con alimentos.<br />
◦Formación <strong>de</strong> complejos insolubles.
Efectos <strong>de</strong> cambios <strong>de</strong> pH sobre la<br />
absorción en el TGI<br />
Estómago<br />
El pH es variable<br />
Antiácidos pH<br />
Alcohol y algunos alimentos producen secreciones<br />
ácidas pH<br />
Intestino <strong>de</strong>lgado y grueso<br />
pH siempre es casi neutral.<br />
No se observan cambios significativos.
Cambios en el pH que modifican la<br />
absorción<br />
Contenido<br />
estomacal<br />
A-H<br />
Sangre<br />
Contenido<br />
estomacal<br />
A-H<br />
Sangre<br />
A - + H + Membrana<br />
lipídica<br />
A - + H +<br />
Membrana<br />
lipídica<br />
Antiácido<br />
A = Fármaco ácido<br />
Alcohol
Cambios en el pH que modifican la<br />
absorción<br />
Antiácidos<br />
Disminuye<br />
la aci<strong>de</strong>z <strong>de</strong>l<br />
contenido<br />
estomacal<br />
Más ionización<br />
Disminuye absorción<br />
Alcohol<br />
Conserva<br />
la aci<strong>de</strong>z <strong>de</strong>l<br />
contenido<br />
estomacal<br />
Menos ionización<br />
Absorción rápida<br />
Esto es para fármacos ácidos . Lo contrario es para los fármacos básicos
Efectos <strong>de</strong> la modificación <strong>de</strong>l vaciado<br />
gástrico y la motilidad intestinal sobre la<br />
absorción<br />
◦La absorción <strong>de</strong>l fármaco en el<br />
intestino <strong>de</strong>lgado es mucho mas<br />
eficiente que en el estómago.<br />
Ej. Los Analgésicos opio<strong>de</strong>s disminuyen el vaciado<br />
gástrico y la motilidad intestinal.
Ejemplos <strong>de</strong> <strong>interacciones</strong><br />
farmacocinéticas (Absorción)<br />
PARAMETRO RESPUESTA EJEMPLO COMENTARIO<br />
Absorción<br />
Metoclopramida Acetaminofén<br />
Eleva el vaciado<br />
gástrico<br />
Calcio Tetraciclina<br />
Calcio forma un<br />
complejo<br />
insoluble con<br />
tetraciclina
Alteración en la absorción<br />
(Ejemplo)
Distribución<br />
Un fármaco cambia la manera en<br />
la cual otro fármaco es distribuido<br />
en el cuerpo, <strong>de</strong>bido a que...<br />
•Competencia por el sitio <strong>de</strong> unión a<br />
proteínas p<strong>las</strong>máticas.<br />
•Sustancias que modifican el pH <strong>de</strong> la<br />
sangre (SNC).<br />
•Fármacos que dificultan la<br />
penetración o la salida <strong>de</strong> otros en su<br />
sitio específico <strong>de</strong> acción.
Representación matemática <strong>de</strong>l<br />
volumen <strong>de</strong> distribución<br />
Vd = Vp + fu Vt<br />
ft<br />
P<strong>las</strong>ma<br />
Tejidos<br />
Cantidad<br />
Volumen<br />
Vp C<br />
Vp<br />
V T Kp C<br />
V T
Fracción libre <strong>de</strong> algunos fármacos
Efecto <strong>de</strong>l <strong>de</strong>splazamiento <strong>de</strong> la unión a<br />
proteínas sobre el volumen <strong>de</strong><br />
distribución<br />
Fármaco B<br />
P<strong>las</strong>ma<br />
Fármaco A<br />
unido a proteínas<br />
Tejidos<br />
Fármaco A<br />
libre<br />
Fármaco A<br />
libre<br />
Fármaco A y B se unen a la misma proteína p<strong>las</strong>mática
Consecuencias <strong>de</strong>l <strong>de</strong>splazamiento en<br />
el sitio <strong>de</strong> unión:<br />
◦Aumento <strong>de</strong> la fracción libre.<br />
◦Volumen <strong>de</strong> distribución.<br />
◦Aumento <strong>de</strong> la eliminación renal o<br />
hepática.
Ejemplos <strong>de</strong> <strong>interacciones</strong><br />
farmacocinéticas (Vol. <strong>de</strong> distribución)<br />
PARAMETRO RESPUESTA EJEMPLO COMENTARIO<br />
Volumen<br />
<strong>de</strong><br />
distribución<br />
Fenitoína Ac valproico<br />
Ac. valproico <strong>de</strong>splaza<br />
a la fenitoína <strong>de</strong> la<br />
albúmina<br />
Quinidina Digoxina<br />
Quinidina <strong>de</strong>splaza a<br />
la digoxina <strong>de</strong> su<br />
unión a tejidos.
Alteración <strong>de</strong>l volumen <strong>de</strong> distribución<br />
(Ejemplo)
Metabolismo<br />
Un fármaco modifica el<br />
metabolismo <strong>de</strong> otro.<br />
A incrementa el metabolismo <strong>de</strong> B = Inducción enzimática<br />
A disminuye el metabolismo <strong>de</strong> B = Inhibición enzimática
Consecuencias <strong>de</strong> la inducción e<br />
inhibición <strong>de</strong>l metabolismo<br />
◦ La inducción <strong>de</strong>l metabolismo:<br />
• Aumenta su aclaramiento<br />
• Disminuye su concentración en el estado<br />
estacionaria<br />
• Disminuye su eficacia terapéutica<br />
◦ La inhibición <strong>de</strong>l metabolismo:<br />
• Aumenta la vida media<br />
• Aumenta la intensidad <strong>de</strong> su efecto<br />
• Pue<strong>de</strong> producir toxicidad
Metabolismo (Inducción)<br />
Fármaco A acelera el metabolismo <strong>de</strong>l fármaco B.<br />
Las concentraciones sanguíneas <strong>de</strong> B caen por<br />
<strong>de</strong>bajo <strong>de</strong> los niveles terapéuticos normales.<br />
Por lo tanto, B es inefectivo
Metabolismo (Inhibición)<br />
Fármaco A disminuye el metabolismo <strong>de</strong>l fármaco B.<br />
Las concentraciones sanguíneas <strong>de</strong> B incrementan<br />
por encima <strong>de</strong> los niveles terapéuticos.<br />
Incrementan la posibilidad <strong>de</strong> toxicidad por el<br />
fármaco B.
Ejemplos <strong>de</strong> <strong>interacciones</strong><br />
farmacocinéticas (Metabolismo)<br />
PARAMETRO RESPUESTA EJEMPLO COMENTARIO<br />
Depuración<br />
hepática<br />
Rifampicina Warfarina<br />
Eritromicina Teofilina<br />
Rifampicina induce <strong>las</strong><br />
enzimas microsomales<br />
Eritromicina inhibe el<br />
metabolismo <strong>de</strong><br />
teofilina.
Metabolismo (Ejemplo)
Eliminación<br />
El fármaco A incrementa o reduce la<br />
eliminación (usualmente renal) <strong>de</strong>l fármaco<br />
B.<br />
Los niveles sanguíneos <strong>de</strong> B caen por <strong>de</strong>bajo<br />
o incrementan los niveles terapéuticos.<br />
Por lo tanto pue<strong>de</strong> ser inefectivo o tóxico.
Eliminación<br />
Causas:<br />
◦ Mecanismos <strong>de</strong><br />
transporte en el<br />
túbulo renal<br />
(secreción<br />
activa).<br />
◦ Cambios en el pH<br />
<strong>de</strong> la orina.
Consecuencias <strong>de</strong> la alteración <strong>de</strong> la<br />
eliminación<br />
◦Si se inhibe la secreción tubular:<br />
•Pue<strong>de</strong> elevar nivel p<strong>las</strong>mático<br />
(toxicidad).<br />
◦Cantidad total <strong>de</strong> fármaco<br />
absorbido.<br />
◦Ambos a la vez
Ejemplos <strong>de</strong> <strong>interacciones</strong><br />
farmacocinéticas (Eliminación)<br />
PARAMETRO RESPUESTA EJEMPLO COMENTARIO<br />
Depuración<br />
renal<br />
Ci<strong>las</strong>tatina Imipenem<br />
Ci<strong>las</strong>tatina inhibe el<br />
metabolismo renal <strong>de</strong><br />
imipenem. El órgano<br />
<strong>de</strong>purador es afectado.<br />
Clorotiazida Litio<br />
Clorotizida disminuye<br />
la secreción <strong>de</strong> litio.
Conclusiones<br />
◦ El estudio <strong>de</strong> <strong>las</strong> <strong>interacciones</strong> farmacológicas es<br />
consi<strong>de</strong>rablemente importante en el caso <strong>de</strong> <strong>las</strong><br />
terapias farmacológicas múltiples.<br />
◦ El conocimiento <strong>de</strong> los <strong>mecanismos</strong> <strong>de</strong> producción<br />
<strong>de</strong> <strong>las</strong> <strong>interacciones</strong> farmacológicas ayudará a<br />
escoger que criterio se <strong>de</strong>be consi<strong>de</strong>rar mas<br />
a<strong>de</strong>cuado en cada caso.<br />
◦ El médico <strong>de</strong>be conocer <strong>de</strong> los fármacos que<br />
prescribe, cuales experimentan <strong>interacciones</strong>.<br />
◦ La posibilidad <strong>de</strong> una interacción no significa que<br />
lo haga <strong>de</strong> manera constante, ya que son muchos<br />
los factores que influyen (fármacos y paciente).