Enfermedades Inmunologicas Digestivas - Asociación de ...

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Enfermedades Inmunologicas Digestivas - Asociación de ...

ENFERMEDADES INMUNOLOGICAS

DIGESTIVAS

DR. FERNANDO MAROZZI

GASTROENETROLOGO-HEPATOLOGO

SANTA FE, 11 DE SEPTIEMBRE DEL 2009


HEPATITIS AUTOINMUNE


HEPATITIS AUTOINMUNE

HEPATITIS CRONICA DE ETIOLOGIA NO

ESTABLECIDA CARACTERIZADA POR

ALTERACIONES INMUNOLOGICAS Y

AUTOINMUNOLOGICAS INCLUYENDO LA

PRESENCIA DE AUTO-ANTICUERPOS

CIRCULANTES Y AUMENTO DE

GAMMAGLOBULINAS

Krawitt, EL. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med 2006.

Johnson, PJ, McFarlane, IG. Meeting report: International Autoimmune

Hepatitis Group. Hepatology 1993.

Czaja, AJ, Frees,e DK; American Association for the Study of Liver Disease.

Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis. Hepatology 2002


CLASIFICACION

� TIPO I (CLASICA) : PREDOMINA EN JOVENES Y MUJERES , CON

DETECCION DE AUTO ANTICUERPOS Y ELEVACION DE

INMUNOGLOBULINAS EN SANGRE

ANTICUERPOS: ANTINUCLEAR, ANTI-MUSCULO LISO,

ANTI-ACTINA , ANTI-ANTIGENO SOLUBLE HIGADO-PANCREAS

(ANTI-SLA/LP), p-ANCA ATIPICO .

� TIPO II : PREDOMINA EN NIÑOS , ENFERMEDAD MAS SEVERA Y

EVOLUTIVA A CIRROSIS Y PEOR RESPUESTA AL TRATAMIENTO

ANTICUERPOS: ANTI-MICROSOMAL HIGADO-RIÑON,

(ANTI-LKM1), ANTI-CITOSOL HEPATICO 1 (ANTI-LC1)

Krawitt, EL. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med 2006.

Czaja, AJ, Frees,e DK; American Association for the Study of Liver Disease.

Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis. Hepatology 2002.


MANIFESTACIONES CLINICAS

� DEBE SER CONSIDERADA UNA ENFERMEDAD CRONICA DESDE

SU INICIO Y PUEDE MANIFESTARSE DESDE EL RANGO DE

HEPATITIS FULMINANTE HASTA PACIENTES ASINTOMATICOS

CON HEPATITIS CRONICA O CIRROSIS HEPATICA ,CON

ESCASAS MANIFESTACIONES SISTEMICAS Y ALTERACION DEL

LABORATORIO CON ELEVACION DE TRANSAMINASAS Y

GAMMAGLOBULINAS , MENOS FRECUENTE ES LA ELEVACION

DE FAL Y BILIRRUBINA QUE SE ENCUENTRA EN SINDROME DE

SUPERPOSICION

Krawitt, EL. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med 2006; 354:54.

Johnson, PJ, McFarlane, IG. Meeting report: International Autoimmune Hepatitis Group. Hepatology

1993.

Czaja, AJ, Frees,e DK; American Association for the Study of Liver Disease. Diagnosis and treatment

of autoimmune hepatitis. Hepatology 2002


MARCADORES INMUNOLOGICOS

� ANTICUERPO ANTINUCLEAR

� ANTICUERPOS ANTI DNA

� ANTICUERPOS ANTI-MUSCULO LISO

� ANTICUERPOS ANTI-ACTINA

� ANTI-ANTIGENO SOLUBLE HIGADO-PANCREAS

(ANTI-SLA-LP)

� ANTICUERPOS ANTI-CITOPLASMA DE NEUTROFILOS

(ANCA)

� ANTI-HIGADO-RIÑON MICROSOMAL (A-LKM1)

� ANTI-CITOSOL HEPATICO-1


ANA

� FRECUENTE EN ENFERMEDADES INMUNOLOGICAS

SISTEMICAS U ORGANO ESPECIFICO, ESTE

ANTICUERPO PRODUCE FAGOCITOSIS DE NUCLEO

CELULAR POR LOS NEUTROFILOS

� ES UTIL EN DIAGNOSTICO Y EXCLUIR

ENFERMEDADES INMUNOLOGICAS

� SUB-CLASIFICAR AL PACIENTE CON ENFERMEDADES

INMUNOLOGICAS

� EVALUAR LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO

Phan, TG, Wong, RC, Adelstein, S. Autoantibodies to extractable nuclear antigens: making

detection and interpretation more meaningful. Clin Diagn Lab Immunol 2002.


ENFERMEDAD AUTOINMUNE SISTEMICA

� SLE — 93 percent

� Scleroderma — 85 percent

� Mixed connective tissue disease — 93 percent

� Polymyositis/dermatomyositis — 61 percent

� Rheumatoid arthritis — 41 percent

� Rheumatoid vasculitis — 33 percent

� Sjögren's syndrome — 48 percent

� Drug-induced lupus — 100 percent

� Discoid lupus — 15 percent

� Pauciarticular juvenile chronic arthritis — 71 percent

Solomon, DH, Kavanaugh, AJ, Schur, PH. Evidence-based guidelines for the use of immunologic tests: antinuclear antibody

testing. Arthritis Rheum 2002.

Rosenberg, AM. Clinical associations of antinuclear antibodies in juvenile rheumatoid arthritis. Clin Immunol Immunopathol

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ORGANO ESPECIFICO

� Hashimoto's thyroiditis — 46 percent

� Graves' disease — 50 percent

� Autoimmune hepatitis — 63 to 91 percent

� Primary biliary cirrhosis 10 to 40 percent

� Primary autoimmune cholangitis — 100 percent

� Idiopathic pulmonary arterial hypertension — 40 percent

Petri, M, Karlson, EW, Cooper, DS, Ladenson, PW. Autoantibody tests in autoimmune thyroid

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Czaja, AJ, Nishioka, M, Morshed, SA, Hachiya, T. Patterns of nuclear immunofluorescence and

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ANA y HAI

� EN HAI ES EL MAS COMUN MARCADOR DE TIPO I

MENOS FRECUENTES EN EL TIPO II , EL VALOR DE

CORTE DEPENDE DEL METODO Y LA EDAD DEL

PACIENTE EN GENERAL CON UN TITULO DE 1:100 ,

PUEDE SER EL UNICO MARCADOR PRESENTE O EN

CONVINACION CON ANTI MUSCULO LISO

� EL PATRON DE INMUNOFLUORECENCIA NO AYUDO A

DISTINGIR LAS DIFERENTES FORMAS CLINICAS

Czaja, AJ, Nishioka, M, et al. Patterns of nuclear immunofluorescence andreactivities to

recombinant nuclear antigens in autoimmune hepatitis Gastroenterology 1994;


ANTICUERPOS ANTI-DNA

� ANTI-DNA DOBLE CADENA ES MAS FRECUENTE EN

LES Y ANTI-DNA DE SIMPLE CADENA ES MAS

FRECUENTE EN HEPATITIS AUTOINMUNE

� EL ANTI-DNA SE ASOCIA CON LA PRESENCIA DE

HLA-DR4 E IDENTIFICA A UN SUBGRUPO DE

PACIENTES QUE RESPONDEN MAL A CORTICOIDES

PERO NO SIRVE PARA DISCRIMINAR LOS DISTINTOS

SUBTIPOS DE ENFERMEDAD TENIENDO ESCASA

UTILIDAD CLINICA

Czaja, AJ, Morshed, SA, Parveen, S, Nishioka, M. Antibodies to single-stranded and

double-stranded DNA in antinuclear antibody-positive type 1-autoimmune hepatitis.

Hepatology 1997.


ANA Y HEPATITIS C

� 5% de los pacientes con hepatitis C presentan ANA

positivo con títulos 1:100 o mayor

� El patrón homogeneo en inmunofluorecencia fue mas

frecuente en ANA – HAI que en ANA-hepatitis c

(71 vs 38%)

En casos dudosos se realiza determinación de RNA viral

por PCR y biopsia hepática

Reddy, KR, Krawitt, EL, Homberg, JC, et al. Absence of anti-LKM-1 antibody in hepatitis C

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Cassani, F, Cataleta, M, Valentini, P, et al. Serum autoantibodies in chronic hepatitis C:

Comparison with autoimmune hepatitis and impact on the disease profile.

Hepatology 1997.


ANTI-MUSCULO LISO

ANTI-ACTINA

� Es el segundo marcador de tipo I de HAI , menos frecuente pero mas

especifico que ANA , particularmente con títulos de 1:100 o mayor

� Anticuerpo anti-actina (AAA) es mas especifico en HAI tipo I , pero

menos sensible.

� Valores de AML de 1:320 o mayor se correlaciona con la presencia de

AAA (86 vs 7%) y la presencia de HLA 8 Y DR3 los cuales se asocia

con mala respuesta al tratamiento

Czaja, AJ, Cassani, F, Cataleta, M, et al. Frequency and significance of antibodies to actin in

type 1 autoimmune hepatitis. Hepatology 1996.

� AAA realizado por elisa se considera mas sensible y especifico que

AML realizado por inmunofluorecencia

Frenzel, C, Herkel, J, Luth, S, et al. Evaluation of F-actin ELISA for the diagnosis of

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Granito, A, Muratori, L, Muratori, P, et al. Antibodies to filamentous actin (F-actin) in type 1

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AML-AAA Y HEPATITIS C

� AML se presenta en 5% de los pacientes con hepatitis c

crónica , con tíltulos mas altos en HAI (1:320 en HAI vs

1:40 en hep. c)

� La diferencia fue mayor en AAA el cual estubo presente en

el 87% de los pacientes con HAI y en menos del 5 % de

los pacientes con hepatitis c

Reddy, KR, Krawitt, EL, Homberg, JC, et al. Absence of anti-LKM-1 antibody in hepatitis C viral infection

in the United States of America.

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ANTI-ANTIGENO SOLUBLE HEPATICO/HIGADO PANCREAS

ANTI-SLA/LP

� Se encuentran en el 10-30% de los pacientes adultos con

HAI tipo I , pero es mas frecuente en niños (50%)

� En algunos pacientes es el único anticuerpo encontrado lo

que postuló el origen del tipo III de HAI , se encuentra

frecuentemente en hepatitis critogenica .

Manns, M, Gerken, G, Kyriatsoulis, A, et al. Characterization of a new subgroup of

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additional marker in type 1 auto-immune hepatitis. J Hepatol 2000.


ANTICUERPOS ANTI-CITOPLASMA NEUTROFILOS

ANCA

� Anticuerpo contra las proteínas de los neutrófilos frecuente

en granulomatosis de wegener y poliarteritis microscópica

contra proteasa 3 (patrón c-ANCA en inmunofluorecencia)

o mieloperoxidasa (patrón p-ANCA en inmunofluorecencia)

� P-ANCA esta presente en colitis ulcerosa y CEP

� Presencia del 65% en pacientes con HAI tipo I en títulos

1:40 o mayor, no se reconoció en HAI tipo II .

Zauli, D, Ghetti, S, Grassi, A, et al. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in type 1 and 2

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in type-1 autoimmune hepatitis. Gastroenterology 1995.


ANTI-LIVER-KIDNEY

A-LKM1

� Es el principal anticuerpo de HAI tipo II, frecuente en mujeres jóvenes ,

contra la enzima CYP2D6 de la citocromo P450

� A-LKM1 se encuentra en el 5% de hepatitis C , en 25% de hepatitis por

halotáno y en enfermedad de injerto contra el huesped

� A-LKM2 se asocia a hepatitis medicamentosa

� A-LKM3 se asocia a HAI tipo II

Homberg, JC, Abuaf, N, Bernard, O, et al. Chronic active hepatitis associated with antiliver/kidney

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ANTI-LIVER CYTOSOL 1

ALC-1

� Se encuentra en el 48% de los pacientes

con HAI tipo II asociado a A-LKM1 o solo.

� No se realiza frecuentemente como

marcador y su valor para determinar la

severidad de la enfermedad no esta claro

Bridoux-Henno, L, Maggiore, G, Johanet, C, et al. Features and outcome of autoimmune hepatitis

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HISTOLOGIA

� Infiltrado portal con mononucleares , con compromiso de la

limitante externa (hepatitis de interface)

� Hepatitis peri-portal

� Lesión ductular en un 25%

� Infiltrado lobulillar con células plasmáticas , rocétas y

células gigantes multinucleadas

Hofer, H, Oesterreicher, C, Wrba, F, et al. Centrilobular necrosis in autoimmune hepatitis:

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HISTOLOGIA HEPATITIS AUTOINMUNE


Sistema de puntuación para realizar diagnóstico de hepatitis autoinmunes

Categoría Factor Score

Sexo Femenino +2

Relación FAL/GOT (o GPT) >3

2,0

1,5-2,0

1,0-1,5

1:80

1:80

1:40


Alcohol 60 gr

Enfermedad autoinmune concurrente Cualquier enfermedad no-hepática

de origen inmune

Otros anticuerpos Anti-SLA/LP, actina, LC1, pANCA +2

Características histológicas Interfase de hepatitis

Celulas plasmaticas

Rosetas

Ninguna de las de arriba

Cambios biliares

Caracteristicas atipicas

HLA DR3 o DR4 +1

Respuesta al tratamiento Remisión completa

Remision con recaida

Score pretratamiento

Diagnostico definitivo

Diagnostico probable

Score posttratamiento

Diagnostico definitivo

Diagnostico probable

+2

-2

+2

+3

+1

+1

-5

-3

-3

+2

+3

>15

10-15

>17

12-17


TRATAMIENTO DE HAI

� Corticoides (1-2 mg/kg/día) solos o en combinación con

azatioprina – 6-mercaptopurina

� Asociación con otros inmunosupresores (tacrolimus-ciclosporinabudesonide)

� Sobrevida de mas del 90% a 10 años en los pacientes con respuesta

al tratamiento

� Transplante hepático : sobrevida de 80-90 % a los 5 años

Czaja, AJ. Diagnosis, prognosis, and treatment of classical autoimmune chronic active

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CIRROSIS BILIAR PRIMARIA


CIRROSIS BILIAR PRIMARIA

� Enfermedad colestásica crónica ,de etiología desconocida que se

presenta en mujeres de edad media de la vida , asintomática en

etapas temprana , luego con prurito , astenia y manifestaciones de

enfermedad hepática avanzada

� Patrón de laboratorio de colestásis con elevación de fosfatasa alcalina

gammaglutamil transpeptidasa , 5-nucleotidasa incremento de IgM ,

la elevacion de bilirrubina implica severidad de la enfermedad e

indicación de TOH .

Christensen, E, Crowe, J, Doniach, D, et al. Clinical pattern and course of disease in

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Dickson, ER, Grambsch, PM, Fleming, TR, et al. Prognosis in primary biliary cirrhosis:

Model for decision making. Hepatology 1989.


ANTICUERPO ANTIMITOCODRIAL

AMA

� Reaccionan contra cuatro autoantígenos englobados en M2

mitocondrial

� Cada uno de estos autoantígeno participa de el proceso de

fosforilación oxidativa en la membrana mitocondrial para generar ATP

� La mayoría reacciona contra la piruvato dehidrogenasa (PDC-E2)

inhibiendo su actividad

Shigematsu, H, Shimoda, S, Nakamura, M, et al. Fine specificity of T cells reactive to

human PDC-E2 163-176 peptide, the immunodominant autoantigen in primary biliary

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Van de Water, J, Cooper, A, Surh, CD, et al. Detection of autoantibodies to recombinant

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AMA

� El 95% de los CBP son positivos para este marcador con una

especificidad del 98%

� Su rol patogénico es discutido:

- Los títulos varían notoriamente

- No hay diferencia clínicas , en la evolución y respuesta al

tratamiento en pacientes AMA positivos y AMA negativos

- En animales inmunizados con AMA no se reconoció daño

ductular

- La concentración celular de linfocitos T CD4 y CD8 se encuentra

aumentada en la tríada portal y participan en la patogenia

Van Norstrand, MD, Malinchoc, M, Lindor, KD, et al. Quantitative measurement of autoantibodies to recombinant

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AMA NEGATIVO

� 5% de los pacientes con caracteristicas clinicas y de laboratorio son

AMA negativo denominada COLANGITIS AUNTOINMUNE , pudiendo

pertenecer a síndrome de superpoción o CBP AMA negativos , pueden

presentar ANA Y AML positivos , pero con evolución , respuesta al

tratamiento y patrón histológico compatible con CBP

� La utilización de test mas sensibles (autoantigenos reconvinantes)

pueden aumentar un 20% la detección de AMA

Chazouillères, O, Wendum, D, Serfaty, L, et al. Primary biliary cirrhosis-autoimmune

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HISTOLOGIA DE CBP

� ESTADIO I: infiltrado inflamatorio de celulas mononucleares confinado

a espacio porta, daño y proliferación ductular

� ESTADIO II: inflamación y fibrosis en los espacio porta y periportal

� ESTADIO III: puentes fibróticos entre espacios porta

� ESTADIO IV: cirrosis

Ludwig, J, Dickson, ER, McDonald, GS. Staging of chronic nonsuppurative

destructive cholangitis (syndrome of primary biliary cirrhosis). Virchows Arch A

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HISTOLOGIA CIRROSIS BILIAR PRIMARIA


TRATAMIENTO DE CBP

� Acido ursodeoxicolico (13-15 mg/kg/día) demostro mejoría de los

parametros bioquimicos y clínicos de la enfermedad (no histológicos) ,

mejoría de la sobrevida y aumento el tiempo libre sin transplante

hepático

� La asociación de AUDC con colchicina , metotrexate , budesonide o

micofenolato mofetil no agrego beneficio

� El dosaje de AMA no sirve como monitoreo de respuesta al tratamiento

Goulis, J, Leandro, G, Burroughs, AK. Randomised controlled trials of ursodeoxycholicacid

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COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA


COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA

� Proceso colestásico crónico , progresivo de etiología no establecida

caracterizado por inflamación, fibrosis y estenosis de los conductos

biliares de mediano y gran tamaño intra y/o extrahepáticos , se asocia

en un 90% a EII , pero solo el 5% de los pacientes con EII presentan

CEP

� La mayoria de los pacientes son asintomáticos presentando prurito y

astenia frecuentemente o signos y síntomas de enfermedad hepática

avanzada

Lee, YM, Kaplan, MM. Primary sclerosing cholangitis. N Engl J Med 1995. Angulo, P,

Lindor, KD. Primary sclerosing cholangitis. Hepatology 1999.

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1997


LABORATORIO

� Patrón colestásico , leve elevación de transaminasas ,

alteración de albúmina y protrombina solo en estado final

de hepatopatia crónica

� Hipergammaglobulinémia – 30%

� Incremento de IgM sérica – 40-50%

� Atípico prerinuclear anticuerpo anti-citoplasma de

neutrófilos (P-ANCA) – 30-80%

� Antígeno leucocitario humano DRw52a – 0 al 100%

Lee, YM, Kaplan, MM. Primary sclerosing cholangitis. N Engl J Med 1995.

Angulo, P, Peter, JB, Gershwin, ME, et al. Serum autoantibodies in patients with primary

sclerosing cholangitis. J Hepatol 2000.


DIAGNOSTICO

� Se establece por le hallazgo de estenosis y dilatación de

los conductos biliares por resonancia magnética o ERCP

� Compromiso intra y extra hepático – 87%

� Compromiso intrahepático solo – 11%

� Compromiso extrahepático solo – 2%

Angulo, P, Maor-Kendler, Y, Lindor, KD. Small-duct primary sclerosing cholangitis: A

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Lee, YM, Kaplan, MM. Primary sclerosing cholangitis. N Engl J Med 1995.


COMPROMISO HEPATICO DE COLANGITIS

ESCLEROZANTE PRIMARIA


TRATAMIENTO

� AUDC 20-30 mg/kg/día demostró mejoria de los síntomas , laboratorio pero no

mejoría en sobrevida ni requerimiento de TOH

� Inmunosupresores no demostraron utilidad

� Terapia endoscopica para tratamiento de estenosis dominantes

� Transplante hepático 70-80% de sobrevida a los 5 años

� Vigilancia de colangicarcinoma con marcadores tumorales

(CA 19-9 > 100 U/ml y CEA > 5.2 ng/ml ) imágenes y citologia

Charatcharoenwitthaya, P, Angulo, P, Enders, FB, Lindor, KD. Impact of inflammatory bowel disease

and ursodeoxycholic acid therapy on small-duct primary sclerosing cholangitis. Hepatology 2008

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ENFERMEDAD CELIACA


ENFERMEDAD CELIACA

� Enfermedad de mecanismo inmunológico del intestino delgado

causado por sensibilidad al gluten de la dieta y proteínas relacionadas

en un individuo geneticaménte predispuesto

� Prevalencia de 1:8000 hace tres décadas basado en manifestaciones

clínicas

� Estudios poblacionales con marcadores serológicos determino una

prevalencia de 1:250 y de 1:100 /150 en grupos de riesgo de padecer

la enfermedad

� Frecuente asociación familiar (5-11% )

Not, T, Horvath, K, Hill, ID, et al. Celiac disease risk in the USA: High prevalence of

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care: a multicenter case-finding study in north america. Am J Gastroenterol 2007.


CLASIFICACION

� Clásica : manifestaciones clínicas determinadas por la mala absorción de

nutrientes , que no se correlaciona con la severidad del compromiso

histológico intestinal

� Monosintomática: presentan escasos síntomas , algunos no referidos al

aparato digestivo (anemia ,dermatológicas , gineco-obstetricas ,

endocrinológicas , hepática, osteomusculares)

� Silente : lesión histológica y marcadores serológicos en individuos

asintomáticos

� Latente: pacientes que desarrollan la enfermedad en la infancia sin

manifestaciones clínicas a pesar de no cumplir dieta

� Potencial: no presentan daño histológico (o marsh I) pero con

anormalidades inmunológicas y genéticas (DQ2)

Troncone, R, Greco, L, Mayer, M, et al. Latent and potential coeliac disease. Acta Paediatr SupplRUBIN,

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CLINICA

� Diarrea crónica y síndrome de mala absorción

� Dermatitis herpetifórme (deposito de IgA granular ) no necesitan biopsia

intestinal.

Enfermedades inmunológicas asociadas (30%) (diabetes mellitus ,

enfermedades colágenas , enfermedades tiroideas)

� Artritis (26%)

� Anemia ferropénica

� Enf. neuropsiquiatricas

� Enf. Del metabolísmo oseo (30%)

� Hipoesplanismo (trombocitosis)

� Enf. renales (deposito glomerular de IgA)

� Enf. Hepáticas (4%)

� Infertilidad

� Miocarditis (5%)

� Tumores (linfoma no-hodgkin tipo T , ca esófago , frecuencia disminuida

de ca de mama y pulmon)

� Sindrome de down


DIAGNOSTICO

� HISTOLOGICO : CLASIFICACION DE MARSH (modificada por

OBERHUBER)

� GRADO I : enteritis linfocítica ( 22.8% de densidad o > de 25 cada 100

enterocitos, linfocitos T CD3+/CD8+ en extremo distal de la

vellocidades)

� GRADO II : hiperplasia de las criptas

� GRADO III : atrofia vellocitaria (GRADO A-B-C)

� GRADO IV : atrofia vellocitária mas hipoplásia críptica

� Otras enfermedades pueden dar similar alteración histológica

(parásitos , linfomas ,sobrecrecimiento batreriano , enf de crohn ,

gastreenteritis eosinofilica, enteropatia autoinmune)

Marsh MN, gluten mayor histocompatibility complex and the small intestine .A molecular

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HISTOLOGIA ENFERMEDAD CELIACA


HISTOLOGIA

� El tipo I de la clasificación de Marsh es inespecífico siendo el 10%

celíacos , en este caso se debe acompañar con los test serológicos ,

genéticos y nueva biopsia .

� El tipo II es probable y debe ser siempre acompañado con test

serológicos para el diagnóstico de la enfermedad

� El tipo III y IV es compatible con enfermedad celíaca

Marsh MN, gluten mayor histocompatibility complex and the small intestine .A molecular and

immunobiologic approach to spectrum of gluten sensibility , gastroenterology 1992

Oberhuber G, Grandtisch G, Vogelsang H .The histopatology of caliac desease: time for a standarized

report scheme for pathologists. Eur J gastrooenterol hepatol 1999


HISTOLOGIA

� Se puede obtener las muestras por videoendosopia alta o usando la

cápsula de Krosby deben ser tomadas de 2-3 porción distal para evitar

la distorsión provocadas por las glándulas de Brunner en número de 4-

6 tomas

� Es importante para un correcto diagnostico orientar la muestra a fin de

que cuente por lo menos con tres criptas y tres vellocidades en el

mismo campo

� Puede encontrarse distintos grados de compromiso histológico de la

mucosa en diferentes sitios del intestino delgado (lesión en parches) y

con algunos reportes de áreas de histología normal con otras alteradas

� El compromiso histológico es mas severo de proximal a distal lo que

explica la variabilidad de la presentación clínica de la enfermedad

� Pais, WP, Duerksen, DR, Pettigrew, NM, Bernstein, CN. How many duodenal biopsy specimens are

required to make a diagnosis of celiac disease?. Gastrointest Endosc 2008; 67:1082.

� Ravelli A, Villanacci V, Monfredini C, Martinazzi S, Grassi V, Manenti S. How Patchy Is Patchy Villous

Atrophy?: Distribution Pattern of Histological Lesions in the Duodenum of Children With Celiac

Disease. Am J Gastroenterol. 2010 .

� Ravelli A; Bolognini S; Gambarotti M; Villanacci V- Variability of histologic lesions in relation to biopsy

site in gluten-sensitive enteropathy.Am J Gastroenterol. 2005

� Weir DC, Glickman JN, Roiff T, Valim C, Leichtner AM Am J Gastroenterol. 2010

Variability of histopathological changes in childhood celiac disease.


LESION HISTOLOGICA EN PARCHES

� 686 biopsias de niños con EC fueron analizadas utilizando

clasificación de Marsh e inmunomarcación con anti-CD3 que aumenta

la sensibilidad para demostrar LIES .

� Atrofia vellocitaria se encontró en 96.2%

� Diferente grado de lesión se encontró en 46.6%

� Se encontró diferente lesión en la misma biopsia en 16.6%

� 16.9% tenían histología normal pero en todos se demostró un aumento

de LIES por ac-CD3 (>25 por cada 100 enterocitos)

� Los autores recomiendan utilizar inmunomarcación con anti-CD3 para

demostrar aumento de LIES en mucosa histológicamente normal

Ravelli A, Villanacci V, Monfredini C, Martinazzi S, Grassi V, Manenti S. How Patchy Is Patchy Villous

Atrophy?: Distribution Pattern of Histological Lesions in the Duodenum of Children With Celiac

Disease. Am J Gastroenterol. 2010 .


VIDEOENDOSCOPIA

Patrón de mosaico : sensibilidad 98.7%- especificidad 96.7%

Patrón peinado : sensibilidad 68.7%- especificidad 98.3%

Vasos visibles de la submucosa : 15% de los pacientes

Atrofia de los pliegues : 5% de los pacientes

Endoscopia de magnificación : detecta el sitio de atrofia vellocitaria

Gastrointest Endosc. 2001 Endoscopic features of celiac disease in

children. Ravelli AM, Tobanelli P, Minelli L, Villanacci V, Cestari R.


ENTEROCAPSULA Y ENTEROSCOPIA

� Permiten el diagnostico de complicaciones de la

enfermedad como linfoma T asociado a enteropatia ,

yeyunoileítis ulcerativa no granulomatosa y en algunos

casos determinar el área de atrofia vellocitaria para el

correcto diagnostico

� Gastrointest Endosc Clin N Am. 2009 Jul;19(3):445-60.Enteroscopy in the diagnosis

and management of celiac disease.Rondonotti E, Villa F, Saladino V, de Franchis R.

� Endoscopy. 2007 May;39(5):455-8.Capsule endoscopy in refractory celiac disease.Daum S,

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� The role of video capsule endoscopy in the diagnosis of digestive diseases: a review of

current possibilities. Gay G, Delvaux M, Rey JF.


ANTICUERPOS

� IgA anti-endomisio (sensibilidad 85-98% , especificidad 97-100%)

IgG anti-endomisio (sensibilidad 39% - especificidad: 98%)

� IgA anti-transglutaminasa (sensibilidad 90-98%, especificidad 95-97%)

IgG anti-transglutaminasa (sensibilidad 23-62%, sensibilidad : 98%)

� Anti- gliadina IgA , IgG no son usados en el actualidad por baja

sensibilidad y espeficidad (60 - 90%)

� AGA II contra epítopes deaminádos de gliadina:

IgA (sensibilidad 94%, especificidad 99.1%)

IgG (sensibilidad 92.4%, especificiad 100%)

� Los anticuerpos tienden a caer con la dieta (6 meses)

� Deficit de IgA 2-5% (0.5% en controles) en este caso se solicita

anti-transglutaminasa IgG

Sugai E, Vazquez H, Nachman F, et al. Accuracy of Testing for Antibodies to Synthetic Gliadin-Related Peptides in

Celiac Disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2006

Kumar, V, Lerner, A, Valeski, JE, et al. Endomysial antibodies in the diagnosis of celiac disease and the effect of

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Hopper, AD, Hadjivassiliou, M, Hurlstone, DP, et al. What is the role of serologic testing in celiac disease? A

prospective, biopsy-confirmed study with economic analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2008.


MARCADORES GENETICOS

� HLA DQ2 – DQ8 (sensibilidad 95% , especificidad 30%) se presentan

en 90-95% y 5% respectivamente

� Otros genes no identificados estarían relacionado con la enfermedad

� Marcadores genéticos negativos hacen poco probable la enfermedad

(alto valor predictivo negativo)

� 30-40% de la población pueden ser positivos para estos alelos por lo

que su presencia es necesaria pero no suficiente para el desarrollo de

la enfermedad

Rostom, A, Dube, C, Cranney, A, et al. Celiac disease. Summary, evidence report/technology

assessment No 104 (Prepared by the University of Ottawa Evidence-based Practice Center, under

Contract, No. 290-02-0021), AHRQ publication No 04-E)29-1, Agency for Healthcare Resarch and

Quality, Rockville, MD 2004

Kaukinen, K, Partanen, J, Maki, M, Collin, P. HLA-DQ typing in the diagnosis of celiac disease. Am J Gastroenterol 2002.


CLINICA SUGESTIVA CON MARCADORES

SEROLOGICOS NEGATIVOS

� El paciente puede tener déficit selectivo de IgA , por lo que

se debe solicitar marcadores que determinen IgG (AGA II)

� El paciente puede ya haber iniciado dieta libre de gluten

� Los test serológicos pueden ser falsamente negativos en

dicho caso en necesaria la biopsia intestinal

� El paciente puede tener otra enfermedad

� Realizar test genéticos


MARCADORES SEROLOGICOS POSITIVOS CON BIOPSIA

NORMAL

� Los falsos positivos de antitransglutaminasa IgA son raros

pero pueden ocurrir si se encuentran a bajos títulos y si se

usan a-TG no humana como captura de antígenos

� Se debe reevaluar la biopsia buscando indicios de

alteraciones inmunológicas (LIES)

� Si es negativo se coloca al paciente con una dieta alta en

gluten y se repite la biopsia a los 6-12 meses, tomando

múltiples muestras de diferentes sitios para evitar el

compromiso en parches de la enfermedad

� Algunos autores utilizan endocapsula , enteroscopia

endoscopio de magnificación y cromoendoscopía en

pacientes con alta sospecha de enfermedad celíaca

� Dosaje de marcadores genéticos


TRATAMIENTO

� Dieta libre de gluten (trigo , avena, cebada, centeno)

� Pequeñas cantidades de gluten (30 gr-día) no producen

daño histológico

� Tratamiento del síndrome de mala absorción y

alteraciones asociadas (hierro, acido fólico , vitamina D,

calcio , vitamina B12)

� Vacunación contra neumococo (hipoesplenísmo)

� La mínima cantidad de gluten existente en los

medicamentos no hacen necesario evitarlo

National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. Celiac Disease

2004. Available at: consensus.nih.gov.

Rubio-Tapia, A, Kelly, DG, Lahr, BD, et al. Clinical Staging and Survival in Refractory Celiac

Disease: A Single Center Experience. Gastroenterology 2009.

Kagnoff, MF. AGA Institute Medical Position Statement on the Diagnosis and Management of

Celiac Disease. Gastroenterology 2006.


MONITOREO DE ADHESION A DIETA LIBRE DE

GLUTEN

� El dosaje seriado de a-gliadína y a-TG IgA es un tema no definido

� Los títulos suelen caer en un periodo de 6-8 semanas y valores

normales se pueden obtener en 3-12 meses

� No hay relación entre la caída de los valores serológicos y normalidad

histológica

� Algunos pacientes no tienen elevados anticuerpos previo al

tratamiento y no detecta pequeñas transgresiones alimenticias

� Los test que dosan IgG son mas lentos en caer a valor normal

Hopper, AD, Hadjivassiliou, M, Hurlstone,, et al. What is the role of serologic testing in celiac disease? A prospective,

biopsy-confirmed study with economic analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;

Tonutti, E, Visentini, D, Bizzaro, N, Caradonna, M. The role of antitissue transglutaminase assay for the diagnosis and

monitoring of coeliac disease: a French-Italian multicentre study. J Clin Pathol 2003.

Kelly, CP. Coeliac disease: Non-invasive tests to screen for gluten sensitive enteropathy and to monitor response to

dietary therapy. Dublin University, Trinity College, Dublin 1995.


NO-RESPONDEDORES A DIETA LIBRE DE GLUTEN

� Pacientes que luego de 1 año de dieta no obtienen respuesta .

� Debe monitorearse ingesta de gluten aunque estudios demostraron

que ingesta de gluten de 30 gr-día no provoca inguria histológica

� Sprue refractario – sprue colágeno ( corticoides – budesonide

ciclosporina – azatioprina-alemtusumab)

� Jejunoileilis ulcerativa – linfoma T asociado a enteropatía

� Descartar otra etiología (SII)

Abdulkarim, AS, Burgart, LJ, See, J, Murray, JA. Etiology of nonresponsive celiac disease: Results of a systematic

approach. Am J Gastroenterol 2002

Leffler, DA, Dennis, M, Hyett, B, et al. Etiologies and predictors of diagnosis in nonresponsive celiac disease. Clin

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Rolny, P, Sigurjonsottir, HA, Remotti, H, et al. Role of immunosuppressive therapy in refractory sprue-like disease. Am J

Gastroenterol 1999.


ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL


ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

� Colitis ulcerosa

enfermedad inflamatoria de etiología no establecida que se caracteriza

por episodios recurrentes de inflamación de la mucosa del colon con o

sin manifestaciones extraintestinales

� Enfermedad de Crohn

enfermedad inflamatoria de etiología no establecida que se caracteriza

por inflamación transmural del tracto gastrointestinal , comprometiendo

diferentes sitios desde la boca al ano, con o sin manifestaciones

extraintestinales

Kornbluth, A, Sachar, DB. Ulcerative colitis practice guidelines in adults (update):

American College of Gastroenterology, Practice Parameters Committee. Am J

Gastroenterol 2004

Mekhjian, HS, Switz, CS, Ranhin, GB, et al. Clinical features and natural history of

Crohn's disease. Gastroenterology 1979.


COLITIS ULCEROSA

� La mayoría de los pacientes se presentan con diarrea y sangrado

digestivo bajo (proctorragia) .

� La presentación fulminante (megacolon tóxico es menor al 10%)

� El compromiso rectal es uniforme

� La lesión puede localizarse en recto y sigmoides en un tercio de los

casos

� Puede comprometer hasta el ángulo esplénico en un tercio de los

pacientes (colitis ulcerosa izquierda)

� Puede comprometer la totalidad de la mucosa del colon en un tercio de

los casos

Kornbluth, A, Sachar, DB. Ulcerative colitis practice guidelines in adults (update):

American College of Gastroenterology, Practice Parameters Committee. Am J

Gastroenterol 2004; 99:1371.

Greenstein, AJ, Sachar, DB, Gibas, A, et al. Outcome of toxic dilation in ulcerative colitis

and Crohn's colitis. J Clin Gastroenterol 1985; 7:137


COLITIS ULCEROSA

DIAGNOSTICO

� Videocolonoscopia: compromiso uniforme desde el recto

en sentido proximal , con congestion , perdida del brillo y

transparencia de la mucosa , granularidad (grado I) hasta

ulceras longitudinales con pseudopólipos (grado IV)

� Histología: distorsión de las criptas , atrofia glandular ,

infiltrado inflamatorio mixto de la lámina propia , con

abscesos crípticos

Waye, J. The role of colonoscopy in the differential diagnosis of inflammatory bowel disease. Gastrointest Endosc 1977.

D'Haens, G, Geboes, K, Peeters, M, et al. Patchy cecal inflammation associated with distal ulcerative colitis: a

prospective endoscopic study. Am J Gastroenterol 1997.

Surawicz, CM. Diagnosing colitis: Biopsy is best. Gastroenterology 1987; 92:538.

Surawicz, CM, Haggit, RC, Husseman, M, McFarland, LV. Mucosal biopsy diagnosis of colitis: Acute self-limited colitis

and idiopathic inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1994; 107:755.


ENFERMEDAD DE CROHN

� Las manifestaciones clínicas son mas variables a causa de

compromiso transmural y la variabilidad de los sitios

� 80% compromete al intestino delgado y un tercio a ileon

� 50% de compromiso ileocecal

� 20% de compromiso solitario del colon

� Pequeño compromiso esofago-gastro-duodenal

� Un tercio de los pacientes presentan enfermedad perianal

Pimentel, M, Chang, M, Chow, EJ, et al. Identification of a prodromal period in Crohn's disease but not

ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2000;

Burgmann, T, Clara, I, Graff, L, et al. The Manitoba Inflammatory Bowel Disease Cohort Study:

prolonged symptoms before diagnosis--how much is irritable bowel syndrome?. Clin Gastroenterol

Hepatol 2006

Mekhjian, HS, Switz, CS, Ranhin, GB, et al. Clinical features and natural history of Crohn's disease.

Gastroenterology 1979.


MANIFESTACIONES CLINICAS

� Enfermedad estenótica

� Enfermedad fistulizante

� Enfermedad mixta

Las manifestaciones dependen del sitio , extensión del compromiso y de

la forma de la enfermedad

El paciente se presenta con dolor abdominal , fiebre , diarrea ,perdida de

peso , masa palpable abdominal ,fístulas enterocutaneas ,

enteroetéricas , colocutaneas , enterovesicales , rectovaginal, no es

frecuente el sangrado solo en el compromiso rectal ,

Pimentel, M, Chang, M, Chow, EJ, et al. Identification of a prodromal period in Crohn's disease but not

ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2000;

Burgmann, T, Clara, I, Graff, L, et al. The Manitoba Inflammatory Bowel Disease Cohort Study:

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Hepatol 2006

Mekhjian, HS, Switz, CS, Ranhin, GB, et al. Clinical features and natural history of Crohn's disease.

Gastroenterology 1979.


DIAGNOSTICO DE ENFERMEDAD DE CROHN

� Videocolonoscopia e ileoscopía retrograda: lesión delimitada con

mucosa ulcerada y congestiva , con aspecto de “empedrado”

� Transito de intestino , colon por enema, diagnostico de fístulas

� Entero-capsula intestinal

� TAC Y RMN para determinal la extensión

� Histologia : granulóma no caseosos (30% de los casos) lo que hace

difícil el diagnóstico diferencial con TBC y LINFOMA

Masselli, G, Casciani, E, Polettini, E, Gualdi, G. Comparison of MR enteroclysis with MR enterography

and conventional enteroclysis in patients with Crohn's disease. Eur Radiol 2008

Lin, MF, Narra, V. Developing role of magnetic resonance imaging in Crohn's disease. Curr Opin

Gastroenterol 2008

Fidler, J. MR imaging of the small bowel. Radiol Clin North Am 2007; 45:317.


VIDEOENDOSCOPIA


COMPROMISO EXTRAINTESTINAL DE LA

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

� Oculares : escleritis , epiescleritis , uveitis

� Articulares : artropatía sero-negativas , espondilitis

esclerosante

� Piel : eritema nudoso , piodérma gangrenosos

� Colangítis esclerosante primaria (mas frecuente en colitis

ulcerosa)

� Amiloidosis secundaria

� Mayor frecuencia de enfermedad tramboembólica

� Mayor frecuencia de neoplasia de colon

Greenstein, AJ, Janowitz, HD, Soehar, DB. Extra-intestinal complications of Crohn's disease

and ulcerative colitis: Study of 700 patients. Medicine 1976


MARCADORES SEROLOGICOS DE LA

ENFERMADAD INFLAMATORIA INTESTINAL

� Antineutrophil cytoplasmic antibodies (pANCA) , mas frecuente en

colitis ulcerosa : sensibilidad de 57% , especificidad de 97%

� Anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies (ASCA), mas frecuente en

enfermedad de crohn: sensibilidad de 49% especificidad de 97%

� Sensibilidad de 60% , especificidad de 95% para diferenciar pacientes

con EII de controles sanos

� Sensibilidad de 30% para diferenciar colitis indeterminada

� Pueden estar presentes en enf. Celiaca , TBC intestinal, fibrosis

quística y hepatitis autoinmune (no específicos)

Peeters, M, Joossens, S, Vermeire, S, et al. Diagnostic value of anti-Saccharomyces cerevisiae and

antineutrophil cytoplasmic autoantibodies in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2001;

Granito, A, Zauli, D, Muratori, P, et al. Anti-Saccharomyces cerevisiae and perinuclear anti-neutrophil

cytoplasmic antibodies in coeliac disease before and after gluten-free diet. Aliment Pharmacol Ther

2005;

Sandborn, WJ, Loftus, EV, Colombel, JF, et al. Utility of perinucelar anti-neutrophil cytoplasmic

antibodies (PANCA), anti-saccharomyces cerevesiae (ASCA), and anti-pancreatic antibodies (APA)

as serologic markers in a population based cohort of patients with Crohn's disease (CD) and

ulcerative colitis (UC) . Gastroenterology 2000.


MARCADORES SEROLOGICOS DE LA

ENFERMADAD INFLAMATORIA INTESTINAL

� Proteína C reactiva : elevados valores se encuentran en

pacientes con EII , mas frecuente en enfermedad de crohn

y correlaciona con la actividad y posiblemente con la

gravedad , pero depende de un polimorfismo genético

� Mediciones de calprotectína fecal: proteina derivada del

citosól de neutrófilos determina la actividad y respuesta al

tratamiento con un nivel de corte de 50 ug/g

Solem, CA, Loftus, EV, Tremaine, WJ, et al. Correlation of C-reactive protein (CRP) with

clinical, radiographic, and endoscopic activity in inflammatory bowel disease.

Gastroenterology 2004.

Jones, J, Loftus, EV Jr, Panaccione, R, et al. Relationships between disease activity and

serum and fecal biomarkers in patients with Crohn's disease. Clin Gastroenterol Hepatol

2008.


TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD

INFLAMATORIA INTESTINAL

� 5- aminosalicilico : mesalazina , olsalazina, balsalazina ,

sulfasalazina

� Corticoides : prednisona , hidrocortizona , budesonide

� Inmunosupresores : azatioprina , 6-mercaptopurina

� Anticuerpos monoclonales anti-TNF : infliximab

� Antibioticos

� cirugia

Kornbluth, A, Sachar, DB. Ulcerative colitis practice guidelines in adults (update):

American College of Gastroenterology, Practice Parameters Committee. Am J

Gastroenterol 2004.

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