Pautas de administración de los fármacos - sisman

100 Farmacología humanaABCConcentración plasmática10010Mecanismosaturableno saturadoMecanismono saturableMecanismosaturablesaturadoVelocidad de eliminaciónEliminación totalMecanismosaturableMecanismo no saturableAclaramientoMecanismosaturableMecanismo no saturable0TiempoConcentración plasmáticaConcentración plasmáticaFig. 6-15.Consecuencias de la cinética no lineal de tipo Michaelis-Menten sobre el curso temporal de la concentración plasmática(A), el número de moléculas eliminadas en la unidad de tiempo (B) y el aclaramiento (C).maco cuanto menor sea la concentración plasmática(fig. 6-15).Esta velocidad de eliminación depende de la dosis máxima del proceso(D máx o máxima cantidad que puede eliminarse) y de la constantede metabolismo (K m o concentración plasmática que se alcanza con lamitad de la dosis máxima):dC p D máx · C p– ——— = ———–—dt K m + C pEn los casos en que el fármaco se elimina por dos mecanismos, unosaturable (p. ej., metabolismo o secreción tubular renal) y otro no(p. ej., filtración renal), el aumento de la concentración plasmática porencima de la de saturación produce un cambio en la velocidad de eliminaciónsin llegar a saturarse (fig. 6-15).Concentración plasmáticaNivel estableTiempoTiempoK mD máx /2 D máxDosis de mantenimientoFig. 6-16. Consecuencias de la cinética lineal (izquierda) y nolineal de tipo Michaelis-Menten (derecha) sobre el nivel establey el tiempo en que se alcanza. Obsérvese que al aumentarla dosis en la cinética no lineal, el nivel estable aumenta más delo esperado y tarda más tiempo en alcanzarse.El aclaramiento del fármaco no permanece constante, ya que disminuyeal aumentar la concentración plasmática en función de la dosismáxima y de la constante de metabolismo:D máxCl = ————––K m + C p EComo consecuencia, el nivel estable aumentaría más de lo esperadosi la cinética fuera lineal, es decir, que pequeños aumentos de la dosisse acompañan de un aumento desproporcionado del nivel estable(fig. 6-16), que pueden producir efectos tóxicos. En sentido inverso, unaligera reducción de la dosis puede bajar excesivamente los niveles conriesgo de ineficacia. Esto origina una relación entre dosis y nivel de tipocurvilíneo en la que el nivel estable depende de la dosis máxima y de laconstante de metabolismo:D · K mC p E = —–———D máx – DPor lo tanto, no se pueda ajustar la dosis con una simple regla detres, sino que deben utilizarse nomogramas más complejos basados enla dosis máxima y en la constante de metabolismo.La disminución del aclaramiento produce también un alargamientode la semivida de eliminación que hará que el tiempo que tarda en alcanzarseel nivel estable cuando se utilizan dosis altas sea mayor quecuando se emplean dosis bajas y que, en caso de intoxicación, la concentraciónplasmática disminuya muy lentamente mientras se mantenganpor encima de las de saturación, provocando que la desapariciónde los efectos tóxicos sea muy lenta.II.CURSO TEMPORAL DE LOS EFECTOS:MODELOS FARMACOCINÉTICOS/FARMACODINÁMICOS1. Relación entre nivel plasmático y efectoComo se describió anteriormente, la variabilidad en larespuesta a los fármacos se debe a numerosos factores relacionadoscon el paciente, su enfermedad y tratamiento.Estos factores pueden alterar la relación entre la dosis yel nivel plasmático o la relación entre el nivel plasmáticoy el efecto (fig. 6-17). Los factores que alteran la relaciónentre la dosis y el nivel plasmático influyen sobre la absorción,distribución y eliminación de los fármacos. Es-