Pautas de administraciÃ³n de los fÃ¡rmacos - sisman

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100 Farmacología humanaABCConcentración plasmática10010Mecanismosaturableno saturadoMecanismono saturableMecanismosaturablesaturadoVelocidad de eliminaciónEliminación totalMecanismosaturableMecanismo no saturableAclaramientoMecanismosaturableMecanismo no saturable0TiempoConcentración plasmáticaConcentración plasmáticaFig. 6-15.Consecuencias de la cinética no lineal de tipo Michaelis-Menten sobre el curso temporal de la concentración plasmática(A), el número de moléculas eliminadas en la unidad de tiempo (B) y el aclaramiento (C).maco cuanto menor sea la concentración plasmática(fig. 6-15).Esta velocidad de eliminación depende de la dosis máxima del proceso(D máx o máxima cantidad que puede eliminarse) y de la constantede metabolismo (K m o concentración plasmática que se alcanza con lamitad de la dosis máxima):dC p D máx · C p– ——— = ———–—dt K m + C pEn los casos en que el fármaco se elimina por dos mecanismos, unosaturable (p. ej., metabolismo o secreción tubular renal) y otro no(p. ej., filtración renal), el aumento de la concentración plasmática porencima de la de saturación produce un cambio en la velocidad de eliminaciónsin llegar a saturarse (fig. 6-15).Concentración plasmáticaNivel estableTiempoTiempoK mD máx /2 D máxDosis de mantenimientoFig. 6-16. Consecuencias de la cinética lineal (izquierda) y nolineal de tipo Michaelis-Menten (derecha) sobre el nivel establey el tiempo en que se alcanza. Obsérvese que al aumentarla dosis en la cinética no lineal, el nivel estable aumenta más delo esperado y tarda más tiempo en alcanzarse.El aclaramiento del fármaco no permanece constante, ya que disminuyeal aumentar la concentración plasmática en función de la dosismáxima y de la constante de metabolismo:D máxCl = ————––K m + C p EComo consecuencia, el nivel estable aumentaría más de lo esperadosi la cinética fuera lineal, es decir, que pequeños aumentos de la dosisse acompañan de un aumento desproporcionado del nivel estable(fig. 6-16), que pueden producir efectos tóxicos. En sentido inverso, unaligera reducción de la dosis puede bajar excesivamente los niveles conriesgo de ineficacia. Esto origina una relación entre dosis y nivel de tipocurvilíneo en la que el nivel estable depende de la dosis máxima y de laconstante de metabolismo:D · K mC p E = —–———D máx – DPor lo tanto, no se pueda ajustar la dosis con una simple regla detres, sino que deben utilizarse nomogramas más complejos basados enla dosis máxima y en la constante de metabolismo.La disminución del aclaramiento produce también un alargamientode la semivida de eliminación que hará que el tiempo que tarda en alcanzarseel nivel estable cuando se utilizan dosis altas sea mayor quecuando se emplean dosis bajas y que, en caso de intoxicación, la concentraciónplasmática disminuya muy lentamente mientras se mantenganpor encima de las de saturación, provocando que la desapariciónde los efectos tóxicos sea muy lenta.II.CURSO TEMPORAL DE LOS EFECTOS:MODELOS FARMACOCINÉTICOS/FARMACODINÁMICOS1. Relación entre nivel plasmático y efectoComo se describió anteriormente, la variabilidad en larespuesta a los fármacos se debe a numerosos factores relacionadoscon el paciente, su enfermedad y tratamiento.Estos factores pueden alterar la relación entre la dosis yel nivel plasmático o la relación entre el nivel plasmáticoy el efecto (fig. 6-17). Los factores que alteran la relaciónentre la dosis y el nivel plasmático influyen sobre la absorción,distribución y eliminación de los fármacos. Es-
6. Pautas de administración de los fármacos 101DosisNivelplasmáticoNiveltisularEfectofarmacológicoFactores farmacocinéticosAbsorciónDistribuciónEliminaciónCumplimiento terapéuticoFiabilidad del método analíticoFactores farmacocinéticosUnión a proteínasDistribución bicompartimental y tricompartimentalFlujo sanguíneo regionalFactores que alteran las barreras fisiológicasFactores farmacodinámicosEnantiómerosMetabolitos activosAcción diferida o irreversibleTolerancia farmacodinámicaCaracterísticas del paciente, su enfermedado tratamiento que alteran la respuestaFig. 6-17. Relación entre la dosis de un fármaco y sus efectos,y factores que la alteran. La determinación de los niveles plasmáticosde los fármacos puede ser útil para individualizar el tratamientocuando los factores que alteran la relación entre la dosisy el nivel plasmático son más importantes que los que alteranla relación entre el nivel plasmático y el efecto.tos factores, que se analizaron en el capítulo 4, influyenen el curso temporal de la concentración plasmática y sonlos que con más frecuencia modifican la respuesta a losfármacos. Su influencia puede ser prevista mediante estudiospoblacionales que la cuantifican en subgrupos concretosy la incluyen en los modelos farmacocinéticos, yser controlada de forma más directa mediante la monitorizaciónde los niveles plasmáticos del fármaco en unpaciente concreto.Pero, además, la respuesta a los fármacos depende dela presencia de factores farmacocinéticos que alteran larelación entre los niveles plasmáticos y tisulares, así comode factores farmacodinámicos que alteran la relación entrelos niveles tisulares y los efectos. La influencia deestos factores es más difícil de prever y controlar, y suexistencia puede hacer que una misma concentraciónplasmática no produzca el mismo efecto y, también, queel curso temporal de la concentración plasmática del fármacono se corresponda con el de sus efectos.1.1. Factores que alteran la relaciónentre concentración plasmáticay concentración tisularUna determinada concentración plasmática puedeproducir mayor o menor concentración en el lugar de accióndel fármaco dependiendo de la presencia de factoresfarmacocinéticos que influyan en el acceso del fármacoa los tejidos. Estos factores son:a) Alteraciones en la unión a las proteínas del plasma.Salvo en los casos de acción local, para que los fármacosaccedan de la sangre a su lugar de acción deben salir delos capilares, pasar al líquido intersticial y, en algunos casos,penetrar en las células y acceder a estructuras intracelulares.Por ello, suele ser la forma libre del fármaco,es decir, el fármaco que no está unido ni a las células sanguíneasni a las proteínas plasmáticas, el que alcanza lostejidos. Como consecuencia, la presencia de un factorcomo la insuficiencia renal que reduzca la unión a la albúminadel plasma hará que a una determinada concentraciónplasmática total (que es la que se mide habitualmente)pueda corresponderle mayor concentracióntisular y, por lo tanto, mayor efecto. Una forma de evitaresta interferencia es medir la concentración libre del fármacoen plasma o, en su defecto, la concentración salivalque suele reflejarla.b) Distribución bicompartimental y tricompartimental.Puede producir una disociación entre el curso temporalde la concentración plasmática y de los efectos. Se comentaen el apartado sobre curso temporal de los efectos.c) Cambios del flujo sanguíneo regional. La insuficienciacardíaca reduce la perfusión de algunos tejidos, loque produce altos niveles plasmáticos que pueden originarefectos tóxicos en órganos con circulación preservada,como el cerebro o el corazón, acompañados de bajosniveles tisulares en otros tejidos cuya irrigación estéreducida.d) Cambios en la permeabilidad de barreras fisiológicas.La inflamación de las meninges aumenta la permeabilidadde la barrera hematoencefálica (BHE) a algunosfármacos. Asimismo, la acidosis reduce el grado deionización de fármacos ácidos, como los barbitúricos olos salicilatos, favoreciendo su acceso al SNC. De igualforma, el acceso al SNC o a las neuronas mediante procesosde transporte activo puede alterarse si hay competidores.1.2. Factores que alteran la relaciónentre concentración tisular y efectoUna determinada concentración del fármaco en la biofasepuede producir un efecto mayor o menor depen-
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