Pautas de administraciÃ³n de los fÃ¡rmacos - sisman

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104 Farmacología humanaWarfarina en mg/l ( )Concentración plasmáticade warfarina (mg/l )Porcentaje de disminución de laactividad de protrombina432101210864210075502500 1 2 3 4 50 1 2 3 4 5DíasCI 50 = 0,65 mg/lCI 50 = 1,3 mg/lCI 50 = 2,6 mg/l0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120Tiempo en horasFig. 6-19. Disociación entre el curso temporal de la concentraciónplasmática de la warfarina y el de sus efectos sobre laactividad de protrombina tras una dosis única (A y B) y tras unadosis inicial seguida de dosis múltiples (C); obsérvese la variabilidaden el tiempo necesario para alcanzar una actividad deprotrombina doble de la normal dependiendo de la sensibilidaddel paciente: cuando la concentración inhibidora 50 (CI 50 ) es de0,65 mg/l, tarda unas 24 horas, cuando es de 1,3 mg/l, unas72 horas y cuando es de 2,6 mg/l, no llega a alcanzarla.ABC3210Actividad de protrombina /normal (- - )forma, cuando se suspende la administración del fármaco, desapareceantes la concentración plasmática que los efectos (v. fig. 4-11). Por ejemplo,la acción antineoplásica del metotrexato se prolonga aunque susconcentraciones plasmáticas sean indetectables.Para predecir el curso temporal del efecto de estos fármacos debeutilizarse un modelo farmacocinético denominado modelo del compartimientoefecto. Este modelo está regido por la semivida de equilibrioque suele ser de pocos minutos y depende del flujo sanguíneo delórgano y de su volumen aparente de distribución; sirve para estimar lasconcentraciones del fármaco en el compartimiento donde tiene lugarsu efecto. Una forma indirecta de evitar la disociación entre la concentraciónplasmática y el efecto, que se utiliza en la monitorización de losniveles plasmáticos de fármacos, es determinar la relación entre ambascuando se ha alcanzado el equilibrio entre la concentración del fármacoen el plasma y en su lugar de acción.La acumulación de metabolitos activos con una semivida de eliminaciónmayor que la del fármaco también puede hacer que el efecto máximodel fármaco se observe más tarde y se prolongue más de lo quecabría estimar a partir de la concentración plasmática del fármaco inalterado(v. fig. 6-13).2.3. Efectos sobre mediadores fisiológicosLa unión del fármaco al receptor da lugar a una cadena de procesosque produce el efecto farmacológico. Habitualmente, estos procesosson tan rápidos que el efecto se produce inmediatamente después de lafijación del fármaco al receptor, por lo que el efecto sigue de forma inmediataa los cambios de concentración del fármaco junto al receptor.Pero hay fármacos cuya acción se debe a que influyen en la formacióno degradación de un mediador fisiológico al que realmente se debe elefecto, por lo que el curso temporal del efecto dependerá de la semividadel mediador; cuando el fármaco aumenta, la formación del mediadorno cambia su semivida y la disociación será similar en el comienzoy en la desaparición del efecto; cuando el fármaco disminuye, la eliminacióndel mediador reducirá su semivida, produciendo un retraso mayoren el comienzo que en la desaparición del efecto. Un ejemplo característicoes el de los anticoagulantes orales, que inhiben la síntesisde los factores de la coagulación II, VII, IX y X dependientes de la vitaminaK. Aunque la inhibición de la síntesis es inmediata, no se veráel efecto anticoagulante mientras no desaparezcan los factores existentesen función de sus propias semividas de eliminación de unas 14 horas,es decir, unos 2 días. Además debe tenerse en cuenta que puede haberuna diferencia importante en la sensibilidad de cada paciente, queinfluirá también en el curso temporal de los efectos. Por ejemplo, en elcaso de los anticoagulantes orales, si la concentración inhibidora 50 esde 0,65 mg/l, se conseguirá una actividad de protrombina doble de lanormal en tan sólo 24 horas, mientras que si es de 1,3 mg/l puede tardarmás de 2 días y si es de 2,6 mg/l, no llegar a alcanzarse (fig. 6-19).El efecto diferido puede explicar el retraso en observar el efecto máximode algunos fármacos mejor que el modelo del compartimientoefecto, especialmente cuando este retraso es mayor que unos pocos minutos.Por ejemplo, el retraso en observar el efecto máximo de la digoxinarespecto a su concentración plasmática (que puede ser de variashoras) es notablemente mayor del que se necesita para que actúe sobresu receptor y puede deberse al tiempo necesario para que la inhibiciónde la bomba de sodio produzca un aumento del sodio intracelular y ésteuna acumulación de calcio intracelular.2.4. Otras causas de disociación entre el cursotemporal de la concentración plasmáticay el efectoCuando se administra una infusión continua o dosis múltiples de unfármaco para el que se desarrolla tolerancia farmacodinámica aguda,sea por acumulación de un metabolito que inhiba el efecto del fármacoo por la puesta en marcha de un mecanismo fisiológico de compensación,puede verse el efecto máximo antes que se haya alcanzado el nivelestable. Los mecanismos compensadores pueden afectar más a unosefectos que a otros.Los fármacos con acción prolongada o irreversible producen tambiénuna disociación entre el curso temporal de la concentración plasmáticay los efectos. Por ejemplo, el efecto postantibiótico prolonga elefecto de algunos antibióticos sobre algunos gérmenes más allá de suconcentración plasmática, lo que permite que en algunas infeccionespueda administrarse los aminoglucósidos cada 24 horas, a pesar de teneruna semivida de 2 a 3 horas. De igual forma, la inhibición irreversiblede un organofosforado sobre la acetilcolinesterasa o de la vigabatrinasobre la GABA-transaminasa, se prolongará, más allá de suconcentración plasmática, hasta que se sintetice nueva enzima.
6. Pautas de administración de los fármacos 105En otros casos, el efecto depende de la acumulación de un balancepositivo o negativo diario, como sucede con la pérdida de sodio de losdiuréticos. Asimismo, algunos efectos terapéuticos y tóxicos se relacionanmás con una prolongada exposición al fármaco que con el cursotemporal de su concentración plasmática, como sucede con la eficaciadel oro en la artritis reumatoidea o con la mielosupresión producida poralgunos antineoplásicos como el metotrexato.De forma indirecta pueden incluirse también en este apartado losfármacos que son eficaces con una sola dosis. Por ejemplo, el descensode la concentración plasmática de ácido acetilsalicílico tras administraruna dosis única en una cefalea, de un b-adrenérgico en una crisis deasma, de un AINE en una crisis gotosa, de la nitroglicerina en una crisisanginosa o de una benzodiazepina en una crisis convulsiva no seacompaña necesariamente de la reaparición de los síntomas.BIBLIOGRAFÍAArmijo JA. Principios de farmacocinética clínica. En: Flórez J, MartínezLage JM, eds. Neurofarmacología fundamental y clínica. Pamplona:EUNSA, 1983.Gibaldi M, Perrier D. Pharmacokinetics, 2.ª ed. Nueva York: Marcel-Dekker, 1982.Ludden TM. Nonlinear pharmacokinetics: Clinical implications. ClinPharmacokinet 1991; 20: 429-446.Ritschel WA. Handbook of basic pharmacokinetics including clinicalapplications, 3.ª ed. Hamilton: Drug Intelligence, 1986.Rowland M, Tozer TN. Clinical pharmacokinetics: Concepts and applications,3.ª ed. Filadelfia: Lea and Febiger, 1995.Wagner JG: Farmacocinética clínica. Barcelona: Reverté, 1983.
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